Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych etylenu, a w szczególnosci farmakologicznie czynnych nowych pochodnych 1,1- -dwuaminoetylenu, stosowanych do sporzadzania kompozycji farmakologicznych. Jakkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga wystepowac w postaci soli addycyjnych, to jednak dla ulatwienia, w opisie stosowana bedzie nazwa zwiazku zasadniczego.Od dawna uwaza sie, ze dzialanie wielu sub¬ stancji fizjologicznie czynnych na zywe organizmy polega na laczeniu sie ich z tak zwanymi recepto¬ rami. Przyjmuje sie, ze w ten sposób dziala hista¬ mina. Histamina wykazuje dzialanie, które mozna okreslic jako wiecej niz jednotypowe, z czego wy¬ nika, ze w organizmie istnieja takze inne rodzaje receptorów histaminy.Uwaza sie, ze dzialanie histaminy, zachodzace dzieki receptorowi, oznaczonemu jako receptor H-l — blokuja leki zwane powszechnie antyhista- minowymi (charakterystycznym przykladem moze tu byc mepyramina). Inna grupe substancji opisal Black ze wspólpracownikami (Natura 1972, 385), które odrózniaja sie tym, ze oddzialuja na recep¬ tory histaminy innie niz receptory H-l. Te wlasnie odrebne receptory oznaczono jako receptory H-2.Znaczenie tej drugiej grupy substancji, z których niektóre otrzymuje sie sposobem wedlug wynalaz¬ ku, polega na stosowaniu ich do wykluczania tych typów dzialania histaminy, które nie sa elimino¬ wanie przez wyzej wspomniane srodki antyhistami* nowe. Substancje otrzymywane sposobem wedlug wynalazku moga byc równiez uzywane jako srodki hamujace niektóre dzialania gastryny.Nowe pochodne 1,1-dwuaminoetylenu, otrzymy¬ wane sposobem wedlug wynalazku, okresla wzór 1, w którym X i Y oznaczaja atom wodoru, grupe nitrowa lub cyjanowa, z ograniczeniem, ze Xi Y nie moga jednoczesnie oznaczac atomu wodoru, R io oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze Het(CH2)mZ(CH2)n, Z oznacza atom siarki, m oznacza 0,1 lub 2, a n oznacza 2 lub 3 z ograniczeniem, ze suma min wynosi 3 lub 4, Het oznacza pierscien imidazolowy, pirydynowy, tiazolowy lub izotiazolowy ewentualnie podstawio¬ ny przy atomie wegla, nizsza grupa alkilowa, ami¬ nowa lub atomem chlorowca.W przypadku gdy R oznacza Het(CH2)mZ(CH2)n to wtedy Het, min nie musza byc identyczne, jak w pozostalej czesci zwiazku o wzorze 1.W calym opisie przez nizsza grupa alkilowa ro¬ zumie sie grupe alkilowa zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla.Zwiazek o wzorze ogólnym 1 i o wzorze la jak przedstawiono na schemacie 5, jest jedynie jednym z kilkunastu odmian (np. rezonansowych) i ze in¬ ne formy tautomeryczne takie jak np. przedsta¬ wione wzorem 2 i 3 oraz inne izomery geometrycz¬ ne o ogólnym wzorze 4 wchodza w zakres wyna- lazku. 102 353i lóz m l We wzorach 2, 3, 4 i la, R1 oznacza grupe Het- ^(CH2)m-Z(CH2)n, w której wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie.Korzystnie, w zwiazkach o wzorze ogólnym 1, R oznacza grupe metylowa lub grupe o wzorze Het CH2SCH2CH2, m jest równe 1, a n jest równe 2.Het oznacza imidazol, tiazol, izotiazol lub pirydy¬ ne, które sa podstawione w dowolnym polozeniu grupa metylowa. Korzystnie, X oznacza grupe ni¬ trylowa zas Y oznacza atom wodoru.Szczególnie pozytecznymi zwiazkami sa: l-nitro-2-metyloamino-2[2-(4-metylo-5-imidazolilo- metylotio)etyloamino]etylen, l-nitro-2-metyloamino-2-{2-(3-bromo-2-pirydylome- tylotio)etyloamino]etylen, # l-nitro-2,2-bis{2-(4-metylo-5-imidazolilomjetylotio)e- tyloamino]etylen, l-nitro-2,2-bis{2-(3-bromo-2-pirydylometylotio)ety- loaminojetylen, l-nitro-2-metyloamino-2-[2-tiazolilometylotio)etylo- aminojetylen i l-nitro-2,2-bisj[2-(2-tiazolilometylotio)etyloamino]ety- len.Wedlug wynalazku, zwiazek o ogólnym wzorze 1, .w którym wszystkie podstawniki maja wyzej po¬ dane znaczenie wytwarza sie przez reakcje nowego ¦zwiazku o wzorze 12, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, Q oznacza