JP2001527519A - Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト - Google Patents

Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト

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JP2001527519A JP51011798A JP51011798A JP2001527519A JP 2001527519 A JP2001527519 A JP 2001527519A JP 51011798 A JP51011798 A JP 51011798A JP 51011798 A JP51011798 A JP 51011798A JP 2001527519 A JP2001527519 A JP 2001527519A
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ブライアン，デボラ・リン
グリーソン，ジョン・ジェラルド
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スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される疾患の治療において有用な式（Ｉ）の新規化合物、およびその組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＬ−８レセプターアンタゴニスト 発明の分野 本発明は、新規グアニジン置換化合物、医薬組成物、その製法ならびにそのＩ Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２介在疾患の治療におけ る使用に関する。 発明の背景 インターロイキン−８（ＩＬ−８）に対し、好中球誘引／活性化蛋白質−１（ ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの、多数の異なる名称が使われ ている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセ ットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βま たはＬＰＳに曝されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を 含むほとんどの有核細胞、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰなどの走化性因子に曝さ れた場合に好中球その物により産生される。M．Baggioliniら、J ．Clin．Invest ． 84，1045(1989);J．Schroderら、J ．Immunol．139，3474（1987）およびJ ．Im munol．144 ，2223(1990)；Strieterら、Science 243，1467（1989）およびJ ．Bi ol．Chem．264 ，10621(1989);Cassatellaら、J ．Immunol．148，3216(1992)。 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ−２もケモカイン αファミリーに属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインも異なる名称で 呼ばれてきた。例えば、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、およびＧＲＯγは、各々、ＭＧＳ Ａα、βおよびγと称される（黒色腫成長刺激活性）。Richmondら、J．Cell Ph ysiology 129，375（1986）およびChangら、J ．Immunol 451（1992）を参照のこ と。ＣＸＣモチーフの直ぐ前にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカ インは、すべて、ＩＬ−８βレセプターに結合する。 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２はインビトロで多 く の機能を刺激する。これらはすべて好中球に対して化学誘引性を有することが明 らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球および好塩基球走化性 を示した。加えて、ＩＬ−８は正常なおよびアトピー個体の両方から由来の好塩 基球からヒスタミン放出を誘発しうる。ＧＲＯαおよびＩＬ−８はさらに、好中 球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘発しうる。ＩＬ−８はさら に、新たにタンパク質を合成することなく、好中球上でのＭａｃ−１（ＣＤ１１ ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが明らかにされた。このことは、好 中球の血管内皮細胞への付着の増加に寄与するかもしれない。多くの公知の疾患 が、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、 ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進するので、これら のケモカインは、乾癖および慢性関節リウマチを含む広範囲の急性および慢性炎 症性障害と関係付けられてきた[Baggioliniら、FEBS Lett ．307，97(1992);Mill erら、Crit ．Rev．Immunol．12，17(1992);Oppenheimら、Annu ．Rev．Immunol． 9 ，617(1991);Seitzら、J ．Clin．Invest．87，463(1991);Millerら、Am ．Rev． Resir．Dis．146 ，427(1992);Donnelyら、Lancet 341，643(1993)]。加えて、Ｅ ＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するも の）は、さらに止血とも関連付けられてきた。Strieterら、Science 258，1798( 1992)。 インビトロで、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は 、７−トランスメンブラン、Ｇ−タンパク結合ファミリーのレセプターと結合し 、活性化することにより、特にＩＬ−８レセプター、最も顕著にはβ−レセプタ ーと結合することにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および呼吸バース トを誘発する。Thomasら、J ．Biol．Chem．266，14839(1991);およびHolmesら、Science 253 ，1278(1991)。このレセプターファミリーの要素に対する非ペプチ ド性小型分子アンタゴニストの開発が進められてきた。総説については、R．Fre idinger in:Proress in Drug Research，Vol．40，pp．33-98，Birlthauser Ver lag，Basel 1993を参照のこと。したがって、ＩＬ−８レセプターは新規抗炎症 剤を開発するための有望な標的を意味する。 ２つの高親和性ヒトＩＬ−８レセプター（７７％相同性）：ＩＬ−８のみと高 親 和性で結合するＩＬ−８Ｒa、およびＩＬ−８に対して、ならびにＧＲＯα、Ｇ ＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して高親和性を有するＩＬ−８Ｒβが特 徴付けられた。Holmesら、前掲;Murphyら、Science 253，1280(1991)；Leeら、J ．Biol．Chem ．267，16283(1992); LaRosaら、J ．Biol．Chem．267，25402(199 2);およびGayleら、J ．Biol．Chem．268，7283（1993）を参照のこと。 当該分野において、ＩＬ−８αまたはβレセプターとの結合能を有する化合物 に対する処理の必要性が依然として存在する。したがって、ＩＬ−８産生の増加 （好中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位中への走化性に関与する）に付随 する症状は、ＩＬ−８レセプター結合の阻害物質である化合物により利益を得る であろう。発明の要約 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターと結合するものである ケモカイン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、ケモカインは ＩＬ−８である。 本発明は、さらに、これを必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８のそのレセプ ターとの結合の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与 することからなる方法に関する。 本発明において有用である式（Ｉ）の化合物は、構造式： ［式中、 Ｚはシアノ、ＯＲ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、Ｒ18、Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、 またはＳ(Ｏ)2Ｒ17であり； Ｒは、ｐＫａが１０またはそれ以下の、イオン化可能な水素を有する官能基で あり； Ｒ1は独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック、ヘ テロサイクリックＣ1-4アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリー ルＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ2-10 アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ (Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)q ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ19；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5 から選択されるか；または２つのＲ1基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または ５ないし６員飽和または不飽和環を形成し（ここに、アリール、ヘテロアリール およびヘテロサイクリック含有基は所望により置換されていてもよい）； ｑは０、または１ないし１０の整数であり； ｔは０、または１または２の整数であり； ｍは１ないし３の整数であり； ｓは１ないし３の整数であり； ｖは０、または１ないし４の整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサ イクリック、またはヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであるか、またはＲ4およ びＲ5はそれらが結合している窒素と一緒になって、所望により酸素、窒素また は硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形 成し； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか；またはＲ6 およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により、酸素、 窒素または硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし７ 員環を形成し； Ｒ8は独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、 所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換され ていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、または 所望により置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであり； Ｒ12は水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリールまた は所望により置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は独立して水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ15およびＲ16は独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、所望によ り置換されていてもよいヘテロサイクリック、所望により置換されていてもよい ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであるか、またはＲ15およびＲ16はそれらが 結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択されるもう１ つのヘテロ原子を所望により含有してもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ11、所望により置換されていても よいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望 により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよい ヘテロアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサイク リック、または所望により置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アル キルであり；Ｒ18は、所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキル、所望に より置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリール Ｃ1-4アルキル、 所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていても よいヘテロアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロサ イクリック、または所望により置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4 アルキルであり； Ｒ19は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリック Ｃ1-4アルキルであり(ここに、これらの基はすべて所望により置換されていても よい)；Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4ア ルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであ り（ここに、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキル環 は所望により置換されていてもよい）； Ｒ20は、所望により置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキル、所望により 置換されていてもよいＣ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいＣ2-10 アルケニル、または所望により置換されていてもよいＣ2-10アルキニルであり； り； Ｅ’含有環は、所望により、 から選択されてもよく、星印＊は環の結合点を示す］ により示される化合物またはその医薬上許容される塩である。