JP2001523220A

JP2001523220A - Ｉｌ―８受容体アンタゴニスト

Info

Publication number: JP2001523220A
Application number: JP50820898A
Authority: JP
Inventors: ウィドーソン，キャサリン・エル; グリーソン，ジョン・ジェラルド
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1996-08-06
Filing date: 1997-08-06
Publication date: 2001-11-20
Also published as: EP0957907A1; WO1998005317A1; EP0957907A4; US6248785B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、医薬組成物、ならびにケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される疾病状態の処置におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ＩＬ−８受容体アンタゴニスト発明の分野本発明は、新規アルケンジアミノ置換化合物、医薬組成物、それらの製造方法、ならびにＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、およびＮＡＰ−２により媒介される疾病の治療におけるそれらの使用に関する。発明の背景好中球誘引／活性化蛋白−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球化学走性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）、およびＴ細胞リンパ球化学走性因子のごとく、多くの異なった名称がインターロイキン−８（ＩＬ−８）に付けられている。インターロイキン−８は好中球、好塩基球、およびＴ細胞の一部に対する化学誘引物質である。インターロイキン−８は、主としてＴＮＦ、ＩＬ−１ α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに曝露されたマクロファージ、繊維芽細胞、内皮および上皮細胞を包含する有核細胞により、ならびにＬＰＳまたは化学走性因子（例えばＦＭＬＰ）に曝露された場合の好中球自身により産生される。M．Baggiol ini et al，J．Clin．Invest．84，1945(1989)；J．Schroder et al，J．Immuno l．139，3474(1987)およびJ．Inlmunol．144，2223(1990)；Strieter，et al，S cience 243 1467(1989)およびJ．Biol．Chem．264，10621(1989);Cassatella et al，J．Immunol．148，3216(1992)。ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２もケモカインαファミリーに属する。ＩＬ−８と同様、これらのケモカインも異なった名称で呼ばれている。例えば、ＧＲＯα、β、γはそれぞれＭＧＳＡα、β、γと呼ばれている（メラノーマ増殖刺激活性）。Richmond et al，J．Cell Physiology 129，375（1986 ）およびChang et al，J．Imrnunol．148，451(1992)参照。ＣＸＣモチーフの直前にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインはすべて、ＩＬ−８Ｂ受容体に結合する。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ−２はインビトロにおいて多くの機能を刺激する。それらはすべて、好中球に対する化学走性を有することが示されているが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴリンパ球および好塩基球化学走性活性が示されている。さらに、ＩＬ−８は、正常およびアトピー性の個体由来の好塩基球からのヒスタミン放出を誘導することができ、さらに、ＧＲＯαおよびＩＬ−８は、ライソゾーム酵素の放出および好中球からのレスピラトリーバーストを誘導できる。ＩＬ−８は、デノボ蛋白合成を伴わない好中球上のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）表面発現を増加させることも示されている。このことは、血管内皮細胞に対する好中球の付着増加に貢献しうる。多くの知られた疾病が塊状の好中球浸潤により特徴づけられている。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは乾癖およびリューマチ性関節炎を包含する広範な急性および慢性の炎症性疾患に関与している。Baggiolini et al,FEBS Lett．307，97(1992);Miller et al，Crit．Rev．Immunol．12，17(1992);Oppen heim et al，Annu．Rev．Immunol．9，617(1991)；Seitz et al.，J．Clin．Inv est．87，463(1991);Miller et al.，Am．Rev．Respir．Dis．146，427(1992);D onnely et al.，Lancet 341，643(1993)。さらに、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含むケモカイン）もアンギオスタシスに関与している。Strieter et al，Science 258，1798(1992)。インビトロにおいて、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ −２は、７−トランスメンブラン、Ｇ−プロテイン結合ファミリーの受容体に結合し活性化することにより、詳細にはＩＬ−８受容体に結合することにより、最も明白にはＢ−受容体に結合することにより、好中球の形態変化、化学走性、顆粒放出、およびレスピラトリーバースト誘導する。Thomas et al.，J．Biol．Ch em．266，14839(1991);およびHolmes et al.，Science 253，1278(1991)。この受容体ファミリーのメンバーに対する非ペプチド小型分子アンタゴニストの開発には先例がある。概説としてはProgress in Drug Research，Vol．40，pp．33-9 8, Birkhauser Verlag，Basel 1993中R．Freidinger記載部分参照。それゆえ、ＩＬ −８受容体は新規抗炎症剤の開発のための将来有望な標的を提示する。２種の高親和性ヒトＩＬ−８受容体（相同性７７％）が特徴づけられている。それらは、ＩＬ−８のみに高親和性をもつて結合するＩＬ−８Ｒα、ならびにＩＬ−８だけでなくＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２にも高親和性をもって結合するＩＬ−８Ｒβである。Holmesらの上記文献；Murphy et al.，S cience 253，1280(1991)；Leeetal.，J．Biol．Chem．267，16283(1992)；LaRos a et al.，J．Biol．Chem．267，25402(1992)；およびGayle et al.，J．Biol． Chem．268，7283(1993)参照。この分野における治療、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合しうる化合物に対する必要性があり続けている。それゆえ、ＩＬ−８産生増加（好中球および一部のＴ細胞の炎症部位への化学走性の原因となる）に関連した症状は、ＩＬ−８受容体結合の阻害剤である化合物により恩恵を受けるであろう。発明の概要本発明は、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインにより媒介される疾病の処置方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。詳細には、ケモカインはＩＬ−８である。また本発明は、ＩＬ−８のその受容体への結合を阻害する必要のある哺乳動物におけるＩＬ−８のその受容体への結合を阻害する方法であって、有効量の式( Ｉ)の化合物を該咄乳動物に投与することを含む。本発明において有用なのは下記構造式（Ｉ）：［式中、Ｚはシアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆ 、またはＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₇であり；Ｒ₁₈は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1- ₄ アルキルであり；Ｒはイオン化可能な水素を有する官能基であり、ｐＫａは１０またはそれ未満であり；Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10 アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁ ；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈ ）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あるいは２個のＲ₁基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここにアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分は置換されていてもよく；ｑは０、または１ないし１０の値を有する整数であり；ｔは０、または１もしくは２の値を有する整数であり；ｓは１ないし３の値を有する整数であり；ｖは０、または１ないし４の値を有する整数であり；Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し；Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリールＣ₂ _-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁ ；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_d；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あるいは２個のＹ基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和または不飽和環を形成してもよく；ここにアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分は置換されていてもよく；ｎは１ないし３の値を有する整数であり；ｍは１ないし３の値を有する整数であり；Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはＣ_1-4アルキル基であるか、あるいはＲ₆およびＲ₇はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し；Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルから独立して選択され；Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ（Ｏ）₂Ｒ₈であり；Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルであり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであってもよく；Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4ルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₅およびＲ₁₆はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよく；Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₉はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ₁ _-4 アルキルであり、ここにこれらすべての基は置換されていてもよく；Ｒ_dはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり、ここにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル環は置換されていてもよく；Ｒ₂₀はＷ₁、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ₅ _-8 シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_2-10アルケニル、または置換されていてもよいＣ_2-10アルキニルであり；Ｗ₁はＷはＥ含有環はポイントを示し；Ｅ'含有環はスク＊は環の結合ポイントを示す］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。発明の詳細な説明式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−８αおよびβ受容体に結合するＩＬ−８または他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置に関しても有用でありうる。動物において治療的または予防的に処置される、ケモカインにより媒介される疾病は、本明細書の処置方法のセクションに記載の疾病を包含する。適当には、Ｗは適当には、Ｅ含有環はから選択されてもよい。