JP2000514049A - Ｉｌ―８受容体拮抗薬 - Google Patents

Ｉｌ―８受容体拮抗薬

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JP2000514049A JP10503448A JP50344898A JP2000514049A JP 2000514049 A JP2000514049 A JP 2000514049A JP 10503448 A JP10503448 A JP 10503448A JP 50344898 A JP50344898 A JP 50344898A JP 2000514049 A JP2000514049 A JP 2000514049A
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ウィドーソン，キャサリン・エル
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される病状の治療における式(Ｉ)および(II)で示されるフェニル尿素の使用に関する。(Ｉ)および(II)の記号は、明細書中に定義されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＬ−８受容体拮抗薬 発明の分野 本発明は、新規フェニル尿素化合物群、その製造方法、ＩＬ−８、ＧＲＯα、 ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８媒介疾患の治療におけるそ の使用、ならびにかかる治療において用いるための医薬組成物に関する。 発明の背景 インターロイキン−８（ＩＬ−８）には、好中球誘引物質／活性化蛋白質−１ （ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子 （ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子など多くの異なる名称が適用され てきた。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセ ットに対する化学誘引物質である。それは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βま たはＬＰＳに暴露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞 を含む有核細胞の大部分により、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰなどの走化性因子 に暴露された場合は好中球自体により産生される。M．Baggioliniら，J ．Clin． Invest． 84，1045(1989)；J．Schroderら，J ．Immunol．139，3474（1987）およ びJ ．Immunol．144，2223(1990)；Strieterら，Science 243，1467（1989）およ びJ ．Biol．Chem．264，10621(1989)；Cassatellaら，J ．Immunol．148，3216(1 992)。 Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、また、ケモカインａファ ミリーに属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインは、また、様々な名称 で呼ばれてきた。例えば、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、およびＧＲＯγは、各々、ＭＧ ＳＡα、βおよびγと呼ばれてきた（黒色腫増殖促進活性）。Richmondら，J．C ell Physiology 129，375（1986）およびChangら，J ．Immunol．148，451（1992 ）を参照。ＣＸＣモチーフの直前にあるＥＬＲモチーフを有するａ−ファミリー のケモカインの全ては、ＩＬ−８Ｂ受容体に結合する。 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は 、in vitroで多くの機能を刺激する。それらは、全て、好中球に対する化学誘引 特性を有することを示したが、ＩＬ−８およびＧＲＯａは、Ｔ−リンパ球および 好塩基球走化活性を示した。さらに、ＩＬ−８は、正常な個体およびアトピー性 個体の両方由来の好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することができる。ＧＲ Ｏ−αおよびＩＬ−８は、さらに、好中球からのリソゾーム酵素放出およびレス ピラトリーバーストを誘発することができる。ＩＬ−８は、また、デノボ蛋白質 合成を用いずに好中球上でのＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を 増加させることが示された。これは、好中球の血管内皮細胞への増加した付着に 寄与する。多くの公知の疾患は、大量好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ− ８、Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、好中球の蓄積および活 性化を促進させるので、これらのケモカインは、乾癖および慢性関節リウマチを 含む広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係していた。Baggioliniら，FEBS Lett ．307，97(1992)；Millerら，Crit ．Rev．Immunol．12，17(1992)；Oppenh eimら，Annu ．Rev．Immunol．9，617(1991)；Seitzら，J ．Clin．Invest．87，4 63(1991)；Millerら，Am ．Rev．Respir．Dis．146，427(1992)；Donnelyら，Lan cet 341，643(1993)。さらに、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミ ノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）は、また、止血に関係していた。Strieter ら，Science 258，1798(1992)。 in vitroで、ＩＬ−８、Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、 セブン−トランスメンブラン、Ｇ−蛋白質結合ファミリーの受容体に結合し該受 容体を活性化させることにより、特にＩＬ−８受容体、最も顕著にはＢ−受容体 に結合することにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出およびレスピラトリ ーバーストを誘発する。Thomasら，J ．Biol．Chem．266，14839(1991)；およびH olmesら，Science 253，1278(1991)。この受容体ファミリーのメンバーに対する 非ペプチド小分子拮抗物質の開発には先例がある。再考のために、R．Freidinge rin:Progress in Drug Research，第40巻，第33-98頁，Birkhauser Verlag，Bas el 1993を参照。したがって、ＩＬ−８受容体は、新規抗炎症薬の開発のための 有望 な目標を表す。 ２つの高親和性ヒトＩＬ−８受容体（ホモロジー７７％）は、以下のように特 徴付けられた：高い親和性をもってＩＬ−８のみを結合するＩＬ−８Ｒａ、なら びにＩＬ−８に対しておよびＧｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に 対して高い親和性を有するＩＬ−８Ｒｂ。Holmesら，前掲；Murphyら，Science 253 ，1280(1991)；Leeら，J ．Biol．Chem．267，16283(1992)；LaRosaら，J ．Bi ol．Chem．267 ，25402(1992)；およびGayleら，J ．Biol．Chem．268，7283(1993 )を参照。 治療のために当該技術分野ではＩＬ−８ａまたはｂ受容体への結合能を有する 化合物が依然として必要とされている。したがって、ＩＬ−８産生（好中球およ びＴ−細胞サブセットの炎症部位への走化性の原因である）の増加と結びつけて 考えられる条件は、ＩＬ−８受容体結合の阻害物質である化合物に得るところが あるであろう。 発明の概要 本発明は、ケモカイン媒介疾患の治療方法であって、該ケモカインがＩＬ−８ ａまたはｂ受容体に結合するものであり、該方法が式(Ｉ)もしくは(II)で示され る化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる治療方 法を提供するものである。特に、該ケモカインは、ＩＬ−８である。 本発明は、また、ＩＬ−８のその受容体への結合の阻害を必要とする哺乳動物 における該阻害の方法であって、式(Ｉ)または(II)で示される化合物の有効量を 該哺乳動物に投与することからなる阻害方法にも関する。 