発明の詳細な記載 式（Ｉ）の化合物はさらに、ＩＬ−８またはＩＬ−８αおよびβレセプターと 結合する他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療 に関連して用いられる。動物における治療または予防的療法に関するケモカイン 介在疾患は、本明細書において治療法の項で列挙するような病態を包含する。 式（Ｉ）の化合物において、Ｗは適当には である。 星印（＊）によってその結合点が示されるＥ’含有環が所望により存在しても よい。存在しないならば、環は図示したようにＲ1基により置換されたフェニル 基である。Ｅ’環は、飽和または不飽和のいずれの環においてもＲ1基により置 換されていてもよく、本明細書においては不飽和環だけが置換されている場合を 示す。 Ｒは、適当には、ｐＫａが１０またはそれ以下、好ましくは約３ないし９、よ り好ましくは約３ないし７の、イオン化可能な水素を提供するいずれかの官能基 である。このような官能基は、これに限定されないが、ヒドロキシ、カルボン酸 、チオール、ＳＲ2、ＯＲ2、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6'Ｒ7'、式：ＮＨＳ( Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲcの置換スルホンアミド、ＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲbまたはテ トラゾリルを包含する；ここに、Ｘ2は酸素または硫黄、好ましくは酸素である 。好ましくは、官能基はスルホン酸以外の基であり、直接的にまたは置換基とし てＳＲ2またはＯ Ｒ2などにおけるようにアリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック 環上にある。より好ましくは、ＲはＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbである。 適当には、Ｒ2は置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック 基であって、該環は１０またはそれ以下のｐＫａを有するイオン化可能な水素を 付与する官能基を有するものである。 適当には、Ｒ6'およびＲ7'は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1 -4 アルキル、アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4 アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイ クリックＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基であり、これら はすべて所望により１ないし３回独立して、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1-4 アルキル、例えばＣＦ3；Ｃ1-4アルキル、例えばメチル；Ｃ1-4アルコキシ、例 えばメトキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；またはＣ(Ｏ)Ｏ Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい（ただし、Ｒ6'およびＲ7'の一方だけが 水素であり、共に水素であってはならない）。 適当には、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか 、またはＲ6およびＲ7はこれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素 または硫黄から選択されるヘテロ原子であるさらにもう１つのヘテロ原子を所望 により含有してもよい５ないし７員環を形成する。このヘテロ環は、本明細書に おいて定義するように所望により置換されていてもよい。 適当には、Ｒaは、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ1 -4 アルキル基であり、これらのすべては本明細書において以下に定義するように 所望により置換されていてもよい。 適当には、Ｒbは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、 アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘ テロアリールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4 アルキル、ヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基、またはカンフルであり、こ れらはすべて、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1-4アルキル、例えばＣＦ3； Ｃ1-4アルキル、例えばメチル；Ｃ1-4アルコキシ、例えばメトキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ )Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルで所望により １ないし３回独立して置換されていてもよい。Ｒbは好ましくは所望により置換 されていてもよいフェニル、ベンジル、またはスチリルである。Ｒbがヘテロア リールである場合、好ましくはこれは所望により置換されていてもよいチアゾー ル、所望により置換されていてもよいチエニル、または所望により置換されてい てもよいキノリニル環である。 適当には、Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキル、好ましくは水素である。好ましく は、置換基がＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒaである場合、Ｒaは好ましくはアルキル基、例えば メチルである。 適当には、Ｒcは、水素、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリ ールＣ1-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロ アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アル キル、またはヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基であり、これらはすべて、 所望により、１ないし３回独立して、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキ ル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ( Ｏ)3Ｈ；またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルで置換されていてもよい。好ましくは、 Ｒcは所望により置換されていてもよいフェニルである。 ＲがＯＲ2またはＳＲ2基である場合、したがって当業者であれば、アリール環 は所定のイオン化可能な水素を含有しなければならないことがわかる。アリール 環はさらに独立して１ないし３個の基で置換されていてもよく、該基はさらにイ オン化可能な基を含有してもよく、これらは、限定されないが、ハロゲン、ニト ロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、 ＳＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒa、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、 Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、またはテトラゾリル環を包含する。 式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒ1は独立して、水素；ハロゲン；ニ トロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル、例えばＣＦ3；Ｃ1-10アルキル、例え ばメチル、エチル、イソプロピル、またはｎ−プロピル；Ｃ2-10アルケニル； Ｃ1-10アルコキシ、例えばメトキシ、またはエトキシ；ハロ置換Ｃ1-10アルコキ シ、例えばトリフルオロメトキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4（ここに、 ｔは０、１または２である）；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル、例えば メタノールまたはエタノール；アリール、例えばフェニルまたはナフチル；アリ ールＣ1-4アルキル、例えばベンジル；アリールオキシ、例えばフェノキシ；ア リールＣ1-4アルキルオキシ、例えばベンジルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロ アリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10アル ケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ2-10アルケニ ル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ( Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8 )qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11 ；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8 )qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ19；または(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2 ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つのＲ1基が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)s Ｏ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し；ｓは１ないし３の整数で ある。アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有基は、本明細 書において以下に定義するように所望により置換されていてもよい。 適当には、ｑは０、または１ないし１０の整数である。 Ｒ1がジオキシブリッジを形成する場合、ｓは好ましくは１である。Ｒ1がさら にもう１つの飽和または不飽和環を形成する場合、これは好ましくは６員環であ り、ナフチレン環系ができる。これらの環は、独立して１ないし３回前記した他 のＲ1基により置換されていてもよい。 適当には、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、所望により置換されていてもよい Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換さ れていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテ ロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、 ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであるか、またはＲ4お よびＲ5はこれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択され るさらにもう１ つののヘテロ原子を所望により含んでもよい５ないし７員環を形成する。 Ｒ8は、適当には独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択される。 Ｒ10は適当には、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8、例えば、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)2Ｈまたは ＣＨ2Ｃ(Ｏ)2ＣＨ3である。 Ｒ11は適当には、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、または ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルである。 Ｒ12は適当には、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいア リールまたは所望により置換されていてもよいアリールアルキルである。 Ｒ19は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリック Ｃ1-4アルキル（ここに、これらの基はすべて、所望により置換されていてもよ い）である。 好ましくは、Ｒ1はハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、アル ケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロアリ ール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ(Ｏ)ＮＲ4 Ｒ5であり、好ましくは、Ｒ4およびＲ5は両方とも水素であるかまたは一方がフ ェニルである。Ｒ1についての好ましい環置換はフェニル環の４−位においてで ある。 ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ2Ｒbである場合、Ｒ1は、好ましくは、３−位、 ４−位にて一置換されているか、または３,４−位にて二置換されている。その 置換基は、適当には電子求引基である。好ましくは、ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳ Ｏ2Ｒbである場合、Ｒ1はニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル基、 Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5である。 Ｒがカルボン酸である場合、Ｒ1は好ましくは水素であるか、またはＲ1は好ま しくは４−位にて置換されており、より好ましくは、トリフルオロメチルまたは クロロで置換されている。 式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒ13およびＲ14は独立して、水素また は本明細書において定義するような直鎖または分枝鎖のＣ1-4アルキルであり； ｖ は０、または１ないし４の整数である。 式（Ｉ）の化合物において、Ｚは、適当には、シアノ、ＯＲ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15 Ｒ16、Ｒ18、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、またはＳ(Ｏ)2Ｒ17である。 