アステリスク（＊）により結合ポイントが示されるＥ含有環は存在していてもよい。存在しない場合、環は図示されたように（Ｒ₁）_m基により置換されていてもよいフェニル基である。Ｅ環はいずれかの環において（Ｒ₁）_m基により置換されていてもよく、飽和または不飽和であってよく、本明細書においては不飽和環においてのみ置換されているように示す。式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒは、１０またはそれ未満、好ましくは約３ないし９、より好ましくは約３ないし７のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提供する官能基である。かかる官能基はヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ₂、ＯＲ₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、式ＮＨＳ（Ｏ）₂ Ｒ_bで示される置換スルホンアミド、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ_c、ＮＨＣ（Ｘ₂）ＮＨＲ_b 、またはテトラゾリルを包含するが、これらに限らない。適当には、Ｘ₂は酸素またはイオウであり、好ましくは酸素である。好ましくは、官能基はスルホン酸以外のものであり、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック部分環上に直接存在するかあるいはＳＲ₂もしくはＯＲ₂におけるがごとくアリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック部分環上の置換基として存在する。より好ましくは、ＲはＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_bである。適当には、Ｒ₂は置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロイクリック環であり、該環は１０またはそれ未満のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提供する官能基を含む。適当には、Ｒ_6'およびＲ_7'は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4 アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、これらすべては、ハロゲン；ニトロ；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-4アルキル；メチルのごときＣ_1-4アルキル；メトキシのごときＣ_1-4アルコキシ；ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよいが、Ｒ_6'およびＲ_7'の一方が水素であるが両方ともが水素でない。適当には、Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはＣ_1-4アルキル基であるか、あるいはＲ₆およびＲ₇はそれらが結合する窒素と一緒になって酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成する。このヘテロ環は本明細書に定義のごとく置換されていてもよい。適当には、Ｒ_aはアリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキル基であり、それらすべてが１個ないし３個の基により独立して置換されていてもよく、該１個ないし３個の基はさらなるイオン化可能な基を含んでいてもよく、該１個ないし３個の基はハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、ＮＨ −Ｃ（Ｏ）Ｒ_a、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、またはテトラゾリル環を包含するがこれらに限らない。適当には、Ｒ_bはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基、またはカンファーであり、それらすべてはハロゲン；ニトロ；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-4アルキル；メチルのごときＣ_1-4アルキル；メトキシのごときＣ_1-4−アルコキシ；ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよい。適当には、Ｒ₉は水素またはＣ_1-4アルキルであり、好ましくは水素である。好ましくは、Ｒ_bは置換されていてもよいフェニル、ベンジル、またはスチリルである。Ｒ_bがヘテロアリールの場合、好ましくは、それは置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいチエニル、または置換されていてもよいキノリニル環である。好ましくは、Ｒ_b置換基がＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_aである場合、好ましくは、Ｒ_aはメチルのごときアルキル基である。適当には、Ｒ_cは水素、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_1-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルケニル基であり、それらすべてはハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ_cは置換されていてもよいフェニルである。式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-10アルキル；メチル、エチル、イソプロピルもしくはｎ−プロピルのごときＣ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；メトキシもしくはエトキシのごときＣ_1-10アルコキシ；トリフルオロメトキシのごときハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄（ｔは０、１もしくは２）；ヒドロキシ；メタノールもしくはエタノールのごときヒドロキシＣ_1- ₄ アルキル；フェニルもしくはナフチルのごときアリール；ベンジルのごときアリールＣ_1-4アルキル；フェノキシのごときアリールオキシ；ベンジルオキシのごときアリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10アルケニル；（ＣＲ₈ Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_q ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あるいは２個のＲ₁基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよい。アリール；ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分はすべて、後で定義するように置換されていてもよい。適当には、ｓは１ないし３の値を有する整数である。適当には、ｑは０、または１ないし１０の値を有する整数である。Ｒ₁がジオキシブリッジを形成する場合、好ましくはｓは１である。Ｒ₁がさらなる飽和もしくは不飽和環を形成する場合、好ましくは、それはナフチレン環システムを生じる６員環である。このナフチレン環は、他のＲ₁基（上記定義のもの）により独立して１回ないし３回置換されていてもよい。適当には、Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテリアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する窒素と一緒になってＯ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成する。適当には、Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルから独立して選択される。適当には、Ｒ₁₀はＣＨ₂Ｃ（Ｏ）₂ＨもしくはＣＨ₂Ｃ（Ｏ）₂ＣＨ₃のごときＣ₁ _-10 アルキルＣ（Ｏ）₂Ｒ₈である。適当には、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルである。適当には、Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルである。Ｒ₁₉はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ₁ _-4 アルキルであり、これらの基すべては置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ₁はハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ（Ｏ）Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅であり、好ましくはＲ₄およびＲ₅は両方とも水素であるか、あるいは一方がフェニルである。Ｒ₁についての好ましい環の置換位置はフェニル含有環の４−位である。ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ₂Ｒ_bである場合、好ましくはＲ₁は３−位または４−位で置換されているか、あるいは３,４−位でジ置換されている。適当には、置換基は電子吸引基である。そのうえ、好ましくは、ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ₂Ｒ_bである場合、Ｒ₁はニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、またはＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅基である。Ｒがカルボン酸の場合、好ましくはＲ₁は水素であるか、あるいは好ましくはＲ₁は４−位で置換されており、より好ましくはトリフルオロメチルまたはクロロにより置換されている。式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル（本明細書において定義するように直鎖状であっても分枝状であってもよい）であり、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであり；ｖは０、または１ないし４の値を有する整数である。Ｒ₁₃またはＲ₁₄が置換されていてもよいアルキル基である場合、該アルキル基はハロゲン；トリフルオロメチルのごときハロ置換Ｃ_1-4アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル、メトキシもしくはエトキシのごときＣ_1-4アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_tＲ₄；アリール；ＮＲ₄Ｒ₅；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₄；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；またはＣ（Ｏ）ＯＲ₈により独立して１回ないし３回置換されていてもよい。適当には、Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1- ₄ アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄ Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_q ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_d；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか、あるいは２個のＹ基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよい。Ｙがジオキシブリッジを形成する場合、好ましくはｓは１である。Ｙがさらなる飽和または不飽和環を形成する場合、好ましくは、それはナフチレン環システムを生じる６員環である。これらの環は、他のＹ（上で定義したもの）により１ないし３回置換されていてもよい。上記のアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分はすべて、本明細書記載のごとく置換されていてもよい。適当には、Ｒ_dはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、ここに上記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分はすべて、本明細書に定義のごとく置換されていてもよい。好ましくは、Ｙはハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_1-4アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、またはヒドロキシアルキルである。より好ましくは、Ｙはモノ−もしくはジ−置換ハロゲン、モノ−もしくはジ−置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリール、またはアルキルであり；より好ましくは、これらの基は２'−位または２'−,３'−位でモノ−もしくはジ−置換されている。Ｙは環の５つの位置のいずれにおいても置換されていてもよいが、好ましくは、ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＳＯ₂Ｒ_bである場合、好ましくはＹは２'−位もしくは３'−位でモノ−置換されており、好ましくは４'−は未置換である。