DE2433625A1 - Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2433625A1
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Charon Robin Ganellin
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, Großbritannien
" Harnstoff-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel " ·
Priorität: 13. Juli 1973, Großbritannien, Nr. 33 428/73
Die Erfindung betrifft Harnstoff-derivate, der allgemeinen Formel I
R1NH
(D
NHR,
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Gruppe der allgemeinen Formel
Het -
darstellen, in der Het einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeutet, Z ein Schwefelatom oder, eine Methylengruppe darstellt, m den Wert 0, 1 oder
2 und η den Wert 2 oder 3 hat und die Summe von m + η den Wert 2,
3 oder 4 hat, und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die
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Gruppe NY bedeutet, in der Y ein Wasserstoff atom, eine Cyan-, CONH2- oder SOgFU-Gruppe darstellt und R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, mit der Maßgabe, wenn X eine NH-Gruppe darstellt, die Gruppe Z ein Schwefelatom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
Die allgemeine Formel I steht beispielhaft für andere tautomere Formen dieser Verbindungen.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die Reste R^ und R2 die gleiche Bedeutung. In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I hat die Summe von m + η den Wert 3 oder k; besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen ra den Wert 1 und η den Wert 2 hat. Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Z ein Schwefelatom bedeutet. Somit sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen die Reste R* und/oder R2 die Gruppe Het-CH2-S-(CH2)2- bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Thiazol-, Isothiazole oder Pyridingruppe bedeutet.
Eine bevorzugte Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt diejenigen Verbindungen, in denen der Rest X ein Schwefelatom darstellt. In einer weiteren bevorzugten Reihe bedeutet X eine NY-Gruppe und Y ein Wasserstoffatom oder eine Cyangruppe.
J 409885/U27
_ 3 „
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind '
N,N· -Bis-/2-/i4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioZ-äthy^ -thioharnstoff ,
N, N · -Bis- i2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthyl} -NJI-cyanguanidin,
N,N'-Bis-f2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthyl}-guanidin und
N1N · -Bis- i2-/(2-thiazolyl) -methyl thio7-äthy3j-N"-cyanguanidin.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der -. Verbindungen der allgemeinen Formel I. Zur Herstellung von Verbindungen, in denen X ein Schwefelatom darstellt, wird ein Amin der allgemeinen Formel R1NH2, in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, mit Schwefelkohlenstoff und einem niederen Alkylhalogenid oder -sulfat, wie Methyljodid oder Methylsulfat, zum entsprechenden Dithiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel III
R1NH - C^ (III)
NS - A
umgesetzt, der normalerweise in Form des Salzes mit einer Säure vorliegt, in der A einen niederen Alkylrest darstellt. Diese Verbindung wird unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Natriumäthylat in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Äthanol, mit einem Amin der allgemeinen Formel RpNH2 umgesetzt. Wenn die Reste R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben, können die Verbindungen ohne Isolierung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel III durch Umsetzen von Schwefelkohlenl_ stoff mit mindestens 2 Mol des Amins der allgemeinen Formel
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12 hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X die NY-Gruppe bedeutet, können entweder unmittelbar oder mittelbar aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(A-Q)2C = N-Y' (IV)
hergestellt werden, in der Q ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, A einen Alkylrest und Yf eine Cyan-, Benzoyl- oder SOpFU-Gruppe darstellt und R, die vorstehende Bedeutung hat.
Bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer äquivalenten Menge des Amins der allgemeinen Formel R1NH2 bildet sich das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V
.N - Yf
R1NH - C
XA-Q (V)
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, bei Temperaturen von 20 bis 100°C durchgeführt. Die Umsetzung dieser Verbindung mit dem Amin der allgemeinen Formel R2NH2, die gegebenenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, liefert Produkte der allgemeinen Formel VI
N-Y*
Il
R1NH NH R2
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Die zweite Stufe dieser Umsetzung kann auch so durchgeführt werden, daß man zunächst das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V mit einem Silbersalz, wie Silbernitrat, versetzt, anschließend das entstandene Silbermethylmercaptid abtrennt und hierauf die Verbindung mit dem Amin der allgemeinen Formel R2NH2 zum Produkt der allgemeinen Formel VI umsetzt.
Wenn die Reste R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben, kann die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit zwei oder mehr Mol des Amins der allgemeinen Formel R1NH2 umgesetzt werden. Auch in diesem Fall kann die Umsetzung entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei erhöhten Temperatüren, beispielsweise von 80 bis 1200C, oder in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Pyridin und unter Rückflußkochen, durchgeführt werden.