適当には、Ｒ15およびＲ16は独立して、水素、所望により置換されていてもよ いＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換 されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘ テロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル 、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、所望により置換されて いてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであるか、またはＲ15およびＲ16 はこれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択さ れるさらにもう１つのヘテロ原子を所望により含有してもよい５ないし７員環を 形成する。 適当には、Ｒ17はＣ1-4アルキル、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ11、所望により置換され ていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキ ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されてい てもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテ ロサイクリック、または所望により置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4 アルキルである。 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ18は適当には水素、ハロゲン、シアノ、所望に より置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15 Ｒ16、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、所望によ り置換されていてもよいヘテロサイクリック、または所望により置換されていて もよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキルである。 式（Ｉ）の化合物において、適当には、Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、 本明細書において定義するような直鎖または分枝鎖の所望により置換されていて もよいＣ1-4アルキルであるか、またはＲ13およびＲ14の一方は所望により置換 され ていてもよいアリールであり；ｖは０、または１ないし４の整数である。 Ｒ13およびＲ14が所望により置換されていてもよいアルキルである場合、その アルキル部は、１ないし３回、独立して、ハロゲン；ハロ置換Ｃ1-4アルキル、 例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル コキシ；例えばメトキシ、またはエトキシ、ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、Ｓ(Ｏ)t Ｒ4；アリール；ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；またはＣ(Ｏ)Ｏ Ｒ8で置換されていてもよい。 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ20は適当には、所望により置換されていてもよ いＣ5-8シクロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、所 望により置換されていてもよいＣ2-10アルケニル、または所望により置換されて いてもよいＣ2-10アルキニル基である。 Ｒ20が所望により置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキル環である場合、 該環は、以下に定義するような(Ｙ)nで置換されていてもよい。 Ｒ20が所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、所望により置換され ていてもよいＣ2-10アルケニル、または所望により置換されていてもよいＣ2-10 アルキニル基である場合、これらの基は、所望により、１回またはそれ以上独立 して、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル、例えばトリフルオ ロメチル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)tＲ4；ヒドロ キシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキルオキ シ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロサイ クリック；ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル；ヘテロサイクリックオキシ；ヘ テロサイクリックＣ1-4アルキルオキシ；ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｒ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ(Ｏ)ＯＲ12；ＯＣ(Ｏ)Ｒ11； またはＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11で所望により置換されていてもよい。 Ｒ20が所望により置換されていてもよいＣ2-10アルケニル、または所望により 置換されていてもよいＣ2-10アルキニル基である場合、これらの基はさらに、前 記の基に加えて、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、および ヘテロアリールアルキルで所望により置換されていてもよい。 適当には、Ｙは独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10 アルキル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10 アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1 -4 アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1 -4 アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール Ｃ1-4アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル ；アリールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイク リックＣ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4 Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ； Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10ア ルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11； (ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd；または(ＣＲ8Ｒ8)q Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるかまたは２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)s Ｏ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し；ここに、アリール、ヘ テロアリール、ヘテロサイクリック含有基は本明細書において定義するように所 望により置換されていてもよい。 Ｙがジオキシブリッジを形成する場合、ｓは好ましくは１である。Ｙがさらに もう１つの飽和または不飽和環を形成する場合、これは好ましくは６員環であり 、ナフチレン環系ができる。これらの環は１ないし３回、前記した他のＹ基で置 換されてもよい。 適当には、Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリ ールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル 、またはヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基であり、ここに、前記のアリー ル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール アルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリッ クアルキルおよびヘテロサイクリックアルケニル基は、すべて前記したように所 望により置換されていてもよい。 Ｙは好ましくは、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、所望により置換されていても よいアリール、所望により置換されていてもよいアリールオキシまたはアリール アルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ4Ｒ5；チオＣ1-4アルキル、チオアリール 、ハロ置換アルコキシ、所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキル、また はヒドロキシアルキルである。Ｙは、より好ましくは、一置換ハロゲン、二置換 ハロゲン、一置換アルコキシ、二置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリール 、またはアルキルであり、より好ましくは、これらの基は、２'-位または２',３ '-位で一または二置換されている。 環がシクロヘキシル環である場合、Ｙは５つの環位置のいずれで置換されてい てもよいが、Ｙは好ましくは、２’−位または３’−位で一置換され、４’−位 は好ましくは置換されていない。一般には、Ｒ20がシクロアルキル基である場合 、Ｒ1およびＹの両方とも水素であり得るが、少なくとも一方の環が置換されて いるのが好ましく、両方の環が置換されているのが好ましい。 本明細書において用いる場合、「所望により置換されていてもよい」とは、特 記しないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ ；ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ1-10アルコ キシ；Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｃ1-10アルキル（ここに、ｍ’は、０、１または２である）、 例えばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、一お よび二置換アミノ、例えばＮＲ4Ｒ5基；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ )ＯＨ；Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ21、Ｃ1-10アルキル、例えば、メチル 、エチル、プロピル、ィソプロピル、またはｔ−ブチル；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル、例えばＣＦ3；所望により置換されていてもよいアリール、例えばフェニル 、または所望により置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルま たはフェネチル、所望により置換されていてもよいヘテロサイクリック、所望に より置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル、所望により置換されて いてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールア ルキル(ここに、これらのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック 部分は１または２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10 アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｃ1-10アルキ ル；アミノ、一および二置換アミノ、例えば、ＮＲ4Ｒ5基；Ｃ1-10アルキル、ま たはハロ置換Ｃ1-10アルキル、例えばＣＦ3により置換されていてもよい)を意味 する。 Ｒ21は、適当には、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロ サイクリックＣ1-4アルキルである。 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を 包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はさらに、例えば置 換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと一緒に形成されて いてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ 金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含 する。 以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」 − あらゆるハロゲン、即ち、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素 をいう。 ・「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」 − 鎖長が限定されていない場合 、炭素数１ないし１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−プロ ピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅ ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において用いる場合、好ましくは ３ないし８個の炭素原子を有する環状ラジカルを意味し、シクロプロピル、シク ロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。 ・「アルケニル」なる用語は本明細書において用いる場合、あらゆる場合にお いて、鎖長が限定されない限り、２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または 分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル− １−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定さ れない。 ・「アリール」 − フェニルおよびナフチルをいう。 ・「ヘテロアリール」（それ自身または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘ テロアリールアルキル」などの組合せにおいて） − ピロール、ピラゾール、 フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリ ミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾ ール、またはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個またはそ れ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘ テロ原子を含む５ないし１０員芳香族環系をいう。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自身または「ヘテロサイクリルアルキル」な どの組合せにおいて） − ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン 、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、 １個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個または それ以上のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員環系 をいう。 「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイ クリックアルキル」なる用語は、本明細書において用いて、特記しない限り前記 したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した前記した Ｃ1-10アルキルを意味する。 ・「スルフィニル」 − 対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チ オ」なる用語はスルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化され たＳ(Ｏ)2基を意味する。 ・「２個のＲ1基（または２個のＹ基）が一緒になって５または６員不飽和環 を形成」なる用語は、本明細書において、Ｃ6シクロアルケニル、すなわちヘキ センなどの６員の部分不飽和環、またはＣ5シクロアルケニル部、すなわち、シ クロペンテンが結合したナフチレン環系またはフェニル基の形成を意味する。Ｅ 環が存在する場合、２個のＲ1基は別の環を形成しにくいと考えられる。 本発明の化合物は、立体異性体、レジオ異性体、またはジアステレオマーとし て存在すると考えられる。これらの化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原 子を含み、ラセミおよび光学活性な形態で存在し得る。これらの化合物はすべて 本発明 の範囲内に含まれる。 調製法 式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにその一部を示した合成法を用いて得ら れる。これらのスキームで用いた合成法は、種々の異なるＲ、Ｒ1、およびアリ ール基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用可能であり、これらを適宜保護さ れた任意の置換基を利用して反応させて、本明細書に概要を記載した反応と適合 させる。これらの場合、その後に脱保護し、その性質が一般的に開示されている 化合物を得る。いったん尿素核が確立されると、これらの式のさらに別の化合物 を当該分野で周知の官能基転換用の標準的技術を用いて調製できる。スキームは 式（Ｉ）の化合物に関してのみ示すが、これは単に例示目的にすぎない。 標記化合物は、チオウロニウム塩（２、スキーム１）から合成できる。Ｒ’は 、式（Ｉ）の化合物において定義したような−(Ｒ13Ｒ14)v−Ｒ20結合を表す。 本明細書における説明の目的で、スキームはＷを置換フェニルとして表す。 スキーム１ ａ）Ｎａ、ＥｔＯＨ、シアナミド ｂ）ＥＤＣ・ＨＣｌ チオウロニウム塩（２、スキーム１）は、ナトリウムシアナミドを市販のイソ チ オシアネート１（イソチオシアネートが商業的に入手できなければ、望ましいア ミンをチオホスゲンと、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で反応させる ことにより合成できる）と反応させることにより合成できる。チオウロニウム塩 （２）を次に適宜置換されたアニリンと、ＥＤＣ・ＨＣｌなどのカップリング剤 の存在下で縮合させるか、または酸性化して、シアノチオ尿素を形成し、次に反 応させることができる。 別法として、４は市販（Aldrich Chem．Co.）のジフェニルシアノカルボジイ ミデート（５、スキーム２）をアミンと反応させて、中間体Ｏ−フェニルイソ尿 素６を形成し、これを次に適宜置換されたアニリンとトリメチルアルミニウムの 存在下で、Atwalの方法（Atwal,K.S.、Tetrahedron Lett，35，8085(1994)）に より反応させることにより合成できる。Ｒ’がアルキルである化合物は、適宜置 換されたアルキルアミンと共に、ただし触媒の非存在下で加熱することにより調 製される。 スキーム２ ａ）アセトニトリル、加熱 ｂ）ＡｌＭｅ3 別法として、標記化合物は、保護オルト置換アニリン（８、スキーム３）を用 い て合成できる。ＵＳ仮出願ＵＳＳＮ６０／０２０６５５ １９９６年６月２７日 出願、代理人整理番号：Ｐ５０４６７Ｐ；ＷＯ９６／２５１５７ １９９６年８ 月２２日出願、Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎら（代理人整理番号：Ｐ５０３２４−１）； およびＵＳＳＮ０８／７０１２９９、１９９６年８月２１日出願（代理人整理番 号：Ｐ５０３２４−２）（その開示はすべて出典明示により本発明の一部とする ）に記載の合成法を参照のこと。オルト置換アニリン（７、スキーム３）を適当 なアルキルまたはシリルハライドと、適当な塩基（すなわち、炭酸セシウム、炭 酸カリウムまたはイミダゾール）の存在下で非プロトン性溶媒中反応させること により、まず保護（すなわち、tert−ブチルジメチルシリル、アリル、ベンジル たは他の適当な保護基を用いて保護）する。保護オルト置換アニリンはさらに、 オルト置換ニトロベンゼン（９）から、これを保護基と当該分野で周知の条件下 で反応させることによっても合成される（Greene,T、Protecting Groups in Org anic Synthesis ，Wiley&Sons，New York，1981を参照のこと）。この保護オルト 置換ニトロ化合物を次にＥｔＯＨ中ＳｎＣｌ2または代わりに非プロトン性溶媒 中Ｈ2／ＰｄまたはＬｉＡｌＨ4を用いて還元して、対応するアニリンにする。 スキーム３ ａ）アルキルまたはシリルハライド、塩基 ｂ）還元剤 この保護オルト置換アニリン（８）は、次にチオホスゲンを用いてイソチオシ アネートに変換でき、次にアニオンＺＮＨ-（ＺＮＨ2とＮａＨなどの塩基との反 応から形成）と反応させる。Ｚは式（Ｉ）の化合物において定義した通りである 。得られたチオアニオンを次にヨウ化メチルなどのアルキル化剤でアルキル化し て、チオイミデート、例えば１０（スキーム４）を形成できる。 スキーム４ ａ）ＣｌＣＳＣｌ、ＮａＨＣＯ3 ｂ）ＺＮＨ- ｃ）ＭｅＩ チオイミデート（１０、スキーム５）は、アミンＲ’ＮＨ2との反応により標 記化合物４に変換できる。この反応は、硫黄に対して高い親和性を有する金属塩 、例えば酸化水銀または酢酸銀を添加するかまたは硫黄をジメチルオキシランで 酸化してより良好な脱離基を形成することにより促進できる。最終的に、フェノ ール保護を標準法により除去して、標記化合物４を形成する。 スキーム５ ａ）Ｒ’ＮＨ2 ｂ）脱保護 別法として、標記化合物は、保護カルボジイミド（１１、スキーム６）をアニ オンＮＨ−Ｚ（ＮＨ2ＺとＮａＨなどの塩基との反応から形成）または中性化合 物Ｎ Ｈ2Ｚ（Ｚ＝ＣＮ）および第３アミン塩基、例えば、Hunigの塩基（ジイソプロピ ルエチルアミン）、トリエチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ −ジメチルベンジルアミン、またはＮ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミンと、求 核試薬が大過剰に存在し、反応の完了を注意深くモニターすることによりできる だけ反応時間を短く維持する条件下で反応させ、続いて脱保護することにより合 成できる。本発明において用いられる他の適当な塩基は、第二アミン、例えばピ リジン、およびアミノ置換ピリジン誘導体を包含する。Ｚがシアノである場合、 本発明において用いる適当な溶媒は、種々の非プロトン性溶媒、例えばアセトニ トリル；ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルムおよび塩化メチレン；エチルグリ コール−ジメチルエーテル（モノグライム）、ジオキサン、ＤＭＦおよびＤＭＳ Ｏ；またはその混合物を包含する。好ましくはアセトニトリルである。本発明に おいて溶媒の使用を限定するものは、シアノ誘導化合物の溶解性であることは当 業者には理解される。Ｚがシアノ以外の化合物の場合、非プロトン性溶媒が好ま しいが、他の適当な溶媒、例えばプロトン性溶媒、すなわちアルコールを用いる ことができることは当業者には理解できる。 好ましくは、反応（Ｚがシアノである場合）温度は約−１０℃ないし約１００ ℃であり、好ましくは約１０℃ないし約５０℃であり、より好ましくは室温付近 、すなわち２０ないし３０℃である。 保護Ｒ”基は、当該分野で認められた技術を用いて適当に脱保護してもよい。 好ましくは、脱保護は、保護基がアリル誘導体である場合、パラジウム(Ｏ)によ り触媒される脱アリル化による。 スキーム６ ａ）Ｚ＝ＯＲ、ＣＯＯＥｔ、ＣＨＯ、ＲＮＨＳＯ2、ＡｒＮＨＳＯ2では、ＺＮ Ｈ-（ＺＮＨ2＋ＮａＨ）；ｂ）Ｚ＝ＯＨでは、ＺＮＨ2・ＨＣｌ ｃ）Ｚ＝ＣＮ では、ＺＮＨ2およびＮＲ3 ｄ）脱保護 カルボジイミド１１を、ホスゲンおよび第３アミン塩基での処理によりチオ尿 素（１２ａ、スキーム７）から、またはトリフェニルホスフィン、四塩化炭素お よびトリエチルアミンとの反応によりチオ尿素（１２ａ）または尿素（１２ｂ） から調製する。カルボジイミドはさらに、チオ尿素（１２ｂ）の、過剰の、例え ば２当量またはそれ以上のメタンスルホニルクロリドおよび第３アミン塩基、例 えば、Hunig塩基（ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミン、トリイ ソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、またはＮ，Ｎ−ジ メチルイソプロピルアミン、好ましくはトリエチルアミンとの反応により調製さ れる。反応は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、またはテトラクロロエチレ ンなどのいずれかのハロゲン化溶媒を用いる；適当な反応温度は約−３０℃ない し約８０℃、好ましくは−１０℃ないし約５０℃であり、より好ましくは約０℃ ないし室温付近である。FellおよびCoppola（Fell,J.B.、Coppola,J.B.、Syn Co mmunications 25，43，(1995)）を参照のこと。 スキーム７ ａ）ホスゲン、Ｅｔ3Ｎ、ｂ）Ｐｈ3Ｐ、ＣＣｌ4、Ｅｔ3Ｎ；ｃ）ＭｓＣｌ、Ｅ ｔ3Ｎ チオ尿素または尿素は、ＵＳ仮出願ＵＳＳＮ６０／０２０６５５(１９９６年 ６月２７日出願、代理人整理番号Ｐ５０４６７Ｐ)；ＵＳＳＮ６０／０２１９７ ３（１９９６年６月２７日出願、代理人整理番号Ｐ５０４６９Ｐ）；ＷＯ９６／ ２５１５７(１９９６年８月２２日出願、Widdowsonら(代理人整理番号Ｐ５０３ ２４−１))；およびＵＳＳＮ０８／７０１２９９（１９９６年８月２１日出願（ 代理人整理番号Ｐ５０３２４−２））（その開示を出典明示により本発明の一部 とする）に記載されているようにして合成する。チオ尿素（１２ａ、スキーム８ ）はさらに、保護オルト置換アニリンを２当量の適当な塩基、例えばＮａＨ、Ｋ Ｈ、水素化カルシウムと反応させ、このアニオンを市販のイソチオシアネート（ Ｗ1−ＮＣＳ、ここに、Ｗ1は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである）と 反応させることにより調製される。反応は、いずれかの適当な非プロトン性溶媒 またはハロゲン化溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で行われる。この反 応について適当な反応温度は、約−１０℃ないし約５０℃である。 望ましいイソチオシアネートが商業的に入手できない場合、これは、対応する アニリンとチオホスゲンおよび適当な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムとの反応 により調製してもよい。 スキーム８ ａ）塩基、ｂ）Ｒ’ＮＣＳ 本発明の他の態様は、式（ＩＩ） Ｒ20−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｗ （ＩＩ） ［式中、ＷおよびＲ20−は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｗは式（ Ｉ）の化合物に関して定義したような保護または非保護Ｒ基（Ｒ”）を含有する ］ で示される新規な化合物である。 本発明の他の態様は、式（ＩＩＩ） Ｒ20−ＮＨ−Ｃ(Ｓ)−ＮＨ−Ｗ （ＩＩＩ） ［式中、Ｗ、およびＲ20−は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｗは式 （Ｉ）の化合物に関して定義したような保護または非保護Ｒ基（Ｒ”）を含有す る］ で示される新規な化合物である。 さらに、式（Ｉ）の化合物の保護された（Ｒ”）形態は、本発明の範囲内であ ると考えられる。 グアニジン官能基は、種々の異なる互変異性体、例えばＲ20−Ｎ−Ｃ(＝ＮＺ) −ＮＷ；ＺＮ＝Ｃ(ＮＲ20)−ＮＷ；Ｒ20−Ｎ−Ｃ(＝ＮＷ)−ＮＺを有し、これら すべて本発明の範囲内である。 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、公知の方法、例えば、これを適当 な溶媒の存在下、適量の酸または塩基で処理することにより得られる。 治療法 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩は、ヒト、または他の哺乳 動 物における、このような哺乳動物の細胞、例えば、単球および／またはマクロフ ァージ、またはＩＬ−８αまたはβレセプター（Ｉ型またはＩＩ型レセプターと も称する）と結合する他のケモカイン（これに限定されない）による過剰または 未調整のＩＬ−８サイトカイン産生により悪化または引き起こされる病態の予防 的または治療的処置用医薬の製造において用いることができる。 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターと結合す るものであるケモカイン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物 、またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に 、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８また はＮＡＰ−２である。 式（Ｉ）の化合物はサイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ 、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２を阻害し、生理学的機能を正常なレ ベルに生物学的にダウンレギュレーションするか、または場合によっては正常な レベル以下に下げて病態を改善するのに有効な量で投与される。