環がジ置換ならば、ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＳＯ₂Ｒ_bである場合には、好ましくは、置換基はモノサイクリック環の２'もしくは３'位に存在する。Ｒ₁およびＹの両方が水素であってもよいが、少なくとも１つの環が置換されており、好ましくは両方の環が置換されているのが好ましい。式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｚはシアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、またはＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₇である。適当には、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₅およびＲ₁ ₆ はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素、またはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよい。適当には、Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキルである。式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒ₁₈は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆ 、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルである。アステリスク（＊）により結合ポイントが示されるＥおよびＥ'環は存在していてもよい。存在しない場合、環は図示したようにＲ１およびＹ基により置換されたフェニル基である。ＥおよびＥ'環はいずれかの環においてそれぞれＲ₁およびＹ基により置換されていてもよく、飽和または不飽和であってよく、本明細書においては不飽和環においてのみ置換されているように示す。式（Ｉ）の化合物において、Ｒ₂₀はＷ₁、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ_5-8シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_1-10 アルキル、置換されていてもよいＣ_2-10アルケニル、または置換されていてもよい置換Ｃ_2-10アルキニルである。Ｒ₂₀が置換されていてもよいＣ_5-8シクロアルキル環の場合、環は上記のごとく（Ｙ）_nにより置換されていてもよい。Ｒ₂₀が置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_2-10アルケニル、または置換されていてもよいＣ_2-10アルキニルである場合、これらの基はハロゲン、ニトロ；シアノ；トリフルオロメチルのごときハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロサイクリック−オキシ；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルオキシ；ＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁ ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂；ＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；ＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁により独立して１回ないし３回置換されていてもよい。Ｒ₂₀が置換されていてもよいＣ_2-10アルケニル、または置換されていてもよいＣ_2-10アルキニルである場合、これらの基は、上記の他の基に加えて、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルで置換されていてもよい。適当には、Ｗ₁は適当には、Ｅ'含有環はから選択されてもよい。アステリスク（＊）により結合ポイントが示されるＥ'含有環は存在していてもよい。存在しない場合、環は図示したようにＹ基により置換されたフェニル基である。Ｅ'環はいずれかの環において（Ｙ）_nにより置換されていてもよく、飽和または不飽和であってよく、本明細書においては不飽和環においてのみ置換されているように示す。式（Ｉ）の化合物において、Ｒ₂₀がヘテロアリール（ＨＥＴ）環である場合、適当には、それはヘテロアリール環または環システムである。ＨＥＴ部分が多環システムである場合、異種原子を含む環はウレア部分に直接結合している必要はない。この環システム中のすべての環は本明細書定義のごとく置換されていてもよい。好ましくは、ＨＥＴ部分はピリジルであり、２−、３−、または４−ピリジルであってもよい。環が多環システム環である場合、好ましくは、それはベンゾイミダゾール、ジベンゾチオフェン、またはインドール環である。興味ある他のヘテロサイクリック環はチオフェン、フラン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾールを包含するが、これらに限らない。式（Ｉ）の化合物において、ＨＥＴ環はＹにより１回ないし３回独立して置換されていてもよく（すなわち（Ｙ_(n)）により置換されていてもよく）、ここにｎは１ないし３の値を有する整数である。適当には、Ｙは水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10 アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_t Ｒ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_q ＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅ ；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈ ）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_d；（ＣＲ₈Ｒ₈ ）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あるいは２個のＹ基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよい。これらのアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分は本明細書定義のごとく置換されていてもよい。適当には、Ｒ_dはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2- ₄ アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり、ここにアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分は本明細書定義のごとく置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ₂₀は置換されていてもよいフェニル、アリル、Ｃ_1-10アルキル、エトキシカルボニルエチル、ジメチルアセタール、２−メトキシイソプロピル、または２−メトキシエチルである。適当な医薬上許容される塩は当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデリン酸のごとき無機酸および有機酸の塩基性塩を包含する。さらに、例えば置換基がカルボキシ基を含む場合には医薬上許容されるカチオンを用いて式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を得てもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者によく知られており、アルカリ金属、アリカリ土類金属、アンモニウムおよび４級アンモニウムカチオンを包含する。本明細書の以下の用語は次のようなものをいう：・「ハロ」−すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」−鎖長を限定しないかぎり、ともに１ないし１０個の炭素原子の直鎖基および分枝基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含するが、これらに限らない。・本明細書の用語「シクロアルキル」とは、好ましくは３ないし８個の炭素の環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含するが、これらに限らない。・本明細書の用語「アルケニル」とは、すべての場合において、鎖長を限定しないかぎり、ともに２ないし１０個の炭素原子の直鎖基および分枝基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１ −ブテニル、２−ブテニル等を包含するが、これらに限らない。・「アリール」−フェニルおよびナフチル。・「ヘテロアリール」（それ自体あるいは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のごとき組み合わせにおいて）−５〜１０員の芳香族環システムであって、その中の１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含むものであり、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾールが挙げられるが、これらに限らない。・「ヘテロサイクリック」（それ自体あるいは「ヘテロサイクリックアルキル」のごとき組み合わせにおいて）−飽和または部分的に不飽和の４〜１０員環システムであり、その中で１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上の異種原子を含むものであり、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンが挙げられるが、これらに限らない。・本明細書の用語「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリックアルキル」とは、特記しないかぎり、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した、上で定義したＣ_1-10アルキルを意味する。・「スルフィニル」−対応スルフィドのオキシドＳ（Ｏ）であり、用語「チオ」はスルフィドをいい、用語「スルホニル」は完全に酸化されたＳ（Ｏ）₂基をいう。・本明細書の用語「２個のＲ₁基は（２個のＹ基は）一緒になって５または６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよい」とは、ナフチレン環システムの形成またはＣ₆シクロアルケニル（すなわちシクロヘキセン）もしくはＣ₅シクロアルケニル部分（シクロペンテン）のごとき５または６員の部分的に飽和または不飽和の環に結合したフェニル部分の形成を意味する。本明細書の用語「置換されていてもよい」とは、特記しないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_1-10 アルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ_1-10アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルのごときＳ（Ｏ）_m'Ｃ_1-10アルキル（ｍ'は０、１または２）；ＮＲ₄Ｒ₅基におけるがごときアミノ、モノおよびジ− 置換アミノ；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₄；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅；ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₂₁；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルのごときＣ_1-10アルキル；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-10アルキル；フェニルのごとき置換されていてもよいアリール；ベンジルまたはフェネチルのごとき置換されていてもよいアリールアルキル；置換されていてもよいヘテロサイクリック;置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル；置換されていてもよいヘテロアリール；または置換されていてもよいヘテロアリールアルキルのごとき基を意味し、ここにこれらのアリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック部分はハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10 アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_m'Ｃ_1-10アルキル；ＮＲ₄Ｒ₅基におけるがごときアミノ、モノおよびジ−置換アミノ；Ｃ_1-10アルキル、またはＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ₁ _-10 アルキルにより１回ないし３回独立して置換されていてもよい。適当には、Ｒ₂₁はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルである。本発明化合物は立体異性体、位置異性体、またはジアステレオマーとして存在してもよいことが認識される。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学的に活性な形態で存在してもよい。