atom siarki, a Het, m, Z, n, X i Y maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze RNH2, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, albo przez reakcje zwiazku o wzorze 6(b), w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, Q oznacza atom siarki, a R2 o- znacza nizsza grupe alkilowa, ze zwiazkiem o wzo¬ rze Het(CH2)mZ(CH2)nNH2, w którym Het, m, Z i n maja wyzej podane znaczenie, albo przez reak¬ cje zwiazku o wzorze 5, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, a Q oznacza atom siarki z dwoma rów¬ nowaznikami aminy o wzorze Het(CH2)mZ(CH2)nNH2, w którym Het, n, Z i m maja wyzej podane zna¬ czenie.Schemat 1 przedstawia ogólnie sposób wedlug wynalazku. Substratem jest zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Q oznacza atom siarki, zas R2 oznacza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylo¬ wa. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z jednym rów¬ nowaznikiem aminy o wzorze R*NH2 lub RNH2, przy czym R1 i R maja to samo znaczenie co we wzorze 1, dajac odpowiednie zwiazki przedstawio¬ ne wzorami 6a.lub 6b, które z kolei, reagujac od¬ powiednio z RNH2 lub R1NH2, daja zwiazek o wzo¬ rze la. W przypadku, gdy R jest takie samo jak R1, reakcje mozna ograniczyc do jednego przej¬ scia, w którym zwiazek o wzorze 5 reaguje z dwo¬ ma równowaznikami aminy R2NH2 dajac produkt przedstawiony wzorem Ib.Reakcje przedstawiona na schemacie 1 mozna przeprowadzic w odpowiednim rozpuszczalniku lub, zwlaszcza wtedy gdy R jest takie samo jak R1, bez rozpuszczalnika w umiarkowanie podwyzszonej temperaturze np. 90—150°C.Pólprodukt o wzorze 5, w którym Q oznacza atom siarki (wzór 5a na schemacie 2), mozna o- trzymac z odpowiednio podstawionej pochodnej metanu o wzorze 7 dzialajac mocna zasada, taka jak wodorek sodu lub wodorotlenek sodowy i na¬ stepnie pod dzialaniem dwusiarczku wegla otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze 8. Kolejna reakcja tego zwiazku z halogenkiem alkilowym o wzorze R2Hal daje pozadany zwiazek o wzorze 5a.Alternatywna metode otrzymywania zwiazku o wzorze la pokazano na schemacie 3.Pochodna metanu o wzorze 7 poddaje sie reakcji io z estrem kwasu izotiocyjanowego w obecnosci sil¬ nych zasad takich, jak wodorek sodu lub wodoro¬ tlenek sodu, o ogólnym wzorze RN=C=S, w któ¬ rym R oznacza nizsza grupe alkilowa. Otrzymany produkt o wzorze 9 poddaje sie dalszej reakcji z ha- logenkiem alkilowym o wzorze R2Hal, prowadzacej do powstania zwiazku o wzorze 10, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa. Nastepnie dzialajac na zwiazek o wzorze 10 amina o wzorze R1NH2 otrzymuje sie pozadany produkt o wzorze la.Otrzymywanie koncowych produktów reakcji, podanych w schematach 1 i 3 mozna przedstawic ogólnie na schemacie 4, na którym w wystepuja¬ cych tam wzorach B oznacza grupe RNH. iub R*NH, D oznacza amine o wzorze R1NH2 lub RNH2, X, Y, R i R1 maja znaczenie podane dla wzoru la, a Q i R2 maja znaczenie podane dla wzciru 5 z tym zastrzezeniem, ze jezeli B oznacza grupe RNH, to D oznacza amine o wzorze R^Hg.Sposób otrzymywania aminy o wzorze R*NH2 o- pisano w brytyjskich opisach patentowych nr 1 305 547 i 1 338 169. Jak juz wspomniano, ze wzgle¬ du na charakter aktywnosci farmakodynamicz¬ nej — zwiazki o wzorze 1 sa antagonistami pew¬ nych dzialan histaminy, które nie sa blokowane przez leki o dzialaniu antyhistaminowym takie, jak mepyramina. Stwierdzono, ze wybiórczo hamuja one stymulowane histamina wydzielanie kwasu zo¬ ladkowego w przeplukiwanych zoladkach szczurów znieczulonych uretanem. Podobnie w wielu przy- 40 padkach mozna wykazac antagonistyczne dzialanie tych zwiazków w stosunku do histaminy na in¬ nych tkankach, majacych receptory H-2, zgodnie z wyzej wspomnianym artykulem Black'a i innych.Przykladami takich tkanek sa perfuzyjnie izolowa- 45 ne serce swinki morskiej i izolowana macica szczu¬ ra. Stwierdzono równiez, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, powstrzymuja wy¬ dzielanie kwasu zoladkowego wywolane przez pen- tagastryne lub przez pokarm. 