例えば、本発明 に関するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ −２の異常なレベルとは、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離ＩＬ−８のレベ ル；（ｉｉ）正常な生理学的レベルより高いいずれかの細胞性ＩＬ−８、ＧＲＯ α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ−２；または（ｉｉｉ）Ｉ Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２の各々 を産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ Ｏβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２の存在である。 過度または未調整のＩＬ−８産生がその増悪および／または発生に関与する多 くの病気がある。ケモカイン介在疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎、喘 息、慢性閉塞性肺病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性 大腸炎、卒中、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性シ ョック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主移植片 反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成ま たは望ましくない造血幹細胞放出を包含する。 これらの病態は、多量の好中球浸潤、Ｔ−細胞浸潤、または新生血管成長によ り特徴付けられ、炎症部位への好中球の走化性または内皮細胞の方向性成長の原 因であるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２産生の増加 に関連付けられる。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６ ）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は 、好中球化学走性、エラスターゼ放出を包含するがこれに限定されない酵素放出 ならびにスーパーオキシド産生および活性化を促進する独特の性質を有する。特 に、ＩＬ−８ＩまたはＩＩ型レセプターにより作用するＧＲＯα、ＧＲＯβ、Ｇ ＲＯγまたはＮＡＰ−２であるが、α−ケモカインは、内皮細胞の方向依存性成 長の促進により腫瘍の新生血管生成を促進しうる。したがって、ＩＬ−８誘発化 学走性または活性化の阻害は好中球浸潤の直接的減少をもたらす。 近年、ＨＩＶ感染症の治療におけるケモカインの役割も実証されているLittle manら、Nature 381,pp66l(1996)およびKoupら、Nature 381,pp667(1996)。 本発明はさらに、式（Ｉ）のケモカインレセプターアンタゴニスト化合物によ るＣＮＳ傷害に対して感受的と思われる個体における急性条件での治療ならびに 予防手段を提供する。 本明細書において定義するＣＮＳ傷害は、例えば手術などによる開放性または 貫通性頭部外傷、または頭部領域への損傷などによる閉鎖性頭部外傷の両方を包 含する。特に脳部分への虚血性卒中もこの定義に包含される。 虚血性卒中は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉塞の結果 として、特定の脳領域への血液供給が不十分な結果起こる局部的神経障害と定義 される。この領域での炎症性サイトカインの役割が明らかにされており、本発明 はこれらの傷害の潜在的な治療手段を提供する。これらのような急性傷害に関し て利用可能な治療法は比較的少ない。 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を包含するプロ炎症性作用を有するサ イトカインである。白血球は虚血脳病変中に侵入するため、ＴＮＦのレベルを阻 害するかまたは減少させる化合物は虚血性脳傷害を治療するのに有用である。Li uら、Stoke,Vol.25.,No.7,pp 1481-88(1994)（その開示は出典明示により本発明 の一部と する）参照。 閉鎖性頭部傷害のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合剤での治療が、Shohamiら 、J.of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology,Vol.3,No.2,pp.99-107 (1992)（その開示は出典明示により本発明の一部とする）で検討されている。浮 腫形成を減少させる治療は、これらの治療される動物における機能的結果を向上 させることが判明した。 式（Ｉ）の化合物を、ＩＬ−８アルファまたはベータレセプターと結合するＩ Ｌ−８の、例えば好中球走化性および活性化の減少により証明される、これらの レセプターとの結合を阻害するのに十分な量で投与する。式（Ｉ）の化合物がＩ Ｌ−８結合の阻害物質であるという知見は、本明細書において記載するインビト ロレセプター結合検定における式（Ｉ）の化合物の効果に基づく。式（Ｉ）の化 合物は、場合よっては、組換えＩ型およびＩＩ型ＩＬ−８レセプターの両方の二 元的阻害物質であることが判明している。好ましくは、化合物は、一方のレセプ ターのみの、より好ましくは、ＩＩ型の阻害物質である。 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−８介在疾患または病態」なる用語は、 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２が、 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２その 物の産生、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８また はＮＡＰ−２が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これ に限定されない）の放出を惹起することで関与する、いずれかおよびすべての病 態を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または 作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介さ れる病態であると考えられる。 本明細書において用いる場合、「ケモカイン介在疾患または病態」なる用語は 、ＩＬ−８αまたはβレセプターと結合するケモカイン、例えばＩＬ−８、ＧＲ Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８またはＮＡＰ−２（これに限定されな い）が関与するいずれかおよびすべての病態を意味する。これは、ＩＬ−８その 物の産生、またはＩＬ−８が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６または ＴＮＦ（これ に限定されない）の放出を惹起することでＩＬ−８が関与する病態を包含する。 したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ−８ に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態である と考えられる。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影 響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を変調する分子 である、分泌されるポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれ を産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これ に限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファ ージおよび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら 、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中 球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リ ンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により 産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（Ｉ Ｌ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ− ８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮ Ｆ−β）を包含するがこれに限定されない。 本明細書において用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、前記した「サイト カイン」と同様に、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答における細 胞間の相互作用を調節する分子であるいずれかの分泌ポリペプチドを意味する。 ケモカインは主に細胞トランスメンブランから分泌され、特定の白血球、好中球 、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走 化性および活性化を引き起こす。ケモカインの例は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ Ｏβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８，ＮＡＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩ Ｐ−β、ＰＦ４、およびＭＣＰ１、２、および３を包含するが、これに限定され ない。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を療法において用いるために 、通常これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、 本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体 または 希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物 は、薬剤投与に通常用いられるいかなる適当な経路、例えば経口、局所、非経口 または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化 合物を常法にしたがって標準的医薬担体と組み合わせることにより調製される通 常の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに、公知の第二の治療上活 性な化合物と組合せて通常の投与形態で投与できる。これらの方法は、成分を、 所望の調製物が得られるように、適宜、混合し、造粒して圧縮し、または溶解さ せることからなる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組 合せる活性成分の量、投与経路および他の公知の要因に依存すると考えられる。 担体は、処方の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され 」なければならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、 アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例 は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希 釈剤は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの当 該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる 場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ ル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範 囲に及ぶが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合 、製剤はシロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射可 能な液体または非水性懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与される。これは、 式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への投与、およびこのような化 合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないよ うにする。これに対して、全身性投与は、経口、静脈内、腹膜組織内および筋肉 内投与を意味する。 局所投与に適した処方は、炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体ま たは半液体製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペース ト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局 所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％ないし２重 量％を有してなる。しかしながら、処方の１０％ｗ／ｗを含んでもよいが、好ま しくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ／ｗを含む。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。点眼 ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメン トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤 および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油など どの油を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固 体処方である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独または水性 または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース 状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素 、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸 ；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油 などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリン酸またはオレイ ン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロ ゲルとともに含んでもよい。