これらの化合物のすべては本発明の範囲内に含まれる。製造方法下のスキームに示した合成手順のいくつかを適用することによって式（Ｉ）の化合物を得てもよい。これらのスキームに示した合成は、種々の異なるＲ、Ｒ₁ 、およびアリール基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用できる。スキーム中に説明した反応に適合するように適当に保護された存在してもよい置換基を用いて反応を行う。そのような場合、後で脱保護を行い、ついで、一般的に開示された性質の化合物を得る。ウレア核ができたら、官能基相互変換のための標準的方法を適用することにより、これらの式を有するさらなる化合物を製造することができる。式（Ｉ）の化合物についてのみスキームを示すが、これは説明だけを目的としたものである。調製方法下のスキームに示した合成手順のいくつかを適用することによって式（Ｉ）の化合物を得てもよい。これらのスキームに示した合成は、種々の異なるＲ、Ｒ₁ 、およびアリール等の基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用できる。スキーム中に説明した反応に適合するように適当に保護された存在してもよい置換基を用いて反応を行う。そのような場合、後で脱保護を行い、ついで、一般的に開示された性質の化合物を得る。ウレア核ができたら、官能基相互変換のための標準的方法を適用することにより、これらの式を有するさらなる化合物を製造することができる。チオイミデート（２，スキーム１）から標記化合物を合成することができる。スキーム中に用いたＲ'は式（Ｉ）の化合物について定義したＲ₁₈である。同様に、Ｒ''は、式（Ｉ）の化合物において定義した（Ｒ₁₃Ｒ₁₄）_v−Ｒ₂₀リンケージである。Ｚは式（Ｉ）の化合物において定義したものと同じである。スキーム１電子吸引置換メチレン化合物１をＬＤＡ、アルキルリチウムまたはカリウムｔ −ブトキシドのごとき強塩基と縮合させることによりチオイミデートを合成することができる。ついで、生じたアニオンを市販チオイソシアネート（チオイソシアネートが市販されていない場合、重炭酸ナトリウムのごとき塩基の存在下で所望アミンをチオホスゲンと反応させることにより合成できる）と反応させることができる。ついで、得られたチオアニオンを、ヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルを用いてアルキル化して２を得る。別法として、ＥＤＣのようなカップリング試薬の存在下で市販の酸３をアミンと反応させることにより２を合成することもできる（スキーム２）。スキーム２ついで、アミドをLawessonの試薬と反応させることにより対応チオアミドを合成することができる。最後に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはナトリウムヘキサメチルジシラザンのような塩基を用いる脱プロトン化、ついで、ヨウ化メチルを用いるアルキル化を行って２を得ることによりチオイミデートを合成することができる。ついで、チオイミデートをオルト官能化アニリンと反応させて標記化合物５を得ることができる。酸化水銀または酢酸銀のようなイオウに対して高親和性を有する金属塩を添加することにより、あるいはジメチルオキシランでイオウを酸化してより良好な脱離基を生成することにより、反応を加速することができる。スキーム３別法として、チオウレアまたはウレアをアニオンＺＣＨ−Ｒ'（ＺＣＨ₂Ｒ'をＬＤＡのごとき塩基と反応させて得る）と反応させることにより標記化合物（５，スキーム４）を合成することもできる。１９９６年６月２７日出願の米国仮出願ＵＳＳＮ６０／０２０６５５（代理人処理番号Ｐ５０４６７Ｐ）、および１９９６年８月２１日出願のＵＳＳＮ０８／７０１２９９（代理人処理番号Ｐ５０３２４−２）（これらの開示を参照により本明細書に記載されているものとみなす）に記載のごとくチオウレアまたはウレアを合成する。スキーム４別法として、保護された２−ヒドロキシアニリンを用いて標記化合物を合成することもできる（１９９６年６月２７日出願の米国仮出願ＵＳＳＮ６０／０２０６５５（代理人処理番号Ｐ５０４６７Ｐ）に記載の合成を参照）。ついで、チオホスゲンを用いてこの化合物をチオイソシアネートに変換し、ついで、ＲＮＨ₂ と反応させる。ついで、メタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのごとき塩基を用いてこの化合物を対応カルボジイミドに変換することができる。スキーム５ついで、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムのごとき塩基の存在下でカルボジイミド８，スキーム５をＺＣＨ₂Ｒ'と反応させて９を得ることができる。ついで、この化合物を、ＴＨＦのごとき極性溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、水素化ホウ素ナトリウムおよびモルホリンのごとき標準的条件により脱保護して所望１ ,１ジアミノエチレン１０を得ることができる。実施例において、すべての温度はセ氏（℃）である。特記しないかぎり、高速原子衝撃を用いるＶＧＺａｂ質量スペクトル計により質量スペクトル分析を行った。¹ＨＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルを、２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚにおいて、それぞれBruker AM250またはAM400スペクトル計を用いて記録した。多重度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットであり、ｂｒは広がったシグナルを示す。Ｓａｔ.は飽和溶液、ｅｑｕｉｖ.は主反応物質に対する試薬のモル当量の割合を示す。 Merckシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行った。合成例本発明を下記実施例を参照して説明するが、実施例は単なる説明であって本発明の範囲を何ら限定するものではない。すべての温度はセ氏であり、すべての使用溶媒は使用できる最高純度のものであり、特記しないかぎり、すべての反応を無水条件下、かつアルゴン雰囲気下で行う。実施例１１−ニトロ−２−［２−ヒドロキシ−４−シアノフェニルアミノ］−２−［２− ブロモフェニルアミノ］エチレンの調製ａ）２−ニトロ−６−シアノフェノールの調製２−シアノフェノール（４.７２ｇ,４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８０ｍｌ）に溶解し、ついで、硝酸ナトリウム（３.７６ｇ,４４ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、硫酸（４０ｍｌ／３Ｍ）の添加を行い、ついで、触媒量の亜硝酸ナトリウムを添加した。混合物を撹拌した。２４時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ついで、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた個体をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）に供して所望生成物（２.８ｇ,４２％）を得た。ｂ）３−アリルオキシ−４−ニトロベンゾニトリルの調製ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（５ｇ, ３０.５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１５ｇ,４５.７ｍｍｏｌ）および臭化アリル（３.１５ｍｌ,３５.６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、酢酸エチルおよび水間に分配させた。一緒にした有機相を乾燥させ、濃縮して所望生成物（５.８５ｇ,９４％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２０５（Ｍ⁺）。ｃ）２−アリルオキシ−４−シアノアニリンの調製エタノール（３０ｍｌ）中の３−アリルオキシ−４−ニトロベンゾニトリル（５.８５ｇ,２８.６８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化すず（ＩＩ）（３２ｇ，１４３. ４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら４時間撹拌し、ついで、室温まで冷却した。ＮａＨＣＯ₃（水溶液）を添加してｐＨ＝７とした。ついで、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して所望生成物（４.５ｇ,９０％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ１７５（Ｍ⁺）。ｄ）２−アリルオキシ−４−シアノフェニルチオイソシアネートの調製ＣＨＣｌ₃（１５０ｍｌ）中の２−アリルオキシ−４−シアノアニリン(１.５ｇ,８.６２ｍｍｏｌ)の溶液に、７３ｍｌの水中の５.１ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、ついで、チオホスゲン（０.７９ｍｌ,１０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、酢酸エチルおよび水間に分配させた。一緒にした有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して所望生成物）（１. ６ｇ,８６％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２１７（Ｍ⁺）。ｅ）Ｎ−（２−アリルオキシ−４−シアノフェニル）］−Ｎ'−［２−ブロモフェニル］チオウレアの調製ＤＭＦ（３.０ｍｌ）中の２−ブロモアニリン（７９６ｍｇ,４.６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アリルオキシ４−シアノフェニルチオイソシアネート（１.０ｇ,４.６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた液体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に供して所望生成物（１.５ｇ,８４％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ⁺）。ｆ）Ｎ−（２−アリルオキシ−４−シアノフェニル）−Ｎ'−（２−ブロモフェニル）カルボンジイミドの調製ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）中のチオウレア（７００ｍｇ,１.８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において塩化メタンスルホニル（０.２９ｍｌ,３.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.７５ｍｌ,５.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間に分配させた。一緒にした有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた液体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に供して所望生成物（５００ｍｇ，７８％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３５５（Ｍ⁺）。ｇ）１−ニトロ−２−［２−アリルオキシ−４−シアノフェニルアミノ］−２− ［２−ブロモフェニルアミノ］エチレンの調製乾ＤＭＦ（２.４ｍｌ）中のニトロメタン（１３８ｍｇ,２.２６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下においてＤＭＦ（１.２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５０ｍｇ,１.２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。室温で３０分撹拌後、ＤＭＦ（２.２ｍｌ）中のカルボジイミド（４００ｍｇ,１.１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。ついで、酢酸エチルおよび水間に分配した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた液体を、トリエチルアミンで前処理したシリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に供して所望生成物を得た（２７０ｍｇ，５８％）。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ４１４（Ｍ⁺）。ｈ）１−ニトロ−２−［２−ヒドロキシ−４−シアノフェニルアミノ］−２−［２−ブロモフェニルアミノ］エチレンの調製モルホリン（１ｍｌ）中の１−ニトロ−２−［２−アリルオキシ−４−シアノフェニルアミノ］−２−［２−ブロモフェニルアミノ］エチレン（６６ｍｇ，０ .１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７.４ｍｇ、０.００６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム（ａｑ）間に分配させた。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた液体をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に供して所望生成物（４０ｍｇ,６７％）を得た。ＥＩ −ＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ⁺）。