50 Stopien aktywnosci kompozycji, zawierajacych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, okreslony wielkoscia dawki efektywnej dla znie¬ czulonych szczurów, wynosi 0,5—256 mikromoli na kilogram, przy czym w takich próbach wiele z tych 55 zwiazków wywoluje 50*/© inhibicje w dawce 1—10 mikromoli na kilogram.W lecznictwie stosuje sie aktywne farmakologi¬ cznie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku "przewaznie w postaci kompozycji farma- $0 kologicznych. Do sporzadzania.takich kompozycji u- zywa sie co najmniej ' jednego zwiazku wytwarza¬ nego sposobem wedlug wynalazku jako glównego skladnika czynnego, w postaci czystej lub w po¬ staci soli addycyjnej z odpowiednim kwasem, doz- 65 wolonym pod wzgledem farmaceutycznym. Mozna5 102 353 6 równiez stosowac odpowiednio dobrany nosnik far¬ maceutyczny. Sole addycyjne sa produktami otrzy¬ manymi przez dzialanie kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, jodowodórowego, siarkowego i maleinowego.Mozna stosowac stale lub ciekle nosniki farma¬ ceutyczne. Przykladami stalych nosników sa lak¬ toza, siarczan wapniowy/terra albo sacharoza, talk, zelatyna agarowa, pektyna, kora akacji, stearynian magnezowy, kwas stearynowy i tym podobne. Przy¬ kladem cieklego nosnika sa syropy, olej arachido¬ wy, oliwa z oliwek, woda i tym podobne.Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek.Przyklad I. l,l-dwucyjano-2-metyloamino-2- -[2-((4-metylo-5-imidazylo(metylotio)etyloamina]ety- len.Metoda a (i) wodorotlenek sodowy (50% dyspersja olejowa, 9,6 g (dodano porcjami do roztworu nitrylu kwasu molonowego (13,21 g) w suchym dwumetyloforma- midzie (150 ml). Mieszanine mieszano w 0° przez minut i nastepnie wkroplono roztwór izotiocyJa¬ niami metylu (14,62 g) w dwumetyloformamidzie . utrzymujac temperature mieszaniny reakcyjnej po¬ nizej 40°. Otrzymany ciemnoczerwony roztwór mie¬ szano przez dalsze 45 minut i nastepnie zadano roz¬ tworem jodku metylu (28,4 g) w dwumetyloforma¬ midzie (25 ml).Mieszanine reakcyjna energicznie mieszano przez minut, po czym wylano ja na pokruszony lód (500 ml). Surowy produkt (25 g, topiacy sie w 115°) odsaczono i rozpuszczono w, goracej miesza¬ ninie etanolu i eteru (3:1, 600 ml). Przez saczenie i oziebianie otrzymano l,l-dwucyjano-2-metylotio- -2-mietyloaminoetylen o temperaturze topnienia 119 —120°. Dalsza rekrystalizacja z wody dala próbke produktu o temperaturze topnienia 120—121°. (Zna¬ leziono: C 46,7; H 4,6; N 27,1; S 20,8%; gdy C6H7N3S teoretycznie zawiera C 47,0; H 4,4; N 27,4; S 20,92). (ii) Do mieszanej suspensji 4-metylo-5[(2-etylo- amino)-metylotio]imidazolu (1,71 g) w bezwodnym aoetonitrylu (30 ml) dodano l,l-dwucyjano-2-mety- lotio-2-metyloaminoetylen (1,53 g). Mieszanine mie¬ szano przez jedna godzine w temperaturze pokojo¬ wej, po czym otrzymano 1,36 g surowego produktu.Po krystalizacji z wrzacej wody otrzymano 1,1-dwu- cyjnano-2-metyloamino-2-[2-((4-metylo-5-imidazoli- lo)metylotio)etyloamino]etylen o temperaturze top¬ nienia 133—135°.(Znaleziono: C 52,4; H 5,8; N 30,5; S 11,6%; C12H16N6S zawiera teoretycznie C 52,2; H 5,8; N ,4; S 11,6%).Metoda (b) Mieszanine, zlozona z l,l-dwucyjano-2-etoksy-2-me- tyloaminoetylenu (2,27 g) i z 4-metylo-5-[(2-etylo- amino)metylotio]imidazolu (2,57 g) w acetonitrylu (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 23 godziny.Nastepnie mieszanine odparowano do sucha. Po¬ zostaly olej przerabiano dalej na drodze chroma¬ tografii preparatywnej na silikazelu, stosujac ace¬ ton jako eluent. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzy¬ mano l,l-dwucyjano-2-inetyloamino-2-[((4-metylo-5- -imidazolilo)metylotio)etyloamino]etylen, o punkcie . topnienia 131—133°, Przyklad II. l-nitro-2-metyloamino-2-[2-(4- l -metylo-5-imidazolilo)metylotio)etyloamino]etylen. (i) Roztwór 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)metylotio] imidazolu (1,71 g) w trzeciorzedowym butanolu (30 P ml) dodawano powoli do roztworu l-nitro-2,2-bis-: . -metylotioetylenu (1,66 g) w aoetonitrylu (20 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór ogrzewano (do wrzenia) pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny:. i odparowano do sucha. Pozostalosc rozdzielana !0 chromatograficznie na kolumnie wypelnionej silika- zelem, stosujac eluowanie bezwodnym eterem (250 ml) a nastepnie acetonem (500 ml). Po zatezeniu eluatu acetonowego otrzymano l-nitro-2-metylotio- -2-(2(4-metylo-5-imidazylo)metylotio)etyloamino]ety- len (1,58 g) o temperaturze topnienia 151—153°.Próbka przekrystalizowana z aoetonitrylu miala punkt topnienia 152—153°.(Znaleziono: Q 41,4; H 5,3; N 19,4; S 21,8%; C10H16N4O2S2 zawiera C 41,7; H 5,6; N 19,4; S 22,2%). (ii) W zatopionej rurze ogrzewa sie w temperatu¬ rze 70—80° w ciagu 1 godziny l-nitro-2-metylotio-^ [2-(4-metylo-5-imidazylo)metylotio)etyloamino]ety- ° len (0,67 g) i 33%, etanolowy roztwór metyloaminy (4 ml). Po zatezeniu, oczyszczeniu chromatograficz¬ nym — na kolumnie wypelnionej silikazelem przy uzyciu acetonu jako srodka eluujacego — i po prze- krystalizowaniu z acetonitrylu otrzymano 1-nitro- -2-metyloamino-3[2-((4^metylo-5-imidazylo)metylo* r tio) etyloaminojetylen (0,39 g) o temp. top. 141—3°.Dalsza krystalizacja w izopropanolu dala próbke^ topniejaca w 148—151°.(Znaleziono: C 44,5; H 6,6; N 25,9; S 11,4% C10H17N5O2S zawiera C 44,3; H 6,3; N 25,8; S »5 11,8%).Przyklad III. l-nitro-2-metyloamino-2-[2-(2- -pirydylometylotio)etyloamino]etylen (i) Pod chlodnica zwrotna gotuje sie przez trzy godziny etanolowy roztwór 2-{(2-aminoetylo)tiome- 40 tylo]pirydyny (5,0 g) i l-nitro-2,2-bis-metylotioety- len (5,28 g). Po zatezeniu i chromatograficznym o- czyszczeniu produktu na kolumnie wypelnionej si¬ likazelem, stosujac do eluowania mieszanine alko¬ holu izopropylowego i octanu etylu (1:5) otrzymano 45 l-nitro-2[metylotio-2-]2-(2-pirydylometylotio)etyloa- minoetylen (2,49 g) o punkcie topnienia 95,5—96,5°, (ii) Rozpuszczono ten metylotiozwiazek (2,4 g) w etanolowym roztworze metyloaminy (33% . wago¬ wych/ objetosc, 25 ml) i pozostawiono na nocwtem- 50 peraturze pokojowej. Wytracone krysztaly odsaczo¬ no i przekrystalizowano z mieszaniny etanolowo- -olejowej. Otrzymano l-nitro-2-metyloamino-2-[2-(2^ -pirydylometylotio)etyloamino]etylen (1,7 g) topnie¬ jacy w temperaturze 112—113°. 55 (Znaleziono: C 49,5; H 6,0; N 20,9; S 11,8% CiiH16N402S zawiera teoretycznie C 49,4; H 5,7; N 21,0; S 12,0%).Przyklad IV. l-nitro-2-metyloamino-2-{2-(3- -bromo-2-pirydylometylotio)etyloamino)etylen. 60 (i) Roztwór 2-[(2-aminoetylo)metylotio]-2-bromo- pirydyny (z jej dwubromowodorku 3,0 g) i l-nitro-2, 2-bis-metylotioetylenu (1,21 g) w acetonitrylu (30 ml) pozostawiono przez trzy dni w temperaturze po¬ kojowej. Po oczyszczeniu chromatograficznym na «P kolumnie wypelnionej silikazelem, eluowanej qo .7 102 353 8 taneni etylu, otrzymano l-nitro-2-metylotio-2-[2-(3- bromo-2-(pirydyltmetylotio)etyloamino]etylen (1,2 g) o punkcie topnienia 79—80° (krystalizowany z mie¬ szaniny etanolowo eterowej).Znaleziono: C 36,3; H 3,9; N 11,5%; CnN^N^O^ zawiera C 36,3; H 3,9; N 11,5%). (ii) Otrzymany w ten sposób metylotio-zwiazek (1,3 g) rozpuszczono w etanolu, zawierajacym me¬ tyloamine (33% wagowych/objetosc, 20 ml) i pozo¬ stawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie przez 15 minut utrzymywano we wrzeniu pód chlodnica zwrotna. Po oziebieniu i rozciencze¬ niu eterem otrzymano produkt wymieniony w ty¬ tule niniejszego przykladu (1,3 g), który po kry¬ stalizacji z etanolu topil sie w temp. 153—154°C.