処方はいずれの適当な界面活性剤、例えばアニオン 、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはその ポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セル ロース誘導体または無機物質、例えばケイソウ土、および他の成分、例えばラノ リンを配合してもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な 水溶液に溶かし、好ましくは界面活性剤を配合することにより調製される。得ら れた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、加圧殺 菌または ９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別法として、溶液を濾過 により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した殺菌剤お よび殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、ベンズア ルコニウムクロリド（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）で ある。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプ ロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸 内、膣内または腹膜内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投 与が一般に好ましい。このような投与に適する形態は通常の技術により調製され る。式(Ｉ)の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によっても 投与できる。エアロゾル処方または計量器付吸入器などのこのような投与に適し た投与形態は、通常の技術により調製される。 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示されるあらゆる使用法に関して 、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇあたり約０.０１ないし約８０ ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇあたり約０.００１ないし約８ ０ｍｇである。一日の局所投与量は好ましくは０.１ｍｇないし１５０ｍｇであ り、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量 は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は 、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療す る個々の患者により決定され、このような最適値は通常の技術により決定できる ことも当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数 の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の 投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業 者には理解できるであろう。 本発明を以下の生物学的実施例を参照して記載するが、これらは単に例示的な ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。 生物学的実施例 本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を以下のイ ンビトロ検定により測定した： レセプター結合検定 比活性が２０００Ｃｉ／ミリモルである[125I]ＩＬ−８(ヒト組換体)をAmersham Corp.、Arlington Heights、ILから入手する。ＧＲＯ−αをNEN-New England N uclearから入手する。他の薬品はすべて分析用である。高レベルの組換えヒトＩ Ｌ−８αおよびβ型レセプターを、各々、チャイニーズハムスター卵巣細胞にお いてすでに記載されているようにして発現させた［Holmesら、Science,1991，25 3，1278］。チャイニーズハムスター卵巣膜をすでに記載されているプロトコル にしたがって均質化した［Holmesら、Science，1991，253，1278］。ただし、均 質化緩衝液を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.５ｍＭ Ｅ ＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−トルエンスルホニ ルフルオリド）、０.５ｍｇ／Ｌ ロイペプチン、ｐＨ７.５に変更する。膜タン パク濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏ．ミクロ分析キットを用いて、ウシ血清アルブ ミンを標体として用いて測定する。すべての試験は、９６−ウェルマイクロプレ ート様式で行う。各反応混合物は、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.１ｍＭ ＥＤＴ Ａ、２５ｍＭ ＮａＣｌおよび０.０３％ ＣＨＡＰＳを含有する２０ｍＭ ビ ス−トリスプロパンおよび０.４ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８.０）中125 Ｉ ＩＬ−８（０.２５ｎＭ）または125Ｉ ＧＲＯ−αおよび０.５μｇ／ｍ ＬのＩＬ−８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含有する。加えて 、あらかじめＤＭＳＯ中に溶解させた問題の薬物または化合物を添加して、最終 濃度が０.０１ｎＭと１００ｕＭの間になるようにする。検定を、125 Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始する。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ９６− ウェルハーベスターを用いて１％ポリエチレンイミン／０.５％ ＢＳＡでブロ ックしたガラス繊維フィルターマット上にプレートを収穫し、２５ｍＭ ＮａＣ ｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、 ０.０３％ＣＨＡＰＳ（Ｈ７.４）で３回洗浄する。フィルターを次に乾燥し、Be taplate液体シンチレーションカウンターで計数する。組換えＩＬ−８Ｒα（ま たはＩ型）レセ プターはさらに、本明細書において非許容レセプターとも称され、組換えＩＬ− ８Ｒβ（またはＩＩ型）レセプターは許容レセプターと称される。 走化性検定： これらの化合物のインビトロ阻害特性は、Current Protocols in Immunology ，vol I，Suppl 1，Unit 6．12.3.（その開示は全体として出典明示により本発 明の一部とする）に記載されているように好中球走化性検定で測定する。好中球 をCurrent Protocols in Immunology Vol I，Suppl 1 Unit 7.23.1(その開示は 全体として出典明示により本発明の一部とする）に開示されているようにしてヒ ト血液から単離した。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ −γおよびＮＡＰ−２を０.１と１００ｎＭの間の濃度で４８マルチウェルチャ ンバー(Neuro Probe，Cabin John，MD)の底部チャンバーに入れる。２つのチャ ンバーは５ｕｍポリカーボネートフィルターで分離されている。本発明の化合物 を試験する場合、これらを、細胞を上部チャンバーに添加する直前に、細胞（０ .００１−１０００ｎＭ）と混合する。インキュベーションは、約４５と９０分 の間で、約３７℃で、５％ＣＯ2の加湿インキュベータ中で行う。インキュベー ション期間の最後に、ポリカーボネート膜を除去し、頂上部を洗浄し、膜を次に 、Diff Quick染色法（Baxter Products、McGaw Park，IL，USA）を用いて染色す る。ケモカインに対して走化性を示す細胞を顕微鏡を用いて目視により計数する 。一般に、４つのフィールドを各サンプルについて計数し、これらの数を平均し て、移動した細胞の平均数を求める。各サンプルを三重試験で試験し、各化合物 を少なくとも４回繰り返し試験する。特定の細胞（正の対照細胞）には化合物を 添加せず、これらの細胞は細胞の最大の走化性応答を示す。負の対照（刺激しな い）が望ましい場合、ケモカインを底部チャンバーに添加しない。正の対照と負 の対照間の違いは、細胞の走化性活性を表す。 エラスターゼ放出検定： 本発明の化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力につい て試験する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol I，Suppl 1 Uni t 7.23.1.に記載されているようにしてヒト血液から単離する。リンゲル溶液（ ＮａＣｌ １ １８、ＫＣｌ、４.５６、ＮａＨＣＯ3 ２５、ＫＨ2ＰＯ4 １.０３、グルコー ス１１.１、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７.４）中に懸濁したＰＭＮ ０.８８×１ ０6個の細胞を、５０ｕｌの容量で９６ウェルプレートの各ウェルに入れる。こ のプレートに、５０ｕｌの容量の試験化合物（０.００１−１０００ｎＭ）、５ ０ｕｌ（２０ｕｇ／ｍｌ）の体積のシトカラシンＢおよび５０ｕｌの容量のリン ゲル緩衝液を添加する。これらの細胞を、最終濃度０.０１−１０００ｎＭのＩ Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加する前に５分間 暖める（３７℃、５％ ＣＯ2、９５％ ＲＨ）。反応を、９６ウェルプレート の遠心分離（８００×ｇ ５分）および１００ｕｌの上清の除去前４５分間進行 させる。この上清を別の９６ウェルプレートに添加し、続いて人造エラスターゼ 基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、Ｎｏｖａ Ｂ ｉｏｃｈｅｍ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を燐酸緩衝セイラインに溶かし、最終 濃度６ｕｇ／ｍｌになるように添加する。直ちに、プレートを蛍光９６−ウェル プレートリーダー(Cytofluor 2350、Millipore，Bedford、MA)に入れ、データを Nakajimaらの方法（J．Biol Chem 254 4027(1979)）にしたがって３分間隔で集 める。ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量を、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌ ａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定することにより計算する。 ＴＮＦ−α外傷性脳傷害検定 この試験は、ラットにおいて実験的に誘発した側液衝撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるため に行う。成体スプレ−グ−ドーリーラット（Sprague-Dawley）（ｎ＝４２）をペ ントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）で麻酔し、左側頭頂皮 質（ｎ＝１８）に集中させた中程度（２.４atm）の側液衝撃脳傷害に供するか、 または「疑似」治療（傷害なしで麻酔および手術を施した、ｎ＝１８）に供した 。動物を傷害の１、６および２４時間後に断頭により殺し、脳を摘出し、左（損 傷）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質（ＲＣ）の対応する部分、損傷を受けた頭 頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左 海馬（ＬＨ）および右 海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハ イブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α正対照ＲＮＡに対して定量した(マク ロファージ＝１００％)。外傷を受けた半球において損傷の１時間後に、ＴＮＦ −αｍＲＮＡ発現の著しい増加がＬＨ（正対照の１０４±１７％、疑似に比較し てｐ＜０.０５）、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（６９±８ ％、ｐ＜０.０１）において観察される。ＬＨ（４６±８％、ｐ＜０.０５）、Ｌ Ｃ（３０±３％、ｐ＜０.０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０.０１）におい ても増加したＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現が６時間で観察され、これは損傷の２４時 間後に消散する。対側性半球において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現は、損傷後１ 時間で、ＲＨ（４６±２％、ｐ＜０.０１）、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２ ２±８％）において増加し、６時間で、ＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（７±５％ ）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０.０５）において増加するが、２４時間後に は増加しない。疑似（損傷なしの手術）または実験を受けていない動物において 、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現における一貫した変化は、いずれの半球におけるい ずれの６つの脳領域においても、いずれの時点でも観察されない。これらの結果 は、副矢状液衝撃脳傷害の後に、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの一時的発現が外傷を受 けていない半球部分を含む特定の脳領域で変化することを示す。ＴＮＦ−αは神 経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、他のサイトカインの活性化星状細胞からの放 出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現における外傷後の変化はＣＮＳ外傷 に対する急性および再生性応答の両方において重要な役割を果たす。 ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデル この検定は、ラットにおいて実験的側液衝撃外傷性脳障害（ＴＢＩ）後の特定 の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的発現 を特徴付ける。成体スプレ−グ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタ ールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）で麻酔し、左側頭頂皮質（ｎ＝１８ ）に集中した中程度（２.