DE2528639A1 - Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2528639A1 DE19752528639 DE2528639A DE2528639A1 DE 2528639 A1 DE2528639 A1 DE 2528639A1 DE 19752528639 DE19752528639 DE 19752528639 DE 2528639 A DE2528639 A DE 2528639A DE 2528639 A1 DE2528639 A1 DE 2528639A1
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ethyl
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Charon Robin Ganellin
Geoffrey Robert Owen
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES, LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, Großbritannien
11 Harnstoff-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 28. Juni 1974, Großbritannien, Nr. 28 722/74
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest11 bedeutet Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Spezielle Beispiele für den Rest Het sind der Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol- und Thiadiazolring.
Die allgemeine Formel I steht beispielhaft für andere tautomere Formen dieser Verbindungen.
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In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet X ein Sauerstoffatom, R, ein Wasserstoffatom und R2 einen nie-.deren Alkylrest. Bevorzugt sind ferner Verbindungen, in denen der Rest R2 die gleiche Bedeutung hat wie der Rest R^. In diesen beiden bevorzugten Verbindungsgruppen hat m vorzugsweise den Wert 1 und η den Wert 2. In weiteren bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet Z ein Schwefelatom. Daher stellen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ und/ oder R2 die Gruppe Het-CH2S-(CH2^ bedeute*» eine besonders wichtige Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen dar. Bevorzugte Beispiele für den Rest Het sind der gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Hydroxylgruppe substituierte Imidazol-, Thiazol-, Isothiazol- oder Pyridinring.
Schließlich sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind N-Hydroxy-N» -methyl-Nw- ί2-/(4-methyl-5-imidazolyl) -methylthio/-äthyl}-guanidin, N-Hydroxy-N1, N"-bis- f2-/l;4-methyl-5-imidazolyl)-metliyltMo7-äthyl}-guanidin,
N-Methoxy-Nf-methyl-NH-{2-/l4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiq/-äthyl} -guanidin, N-Methoxy-N«, N«-bis-£2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methyltMo7-äthyl} -guanidin, N-Amino-N1 -methyl-N»-/2-/"(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthyl} -guanidin, N-Amino-N ·, N"-bis-^2-/"(4-aethyl-5-imidazolyl) -methylthiq/-äthyl}-guanidin und N-Hydroxy-N»-methyl-N»-{2-/^2-thiazolyl)-methylthioj-äthylj-guanidin. >N _,
.509883/1 007
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in «
R1KH - C (III)
NH R2
mit einem niederen Alkylhalogenid der allgemeinen Formel IV
A-Y (IV)
in der A einen niederen Alkylrest und Y ein Halogenatom bedeutet, beispielsweise mit Methyljodid, oder mit einem niederen Alkanol der allgemeinen Formel V
A-OH (V)
in der A die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure der allgemeinen Formel VI
H-Y (VI)
in der Y die vorstehende Bedeutung hat, beispielsweise mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol.
Die hierbei erhaltenen Isöthioharnstoff-Verbindungen der allgemeinen Formel VII
S-A
/ (VII)
R1NH - C
^ NR2. HY
in der A, Y, R^ und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R3-X-NH2 (VIII)
in der R3 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben ,
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vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Kaliumbicarbonat, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe )NH bedeutet, können ferner durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der A, Y, R1 und Rp die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
R3R4N - NH2 (IX)
in der R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R4
gruppe
eine Schutzgruppe, wie die tert.-Butyloxycarbonyl/ ist, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Kaliumbicarbonat. Nach dem Abspalten der Schutzgruppe, beispielsweise mit Salzsäure, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.
Die Thioharnstoffverbindungen der allgemeinen Formel III, in der R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, sind aus der GB-PS 1 338 169 bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel II darstellt, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der DT-OS 2 433 625 bekannt.
