JP2003500443A - Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）に介在される病態の治療におけるフェニル尿素の新規な使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規な一連の環状グアニジン化合物、その製法ならびにＩＬ−８、
ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８介在疾患の治療
におけるその使用およびかかる治療に用いる医薬組成物に関する。

【０００２】 （背景技術） インターロイキン−８（ＩＬ−８）に対し、好中球誘引／活性化蛋白質−１（
ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（
ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの、多数の異なる名称が使われ
ている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセ
ットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βま
たはＬＰＳに曝されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を
含むほとんどの有核細胞、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰなどの走化性因子に曝さ
れた場合に好中球その物により産生される。Ｍ．Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ． Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． ８４，１０４５（１９８９）；Ｊ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ
ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９，３４７４（１９８７）およびＪ．Ｉｍｍｕｎ ｏｌ．１４４ ，２２２３（１９９０）；Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２ ４３ ，１４６７（１９８９）およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，１０６２
１（１９８９）；Ｃａｓｓａｔｅｌｌａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８，３２
１６（１９９２）。 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２もケモカインαファミリーに
属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインも異なる名称で呼ばれてきた。
例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγと称される（黒色
腫成長刺激活性）。Ｒｉｃｈｍｏｎｄら、Ｊ．ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ１
２９，３７５（１９８６）およびＣｈａｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ１４８，４
５１（１９９２）を参照のこと。ＣＸＣモチーフの直ぐ前にＥＬＲモチーフを有
するα−ファミリーのケモカインは、すべて、ＩＬ−８β受容体に結合する。

【０００３】 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は
インビトロで多くの機能を刺激する。これらはすべて好中球に対して化学誘引性
を有することが明らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球およ
び好塩基球走化性を示した。加えて、ＩＬ−８は正常なおよびアトピー個体の両
方から由来の好塩基球からヒスタミン放出を誘発しうる。ＧＲＯαおよびＩＬ−
８はさらに、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘発しうる
。ＩＬ−８はさらに、新たにタンパク質を合成することなく、好中球上でのＭａ
ｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが明らかにされた
。このことは、好中球の血管内皮細胞への付着の増加に寄与するかもしれない。
多くの公知の疾患が、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８、ＧＲ
Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進
するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む広範囲の
急性および慢性炎症性障害と関係付けられてきた［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｆ ＥＢＳＬｅｔｔ．３０７ ，９７（１９９２）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅ ｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２ ，１７（１９９２）；Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎ ｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９ ，６１７（１９９１）；Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃ ｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７ ，４６３（１９９１）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒ ｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６ ，４２７（１９９２）；Ｄｏｎｎｅｌｙら
、Ｌａｎｃｅｔ３４１，６４３（１９９３）］。加えて、ＥＬＲケモカイン（Ｃ
ＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）は、さらに止血
とも関連付けられてきた。Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２５８，１７９
８（１９９２）。

【０００４】 インビトロで、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は
、７回膜貫通型、Ｇ−タンパク結合ファミリーの受容体に結合し、活性化するこ
とにより、特にＩＬ−８受容体、最も顕著にはβ−受容体と結合することにより
、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および呼吸バーストを誘発する。Ｔｈｏｍ
ａｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６，１４８３９（１９９１）；およびＨ
ｏｌｍｅｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２５３，１２７８（１９９１）。この受容体ファ
ミリーの要素に対する非ペプチド性小型分子アンタゴニストの開発が進められて
きた。総説については、Ｒ．Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒｉｎ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎ ＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈ ，Ｖｏｌ．４０，ｐｐ．３３−９８，Ｂｉｒｋｈａｕ
ｓｅｒＶｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ１９９３を参照のこと。したがって、ＩＬ−８
受容体は新規な抗炎症剤を開発するための有望な標的を意味する。

【０００５】 ＩＬ−８のみと高親和性で結合するＩＬ−８ＲαとＩＬ−８に対して、ならび
にＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して高親和性を有するＩ
Ｌ−８Ｒβの２つの高親和性ヒトＩＬ−８受容体（７７％相同性）が特徴付けら
れた。Ｈｏｌｍｅｓら、前掲；Ｍｕｒｐｈｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２５３，１２８
０（１９９１）；Ｌｅｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，１６２８３（１
９９２）；ＬａＲｏｓａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７，２５４０２（１
９９２）；およびＧａｙｌｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，７２８３（
１９９３）を参照のこと。 当該分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体との結合能を有する化合物に対
する処理の必要性が依然として存在する。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好
中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位中への走化性に関与する）に付随する
症状はＩＬ−８受容体結合の阻害物質である化合物により利益を得るであろう。

【０００６】 （発明の開示） 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するところのケモカ
イン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。特に、ケモカインはＩ
Ｌ−８である。 本発明は、また、これを必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８のその受容体と
の結合の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するこ
とからなる方法に関する。

【０００７】 本発明において有用である式（Ｉ）の化合物は、構造式：

【化２】 で示され、ここで Ｒは、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨＳＯ_２Ｒ_ｄであり； Ｒ_ｄは、ＮＲ_６Ｒ_７、アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_{２− ４} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、ヘテロア
リールＣ_２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４ アルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環
はすべて置換されてもよく； Ｒ_６およびＲ_７は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキル基であるか、ある
いはＲ_６およびＲ_７は、それらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環を
形成し、ここで該環は酸素、窒素または硫黄より選択される付加的な１個のヘテ
ロ原子を有していてもよく；また該環は置換されてもよく；

【０００８】 Ｒ_１は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アル
キル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハ
ロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４、ヒド
ロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、
ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテ
ロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、
（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（Ｃ
Ｒ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ
（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０ア
ルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１（ＣＲ_８Ｒ_８ ）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑ ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１７、（ＣＲ_８Ｒ_８ ）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５より選択されるか、または２個のＲ_１基が一緒になっ
てＯ−（ＣＨ_２）_ＳＯ−または５ないし６員の不飽和環を形成し；

【０００９】 ｑは０であるか、または１ないし１０の整数であり； ｔは０であるか、または１または２の整数であり； ｓは、１ないし３の整数であり； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されてもよいＣ_１−４アルキル、置
換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換さ
れてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル
、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルであるか、または
Ｒ_４およびＲ_５それらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、
ここで該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的な１個のヘテロ原子
を有していてもよく；

【００１０】 Ｒ_２は、独立して、Ｃ_２−５アルキルおよびＣ_２−５アルケニルから選択され
、それらすべての基は、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_{１− ４} アルキル；アミノ、モノまたはジ−Ｃ_１−４アルキル置換アミン；ヒドロキシ
；Ｃ_１−４アルコキシ；ＮＲ_９Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ；Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６ Ｒ_７；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_６Ｒ_７；ＮＨＳ（Ｏ）_２ Ｒ_ａによって、１ないし３回独立して置換されていてもよく；炭素に加えて、独
立して、１ないし３個のＮＲ_９、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２基を有し
ていてもよく； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_１−１０アル
キル；Ｃ_１−１０アルキル；Ｃ_２−１０アルケニル；Ｃ_１−１０アルコキシ；ハ
ロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；アジド；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４；ヒド
ロキシ；ヒドロキシＣ_１−４アルキル；アリール；アリールＣ_１−４アルキル；
アリールオキシ；アリールＣ_１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロア
リールアルキル；ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック
、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル；アリールＣ_２−１０アルケニル；ヘテ
ロアリールＣ_２−１０アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル；
（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５；Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５；（Ｃ
Ｒ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０；Ｓ
（Ｏ）_３Ｈ；Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１；Ｃ_２−１０ア
ルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１；Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１；Ｃ（Ｏ）Ｒ _１１ ；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１ ；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ _ｄ 、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５から選択されるか；または２個のＹ
基が一緒になってＯ−（ＣＨ_２）_ｓＯ−または５ないし６員の不飽和環を形成し
；