処置方法式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞、例えば単球および／またはマクロファージ（これらに限らない）による過剰または調節されないＩＬ−８サイトカイン、またはＩＬ−８αまたはβ受容体（タイプＩまたはタイプＩＩ受容体ともいう）に結合する他のケモカインの産生により悪化または引き起こされる、ヒトまたは他の噛乳動物における疾病状態の予防的または治療的処置のための医薬の製造において使用することができる。したがって、本発明は、ＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインにより媒介される疾病の処置方法を提供し、該方法は有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。詳細には、ケモカインはＩＬ −８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、またはＮＡＰ−２である。式（Ｉ）の化合物を、ケモカイン機能、詳細にはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯ β、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、またはＮＡＰ−２の機能を阻害するに十分な量投与して、それらが生物学的に下方調節されて正常な生理学的レベル、またはいくつかの場合には正常以下のレベルとなるようにして、疾病状態を改善する。例えば、本発明においては、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、またはＮＡＰ−２の異常なレベルは以下のものを構成する：（ｉ）１ｍｌあたり１ピコグラムに等しいかまたはそれ以上の遊離ＩＬ−８のレベル；（ｉｉ）正常レベル以上の細胞ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ 、ＥＮＡ−７８、またはＮＡＰ−２レベル；または（ｉｉｉ）それぞれＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、またはＮＡＰ−２が産生される細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、またはＮＡＰ−２の存在。過剰または調節されないＩＬ−８産生が悪化および／または発症に関与している多くの疾病状態がある。ケモカインにより媒介される疾病は、乾癖、アトピー性皮膚炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、心臓および腎臓の再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主移植片反応、アルツハイマー病、異型移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成，または望ましくない造血幹細胞放出を包含する。これらの疾病は主として、塊状の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新たな血管の成長により特等づけられ、増大したＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ またはＮＡＰ−２の産生に関連しており、これらの産生増大は好中球の炎症部位中への化学走性または内皮細胞の方向性のある増殖の原因である。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、好中球化学走性、エラスターゼ放出を包含する酵素放出ならびにスーパーオキサイド産生および活性化の促進というユニークな特性（これらに限らない）を有する。ＩＬ−８タイプＩまたはタイプＩＩ受容体を介して作動するα−ケモカイン、特にＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、内皮細胞の方向性のある増殖を促進することにより腫瘍の新たな血管形成を促進しうる。それゆえ、ＩＬ−８により誘導される化学走性または活性化の阻害は好中球浸潤を直接減少させることとなるであろう。最近の証拠はＨＩＶ感染の治療におけるケモカインの役割をも示唆している。 Littleman et al.，Nature 381，pp661(1996)およびKoup et al.，Nature 381， pp 667(1996)。また本発明は、式（Ｉ）のケモカイン受容体アンタゴニスト化合物による、急性硬化における治療ならびにＣＮＳ傷害の可能性のある個体における予防手段を提供する。ここで定義するＣＮＳ傷害は、例えば外科手術による解放性または貫通性の頭部外傷、または例えば頭部領域に対する傷害による閉鎖性頭部外傷を包含する。また虚血性卒中、特に頭部での虚血性卒中もこの定義に含まれる。虚血性卒中は、特定の頭部領域への不十分な血液供給により起こる、通常には栓子、血栓、または血管の局所的なアテローム性閉鎖の結果としての、狭い範囲の神経学的疾患として定義される。この場合の炎症性サイトカインの役割が明かとなってきたので、本発明はこれらの傷害の潜在的処置のための手段を提供する。これらの急性傷害に対して比較的小規模な処置を行うことができる。ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子の発現を包含する前炎症性作用を有するサイトカインである。白血球は虚血性脳傷害部位中に浸潤するので、ＴＮＦを阻害し、あるいはそのレベルを低下させる化合物が虚血性脳傷害の処置に有用である。Liu et al.，Stoke，Vol．25.，No．7，pp 1481-1488（1994）(その開示を参照により本明細書に記載されているものとみなす)。閉鎖性頭部傷害および５−ＬＯ／ＣＯ混合剤での治療のモデルはShohami et a l.，J．of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，Vol．3，No．2，p p．99-107（1992）(その開示を参照により本明細書に記載されているものとみなす)において議論されている。浮腫形成を抑制する処置は、それらの処置動物における機能を改善することが見いだされた。式（Ｉ）の化合物を、ＩＬ−８αまたはβ受容体へのＩＬ−８結合を阻害するに十分な量投与し、かかる阻害は、例えば好中球化学走性および活性化の抑制によって明かとなる。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８結合の阻害剤であるという知見は、本明細書記載のインビトロ受容体結合アッセイにおける式（Ｉ）の化合物の効果に基づく。式（Ｉ）の化合物は、いくつかの場合、組み換えタイプＩおよびタイプＩＩＩＬ−８受容体の両方を阻害することが示されている。好ましくは、化合物は１種の受容体のみに対する阻害剤であり、より好ましくはタイプＩＩに対する阻害剤である。本明細書の用語「ＩＬ−８により媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ− ８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、またはＮＡＰ−２自体の産生により、あるいはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、またはＮＡＰ−２が引き起こす別のモノカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦが挙げられるが、これらに限らない）の放出により、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、またはＮＡＰ−２が役割を果たしているすべての疾病状態をいう。例えば、ＩＬ−１が主要成分であり、ＩＬ−８に応答してＩＬ−１産生または作用が増大し、あるいはＩＬ−１が分泌される疾病状態は、それゆえ、ＩＬ−８により媒介される疾病状態とみなされる。本明細書の用語「ケモカインにより媒介される疾病または疾病状態」は、ＩＬ −８αまたはβ受容体に結合するケモカイン（ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、またはＮＡＰ−２が挙げられるがこれらに限らない）が役割を果たしているすべての疾病状態をいう。この用語は、ＩＬ−８自体の産生により、あるいはＩＬ−８が引き起こす別のモノカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦが挙げられるが、これらに限らない）の放出により、ＩＬ−８が役割を果たしている疾病状態を包含するであろう。例えば、ＩＬ−１が主要成分であり、ＩＬ−８に応答してＩＬ−１産生または作用が増大し、あるいはＩＬ−１が分泌される疾病状態は、それゆえ、ＩＬ−８により媒介される疾病状態とみなされる。本明細書の用語「サイトカイン」は、細胞機能に影響し、免疫、炎症または造血応答における細胞間相互作用を転調させる分子である分泌ポリペプチドをいう。サイトカインは、いずれの細胞がそれらを産生するのかに関係なく、モノカインおよびリンホカインを包含する（これらに限らない）。例えば、一般的にはモノカインは、マクロファージおよび／または単球のごとき単核細胞により産生され分泌されるといわれている。しかしながら、他の多くの細胞もモノカインを産生し、それらの細胞としては、例えば天然キラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳の星状細胞、骨髄基質細胞、表皮ケラチン細胞およびＢリンパ球がある。一般的には、リンホカインはリンパ球により産生されるといわれている。サイトカインの例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子− α（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−β（ＴＮＦ−β）を包含するが、これらに限らない。本明細書の用語「ケモカイン」は、上記「サイトカイン」同様、細胞機能に影響し、免疫、炎症または造血応答における細胞間相互作用を転調させる分子である分泌ポリペプチドをいう。ケモカインは主として細胞膜を通して分泌され、特定の白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の化学走性および活性化を引き起こす。ケモカインの例は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＮＡＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４、およびＭＣＰ１、２および３を包含するが、これらに限らない。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するためには、通常的には、標準的な製薬慣習に従って医薬組成物中に処方する。それゆえ、本発明は、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物もに関する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物を、便利には、薬剤投与に慣用的に用いられる経路、例えば経口、局所、非経口的に、または吸入により投与してもよい。慣用的手順に従って式（Ｉ）の化合物を標準的な医薬担体と混合するにとにより製造される慣用的な剤形として式( Ｉ)の化合物を投与してもよい。式（Ｉ）の化合物を、既知の第２の治療活性化合物と組み合わせて投与してもよい。これらの手順は、成分の混合、顆粒化および打錠または溶解を適宜行って所望調合物を得ることを包含する。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、混合される有効成分の量、投与経路、および他のよく知られた要因により決定されることが理解されるであろう。担体は、処方の他の成分に適合し、その受容者に害を及ぼさないという点で「許容される」ものでなくてはならない。使用する医薬担体は、例えば、固体または液体であってよい。固体担体の典型例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の典型例は、糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートまたはそれらとロウとの混合物のごとき、当該分野においてよく知られた時間遅延物質を含んでいてもよい。種々の剤形を使用できる。よって、固体担体を用いる場合、調合物を錠剤化し、あるいは粉末またはペレットにして硬ゼラチンカプセルに入れ、あるいはトローチまたは甘味入り錠剤の形態とすることができる。固体担体の量は広範であるが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇであろう。液体担体を用いる場合、調合物はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射可能液体または非水性懸濁液の形態であろう。式（Ｉ）の化合物を局所的に、すなわち、非全身的に投与してもよい。これには、式（Ｉ）の化合物の外部から上皮への投与、または口腔内（ほほ粘膜）への投与、ならびにかかる化合物の耳、目および鼻への滴下等があり、それらによっては化合物は有意には血流に入らない。対照的に、全身投与には経口、静脈、腹腔内および筋肉内投与等がある。局所投与に適した処方は、皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液体調合物（例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパスタ）、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所投与には、処方の０.００１重量％ないし１０重量％、例えば１重量％ないし２重量％を占めてもよい。しかしながら、活性成分は、処方の１０重量％、好ましくは５重量％未満、より好ましくは０.１重量％ないし１重量％を占めるであろう。本発明ローションは皮膚または目への適用に適したものを包含する。