Beispielsweise wird durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
R1 - NH2
in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Schwefelkohlenstoff und einem niederen Alkylhalogenid oder
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-sulfat, wie Methyljodid oder Methylsulfat, der entsprechende Dithiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel X erhalten (der normalerweise in Form des entsprechenden Salzes vorliegt)
R1NH - C 00
in der A einen niederen Alkylrest bedeutet. Die anschließende Umsetzung dieser Verbindung unter basischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Natriumäthoxid in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, mit einem Amin der allgemeinen Formel
R2 - NH2
liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel III.
Wenn R^ und R2 die gleiche Bedeutung haben, können die Verbindungen der allgemeinen Formel III ohne Isolierung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel X durch Umsetzung von Schwefelkohlenstoff mit einem Überschuß von mindestens 2 Mol des Amins der allgemeinen Formel R1-NH2, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, hergestellt werden.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich ab von anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure.
Viele physiologisch wirksame Verbindungen entfalten ihre biologische Aktivität im Organismus durch Wechselwirkung mit be-
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stimmten Rezeptoren. Ein Beispiel hierfür ist Histamin, das unterschiedliche Organreaktionen bewirkt. Diejenigen biologischen Wirkungen des Histamine, die durch sogenannte ••Antihistamine'1, wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, blockiert werden, werden durch Histamin-H^-Rezeptoren übertragen; vgl. Ash und Schild, Brit. J.Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427. Gewisse Histaminwirkungen werden durch Antihistamine jedoch nicht gehemmt. Diese Wirkungen werden durch Rezeptoren übertragen, die von Black et al. als Histamin Hp-Rezeptoren bezeichnet wurden. Sie können durch eine von Black et al., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385, beschriebene, Burimamid bezeichnete Verbindung blockiert werden. Unter Histamin-H2-Rezeptoren sind somit diejenigen Histamin-Rezeptoren zu verstehen, die nicht durch z.B. Mepyramin, jedoch durch Burimamid blockiert werden. Histamin-^-Rezeptorenblokker werden als Histamin-^-Antagonisten bezeichnet.
Die Blockade der ^-Rezeptoren ist in solchen Fällen nützlich, in denen die Histaminwirkungen durch Antihistamine nicht gehemmt werden. Histamin-H2-Antagonisten sind beispielsweise brauchbar zur Hemmung der Magensäuresekretion und als Antiphlogistica. Ferner wirken sie auf das kardiovaskuläre System, beispielsweise indem sie die Wirkungen von Histamin auf den Blutdruck hemmen. In bestimmten Fällen, beispielsweise bei Ent-Zündungen oder zur Hemmung der Wirkungen von Histamin auf den Blutdruck, sind auch Kombinationen von Histamin-H^- und -H2-Antagonisten brauchbar.
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Die Verbindungen der Erfindung sind Histamin-H2-Rezeptorenblocker, d.h. sie hemmen solche Histaminwirkungen im Körper, die durch Antihistamine, wie Mepyramin, nicht, jedoch von z.B. Burimamid gehemmt werden. Beispielsweise hemmen die Verbindungen der Erfindung die durch Histamin stimulierte Sekretion der Magensäure im perfundierten Magen von mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenöser Verabreichung von 0,5 bis 256 uMol/kg. Auf diese Methode wird von Ash und Schild, a.a.O., Bezug genommen. Die antagonistische Wirkung dieser Verbindungen läßt sich ferner durch ihre Fähigkeit nachweisen, auch andere Histaminwirkungen zu hemmen, die nach Ash und Schild nicht von Histamin-H,]-Rezeptoren übertragen werden, beispielsweise durch Versuche am isolierten rechten Vorhof von Meerschweinchen sowie am isolierten Rattenuterus. Ferner hemmen die Verbindungen auch die durch Pentagastrin oder Nahrung stimulierte Basalsekretion von Magensäure.
Die antiphlogistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand üblicher Versuche, beispielsweise nach dem Rattenpfotentest, nachgewiesen. Hierbei wird durch ein Reizmittel ein Ödem erzeugt. Durch subcutane Injektion einer Dosis der Verbindungen der Erfindung wird das Pfotenvolumen vermindert. Die Hemmung der vasodilatierenden Wirkung von Histamin durch die Verbindungen der Erfindung wird ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Bestimmung des Blutdrucks von anästhetisierten Katzen, nachgewiesen.