(Znaleziono: C 38,6; H 4,5; N 16,8; S 9,7%; C1iN15BrN402S zawiera C 38,1; H 4,4; N 16,1; S 9,2%).Przyklad V. l-nitro-2,2-bis[2-(4-metylo-5-imi- dazolilometylotio)etyloamino]etylen.Mieszanine 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)tiometylo)imi- dazolu (6,82 g) i l-nitro-2,2-bismetylotioetylenu (3,30 g) ogrzewano w 140° przez 2 godziny. Produkt roz¬ dzielano chromatograficznie na kolumnie wypel¬ nionej silikazelem. Przez eluowanie mieszanina eta- lanolu i octanu etylu (1:4) otrzymano l-nitro-2-me- tylotio-2^2-(4-metylo-5-imidazylometylotio)etyloa- minó]etylen (0,56 g; po krystalizacji z etanolu i e- teru topil sie w 150—151°C). Dalsze eluowanie mie¬ szanina etanolu i octanu etylu (3:2) dalo zwiazek wymieniony w tytule tego przykladu (6,5 g), który po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru topil sie w 152—153°C.(Znaleziono: C 46,5; H 6,1; N 23,6; S 15,5% Ci6E25N702S2 zawiera: C 46,7; H 6,1; N 23,8; S ,5%).Przyklad VI. l-nitro-2,2-bisi[2-(2-pirydylome- tylotio)etyloamino}etylen Mieszanine 2-[(2-aminoetylo)metylotio]pirydyny 5,0 g) i l-nitro-2,2-bismetylotioetylenu (2,64 g ogrzewa¬ no w 100° przez 2 godziny. Produkty reakcji roz¬ dzielono chromatograficznie na kolumnie wypelnio¬ nej silikazelem. Przez eluowanie mieszanina alko¬ holu izopropylowego i octanu etylu (1:10) wyod¬ rebniono l-nitro-2-metylotio-2-{2-(2-pirydylometylo- tió)etyloamino]etylen (0,3 g).Z dalszego eluowania mieszanina alkoholu izpro- pylowego i octanu etylu (3:5) otrzymuje sie produkt wymieniony w tytule przykladu (5,1 g) topniejacy w 86^-$l°, po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru.(Znaleziono: C 53,6; H 5,6; N 17,3; S 15,6%; C18H23N5O2S2 zawiera C 53,3; H 5,7; N 17,3; S ,8%).Przyklad VII. l-nitro-2,2-bis-[2(3-bromo-2-pi- rydylometylotio)etyloamino] etylen Mieszanine 2-[(2-aminoetylo)metylotio]3-bromopiry- dyny (3,0 g) i l-nitro-2,2-bis-metylotioetylenu (1,0 g) ogrzewano w 100° przez jedna godzine. Po dwukrot¬ nej krystalizacji z etanolu otrzymano zwiazek ó na¬ zwie wymienionej w tytule tego przykladu (2,1 g) topniejacy w 122—123°C.(Znaleziono: C 38,2; H 3,8; N 12,4; S 11,2%; Gi8N2iBr2N502S2 zawiera: C 38,4; H 3,8; N 12,4; S 11,4%).Przyklad VIII. Chlorowodorek 1-benzenosulfo- nylo-2-amino-[2-(4-metylo-5-imidazylo)metylotio)e- tyloamino]etylenu.Fenylosulfonyloacetonitryl (14,5 g) roztworzono w bezwodnym eterze (100 ml) z domieszka absolutnego etanolu (3,0 g). Przez energicznie mieszana miesza¬ nine przepuszczono chlorowodór, dopóki masa mie¬ szaniny reakcyjnej nie wzrosla o 6 g. Wtedy przez dalsze 24 godziny kontynuowano mieszanie na zim- no i nastepnie odstawiono mieszanine reakcyjna w chlodne miejsce na trzy dni.Odsaczono krystaliczny chlorowodorek iminoete- ru (13,4 g) topniejacy w temperaturze 148—149°.Nastepnie chlorowodorek (6,82 g) rozpuszczono w wodnym roztworze weglanu potasu, po czym calosc wytrzasano z eterem. Po zatezeniu wysuszonego ekstraktu eterowego otrzymano iminoeter w posta¬ ci wolnej zasady. Wtedy iminoeter rozpuszczono w acetonitrylu (50 ml) zawierajacym 4-metylo-5-[(2- -aminoetylo)tiometylo]imidazol (5,1 g). Tak sporza¬ dzony roztwór pozostawiono najpierw przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ogrze¬ wano przez piec godzin w 50° i w koncu przez go¬ dzine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Produkt oczyszczono chromatografcznie na kolum¬ nie wypelnionej obojetnym tlenkiem glinowym, sto¬ sujac eluowanie mieszanina etanolu i octanu ety- \ lu(3:2). 1 Z eluatu wytracono pikrynian zwiazku wymie- nionego w tytule tego przykladu, który po dalszej ( krystalizacji z nitrometanu mial punkt topnienia 175—177°.(Znaleziono: C 39,8; H 3,2; N 17,5; S 7,9%; Ci5H2oN402S22C6H3N307. Zawiera C 40,0; H 3,2; N 17,3; S 7,9%).Pikrynian (0,5 g) rozpuszczono w mieszaninie wo¬ dy i metanolu (1:1, 50 ml) i przeprowadzono w chlorek na kolumnie jonitowej wypelnionej chlor¬ kowa forma amonitu (IRA 401). Wyciek z kolumny 40 liofilizowano i nastepnie sporzadzono wodny roz¬ twór chlorowodorku l-benzenosulfonylo-2-amino[2- -(4-metylo-5-imidazolylo)-metylotio)etyloamino]ety- lenu.