【００１１】 ｎは、１ないし３の整数であり； ｍは、１ないし３の整数であり； Ｒ_８は、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_９は、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ（Ｏ）_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、置換されてもよいアリール、置換されて
もよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換され
てもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、置換されてもよいヘテロサイクリッ
クまたは置換されてもよいヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されてもよいアリールまたは置換
されてもよいアリールアルキルであり； Ｒ_１７は、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリ
ックＣ_１−４アルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ
イクリック環はすべて置換されてもよく； Ｒ_ａは、アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリッ
クＣ_１−４アルキル基であり、それらすべての基は置換されてもよい。

【００１２】 （発明を実施するための最良の形態） 式（Ｉ）の化合物はまた、ＩＬ−８またはＩＬ−８ＲαおよびＲβ受容体と結
合する他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に
関連して用いられる。動物における治療または予防的療法に関するケモカイン介
在疾患は、本明細書において治療法の項で列挙するような病態を包含する。

【００１３】 式（Ｉ）の化合物の例として： ４−［［１−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリル、 Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
−Ｎ"−（２−ヒドロキシエチル）グアニジン、 Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
−Ｎ"−（クロロメタンスルホニル）グアニジン、 Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
−Ｎ"−（２，２−ジメトキシエチル）グアニジン、 ４−［［１−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリル、 ４−［［４−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，１−ジオキシド
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニ
トリル、 ４−［［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ
］−３−ヒドロキシベンゾニトリル、 ４−［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−５−オキソ
−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−３−ヒドロキシ
−ベンゾニトリル、 ３−［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−シアノ−２−ヒドロ
キシ−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル、 ［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−シアノ−２−ヒドロキシ
−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル］−酢酸エチルエステル、 ４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−
オキソ−４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−３−ヒ
ドロキシ−ベンゾニトリル、 ４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−イソブチル−５−オキ
ソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−３−ヒドロキ
シ−ベンゾニトリル、 ４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（２−メチルスルファ
ニル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルアミノ］−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル、 ３−［（Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−１−（
２，３−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル、 ４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−オキソ−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−３−ヒドロキシ−
ベンゾニトリル、 ４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−オキソ−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−３−ヒドロキシ−
ベンゾニトリル、および ４−［［１−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリル； または適当な許容されるその塩が挙げられる。

【００１４】 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サ
リチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩を
包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はさらに、例えば置
換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと一緒に形成されて
いてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含
する。

【００１５】 以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」 − あらゆるハロゲン、即ち、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素
をいう。 ・「Ｃ_１−１０アルキル」または「アルキル」 − 鎖長が限定されていない
場合、炭素数１ないし１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」は、本明細書において用いる場合、好ましくは３ないし
８個の炭素原子を有する環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。 ・「アルケニル」は、本明細書において用いる場合、あらゆる場合において、
鎖長が限定されない限り、２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
基を意味し、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−メチル−１−プ
ロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されない
。

【００１６】 ・「アリール」 − フェニルおよびナフチルをいう。 ・「ヘテロアリール」（それ自身または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘ
テロアリールアルキル」などの組合せにおいて） − ピロール、ピラゾール、
フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリ
ミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾ
ールまたはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個またはそれ
以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のへテ
ロ原子を含む５ないし１０員芳香族環系をいう。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自身または「ヘテロサイクリックアルキル」
などの組合せにおいて） − ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の
、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個また
はそれ以上のへテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員環
系をいう。

【００１７】 ・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサ
イクリックアルキル」は、本明細書において用いて、特記しない限り上記のアリ
ール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合した上記のＣ_１−１０ アルキルを意味する。

【００１８】 製法 式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにその一部を示した合成法を用いて得ら
れる。これらのスキームで用いた合成法は、種々の異なるＲ、Ｒ_１および反応す
るアリール基を有する式（Ｉ）の化合物の製造に適用可能であり、これらを適当
に保護された任意の置換基を利用して反応させて、本明細書に概要を記載した反
応と適合させる。これらの場合、その後に脱保護し、その性質が一般的に開示さ
れている化合物を得る。いったんグアニジン核が確立されると、これらの式のさ
らに別の化合物を当該分野で周知の官能基転換用の標準的技術を用いて調製でき
る。 スキームは式（Ｉ）の化合物のみを示しているが、これは単に一例を示したに
過ぎない。

【００１９】 スキーム １

【００２０】 所望のアニリン（６−スキーム−１）は、商業上入手可能なベンズオキサゾリ
ノン（１−スキーム−１）から調製することができる。臭化物（２−スキーム−
１）は、酢酸中の臭素および酢酸ナトリウムのような標準的な臭素化条件下でベ
ンズオキサゾリノン（１−スキーム−１）から調整することができる。臭化物（
２−スキーム−１）は、標準的な方法を用いて、還流ＤＭＦ中のシアン化銅（Ｉ
）のようなシアン化物（３−スキーム−１）に変換できる。アミド（３−スキー
ム−１）は、標準条件、例えば、無水ＢＯＣおよびトリエチルアミンと、塩化メ
チレンまたは別の適当な有機溶媒中の触媒量のジメチルアミノピリジンを用いて
ＢＯＣ保護化合物（４−スキーム−１）に変換できる。まずメタノール中の炭酸
カルシウムのような標準条件を用いてフェノール（５−スキーム−１）に加水分
解し、ついで塩化メチレンまたは他の適当な有機溶媒中トリフルオロ酢酸などの
標準条件を用いてＢＯＣ保護基を除去してアニリン（６−スキーム−１）を得る
ことにより、オキサゾリノン（４−スキーム−１）を所望のアニリン（６−スキ
ーム−１）に変換できる。

【００２１】 スキーム ２

【化３】 所望のチオ尿酸（３−スキーム−２）は、スキーム２に概説するように調製す
ることができる。アニリン（１−スキーム−２）を商業上入手可能なイソチオシ
アナートまたは商業上入手可能なアミンをチオホスゲンまたはチオホスゲンの同
等物と縮合させて得られるイソチオシアナートと結合させ、チオ尿酸（２−スキ
ーム−２）を得ることができる。フェノール（２−スキーム−２）をＴＨＦまた
は他の適当な有機溶媒中のＴＢＳＣｌおよびイミダゾールのような標準条件を用
いてＴＢＳエーテル（３−スキーム−２）として保護することができる。別法と
して、フェノール（１−スキーム−２）をＴＢＳエステル（４−スキーム−２）
などの適当な保護基で、例えばＴＨＦまたは他の適当な有機溶媒中のＴＢＳＣｌ
およびイミダゾールのようなアミン塩基で最初にフェノールを保護することによ
り、アミン（１−スキーム−２）をイソチオシアナート（５−スキーム−２）に
変換できる。所望のチオ尿酸（３−スキーム−２）は、それ自体をエタノールま
たはＤＭＦのような適当な有機溶媒中の所望のアミンと縮合させることによりイ
ソチオシアナート（５−スキーム−２）から調製することができる。