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Eine wirksame Dosis der Verbindungen der Erfindung (etwa 1 bis 10 uMol/kg) bewirkt eine 50prozentige Hemmung der Magensäuresekretion in anästhetisierten Ratten und eine 50prozentige Hemmung von durch Histamin induzierter Tachycardie am isolierten Vorhof von Meerschweinchen.
Die Arzneistoffe können in üblichen Darreichungsformen oral zusammen mit Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen oder parenteral in einer einzigen Dosis oder in mehreren Dosen verteilt, verabreicht werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N-Hvdroxv-N'-methvl-NH-{2-/"(4-methvl-5-imidazolvl)-methvlthio7-äthvlVguanidin-dihvdrochlorid
(a) In eine Lösung von 73,2 g N-Methyl-N'-^2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio_/-äthyl)-thioharnstoff in 600 ml Methanol wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas geleitet, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingeengt, der verbliebene Rückstand mit Isopropanol aufgenommen und das entstandene Gemisch erneut eingedampft. Es wird ein kristalliner Feststoff erhalten, der aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert wird. Ausbeute 96,2 g N, S-Dimethyl-N»- ^2-/^4-methyl-5-imidazolyl) -methyl thio/-äthylj isothioharnstoff-dihydrochlorid, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther bei 191 bis 1920C schmilzt.
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(b) Ein Gemisch von 3,3 g der in (a) erhaltenen Verbindung, 2,1 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 10 g Kaliumbicarbonat und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 850C kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen werden die anorganischen Verbindungen abiiltriert, das Filtrat wird eingeengt und in einem Gemisch von 40 ml 1 η Salzsäure und 10 ml Äthanol gelöst Nach dem Eindampfen und Digerieren des restlichen Öls mit Isopropanol wird ein Feststoff erhalten, der aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert wird. Ausbeute 0,85 g der Titelverbindung vom F. 218 bis 2190C.
Beispiel 2
N-Hvdroxv-N,N"-bis-/2-Z(4-methvl-5-imidazolyl)-methylthio/-äthvlf-guanidin-trihvdrochlorid
(a) Eine Lösung von 34,0 g 4-Methyl-5-/l2-aminoäthyl)-thiomethyl/-indazol und 7,6 g Schwefelkohlenstoff in 250 ml Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat als Laufmittel und sodann mit einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol chromatographisch gereinigt. Ausbeute 18 g N,Nf-Bis-/2-/~(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthylj-thioharnstoff vom F. 133 bis
(b) Gemäß Beispiel Λ werden durch Umsetzung von 7,7 g der in 'a) erhaltenen Verbindung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff ir: Methanol 9,0 s· S-Methyl-K?N!-bis-f2-/"(4-methyl-.5-imidazolyl) metnylxhio_7-äxhylj-isothioharnstoff-trihydrochloric erhalten.
' ':> :j 2 8 -; 2 / 1 0 Π 7
das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 212 bis 215°C schmilzt.
(c) Ein Gemisch von 15,2 g der in (b) erhaltenen Verbindung, 7,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 16,0 g Kaliumbicarbonat und 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 90°C kräftig gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch von Chloroform und einer Lösung von Ammoniak in Methanol als Laufmittel gereinigt. Nach Behandlung mit einem Überschuß von Chlorwasserstoff in Äthanol wird der Rückstand in Isopropanol gelöst. Es kristalli siert die Titelverbindung aus. Ausbeute 2,1 g vom F. 224 bis
Beispiel 3
N-Methoxv-N'-methvl-Ntt-f2-Z"(4-methvl-5-imidazolvl)-methvlthio7-äthvll-guanidin-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 6,6 g der in Beispiel 1(a) erhaltenen Verbindung, 5,0 g Methoxyamin-hydrochlorid, 8,0 g Kaliumbicarbonat und 60 ml Wasser wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit einem Überschuß von Natriumchlorid versetzt. Die Lösung wird fünfmal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und eingeengt, und der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch von Chloroform und einer Lösung von Ammoniak in Methanol gereinigt. Nach Zugabe von überschüssigem Chlorwasserstoff in Äthanol wird der Rückstand mit
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Acetonitril digeriert. Ausbeute 2,5 g der Titelverbindung vom F. 182 bis 185°C.