目のローションは、殺細菌剤を含有していてもよい滅菌水性溶液を含み、滴剤の製造と同様の方法により製造してもよい。皮膚に適用するためのローションまたはリニメントは、皮膚の乾燥を促進し、皮膚を冷却する作用剤、例えばアルコールまたはアセトン、および／または保湿剤、例えばグリセロールまたはヒマシ油もしくは落花生油のごとき油脂を含んでいてもよい。本発明クリーム、軟膏またはパスタは、外部適用のための活性成分の半固体処方である。細分または粉末化した活性成分をそのまま、あるいは水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、適当な機械類を利用して、グリース性または非グリース性の基材と混合することにより、それらを製造してもよい。基材は、プロピレングリコールまたはマクロゲルのごときアルコールと混合された硬、軟または流体パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケンのごとき炭化水素；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマまたはオリーブ油のごとき天然起源の油脂；綿実油またはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸のごとき脂肪酸を含んでいてもよい。ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体のごときアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のごとき適当な界面活性剤を処方に含有させてもよい。天然ガム、セルロース誘導体または珪酸含有シリカのごとき懸濁化剤ならびにラノリンのごとき他の成分が含まれていてもよい。本発明滴剤は、滅菌した水性または油性の溶液または懸濁液を含み、殺細菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存料、および好ましくは界面活性剤を含有する適当な水溶液に活性成分を溶解することことにより製造してもよい。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化させ、適当な容器に移し、ついで、密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌してもよい。別法として、溶液を濾過により滅菌し、ついで、無菌的方法により容器に移してもよい。滴剤に含有させるのに適した殺細菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロロヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液を製造に適した溶媒は、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。式（Ｉ）の化合物を非経口的に、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与してもよい。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般的に好ましい。かかる投与に適した剤形を慣用的方法により製造してもよい。式（Ｉ）の化合物を吸入により、すなわち、鼻腔内および経口吸入投与により投与してもよい。かかる投与に適した剤形、例えばエアロゾル処方または計量吸入器を慣用的方法により製造してもよい。式（Ｉ）の化合物に関する本明細書に開示したすべての使用方法について、１日の経口投与規則は、好ましくは体重ｋｇあたり約０.０１ないし約８０ｍｇであろう。１日の非経口投与規則は、好ましくは体重ｋｇあたり約０.００１ないし約８０ｍｇであろう。１日の局所投与規則は、好ましくは０.１ｍｇないし１５０ｍｇを、１日１ないし４回、好ましくは２または３回投与されよう。１日の吸入投与規則は、好ましくは体重kgあたり約０.０１ｍｇないし約１ｍｇであろう。また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適な用量および投与間隔は治療すべき症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療すべき個々の患者に応じて決定され、かかる最適値は慣用的方法により決定できることが、当業者に理解されよう。さらに、最適治療コース、すなわち、一定日数の間、１日に投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の用量や投与回数を、当業者は慣用的な治療決定試験のコースを用いて確認できることも、当業者に理解されよう。本発明を下記の生物学的実施例を参照して説明するが、それらは単なる説明であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例本発明化合物の、ＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を下記インビトロアッセイにより調べた：受容体結合アッセイ：比活性２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの[¹²⁵Ｉ]ＩＬ−８(ヒト組み換え型)はAmersha m Corp.，Arlington Heights，ILから得られる。Ｇｒｏ−αはNEN-New England Nuclearから得られる。他のすべての化学試薬は分析グレードのものである。既に説明されているようにして（Holmes，et al.，Science，1991，253，1278）、高レベルの組み換えヒトＩＬ−８タイプαおよびβ受容体を、別個にチャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させた。ホモジナイズバッファーを１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭＭｇＳＯ₄,０.５ｍＭＥＤＴＡ（エチレン−ジアミンテトラー酢酸）,１ｍＭＭＰＭＳＦ（フッ化α−トルエンスルホニル）,０.５ｍｇ／Ｌロイペプチン,ｐＨ７.５に変更したこと以外は、すでに説明されているプロトコールに準じて（Haour，et al.，J Biol Chem.，249 pp 2194-2205(1974 )）チャイニーズハムスター卵巣膜をホモジナイズした。ウシ血清アルブミンを標準物質として使用するPierce Co.のマイクロアッセイキットを用いて膜蛋白濃度を決定する。すべてのアッセイを９６−ウェルマイクロプレートフォーマットで行う。各反応混合物は、１.２ｍＭＭｇＳＯ₄,０.１ｍＭＥＤＴＡ,２５ｍＭＮａＣｌおよび０.０３％ＣＨＡＰＳを含有する２０ｍＭＢｉｓ−Ｔｒｉｓプロパンおよび０.４ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー中に¹²⁵ＩＩＬ−８（０.２５ｎＭ）または¹²⁵ＩＧｒｏ−αおよび０.５μｇ／ｍｌのＩＬ−８Ｒαまたは１. ０μｌ／ｍｌのＩＬ−８Ｒβ膜を含む。さらに、ＤＭＳＯ中に前以て溶解しておいた薬剤または試験化合物を最終濃度０.０１ｎＭないし１００μＭとなるように添加する。室温で１時間後、Tomtec ９６−ウェルハーベスターを用いてプレート内容物をガラス線維フィルターマット上に集め、１％ポリエチレンイミン／０.５％ＢＳＡでブロックし、２５ｍＭＮａＣｌ,１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ, １ｍＭＭｇＳＯ₄,０.５ｍＭＥＤＴＡ,０.０３％ＣＨＡＰＳ，ｐＨ７.４で３回洗浄する。ついで、フィルターを乾燥させ、Betaplate液体シンチレーションカウンターでカウントする。本明細書において組み換えＩＬ−８Ｒα、またはタイプＩ受容体を非許容受容体（non-permissive receptor）と称し、組み換えＩＬ−８Ｒβ、またはタイプＩＩ受容体を許容受容体（permissive receptor）と称す。実施例１の典型的な式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−８受容体阻害に関する許容モデル（permissive models）において、５０μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＩＣ₅₀ を示した。化学走性のアッセイ：これらの化合物のインビトロ阻害特性を、Current Protocols in Immunology ，vol I，Suppl 1，Unit 6.12.3．(参照によりその開示がすべて本明細書に記載されているものとみなす)に記載された好中球化学走性アッセイにおいて調べる。Current Protocols in Immunology，vol I，Suppl 1，Unit 7.23.1（参照によりその開示がすべて本明細書に記載されているものとみなす）に記載されたようにして好中球をヒト血液から単離する。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を、０.１ないし１００ｎＭの濃度として４８マルチウェルチャンバー（Neuro Probe，Cabin John，MD）の下のチャンバー中に入れる。２つのチャンバーを５ミクロンのポリカーボネートフィルターで分離する。本発明化合物を試験する場合、細胞を上のチャンバーに添加する直前にそれらを細胞と混合する（０.００１ｎＭ〜１０００ｎＭ）。５％ＣＯ₂の加湿インキュベーター中３７℃で約４５分ないし９０分インキュベーションして反応を進行させる。インキュベーション時間終了時に、ポリカーボネート膜を取り、上サイドを洗浄し、ついで、Diff Quick染色プロトコール（Baxter Products，McGaw Park，I L，USA）を用いて膜を染色する。ケモカイン方向へ化学走性により移動した細胞を顕微鏡を用いて視覚的に計数する。一般的には、各試料につき４つの視野を計数し、これらの数を平均して移動細胞の平均数を得る。各試料を３系で試験し、各化合物似つき少なくとも４回繰り返し試験する。特定の細胞（陽性対照細胞）には化合物を添加せず、これらの細胞は、細胞の最大の化学走性応答を示すものである。陰性対照（刺激を受けない）が所望の場合、ケモカインを下のチャンバーに入れない。陽性対照と陰性対照との間の相異が細胞の化学走性活性を示す。エラスターゼ放出アッセイ：本発明化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を妨害する能力について試験する。Current Protocols in Immunology，vol I，Suppl 1，Unit 7.23.1に記載のようにして好中球をヒト血液から単離する。リンゲル溶液（ＮａＣｌ１１８,ＫＣｌ４.５６,ＮａＨＣＯ₃ ２５,ＫＨ₂ＰＯ₄ １.０３,グルコース１１. １，ＨＥＰＥＳ５ｍＭ,ｐＨ７.４）中ＰＭＮｓ０.８８ｘ１０⁶個の細胞懸濁液を９６ウェルプレートの各ウェルに５０μｌ入れる。このプレートに試験化合物（０.００１〜１０００ｎＭ）を５０μｌ、サイトカラシンＢを５０μｌ（２０ μｇ／ｍｌ）およびリンゲルバッファーを５０μｌ添加する。これらの細胞を５分間暖め（３７℃、５％ＣＯ₂、９５％ＲＨ）、ついで、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α 、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γまたはＮＡＰ−２を最終濃度０.０１〜１０００ｎＭとして添加する。４５分間放置して反応を進行させ、ついで、９６ウェルプレートを遠心分離（８００ｘｇ５分）し、ついで、１００μｌの上清を取る。上清を第２の９６ウェルプレートに入れ、リン酸塩緩衝化セイラインに溶解した人工エラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ −ＡＭＣ,Nova Biochem，La Jolla，CA）を最終濃度６μｇ／ｍｌとして添加する。即座に、プレートを蛍光９６ウェルプレートリーダー(Cytoflour 2350，Mil lipore，Bedford，MA）中に置き、Nakajima et al.，J．Biol．Chem.，254，402 7（1979）の方法に従って３分間隔でデータを集める。ＰＭＮｓからのエラスターゼ放出量を、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣの分解速度を測定することにより計算する。外傷性脳傷害におけるＴＮＦ−αアッセイこのアッセイは、ラットにおける実験的な側頭部流体軽打外傷性傷害(ＴＢＩ) 後の特定の脳部位における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるためのものである。成体Sprague-Dawleyラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内注射）で麻酔し、中程度の強度の側頭部流体軽打外傷性傷害(２.４ａｔｍ)を左の側頭壁側皮質の中心上に与えた(ｎ＝１８)。また「偽」処理（麻酔し、外傷を与えずに外科的処理を行う,ｎ＝１８）も行った。傷害から１、６および２４時間後に動物を断頭により殺し、脳を取り、左の（傷害を受けた）壁側皮質（ＬＣ）、反対側の右の皮質における対応部位（ＲＣ）、傷害を受けた壁側皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右の皮質の対応隣接部位（ＲＡ）、左の海馬（ＬＨ）および右の海馬（ＲＨ）を用意する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α陽性対照ＲＮＡ(マクロファージ＝１００％)と比較定量する。傷害後１時間で、傷害を受けた半球のＬＨ（陽性対照の１０４±１７％、偽処理と比較してｐ＜０.０５）、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０.０１）においてＴＮＦ−α ｍＲＮＡの著しい増加が観察される。傷害から６時間後のＬＨ(４６± ８％、ｐ＜０.