(Znaleziono Cl 16,4%, podczas gdy Ci5H2oN402S2 45 2 HC1 zawiera teoretycznie Cl 16,7%).Przyklad IX. 2-amino-l,l-dwucyjano-2[2-(4- -metylo-5-imidazolilo)metylotio)etyloamino]etylen.Roztwór 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)metylotio]imi- dazolu (4,1 g) i 2-amino-l,l-dwucyjano-2-metylotio- 50 etylenu (2,3 g) w etanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny. Kolejne zatezenie roztworu i oczyszczanie chromatograficz¬ ne na kolumnie wypelnionej silikazelem przy uzyciu octanu etylu jako eluenta dalo zwiazek wymieniony 55 w tytule przykladu (1,32 g) o temperaturze topnie¬ nia 187—188°.(Znaleziono C 50,2; H 5,4; N 31,6; S 11,7%; CnH14 N4S6 zawiera C 50,4; H 5,4; N 32,0; S 11,2%).Przyklad X. l-nitro-2-etyloamino-2-[2-(4-me- 60 tylo-5-imidazylo)metylotio]etyloaminoetylen.W reakcji l-nitro-2-metylotio-2[2-((4-metylo-5-imi- dazylo)metylotio]etyloamino-etylenu z etyloamia, w procesie opisanym w przykladzie 2 (ii), otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule niniejszego przy- 65 kladu, o temperaturze topnienia 171—172°,102 353 (Znaleziono: C 46,2; H 6,7; N 24,3; S 11,0%; CnHjgNsOaS zawiera C 46,3; H 6,7; N 24,5; S 11,2%).Przyklad XI. l-nitro-2-metyloamino-2-[(l-tia- zolylometylotio)etyloamino]etylen (i) Analogicznie do procesu opisanego w przykla¬ dzie IV (i) moze reagowac 2-{(2-aminoetylo)metylo- tio]-tiazol (z dwubromowodorku, 4,0 g) z l-nitro-2, 2-bis-metylotioetylenem (2,0 g) dajac l-nitro-2-mety- lotio-2n[(2-tiozolilometylotio)etyloamino]etylen o tem¬ peraturze topnienia 63—64°. (ii) 1-nitro-2-metylotio-2-[(2-tiazolylometylótio)e- tyloamino]etylen reaguje z metyloamina w analogi¬ cznym procesie do opisanego w przykladzie III (ii) dajac zwiazek wymieniony w tytule tego przyk¬ ladu o temperaturze topnienia 103—104° (po krysta¬ lizacji z etanolu-eteru). {Znaleziono C 39,4; H 5,2; N 20,2%; C9H14N402S2, zawiera C 39,4; H 5,1; N ,2%).Przyklad XII. l-nitrc-2,2-bis-[2-(2-tiazolilo- metylotio)etyloamino]etylen. Reakcja 2-{(2-etyloa- mino)metylotio]tiazolu (dwubromowodorku 4,0 g) z l-nitro-2,2-bis-metylotioetylenem (0,99 g) zgodnie z przepisem podanym w przykladzie VI, dala zwiazek wymieniony w tytule niniejszego przykladu, który mial temperature topnienia 50—51° (po krystaliza¬ cji z etanolem — eteru).(Znaleziono C 39,6; H 4,6; N 16,4%; Ci4H19N502S4 zawiera C 40,2; H 4,6; N 16,8%).Przyklad XIII. l-cyjano-2-metyloamino-2-[2- -(4-metylo-5-imidazolilometylotio)etyloamino]etylen 4-metylo-5-[(2-aminoetylo)tiometylo]imidazol (3,5 g) zmieszano z l-cyjano-2-etoksy-2-metyloaminoetyle- nem (3,1 g) i utworzony roztwór mieszano przez 5 godzin w 100°. Po chromatograficznym oczyszcze¬ niu na kolumnie wypelnionej obojetnym tlenkiem glinowym i eluowaniu mieszanina chloroformu i octanu etylu (1:1) otrzymano w formie szklistej zwiazek podany w tytule niniejszego przykladu.Widmo NMR w CDCI3, zarejestrowane przy cze¬ stotliwosci 60 mHz charakteryzuja nastepujace syg¬ naly Imidazol — 2 — H; singlet przy 8 7,46 calkowanie daje wynik 1,2 protona; obliczenie 1 proton Imidazol — CH2; singlet przy d 3,71 calkowanie daje wynik 2,0 protony; obliczenie 2,0 protony.S — CH2 — CH2 — N; multiplet przy 187—215 Hz wynik calkowania 2,4 protona; winylowy — H; singlet przy S 2,85 wynik calkowa¬ nia 6,07 protona; obliczenie 6,0 protonów.S — CH2 — CH2 — N; multiplet przy 145—183 Hz — NHCH3; singlet przy S 2,77, CH3 — imidazol; singlet przy d 2,2. przy calkowaniu jako standard wewnetrzny stoso¬ wano sygnal równowazny 3,0 protonom.Przyklad XIV. l-nitro-2-metyloamino-2[4-(2- -tiazolilo)butyloamino]etylen. 