Beispiel 4
N-Methoxv-N1 ,Ν''-bis- f2-/l4-methvl-5-imidazolvl)-methylthio7-äthvll-guanidin-trihydrochlorid
Ein Gemisch von 5,1 g der in Beispiel 2(b) erhaltenen Verbindung, 2,5 g Methoxyamin-hydrochlorid, 5,0 g Kaliumbicarbonat und 30 ml Wasser wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die entstandenen Produkte werden mit 1 η Natronlauge, und n-Butanol ausgeschüttelt und die Schichten werden getrennt. Die n-Butanollösung wird mit 1 η Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingeengt und in Isopropanol gelöst. Nach dem Abfiltrieren der anorganischen Stoffe wird als Filtrat die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 0,6 g.
NMR-Spektrum (D2O):
δ 2,38 (Singlet), 6H, Imidazol - CH3 δ 2,85 (Triplet, J=7H2), 4H, S-CH2-CH2 δ 3,53 (Triplet, J=7H2), 4H, N-CH2-CH2 δ 3,83 (Singlet), 3H, 0-CH3
δ 3,97 (Singlet), 4H, Imidazol - CH2 - S δ 8,87 (Singlet), 2H, Imidazol - H.
Beispiel 5
N-Amino-N'-methvl-N"-■T2-/(4-methvl-5-imidazolvl)-methylthio7- · äthvlf-guanidin-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 8,3 g der in Beispiel 1(a) erhaltenen Verbindung, 4,1 g Hydrazinsulfat, 12,5 g Kaliumbicarbonat und
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100 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 90°C
Verbindungen
gerührt. Nach dem Abkühlen werden die anorganischen / abfiltriert. Das Filtrat wird mit einem Überschuß von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol digeriert.
Der erhaltene Feststoff wird aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,94· g der Titelverbindung vom F. bis 2350C.
Beispiel 6
N-Amino-N'.N»-bis-/2-/(4-methvl-5-imidazolvl)-methylthio7-äthyll-guanidin-trihvdroChlorid
Ein Gemisch von 5,1 g der in Beispiel 2(b) erhaltenen Verbindung, 1,6 g Hydrazinsulfat, 7,0 g Kaliumbicarbonat und 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 3 Stunden bei 70°C gerührt.
Verbindungen Nach dem Abkühlen werden die anorganischen / abfiltriert.
Das Filtrat wird mit einem Überschuß von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt und sodann eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 7 N-Hvdroxv-N'-methvl-N"-/2-(2-thiazolvlmethvlthio)-äthvl7-
guanidin-dihydrochlorid
(a) Eine Lösung von 4,7 g N-Methyl-N'-/2-(2-thiazolylmethylthio)-äthyl7-thioharnstoff in 50 ml Methanol wird mit 5 ml Methyljodid versetzt und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die entstandenen Produkte werden eingeengt und mit einem Anionenaustauscherharz IRA-401 in der Cl"-Form und sodann mit einem
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Überschuß von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Die Lösung wird eingeengt. Ausbeute 5,6 g N,S-Dimethyl-N«-/2-(2-thiazolylmethylthio)-athylZ-isothioharnstoff-dihydrochlorid.