０５)、ＬＣ（３０±３％、ｐ＜０.０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０.０１）においても増加したＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現が観察されるが、傷害から２４時間後までには解消する。反対側の半球において、外傷から１時間後にＲＨ（４６±２％、ｐ＜０.０１）、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２ ±８％）においてＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現が増加し、外傷から６時間後においてＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０.０５）であり、外傷から２４時間後においては増加が観察されない。偽処理（傷害を与えずに外科的処理）または無処理動物においては、いずれの時間においても、いずれの半球においても、６つの脳部位のいずれにおいても、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現の一貫した変化は観察されない。これらの結果は、側矢状流体軽打による脳傷害後に、側頭でのＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現が傷害を受けなかった半球の部位を含む特定の脳部位において変化することを示す。ＴＮＦ−αは神経増殖因子（ＮＧＦ）を誘導し、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現におけるこの外傷後の変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性ならびに再生的な応答において重要な役割を果たす。ＩＬ−β ｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害モデルこのアッセイは、ラットにおける実験的な側頭部流体軽打外傷性傷害(ＴＢＩ) 後の特定の脳部位におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的発現の特徴を調べるものである。成体Sprague-Dawleyラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ,腹腔内注射）で麻酔し、中程度の強度の側頭部流体軽打外傷性傷害（２.４ａｔｍ）を左の側頭壁側皮質の中心上に与えた（ｎ＝１８）。また「偽」処理（麻酔し、外傷を与えずに外科的処理を行う）も行った。傷害から１、６および２４時間後に動物を断頭により殺し、脳を取り、左の（傷害を受けた）壁側皮質（ＬＣ）、反対側の右の皮質における対応部位（ＲＣ）、傷害を受けた壁側皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右の皮質の対応隣接部位（ＲＡ）、左の海馬（ＬＨ）および右の海馬（ＲＨ）を用意する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳組織ＩＬ−１β ｍＲＮＡの量を、同じゲルに負荷したＩＬ−１β陽性マクロファージＲＮＡの放射活性に対するパーセントとして示す。脳傷害から１時間後、傷害を受けた半球のＬＣ（陽性対照の２０.０±０.７％、ｎ＝６、偽処理と比較してｐ＜０.０５）、ＬＨ（２４.５±０.９％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（２１.５ ±３.１％、ｐ＜０.０５）において著しく有意なＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現増加が観察され、ＬＣ（４.０±０.４％、ｎ＝６、ｐ＜０.０５）およびＬＨ（５. ０±１.３％、ｐ＜０.０５）においては傷害から６時間後まで上昇したままである。偽処理または無処理動物においては、個々の脳部位のいずれにおいてもＩＬ −１β ｍＲＮＡ発現は観察されない。これらの結果は、ＴＢＩ後、脳の特定部位において、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの一時的発現が局所的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βのごときサイトカインのこれらの局所的変化は、外傷後において役割を果たす。特許および特許出願に限らず、本明細書で引用したすべての刊行物を、参照により、それぞれがそっくり本明細書に記載されているものとみなす。上記説明は、本発明の好ましい具体例を含めて本発明を十分に開示する。本明細書の特別に開示された具体例に対する修飾および改良は下記の請求の範囲内である。さらなる苦労をしなくても、上記説明を用いて当業者は本発明を最大限に利用できると確信する。それゆえ、本明細書の実施例は本発明の単なる説明であり、本発明の範囲を何ら限定しないものと解すべきである。排他的権利または特権が主張されている本発明の具体例を次のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 7/02 7/02 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 25/28 25/28 31/00 31/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (31)優先権主張番号６０／０２３，８０１ (32)優先日平成８年８月６日(1996．8．6) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／０２３，８０３ (32)優先日平成８年８月６日(1996．8．6) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者グリーソン，ジョン・ジェラルドアメリカ合衆国19335ペンシルベニア州ダウニングトン、ヘロン・ヒル・ドライブ８番

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物におけるＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインにより媒介される疾病状態の処置方法であって、式：［式中、Ｚはシアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆ 、またはＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₇であり；Ｒ₁₈は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1- ₄ アルキルであり；Ｒはイオン化可能な水素を有する官能基であり、ｐＫａは１０またはそれ未満であり；Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10 アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁ ；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あるいは２個のＲ₁ 基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここにアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分は置換されていてもよく；ｑは０、または１ないし１０の値を有する整数であり；ｔは０、または１もしくは２の値を有する整数であり；ｓは１ないし３の値を有する整数であり；ｖは０、または１ないし４の値を有する整数であり；Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し；Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリールＣ₂ _-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10 アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ₂−₁₀アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁ ；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈ ）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_d；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あるいは２個のＹ基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和または不飽和環を形成してもよく；ここにアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分は置換されていてもよく；ｎは１ないし３の値を有する整数であり；ｍは１ないし３の値を有する整数であり；Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはＣ_1-4アルキル基であるか、あるいはＲ₆およびＲ₇はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し；Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルから独立して選択され；Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ（Ｏ）₂Ｒ₈であり；Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルであり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであってもよく；Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1- ₄ アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₅およびＲ₁₆はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよく；Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₉はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ₁ _-4 アルキルであり、ここにこれらすべての基は置換されていてもよく；Ｒ_dはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり、ここにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル環は置換されていてもよく；Ｒ₂₀はＷ₁、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ₅ _-8 シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_2-10アルケニル、または置換されていてもよいＣ_2-10アルキニルであり；Ｗ₁はＷはＥ含有環はスク＊は環の結合ポイントを示し；Ｅ'含有環はから選択されてもよく；アステリスク＊は環の結合ポイントを示す］で示される有効量の化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法。２．イオン化可能な水素が３ないし１０のｐＫａを有する請求項１記載の方法。３．Ｒがヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ₂、ＯＲ₂、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ_c、ＮＨＣ（Ｘ₂ ）ＮＨＲ_b、またはテトラゾリルであり、Ｒ₂が置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環であり、該環が１０またはそれ未満のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提供する官能基を含んでおり；Ｒ_aがアリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル基であり、それらすべてが置換されていてもよく；Ｒ_bがＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2- ₄ アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基、カンファーであり、それらすべてがハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ；ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ_7;Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよく；Ｒ₉は水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ_6'およびＲ_7'は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべてがハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ₁ _-4 アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよいが、Ｒ_6'およびＲ_7'の一方が水素であるが両方ともが水素でなく；Ｒ_cがアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべてがハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₃ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよく；Ｘ₂が酸素またはイオウである、請求項２記載の方法。