【００２２】 スキーム ３

【化４】

【００２３】 所望のラクタム（３−スキーム−３）は、スキーム３に概説するように調製す
ることができる。カルボジイミド（２−スキーム−３）は、例えば室温、過剰量
のメタンスルホニルクロリドおよび適当なアミン塩基、例えば有機溶媒、好まし
くはメチレンクロリド中のトリエチルアミンなどの標準条件を用いて、チオ尿素
（１−スキーム−３）から調製することができる。ラクタム（３−スキーム−３
）は、最初にカルボジイミド（２−スキーム−３）をＴＨＦまたはアセトニトリ
ルのような適当な有機溶媒中で所望のα−アミノエステルと縮合させ、ついで、
標準条件、例えば、０℃でＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いてＴＢＦ基を除去すること
により調製することができる。

【００２４】 スキーム ４

【化５】

【００２５】 所望のジヒドロイミダゾイルグアニジン（３−スキーム−４）は、スキーム−
４に概説するのようにアルコール（２−スキーム−４）から調製することができ
る。グアニジン（２−スキーム−４）は、アセトニトリルまたはＴＨＦのような
適当な有機溶媒中で第１アミンを付加するような標準条件を用い、ついで、０℃
でのＴＨＦ中ＴＢＡＦのような標準条件を用いてＴＢＳ基を除去することにより
、カルボジイミド（１−スキーム−４）から調製することができる。サイクリッ
クグアニジン（３−スキーム−４）は、標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件、例え
ば、ＴＨＦのような適当な有機溶媒中のトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ
を用いてグアニジン（２−スキーム−４）から調製できる。

【００２６】 スキーム ５

【化６】

【００２７】 所望のサイクリックスルホンアミドグアニジン（３−スキーム−５）は、スキ
ーム５に概説するように塩化物（２−スキーム−５）から調製することができる
。グアニジン（２−スキーム−５）は、スキーム３および４に概説する条件を用
いてカルボジイミド（１−スキーム−５）から調製することができる。サイクリ
ックグアニジン（３−スキーム−５）は、室温度またはわずかに加熱して、ＤＮ
Ｆのような適当な有機溶媒中のＮａＨのような標準的なアルキル化条件を用いて
塩化物（２−スキーム−５）から調製することができる。

【００２８】 スキーム ６

【化７】

【００２９】 イミダゾイルグアニジン（３−スキーム−６）は、アセトンのような適当な有
機溶媒中ｐＴＳＡのような標準的酸条件下で、ジメチルアセタール（２−スキー
ム−６）から調製することができる。グアニジン（２−スキーム−６）は、スキ
ーム３および４に概説する方法によりカルボジイミド（１−スキーム−６）から
調製することができる。

【００３０】 合成例 以下の実施例を用いて本発明を説明するが、これは、単に例示であって、本発
明の範囲を何ら制限しようとするものではない。別記しないかぎり、すべての温
度は摂氏であり、すべての溶媒は利用しうる最高純度であり、すべての反応はア
ルゴン雰囲気中、無水条件下で行われる。 実施例中、すべての温度は摂氏（℃）である。別記しないかぎり、質量分光測
定は、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分光光度計で行った。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（以後「ＮＭＲ」という）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ２５０またはＡ
ｍ４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記録した。多重度は：ｓ＝一重線、ｄ＝
二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線であり、ｂｒは幅広いシグナルを
示す。Ｓａｔ．は飽和溶液を示し、ｅｑは主要反応物に対する試薬のモル当量の
割合を示す。

【００３１】 実施例１ ４−［［１−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリルの調製 ａ）４−ブロモ−１，２−ベンズオキサゾリノンの調製 ０℃の酢酸（５０ｍＬ）中ベンズオキサゾリノン（１０ｇ、７４ミリモル）の
溶液に酢酸ナトリウム（７．４ｇ、７４ミリモル）および臭素（３．８ｍＬ、７
４ミリモル）を加え、その反応混合物を室温まで加温した。２１時間後、濾過し
て沈澱物を収集し、水で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮してより多くの物質を得
、それを濾過して水で洗浄した。その物質を合わせて、１４ｇ（８８％）の黄色
固体の４−ブロモ−１，２−ベンズオキサゾリノンを得、それはさらなる精製を
必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．６（ｓ
、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２
１２（Ｍ^＋）。

【００３２】 ｂ）４−シアノ−１，２−ベンズオキサゾリノンの調製 ＤＭＦ（１１ ｍＬ）中４−ブロモ−１，２−ベンズオキサゾリノン（５．０
ｇ、２３ミリモル）溶液にシアン化銅（Ｉ）（３．６ｇ、３９ミリモル）を加え
、反応物を１６５℃で加熱した。６．５時間後、反応混合物を室温にまで冷却し
、水（２０ｍＬ）およびシアン化ナトリウム（３．６ｇ）を加え、該反応物を１
００℃で加熱した。１２時間後、該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合した有
機層を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのスクラブパッドを介して濾過した。濾
液を減圧下で濃縮し、１．９ｇ（５１％）の褐色固体の４−シアノ−１，２−ベ
ンズオキサゾリノンを得、それはさらなる精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、
７．２（ｄ、１Ｈ）。

【００３３】 ｃ）Ｎ−ｔ−ブチルアセトキシ−４−シアノ−１，２−ベンズオキサゾリノンの
調製 ０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中４−シアノ−１，２−ベンズオキサゾリノン（１
．９ｇ、１５ミリモル）溶液にトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ミリモル）
、ＤＭＡＰ（０．３７ｇ、３．０ミリモル）および無水ＢＯＣ（４．３ｇ、２０
ミリモル）を加え、該反応混合物を室温まで加温した。１．５時間後、該混合物
を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラ
インで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して４．３ｇ
（１００％）の黄色固体のＮ−ｔ−ブチルアセトキシ−４−シアノ−１，２−ベ
ンズオキサゾリノンを得、それはさらなる精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．８（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ
）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）。

【００３４】 ｄ）Ｎ−ｔ−ブチルアセトキシ−４−シアノ−２−ヒドロキシルアニリンの調製 メタノール（５０ｍＬ）中Ｎ−ｔ−ブチルアセトキシ−４−シアノ−１，２−
ベンズオキサゾリノン（４．３ｇ、１６ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（２．
３ｇ、１６ミリモル）を加えた。１．５時間後、該反応物を水（１００ｍＬ）で
クエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して３．１ｇ（８１％）の褐色泡沫
体のＮ−ｔ−ブチルアセトキシ−４−シアノ−２−ヒドロキシルアニリンを得、
それはさらなる精製を必要としなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ_３）δ ７．７（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、
１．５（ｓ、９Ｈ）。

【００３５】 ｅ）４−シアノ−２−ヒドロキシルアニリンの調製 ０℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）中Ｎ−ｔ−ブチルアセトキシ−４−シアノ
−２−ヒドロキシルアニリン（３．１ｇ、１３ミリモル）の溶液にトリフルオロ
酢酸を加え、該反応混合物を室温まで加温した。２．５時間後、該反応物を水（
１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラ
ッシュクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１．７
ｇ（９６％）の４−シアノ−２−ヒドロキシルアニリンを黄褐色固体として得た
。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．０（ｄ、１Ｈ）、６．８５
（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ １３４（Ｍ^＋）。