４気圧）の側液衝撃脳傷害を受けさせるかまたは「疑 似」治療（傷害のない麻酔および手術）を施した。動物を傷害の１、６および２ ４時間後に殺し、 脳を取り出し、左（損傷）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質（ＲＣ）における対 応領域、損傷を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応す る隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調 製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳 組織ＩＬ−１βｍＲＮＡの量を、同ゲル上に負荷したＩＬ−１β正マクロファー ジＲＮＡの相対的放射活性％として表す。脳傷害後１時間で、外傷を受けた半球 において、ＩＬ−１βｍＲＮＡ発現の著しいかつ有意な増加がＬＣ（正対照の２ ０.０±０.７％、ｎ＝６、疑似動物に比較してｐ＜０.０５）、ＬＨ（２４.５± ０.９％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（２１.５±３.１％、ｐ＜０.０５）におい て観察され、これは傷害の６時間後まで、ＬＣ（４.０±０.４％、ｎ＝６、ｐ＜ ０.０５）およびＬＨ（５.０±１.３％、ｐ＜０.０５）において高いままであっ た。疑似または実験を受けていない動物において、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現 はいずれの各脳領域においても見られない。これらの結果は、ＴＢＩの後に、Ｉ Ｌ−１β ｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局部的に刺激される ことを示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局部的変化は脳傷 害後において重要な役割を果たす。 本明細書において引用した特許および特許出願を包含するが、これに限定され ないすべての開示は、各開示が本明細書において明確かつ個々に完全に記載され ているものとして出典明示により本発明の一部とする。 上記の記載事項はその好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものであ る。本明細書に開示した具体例の修飾および改良は以下の請求の範囲の範囲内で ある。さらに工夫することなく、当業者は上記の記載事項を用いて本発明を最大 限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に 例示的であって、本発明の範囲をなんら制限するものでないと考えられる。排他 的性質または優先権を主張する本発明の具体例を以下のように定義する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 37/06 37/06 Ｃ０７Ｃ 279/22 Ｃ０７Ｃ 279/22 279/24 279/24 279/28 279/28 (72)発明者 ウィドーソン，キャサリン・エル アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、オールド・バレ ー・フォージ・ロード1047番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物においてケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターと結合する ケモカイン介在疾患の治療法であって、該哺乳動物に、有効量の式： 「式中、 Ｚはシアノ、ＯＲ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、Ｒ18、Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、Ｃ(Ｏ)Ｒ11ま たはＳ(Ｏ)2Ｒ17であり； Ｒは、ｐＫａが１０またはそれ以下の、イオン化可能な水素を有する官能基で あり； Ｒ1は独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック、ヘ テロサイクリックＣ1-4アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリー ルＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ2-10 アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ (Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)q ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ19；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5 から選択されるか；または２つのＲ1基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または ５ないし６員飽和または不飽和環を形成し(ここに、ア リール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有基は置換されていてもよ い)； ｑは０、または１ないし１０の整数であり； ｔは０、または１または２の整数であり； ｍは１ないし３の整数であり； ｓは１ないし３の整数であり； ｖは０、または１ないし４の整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル；置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ1-4アルキルで あるか、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素 、窒素または硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし ７員環を形成し； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか；またはＲ6 およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫 黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し ； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されて いてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置 換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテ ロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキ ルであり；Ｒ12は水素、Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは 置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、 置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル 、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていても よいヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであるか、またはＲ15およびＲ16はそれ らが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される もう１つのヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ11、置換されていてもよいアリー ル、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテ ロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されて いてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリッ クＣ1-4アルキルであり； Ｒ18は、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリー ル、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテ ロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されて いてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリッ クＣ1-4アルキルであり； Ｒ19は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリック Ｃ1-4アルキルであり（ここに、これらの基はすべて置換されていてもよい）； Ｒ20は、置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキル、置換されていてもよい Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ2-10アルケニル、または置換されてい てもよいＣ2-10アルキニルであり； であり； Ｅ’含有環は、から選択されてもよく、星印＊は環の結合点を示す］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 ２．イオン化可能な水素が３ないし１０のｐＫａを有する請求項１記載の方法 。 ３．Ｒが、ヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ2、ＯＲ2、ＮＨ−Ｃ(Ｏ) Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6'Ｒ7'、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲc、ＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲb 、またはテトラゾリルであり； ここに、Ｒ2は置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック基 であって、該環は１０またはそれ以下のｐＫａを有するイオン化可能な水素を付 与する官能基を有するものであり； Ｒ6'およびＲ7'が、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル 、アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、 ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1 -4 アルキル、ヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基であり、これらはすべて、 １ないし３回独立して、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アル キル；Ｃ1-4アルコキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；Ｓ(Ｏ)3ＨまたはＣ (Ｏ)ＯＣ1-4アルキルで置換されていてもよく（ただし、Ｒ6'およびＲ7'の一方 は水素であり、共に水素ではないとする）； Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、またはＲ6 およびＲ7はこれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄 か ら選択されるさらにもう１つのヘテロ原子を含有してもよい５なレル７員環を形 成し； Ｒaが、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ1-4 アルキルであり、これらは全て置換されていてもよく； Ｒbが、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー ルＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、 ヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基、カンフルであり、これらのすべては、 ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；Ｓ(Ｏ)3ＨまたはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルで １ないし３回独立して置換されていてもよく； Ｒ9が水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒcが、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、またはヘ テロサイクリックＣ2-4アルケニル基であり、これらのすべては、１ないし３回 独立して、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3Ｈ；またはＣ(Ｏ)ＯＣ1 -4 アルキルで置換されていてもよく；および Ｘ2が酸素または硫黄である請求項１記載の方法。 ４．Ｒ2が、１ないし３回、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ1 -10 アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＨ−Ｃ(Ｏ) Ｒa、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8またはテトラゾリル環で置 換されていてもよい請求項３記載の方法。 ５．Ｒが、ＯＨ、ＮＨＳ(Ｏ)2ＲbまたはＣ(Ｏ)ＯＨである請求項３記載の方法 。 ６．Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、アルケニル Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロアリール、 ヘ テロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5である 請求項１記載の方法。 ７．