Wenn der Rest Y' in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI eine Cyan- oder SOJEU-Gruppe bedeutet, fallen die Verbindungen unter die allgemeine Formel I. Die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in denen Y1 eine Benzoyl- oder Cyangruppe bedeutet, mit einer Säure liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom darstellt. Die milde saure Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der Y' eine Cyangruppe bedeutet, liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine C0NH2-Gruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Cyangruppe darstellt, können auch aus den Verbindungen hergestellt werden, in denen X ein Schwefelatom bedeutet, wenn man diese Ver-
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bindungen mit einem Schwermetallsalz von Cyanamid, wie Blei-, Quecksilber- oder Cadmiumcyanamid, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril und/oder Dimethylformamid, behandelt.
Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet, geht von Thioharnstoff-derivaten der allgemeinen Formel VII
R1NH - C . (VII)
NH2
aus, die mit einem niederen Alkylhalogenid, wie Methyljodid, zu den Isothioharnstoff-derivaten der allgemeinen. Formel VIII
R1NH - c' (VIII)
umgesetzt werden, in der A einen niederen Alkylrest bedeutet. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit einem Amin der allgemeinen Formel RpNH2 liefert die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A ein Sauerstoffatom darstellt und R^ und Rp die gleiche Bedeutung haben, können durch Umsetzen eines Amins der allgemeinen Formel R^NH2 mi"t Carbonyl diimidazo1, beispielsweise durch Schmelzen bei erhöhten Temperaturen oder durch Rückflußkochen in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt werden.
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Die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel R12 ist in den britischen Patentschriften 1 305 547 und 1 338 169 beschrieben. In der britischen Patentschrift 1 338 169 ist ferner die Herstellung von"Verbindungen der allgemeinen Formel VII beschrieben.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, beispielsweise von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure.
Seit langem wurde angenommen, daß viele der physiologisch wirksamen Verbindungen im Körper auf bestimmte Rezeptoren einwirken. Dies gilt auch für das Histamin. Aus seinen unterschiedlichen Wirkungen im Körper schließt man dort auf das Vorhandensein von mehr als einem Histamin-Rezeptor. Diejenige Wirkung des Histamins, die durch sogenannte "Antihistamine", wie Mepyramin, blockiert wird, wird den H-1-Rezeptoren zugeschrieben. Black et al., Nature 1972, Bd. 236, S. 385 beschreiben Verbindungen, die auf sogenannte H-2-Rezeptoren wirken. Diese Verbindungen sind zur Hemmung gewisser Histaminwirkungen verwendbar, die durch Antihistamine nicht gehemmt werden. Inhibitoren der H-2-Rezeptoren sind z.B. brauchbar zur Hemmung der Magensäuresekretion.
überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Körper gegenüber bestimmten Wirkungen des Histamins als Antagonisten wirken, die durch Antihistamine, wie Mepyramin, nicht gehemmt werden. Die Verbindungen der Er-
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findung finden auch Verwendung als Inhibitoren bestimmter Wirkungen des Gastrins. Beispielsweise hemmen die Verbindungen selektiv die durch Histamin stimulierte Sekretion der Magensäure im perfundierten Magen bei mit Urethan anästhetisierten Ratten bei intravenöser Verabreichung von 0,5 bis 256 uMol/kg. In ähnlicher Weise läßt sich die antagonistische Wirkung dieser Verbindungen gegenüber den von Black et al. beschriebenen Histamin-H-2-Rezeptoren zeigen, beispielsweise- in Versuchen am isolierten perfundierten Herzen und dem rechten Vorhof von Meerschweinchen, sowie am isolierten Rattenuterus. Es wurde auch festgestellt, daß die Verbindungen durch Pentagastrin oder Nahrung stimulierte Sekretion von Magensäure hemmen.
Die Wirksamkeit der Verbindungen bei mit Urethan anästhetisierten Ratten liegt bei intravenöser Verabreichung bei 0,5 bis 256 juMol/kg. Viele der Verbindungen bewirken eine 50prozentige Hemmung bei einer Dosis von 1 bis 10 uMol/kg.