【００３６】 ｆ）Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニ
ル）チオ尿素の調製 エタノール（２０ｍＬ）中４−シアノ−２−ヒドロキシルアニリン（１．０ｇ
、７．５ミリモル）溶液に２−ブロモフェニルイソチオシアナート（１．０ｍＬ
、７．５ミリモル）を加えた。２４時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮し２．
０ｇ（７７％）の黄色固体のＮ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ
’−（２−ブロモフェニル）チオ尿酸を得、それはさらなる精製を必要としなか
った。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．８（ｓ、１Ｈ）、１
０．１（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、
１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７
．２（ｓ、１Ｈおよびｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２２９（１００）、３
４８（７５（Ｍ^＋））、４６２（３０）、６９５（１０）。

【００３７】 ｇ）Ｎ−（４−シアノ−２−ｔ−ブチルジメチルシランオキシフェニル）−Ｎ’
−（２−ブロモフェニル）チオ尿素の調製 ０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−
Ｎ’−（２−ブロモフェニル）チオ尿素（３．５ｇ、１０ミリモル）の溶液にイ
ミダゾール（１．０ｇ、１５ミリモル）およびＴＢＳＣｌ（１．５ｇ、１０ミリ
モル）を加えた。１時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸
エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチルから結晶化して３．９ｇ（
８４％）のＮ−（４−シアノ−２−ｔ−ブチルジエチルシランオキシフェニル）
−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）チオ尿素を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．９（ｓ、１Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）、８
．１（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、
１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３４７（１００（Ｍ^＋））、１７５（４０）、４６１（４０
）。

【００３８】 ｈ）Ｎ−（４−シアノ−２−ｔ−ブチルジメチルシランオキシフェニル）−Ｎ’
−（２−ブロモフェニル）カルボジイミドの調製 ０℃の塩化メチレン（４０ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−２−ｔ−ブチルジメ
チルシランオキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）チオ尿素（３．４
ｇ、７．４ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２ミリモル）
、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（１．１ｍＬ、１５ミ
リモル）を加えた。２５分後、該反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、
酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して３．３ｇ（１００％）の黄色固体のＮ−（４
−シアノ−２−ｔ−ブチルジメチルシランオキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロ
モフェニル）カルボジイミドを得、それはさらなる精製を必要としなかった。^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．７（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ
、１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）。

【００３９】 ｉ）ジフェニルグアニジン合成の標準的な方法。４−［［１−（２−ブロモフェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミ
ノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリルの調製 アセトニトリル（２ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−２−ｔ−ブチルジメチルシ
ランオキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）カルボジイミド（１１２
ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ
、０．５７ミリモル）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ、０．２
９ミリモル）を加えた。３０分後、混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＴＨＦ
（１ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）で希釈し、ＴＢＳＦ（０．２９ｍＬ
、０．２９ミリモル）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を水（２ｍＬ）でク
エンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を塩化メチレンおよびヘ
キサンから再結晶して精製し、７０ｍｇ（７３％）の４−［［１−（２−ブロモ
フェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］
アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリルを黄褐色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）
、７．４（１Ｈ、ｓ）、７．３（２Ｈ、ｄｄ）、７．０（２Ｈ、ｍ）；ＭＳ（Ｅ
Ｉ）ｍ／ｅ ３７２（１００（Ｍ^＋））。

【００４０】 ｋ）Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニ
ル）−Ｎ“−（２−ヒドロキシエチル）グアニジンの調製 ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−２
−ｔ−ブチルジメチルシランオキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
カルボジイミド（１０５ｍｇ、０．２４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（４５μＬ、０．２６ミリモル）、エタノールアミン（１６μＬ、０．２６ミ
リモル）およびＴＢＡＦ（０．５３ｍＬ、０．５３ミリモル）を用いた標準的な
手順により５２ｍｇ（５７％）のＮ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）
−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）−Ｎ”−（２−ヒドロキシエチル）グアニジン
を黄褐色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．５
５（２Ｈ、ｍ）、７．２（１Ｈ、ｔ）、７．１（１Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、
ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、６．８５（１Ｈ、ｔ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３
７６（１００（Ｍ^＋））、４９０（２０）。

【００４１】 ｌ）Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニ
ル）−Ｎ”−（クロロメタンスルホニル）グアニジンの調製 ＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−２
−ｔ−ブチルジメチルシランオキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
カルボジイミド（２２０ｍｇ、０．５１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（６３μＬ、０．５６ミリモル）、クロロメチルスルホンアミド（７２ｍｇ、
０．５６ミリモル）およびＴＢＡＦ（０．１３ｍＬ、０．１３ミリモル）を用い
た標準的な手順ににより、１６ｍｇ（３２％）のＮ−（４−シアノ−２−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）−Ｎ”−（クロロメタンスルホ
ニル）グアニジンを黄褐色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ
ＯＤ）δ ７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７（１Ｈ、ｄ）、７．５（１Ｈ、ｄ）、
７．４（１Ｈ、ｔ）、７．２５（１Ｈ、ｔ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．０５
（１Ｈ、ｓ）、４．７（２Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ８８７（１００（Ｍ
ｘ２））、４９０（２０）。

【００４２】 ｍ）Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニ
ル）−Ｎ”−（２，２−ジメトキシエチル）グアニジンの調製。 ＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−２
−ｔ−ブチルジメチルシランオキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
カルボジイミド（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（７２μＬ、０．６４ミリモル）、２，２−ジメトキシエチルアミン（７０μ
、０．６４ミリモル）およびＴＢＡＦ（０．７０ｍＬ、０．７０ミリモル）を用
いた標準的な手順により、１７０ｍｇ（７０％）のＮ−（４−シアノ−２−ヒド
ロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）−Ｎ”−（２，２−ジメトキ
シエチル）グアニジンを黄褐色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＭｅＯＤ）δ ７．６（１Ｈ、ｍ）、７．５（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｔ
）、７．１（１Ｈ、ｄ）、７．０（１Ｈ、ｓ）、６．９（１Ｈ、ｄ）、６．８（
１Ｈ、ｔ）、４．４５（１Ｈ、ｔ）、３．３（６Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４２０（１００（Ｍ＋））。

【００４３】 ｎ）４−［［１−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリルの調製 ＴＨＦ（２ｍＬ）中Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（
２−ブロモフェニル）−Ｎ”−（２−ヒドロキシエチル）グアニジン（４６．２
ｍｇ、０．１２ミリモル）溶液にトリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０．５
３ミリモル）およびＤＥＡＤ（４１μＬ、０．２６ミリモル）を室温で加えた。
２．５時間後、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合
した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ）
で精製して２８ｍｇ（６５％）の４−［［１−（２−ブロモフェニル）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾ
ニトリルを黄褐色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）
δ ７．６（１Ｈ、ｄ）、７．４（２Ｈ、ｍ）、７．２（１Ｈ、ｔ）、７．０（
３Ｈ、ｄおよびｓ）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、３．７５（２Ｈ、ｔ）；ＭＳ（Ｅ
Ｉ）ｍ／ｅ ３５８（１００（Ｍ＋））。

【００４４】 ｏ）４−［［４−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，１−ジオキ
シド−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベン
ゾニトリルの調製 ＤＭＦ（４ｍＬ）中Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（
２−ブロモフェニル）−Ｎ”−（クロロメタンスルホニル）グアニジン（２２０
ｍｇ、０．３９ミリモル）溶液に水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．７８ミリモ
ル）を室温で加えた。２４時間後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エ
チルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中
７５％酢酸エチル）により精製して１００ｍｇ（６３％）の４−［［４−（２−
ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリルを黄褐色粉末
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．１（１Ｈ、ｄ
）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．７（１Ｈ、ｄ）、７．６（１Ｈ、ｔ）、７．５
（１Ｈ、ｔ）、７．２（１Ｈ、ｄ）、７．０（１Ｈ、ｓ）、４．７５（２Ｈ、ｑ
）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ４０６（１００（Ｍ−））。

【００４５】 ｐ）４−［［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ア
ミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリルの調製 アセトン（１ｍＬ）中Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−
（２−ブロモフェニル）−Ｎ”−（２，２−ジメトキシエチル）グアニジン（１
２０ｍｇ、０．２８ミリモル）溶液にｐＴＳＡ（１ｍｇ）を室温で加えた。２４
時間後、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有
機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製して１２
ｍｇ（１２％）の４−［［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリルを黄褐色粉末として、また
４ｍｇ（４％）の４−［［１−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−５
−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾ
ニトリルを黄褐色粉末として得た。 ４−［［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミ
ノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリル：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ
）δ ７．４５（２Ｈ、ｔ）、７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．３（１Ｈ、ｓ）、７
．２５（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｔ）、７．１（１Ｈ、ｓ）、７．０（１
Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｔ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３５６（１００（Ｍ＋
））。 ４−［［１−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メトキシ−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリル： ^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６５（１Ｈ、ｔ）、７．５５（
１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｔ）、７．２（２Ｈ、ｓおよびｄ）、７．０５（
１Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｔ）、５．８（１Ｈ、ｄ）、３．８（１Ｈ、ｄｄ
）、３．５（１Ｈ、ｄｄ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ３８
８（１００（Ｍ＋））。

【００４６】 治療法 式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩は、ヒト、または他の哺乳
動物における、このような哺乳動物の細胞、例えば、単球および／またはマクロ
ファージ（これに限定されない）による過剰または未調整のＩＬ−８サイトカイ
ン産生またはＩＬ−８αまたはβ受容体（Ｉ型またはＩＩ型受容体とも称する）
と結合する他のケモカインにより悪化または引き起こされる病態の予防的または
治療的処置用医薬の製造において用いることができる。 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合すると
ころのケモカイン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。特に、ケ
モカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮ
Ａ−７８である。 本発明における目的のための、式（Ｉ）の化合物はすべて同じ投与量であり、
式（Ｉ）の化合物としての処方は内部変換できるものとして用いられる。

【００４７】 式（Ｉ）の化合物はサイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ
、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害し、生理学的機能を正常なレ
ベルに生物学的にダウンレギュレーションするか、または場合によっては正常な
レベル以下に下げて病態を改善するのに有効な量で投与される。例えば、本発明
に関するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−
７８の異常なレベルとは、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上のレベルの遊離ＩＬ−
８；（ｉｉ）正常な生理学的レベルより高いいずれかの細胞性ＩＬ−８、ＧＲＯ
α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８およびＮＡＰ−２；または（ｉｉｉ）Ｉ
Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の各々
を産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在である。

【００４８】 過度または未調整のＩＬ−８産生がその悪化および／または発生に関与する多
くの病気がある。ケモカイン介在疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎、喘
息、慢性閉塞性肺病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性
大腸炎、卒中、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性シ
ョック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主移植片
反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、
アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎または望ましくない造血幹細胞放出
を包含する。

【００４９】 これらの病態は、多量の好中球浸潤、Ｔ−細胞浸潤、または新生血管成長によ
り特徴付けられ、炎症部位への好中球の走化性または内皮細胞の方向性成長の原
因であるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２産生に付随
する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）、ＩＬ−８
、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２とは異なり、好中球化学走性
、エラスターゼ放出を包含するがこれに限定されない酵素放出ならびにスーパー
オキシド産生および活性化を促進する独特の性質を有する。特に、ＩＬ−８ Ｉ
またはＩＩ型受容体により作用するＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ
−２であるが、α−ケモカインは、内皮細胞の方向依存性成長の促進により腫瘍
の新生血管生成を促進することができる。したがって、ＩＬ−８誘発化学走性ま
たは活性化の阻害は好中球浸潤の直接的減少をもたらす。

【００５０】 近年、ＨＩＶ感染症の治療におけるケモカインの役割も実証されている、Ｌｉ
ｔｔｌｅｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３８１、ｐｐ６６１（１９９６）およびＫｏ
ｕｐら、Ｎａｔｕｒｅ ３８１、ｐｐ６６７（１９９６）。 本発明はさらに、式（Ｉ）のケモカイン受容体アンタゴニスト化合物によるＣ
ＮＳ傷害に対して感受的と思われる個体における急性条件での治療ならびに予防
手段を提供する。 本明細書において定義するＣＮＳ傷害は、例えば手術などによる開放性または
貫通性頭部外傷、または頭部領域への損傷などによる非開放性頭部外傷の両方を
包含する。特に脳領域への虚血性卒中もこの定義に包含される。 虚血性卒中は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉塞の結果
として、特定の脳領域への血液供給が不十分な結果起こる局部的神経障害と定義
される。この領域での炎症性サイトカインの役割が明らかにされており、本発明
はこれらの傷害の潜在的な治療手段を提供する。これらのような急性傷害に関し
て利用可能な治療法は比較的少ない。

【００５１】 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を包含するプロ炎症性作用を有するサ
イトカインである。白血球は虚血脳病変中に侵入するため、ＴＮＦのレベルを阻
害するかまたは減少させる化合物は虚血性脳傷害を治療するのに有用である。Ｌ
ｉｕら、Ｓｔｒｏｋｅ、Ｖｏｌ． ２５．、Ｎｏ．７、ｐｐ１４８１−８８（１
９９４）（その開示は出典明示により本発明の一部とする）参照。 非開放性頭部傷害のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合剤での治療が、Ｓｈｏｈ
ａｍｉら、Ｊ． ｏｆ Ｖａｉｓｃ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ． ３，Ｎｏ． ２，ｐｐ．
９９−１０７（１９９２）（その開示は出典明示により本発明の一部とする）で
検討されている。浮腫形成を減少させる治療は、これらの治療される動物におけ
る機能的結果を向上させることが判明した。 式（Ｉ）の化合物を、例えば好中球走化性および活性化の減少により証明され
る、ＩＬ−８アルファまたはベータ受容体との結合を阻害するのに十分な量で投
与する。式（Ｉ）の化合物がＩＬ−８結合の阻害剤であるという知見は、式（Ｉ
）の化合物の、本明細書に記載のインビトロ受容体結合アッセイにおける効果に
基づいている。式（Ｉ）の化合物は、ある場合には、Ｉ型およびＩＩ型ＩＬ−８
受容体の両方を組み合わせた二元的阻害剤であることが明らかにされた。好まし
くは、化合物は一方だけの受容体の阻害剤であり、より好ましくはＩＩ型の阻害
剤である。

【００５２】 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−８介在疾患または病態」なる用語は、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８その
物の産生、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２または
ＥＮＡ−７８が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これ
に限定されない）の放出を惹起することで関与する、あらゆる病態を意味する。
したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ−８
に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態である
と考えられる。

【００５３】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン介在疾患または病態」なる用語は
、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するケモカイン、例えばＩＬ−８、ＧＲＯα
、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８（これに限定されない）
が関与するあらゆる病態を意味する。これは、ＩＬ−８その物の産生、またはＩ
Ｌ−８が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これに限定
されない）の放出を惹起することでＩＬ−８が関与する病態を包含する。したが
って、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答
して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態であると考え
られる。

【００５４】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影
響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を変調する分子
である、いずれかの分泌されるポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの
細胞がこれを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含す
るが、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えば
マクロファージおよび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。し
かしながら、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩
基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトお
よびＢ−リンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リン
パ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキ
ン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−
８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベ
ータ（ＴＮＦ−β）を包含するがこれに限定されない。

【００５５】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、上記した「サイト
カイン」と同様に、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答における細
胞間の相互作用を変調する分子であるいずれかの分泌ポリペプチドを意味する。
ケモカインは主に細胞から経膜的に分泌され、特定の白血球、好中球、単球、マ
クロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走化性および
活性化を引き起こす。ケモカインの例は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲ
Ｏγ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、 ＭＩＰ−β、
ＰＦ４、およびＭＣＰ１、２および３を包含するが、これに限定されない。

【００５６】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を療法において用いるために
、通常これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、
本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体
または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。

【００５７】 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物
は、薬剤投与に通常用いられるいかなる経路、例えば経口、局所、非経口または
吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を
常法にしたがって標準的医薬担体と組み合わせることにより調製される通常の投
与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに、公知の第二の治療上活性な化
合物と組合せて通常の投与形態で投与できる。これらの方法は、成分を、所望の
調製物が得られるように、適宜、混合し、造粒して圧縮し、または溶解させるこ
とからなる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せる
活性成分の量、投与経路および他の公知の要因に依存すると考えられる。担体は
、処方の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なけ
ればならない。

【００５８】 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の
例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例
は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希
釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当
該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。

【００５９】 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ
ル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範
囲に及ぶが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合
、製剤はシロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射可
能な液体または非水性懸濁剤の形態にされる。

【００６０】 式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与される。これは、
式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への投与、およびこのような化
合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないよ
うにする。これに対して、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投
与を意味する。

【００６１】 局所投与に適した処方は、炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体ま
たは半液体製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペース
ト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局
所投与の場合、処方の０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％ないし２重
量％を有してなる。しかしながら、処方の１０％ｗ／ｗを含んでもよいが、好ま
しくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ｗを含む。

【００６２】 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。点眼
ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と
類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメン
トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤
および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油など
どの油を含んでもよい。

【００６３】 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固
体処方である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独または水性
または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース
状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素
、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸
；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油
などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリン酸またはオレイ
ン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロ
ゲルとともに含んでもよい。処方はいずれの適当な界面活性剤、例えばアニオン
、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはその
ポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セル
ロース誘導体または無機物質、例えばケイソウ土、および他の成分、例えばラノ
リンを配合してもよい。

【００６４】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な
水溶液に溶かし、好ましくは界面活性剤を配合することにより調製される。得ら
れた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、加圧殺
菌または９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別法として、溶
液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した
殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、
塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％
）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよ
びプロピレングリコールを包含する。

【００６５】 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸
内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投
与が一般に好ましい。このような投与に適する形態は通常の技術により調製され
る。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によって
も投与できる。エアロゾル処方または計量器付吸入器などのこのような投与に適
した投与形態は、通常の技術により調製される。

【００６６】 式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示されるあらゆる使用法に関して
、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約８０
ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇあたり約０．００１ないし約８
０ｍｇである。一日の局所投与量は好ましくは０．１ｍｇないし１５０ｍｇであ
り、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量
は、好ましくは一日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は
、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療す
る個々の患者により決定され、このような最適値は通常の技術により決定できる
ことも当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数
の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の
投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業
者には理解できるであろう。 本発明を以下の生物学的実施例を参照して記載するが、これらは単に例示的な
ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

【００６７】 生物学的実施例 本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を以下のイ
ンビトロ検定により測定した。 受容体結合検定 比活性が２０００Ｃｉ／ミリモルである［^１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組換体）
をＡｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐ．、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ
から入手した。ＧＲＯ−αをＮＥＮ−Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ
から入手した。他の薬品はすべて分析用である。高レベルの組換えヒトＩＬ−８
αおよびβ型受容体を、各々、チャイニーズハムスター卵巣細胞においてすでに
記載されているようにして発現させた（Ｈｏｌｍｅｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９
９１、２５３、１２７８）。チャイニーズハムスター卵巣膜をすでに記載されて
いるプロトコルにしたがって均質化した（Ｈａｏｕｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．、２４９、２１９５−２２０５（１９７４））。ただし、均質化緩衝液を１
０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、１ｍＭ ＭｇＳＯ_４、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチ
レンジアミン四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−トルエンスルホニルフルオリド
）、０．５ｍｇ／Ｌ ロイペプチン、ｐＨ７．５に変更した。膜タンパク濃度を
、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｏ．ミクロ分析キットを用いて、ウシ血清アルブミンを標体
として用いて測定した。すべての試験は、９６−ウェルマイクロプレート様式で
行った。各反応混合物は、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ_４、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、２
５ｍＭ ＮａＣｌおよび０．０３％ ＣＨＡＰＳを含有する２０ｍＭ ビス−ト
リスプロパンおよび０．４ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中^{１２ ５} Ｉ ＩＬ−８（０．２５ｎＭ）または^１２５Ｉ ＧＲＯ−αおよび０．５μｇ
／ｍＬのＩＬ−８Ｒαまたは１．０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含有した。加
えて、あらかじめＤＭＳＯ中に溶解させた目的とする薬物または化合物を添加し
て、最終濃度が０．０１ｎＭと１００ｕＭの間になるようにした。検定を、^{１２ ５} Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始した。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ９６−ウ
ェルハーベスターを用いて１％ポリエチレンイミン／０．５％ ＢＳＡでブロッ
クしたガラス繊維フィルターマット上にプレートを収穫し、２５ｍＭ ＮａＣｌ
、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ_４、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、
０．０３％ ＣＨＡＰＳ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターを次に乾燥
し、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターで計数した。組換えＩ
Ｌ−８Ｒα（またはＩ型）受容体はさらに、本明細書において非許容受容体とも
称され、組換えＩＬ−８ＲβまたはＩＩ型受容体は許容受容体と称される。 本明細書中の合成化学セクション、実施例１ないし１５に例として挙げられた
すべての化合物は、ＩＬ−８受容体阻害の許容モデルにおいてＩＣ_５０が約４５
ないし約＜１μｇ／ｍＬであることを示した。これら試験化合物のうち実施例１
ないし１２の化合物は、ほぼ同じレベルでＧｒｏ−α結合の阻害剤であることも
判明した。

【００６８】 走化性検定： これらの化合物のインビトロ阻害特性を、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ
ｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ Ｉ、Ｓｕｐｐｌ １、Ｕｎｉｔ ６
．１２．３．（その開示は全体として出典明示により本発明の一部とする）に記
載されているように好中球走化性検定で測定する。好中球をＣｕｒｒｅｎｔ Ｐ
ｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ Ｉ、Ｓｕｐｐｌ １
Ｕｎｉｔ ７．２３．１（その開示は全体として出典明示により本発明の一部
とする）に開示されているようにしてヒト血液から単離した。化学誘引物質ＩＬ
−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０．１と１００
ｎＭの間の濃度で４８マルチウェルチャンバー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ、Ｃａ
ｂｉｎ Ｊｏｈｎ、ＭＤ）の底部チャンバーに入れる。２つのチャンバーは５ｕ
ｍのポリカーボネートフィルターで分離されている。本発明の化合物を試験する
場合、該化合物を、細胞を上部チャンバーに添加する直前に、細胞（０．００１
−１０００ｎＭ）と混合する。インキュベーションは、約４５と９０分の間で、
約３７℃で、５％ＣＯ_２の加湿インキュベータ中で行う。インキュベーション期
間の最後に、ポリカーボネート膜を除去し、頂上部を洗浄し、膜を次に、Ｄｉｆ
ｆ Ｑｕｉｃｋ染色法（Ｂａｘｔｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ＭｃＧａｗ Ｐａｒ
ｋ、ＩＬ、ＵＳＡ）を用いて染色する。ケモカインに対して走化性を示す細胞を
顕微鏡を用いて目視により計数する。一般に、４つのフィールドを各サンプルに
ついて計数し、これらの数を平均して、移動した細胞の平均数を求める。各サン
プルを三連で試験し、各化合物を少なくとも４回繰り返し試験する。特定の細胞
（正の対照細胞）には化合物を添加せず、これらの細胞は細胞の最大の走化性応
答を示す。負の対照（刺激しない）が望ましい場合、ケモカインを底部チャンバ
ーに添加しない。正の対照と負の対照間の差は、細胞の走化性活性を表す。

【００６９】 エラスターゼ放出検定： 本発明の化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力につい
て試験する。好中球は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ Ｉ、Ｓｕｐｐｌ １ Ｕｎｉｔ ７．２３．１．に記載
されているようにしてヒト血液から単離する。リンゲル溶液（ＮａＣｌ １１８
、ＫＣｌ、４．５６、ＮａＨＣＯ_３ ２５、ＫＨ_２ＰＯ_４ １．０３、グルコー
ス １１．１、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７．４）中に懸濁したＰＭＮ ０．８
８×１０^６個の細胞を、５０ｕｌの容量で９６ウェルプレートの各ウェルに入れ
る。このプレートに、５０ｕｌの容量の試験化合物（０．００１−１０００ｎＭ
）、５０ｕｌ（２０ｕｇ／ｍｌ）の容量のサイトカラシンＢおよび５０ｕｌの容
量のリンゲル緩衝液を添加する。これらの細胞を、最終濃度０．０１−１０００
ｎＭのＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加する前
に５分間暖める（３７℃、５％ ＣＯ_２、９５％ ＲＨ）。反応を、９６ウェル
プレートの遠心分離（８００×ｇ ５分）および１００ｕｌの上清の除去前４５
分間進行させる。この上清を別の９６ウェルプレートに添加し、続いて人造エラ
スターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、Ｎｏ
ｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を燐酸緩衝セーラインに溶か
し、最終濃度６ｕｇ／ｍｌになるように添加する。直ちに、プレートを蛍光９６
−ウェルプレートリーダー（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ２３５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒ
ｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に入れ、データをＮａｋａｊｉｍａらの方法（Ｊ．
Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５４ ４０２７ （１９７９））にしたがって３分間
隔で集める。ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量を、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ
−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定することにより計算する。

【００７０】 外傷性脳傷害におけるＴＮＦ−α検定 このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した側液衝撃外傷性脳傷害（Ｔ
ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる
ために行う。成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝４２）をペントバ
ルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけ、左側頭頭頂部
皮質を中心に中程度の強さ（２．４ａｔｍ）の側液打法脳損傷（ｎ＝１８）また
は「虚偽の」処置（損傷なしの麻酔および外科手術、ｎ＝１８）に付す。損傷後
１、６および２４時間後に断頭によって動物を殺し、脳を取り出し、左（損傷し
た）頭頂部皮質（ＬＣ）、対側性右皮質の対応領域（ＲＣ）、損傷した頭頂部皮
質に隣接の皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬状
隆起（ＬＨ）および右海馬状隆起（ＲＨ）の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単
離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α正対照ＲＮ
Ａ（マクロファージ＝１００％）に相対的に定量する。損傷１時間後に、ＴＮＦ
−αｍＲＮＡ発現の著しい増加が外傷を与えられた半球のＬＨ（正対照の１０４
±１７％、虚偽の動物と比べてｐ＜０．０５）、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０
．０５）およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０．０１）で観察される。また、損傷６
時間後に、ＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現の増加がＬＨ（４６±８％、ｐ＜０．０５）
、ＬＣ（３０±３％、ｐ＜０．０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０．０１）
に観察され、２４時間後に消散する。対側性半球において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡ
の発現は、損傷後１時間でＲＨ（４６±２％、ｐ＜０．０１）、ＲＣ（４±３％
）およびＲＡ（２２±８％）において、６時間でＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（
７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０．０５）において増加するが、２４
時間後には増加しない。虚偽（損傷なしの外科手術）または処理を施していない
動物において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現において一致する変化は、いずれの半
球において、いずれの時間においても６個の脳領域のいずれにも観察されない。
これらの結果は、両側矢状縫合の液打法脳損傷後、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの一時的
発現が外傷を与えられない半球のその領域を包含する特定の脳領域において変化
することを示す。ＴＮＦ−αは、神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発することができ
、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの
遺伝子発現における外傷後の変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答
の両方において重要な役割を果たす。

【００７１】 ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデル このアッセイは、ラットにおいて実験的側液衝撃外傷性脳障害（ＴＢＩ）後の
特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的
発現を特徴付ける。成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝４２）をペ
ントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけ、左側頭
頭頂部皮質を中心に中程度の強度（２．４ａｔｍ）の側液打法脳損傷（ｎ＝１８
）または「虚偽の」処置（損傷なしの麻酔および外科手術、ｎ＝１８）に付す。
損傷後１、６および２４時間後に動物を殺し、脳を取り出し、左（損傷した）頭
頂部皮質（ＬＣ）、対側性右皮質の対応領域（ＲＣ）、損傷した頭頂部皮質に隣
接の皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬状隆起（
ＬＨ）および右海馬状隆起（ＲＨ）の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、
ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳組織ＩＬ−１βｍＲＮＡの
量を同じゲル上に負荷されたＩＬ−１β陽性マクロファージＲＮＡのパーセント
相対放射能として示す。損傷１時間後に、ＩＬ−１βｍＲＮＡ発現の著しく有意
な増加が損傷した半球におけるＬＣ（正対照の２０．０±０．７％、ｎ＝６、虚
偽の動物と比べてｐ＜０．０５）、ＬＨ（２４．５±０．９％、ｐ＜０．０５）
およびＬＡ（２１．５±３．１％、ｐ＜０．０５）で観察され、ＬＣ（４．０±
０．４％、ｎ＝６、ｐ＜０．０５）およびＬＨ（５．０±１．３％、ｐ＜０．０
５）において、損傷後６時間まで上昇したままである。虚偽または天然の動物に
おいて、ＩＬ−１βｍＲＮＡの発現は、各脳領域のいずれにおいても観察されな
い。これらの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ−１βｍＲＮＡの一時的発現が特定の
脳領域において局所的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βなどのサイトカイン
におけるこれらの局所的変化は、外傷後において重要な役割を果たす。

【００７２】 本明細書において引用した特許および特許出願を包含するが、これに限定され
ないすべての開示は、各開示が本明細書において明確かつ個々に完全に記載され
ているものとして出典明示により本発明の一部とする。

【００７３】 上記の記載事項はその好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものであ
る。本明細書に開示した具体例の修飾および改良は上記の請求の範囲の範囲内で
ある。さらに工夫することなく、当業者は上記の記載事項を用いて本発明を最大
限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に
例示的であって、本発明の範囲をなんら制限するものでないと考えられる。排他
的性質または優先権を主張する本発明の具体例を上記のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/08 9/08 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 11/16 11/16 13/12 13/12 17/00 17/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/28 25/28 31/00 31/00 31/04 31/04 33/06 33/06 37/06 37/06 43/00 １０１ 43/00 １０１ １０５ １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 キャサリン・エル・ウィドーソン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、オールド・バレ ー・フォージ・ロード1047番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA39 ZA45 ZA54 ZA59 ZA60 ZA66 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB08 ZB11 ZB22 ZB32 ZB35 ZB37 ZC42

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒは、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨＳＯ_２Ｒ_ｄであり； Ｒ_ｄは、ＮＲ_６Ｒ_７、アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_{２− ４} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、ヘテロア
   リールＣ_２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４ アルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック環
   はすべて置換されてもよく； Ｒ_６およびＲ_７は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキル基であるか、ある
   いはＲ_６およびＲ_７は、それらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環を
   形成し、ここで該環は酸素、窒素または硫黄より選択される付加的な１個のヘテ
   ロ原子を有していてもよく；また該環は置換されてもよく； Ｒ_１は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アル
   キル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハ
   ロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４、ヒド
   ロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
   アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
   リールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、
   ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテ
   ロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、
   （ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（Ｃ
   Ｒ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ
   （Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０ア
   ルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１（ＣＲ_８Ｒ_８ ）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑ ＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１７、（ＣＲ_８Ｒ_８ ）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５より選択されるか、または２個のＲ_１基が一緒になっ
   てＯ−（ＣＨ_２）_ＳＯ−または５ないし６員の不飽和環を形成し； ｑは０であるか、または１ないし１０の整数であり； ｔは０であるか、または１または２の整数であり； ｓは、１ないし３の整数であり； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されてもよいＣ_１−４アルキル、置
   換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換さ
   れてもよいヘテロアリール、置換されてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル
   、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルであるか、または
   Ｒ_４およびＲ_５それらが結合する窒素と一緒になって５ないし７員環を形成し、
   ここで該環は、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的な１個のヘテロ原子
   を有していてもよく； Ｒ_２は、独立して、Ｃ_２−５アルキルおよびＣ_２−５アルケニルから選択され
   、それらすべての基は、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_{１− ４} アルキル；アミノ、モノまたはジ−Ｃ_１−４アルキル置換アミン；ヒドロキシ
   ；Ｃ_１−４アルコキシ；ＮＲ_９Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ；Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６ Ｒ_７；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ；Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_６Ｒ_７；ＮＨＳ（Ｏ）_２ Ｒ_ａによって、１ないし３回独立して置換されていてもよく；炭素に加えて、独
   立して、１ないし３個のＮＲ_９、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２基を有し
   ていてもよく； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_１−１０アル
   キル；Ｃ_１−１０アルキル；Ｃ_２−１０アルケニル；Ｃ_１−１０アルコキシ；ハ
   ロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；アジド；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４；ヒド
   ロキシ；ヒドロキシＣ_１−４アルキル；アリール；アリールＣ_１−４アルキル；
   アリールオキシ；アリールＣ_１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロア
   リールアルキル；ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック
   、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル；アリールＣ_２−１０アルケニル；ヘテ
   ロアリールＣ_２−１０アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル；
   （ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５；Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５；（Ｃ
   Ｒ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０；Ｓ
   （Ｏ）_３Ｈ；Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１；Ｃ_２−１０ア
   ルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１；Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１；Ｃ（Ｏ）Ｒ _１１ ；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１ ；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ _ｄ 、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５から選択されるか；または２個のＹ
   基が一緒になってＯ−（ＣＨ_２）_ｓＯ−または５ないし６員の不飽和環を形成し
   ； ｎは、１ないし３の整数であり； ｍは、１ないし３の整数であり； Ｒ_８は、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_９は、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ（Ｏ）_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、置換されてもよいアリール、置換されて
   もよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されてもよいヘテロアリール、置換され
   てもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、置換されてもよいヘテロサイクリッ
   クまたは置換されてもよいヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されてもよいアリールまたは置換
   されてもよいアリールアルキルであり； Ｒ_１７は、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
   、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリ
   ックＣ_１−４アルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサ
   イクリック環はすべて置換されてもよく； Ｒ_ａは、アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、
   ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリッ
   クＣ_１−４アルキル基であり、それらすべての基は置換されてもよい］ で示される化合物。
2. 【請求項２】 化合物が、 ４−［［１−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
   イミダゾール−２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリル、 Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
   −Ｎ"−（２−ヒドロキシエチル）グアニジン、 Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
   −Ｎ"−（クロロメタンスルホニル）グアニジン、 Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（２−ブロモフェニル）
   −Ｎ"−（２，２−ジメトキシエチル）グアニジン、 ４−［［１−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
   −２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリル、 ４−［［４−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，１−ジオキシド
   −１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニ
   トリル、 ４−［［１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ
   ］−３−ヒドロキシベンゾニトリル、 ４−［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−５−オキソ
   −４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−３−ヒドロキシ
   −ベンゾニトリル、 ３−［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−シアノ−２−ヒドロ
   キシ−フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
   −４−イル］−プロピオン酸エチルエステル、 ［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−フェニル）−２−（４−シアノ−２−ヒドロキシ
   −フェニルアミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４
   −イル］−酢酸エチルエステル、 ４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−５−
   オキソ−４，５−ジヒドロ−１−Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−３−ヒ
   ドロキシ−ベンゾニトリル、 ４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−イソブチル−５−オキ
   ソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−３−ヒドロキ
   シ−ベンゾニトリル、 ４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（２−メチルスルファ
   ニル−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
   ルアミノ］−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル、 ３−［（Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−１−（
   ２，３−ジクロロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
   ール−４−イル］−プロピオン酸エチルエステル、 ４−［（Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−オキソ−
   ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−３−ヒドロキシ−
   ベンゾニトリル、 ４−［（Ｒ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−オキソ−
   ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ］−３−ヒドロキシ−
   ベンゾニトリル、および ４−［［１−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ
   −イミダゾール−２−イル］アミノ］−３−ヒドロキシベンゾニトリル；である
   か、または適当な許容されるその塩である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物の有効量および医薬上許容される担体
   および希釈剤を含む医薬組成物。
4. 【請求項４】 ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に哺乳類中で結合し
   ているケモカイン介在疾患の治療方法であり、請求項１記載の式に示される化合
   物の有効量を上記の哺乳類に投与することを含む方法。
5. 【請求項５】 乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺病、
   成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血症
   性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、心臓お
   よび腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主移植片反応、アルツハイマー
   病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化
   症、骨粗鬆症、歯肉炎または望ましくない造血幹細胞放出を含むケモカイン介在
   疾患から選択されるケモカイン介在疾患に罹患した哺乳類における請求項４記載
   の方法。