(b) Ein Gemisch von 0,46 g der in (a) erhaltenen Verbindung, 0,35 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 1,5 g Kaliumbicarbonat und 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 900C gerührt und sodann mit Chloroform und Wasser ausgeschüttelt. Die Schichten werden getrennt. Die vereinigten Chloroformschichten werden eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Überschuß von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Isopropanol digeriert. Es werden 0,10 g der Titelverbindung vom F. 171 bis 1740C erhalten. NMR-Spektrum: Hg Dimethylsulfoxid:
δ 2,78 (Doublet, J = 5H2), 3H, NH-CH, 6 3,12 (Multiplet), 2H, S-CH2-CH2 δ 3,49 (Multiplet), 2H, N-CH2-CH2 δ 4,36 (Singlet), 2H, Thiazol -CH2-S
δ 7,90 (Multiplet), 2H, Thiazol -2H δ 7,98 (Multiplet), 2H, -NH-CNOH-NH-δ 9,24 (breites Singlet), 1H, -0-H
Beispiel 8
M-Methvl-N1 -methvlamino-NH- /2-/"(4-methyl-5-imidazolyl )-methvlthio7-äthvlT-guanidin-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 6,7 g der in Beispiel 1(a) erhaltenen Verbindung, 5,7 g N-Methyl-N-tert.-butoxycarbonylhydrazin-sulfat, 10,0 g Kaliumbicarbonat und 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid
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wird 3 Stunden bei 900C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand digeriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9
N-Methvl-Nt-hvdroxv-Nw-/^-/l4-methyl-5-imidazolvl) -methyl thio/-propyl}-guanidin-dihydrochlorid
Gemäß Beispiel 1(a) wird N-Methyl-N'-f3-Zl4-methyl-5-imidazo-IyI)-methylthio7-propylj-thioharnstoff mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol umgesetzt. Das erhaltene N,S-Dirne thyl-N'-/3-/( 4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiq7-propyl1- -isothioharnstoff-dihydrochlorid wird gemäß Beispiel 1(b) mit Hydroxylamin umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 10
N-Methvl-N* -hydroxy-N"-/4- (4-imidazovl )-butyl7-guanidin-dihydrochlorid
Gemäß Beispiel 1(a) wird N-Methyl-N» -3- (4-imidazolyl )-butyl/-thioharnstoff mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol umgesetzt. Der erhaltene N,S-Dimethyl-N1-/4-(4-imidazolyl)-butyl/-isothioharnstoff wird gemäß Beispiel 1 (b) mit Hydroxylamin versetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 11
N~Methvl~Nt-hvdroxv-N> >-Z4-(2-thiazolvl)-butvl7-guanidin-dihvdrochlorid
N-Methyl-N«-J%-(2-thiazolyl)-butyl7-thioharnstoff wird mit 66prozentiger Jodwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrojodid überfuhrt, das in Methanol gelöst wird. Die Lösung wird mit Methyljodid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen hinterbleibt ein Öl, das zu N,S-Dimethyl-N!- /4-(2-thiazolyl)-butyl7-isothioharnstoff-dihydrooodid kristallisiert. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Hydroxylamin gemäß Beispiel 1(b) liefert die Titelverbindung.
Beispiel 12
N-Methvl-N'-hvdroxv-N"- /2- [{ 5-chlor-2-pvridyl)-methylthio7-äthvlT-guanidin-dihydrochlorid
Gemäß Beispiel 1(a) wird N-Methyl-N1-^2-/(3-chlor-2-pyridyl)-methylthio7-äthylj-thioharnstoff in das N,S-Dimethyl-N'-/2-/*( 3-chlor-2-pyridyl) -methyl thio7-äthylj -isothioharnstof f-dihydrochlorid überführt, das nach Umsetzung mit Hydroxylamin gemäß Beispiel 1(b) die Titelverbindung liefert.
Beispiel 13
N-Methvl-N' -phenoxv-N»- /2- R 4-methvl- 5-imidazolyl) -methylthiojäthvlf-guanidin-dihydrochlorid
Die Umsetzung der in Beispiel 1(a) erhaltenen Verbindung mit Phenoxyamin gemäß Beispiel 1(b) liefert die Titelverbindung.