Zur therapeutischen Anwendung werden die Verbindungen in üblicher Form verabreicht, wobei mindestens eine dieser Verbindungen oder ein entsprechendes Salz in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen eingesetzt wird. Der Trägerstoff kann fest, beispielsweise Lactose, Terra alba, Sucrose, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, oder flüssig, beispielsweise Sirup, Erdnußöl, Olivenöl oder Wasser, sein.
Der Arzneistoff kann in verschiedener Form konfektioniert werden. Falls ein fester Trägerstoff eingesetzt wird, können Ta- _j
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bletten, Pulver oder Granulat abgefüllt in einer Hartgelatinekapsel, oder Pillen hergestellt werden. Die Menge an festem Trägerstoff kann unterschiedlich sein, ist aber vorzugsweise 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs kann die Konfektionierung zu einem Sirup, einer Emulsion, Weichgelatinekapseln, Injektionspräparaten oder wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspensionen erfolgen. Die Bestandteile des Arzneimittels werden nach üblichen Verfahren, wie Mischen, Granulieren, Pressen oder Auflösen, in die gewünschte Form gebracht.
Die Arzneimittel können oral oder parenteral verabreicht werdend Eine Dosierungseinheit enthält den Arzneistoff vorzugsweise in einer Menge von etwa 50 bis etwa 250 mg, insbesondere etwa 100 bis 200 mg. Der Arzneistoff wird vorzugsweise in gleichen Dosen 1 bis 3-mal pro Tag verabfolgt. Die Tagesdosis beträgt vorzugsweise etwa 150 bis etwa 750, insbesondere etwa 300 bis 600 mg.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N,N'-Bis-/2-A4-Methyl-5-imidazolvl)-methvlthioy-äthyl?-thioharnstoff
(a) Eine Lösung von 10,2 g 4-Methyl-5-/"(2-aminoäthyl)-thiomethyl7-imidazol in 75 ml Äthanol wird unter Rühren langsam in 200 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann werden die entstandenen Kristalle abfiltriert und aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 9,8 g N-{2-/"(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthioy-äthylj-dithiocarbaminsäure vom F. 127 bis 129°C. ,
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Eine Suspension von 7,0 g der erhaltenen Dithiocarbaminsäure in 100 ml Methanol wird mit 4,0 g Methyljodid versetzt. Nach 90-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 8,6 g S-Methyl-N-£z-/'(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio_7-äthy]J-dithiocarbamathydrojodid vom F. 167 bis 169°C.
Eine Lösung von 15,6 g S-Methyl-N-f2-/~(4-methyl-5-imidazolyl)~
und methylthioy-athylj-dithiocarbamat-hydrojodid /6,8 g 4-Methyl-5-/"(2-aminoäthyl)-thiomethyl7-imidazol in 200 ml Äthanol, das 0,9 g Natrium gelöst enthält, wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der . Rückstand an einer Kieselgelkolonne mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Isopropanol (5 : 1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol in das Dihydrochlorid umgev/andelt wird. Ausbeute 2,5 g vom F. 115 bis 1200C.
(b) Eine Lösung von 34,0 g 4-Methyl-5-/"(2-aminoäthyl)-thiomethyl/-imidazol und 7,6 g Schwefelkohlenstoff in 250 ml Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelkolonne mit einem Gemisch aus Isopropanol und Äthylacetat und anschliessend mit einem Gemisch aus Isopropanol und Äthanol chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 18 g der Titelverbindung vom F. 133 bis 1350C.
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Beispiel 2
N. N' -Bis- /2-/*(4-methyl-5-imidazolyl) -methylthio7-äthyl>-harnstoff
(a) Ein Gemisch von 8,55 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-thiomethyl/-imidazol und 2,70 g 1,1-Carbonyldiimidazol wird 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Digerieren mit heißem Wasser werden die Kristalle abfiltriert und mit Äthanol, Wasser und Methanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther wird die Titelverbindung vom F. 225 bis 2280C erhalten.
(b) Ein Gemisch von 1,6 g 4-Methyl-5-/"(2-aminoäthyl)-thiomethyl/-imidazol und 0,5 g 1,1-Carbonyldiimidazol in 12 ml Dimethylformamid wird unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch verfestigt sich. Nach dem Abkühlen wird eine geringe Menge Dimethylformamid zugegeben und die Aufschlämmung filtriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser, Äthanol und Diäthyläther gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 0,5 g der Titelverbindung vom F. 230 bis 0
Beispiel 3
N-Cyan-N',N"-bis-/'2-./'(4-methvl-5-imidazolvl)-methvlthio7-äthvlT^ guanidin
Eine Lösung von N,N'-Bis-f2-/l;4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio/-äthyl}-thioharnstoff in 100 ml Acetonitril und 20 ml Dimethylformamid wird mit 8,7 g Bleicyanamid versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach Zugabe von weiteren 8,7 g Bleicyanamid wird das Gemisch weitere 24 Stunden unter
LRückfluß erhitzt, anschließend abfiltriert und das Filtrat ein»- _J
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gedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelkolonne mit einem Gemisch von Äthylacetat und Isopropanol (5 : "1) chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und Isopropylacetat umkristallisiert. Ausbeute 0,6 g der Titelverbindung vom F. 92 bis 95°C.
Ein Gemisch von 1,71 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-thiomethyl/-imidazol und 0,36 g Dimethylcyandithioimidokohlensäureester wird 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Zusatz von Acetonitril wird die kristalline Titelverbindung erhalten. Ausbeute 0,9 g vom F. 88 bis 90°C.
Eine Lösung von 6,8 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-thiomethyl7-imidazol und 1,36 g Dimethylcyandithioimidokohlensäureester in 6 ml Pyridin wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Acetonitril digeriert. Es werden 2,0 g Kristalle vom F. 93 bis 960C erhalten .
Eine Lösung von 23,4 g 4-Methyl-5-/"(2-aminoäthyl)-thiomethyl/-imidazol in Äthanol wird langsam zu einer Lösung von 20,0 g Dimethylcyandithioimidokohlensäureester in Äthanol unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Danach wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der entstandene N-Cyan-N1 -/2-/"(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio/-äthy^ -S-methylisothioharnstoff wird abfiltriert. Ausbeute 10,0 g vom F. 148 bis 1500C. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit kaltem Wasser digeriert. Die Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus einem Gemisch von _j
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_ 13 _ 2A33625"1
x Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden weitere 27 g der Verbindlang vom F, 148 bis 150°C erhalten.
Eine Lösung von 4,9 g N-Cyan-N'-/"2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiq/-äthyl}-S-methylisothioharnstoff in 30 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 3,06 g Silber'nitrat in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, sodann abgekühlt und vom ausgefallenen Silbermethylraercaptid abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von 3,07 g 4-Methyl-5-/*(2-aminoäthyl)-thiomethyl/-imidazol in 10 ml Dimethylformamid versetzt und 15 bis 18 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelkolonne chromatographisch gereinigt. Ausbeute 1,2 g der Titelverbindung vom F. 90 bis 94 C, die Spuren von Wasser enthält:
Beispiel 4
N-/*2- (2-Pyridylmethvlthio) -äthyl7-N' -/2- (4-methyl-5-imidazolvlmethylthio)-äthyiy-thioharnstoff-dihydrochlorid Eine aus 7,8 g S-Methyl-N-f2-/"(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiq/-äthyl}-dithiocarbamat-hydrojodid und 6,6 g 2-/l[2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-pyridin in Äthanol, das 0,45 g Natrium gelöst enthält, wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgel-. kolonne chromatographisch gereinigt. Das Dihydrochlorid ist hygroskopisch.
C16H23N5S3*2 HC1; C1
ber.: 15,6
gef.: 15,4.
L -J
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Beispiel 5
N-/2-(3-Pvridvlmethvlthio)-äthvl7-N'-/2-(4-methvl-5-imidazolvlmethylthio)-äthyl/-thioharnstoff
Gemäß Beispiel 4 werden 6,6 g 3-/(2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-pyridin mit 7,8 g S-Methyl-N1-/2-/|4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiq7-äthyl}-dithiocarbamat-hydrojodid umgesetzt. Die Titelverbindung wird als nicht-kristalline Base erhalten,- die eine geringe Menge Äthylacetat enthält.
C16H23N5S3 + 3 % CH3C°0C2H5; CH N
ber.: " 50,5 6,2 17,8 gef.: 50,2 6,3 17,5.
Beispiel 6 N,N'-Bis-A-4(5)-imidazolvlbutyl7-thioharnstoff
Eine Lösung von 5,6 g 4-(4-Aminobutyl)-imidazol und 1,6 g Schwefelkohlenstoff in 60 ml Äthanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Äthanol aufgenommen, mit Wasser ausgefällt, abfiltriert, erneut in Äthanol aufgenommen und mit Diäthyläther ausgefällt. Ausbeute 5,3 g der Titelverbindung, die aus einem großen Volumen Acetonitril umkristallisiert wird. F. 137 bis 1380C.
Beispiel 7
N,Nl-Bis-/2-(3-brom-2-pyridylmethylthio)-äthyl77-N"-cyanguanidin Ein Gemisch aus 4,8 g 3-Amino-2-hydroxymethylpyridin in 10 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure und 5 ml Wasser wird bei 0 bis 50C tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 2,38 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung _j
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des Diazoniumsalzes wird zu einer heißen Lösung von 2,5 g Kupfer(I)-bromid in 60prozentiger Bromwasserstoffsäure gegeben. Nach dem Abklingen der Stickstoffentwicklung wird das Gemisch 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, dann mit Wasser verdünnt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Danach wird das Kupfersulfid abfiltriert und das Filtrat stark eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Ausbeute 4,8 g 3-Brom-2-hydroxymethylpyridin. Die Verbindung wird in 50 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure gelöst, mit 3,22 g Cysteamin-hydrochlorid versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 6,1 g 2-/~(2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-3-brompyridin-dihydrobromid vom F. 252 bis 254°C.
Gemäß Beispiel 3 wird Dimethylcyandithioimidokohlensäureester mit 2-/(2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-3-brompyridin umgesetzt. 1,4 g des erhaltenen N-Cyan-N'-/2-/"(3-brom-2-pyridyl)-methylthio7-äthylj-S-methylisothioharnstoffs und 2,0 g 3-Brora2-/(2-aminoäthyl)-thiomethyl/-pyridin werden 6 Stunden auf 14O°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit Isopropylacetat versetzt. Hierbei kristallisiert das Produkt aus und wird aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g der Titelverbindung vom F. 118 bis 119°C.
Beispiel 8
N,N«-Bis-/2-(2-pyridvlmethvlthio)τäthvl7-N"-cyanguanidin Gemäß Beispiel 3 wird 2-/(2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-pyridin mit Dimethylcyandithioimidokohlensäureester umgesetzt. Der entstandene N-Cyan-N'-/2-(2-pyridylmethylthio)-athylZ-S-methylisothioharn-j
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stoff schmilzt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther bei 85 bis 880C.
Gemäß Beispiel 7 wird N-Cyan-N'-/2-(2-pyridylmethylthio)-äthyl/~ S-methylisothioharnstoff mit 2- (2-Aminoäthyl)-pyridin zur Titelverbindung umgesetzt. F. 78 bis 800C.
Beispiel 9
N,N'-Bis-/2-(2-thiazolvlmethylthio)-äthvl7-N"-cvanguanidin Eine Lösung von 1,74 g 2-/(2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-thiazol und 0,68 g Dimethylcyandithioimidokohlensäureester in 10 ml Pyridin wird 6 Stunden auf einem Dampfbad und weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden weitere 0,3 g Amin zugegeben, und das Erhitzen wird weitere 6 Stunden unter Rückfluß durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelkolonne chromatographisch gereinigt. Ausbeute 0,25 g der Titelverbindung vom F. 66 bis 680C.
Beispiel 10
N,N'-Bis-f2-/~ (4-methyl-5-imidazolyl)-methylthioy-athyl]-quanidinsulfat
Eine Lösung von 2,29 g N-/2-/"(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio/-äthylj -thioharnstoff und 1,56 g Methyljodid in 5 ml Methanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es werden 2,3g S-Methyl-N-£2-/l4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiq/-äthyljthiouroniumjodid vom F. 128 bis 1j51°C erhalten. Das Jodid wird mittels eines Anionenharzaustauschers in der Sulfatform (IRA 401) in das entsprechende Sulfat verwandelt und eingedampft .
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Eine Lösung von 20,0 g des Thiouroniumsulfats und 9,2 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-thiomethyl/-imidazol in Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol umkristallisiert. Ausbeute 9,8 g der Titelverbindung vom F. 138 bis 1390C.
Beispiel 11
N-/2-/r(4-Methvl-5-imidazolvl)-methvlthio/-äthvl?-N'-A-(4-imidazolyl)-butyl/-guanidin-trihydrochlorid
Eine Lösung von 2,93 g S-Methyl-N-/2-/~(4-methyl-5-imidazolyl)- " methylthio7-äthyl}-thiouroniumsulfat und 1,39 g 4-(4-Aminobutyl)-imidazol in 10 ml Wasser wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit einem Anionenharzaustauscher in der OH-Form (IRA 401) in die freie Base verwandelt und sodann auf einen schwach sauren Kationenharzaustauscher (C 650) in der H+-Form gegeben und mit verdünnter Salzsäure eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g der Titelverbindung vom F. 170 bis 1720C.
Beispiel 12
N,N'-Bis-/2-(2-Thiazolvlmethylthio)-äthyl7-guanidin-trihvdrochlorid
Eine Lösung von 2-/"(2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-thiazol (aus 5,0 g des Dihydrobromids hergestellt) und 1,7 g N-Benzbyl-bis-dimethyl-" thioimidocarbonat in 10 ml Pyridin wird 6 Stunden auf 1000C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rück-
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2433525"1
stand mit Diäthyläther extrahiert und der Ätherextrakt eingedampft. Der ölige Rückstand wird an einer Kieselgelkolonne chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 1,8 g N-Benzoyl-N1,N"-bis-£2-/(2-thiazolyl)-methylthiq/-äthyl3 -guanidin. Die Verbindung wird auf einem Dampfbad 10 Stunden mit Salzsäure verseift und sodann eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol, Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,4 g der Titelverbindung in farblosen Nadeln vom F. 176 bis 1780C.
Beispiel 13
N-Benzolsulfonvl-N,N^"-bis-/2-Z'(4-methvl-5-iml·da.zolΛΓl)-methylthio/-äthvli-guanidin
Ein Gemisch von 4,7 g 4-Methyl-5-/j(2-aminoäthyl)-thiömethyl/-imidazol und 3,6 g N-Benzolsulfonyl-bis-dimethylthioimidocarbonat wird 1 Stunde auf 140 bis 1500C erhitzt. Danach wird das Produkt an einer Kieselgelkolonne chromatographiert und mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol (3 : 2) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 5,5 g der Titelverbindung als Glas erhalten, das eine geringe Menge Äthanol enthält.
C21H29N7°2S3 + V/i C2H50H; C HS
ber.: 49,7 5,8 18,7 gef.: 49,6 5,8 18,3.
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Beispiel 14
N-/2-/"(4-Methvl-5-imidazolvl)-methvlthio.7-äthvlJ-N'-/3-(4-imidazolvl) -Z
Gemäß Beispiel 11 werden 2,93 g S-Methyl-N-zr2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthyl}-thiouroniumsulfat mit 1,25 g 4-(3-Aminopropyl)-imidazol umgesetzt. Die Tite.lverbindung wird als Tripicrat isoliert.. Ausbeute 1,8 g. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Wasser schmilzt das Tripicrat bei 183 bis 185°C
Beispiel 15
N,N'-Bis-f2-/*(4-brom-5-imidazolyl)-methvlthio_7-äthyl}--guanidin Gemäß Beispiel 12 wird 4-Brom-5-/(2-aminoäthyl)-thiomethyl/-imidazol (hergestellt aus 5,4 g des Dihydrobromids) mit 1,54 g N-Benzoyl-bis-dimethylthioimidocarbonat in Pyridin umgesetzt. Es wird das N-Benzoyl-N',N"-bis-/2-/(4-brom-5-imidazolyl)-methylthio/-äthylj-guanidin erhalten, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther in Nadeln kristallisiert, die bei 105 bis 1100C schmelzen. Durch saure Hydrolyse gemäß Beispiel 12 wird die Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.
Beispiel 16
N,N'-Bis- {2-Λ 3-brom-2-pyridyl)-methylthioZ-äthyl^-guanidin Gemäß Beispiel 12 wird 3-Brom-2-/(2-aminoäthyl)-thiomethyl7-pyridin mit N-Benzoyl-bis-dimethylthioimidocarbonat in Pyridin umgesetzt. Das erhaltene N-Benzoyl-N' ,N"-bis-£2-/"(3-brom-2-pyridyl)-methylthio/-äthyl)-guanidin wird durch saure Hydrolyse in die Titelverbindung überführt.
L ■
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Beispiel 17
N-Cvan-N'-/2-/T4-methvl-5-imidazolvl)-methvlthio7-äthvlJr-.Nlt-/2-(2-thiazolylmethylthio j-a
Gemäß Beispiel 3 wird N-Cyan-N'-{2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiq/-äthyl3-S-methylisothioharnstoff mit 2-/(2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-thiazol zur Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel. 18
N-Carbamovl-N',N"-bis- {z- /T^-methyl-^-imidazolvl)-methylthio7-äthyl]-guanidin
Durch Umsetzen von N-Cyan-N' ,N"-bis-f2-/"(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio/-äthyl3-guanidin mit verdünnter Salzsäure bei AO0C wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 19
N- {2-f(k-Methyl-5- imidazolyl)-methylthio7-äthylf-N'-/2- (2- thiazolylmethylthio) -äthylAguanidin
Gemäß Beispiel 10 wird S-Methyl-N-f2-/~(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthiq7-äthyl}-thiouroniumsulfat mit 2-/(2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-thiazol zur Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 20.
Gemäß Beispiel 3 wird 3-/(2-Aminoäthyl)-thiomethyl7-isothiazol mit Dimethylcyandithioimidokohlensäureester umgesetzt. Man erhält das N-Cyan-Nf,N"-bis-/2-(3-isothiazolylmethylthio)-äthyl/-guanidin.
Dimethylcyandithioimidokohlensäureester wird mit folgenden Verbindungen umgesetzt:
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3-/(2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-isoxazol, 3-/"(2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-1,2,4-triazol, 2-/(2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-5-amino-1,3,4-thiadiazol und 2-/(2-Aminoäthyl)-thiomethyl7-3-hydroxypyridin.
Es werden folgende Verbindungen.erhalten:
N-Cyan-N1,N"-bis-/2-(3-isoxazolylmethylthio)-äthy!/-guanidin, N-Cyan-N',N"-bis-/2-(3-1,2,4-triazolylmethylthio)-äthyl/-ßuanidin, N-Cyan-N«,N"-bis-,/2-((5-amino-2-1,3,4-thiadiazölyl)-methylthio)-äthyl/-guanidin und
N-Cyan-N·,N»-bis-/2-((3-hydroxy-2-pyridyl)-raethylthio)-äthyl7-guanidin.
Beispiel 21
Gemäß Beispiel 3 wird 2-(3-Aminopropyl)-oxazol mit Dimethylcyandithioimidocarbonat zum N-Cyan-N1,N"-bis-/3-(2-oxazolyl)-thiopropyl/-guanidin umgesetzt.
Beispiel 22
Gemäß Beispiel 3 wird 4-/2-(2-Aminoäthyl)-thioäthyl/-imidazol mit Dimethylcyandithioimidocarbonat zum N-Cyan-N',N"-bis-f2-/2-(4-imidazolyl)-äthyl7-thioäthylJ-guanidin umgesetzt.
Beispiel 23
Gemäß Beispiel 1 (b) werden aus Schwefelkohlenstoff und 3-/"(2-Aminoäthyl)-thiomethyl7-isoxazol bzw. 2-/~(2-Aminoäthyl)-thiomethyl7_3_hydroxypyridin der N,N'-Bis-/2-(3-isoy.azolylmethylthio)-äthyl/-thioharnstoff und der N,Nf-Bis-f2-/(3-hydroxy-2-pyridyl)-methylthiq/-äthylj -thioharnstoff hergestellt.
L -I
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Beispiel 24
Durch umsetzen von N-Benzoyl-bis-dimethylthioimidocarbonat mit 3-/"(2-Amin.oäthyl)-thiomethyl7-isoxazol bzw. 2-/^2-Aminoäthyl)-thiomethyl/-3-hydroxypyridin und Hydrolyse des erhaltenen Benzoylderivats gemäß Beispiel 12 wird das N,Nf-Bis-/2-(3-isoxazolylmethylthio)-äthy !/-guanidin bzw. das N,N'-Bis-f2-/(3-hydroxy-2-pyridyl)-methylthig7-äthyl}-guanidin hergestellt.
Beispiel 25
Gemäß Beispiel 13 wird das 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-thiomethyl/-imidazol mit N-Methansulfonyl-bis-dimethylthioimidocarbonat zum N-Methansulfonyl-N1 ,N"-bis-/2-/"(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio/-äthyl}-guanidin umgesetzt.
Beispiel 26
Zur Herstellung eines Hartgelatinekapselpräparats werden folgende Bestandteile miteinander vermischt:
Bestandteile Menge, mg
N, Nf -Bis- {2-/"(4-methyl-5-imidazolyl) -methyl-
thiq7-äthylj-thioharnstoff ■ 150
Rohrzucker 75
Stärke 25
Talcum 5
Stearinsäure 2
Die Bestandteile werden gesiebt, gemischt und in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt.
J A09 885/U27
Beispiel 27
Zur Herstellung eines Hartgelatinekapselpräparats werden folgende Bestandteile miteinander vermischt: Bestandteile Menge, mg
N,N«-Bis-f2-/"(4-methyl-5-imidazolyl)-methyl-
thio/-äthylf-guanidin 200
Lactose 100
Die Bestandteile werden gesiebt, gemischt und in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt.
A09885/U27

Claims (14)

Patentansprüche
1. Harnstoff-derivate der allgemeinen Formel I
R1NH
NHR2
in der R1 und R?, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Gruppe der allgemeinen Formel
Het - (CH2)m-Z-(CH2)n -
darstellen, in der Het einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis '4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeutet, Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, m den Vert O, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat und die Summe von m + η den Wert 2, 3 oder 4 hat, und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die Gruppe NY bedeutet, in der Y ein Wasserstoffatom, eine Cyan-, CONHp- oder SC^FU-Gruppe darstellt und R-* einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, mit der Maßgabe, wenn X eine NH-Gruppe darstellt, die Gruppe Z ein Schwefelatom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol- oder Thiadiazolgruppe bedeutet.
L
409885/U27
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxylgruppe
oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Thiazol-, Isothiazol- oder Pyridingruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R^ und Rp die gleiche Bedeutung haben.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die.Summe vom m + η den V/ert 3 oder 4 hat.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß m den V/ert 1 und η den Viert 2 hat.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Schwefelatom darstellt.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Schwefelatom oder die Gruppe N-Y bedeutet, in der Y
ein Viasserstoff atom oder eine Cyangruppe darstellt.
9. N,Nl-Bis-/2-/*(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio7-äthyl5-thioharnstoff.
10. N,N'-Bis-i2-/l[4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio/-äthyl3--N"-cyanguanidin.
11. Ν,Ν'-Bis- i2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio/-äthyljr-
Ljguanidin. _j
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12. N, N · -Bis- Ϊ2-£{ 2-thiazolyl) -methylthioZ-äthyl} -N" - cyanguanidin.
13. Verfahren zur Herstellung der Harnstoff-derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel R1NHp mit Schwefelkohlenstoff entweder
(a) in Gegenwart eines niederen Alkylhalogenids oder -sulfats zu einem Dithiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel III
R1NH -
umsetzt, in der A einen niederen Alkylrest darstellt, und diesen Ester unter alkalischen Bedingungen mit einem Amin der allgemeinen Formel RpNHo umsetzt oder
(b) wenn die Reste R1 und Rp gleich sind, mit mindestens 2 Mol des Amins der allgemeinen Formel R1NHp zur Umsetzung bringt, das man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe N-Y bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(A - Q)2C = N - Y1 (IV)
in der Q ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, A einen Alkylrest und Y1 eine Cyan-, Benzoyl- oder SOpR^-Gruppe bedeu-
und Ro die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat/ tei/, mit einem Amin der allgemeinen Formel R1NH2 entweder in praktisch äquivalentem Mengenverhältnis unter Bildung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel V
409885/U27
C
X A - Q (v)
umsetzt, daß man hierauf mit einem Amin der allgemeinen Formel RpNHp umsetzt, oder wenn die Reste R1 und" R2 gleich sind, in einer Menge von mindestens 2 Mol des Amins der allgemeinen Formel R1NHL· umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel VI
N-Y1
Il
C
/ \
R1NH NHR2
in der Y1 eine Benzoylgruppe darstellt, mit Säure hydroly-' siert zur Verbindung, in der Y ein V/asserstoffatom bedeutet, und wenn Y1 eine Cyangruppe darstellt, diese durch milde saure Hydrolyse zur Verbindung verseift, in der Y die CONH2-Gruppe bedeutet,
daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel R1NHp mit Carbonyldiimidazol umsetzt, oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine N-H-Gruppe bedeutet, ein Thioharnstoff-derivat der allgemeinen Formel VII
R1NH ~ c
• \
mit einem niederen Alkylhalogenid zu einem Isothioharnstoff-
_J A09885/U27
243382B1
derivat der allgemeinen Formel VIII
B1HH - c' (VIII>
umsetzt, in der A einen niederen Alkylrest bedeutet, und diese Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel
RpNHo zur Reaktion bringt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure zu .einem Salz umsetzt.
14. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe. '■
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