2-(4-aminobutylo)tiazol poddaje sie reakcji z 1-nit- ro-2,2-bis-metylotioetylenem w warunkach opisa¬ nych w przykladzie IV (i). Na powstaly l-nitro-2- -metylotio-2n[4-(2-tiozolilo)butyloamino]etylen dziala sie metyloamina w sposób opisany w przykladzie III (ii) i po krystalizacji z mieszaniny metanol-eter otrzymuje sie tytulowy zwiazek Q temperaturze top¬ nienia 143—144°C.Analiza C10H16N4O2S znaleziono: C-46,8; H-6,3; N- 21,4% zadano: C-46,9; H-6,3; N- * 21,9% Przyklad XV. l-nitro-2-metyloamino[4-(2-pi- rydylo)butyloamino]etylen.W sposób opisany w przykladzie IV (i) 2-(4-ami- nobutylo)pirydyne poddaje sie reakcji z l-nitro-2, 2-bis-metylotioetylenem otrzymujac l-nitro-2-mety- lotio-2-(4-(2-pirydylo)butyloamino]etylen, który — pod dzialaniem metyloaminy, tak jak to opisano w przykladzie III (ii) — daje produkt o nazwie poda¬ nej w tytule o temperaturze topnienia 90—91°C.* Analiza: Ci2H18N402 znaleziono: C-57,8; H-7,2; N- 22,6% zadano: C-57,6: H-7,2; N- 22,4% Przyklad XVI. l-nitro-2-etyloamino-2-[2-(2- -tiazolilometylotio)etyloamino]etylen.Reakcja l-nitro-2-metylotio-2-[2-(2-tiazolilomety- lotio)etyloamino]etylenu tpatrz przyklad XI) z etylo- 05 amina zgodnie z procedura opisana w przykladzie III (ii), daje po krystalizacji z wody produkt, które¬ go nazwa jest wymieniona w tytule o temperaturze topnienia 115—116°C.Analiza CioH16N402S2 znaleziono: C-41,4; H-5,6; N- 19,2; S-22,0% zadano: C-41,7; H-5,6; N- 19,4; S-22,0% Przyklad XVII. l-nitro-2-[2-(4-metylo-5-imi- dazolilo)metylotio)etyloamino]2-nitroetylen.Reakcja l-nitro-2-metylotio-2-(2-((5-metylo-4-imi- dazolilo)metylotio)etyloamino]etylenu (patrz przyklad XI (i)) z metyloamina w sposób opisany w przykla¬ dzie III (ii, daje po krystalizacji z acetonitrylu ty- 40 tulowy zwiazek o temperaturze topnienia 119—1206.Analiza Ci5H22N602S3 znaleziono: C-43,3; H-5,4; N- ,1; S-23% zadano: C-43,5; H-5,4; N- 45 20,3; S- 23,2!% Przyklad XVIII. l-amino-l-[2-((5-metylo-4-i- midazolilo)metylotio)etyloamino]-2-nitroetylen.Reakcja l-nitro-2-metylotio-2-[2-((5-metylo-4-imi- dazolilo)metylotio)etyloamino]etylenu (patrz przyk¬ lad II (i)) z amoniakiem, zgodnie z przykladem III (ii) daje, po krystalizacji z metanolu, zwiazek ty¬ tulowy o temperaturze topnienia 193—195°C. Ana¬ liza Ci9H15N502S znaleziono: C-41,9; H-5,9; N- 27,1; S-12,6% zadano: C-42,0; H-5,9; N- 27,2; S-12,5% Przyklad XIX. l-nitro-2-metyloamino-2-[2-((3- qo chloro-2-pirydylo)metylotio)-etyloamino]etylen. (i) Roztwór azotynu sodowego (2,38 g) w wodzie (10 ml) dodaje sie kroplami do mieszanej miesza¬ niny 3-amino-2-hydroksymetylopirydyny (4,8 g) w wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (48%, 0 10 ml) i wody( 5 ml) w temperaturze 0—5° C. Ten, ss102 353 ii 12 roztwór soli dwuazoniowej dodaje sie do goracego roztworu chlorku miedziawego (2,5 g) w stezonym kwasie chlorowodorowym, a nastepnie, po zaprzes¬ taniu wydzielania sie azotu, mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej przez 0,5 godziny przemywa sie woda i nasyca siarkowodorem.Filtracja, zatezanie do malej masy i ekstrakcja chloroformem daje 3-chloro-2-hydroksymetylopiry- dyne (3,7 g) o temperaturze topnienia 42—44°C (z n- pentanu). Zwiazek ten rozpuszcza sie w wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (48*Vo, 50 ml) i dodaje sie chlorowodorku cystaminy i otrzymany roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 6 godz. Zatezanie, a nastepnie rekrystalizacja z wodnego roztworu etanolu, daje dwubromowodorek 2-[(2-aminoetylo)tiometylo]-3-chloropirydyny (6,0 g) o temperaturze topnienia 250°C. (ii) Reakcja wolnej zasady pochodnej dwubromo- wodorku z l-nitro-2,2-bis-metylotio-'etylenu zgodnie ze sposobem z przykladu II (i) daje l-nitro-2-mety- lotio-2n[2-((3-chloro-2-pirydylo)metylotio)-etyloami- no]etylen o temperaturze topnienia 80—82,5° (z me¬ tanolu). (iii) Roztwór zwiazku metylotio (12,9 g) w eta¬ nolu (100 ml) miesza sie z 33*Vo etanolometyloamina (100 ml), miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny i ogrzewa w