DE2423813A1 - 1,1-diaminoaethylenderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

1,1-diaminoaethylenderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2423813A1
DE2423813A1 DE2423813A DE2423813A DE2423813A1 DE 2423813 A1 DE2423813 A1 DE 2423813A1 DE 2423813 A DE2423813 A DE 2423813A DE 2423813 A DE2423813 A DE 2423813A DE 2423813 A1 DE2423813 A1 DE 2423813A1
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methyl
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Graham John Durant
John Colin Emmett
Charon Robin Ganellin
Hunter Douglas Prain
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED Welwyn Garden City, Hertfordshire, Großbritannien
" 1,1-Diaminoäthylenderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "
.Priorität: 17. Mai 1973, Großbritannien, Nr. 23 568/73
Die Erfindung betrifft 1,1-Diaminoäthylenderivate der allgemein nen Formel I
Het - <CH 2 JnT^0Va "1^yHR
(D
in der X und Y, die gleich oder verschieden sind, ein Wasser-. stoffatoin, eine Nitro-- oder Cyangruppe oder den Rest -SOpAr bedeuten, jedoch nicht gleichzeitig V/asserstoffatome darstellen, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den. Rest Het-(CH2)m-Z-(CH2)^1- und Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, m den Viert 0, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat und die Summe von m + η den Wert- 3 oder 4 hat, Het einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ,ein Halogenatom substituierten stickstoffhaltigen heterocycli-
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sehen 5- oder 6-gliedrigen Ring und Ar einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Aminogruppe substituierten Arylrest bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R den
Rest Het-(CH2)m-Z-(CH2)n- bedeutet, müssen Het, m, η und Z
nicht die gleiche Bedeutung wie im anderen Teil des Moleküls der allgemeinen Formel I haben.
Die allgemeine Formel I und die nachstehend aufgeführte allgemeine Formel Ia stehen beispielhaft für andere tautomere Formen dieser Verbindungen, wie die allgemeinen Formeln II und III; und andere geometrische Isomeren, v/ie die allgemeine Formel IV. In den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und Ia bedeutet der Rest R1 Het-(CH2)m-Z-(CH2)n-.
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(in)
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinem Formel I bedeutet R eine Methylgruppe oder einen Rest Het.-Cn9-S-CHp-CHo- und Z ein Schwefelatom; m hat den Wert 1 und η den Wert 2.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Uet eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol oder Thiadiazolgruppe. In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatbm substituierte Imidazol-, Pyridin'-, Thiazol- oder Isothiazolgruppe.
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In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist X eine Nitro- oder Cyangruppe, Y ein Wasserstoffatom und Ar eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome in Frage.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel. I
1 -Nitro^-methylamino^-/]?- ^-methyl-ij-imidazolylmethylmer-
capto)-äthylaminq_7-äthylen,
1-Nitro-^-methylamino^-/!-(3-brom-2-pyridylmethylmercapto)-
äthylamino_7- ä thy 1 en,
1-Nitro-2,2-bis-/2-(4-methyl-5-imidazolylmethylmercapto)-
äthylaminq7-äthylen,
1-Nitro-2,2-bis-/2-(3-brom-2-pyridylmethylmercapto)-äthylamino7-
äthylen,
1 -Nitro^-methylamino^-Z^-thiazolylmethylmercapto) -äthylamino/-
äthylen und
1-Nitro-2,2-bis-/2-(2-thiazolylmethylmercapto)-äthylamino7-äthylen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Das Reaktionsschema A gibt eine Übersicht über die möglichen Verfahren:
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Reektionsschema A
Als Ausgangsverbindung dient eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, vorzugsweise ein Schwefelatom darstellt und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet. Diese Verbindung wird mit einem Amin der allgemeinen Formel R NHg oder RNH2, in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIa oder VIb umgesetzt, die sodann mit einem Amin
der allgemeinen Formel RNH2 bzw. R NH2 zu einer Verbindung der
allgemeinen Formel Ia umgesetzt wird. Sind die Reste R und R identisch, so kann die Reaktion einstufig durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit zwei Äquivalenten eines
1 '
Amins der allgemeinen Formel R NH2 erfolgen.· Die im Reaktionsschema A beschriebenen Reaktionen können in einem Lösungsmittel
oder, insbesondere" wenn R = R ist, auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels- bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise Terapera-
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türen von etwa 90 bis 150 C, durchgeführt werden.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V, in der Q ein Schwefelatom ist (allgemeine Formel Va) wird nach folgendem Reaktionsschema B hergestellt:
Reaktionsschema B
(VII)
5H SHXY
(viii )
V(a)
Ein substituiertes Methan der allgemeinen Formel-VII wird mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumhydroxid, und Schwefelkohlenstoff zur Verbindung de.r allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Durch Umsetzen dieser Verbindung mit einem Al-
2 kyl- oder Aralkylhalogenid der allgemeinen Formel R Hai wird die Verbindung der allgemeinen Formel Va erhalten.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia verläuft nach folgendem Reaktionsschema C:
Reaktionsschema C
CH2XY RK=C=S
(VII)
(Ka))
S^SH
HXY (IX)
R2HaI
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Das mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumhydroxid behandelte substituierte Methan der allgemeinen Formel VII wird mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel R-N=C=S, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zur Verbindung der allgemeinen Formel IX umgesetzt, die mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid der allgemeinen Formel R Hai zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X umgesetzt wird, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Verbindung der allgemeinen Formel X wird mit einem Amin der allgemeinen Formel R NHp unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel Ia umgesetzt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in der R ein V/asserstoffatom, X einen S02Ar-Rest und Y ein Wasserstoffatom bedeuten (allgemeine Formel Ic) verläuft nach folgendem Reaktionsschema D:
Reaktionsschema D:
;n hco,
C2H5OH ·
(xi) (XU) (Kc))
Das Arylsulfonylacetonitril der allgemeinen Formel XI, in der Ar die vorstehende Bedeutung hat, wird unter wasserfreien Bedingungen mit Äthanol und Chlorwasserstoff zum Iminoäther der allge-» meinen Formel XII umgesetzt. Die Behandlung mit einer Base und nächfolgende Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel
_ NH2 liefert das Produkt der allgemeinen Formel Ic.
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Die Endstufe der in den Reaktionsschemata A, C und D wiedergegebenen Reaktionen verläuft also nach folgendem Reaktionsschema E:
Reaktionsschema E;
,NHR
+ D
(Ka))
Somit ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Id, in der B die •Gruppe RNH oder R1NH und R1 den Rest Het-(CH2)m-Z-(CH2)n- bedeutet, wobei X, Y, R, . Het, Z, m und η die vorstehende Bedeu-
2 tung haben, Q ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel D, in der D die Gruppe R1NH2 oder "RNH2- bedeutet, mit der Maßgabe/ daß D die Gruppe RTNH2 ist,wenn B die Gruppe RNH darstellt, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, V/einsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Essigsäure und Äpfelsäure in Frage.
-1
Die Herstellung der Aroine der allgemeinen Formel R NH2 ist in der GB-PS 1 305 547 und 1 338 169 beschrieben.
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Seit langem wurde angenommen, daß viele der physiologisch wirksamen Verbindungen im Körper auf bestimmte Rezeptoren einwir-'. ken. Dies gilt auch für das Histamin. Aus seinen unterschiedlichen Wirkungen im Körper schließt man dort auf das Vorhandensein von mehr als einem Histamin-Rezeptor. Diejenige Wirkung des Histamins, die durch sogenannte "Antihistamine11, wie Mepyramin blockiert wird, wird den H-1-Rezeptoren zugeschrieben. Black et al., Nature 1972, Bd.- 236, S. 385 beschreiben Verbindungen, die auf sogenannte H-2-Rezeptoren wirken. Diese Verbindungen sind zur Hemmung gewisser Histaminwirkungen verwendbar, die durch Antihistamine nicht gehemmt werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Körper gegenüber bestimmten Wirkungen des Histamins als Antagonisten wirken, die durch Antihistamine, wie Mepyramin, nicht gehemmt werden. Die Verbindungen der Erfindung finden auch Verwendung als Inhibitoren bestimmter Wirkungen des Gastrins. Beispielsweise hemmen die Verbindungen selektiv die durch Histamin stimulierte Sekretion der Magensäure im perfundierten Magen bei mit Urethan anästhetisierten Ratten. In •ähnlicher Weise läßt sich in vielen Fällen die antagonistische Wirkung dieser Verbindungen gegenüber den von Black et al. beschriebenen Histamin-H-2-Rezeptoren zeigen, beispielsweise in Versuchen am isolierten perfundierten Herzen und dem rechten Vorhof von Meerschweinchen, sowie am isolierten Rattenuterus. Es wurde auch festgestellt,, daß die Verbindungen, die durch Pentagastrin oder Nahrung stimulierte Sekretion von Magensäure hemmen. ' ·
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Die Wirksamkeit der Verbindungen bei mit Urethan anästhetisierten Ratten liegt bei intravenöser-Verabreichung bei 0,5 bis 256 Mikromol/kg. Viele der Verbindungen bewirken eine 50prozentige Hemmung bei einer Dosis von 1 bis 10 Mikromol/kg.
Zur therapeutischen Anwendung werden die Verbindungen in üblicher Form verabreicht, wobei mindestens eine dieser Verbindungen oder ein entsprechendes Salz in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen eingesetzt wird. Der Trägerstoff kann fest, beispielsweise Lactose, Terra alba, Sucrose, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, oder flüssig, beispielsweise Sirup, Erdnußöl, Olivenöl oder Wasser, sein.
Der Arznei stoff kann in verschiedener Form konfektioniert v/erden. Falls ein fester Trägerstoff eingesetzt wird, können Tabletten in einer Hartgelatinekapsel, Pulver, Pillen oder Plätzchen hergestellt werden. Die Menge an festem Trägerstoff kann unterschiedlich sein, ist aber vorzugsweise 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs kann die Konfektionierung zu einem Sirup, einer Emulsion, Weichgelatinekapseln, Injektionspräparaten oder v/äßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspensionen erfolgen. Die Bestandteile des Arzneimittels werden nach üblichen Verfahren, wie Mischen, Granulieren, Pressen oder Auflösen, in die gewünschte Form gebracht.
Die Arzneimittel können oral oder parenteral ,verabreicht werden. Eine Dosierufigseinheit enthält den Arzneistoff vorzugswei-
etwa
se in einer Menge von/50 bis etwa 250 mg, insbesondere etwa
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--11-
bis etwa 200 mg. Der Arzneistoff wird vorzugsweise in gleichen Dosen 1- bis 3-mal pro Tag verabfolgt. Die Tagesdosis beträgt vorzugsweise etwa 150 bis etwa 750, insbesondere etwa bis.600 mg.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1,1 -Dicyan-2~methylariino-2-3 2-/X4-methyl-5-imidazolyl)-methyl thioZ-äthylamino?· -äthylen
Verfahren (a)
1) 9»6 g Natriumhydrid (50prozentige Öldispersion) werden portionsweise zu einer Lösung von 13,21 g Malonsäuredinitril in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten bei 0°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 14,62 g Methylisothiocyanat in Dimethylformamid bei einer Temperatur tinterhalb von 400C versetzt. Die dunkelrote Lösung wird 45 Minuten gerührt und sodann mit einer Lösung von 28,4 g Methyljodid in 25 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten kräftig gerührt und dann auf 500 ml zerstoßenes Eis gegossen. Nach dem Abfiltrieren werden 26 g eines Rohprodukts vom F. 1150C erhalten, das in 600 ml eines heif3en Gemisches aus Äthanol und Diäthyläther (3 : 1) gelöst wird. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren wird das 1,i-Dicyan-2-methy!mercapto-2-methyl- ' aminoäthylen vom F. 119 bis 1200C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Verbindung bei 120 - bis 1210C.
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2) Eine Suspension von 1,71 g 4-Methyl-5-/~(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-iniidazol in 30 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter Rühren mit 1,53 g der in (1) erhaltenen Verbindung versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach abfiltriert. Es werden 1,36 g Rohprodukt isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus kochendem Wasser wird die Titelverbindung vom F. 133 bis 1350C erhalten.
Verfahren (b)
Ein Gemisch von 2,27 g 1,1-Dicyan-2-äthoxy-2-methylaminoäthylen und 2,57 g 4-Methyl-5-/~(2-aminoäthyl)-mercaptoinethyl/-imidazol in 25 ml Acetonitril wird 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand an Kieselgel mit Aceton als Laufmittel chromatographiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird die Titelverbindung vom F. 131 bis 133°C erhalten.
Beispiel 2
* 1-Nitro-2-methylamino-2-i2-/T4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercap-
to/-äthylaminoj-äthylen
von
1) Eine/Lösung 1,71 g 4-Methyl-5-/T(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol in 30 ml tert.-Butanol wird langsam zu einer Lösung von 1,66 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen in 20 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, zur Trockene eingedampft und an Kieselgel mit 250 ml wasserfreiem Diäthyläther und gefolgt von 500 ml Aceton als Laufmittel chromatographiert. Das Acetonelu-
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i- - 13 -
at wird konzentriert, bis das Produkt ausfällt. Nach dem Abfiltrieren werden 1,58 g 1-Nitro-2-methylmercapto-2-/2-/"(4^- methyl-iraidazolyl)-methylmercapto7-äthylarainpJ'-äthylen vom F. 151 bis 153°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt die Verbindung bei 152 bis 1530C
2) Ein Gemisch von 0,67 g der nach (1) erhaltenen Verbindung und 4 ml einer 33prozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol wird 1 Stunde in einem Bombenrohr auf 70 bis 800C erhitzt. Nach dem Konzentrieren und Reinigen des erhaltenen Produkts durch Chromatographie an Kieselgel mit Aceton als Laufmittel, Eindampfen des Eluats und anschließendem Umkristallisieren aus Acetonitril werden 0,39 g der Titelverbindung vom F. bis 1430C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 148 bis 1510C.
Beispiel 3
1-Nitro-2-methvlamino-2~/2~(2-pvridvlmethvlmercapto)-äthylamino/-äthylen
1) Eine Lösung von 5,0 g 2-/"(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-pyridin und 5,28 g 1-Nitro-2,2-bis-methylraercaptoäthylen in Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat (1 : 5) gereinigt. Nach dem Eindampfen des Eluats werden 2,49 g 1-Nitro~2-/methylmercapto-2/~2-(2-pyridylmethylmercapto)-äthylaminoäthyleh vom F. 95,5 bis 96,5°C erhalten.
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2) Eine Lösung von 2,4 g der Methylmercaptoverbindung in 25 ml einer 33prozentigen Lösung (Gewicht pro Volumen) von Methyl amin in Äthanol wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g der Titelverbindung vom F. 112 bis 113°C
Beispiel 4 ^-^- (3-brom-2-pyridylmethylmercapto) -
äthylamino7-äthylen
1) Eine Lösung von aus 3,0 g des Dihydrobromids hergestelltem 2-;/T2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-3-brompyridin und 1,21 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen in 30 ml Acetonitril wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Das Eluat.wird eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther werden 1,2g 1 -Nitro^-methylmercapto^-Zi?- O-brom^-pyridylmethylinercapto)-äthylaminq/-äthylen vom F. 79 bis 80°C erhalten.
2) Eine Lösung von 1,3 g der Methylmercaptoverbindung von (1) in 20 ml einer 33prozentigen Lösung (Gewicht pro Volumen) von Methylamin in Äthanol wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 15 Minuten unter Rückflui3 erhitzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Diäthyläther fällt das Rohprodukt aus, das aus Äthanol umkristallisiert
. wird. Ausbeute 1,3 g der Titelverbindung vom F. 153 bis 1540C.
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Beispiel 5
äthvlamino7-äthylen
Ein Gemisch von 6,82 g 4-Methyl-5-/T2-aminoäthyl)-raercaptomethyl/-imidazol und 3,30 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen
wird 2 Stunden auf 14O°C erhitzt. Das Produkt wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat (1 : 4) als Laufmittel chromatographiert. Das .Eluat wird eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther werden 0,56 g 1-Nitro-2-methylmercapto-2-/2-/(4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto7-äthylaminoJ-äthylen vom F. 150
erhalten,
bis 151 C /JJie lltelverbindung wird bei weiterem Eluieren mit einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat (3 : 2) und Eindampfen des Eluats erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther werden 6,5 g der Titelverbindung vom F. 152 bis 1530C erhalten.