509883/1007
Beispiel 14
N-Methvl-N'-benzvloxv-N"-/2- Z^-methvl-5-imidazolvl)-methvlthio7-äthvl}-guanidin-dihvdrochlorid
Die Umsetzung der in Beispiel 1(a) erhaltenen Verbindung mit Benzyloxyamin gemäß Beispiel 1(b) liefert die TitelverMndung.
Beispiel 15 Durch Umsetzung der folgenden Isothioharnstoff-dihydrochloride
(a) N,S-Dimethyl-N'-{2-/\3-isothiazolyl)-methylthiq7-äthyl}-isothioharnstoff-dihydrochlorid,
(b) N,S-Dimethyl-N'-/3-(2-oxazolyl)-thiopropyl7-isothioharnstoff-dihydrochlorid,
(c) N, S-Dimethyl-N· -/2-/"( 3-isoxazolyl)-methylthio/-äthyljisothioharnstoff-dihydrochlorid,
(d) N, S-Dimethyl-N'-/2-Z*(3-1,2,4-triazolyl)-methylthio7-äthyljisothioharnstoff-dihydrochloride
(e) N,S-Dimethyl-N*-/2-/(5-amino-2-1,3,4-thiadiazolyl)-methylthioZ-athylZ-isothioharnstoff-dihydrochlorid,
(f) N, S-Dimethyl-N'-/"2-/"(3-hydroxy-2-pyridyl)-methylthio7-äthylj— isothioharnstoff-dihydrochlorid,
(g) N, S-Dimethyl-N'-{2-/(3-brom-2-pyridyl)-methylthio7-äthyljisothioharnstoff-dihydrochlorid und
(h) N,S-Dimethyl-N«-£2-/2-(4-methyl-5-imidazolyl)-äthylthio7-äthyIj-isοthioharnstoff-dihydrochlorid
die gemäß Beispiel 1(a) aus den entsprechenden .Thioharnstoff-Verbindungen hergestellt wurden, mit Hydroxylamin gemäß Beispiel 1(b), werden die folgenden Verbindungen erhalten:
509883/1007
(a) N-Hydroxy-N·-methyl-N"-l2-f{3-isothiazolyl)-methylthiq/-äthylj-guanidin-dihydrochlorid,
(b) N-Hydroxy-N«-methyl-N"-/3-(2-oxazolyl)-thiopropyl7-guanidin-dihydrochlorid,
(c) N-Hydroxy-N» -methyl-N·1-/2-/(3-isoxazolyl)-methylthio_7-äthyl}-guanidin-dihydrochlorid,
(d) N-Hydroxy-N'-methyl-N»-ί'2-Ζί 3-1,2,4-triazolyl)-methylthio7-äthyl}-guanidin-dihydrοChlorid,
(e) N-Hydroxy-Nf-methyl-N"-f2-/"(5-amino-2-1,3,4-thiadiazolyl)-methylthio7-äthyl}--guanidin-dihydrochlorid,
(f ) N-Hydroxy-N' -methyl-N»-/"2-/(3-hydroxy-2-pyridyl)-methylthioj^-
äthyl} -guanidin-dihydrochlorid, ( g ) N-Hydroxy-N»-methyl-N" - f2-/i3-brom-2-pyridyl) -methylthio7-
äthylj-guanidin-dihydrochlorid und (h) N-Hydroxy-N*-methyl-N»-/2-/2-(4-methyl-5-imidazolyl)-äthylthioy-athylj-guanidin-dihydrochlorid.
Beispiel
Durch Umsetzung der in Beispiel 1(a) erhaltenen Verbindung mit n-Propoxyamin und n-Butoxyamin gemäß Beispiel 1(b) werden die folgenden Verbindungen erhalten:
N-Methyl-N · -n-propoxy-N"- ^2-/i4-methyl-5-imidazolyl) -methylthio/-äthylj-guanidin-dihydrochlorid und N-Methyl-N' -n-butoxy-NH»/2-/{4-methyl-5-imidazolyl )-methylthio7-äthylj -guanidin-dihydrochlprid.