Ｒ20が(Ｙ)nで置換されていてもよいＣ3-5シクロアルキルであり； Ｙが、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8）qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アル キル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アル キルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4 アルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル；ア リールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイクリッ クＣ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ( Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケ ニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ( Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd；(ＣＲ8Ｒ8 )qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つのＹ基が一緒になってＯ−( ＣＨ2)sＯ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し；ここに、アリー ル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック基は置換されていてもよく； ｎが１ないし３の整数であり； Ｒdが、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであり、こ こにアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック含有環は 置換されていてもよい請求項１記載の方法。 ８．ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbであり、Ｒ1が電子求引基により、 ３−位、４−位で置換されているか、または３,４−位で二置換されている請求 項１記載の方法。 ９．哺乳動物が、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺病、成人呼吸 窮 迫症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショッ ク、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、卒中、心臓およ び腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、神経外傷、アルツハイマー病、対宿主 移植片反応または同種移植片拒絶反応から選択されるケモカイン介在疾患に罹っ ている請求項１ないし８記載のいずれかに方法。 １０．式： ［式中、 Ｚはシアノ、ＯＲ11、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、Ｒ18、Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、Ｃ(Ｏ)Ｒ11ま たはＳ(Ｏ)2Ｒ17であり； Ｒは、ｐＫａが１０またはそれ以下の、イオン化可能な水素を有する官能基で あり； Ｒ1は独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック、ヘ テロサイクリックＣ1-4アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリー ルＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイクリックＣ2-10 アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ (Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)q ＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ19；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5 から選択される か；または２つのＲ1基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５ないし６員飽 和または不飽和環を形成し（ここに、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ イクリック含有基は置換されていてもよい）； ｑは０、または１ないし１０の整数であり； ｔは０、または１または２の整数であり； ｍは１ないし３の整数であり； ｓは１ないし３の整数であり； ｖは０、または１ないし４の整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル；置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4 アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ1-4アルキルで あるか、またはＲ4およびＲ5はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素 、窒素または硫黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし ７員環を形成し； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか；またはＲ6 およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫 黄から選択されるもう１つのヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し ； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されて いてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置 換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテ ロサイクリックまたは置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキル であり； Ｒ12は水素、Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、 置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4 アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよ いヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであるか、またはＲ15およびＲ16はそれら が結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択されるも う１つのヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、ＮＲ15Ｒ16、ＯＲ11、置換されていてもよいアリー ル、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテ ロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されて いてもよいヘテロサイクリックまたは置換されていてもよいヘテロサイクリック Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ18は、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリー ル、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテ ロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されて いてもよいヘテロサイクリックまたは置換されていてもよいヘテロサイクリック Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ19は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ1 -4 アルキルであり（ここに、これらの基はすべて置換されていてもよい）； Ｒ20は、置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキル、置換されていてもよい Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいＣ2-10アルケニルまたは置換されていて もよいＣ2-10アルキニルであり；であり； Ｅ含有環は、 から選択されてもよく、星印＊は環の結合点を示す］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 １１．イオン化可能な水素が３ないし１０のｐＫａを有する請求項１０記載の 化合物。 １２．Ｒが、ヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ2、ＯＲ2、ＮＨ−Ｃ( Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6'Ｒ7'、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲc、ＮＨＣ(Ｘ2)Ｎ ＨＲbまたはテトラゾリルであり； ここに、Ｒ2は置換アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基で あって、該環は１０またはそれ以下のｐＫａを有するイオン化可能な水素を付与 する官能基を有するものであり； Ｒ6'およびＲ7'が、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル 、アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、 ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1 -4 アルキル、ヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基であり、これらはすべて、 １ないし３回独立して、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アル キル；Ｃ1-4アルコキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；または Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルで置換されていてもよく（ただし、Ｒ6'およびＲ7'の一 方は水素であり、共に水素ではないとする）； Ｒ6およびＲ7が独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、またはＲ6お よびＲ7はこれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄か ら選択されるさらにもう１つのヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員環を形 成し；Ｒaが、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、 ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリック Ｃ1-4アルキル基であり、これらはすべて置換されていてもよく； Ｒbが、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー ルＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、 ヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基、カンフルであり、これらのすべては、 ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキル で１ないし３回独立して置換されていてもよく； Ｒ9が、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒcが、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、またはヘ テロサイクリックＣ2-4アルケニル基であり、これらのすべては、１ないし３回 独立して、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3Ｈ；またはＣ(Ｏ)ＯＣ1 -4 アルキルで置換されていてもよく；および Ｘ2が酸素または硫黄である請求項１０記載の化合物。 １３．Ｒ2が、１ないし３回、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、 Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＨ−Ｃ( Ｏ)Ｒa、ＮＨＳ(Ｏ)Ｒb、Ｓ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8またはテトラゾリル環で 置換されていてもよい請求項１２記載の化合物。 １４．Ｒが、ＯＨ、ＮＨＳ(Ｏ)2ＲbまたはＣ(Ｏ)ＯＨであるか；またはＲがＯ Ｈ、ＳＨまたはＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbであり、Ｒ1が電子求引基により３−位、４−位 で置換されているか、または３,４−位で二置換されている請求項１２記載の化 合物。 １５．Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、アルケニ ルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロアリール 、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5で ある請求項１０記載の化合物。 １６．Ｒ20が(Ｙ)nで置換されていてもよいＣ5-8シクロアルキルであり； Ｙが、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4ア ルキルオキシ；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル；アリ ールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；ヘテロサイクリック Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；( ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3 Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニル Ｃ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ (Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)s Ｏ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し；ここに、アリール、ヘ テロアリールおよびヘテロサイクリック基は置換されていてもよく； ｎが１ないし３の整数であり； Ｒdが、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルであり、こ こにアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有環は置 換されていてもよい請求項１０記載の化合物。 １７．Ｒ20が置換されていてもよいアルキルである請求項１０記載の化合物。 １８．請求項１０ないし１７のいずれかに記載の化合物と、医薬上許容される 担 体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
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