Beispiel 6
1-NitrO'-2<2-bis-/f2-(2-'Pvridvlmethvlmercapto)-äthvlamino/~äthvlen Ein Gemisch von 5,0 g 2-/"(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-pyridin und 2,64 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen wird 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Das Produkt wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat (1 : 10) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 0,3 g 1 -Nitro^-methylmercapto-^-/^- (2-pyridylmethylmercapto) -äthylamino/-äthylen. Durch weiteres Eluieren mit einem Gemisch von
Isopropanol und Äthylacetat (3 : 5), Eindampfen des Eluats und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther werden 5,1 g der Titelverbindung vom F. 86 bis 87°C er-
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halten.
Beispiel 7
1-Nitro~2,2-bi5-/2-(3-broin--2-pvridvlniethvlmercapto)-äthvlamino7-äthylen
Ein Gemisch von 3,0 g Z-[{2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-3-brorapyridin und 1,0g 1-Nitro-2>2-bis-methylmercaptoäthylen wird .1 Stunde auf 1000C erhitzt; Das Produkt wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g der Titelverbindung vom F. 122 bis 1230C
Beispiel 8
1-Phenylsulfonvl-2-amino-/>2-/T4-methvl-5-imidazolvl)-methyl-,mercaptoZ-äthylamino F-äthylen-dihydrochlorid 14,5 g Phenylsulfonylacetonitril werden in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther, der 3,0 g wasserfreies Äthanol enthält, suspendiert. Durch diese·Suspension wird unter Rühren ein Chlorwasserstoff strom geleitet, bis die Gewichtszunahme 6,0 g beträgt. Das " Reaktionsgemisch wird weitere 24 Stunden unter Kühlung gerührt und darauf weitere 3 Tage in der Kälte stehengelassen. Es wer-
des
den 13,4 g/Rristallinen Iminoäther-hydroChloridsvom F. 148 bis 1490C isoliert. Eine Lösung von 6,82 g dieses Hydrochloride in einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung wird mit Äther extrahiert. · Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man den Iminoäther als freie Base erhält. Dieser Iminoäther wird in einer Lösung von 5,1 g 4-Methyl-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/- . imidazol in 50 ml Acetonitril gelöst, die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, 5 Stunden auf 500C erwärmt und schließlich 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird
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an neutralem Aluminiumoxid mit einem Gemisch von Äthanol und' Äthylacetat (3 : 2) als Laufmittel chromatographiert. Das EIuat wird eingedampft und der Rückstand mit Pikrinsäure versetzt und das Pikrat aus Nitromethan umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als Diprikat vom F. 175 bis 177°C.
0,5 g des Dipikrats werden in 50 ml wäßrigem Methanol (1:1) gelöst und an einem Anionenaustauscherharz (IRA 401) in der Chloridform in das Chlorid überführt. Das Eluat wird gefriergetrocknet und der Rückstand in Wasser gelöst. Man erhält eine wäßrige Lösung des Dihydrochlorids der Titelverbindung. C15H20N4O2S2. 2HCl; ber.i 16,7 % Cl; gef.: 16,4 % Cl.
Beispiel. 9
2-Amino-1,1-dicvan-2-/2-/"( 4-methvl-5-imidazolvl)-methylmercapto'7-äthylaminoJ-äthylen
Eine Lösung von 4,1 g 4-Methyl-5-/Ü2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-imidazol und 2,3,g 2-Amino-1,i-dicyan-2-methylmercaptoäthylen in Äthanol wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Konzentrieren und Reinigen durch Chromatographie.an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel werden 1,32 g der Titelverbindung vom F. 187 bis 1880C erhalten.
Beispiel- -10
1-Nitro-2-äthylamino-2-'/2-/J(4-methvl-5-3.niidazolvl)-'niethvlmercapto7-äthyl amino.? -ethylen
Die Umsetzung von 1-Nitro-2-methylmercapto-2-/2-/(4-methyl-5-irnidazolyl)-methylmercaptq/-äthylaminoj-äthylen mit Äthylamin gemäß dem Verfahren vom- Beispiel 2(2) ergibt die Titelverbindung
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vom F. 171 bis 172°C.
Beispiel 11
1-Nitro-2-methylamino-2-/(2-thia2olvlinethvlmercapto)-äthvlamino7-äthylen
1) Gemäß Beispiel 4(1) wird 2-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-thiazol (aus 4,0 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro~2,2-bis-methylmercaptoäthylen umgesetzt. Man erhält das 1-Nitro-2-methylmercapto-2-/( 2-thiazolylmethylmercapto)-äthylamino7-äthylen vom F. 63 bis 64°C.