509883/ 1
Beispiel 17
Gemäß Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von
(a) S-Methyl-N-{2-/<[4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio/-äthyl} isothioharnstoff-dihydrochlorid,
(b) S-Methyl-N%butyl-N· -{2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methyl thio/-äthyl}-isothioharnstoff-dihydrochlorid und
(c) S-Methyl-N-/2-/"(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio/-äthylJ-N« - /2-/12-thiazolyl) -methylthiqZ-äthyl} -isothioharns tof ftrihydrochlori d,
die aus den entsprechenden Thioharnstoffverbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 1(a) hergestellt wurden, mit Hydroxylamin gemäß Beispiel 1 (b) die folgenden Verbindungen erhalten.
(a) N-Hydroxy-N»-^-/'^-methyl-S-imidazolyl)-methylthig/-äthyljguanidin-dihydrochlorid,
(b) N-Hydroxy-Nf-n-butyl-Ntt-/2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthylj-guanidin-dihydrochlorid und
(c) N-Hydroxy-N· - /2-/{4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthylj-N"-/2-Z'(2-thiazolyl)-methylthiq7-äthyl/-guanidintrihydrochlorid.
S09883/1007

Claims (15)

  1. Patentansprüche 1. Harnstoff-Derivate der allgemeinen Formel I
    R1HH - Cf (I)
    in der R^ eine Gruppe der allgemeinen Formel II
    Het - (CH2)rftZ (CH2)n-
    bedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, ein Chlor- oder Bromatom substituierten heterocyclischen Ring darstellt, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe bedeutet, m den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat, mit der Maßgabe, daß die Summe von m und η 3 oder 4 ist, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel II darstellt, in der Het, m, η und Z die vorstehende Bedeutung haben, X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe >NH und R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest darstellt, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Sauerstoffatom und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    50 9 883/1007
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rp einen niederen Alkylrest bedeutet.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 die gleiche Bedeutung hat wie R1.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß m den Wert 1 und η den Wert 2 haben.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Schwefelatom bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom substituierten Imidazole Thiazol-, Isothiazol- oder Pyridinring bedeutet.
  8. 8. N-Hydroxy-N«-methyl-N«-/2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiq7-äthyl}-guanidin.
  9. 9. N-Hydroxy-N'.N"-bis- /2-/"(4-methyl-5-imidazolyl)-methyl thi o7-äthylj -guanidin.
  10. 10. .N-Methoxy-N1 -methyl-N"- /2-/"(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthyl) -guanidin.
  11. 11. N-Methoxy-N1, NM-bis- jr2-/(4-methyl-5-imidazolyl) -methylthiq7-äthyl} -guanidin.
    509883/1007 J
  12. 12. N-Amino-N1-methyl-N"-f2-Z(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiq/-äthyl}-guanidin.
  13. 13. N-Amino-N1 ,N»-bis-/2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthyl} -guanidin.
  14. 14. N-Hydroxy-N«-methyl-N»- /2-/( 2- thiazolyl) -methyl thio/-äthylj--guanidin.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    R1NH ~ <
    1 \
    NIIR,
    in der R^ und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Form eines Salzes mit einer Säure, mit einem niederen Alkylhalogenid der allgemeinen Formel IV
    A-Y (IV)
    in der A einen niederen Alkylrest bedeutet und Y ein Halogenatom darstellt, oder mit einem niederen Alkanol der allgemeinen formel V
    A-OH (V)
    in Gegenwart einer Halogensäure der allgemeinen Formel VI
    H-Y (VI)
    umsetzt, in der Y die vorstehende Bedeutung hat, und die dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII
    509883/1007
    SA
    R1NH - C
    NR2. HY <VII>
    in der A, Y, R^ und Rp die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    R3-X- NH2 - (VIII)
    umsetzt, in der R, und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
    Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung
    nach Anspruch 1 bis 14 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    509883/1007
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