４．Ｒ₂が、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_a 、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、またはテトラゾリル環により１回ないし３回置換されていてもよい請求項３記載の方法。５．ＲがＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_bまたはＣ（Ｏ）ＯＨである請求項３記載の方法。６．Ｒ₁がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ（Ｏ）Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅である請求項１記載の方法。７．Ｒ₂₀がＷ₁である請求項１記載の方法。８．Ｙがハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_1- ₄ アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、またはヒドロキシアルキルである請求項１記載の方法。９．Ｒ₂₀がヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、アルキニルまたはアルケニルである請求項１記載の方法。１０．ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_bであり、Ｒ₁が電子吸引基により３−位または４−位で置換、あるいは３，４−位でジ置換されている請求項１記載の方法。１１．哺乳動物が乾癬、またはアトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群、卒中、心臓および腎臓の再潅流傷害、骨の損失、糸球体腎炎、または血栓症、アルツハイマー病、対宿主移植片反応、または異型移植片拒絶反応から選択されるケモカインにより媒介される疾病にかかっている請求項１ないし１０のいずれかに記載の方法。１２．式：［式中、Ｚはシアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₅Ｒ₁₆ 、またはＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₇であり；Ｒ₁₈は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1- ₄ アルキルであり；Ｒはイオン化可能な水素を有する官能基であり、ｐＫａは１０またはそれ未満であり；Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10 アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀ ；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁ ₂ ；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈ Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₉；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あるいは２個のＲ₁基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここにアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分は置換されていてもよく；ｑは０、または１ないし１０の値を有する整数であり；ｔは０、または１もしくは２の値を有する整数であり；ｓは１ないし３の値を有する整数であり；ｖは０、または１ないし４の値を有する整数であり；Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し；Ｙは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル；アリールＣ₂ _-10 アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_2-10アルケニル；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅ ；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ；Ｓ（Ｏ）₃Ｒ₈；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₁；Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＯＣ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＲ₄Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_d；（ＣＲ₈Ｒ₈）_qＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄Ｒ₅から独立して選択されるか；あるいは２個のＹ基は一緒になってＯ−（ＣＨ₂）_sＯ−または５ないし６員の飽和または不飽和環を形成してもよく；ここにアリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有部分は置換されていてもよく；ｎは１ないし３の値を有する整数であり；ｍは１ないし３の値を有する整数であり；Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはＣ_1-4アルキル基であるか、あるいはＲ₆およびＲ₇はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成し；Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルから独立して選択され；Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ（Ｏ）₂Ｒ₈であり；Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルであり；Ｒ₁₃およびＲ₁₄は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであってもよく；Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1- ₄ アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₁₅およびＲ₁₆はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなる異種原子を含んでいてもよい５ないし７員環を形成してもよく；Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、ＯＲ₁₁、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₉はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ₁ _-4 アルキルであり、ここにこれらすべての基は置換されていてもよく；Ｒ_dはＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキルであり、ここにアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル環は置換されていてもよく；Ｒ₂₀はＷ₁、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいＣ₅ _-8 シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、置換されていてもよいＣ_2-10アルケニル、または置換されていてもよいＣ_2-10アルキニルであり；Ｗ₁はＷはＥ含有環はク＊は環の結合ポイントを示し；Ｅ'含有環はから選択されてもよく；アステリスク＊は環の結合ポイントを示す］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。１３．イオン化可能な水素が３ないし１０のｐＫａを有する請求項１２記載の化合物。１４．Ｒがヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ₂、ＯＲ₂、ＮＨ−Ｃ（０）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ_c、ＮＨＣ（Ｘ₂）ＮＨＲ_b、またはテトラゾリルであり、Ｒ₂が置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック環であり、該環が１０またはそれ未満のｐＫａを有するイオン化可能な水素を提供する官能基を含んでおり；Ｒ_aがアリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル基であり、それらすべてが置換されていてもよく；Ｒ_bがＮＲ₆Ｒ₇、アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2- ₄ アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基、カンファーであり、それらすべてがハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ；ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a；Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇；Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよく；Ｒ₉は水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ_6'およびＲ_7'は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4 アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべてがハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよいが、Ｒ_6' およびＲ_7'の一方が水素であるが両方ともが水素でなく；Ｒ_cがアルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、ヘテロアリールＣ_2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_1-4アルキル、またはヘテロサイクリックＣ_2-4アルケニル基であり、それらすべてがハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ＮＲ₉Ｃ（Ｏ）Ｒ_a 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｓ（Ｏ）₃ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルにより独立して１回ないし３回置換されていてもよく；Ｘ₂が酸素またはイオウである、請求項１３記載の化合物。１５．Ｒ₂が、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_6'Ｒ_7'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ_a、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_b、Ｓ（Ｏ）ＮＲ₆Ｒ₇、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、またはテトラゾリル環により１回ないし３回置換されていてもよい請求項１４記載の化合物。１６．ＲがＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_bまたはＣ（Ｏ）ＯＨである請求項１３記載の化合物。１７．Ｒ₁がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ（Ｏ）Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ₁₂、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₅である請求項１２記載の化合物。１８．Ｒ₂₀がＷ₁である請求項１２記載の化合物。１９．Ｙがハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_1-4 アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、またはヒドロキシアルキルである請求項１８記載の化合物。２０．Ｒ₂₀がヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、アルキニルまたはアルケニルである請求項１２記載の化合物。２１．ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ_bであり、Ｒ₁が電子吸引基により３−位または４−位で置換、あるいは３，４−位でジ置換されている請求項１２記載の化合物。２２．請求項１２ないし２１のいずれかに記載の化合物、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。