2) Durch Umsetzen der in (1) erhaltenen Verbindung, mit Methylamin- gemäß Beispiel 3 (2) erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther die Titelverbindung vom F. 103 bis 104°C.
Beispiel 12
1-Nitro-2,2-bis-/2-(2-thiazolvlmethylmerca-pto)-äthylamino/-äthylen
Gemäß Beispiel 6 wird 2-/(2-Arainoäthyl)-mercaptomethyl/~thiazol (aus 4,0 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 0,99 g 1-Kitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther wird die ' Titelverbindung vom F. 50.bis 510C erhalten.
Beispiel 13
1-Cyan-2-methylamino-2-/2-(4-mcthyl-5-iniidazolv]-methylri!ercapto)-r äthylamino7-äthyleri
.3.5 g ^-Methyl"-5-/(2-aminoäthyl)-mercapfeomethyl/-imidazol v/erden
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in eine Lösung von 3,1 g 1-Cyan-2-äthoxy-2-methylaminoäthylen eingetragen, und die Lösung wird 5 Stunden bei 1000C gerührt. Das Produkt wird an neutralem Aluminiumoxid mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat (1 : 1) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als Glas.
Das MMR-Spektrum in CDCl ·*, aufgenommen bei 60 mHz, zeigt folgende Resonanzlinien:
Integral 1,2 Protonen; ber.: 1,0 Proton.
Imidazol-2-H; Singulett bei δ 7,46
Imidazol-CH2; Singulett bei δ 3,71
S-CH9-CH9-N; Multiplett bei 187-215 Hz Integral 2,4 Protonen;
Integral 2,0 Protonenj ber.: 2,0 Protonen.
Vinyl-H; Singulett bei δ 2,85
S-CH2-CH2-N; Multiplett 145 - 183 Hz -NHCH,;
Singulett bei & 2,77
CH^-Imidazol; Singulett bei δ 2,2
Integral 6,07 Protonen; ber.: 6,0 Protonen.
Das Integral wurde als Standard benutzt, 3,0 Protonen gleichgesetzt.·
Beispiel 14
-/^- (4-imidazoly] )_-butvlämino7-äthvIen
Gemäß Beispiel 4 (1) wird 4-(4-Aminobutyl)-imidazol (aus 3,6 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro-2,2-bis-methylrnercaptoäthylen umgesetzt. Das erhaltene 1-Nitro~2-methylmercapto-2-/4-(4-imidazolyl)-butylamino7-äthylen wird gemäß Beispiel 3 (2) mit Methylamin umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
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Beispiel 15
1-Nitro-2-methylamino-2-/^-(2-imidazolylmercapto)-propylamine/-ä thy], en
Gemäß Beispiel 4 (1) wird 2-(3-Aminopropylmercapto)~imidazol (aus 3,8 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro-2,2-"bis-methylmercaptoäthylen umgesetzt. Man erhält das 1-Nitro-2-methylmercapto-2-/3-(2-imidazolylmercapto)-propylamino/-äthylen , das mit Methylamin gemäß Beispiel 3 (2) zur Titel\crbindung umgesetzt wird.
Beispiel 16
I-Nitrp-2-methylamino-2- ΪΖ-/2- (4-iroidazolvl)-äthvirnercjBto7_- .äthyla,πιino^ -äthylen
Gemäß Beispiel k (1) v/ird 4-/2-(2-Aminoäthylmercapto)~äthyl/-imidazol (aus 4,0 g des Dihydrobromids hergestellt) mit' 2,0 g 1-Nitro--2,2-bis-methylmercaptoäthylGn umgesetzt. Man erhält das 1-Nitro-2-methylmercapto-2-{2-/2-(4-imidazolyl)-äthylmercapto/-äthylaminoj-äthylen} das mit Methyla/*X%emäß Beispiel 3(2) zur Titelverbindung umgesetzt v/ird.
Beispiel 17
Gemäß Beispiel 4(1) wird 4-Brom-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptoH>ethyiy-irnidazol (aus 4,8 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro-2,2~bis-methylmercantoäthylen umgesetzt. Man erhält d3 s 1-Nitro-2-methylinercaptO"2-/2-/(A"brom-5-imidazolyl)-meth3αinercapto7-äthylaminoj'-äthylen, das gern/iß Beispiel 3(2) mit Methylamin zum 1 -Nitro-2-methy] smino-P- ■•/2-/"(4-brom-5-irai(.iazolyl)-rnGthylmercaptoZ-athy!amino} -äthylen umgesetzt v/ird.
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Setzt man in der vorstehend beschriebenen Reaktion 3-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl7-isothiazol oder 4-Brom-3-/(2~amino~ äthyl)-mercaptomethyl/-isothiazol als Ausgangsverbindungen ein, so erhält man 1-Nitro~2-methylamino-2-/2-(3~isothiazolylmethylmercapto)-äthylamino/~äthylen bzw..i-Nitro^-methylamino-^-$2- //r(4-brom-3-isothiazolyl)-'methylmercapto7~äthylaminoJ -äthylen.
Beispi.el 18
Gemäß Beispiel 4 (1) wird 3-Hydroxy-2-/"(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-pyridin (aus 4,2 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro-2,2-bis-metliylmercaptoäthylen umgesetzt. Man erhält das 1~Nitro-2-methylmercapto-2-{2-/(3~hydroxy-'2~pyridyl)-methylmercaptQ/-äthylaro.inoJ -äthylen, das mit Methylamin gemäß ■ Beispiel 3(2) zum 1-Nitro-2~methylamino-2«/2-/(3-hydroxy-2-pyridyl)-methylmercaptoJ7-äthylarnino^ -äthylen umgesetzt wird.
Setzt man in der vorstehend beschriebenen Reaktion 3-Amino-2-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl7-pyridin oder 2-(3~Aminopropylmercapto)-oxazol als Ausgangsverbindungen ein, so erhält man das 1-Nitro-2»methylamino-2-7 2-/(3-amino-2-pyridyl)-methylmorcaptoZ-äthylaminJ -äth^/len bzv.'.. 1-Nitro~2-methylsiiiino™2~/3' {?.·- oxazolylmercapto)-propylaminoy-äthylen.
Beispiel 19
Gemäß Beispiel 4(1) wird 3-/(2-/uainoät.hyl )~mercaptomethyl/-;i.3-oxazol (aus 3,0 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro--2,2-bis~raethylr!)ercaptoäthylen \ικρ;οsetzt. Man erhält das 1-Nitro-2-mothylmercapto--2~/2~(3-isüxazolylrnethylinercapto)- <ätbylannno/~äthylen, das mit Methylamin gemäß Beispiel' 3(2.) zum
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1-Nitro-2-methylamino-2-/2-( 3-is oxazolylmethylmercapto)-äthylamino/-äthylen umgesetzt wird.
Setzt man in der vorstehend beschriebenen Reaktion 3-/(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl/-1»2,4-triazol oder 2-Amino-5-/(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl/-1,3,4-thiadiazol als Ausgangsverbindungen ein, so erhält man das 1-I\iitrp-2-methylamino-2-/2-/3-(i, 2,4-triazolyl)-methylmercapto7-äthylamino- -äthylen bzw. 1-Nitro-2-raethylamino-2-^2-/(2-araino-5-1,3,4-thiadiazolyl)-methylmercapto7-äthylaminoj~äthylen.
Beispiel
Folgende Ausgangcverbindungen werden gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren eingesetztt (4-Chlorphenyl)~sulfonylaeetonitril, (3,4-Dichlorphenyl)-sulfonylacetonitril, (4-Methylphenyl)-GUlfonylacotonitril und (4-Aminophenyl)-sulfonylacetonitril.
Folgende Verbindungen v/erden bei dieser Reaktion erhalten: 1 - (4-Chlcrphenyl) -sulf ony 1-2-amino- [z~ /*(4-methyl-5-iiflicl& zolyl) methylmercaptq/-äthylaminoj -äthylen, 1 - (3,4-ijichlorphenyl)-sulxonyl~2-aiTiino- /2-/"(4»methyl-5~iJDidazolyl)-methyimercapto_/-äthylaminoj'-äthylerif 1 - (4-Methylphenyl) -sulf onyl~2-arnino-/2-/(4-methyl-5-imir5?tzolyl )-methyliaercapto/~äthylaniino.f -Mthylen und 1-(4-Arainophenyl)~sulionyl"2-amino-/2»/(^-methyl-5-iniidazolyl)-tfothylmercopto/-ä bhylarninqi -äthylen.
Z.09849/1 1
■· . - 23 -
Beispiel 21
Zur Herstellung eines Hartgelatinekapselpräparats werden folgende Bestandteile miteinander vermischt: Bestandteile Menge, mg
1 -Nitro- 2~niethylamino-2-/2- (4-methyl-5-
imidazolyl3iiethyln]ercapto)-äthylamino/-
äthylen ' 150
Saccharose 75
Stärke ■ 25
Talkum 5
Stearinsäure 2
Die Bestandteile v; erden gesiebt, gemischt und in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt.
B e i s ρ i e 1 22
Zur Herstellung eines. Hartgelatinekapselpräparates werden folgende Bestand keile miteinander vermischt: BontondtoiIe Menge, mg
1-Nitro-?,?-bis-/2~(4-methyl-5-imidazolylmothylrcercapto)-äthy]: aminoy-äthylen ' 200
Lactose 100
Die: Bestandteile werden, gesiebt, gemischt und in eine H&rtgelatinekapsol abgefüllt. - ·
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Claims (15)

  1. - 24 - ;
    Patentansprüche
    \1,1-Diaminoäthylenderivate der allgemeinen Formel I Het -
    in der X und Y, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Nitro- oder Cyangruppe oder den Rest -SO9Ar bedeuten, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis h Kohlen-/'■—^fatomen oder den Rest Het-(CHp^-Z-(CHp)n- und Z ein Schwefel- -atom oder eine Methylengruppe darstellt, m den Wert 0, 1 oder und η den Wert 2 oder 3 hat und die Summe von m + η den Wert 3 oder 4 hat, Het einen gegebenenfalls durch einen Aükylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl- oder Am.inogruppe oder ein Halogenatom substituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring und Ar einen gegebenenfalls; durch ein Halogcnatom oder eine Methyl- oder Aminef:;ruppe substituierten AryHrest bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y ein Wa.1:ι, er stoff a torn oder eine Nitro- oder Cyangruppe und Ji ein WascorstofJ.aton oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlonstoffatomen bedeuten.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Oiß R eine Methylgruppe oder einen Het-CHp-S-CHo-CHp-Rest und Z ein ScT]VOfelatora bedeutet vnd m den Wert 1 und η den Vk.-rt 2 hat.
    A09849/ 1131
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Het eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 ■ bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Ha-logenatom substituierte Imidazol-,· Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol- oder Thiadiazolgruppe bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-· oder Isothiazolgruppe bedeutet.
  6. ■6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Nitro- oder Cyangruppe und Y ein Wasserstoffätom bedeutet. - * ■ ·
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine gegebenenfalls durch ein Halogenatora oder eine Methyl- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe ist.
  8. 8. i-Nitro^-methylamino-a-,/^- (A-methyl^-imidazolylmethylmercapto)-äthylaminq/-äthylen.
  9. 9. 1-Nitro-2-methylamino-2-/2-(3-brom-2-pyridylmethylmercapto)-äthylaminq/-äthylen. · ■
  10. 10. 1 -Nitro-2,2-bis-/2- (4-raethyl~5-imidazolylmethylmercapto) äthyl amino7räthylen.
    409849/1131
  11. 11. 1 -Ni tro-2,2-1)13-/2- (3-brom-2-pyridylraethylraercapto)-äthylaraing/-äthylen.
  12. 12. 1-Nitro-2-methylamino-2-/( 2-thiazolylmethylmercapto)-äthylamino/-äthylen.
  13. 13. 1-Nitro-2,2-bis-/2-(2-thiazolylmethylraercapto)-äthylaminq/-äthylen.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Id
    (Id)
    in der B die Gruppe RNH oder R1NH und R1 den Rest Het-(CH2^-Z-(CH2)J1- bedeutet, wobei X, Y, R, Het, Z, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Q ein Schwefel-
    oder Sauerstoffatom und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest darstellt, mit einer Verbindung-der allgemeinen Formel R NH2 oder RNH2, mit der Maßgabe, daß R NH2 verwendet wird, wenn B die Gruppe RNH darstellt, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz Überführt.
    409849/1 13.1
  15. 15. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 13 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    £09849/113
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