temperaturze 40°C przez 0,5 godz. Nadmiar metyloaminy usuwa sie przepuszczajac azot przez roztwór. Produkt (11,6 g) zbiera sie i rekrystalizuje z etanolu otrzymujac ty¬ tulowy zwiazek o temperaturze topnienia 166°C.Analiza CnH15ClN402S znaleziono: C-43,6; H-5,0; N-18,4; Cl-11,6; S-10,7% zadano: C-43,63; H-5,0; N-18,5; Cl-11,7; S-10,6«/o Przyklad XX. l-nitro-2-metyloamino-2-[2-(3- -izotiazolilometylotio)-etyloamino]etylen. (i) Roztwór sporzadza sie przez stopniowe doda¬ wanie chlorowodorku cystaminy (2,03 g) do soda (0,83 g) rozpuszczonego w etanolu (50 ml) miesza¬ jac w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 0°C, do¬ daje sie kroplami 3-bromometyloizotiazol (3,2 g) przez 15 minut w temperaturze 0°C; mieszanine re¬ akcyjna pozostawia sie na kilkanascie godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie zakwasza sie kwasem chlorowodorowym do pH = 3,5, zateza i ponownie odparowuje z etanolem, pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu, filtruje i zateza uzysku¬ jac chlorowodorek 3-[(2-aminoetylo)tiometylo]izotia- zolu (3,5 g), który przeprowadza sie w wolna za¬ sade przez traktowanie wodnym roztworem we¬ glanu sodu i ekstrahuje eterem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezoi, suszy i zateza otrzymujac zasade aminy jako olej (1,56 g). (ii) Zgodnie ze sposobem z przykladu VIII (i) za¬ sade aminy poddaje sie reakcji z l-nitro-2,2-bis-me- tylotioetylenem otrzymujac l-nitro-2-metylotio-2-[2- <-(3-izotiazolilometylotio)etyloamino]etylen o tempe¬ raturze topnienia 64,5—65,5°C.Reakcja tego zwiazku z metyloamina zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie VIII (ii) daje ty¬ tulowy zwiazek o temperaturze topnienia 118,5— 119,5°C (z mieszaniny etanolu i toluenu).Przyklad XXI, l-nitro-2;2-bis(4-(2-tiazolilo)bu- tyloaminojetylen, Mieszanine 2-(4-aminobutylo)tiazolu (z dwubromo- wodorku) (10,0 g) i l-nitro-2,2-bis-metylotioetylenu 3,0 g) w etanolu (20 ml) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin; zatezanie i obrabianie 0 pozostalosci eterem daje tytulowy zwiazek o tem¬ peraturze topnienia 109—110°C (etanol-eter).Przyklad XXII. l-nitro-2,2-bis-[4-(4-bromo-5- -imidazolilo)butyloamino]etylen.Mieszanine 4-bromo-5-(4-aminobutylo)imidazolu (2,2 g) i l-nitro-2,2-bis-metylotioetylenu (0,8 g) ogrzewa sie w temperaturze 100°C przez 1 godzine. Produkt rekrystalizuje sie z etanolu, uzyskujac tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 198—199,5°C.Analiza Ci6H23N7Br2C3 znaleziono: C-37,7; H-4,5; N-19,1% zadano: C-38,0; H-4,6; N-19,4°/o Przyklad XXIII. l-nitro-2-metyloamino-2-[4- -(4-bromo-5-imidazolilo)butyloamino]-etylen.Sposobem opisanym w przykladzie IV (i), 4-bro- mo-5-(4-aminobutylo)-imidazol (2,2 g) poddaje sie reakcji z równowazna. iloscia l-nitro-2,2-bis-metylo- tioetylenu (1,7 g) otrzymujac l-nitro-2-metylotio-2- -[4-(4-bromo-5-imidazolilo)butyloamino]etylen, który poddaje sie reakcji z metyloamina zgodnie ze spo- sobem z przykladu III (ii), otrzymujac (jako dwu- chlorowodorek) tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 157—158°C (z etanolu).Analiza Ci0H16N5BrO2 ; 2HC1 znaleziono: C-31,0; H-4,7; N-17,6; Cl-17,9°/o zadano: C-30,7; H-4,6; N-17,9; Cl 18,1% Przyklad XXIV. l-nitro-2-metyloamino-2-[2- -(3-amino-2-pirydylometylotio)etyloamino]etylen.Sposobem podanym w przykladzie IV (i), 3-amino- -2-(2-aminoetylotiometylo)pirydyne (1,3 g) i 1-ni- tro-2,2-bis-metylo-tioetylen (1,15 g) poddaje sie re¬ akcji otrzymujac l-nitro-2-metylotio-2j[2-(3-amino-2- -pirydylometylotio)etyloamino]etylen, który po re¬ akcji z metyloamina, zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie III (ii) daje tytulowy zwiazek o tem- 40 peraturze topnienia 130,5—132°C (z etanolu).Analiza CnH17N502S znaleziono: C-46,0; H-6,0; N-24,9; S-11,5% C-46,0; H-6,0; N-24,7; S-11,3% 45 50 55 60 61 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL