JP2001512445A - Ｉｌ−８レセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される疾患の治療において有用な特定の８−ウレイドおよび８−チオウレイド、１,２−ベンゾチアジン、１,２,４−ベンゾチオキサジンおよび１,２,４−ベンゾチオジアジンに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＬ−８レセプターアンタゴニスト 発明の分野 本発明は、新規環状置換化合物、医薬組成物、その製法ならびにそのＩＬ−８ 、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８介在疾患の治 療における使用に関する。 発明の背景 インターロイキン−８（ＩＬ−８）に対し、好中球誘引／活性化蛋白質−１（ ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの、多数の異なる名称が使われ ている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセ ットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１ｂま たはＬＰＳに曝されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を 含むほとんどの有核細胞、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰなどの走化性因子に曝さ れた場合に好中球その物により産生される。M．Baggioliniら、J ．Clin．Invest . 84，1045(1989)；J．Schroderら、J ．Immunol. 139，3474（1987）およびJ ．I mmunol．144 ，2223（1990）；Strieterら、Science 243，1467（1989）およびJ ．Biol．Chem．264 ，10621(1989)；Cassatellaら、J ．Immunol．148，3216(1992 )。 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２もケモカインαファミリーに 属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインも異なる名称で呼ばれてきた。 例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡａ、ｂおよびｇと称される（黒色 腫成長刺激活性）。Richmondら、J．Cell Physiology 129，375（1986）およびC hangら、J ．Immunol 148，451（1992）を参照のこと。ＣＸＣモチーフの直ぐ前 にＥＬＲモチーフを有するａ−ファミリーのケモカインは、すべて、ＩＬ−８ｂ レセプターに結合する。 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は インビトロで多くの機能を刺激する。これらはすべて好中球に対して化学誘引性 を有することが明らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球およ び好塩基球走化性を示した。加えて、ＩＬ−８は正常なおよびアトピー個体の両 方から由来の好塩基球からヒスタミン放出を誘発しうる。ＧＲＯαおよびＩＬ− ８はさらに、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘発しうる 。ＩＬ−８はさらに、新たにタンパク質を合成することなく、好中球上でのＭａ ｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが明らかにされた 。このことは、好中球の血管内皮細胞への付着の増加に寄与するかもしれない。 多くの公知の疾患が、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８、ＧＲ Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進 するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む広範囲の 急性および慢性炎症性障害と関係付けられてきた［Baggioliniら、FEBS Lett ．3 07 ，97(1992)；Millerら、Crit ．Rev．Immunol．12，17(1992)；Oppenheimら、A nnu ．Rev．Immunol．9 ，617(1991)；Seitzら、J ．Clin．Invest．87，463(1991) ；Millerら、Am ．Rev．Respir．Dis．146，427(1992)；Donnelyら、Lancet 341, 643(1993)］。加えて、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸Ｅ ＬＲモチーフを含有するもの）は、さらに止血とも関連付けられてきた。 Strieterら、Science 258，1798(1992)。 インビトロで、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は 、７−トランスメンブラン、Ｇ−タンパク結合ファミリーのレセプターと結合し 、活性化することにより、特にＩＬ−８レセプター、最も顕著にはβ−レセプタ ーと結合することにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および呼吸バース トを誘発する。Thomasら、J ．Biol．Chem．266，14839(1991)；およびHolmesら 、Science 253，1278(1991)。このレセプターファミリーの要素に対する非ペプ チド性小型分子アンタゴニストの開発が進められてきた。総説については、R．F reidinger in:Progress in Drug Research，Vol．40，pp．33-98，Birkhauser Verlag，Basel 1993を参照のこと。したがって、ＩＬ−８レセプターは新規抗炎 症剤を開発するための有望な標的を意味する。 ２つの高親和性ヒトＩＬ−８レセプター（７７％相同性）：ＩＬ−８のみと高 親和性で結合するＩＬ−８Ｒａ、およびＩＬ−８に対して、ならびにＧＲＯα、 ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して高親和性を有するＩＬ−８Ｒｂが 特徴付けられた。Holmesら、前掲；Murphyら、Science 253，1280(1991)；Leeら 、J ．Biol．Chem．267，16283(1992)；LaRosaら、J ．Biol．Chem．267，25402(1 992)；およびGayleら、J ．Biol．Chem．268，7283(1993)を参照のこと。 当該分野において、ＩＬ−８αまたはβレセプターとの結合能を有する化合物 に対する処理の必要性が依然として存在する。したがって、ＩＬ−８産生の増加 （好中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位中への走化性に関与する）に付随 する症状は、ＩＬ−８レセプター結合の阻害物質である化合物により利益を得る であろう。発明の要約 本発明は、ケモカインがＩＬ−８ａまたはｂレセプターと結合するものである ケモカイン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物 またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、 ケモカインはＩＬ−８である。 本発明は、さらに、これを必要とする哺乳動物におけるＩＬ−８のそのレセプ ターとの結合の阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の 化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明はまた、式（Ｉ）または（II）の新規化合物ならびに式（Ｉ）または（ II）の化合物および医薬上許容される担体または希釈体を有してなる医薬組成物 を提供する。 本発明にて有用な式（Ｉ）の化合物は、構造式： ［式中、 Ｒは−ＮＨ−Ｃ(Ｘ₁)−ＮＨ−(ＣＲ₁₃Ｒ₁₄)_v−Ｚであり； Ｘ₁は酸素または硫黄であり； 置換されていてもよいＣ_2-10アルケニルまたは置換されていてもよいＣ_2-10アル キニルであり； ＸはＮ−Ｒ₁₈、Ｏ、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｒ₁₉)₂であり； Ｒ₁は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキ ル、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10ア ルコキシ、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、ア リール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキ シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキル 、ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_2-10アルケニル、ヘテロア リールＣ_2-10アルケニル、複素環Ｃ_2-10アルケニル、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ_{2 -10} アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ )ＮＲ₄Ｒ₁₀、Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_{1 1} 、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、( ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(ＮＲ₄) ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(ＮＲ₅)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₇また は(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか；または２つのＲ₁部分が一緒 になってＯ−(ＣＨ₂)_sＯ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し；こ こで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換され ていてもよく； ｎは１ないし３の整数であり； ｍは１ないし３の整数であり； ｐは１ないし３の整数であり； ｑは０、または１ないし１０の整数であり； ｓは１ないし３の整数であり； ｔは０、または１もしくは２の整数であり； ｖは０、または１ないし４の整数であり； ＨＥＴは置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅はそ れらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるもう１つの ヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ₆は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルコキシ、置換されていてもよ いＣ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリ ール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていても よい複素環または置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル 、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10アル コキシ、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アリ ール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキシ 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオ キシ、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキル、アリールＣ_2-10アルケニル、ヘテロアリ ールＣ_2-10アルケニル、複素環Ｃ_2-10アルケニル、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ_{2-1 0} アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ) ＮＲ₄Ｒ₁₀、Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁ 、 Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ( Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(ＮＲ₄)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈ Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(ＮＲ₅)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_aまたは(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ( Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか、または２個のＹ部分が一緒になってＯ-(ＣＨ₂)_s −Ｏ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここで 、アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されてい てもよく； Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ(Ｏ)₂Ｒ₈であり； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換 されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよい複素環 、または置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルで あるか、またはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであって もよく； Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよ いアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されて いてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよい複素環、また は置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₈は水素、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ 置換Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4ア ルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ_2-4アルケニル、複素環または複素環Ｃ_1-4アルキルであり；ここで、アリール 、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されていてもよく； Ｒ₁₉は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ_1-10アル キル−ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、ハロ 置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキ シ、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキ ルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4ア ルキルまたはヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシであり； Ｒ_aはＮＲ₄Ｒ₅、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール-Ｃ_2-4ア ルケニル、複素環または複素環-Ｃ_1-4アルキルであり；ここで、アリール、ヘテ ロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されていてもよく； Ｗは、 Ｅ含有環は、所望により、 から選択されてもよく、星印＊は環の結合点を示す］ により示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明にて有用な式（II）の化合物は、構造式： ［式中、 Ｒは−ＮＨ−Ｃ(Ｘ₁)−ＮＨ−(ＣＲ₁₃Ｒ₁₄)_v−Ｚであり； Ｘ₁は酸素または硫黄であり； 置換されていてもよいＣ_2-10アルケニルまたは置換されていてもよいＣ_2-10アル キニルであり； ＸはＮまたはＣＲ₆であり； Ｒ₁は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキ ル、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10ア ルコキシ、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、ア リール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキ シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキル 、ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_2-10アルケニル、ヘテロア リールＣ_2-10アルケニル、複素環Ｃ_2-10アルケニル、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ_{2 -10} アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ )ＮＲ₄Ｒ₁₀、Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_{1 1} 、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、( ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(ＮＲ₄) ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(ＮＲ₅)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₇また は(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか；または２つのＲ₁部分が一緒 になってＯ−(ＣＨ₂)_sＯ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し；こ こで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換さ れていてもよく； ｎは１ないし３の整数であり； ｍは１ないし３の整数であり； ｐは１ないし３の整数であり； ｑは０、または１ないし１０の整数であり； ｓは１ないし３の整数であり； ｔは０、または１もしくは２の整数であり； ｖは０、または１ないし４の整数であり； ＨＥＴは置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅はそ れらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるもう１つの ヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ₆は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキ ル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていて もよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換さ れていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよい複素環ま たは置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル 、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10アル コキシ、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アリ ール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキシ 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオ キシ、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキル、アリールＣ_2-10アルケニル、ヘテロアリ ールＣ_2-10アルケニル、複素環Ｃ_2-10アルケニル、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ_{2-1 0} アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ) Ｎ Ｒ₄Ｒ₁₀、Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、 Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ( Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(ＮＲ₄)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈ Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(ＮＲ₅)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_aまたは(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ( Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか、または２個のＹ部分が一緒になってＯ−(ＣＨ₂ )_s−Ｏ−または５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここで 、アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されてい てもよく； Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ(Ｏ)₂Ｒ₈であり； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換 されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよい複素環 、または置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルで あるか、またはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであって もよく； Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよ いアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されて いてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよい複素環、また は置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₈は水素、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ 置換Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4ア ルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ_2-4アルケニル、複素環または複素環Ｃ_1-4アルキルであり；ここで、アリール 、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されていてもよ く； Ｒ₁₉は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ_1-10アル キルＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10 アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールＣ_{1- 4} アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキシ、ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキルまたはヘテロアリール Ｃ_1-4アルキルオキシであり； Ｒ_aはＮＲ₄Ｒ₅、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール-Ｃ_2-4ア ルケニル、複素環または複素環-Ｃ_1-4アルキルであり；ここで、アリール、ヘテ ロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されていてもよく； Ｗは、 Ｅ含有環は、所望により、 から選択されてもよく、星印＊は環の結合点を示す］ により示される化合物またはその医薬上許容される塩である。発明の詳細な記載 式（Ｉ）および（II）の化合物はさらに、ＩＬ−８またはＩＬ−８αおよびβ レセプターと結合する他のケモカインの阻害を必要とする、ヒト以外の哺乳動物 の獣医学的治療に関連して用いられる。動物における治療または予防的療法に関 するケモカイン介在疾患は、本明細書において治療法の項で列挙するような病態 を包含する。 容易に理解されるように、式（Ｉ）と（II）の化合物の違いは、含ヘテロ環の 不飽和にあり、そのためＸおよび二重結合で置換されることにある。後記の残り の用語は、特記しない限り、式（Ｉ）および（II）の両化合物について同じであ る。 適当には、Ｒ₁は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_{1 -10} アルキル、例えばＣＦ₃；Ｃ_1-10アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロ ピルまたはｎ−プロピル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ、例えばメトキ シまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ； アジド；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄（ここで、ｔは０、１または２である）；ヒド ロキシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル、例えばメタノールまたはエタノール；アリ ール、例えばフェニルまたはナフチル；アリールＣ_1-4アルキル、例えばベンジ ル；アリールオキシ、例えばフェノキシ；アリールＣ_1-4アルキルオキシ、例え ばベンジルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール Ｃ_1-4アルキルオキシ；アリールＣ_2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アル ケニル；複素環Ｃ_2-10アルケニル；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ( Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ( Ｏ)₃Ｈ；Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁； Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁；Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂；(ＣＲ₈ Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(ＮＲ₄)ＮＲ₄ Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(ＮＲ₅)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₇；(ＣＲ₈ Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか、あるいは２個のＲ₁部分が一緒になっ てＯ-(ＣＨ₂)_s−Ｏまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよ い。アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて、後 記するように置換されていてもよい。 本明細書中で用いる場合、「アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有す る部分」なる語は、その環とアルキル環の両方をいい、または含むとすれば、ア ルケニル環、例えばアリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環を いう。「部分」および「環」なる語は全体を通して互換的に用いてもよい。 できるならば、ベンゼン環またはＸ含有環のいずれかをＲ₁部分で置換しても よい。 Ｒ₁がジオキシ架橋を形成する場合、ｓは１であることが好ましい。Ｒ₁がさら に別の不飽和環を形成する場合、ナフチレン環系をもたらす６員環であることが 好ましい。このナフチレン環は、独立して、１ないし３回、前記した他のＲ₁部 分により置換されていてもよい。 適当には、Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4 アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ アリールＣ_1-4アルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ₄ およびＲ₅はそれらが結合している窒素と一緒になってＯ／Ｎ／Ｓから選択され るさらに別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形成する。 適当には、Ｒ₈は、独立して水素またはＣ_1-4アルキルである。 適当には、ｑは０または１ないし１０の整数である。 適当には、Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ(Ｏ)₂Ｒ₈、例えばＣＨ₂Ｃ(Ｏ)₂ＨまたはＣ Ｈ₂Ｃ(Ｏ)₂ＣＨ₃ある。 適当には、Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、複素環または複素環Ｃ_1-4アル キルである。 適当には、Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまた は置換されていてもよいアリールアルキルである。 適当には、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して水素または置換されていてもよいＣ_{1- 4} アルキルであり、それは本明細書に記載するように直鎖または分岐していても よ く、あるいはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであっても よい。 適当には、ｖは０または１ないし４の整数である。 Ｒ₁₃およびＲ₁₄が置換されていてもよいアルキルである場合、そのアルキル部 分は、ハロゲン；ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロ キシ；ヒドロキシＣ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ、例えばメトキシまたはエト キシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；アリール；ＮＲ４Ｒ５； ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５またはＣ(Ｏ)ＯＲ８で１ないし３回置換され ていてもよい。 適当には、Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ ール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、複素環または複素環Ｃ_1-4アルキルであり 、アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されてい てもよい。 適当には、Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_{1- 10} アルキル；Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_2-10アルケニル；Ｃ_1-10アルコキシ；ハロ置換 Ｃ_1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄；ヒドロキシ；ヒドロキシ Ｃ_1-4アルキル；アリール；アリールＣ_1-4アルキル；アリールオキシ；アリール Ｃ_1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリ ールＣ_1-4アルキルオキシ；複素環；複素環Ｃ_1-4アルキル；アリールＣ_2-10アル ケニル；ヘテロアリールＣ_2-10アルケニル；複素環Ｃ_2-10アルケニル；(ＣＲ₈Ｒ₈ )_qＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅； (ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₀；Ｓ(Ｏ)₃Ｈ；Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁ ；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_q Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₂；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(ＮＲ₄)ＮＲ₄Ｒ₅；(Ｃ Ｒ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(ＮＲ₅)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁；(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨ Ｓ(Ｏ)₂Ｒ_aまたは(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか、または２個の Ｙ部分が一緒になってＯ−(ＣＨ₂)_s−Ｏ−または５ないし６員の飽和もしくは不 飽和環を形成してもよい。前記したアリール、ヘテロアリールおよび複素環 を含有する部分はすべて本明細書に定義するように置換されていてもよい。 Ｙがジオキシ架橋を形成する場合、ｓは１であることが好ましい。Ｙがさらに 別の不飽和環を形成する場合、ナフチレン環系をもたらす６員環であることが好 ましい。この環系は、１ないし３回、前記した他のＹ部分により置換されていて もよい。 適当には、Ｒ_aはＮＲ₄Ｒ₅、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_{2- 4} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリー ル-Ｃ_2-4アルケニル、複素環または複素環Ｃ_1-4アルキルであり、ここでアリー ル、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されていてもよい 。 Ｙはハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換され ていてもよいアリールオキシまたはアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、Ｎ Ｒ₄Ｒ₅、チオＣ_1-4アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されて いてもよいＣ_1-4アルキルまたはヒドロキシアルキルであることが好ましい。さ らに言えば、Ｙは一置換のハロゲン、二置換のハロゲン、一置換のアルコキシ、 二置換のアルコキシ、メチレンジオキシ、アリールまたはアルキルであることが 好ましく、これらの基が２'-位または２'-,３'-位で一または二置換しているこ とがより好ましい。 Ｙは環のいずれの位置を置換してもよいが、ｎは１であることが好ましい。Ｒ₁ およびＹは共に水素とすることができるが、少なくとも１個の環は置換されて いることが好ましく、両方の環が共に置換されていることが好ましい。 式（Ｉ）の化合物において、Ｒは−ＮＨ−Ｃ(Ｘ₁)−ＮＨ−(ＣＲ₁₃Ｒ₁₄)_v−Ｚ である。 ₀アルキル、置換されていてもよいＣ_2-10アルケニルまたは置換されていてもよ いＣ_2-10アルキニルである。 適当には、ｐは１ないし３の整数である。 Ｘ₁は酸素または硫黄であり、好ましくは酸素である。 適当には、Ｚがヘテロアリール（ＨＥＴ）環である場合、ヘテロアリール環ま たは環系であるのが適している。ＨＥＴ部分が多環系である場合、ヘテロ原子を 含有する環が(Ｒ₁₃Ｒ₁₄)_v結合を介して尿素部分に直接結合する必要はない。こ れら系のいずれの環も前記したように置換されていてもよい。好ましくは、ＨＥ Ｔ部分はピリジルであり、２-、３-または４-ピリジルであってもよい。環が多 環系である場合、ベンズイミダゾール、ジベンゾチオフェンまたはインドール環 であることが好ましい。目的とする他の環は、限定するものではないが、チオフ ェン、フラン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、キノリン、イソキノリン、 キナゾリニル、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イ ミダゾールまたはベンズイミダゾールを包含する。 ＨＥＴ環は、独立して１ないし５回、好ましくは１ないし３回、前記したＹで 置換されていてもよい。ＨＥＴ系のいずれの環が、例えばベンズイミダゾール環 が置換されていてもよい。 適当には、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素またはＲ₁₃およびＲ₁₄について 前記した置換されていてもよいＣ_1-4アルキルである。 適当には、Ｗは、 適当には、Ｅ含有環は、所望により、から選択してもよく、星印＊は環の結合点を示す。 Ｅ環は星印（＊）を介する結合しており、所望により存在してもよい。もし存 在しないならば、環はフェニル部分であり、それは前記したＲ₁部分で置換され ている。Ｅ環は飽和または不飽和のいずれの環が(Ｙ)_n部分で置換されていても よく、本発明においては不飽和環でのみ置換されている。 Ｗ基におけるＹはフェニル部分の５個（Ｅがない場合）の環位置のいずれを置 換してもよく、Ｙは２'-位または３'-位を一置換していることが好ましく、４'- 位は置換されていないことが好ましい。フェニル環が二置換されている場合、置 換基は単環式環の２'または３'-位にあることが好ましい。Ｒ₁およびＹは共に水 素とすることができるが、少なくとも１個の環が置換されていることが好ましく 、両方の環が置換されていることが好ましい。 式（Ｉ）の化合物の場合、ＸはＮ-Ｒ₁₈、Ｏ、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｒ₁₉)₂であるの が適当である。 適当には、Ｒ₁₈は水素、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコ キシ、ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、アリールＣ_1-4アルキル、アリ ールＣ_2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテ ロアリールＣ_2-4アルケニル、複素環または複素環Ｃ_1-4アルキルであり、ここで 、アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されてい てもよい。式（Ｉ）の化合物の場合、Ｒ₁₈は水素またはアルキルであることが好 ましく、水素であることがさらに好ましい。 適当には、Ｒ₁₉は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、ＮＲ₄Ｒ₅、 Ｃ_1-10アルキルＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、置換されていてもよいＣ_1-10アルキ ル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキルＣ_1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ、ヒ ドロキシ、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4 アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4 アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシである。 式（II）の化合物の場合、ＸはＮまたはＣＲ₆である。 適当には、Ｒ₆は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルコキシ、置換されていてもよい Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換 されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよ い複素環または置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルである。 本明細書中で用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特記しない限り、 ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置 換Ｃ_1-10アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；Ｓ(Ｏ)_m' Ｃ_1-10アルキル（ここで、ｍ’は０、１または２である）、例えばメチルチオ 、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノ＆ジ-置換アミノ 、例えばＮＲ₄Ｒ₅基；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ₄；Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；Ｓ(Ｏ)₂Ｎ Ｒ₄Ｒ₅；ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₂₀；Ｃ_1-10アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル 、イソプロピルまたはt-ブチル；ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、例えばＣＦ₃；置換 されていてもよいアリール、例えばフェニルまたは置換されていてもよいアリー ルアルキル、例えばベンジルまたはフェネチル、置換されていてもよい複素環、 置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、 置換されていてもよいヘテロアリールアルキルなどの基を意味し、ここでアリー ル、ヘテロアリールまたは複素環部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置 換アルキル；Ｃ_1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_m'Ｃ_1-10アルキル；アミノ、モノ＆ジ− 置換アミノ、例えばＮＲ₄Ｒ₅基；Ｃ_1-10アルキルまたはハロ置換Ｃ_1-10アルキル 、例えばＣＦ₃で１ないし２回置換されていてもよい。 Ｒ₂₀は、適当には、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールＣ_1-4アルキル、複素環または複素環Ｃ_1-4アルキル である。 適当な医薬上許容される塩は当業者に周知であり、無機および有機酸、例えば 、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢 酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸 、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を包含する 。加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はまた、例えば置換基がカル ボキ シ基を有する場合、医薬上許容されるカチオンで形成されていてもよい。適当な 医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、ア ンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包含する。 以下の用語は、本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」 − あらゆるハロゲン、即ち、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素 をいう。 ・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」 − 鎖長が限定されていない場合 、炭素数１ないし１０の直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチル、ｎ-プロ ピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、セカンダリー-ブチル、イソ-ブチル、tert- ブチル、ｎ-ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において用いる場合、好ましくは ３ないし８個の炭素原子を有する環状ラジカルを意味し、シクロプロピル、シク ロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。 ・「アルケニル」なる用語は本明細書において用いる場合、あらゆる場合にお いて、鎖長が限定されない限り、２ないし１０個の炭素原子を有する直鎖または 分枝鎖基を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル− １−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定さ れない。 ・「アリール」 − フェニルおよびナフチルをいう。 ・「ヘテロアリール」（それ自身または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘ テロアリールアルキル」などの組合せにおいて） − ピロール、ピラゾール、 フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリ ミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾ ールまたはベンズイミダゾールなど（これに限定されない）の、１個またはそれ 以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテ ロ原子を含む５ないし１０員芳香族環系をいう。 ・「複素環」（それ自身または「複素環アルキル」などの組合せにおいて） − ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランま たはイミダゾリジンなど（これに限定されない）の、１個またはそれ以上の環が Ｎ、ＯまたはＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含 む、飽和または部分的に不飽和の４ないし１０員環系をいう。 「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環アル キル」なる用語は、本明細書において用いて、特記しない限り前記したアリール 、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合した前記したＣ_1-10アルキルを意味す る。 ・「スルフィニル」 − 対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チ オ」なる用語はスルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化され たＳ(Ｏ)₂部分を意味する。 ・「２個のＲ₁部分（または２個のＹ部分）が一緒になって５または６員の飽 和または不飽和環を形成する」なる語は、本明細書中、芳香族環系、例えば、ナ フタレンの形成を意味するのに用いられるか、またはフェニル部分が６員の部分 飽和または不飽和環、例えば、Ｃ₆シクロアルケニル、すなわちヘキセン、ある いはＣ₅シクロアルケニル部分、例えばシクロペンテンに結合するのに用いる。 式（Ｉ）の典型的化合物は： Ｎ-[８-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジン-２,２-ジオキシド)]-Ｎ'- [２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[８-(４-ケト-３,４-ジヒドロスルホスチリル)]-Ｎ'-(２-ブロモフェニル)尿 素； を包含する。 式（II）の典型的化合物は： Ｎ-[８-(スルホスチリル)]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素； を包含する。 式（Ｉ）の化合物の場合： Ｘ＝Ｎ、Ｘ₁＝Ｏ、ｖ＝０およびＺが非置換フェニルの化合物 Ｎ-(３,４-ジヒドロ-２,２-ジオキシド-１Ｈ-２,１,４-ベンゾチアジアジン-８- イル)-Ｎ'-フェニル尿素； Ｘ＝Ｎ、Ｘ₁＝Ｓ、ｖ＝０およびＺが非置換フェニルの化合物 Ｎ-(３,４-ジヒドロ-２,２-ジオキシド-１Ｈ-２,１,４-ベンゾチアジアジン-８- イル)-Ｎ'-フェニルチオ尿素； Ｘ＝Ｃ、Ｘ₁＝Ｏ、ｖ＝０およびＺが非置換フェニルの化合物 Ｎ-(３,４-ジヒドロ-２,２-ジオキシド-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジン-８-イル)- Ｎ'-フェニル尿素； Ｘ＝Ｃ、Ｘ₁＝Ｓ、ｖ＝０およびＺが非置換フェニルの化合物 Ｎ-(３,４-ジヒドロ-２,２-ジオキシド-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジン-８-イル)- Ｎ'-フェニルチオ尿素； Ｘ＝Ｃ(＝Ｏ)、すなわちカルボニル、Ｘ₁＝Ｏ、ｖ＝０およびＺが非置換フェニ ルの化合物 Ｎ-(３,４-ジヒドロ-２,２-ジオキシド-４-オキソ-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジン- ８-イル)-Ｎ'-フェニル尿素； Ｘ＝Ｃ(＝Ｏ)、すなわちカルボニル、Ｘ₁＝Ｓ、ｖ＝０およびＺが非置換フェニ ルの化合物 Ｎ-(３,４-ジヒドロ-２,２-ジオキシド-４-オキソ-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジン- ８-イル)-Ｎ'-フェニルチオ尿素 である。 式（II）の化合物の場合： Ｘ＝Ｎ、Ｘ₁＝Ｏ、ｖ＝０およびＺが非置換フェニルの化合物 Ｎ-(２,２-ジオキシド-１Ｈ-２,１,４-ベンゾチアジアジン-８-イル)-Ｎ'-フェ ニ ル尿素； Ｘ＝Ｎ、Ｘ₁＝Ｓ、ｖ＝０およびＺが非置換フェニルの化合物 Ｎ-(２,２-ジオキシド-１Ｈ-２,１,４-ベンゾチアジアジン-８-イル)-Ｎ'-フェ ニルチオ尿素； Ｘ＝Ｃ、Ｘ₁＝Ｏ、ｖ＝０およびＺが非置換フェニルの化合物 Ｎ-(２,２-ジオキシド-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジン-８-イル)-Ｎ'-フェニル尿素 ； Ｘ＝Ｃ、Ｘ₁＝Ｓ、ｖ＝０およびＺが非置換フェニルの化合物 Ｎ-(２,２-ジオキシド-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジン-８-イル)-Ｎ'-フェニルチオ 尿素 である。 製法 式（Ｉ）および（II）の化合物は合成して得ることができる。そのいくつかの 合成方法を以下のスキームに示す。これらのスキームに示される合成方法は、種 々の異なるＲ、Ｒ₁およびＡｒ基を有する式（Ｉ）の化合物を生成するのに用い ることができる。任意の置換基を利用して化合物を反応させ、その置換基を適宜 保護して本明細書に示す反応と適合させる。その後、ある場合には脱保護を行い 、略開示されている性質の化合物を得る。尿素核が確立されれば、これらの式の 別の化合物は、当該分野にて周知の官能基を相互変換する標準的方法を用いるこ とで調製することができる。スキームは式（Ｉ）の化合物について示されている が、これは単に例示を目的とするにすぎない。 スキーム１ 所望の複素環化合物６-スキーム１が市販されていないならば、市販のスルホ ン酸を塩化チオニルなどの塩素化剤を用いて対応する塩化スルホニルに変えるこ とができる。塩化チオニル２-スキーム１は市販のアニリンと反応させることが できる。塩基性条件、例えば１０％ＮａＯＨを用いてエステルを加水分解できる 。酸３-スキーム１は、酸性またはルイス酸性条件、例えばポリリン酸またはAlC l₃下で環化することができる。ヒドラジン形成、つづいて塩基性条件下で二重結 合に転位することでケトンは二重結合に変換することができる。スルホンアミド 環上を置換したいならば、塩基の存在下でアルキルハライドと反応させるような 標準的条件を用いて化合物４-スキーム１をアルキル化することで置換を行うこ とができる。化合物４-スキーム１上の酸性窒素はアリル、スルホンアミドまた はＢＯＭ基などの適当な保護基（Greenを参照のこと）で一時的に保護しなけれ ばならない。別法として、官能基導入した有機キュプレート（organo cuprate） を含む、マイケル反応を用いて、化合物６-スキーム１を官能基導入することも できる。他の多くの反応物を用いて二重結合をエポキシド化のように官能基導入 し、つづい てエポキシドを開化し、臭素化し、つづいてアルキル化し、ディールズ・アルダ ー反応に付すことができる。 スキーム２ 所望のアニリン３-スキーム２が商業上入手できないならば、標準的なニトロ 化条件（ＨＮＯ₃またはＮａＮＯ₃を用いる）下、２３℃で１-スキーム２より対 応するニトロ化合物を調製することができる。ついで、そのニトロ化合物をＥｔ ＯＨ中、ＳｎＣｌ₂（あるいは、ＬｉＡｌＨ₄）を用いて対応するアニリンに還元 することができる。 スキーム３ 所望のアニリン２-スキーム３が商業上入手できないならば、２-スキーム２か らニトロ化合物を調製し、ついでＥｔＯＨ中、Ｈ₂／Ｐｄを用いてそれを対応す るアニリンに還元することができる。スキーム４ ２-スキーム４のオルト置換複素環フェニル尿素は、ＤＭＦ、トルエンなどの 非プロトン性溶媒中、商業上入手可能な置換されていてもよいイソシアン酸また はチオイソシアン酸アリールまたはアルキル（Aldrich Chemical Co.、Milwauke e、Wi）と対応するアニリン１-スキーム４の縮合を含む、標準的条件により調製 してもよい。 スキーム５ 所望の複素環化合物３-スキーム５が商業上入手できない場合、その時は、商 業 上入手できる塩化スルホニル２-スキーム１を２-ニトロアニリンと縮合させ、つ づいて酸２-スキーム５に加水分解することで該化合物を調製することができる 。ＳＯＣｌ₂で処理し、ついでＣＨ₂Ｃｌ₂中、ＡｌＣｌ₃で処理することで該酸を 環化することができる。対応するアニリンおよびオルト置換フェニル尿素はスキ ーム２ およびスキーム４に記載の条件を用いて調製することができる。 スキーム６ 所望のヘテロサイクル３-スキーム６が利用できない場合、該化合物は、塩基 性条件（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）下、対応する商業上入 手可能なアミノフェノールおよび塩化クロロメチルスルホニルより合成すること ができる。対応するアニリンおよびオルト置換フェニル尿素はスキーム２およびスキーム４ に記載の条件を用いて調製することができる。スルホンアミド環上を 置換したい場合、塩基の存在下、アルキルハライドと反応させるような標準的条 件を用いて化合物３-スキーム６をアルキル化することにより行うことができる 。化合物３-スキーム６上の酸性窒素は、アリル、スルホンアミドまたはＢＯＭ 基などの適当な保護基で保護しなければならない。 スキーム７ 所望のヘテロサイクル３-スキーム７が利用できない場合、該化合物は、塩基 性条件（例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム）下、対応する商業上入 手可能なフェニレンジアミンおよび塩化クロロメチルスルホニルから合成するこ とができる。対応するアニリンおよびオルト置換フェニル尿素はスキーム２およ びスキーム４に記載の条件を用いて調製することができる。スルホンアミド環上 を置換したい場合、塩基の存在下、アルキルハライドと反応させるような標準的 条件を用いて化合物３-スキーム７をアルキル化することにより行うことができ る。化合物３-スキーム７上の酸性窒素は、アリル、スルホンアミドまたはＢＯ Ｍ基などの適当な保護基を用いて保護しなければならない。Ｒ₁₈がＨである場合 には、化合物３-スキーム７をＭｎＯ₂でイミンに酸化することができる。 合成例 本発明を次の実施例に関連して記載するが、かかる実施例は単なる例示であり 、本発明の範囲を限定するものと解するべきではない。特記しない限り、温度は すべて摂氏を意味し、溶媒は利用できる最高の純度であり、反応はすべてアルゴ ン雰囲気下で無水条件下で行う。 実施例において、温度はすべて、摂氏（℃）である。質量分析は、特記しない 限り、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分析機上で行った。¹Ｈ−ＮＭＲ（ 以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、Bruker ＡＭ２５０またはＡＭ４００ スペクトロメーターを用い、各々、２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで記録した 。示されている多重線は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 ｍ ＝多重線であり、ｂｒは広範なシグナルを示す。飽和は飽和溶液であり、当量は 試薬の主な反応体に対するモル当量の割合を示す。 実施例１ Ｎ-[８-(スルホスチリル)]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素の調製 ａ）クロロスルホニル酢酸メチルの調製 スルホ酢酸（１０ｇ、７１.４ミリモル）のメタノール中３０％ベンゼン（１ ００ｍｌ）中溶液に、無水塩化水素を４時間通気した。ついで、該溶液を還流温 度にまで加熱し、Dean-Starkトラップ装置で水を収集した。蒸留物が単一相に清 澄した後、溶液を還流温度で１時間攪拌した。ついで室温に冷却して濃縮した。 残渣を塩化チオニル（１２.３ｇ、７１.４ミリモル）に溶かし、１２０℃で３時 間攪拌した。ついで溶媒をすべて蒸発させて所望の生成物（１１ｇ、９３.５％ ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ４.６２（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ， ３Ｈ）。 ｂ）Ｎ-フェニルスルファモイル酢酸メチルの調製 アニリン（８４.５ｇ、９１０ミリモル）の無水エーテル（ＩＬ）中溶液に、 クロロスルホニル酢酸メチル（７４.７ｇ、４３３ミリモル）を１０℃以下で滴 下した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、ついで濾過した。濾液を濃縮し、 得られた固体をシリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）上のクロマトグラフ ィーに付し、所望の生成物（６４ｇ、６４％）を得た。融点７６−７８℃。 ｃ）Ｎ-フェニルスルファモイル酢酸の調製 Ｎ-フェニルスルホニル酢酸メチル（１７.９ｇ、７８.２ミリモル）の１０％ 水酸化ナトリウム（１８０ｍｌ）中溶液を還流温度で３時間加熱した。溶液を冷 却し、３Ｎ塩酸で酸性化した。得られた固体をクロロホルムで抽出し、合した有 機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して所望の生成物（９.２ｇ、５５％）を得た 。融点１１３−１１５℃。 ｄ）４-ケト-３,４-ジヒドロスルホスチリルの調製 Ｎ-フェニルスルファモイル酢酸（２.８ｇ、１３ミリモル）およびポリリン酸 （６５ｇ）の混合物を１２５℃に加熱し、攪拌しながらこの温度で５分間維持し た。得られた混合物を冷却し、３００ｍｌの氷水中に注いだ。黄褐色固体が沈殿 し、それを濾過して所望の生成物（１.９ｇ、７４％）を得た。融点１９２−１ ９３℃。 ｅ）４-ケト-３,４-ジヒドロスルホスチリル，ｐ-トルエンスルホニルヒドラゾ ンの調製 ４-ケト-３,４-ジヒドロスルホスチリル（１１.３ｇ、５７.３ミリモル）、ｐ -トルエンスルホニルヒドラジン（１１.７ｇ、６３ミリモル）、アルコール（１ ００ｍｌ）および濃塩酸（３滴）の混合物を還流温度で３時間加熱した。得られ た混合物を４０ｍｌに濃縮し、ついで４００ｍｌの氷水に注いだ。最初に分離し たガム状物をゆっくりと結晶化させた。固体を濾過し、アルコール−水から再結 晶し、所望の生成物を得た。融点２１３−２１４℃。 ｆ）スルホスチリルの調製 ヒドラゾン（１８.８ｇ、５１.５ミリモル）の熱アルコール（６００ｍｌ）中 溶液に、ナトリウムメトキシド（８.６５ｇ、１５５ミリモル）を加えた。沈殿 が終わるまで、反応混合物を還流温度で数分間攪拌した。十分な水を加えて固体 を溶かし、得られた褐色溶液を還流温度で２０時間攪拌した。溶液を小さな容量 にまで濃縮し、ついで水で希釈した。濃塩酸で酸性化した後、沈殿物を分離し、 濾過した。固体を沸騰水で２回抽出し、冷却した後、白色固体が沈殿し、これを クロロホルムから再結晶し、所望の生成物（４.５ｇ、４８.４％）を得た。融点 １５３−１５５℃。 ｇ）８-ニトロスルホスチリルの調製 スルホスチリル（１.０ｇ、５.５２ミリモル）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に 溶かし、つづいて硝酸ナトリウム（０.５１６ｇ、６.１ミリモル）を添加した。 ついで、硫酸（１.１ｍｌ／３Ｍ）の添加を行い、つづいて触媒量の亜硝酸ナト リウムを加えた。混合物を攪拌した。２４時間経過後、反応混合物を塩化メチレ ンで希釈し、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸 発させて得られた固体をシリカゲル（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）上のクロマト グラ フィーに付し、所望の生成物（２６０ｍｇ、２１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ ｚ２２７（Ｍ⁺）。 ｈ）８-アミノスルホスチリルの調製 ８-ニトロスルホスチリル（１３０ｍｇ、０.５７ミリモル）のエタノール（１ ０ｍｌ）中溶液に、塩化錫（II）（６８８ｍｇ、３.０５ミリモル）を加えた。 反応混合物を還流温度で４時間攪拌した。それを室温に冷却した。ＮａＨＣＯ₃ （水溶液）をｐＨ＝７にまで添加した。酢酸エチルで３回抽出した。合した有機 層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１０５ｍｇ 、９４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９７（Ｍ^-）。 ｉ）Ｎ-[８-(スルホスチリル)]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素 イソシアン酸２-ブロモフェニル（２６ｍｇ、０.１３ミリモル）のＤＭＦ（１ .０ｍｌ）中溶液に、８-アミノスルホスチリル（２４ｍｇ、０.１２ミリモル） を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた液体をシリカゲル （５０％酢酸エチル／ヘキサン）上のクロマトグラフィーに付し、所望の生成物 （２６ｍｇ、５４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（Ｍ⁺）。 実施例２ Ｎ-[８-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジン-２,２-ジオキシド)]-Ｎ'- [２-ブロモフェニル]尿素の調製 ａ）８-アミノ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジン-２,２-ジオキシド の調製 ８-ニトロスルホスチリル（１３０ｍｇ、０.５７ミリモル）のエタノール（１ ５ｍｌ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴン でフラッシュパージし、ついで該溶液をバルーン圧の水素雰囲気下で２時間攪拌 した。混合物をセライトを介して濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。溶 媒を蒸発させて所望の生成物（６４ｍｇ、５８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １９９（Ｍ⁺）。 ｂ）Ｎ-[８-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジン-２,２-ジオキシド)]- Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素の調製 イソシアン酸２-ブロモフェニル（７４.８ｍｇ、０.３７ミリモル）のＤＭＦ （１.０ｍｌ）中溶液に、８-アミノ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジ ン-２,２-ジオキシド（６８ｍｇ、０.３４ミリモル）を添加した。反応混合物を 室温で１６時間攪拌した。得られた液体をシリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキ サン）上のクロマログラフィーに付し、所望の生成物（８０ｍｇ、５８.８％） を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９７（Ｍ⁺）。 前記した方法と類似する方法を用い、次のさらなる化合物を調製することがで きる。 実施例３：Ｎ-[８-(４-ケト-３,４-ジヒドロスルホスチリル)]-Ｎ'-(２-ブロモ フェニル)尿素；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０８（Ｍ−Ｈ）^-。 治療法 式（Ｉ）、（II）の化合物、またはその医薬上許容される塩は、ヒト、または 他の哺乳動物における、このような哺乳動物の細胞、例えば、単球および／また はマクロファージ、またはＩＬ−８αまたはβレセプター（Ｉ型またはII型レセ プターとも称する）と結合する他のケモカイン（これに限定されない）による過 剰または未調整のＩＬ−８サイトカイン産生により悪化または引き起こされる病 態の予防的または治療的処置用医薬の製造において用いることができる。 本発明の目的のため、「式（Ｉ）の化合物」なる語は、特記しない限り、「式 （II）の化合物」も意味する。 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターと結合す る物質であるケモカイン介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、 ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥ ＮＡ−７８である。 式（Ｉ）の化合物はサイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ 、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害し、その機能を生理学的機能 の 正常なレベルにまで生物学的にダウンレギュレーションするか、または場合によ っては正常なレベル以下に下げて病態を改善するのに有効な量で投与される。例 えば、本発明に関するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２ま たはＥＮＡ−７８の異常なレベルとは、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離Ｉ Ｌ−８のレベル；（ii）正常な生理学的レベルより高いいずれかの細胞性ＩＬ− ８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８；または（ iii）ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７ ８の各々を産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯ α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在をいう。 過度または未調整のＩＬ−８産生がその増悪および／または発生に関与する多 くの病気がある。ケモカイン介在疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節炎、喘 息、慢性閉塞性肺病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性 大腸炎、卒中、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性シ ョック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、対宿主移植片 反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成ま たは望ましくない造血幹細胞放出を包含する。 これらの病態は、多量の好中球浸潤、Ｔ−細胞浸潤、または新生血管成長によ り特徴付けられ、炎症部位への好中球の走化性または内皮細胞の方向性成長の原 因であるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ− ７８産生の増加に関連付けられる。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ およびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、Ｎ ＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は、好中球化学走性、エラスターゼ放出を包含する がこれに限定されない酵素放出ならびにスーパーオキシド産生および活性化を促 進する独特の性質を有する。特に、ＩＬ−８ ＩまたはII型レセプターを介して 作用するＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８である が、α−ケモカインは、内皮細胞の方向依存性成長の促進により腫瘍の新生血管 生成を促進しうる。したがって、ＩＬ−８誘発化学走性または活性化の阻害は好 中球浸潤の直接的減少をもたらす。 近年、ＨＩＶ感染症の治療におけるケモカインの役割も実証されているLittle manら、Nature 381、661頁（1996）およびKoupら、Nature 381、667頁（1996） 。 本発明はさらに、式（Ｉ）のケモカインレセプターアンタゴニスト化合物によ るＣＮＳ傷害に対して感受的と思われる個体における急性条件での治療手段なら びに予防手段を提供する。 本明細書において定義するＣＮＳ傷害は、例えば手術などによる開放性または 貫通性頭部外傷、または頭部領域への損傷などによる閉鎖性頭部外傷の両方を包 含する。特に脳部分への虚血性卒中もこの定義に包含される。 虚血性卒中は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉塞の結果 として、特定の脳領域への血液供給が不十分な結果起こる局部的神経障害と定義 される。この領域での炎症性サイトカインの役割が明らかにされており、本発明 はこれらの傷害の潜在的な治療手段を提供する。これらのような急性傷害に関し て利用可能な治療法は比較的少ない。 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を包含するプロ炎症性作用を有するサ イトカインである。白血球は虚血脳病変中に侵入するため、ＴＮＦのレベルを阻 害するかまたは減少させる化合物は虚血性脳傷害を治療するのに有用である。Li uら、Stoke，Vol.25.，No.7，1481-88頁（1994）（その開示を出典明示により本 明細書の一部とする）を参照のこと。 閉鎖性頭部傷害のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合剤での治療が、Shohamiら 、J.of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，Vol.3，No.2，99-107 頁（1992）（その開示を出典明示により本明細書の一部とする）で検討されてい る。浮腫形成を減少させる治療は、これらの治療される動物における機能的結果 を向上させることが判明した。 式（Ｉ）の化合物を、ＩＬ−８アルファまたはベータレセプターと結合するＩ Ｌ−８の、例えば好中球走化性および活性化の減少により証明される、これらの レセプターとの結合を阻害するのに十分な量で投与する。式（Ｉ）の化合物がＩ Ｌ−８結合の阻害物質であるという知見は、本明細書において記載するインビト ロレセプター結合検定における式（Ｉ）の化合物の効果に基づく。式（Ｉ）およ び（II）の化合物は、II型ＩＬ−８レセプターの阻害物質であることが判明して いる。 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−８介在疾患または病態」なる用語は、 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が、 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８その 物の産生、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８また はＮＡＰ−２が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ（これ に限定されない）の放出を惹起することで関与する、いずれかおよびすべての病 態を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または 作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介さ れる病態であると考えられる。 本明細書において用いる場合、「ケモカイン介在疾患または病態」なる用語は 、ＩＬ−８αまたはβレセプターと結合するケモカイン、例えばＩＬ−８、ＧＲ Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８（これに限定されな い）が関与するいずれかおよびすべての病態を意味する。これは、ＩＬ−８その 物の産生、またはＩＬ−８が別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６または ＴＮＦ（これに限定されない）の放出を惹起することでＩＬ−８が関与する病態 を包含する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作 用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介され る病態であると考えられる。 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影 響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を変調する分子 である、分泌されるポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれ を産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これ に限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファ ージおよび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら 、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中 球、 内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ 球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生 されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ− １）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８） 、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ− β）を包含するがこれに限定されない。 本明細書において用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、前記した「サイト カイン」と同様に、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答における細 胞間の相互作用を調節する分子であるいずれかの分泌ポリペプチドを意味する。 ケモカインは主に細胞トランスメンブランから分泌され、特定の白血球、好中球 、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走 化性および活性化を引き起こす。ケモカインの例は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ Ｏβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩ Ｐ−β、ＰＦ４、およびＭＣＰ１、２、および３を包含するが、これに限定され ない。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を療法において用いるために 、通常これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。したがって、 本発明はさらに、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体 または希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物 は、薬剤投与に通常用いられるいかなる適当な経路、例えば経口、局所、非経口 または吸入によっても都合よく投与される。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化 合物を常法にしたがって標準的医薬担体と組み合わせることにより調製される通 常の投与形態で投与される。式（Ｉ）の化合物はさらに、公知の第二の治療上活 性な化合物と組合せて通常の投与形態で投与できる。これらの方法は、成分を、 所望の調製物が得られるように、適宜、混合し、造粒して圧縮し、または溶解さ せることからなる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組 合せる活性成分の量、投与経路および他の公知の要因に依存すると考えられる。 担体は、処方の他の成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され 」なければならない。 用いられる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれでもよい。固体担体の 例はラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、 アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例 は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希 釈剤は、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの当 該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる 場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ ル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広範 囲に及ぶが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合 、製剤はシロップ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射可 能な液体または非水性懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与される。これは、 式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への投与、およびこのような化 合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないよ うにする。これに対して、全身性投与は、経口、静脈内、腹膜組織内および筋肉 内投与を意味する。 局所投与に適した処方は、炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体ま たは半液体製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペース ト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局 所投与の場合、処方の０.００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％ないし２重 量％を有してなる。しかしながら、処方の１０％ｗ／ｗを含んでもよいが、好ま しくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ないし１％ｗ／ｗを含む。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。点眼 ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と 類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメン トはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤 および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油など どの油を含んでもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固 体処方である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独または水性 または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース 状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素 、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸 ；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油 などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリン酸またはオレイ ン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロ ゲルとともに含んでもよい。処方はいずれの適当な界面活性剤、例えばアニオン 、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはその ポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セル ロース誘導体または無機物質、例えばケイソウ土、および他の成分、例えばラノ リンを配合してもよい。 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性 成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な 水溶液に溶かし、好ましくは界面活性剤を配合することにより調製される。得ら れた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、加圧殺 菌または９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別法として、溶 液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した 殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、 ベンズアルコニウムクロリド（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０ １％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコール およびプロピレングリコールを包含する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸 内、膣内または腹膜内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投 与が一般に好ましい。このような投与に適する形態は通常の技術により調製され る。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によって も投与できる。エアロゾル処方または計量器付吸入器などのこのような投与に適 した投与形態は、通常の技術により調製される。 式（Ｉ）および（II）の化合物に関して明細書において開示されるあらゆる使 用法に関して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇあたり約０.０１ ないし約８０ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇあたり約０.００ １ないし約８０ｍｇである。一日の局所投与量は好ましくは０.１ｍｇないし１ ５０ｍｇであり、一日につき１ないし４回、好ましくは２または３回投与する。 一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各 投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、な らびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は通常の技術によ り決定できることも当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち 、特定の日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許 容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できる ことも、当業者には理解できるであろう。 本発明を以下の生物学的実施例を参照して記載するが、これらは単に例示的な ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。生物学的実施例 本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を以下のイ ンビトロ検定により測定する： レセプター結合検定 比活性が２０００Ｃｉ／ミリモルである［¹²⁵Ｉ]ＩＬ−８（ヒト組換体）をAm ersham Corp.、Arlington Heights、ILから入手する。ＧＲＯ−αをNEN-New Eng land Nuclearから入手する。他の薬品はすべて分析用である。高レベルの組換え ヒトＩＬ−８αおよびβ型レセプターを、各々、チャイニーズハムスター卵巣 細胞においてすでに記載されているようにして発現させた［Holmesら、Science, 1991，253，1278］。チャイニーズハムスター卵巣膜をすでに記載されているプ ロトコルにしたがって均質化した［Holmesら、Science，1991，253，1278］。た だし、均質化緩衝液を１０ｍＭ トリス−ＨＣＬ、１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−トルエンスルホ ニルフルオリド）、０.５ｍｇ／Ｌ ロイペプチン、ｐＨ７.５に変更する。膜タ ンパク濃度を、Pierce Ｃｏ．ミクロ分析キットを用いて、ウシ血清アルブミン を標体として用いて測定する。すべての試験は、９６−ウェルマイクロプレート 様式で行う。各反応混合物は、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、２ ５ｍＭ ＮａＣｌおよび０.０３％ ＣＨＡＰＳを含有する２０ｍＭ ビス−トリス プロパンおよび０.４ｍＭ トリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８.０）中¹²⁵Ｉ ＩＬ−８ （０.２５ｎＭ）または¹²⁵Ｉ ＧＲＯ−αおよび０.５μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒα または１.０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含有する。加えて、あらかじめＤＭ ＳＯ中に溶解させた問題の薬物または化合物を添加して、最終濃度が０.０１ｎ Ｍと１００ｕＭの間になるようにする。検定を、¹²⁵Ｉ−ＩＬ−８の添加により 開始する。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ９６−ウェルハーベスターを用いて１ ％ポリエチレンイミン／０.５％ ＢＳＡでブロックしたガラス繊維フィルターマ ット上にプレートを収穫し、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ トリスＨＣｌ、１ｍ Ｍ ＭｇＳＯ₄、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ（Ｈ７.４）で３回洗 浄する。フィルターを次に乾燥し、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカ ウンターで計数する。組換えＩＬ−８Ｒα（またはＩ型）レセプターはさらに、 本明細書において非許容レセプターとも称され、組換えＩＬ−８Ｒβ（またはＩ Ｉ型）レセプターは許容レセプターと称される。 式（Ｉ）、実施例２および３の、および式（II）、実施例１の代表的化合物は この検定にて３０μｍより小さなＩＣ₅₀レベルを示した。走化性検定： これらの化合物のインビトロ阻害特性は、Current Protocols in Immunology ， vol I，Suppl 1，Unit 6.12.3．（その開示は全体として出典明示により本発明 の一部とする）に記載されているように好中球走化性検定で測定する。好中球を Current Protocols in Immunology Vol I，Suppl 1 Unit 7.23.1（その開示は全 体として出典明示により本発明の一部とする）に開示されているようにしてヒト 血液から単離した。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ− γおよびＮＡＰ−２を０.１と１００ｎＭの間の濃度で４８マルチウェルチャン バー（Neuro Probe，Cabin John，MD）の底部チャンバーに入れる。２つのチャ ンバーは５ｕｍポリカーボネートフィルターで分離されている。本発明の化合物 を試験する場合、これらを、細胞を上部チャンバーに添加する直前に、細胞（０ .００１−１０００ｎＭ）と混合する。インキュベーションは、約４５と９０分 の間で、約３７℃で、５％ＣＯ₂の加湿インキュベータ中で行う。インキュベー ション期間の最後に、ポリカーボネート膜を除去し、頂上部を洗浄し、膜を次に 、Diff Quick染色法（Baxter Products、McGaw Park，IL，USA）を用いて染色す る。ケモカインに対して走化性を示す細胞を顕微鏡を用いて目視により計数する 。一般に、４つのフィールドを各サンプルについて計数し、これらの数を平均し て、移動した細胞の平均数を求める。各サンプルを三重試験で試験し、各化合物 を少なくとも４回繰り返し試験する。特定の細胞（正の対照細胞）には化合物を 添加せず、これらの細胞は細胞の最大の走化性応答を示す。負の対照（刺激しな い）が望ましい場合、ケモカインを底部チャンバーに添加しない。正の対照と負 の対照間の違いは、細胞の走化性活性を表す。エラスターゼ放出検定： 本発明の化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力につい て試験する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol I，Suppl 1 Uni t 7.23.1.に記載されているようにしてヒト血液から単離する。リンゲル溶液（ ＮａＣｌ １１８、ＫＣｌ ４.５６、ＮａＨＣＯ₃２５、ＫＨ₂ＰＯ₄１.０３、グ ルコース１１.１、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７.４）中に懸濁したＰＭＮ０.８ ８×１０⁶個の細胞を、５０ｕｌの容量で９６ウェルプレートの各ウェルに入れ る。こ のプレートに、５０ｕｌの容量の試験化合物（０.００１−１０００ｎＭ）、５ ０ｕｌ（２０ｕｇ／ｍｌ）の体積のシトカラシンＢおよび５０ｕｌの容量のリン ゲル緩衝液を添加する。これらの細胞を、最終濃度０.０１−１０００ｎＭのＩ Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加する前に５分間 暖める（３７℃、５％ＣＯ₂、９５％ＲＨ）。反応を、９６ウェルプレートの遠 心分離（８００×ｇ ５分）および１００ｕｌの上清の除去前４５分間進行させ る。この上清を別の９６ウェルプレートに添加し、続いて人造エラスターゼ基質 （ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、ＮｏｖａＢｉｏｃ ｈｅｍ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を燐酸緩衝セイラインに溶かし、最終濃度６ ｕｇ／ｍｌになるように添加する。直ちに、プレートを蛍光９６−ウェルプレー トリーダー（Cytofluor 2350、Millipore，Bedford、MA）に入れ、データをNaka jimaらの方法（J．Biol Chem 254 4027(1979)）にしたがって３分間隔で集める 。ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量を、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ− Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定することにより計算する。ＴＮＦ−α外傷性脳傷害検定 この試験は、ラットにおいて実験的に誘発した側液衝撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるため に行う。成体スプレーグードーリーラット（Sprague-Dawley）（ｎ＝４２）をペ ントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）で麻酔し、左側頭頂皮 質（ｎ＝１８）に集中させた中程度（２.４atm）の側液衝撃脳傷害に供するか、 または「疑似」治療（傷害なしで麻酔および手術を施した、ｎ＝１８）に供した 。動物を傷害の１、６および２４時間後に断頭により殺し、脳を摘出し、左（損 傷）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質（ＲＣ）の対応する部分、損傷を受けた頭 頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左 海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離 し、ノザンブロットハイブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α正対照ＲＮＡに 対して定量した（マクロファージ＝１００％）。外傷を受けた半球において損傷 の１時間後に、ＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現の著しい増加がＬＨ（正対照の１０４± １７％、疑似に比較してｐ＜０.０５）、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０.０５） およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０.０１）において観察される。ＬＨ（４６±８ ％、ｐ＜０.０５）、ＬＣ（３０±３％、ｐ＜０.０１）およびＬＡ（３２±３％ 、ｐ＜０.０１）においても増加したＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現が６時間で観察さ れ、これは損傷の２４時間後に消散する。対側性半球において、ＴＮＦ−αｍＲ ＮＡの発現は、損傷後１時間で、ＲＨ（４６±２％、ｐ＜０.０１）、ＲＣ（４ ±３％）およびＲＡ（２２±８％）において増加し、６時間で、ＲＨ（２８±１ １％）、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０.０５）において増 加するが、２４時間後には増加しない。疑似（損傷なしの手術）または実験を受 けていない動物において、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現における一貫した変化は、 いずれの半球におけるいずれの６つの脳領域においても、いずれの時点でも観察 されない。これらの結果は、副矢状液衝撃脳傷害の後に、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ の一時的発現が外傷を受けていない半球部分を含む特定の脳領域で変化すること を示す。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、他のサイトカインの 活性化星状細胞からの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現における外 傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答の両方において重要な役 割を果たす。ＩＬ−βｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデル この検定は、ラットにおいて実験的側液衝撃外傷性脳障害（ＴＢＩ）後の特定 の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的発現 を特徴付ける。成体スプレ−グ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタ ールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）で麻酔し、左側頭頂皮質（ｎ＝１８ ）に集中した中程度（２.４気圧）の側液衝撃脳傷害を与えるかまたは「疑似」 治療（傷害のない麻酔および手術）を施した。動物を傷害の１、６および２４時 間後に殺し、脳を取り出し、左（損傷）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質（ＲＣ ）における対応領域、損傷を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質に おける対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組 織サンプルを調製する。全ＲＮＡを単離し、ノザンブロットハイブリダイゼーシ ョンを行い、脳組織ＩＬ−１βｍＲＮＡの量を、同ゲル上に負荷したＩＬ−１β 正マクロファージＲＮＡの相対的放射活性％として表す。脳傷害後１時間で、外 傷を受けた半球において、ＩＬ−１βｍＲＮＡ発現の著しいかつ有意な増加がＬ Ｃ（正対照の２０.０±０.７％、ｎ＝６、疑似動物に比較してｐ＜０.０５）、 ＬＨ（２４.５±０.９％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（２１.５±３.１％、ｐ＜ ０.０５）において観察され、これは傷害の６時間後まで、ＬＣ（４.０±０.４ ％、ｎ＝６、ｐ＜０.０５）およびＬＨ（５.０±１.３％、ｐ＜０.０５）におい て高いままであった。疑似または実験を受けていない動物において、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現はいずれの各脳領域においても見られない。これらの結果は、 ＴＢＩの後に、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの一時的発現が脳の特定の領域において局 部的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインにおけるこれらの 局部的変化は脳傷害後において重要な役割を果たす。 本明細書に記載の、特許および特許出願を含むが、これに限定されない、あら ゆる刊行物は、たとえ個々の刊行物において本明細書の一部とすると特異的かつ 個別的に明示されているとしても、その開示を出典明示により本明細書の一部と する。 上記の記載事項はその好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものであ る。本明細書に開示した具体例の修飾および改良は以下の請求の範囲の範囲内で ある。さらに工夫することなく、当業者は上記の記載事項を用いて本発明を最大 限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に 例示的であって、本発明の範囲をなんら制限するものでないと考えられる。排他 的性質または優先権を主張する本発明の具体例を以下のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 7/02 7/02 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 31/00 31/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 285/00 Ｃ０７Ｄ 285/00 285/15 285/16 285/16 291/08 291/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ウィドーソン，キャサリン・エル アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、オールド・バレ ー・フォージ・ロード1047番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒは−ＮＨ−Ｃ(Ｘ₁)−ＮＨ−(ＣＲ₁₃Ｒ₁₄)_v−Ｚであり； Ｘ₁は酸素または硫黄であり； 置換されていてもよいＣ_2-10アルケニルまたは置換されていてもよいＣ_2-10アル キニルであり； ＸはＮ−Ｒ₁₈、Ｏ、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｒ₁₉)₂であり； Ｒ₁は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキ ル、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10ア ルコキシ、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、ア リール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキ シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキル 、ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_2-10アルケニル、ヘテロア リールＣ_2-10アルケニル、複素環Ｃ_2-10アルケニル、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ_{2 -10} アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ )ＮＲ₄Ｒ₁₀、Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_{1 1} 、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、( ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(ＮＲ₄) ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(ＮＲ₅)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₇ま たは(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか；または２つのＲ₁部分が一 緒になってＯ−(ＣＨ₂)_sＯ−または５ないし６員飽和または不飽和環を形成し； ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換さ れていてもよく； ｎは１ないし３の整数であり； ｍは１ないし３の整数であり； ｐは１ないし３の整数であり； ｑは０、または１ないし１０の整数であり； ｓは１ないし３の整数であり； ｔは０、または１もしくは２の整数であり； ｖは０、または１ないし４の整数であり； ＨＥＴは置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅はそ れらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるもう１つの ヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ₆は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルコキシ、置換されていてもよ いＣ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリ ール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていても よい複素環または置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル 、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10アル コキシ、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アリ ール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキシ 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオ キ シ、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキル、アリールＣ_2-10アルケニル、ヘテロアリー ルＣ_2-10アルケニル、複素環Ｃ_2-10アルケニル、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ_2-10 アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｎ Ｒ₄Ｒ₁₀)Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、 Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ( Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(ＮＲ₄)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈ Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(ＮＲ₅)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_aまたは(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ( Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか、または２個のＹ部分が一緒になってＯ−(ＣＨ₂ )_s−Ｏまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここで、 アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されていて もよく； Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ(Ｏ)₂Ｒ₈であり； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換 されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよい複素環 、または置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルで あるか、またはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであって もよく； Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキ ルであり； Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよ いアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されて いてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよい複素環、また は置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₈は水素、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ 置換Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4ア ルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ_2-4アルケニル、複素環または複素環Ｃ_1-4アルキルであり、ここで、アリール 、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されていてもよく； Ｒ₁₉は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ_1-10アル キル−ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、ハロ 置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキ シ、アリール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキ ルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4ア ルキルまたはヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシであり； Ｒ_aはＮＲ₄Ｒ₅、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール-Ｃ_2-4ア ルケニル、複素環または複素環-Ｃ_1-4アルキルであり；ここで、アリール、ヘテ ロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されていてもよく； Ｅ含有環は、所望により、 から選択されてもよく、星印＊は環の結合点を示す］ により示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ₁がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニルＣ (Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ(Ｏ)Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅である 請求項１記載の化合物。 ３．ＸがＮ−Ｒ₁₈である請求項１記載の化合物。 ４．ＸがＣ(Ｏ)である請求項１記載の化合物。 ５．ＸがＯである請求項１記載の化合物。 ６．ＸがＣ(Ｒ₁₉)₂である請求項１記載の化合物。 ７．ＺがＷである請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。 ８．Ｙがハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換 されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_{1- 4} アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4ア ルキルまたはヒドロキシアルキルである請求項７記載の化合物。 ９． Ｎ-[８-(３,４-ジヒドロ-１Ｈ-２,１-ベンゾチアジン-２,２-ジオキシド)]-Ｎ'- [２-ブロモフェニル]尿素； Ｎ-[８-(４-ケト-３,４-ジヒドロスルホスチリル)]-Ｎ'-(２-ブロモフェニル)尿 素； またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 １０．請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈体を有 してなる医薬組成物。 １１．ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターに結合するところのケモカ イン介在疾患の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物において、有 効量の請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物を該哺乳動物に投与すること からなる方法。 １２．哺乳動物が、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺病、成人呼 吸窮迫症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性シ ョック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、卒中、心臓 および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主移植片 反応または同種移植片拒絶反応から選択されるケモカイン介在疾患に罹っている 請求項１１記載の方法。 １３．式： ［式中、 Ｒは−ＮＨ−Ｃ(Ｘ₁)−ＮＨ−(ＣＲ₁₃Ｒ₁₄)_v−Ｚであり； Ｘ₁は酸素または硫黄であり； 置換されていてもよいＣ_2-10アルケニルまたは置換されていてもよいＣ_2-10アル キニルであり； ＸはＮまたはＣＲ₆であり； Ｒ₁は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキ ル、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10ア ルコキシ、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、ア リール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキ シ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキル 、ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_2-10アルケニル、ヘテロ アリールＣ_2-10アルケニル、複素環Ｃ_2-10アルケニル、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅、 Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ (Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₀、Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ) Ｒ₁₁、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁、Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂ 、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｎ Ｒ₄)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(ＮＲ₅)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ₁₇ または(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか；または２つのＲ₁部分が 一緒になってＯ−(ＣＨ₂)_sＯまたは５ないし６員飽和または不飽和環を形成し； ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換さ れていてもよく； ｎは１ないし３の整数であり； ｍは１ないし３の整数であり； ｐは１ないし３の整数であり； ｑは０、または１ないし１０の整数であり； ｓは１ないし３の整数であり； ｔは０、または１もしくは２の整数であり； ｖは０、または１ないし４の整数であり； ＨＥＴは置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキル、置 換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_1-4アルキル、 置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4 アルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅はそ れらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるもう１つの ヘテロ原子を含んでもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ₆は水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4アルキ ル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていて もよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換さ れていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよい複素環ま たは置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル 、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10アル コキシ、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ(Ｏ)_tＲ₄、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、アリ ール、アリールＣ_1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキシ 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ_1-4アルキルオ キシ、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキル、アリールＣ_2-10アルケニル、ヘテロアリ ールＣ_2-10アルケニル、複素環Ｃ_2-10アルケニル、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ_{2-1 0} アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ) ＮＲ₄Ｒ₁₀、Ｓ(Ｏ)₃Ｒ₈、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)Ｒ₁₁、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ₁₁ 、Ｃ_2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＯＣ (Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＣ(ＮＲ₄)ＮＲ₄Ｒ₅、(Ｃ Ｒ₈Ｒ₈)_qＮＲ₄Ｃ(ＮＲ₅)Ｒ₁₁、(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ_aまたは(ＣＲ₈Ｒ₈)_qＳ (Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₅から選択されるか、または２個のＹ部分が一緒になってＯ-(ＣＨ₂ )_s−Ｏまたは５ないし６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここで、 アリール、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されていて もよく； Ｒ₈は水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₀はＣ_1-10アルキルＣ(Ｏ)₂Ｒ₈であり； Ｒ₁₁は水素、Ｃ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換 されていてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよい複素環 、または置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1-10アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換され ていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_1-4アルキルで あるか、またはＲ₁₃およびＲ₁₄の一方は置換されていてもよいアリールであって もよく； Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、独立して、水素または置換されていてもよいＣ_1-4アルキ ルであり； Ｒ₁₇はＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよ いアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されて いてもよいヘテロアリールＣ_1-4アルキル、置換されていてもよい複素環、また は置換されていてもよい複素環Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ₁₈は水素、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、ハロ 置換Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4ア ルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ_2-4アルケニル、複素環または複素環Ｃ_1-4アルキルであり；ここで、アリール 、ヘテロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されていてもよく； Ｒ₁₉は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル、ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ_1-10アル キルＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、置換されていてもよいＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10 アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-10アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールＣ_{1- 4} アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキシ、ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環Ｃ_1-4アルキルまたはヘテロアリール Ｃ_1-4アルキルオキシであり； Ｒ_aはＮＲ₄Ｒ₅、アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ_1-4アルキル、ヘテロアリール-Ｃ_2-4ア ルケニル、複素環または複素環-Ｃ_1-4アルキルであり；ここで、アリール、ヘテ ロアリールおよび複素環を含有する部分はすべて置換されていてもよく； Ｅ含有環は、所望により、から選択されてもよく、星印＊は環の結合点を示す］ により示される化合物またはその医薬上許容される塩。 １４．Ｒ₁がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、アルケニル Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅、Ｃ(Ｏ)Ｒ₄Ｒ₁₀、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ₁₂、ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニルまたはＳ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₅であ る請求項１３記載の化合物。 １５．ＸがＮである請求項１３記載の化合物。 １６．ＸがＣ−Ｒ₆である請求項１３記載の化合物。 １７．Ｒ₆が水素である請求項１６記載の化合物。 １８．ＺがＷである請求項１３ないし１７のいずれか１つに記載の化合物。 １９．Ｙがハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置 換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ₄Ｒ₅、チオＣ_1-4 アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-4 アルキルまたはヒドロキシアルキルである請求項１８記載の化合物。 ２０．Ｎ-[８-(スルホスチリル)]-Ｎ'-[２-ブロモフェニル]尿素またはその医 薬上許容される塩である請求項１３記載の化合物。 ２１．請求項１３ないし２０のいずれかに記載の化合物および医薬上許容され る担体または希釈体を有してなる医薬組成物。 ２２．ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターに結合するところのケモカ イン介在疾患の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物において、有 効量の請求項１３ないし２０のいずれかに記載の化合物を該哺乳動物に投与する ことからなる方法。 ２３．哺乳動物が、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺病、成人呼 吸窮迫症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性シ ョック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、卒中、心臓 および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主移植片 反応または同種移植片拒絶反応から選択されるケモカイン介在疾患に罹っている 請求項２２記載の方法。