本発明において有用な式(Ｉ)で示される化合物は、構造式： ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０以下のpKaを有する官能基であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10ア ルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)、Ｒ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4ア ルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4ア ルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複素環、複素環Ｃ1- 4 アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10アルケニル； ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4 Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8 )qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10 アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ1 2 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨ Ｓ(Ｏ)2Ｒ17、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つのＲ1 基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員の不飽和環を形成してもよく ； ｎは、、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、、１〜３の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｓは、、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｖは、０、または１〜４の値を有する整数であり； ｗは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、 複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合してい る窒素と一緒になって、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追加の ヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8）qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アル キル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アル キルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4 アルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル； ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4 Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8 )qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10 アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8 )qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、( ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；ま たは２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員の不飽和環を形 成してもよく； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、またはＲ6 およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により酸素、窒 素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７ 員環を形成し； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、 所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換され ていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよい複素環、または所望により置 換されていてもよい複素環Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリールま たは所望により置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルであり（ここ で、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、全て、所望により置換されてい てもよい）； Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロア リールおよび複素環は、全て、所望により置換されていてもよい）； Ｅは、所望により、 環の結合位置を示す）］ で示されるかまたはその医薬上許容される塩である。 式(II)で示される化合物は、構造式： ［式中、 Ｙは、所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、所望により置換され ていてもよいＣ2-10アルケニルまたは所望により置換されていてもよいＣ2-10ア ルキニルであり；残りの記号は、式(Ｉ)についての前記定義と同じである］ で示される。 発明の詳細な説明 式(Ｉ)および(II)で示される化合物は、ＩＬ−８またはＩＬ−８ａおよびｂ受 容体に結合する別のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学 的治療に関して用いてもよい。動物の治療的または予防的処置に関するケモカイ ン媒介疾患としては、本明細書の治療方法のセクションに記載されるような病状 が挙げられる。 式(I)および(II)で示される化合物において、Ｒは、１０以下、好ましくは約 ３〜９、より好ましくは約３〜７のpKaを有するイオン化可能な水素を提供する 官能基であるのが好適である。かかる官能基としては、限定されないが、ヒドロ キシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ2、ＯＲ2、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7 、式ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbで示される置換スルホンアミド、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲc、ＮＨＣ( Ｘ2)ＮＨＲb、またはテトラゾリルが挙げられる。 好適には、Ｘ2は、酸素または硫黄であり、好ましくは酸素である。 好適には、Ｒ2は、置換アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、該 環は、１０以下のpKaを有するイオン化可能な水素を提供する官能基を含有して いる。 好適には、Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか 、または、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環 〜７員環を形成し、該環は、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追 加のヘテロ原子を含有していてもよい。この複素環は、本明細書で定義するよう に所望により置換されていてもよい。 好適には、Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリ ール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル基で あり、この全ては、以下に定義するように、所望により置換されていてもよい。 好適には、Ｒbは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、 アリールＣ2-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘ テロアリールＣ2-4アルケニル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4 アルケニル基、またはショウノウであり；この全ては、所望により、ハロゲ ン；ニトロ；ＣＦ3のようなハロ置換Ｃ1-4アルキル；メチルのようなＣ1-4アル キル；メトキシのようなＣ1-4アルコキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、 Ｓ(Ｏ)3Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換されてい てもよい。Ｒbは、好ましくは、所望により置換されていてもよいフェニル、ベ ンジル、またはスチリルである。Ｒbがヘテロアリールである場合、所望により 置換されていてもよいチアゾール、所望により置換されていてもよいチエニル、 または所望により置換されていてもよいキノリニル環であるのが好ましい。 好適には、Ｒ9は、水素またはＣ1-4アルキルであり、好ましくは、水素である 。好ましくは、Ｒb基上の置換基がＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒaである場合、Ｒaは、好ましく は、メチルのようなアルキル基である。 好適には、Ｒcは、水素、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリ ールＣ1-4アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロ アリール1-4アルケニル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環Ｃ1-4 アルケニル基であり、この全ては、所望により、ハロゲン、ニトロ、ハロ置 換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ) ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置 換されていてもよい。好ましくは、Ｒcは、所望により置換されていてもよいフ ェニルである。 ＲがＯＲ2またはＳＲ2基である場合、アリール環が必要とされるイオン化可能 な水素を含有しなければならないことは、当業者により認識される。該アリール 環は、また、さらに、１〜３個の基により、独立して、置換されていてもよく、 該基は、追加のイオン化可能な基を含有していてもよく、該基としては、限定さ れないが、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒa、 ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8またはテトラゾリル環が挙げら れる。 好ましくは、官能基Ｒは、例えばＳＲ2またはＯＲ2におけるようにアリール、 ヘテロアリール、または複素環上の置換基として直接または間接的に、スルホン 酸以外である。より好ましくは、Ｒは、ＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbであ る。 式(Ｉ)で示される化合物において、好適には、Ｒ1は、独立して、水素；ハロ ゲン；ニトロ；シアノ；ＣＦ3のようなハロ置換Ｃ1-10アルキル；メチル、エチ ル、イソプロピル、またはｎ−プロピルのようなＣ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケ ニル；メトキシまたはエトキシのようなＣ1-10アルコキシ；トリフルオロメトキ シのようなハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4（ここ で、ｔは、０、１または２である）；ヒドロキシ；メタノールまたはエタノール のようなヒドロキシＣ1-4アルキル；フェニルまたはナフチルのようなアリール ；ベンジルのようなアリールＣ1-4アルキル；フェノキシのようなアリールオキ シ；ベンジルオキシのようなアリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール； ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-1 0 アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4 Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ )Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ) Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4 Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ17、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選 択されるか；または２個のＲ1が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６ 員の不飽和環を形成してもよく；ｓは、１〜３の値を有する整数である。該アリ ール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリー ルアルキル、ヘテロアリールアルケニル、複素環、複素環アルキル、および複素 環アルケニル基は、全て、以下に定義するように、所望により置換されていても よい。 好適には、ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数である。 Ｒ1がジオキシ結合を形成する場合、ｓは、好ましくは、１である。Ｒ1が追加 の不飽和環を形成する場合、それは、ナフチレン環系を生じる６員環であるのが 好ましい。このナフチレン環は、前記定義の他のＲ1基により独立して１〜３回 置換されていてもよい。 好適には、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよ いＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換 されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘ テロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル 、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが 結合している窒素と一緒になって、所望によりＯ／Ｎ／Ｓから選択される追加の ヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環を形成する。 Ｒ8は、好適には、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択される。 Ｒ10は、好適には、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)2ＨまたはＣＨ2Ｃ(Ｏ)2ＣＨ3などのＣ1-10ア ルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8である。 Ｒ11は、好適には、水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4 アルキルである。 Ｒ12は、好適には、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよい アリールまたは所望により置換されていてもよいアリールアルキルである。 Ｒ17は、好適には、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア リール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルで あり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、全て、所望により置 換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、ア ルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロア リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、または Ｓ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5であり、好ましくは、Ｒ4およびＲ5は、共に、水素であるか、ま たは、一方がフェニルである。Ｒ1についての好ましい環置換は、フェニル環の ４位においてである。 ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ2Ｒbである場合、Ｒ1は、好ましくは、３位、４ 位で置換されているか、または、３,４位で二置換されている。該置換基は、好 適には、電子求引基である。好ましくは、ＲがＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ2Ｒbであ る場合、Ｒ1は、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル基、Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｒ4Ｒ5である。 Ｒがカルボン酸である場合、Ｒ1は、好ましくは、水素であるか、または、Ｒ1 は、好ましくは、４位で置換されており、より好ましくは、トリフルオロメチル またはクロロにより置換されている。 式(Ｉ)で示される化合物において、ベンゼン環は、所望により基Ｅにより置換 されていてもよい。Ｅが存在しない場合、星印を付された２つの位置は、水素、 または基Ｒ1である。Ｅ環は、星印（*）を介するその結合位置により示される。 Ｅ環は、また、飽和または不飽和のいずれの環においても、独立して、Ｒ1基に より置換されていてもよい。 Ｅは、所望により、 式(Ｉ)で示される化合物において、好適にはＲ13およびＲ14は、独立して、水 素、本明細書において定義した直鎖状であっても分枝鎖状であってもよいＣ1-4 アルキルであり、ｖは、０、または１〜４の値を有する整数であり、好ましくは 、 ｖ＝０である。 式(Ｉ)で示される化合物において、好適には、ｎが１〜４の値を有する整数で ある飽和環系は、好ましくは、６員環系である。該環系は、所望により以下に定 義するＹにより置換されていてもよい。 式(Ｉ)で示される化合物において、好適には、Ｙは、独立して、水素；ハロゲ ン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケ ニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ( Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4ア ルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘ テロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；複素環、複素環 Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル ；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｎ Ｒ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10 アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ( Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか、または２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)s Ｏ−または５〜６員の不飽和環を形成してもよい。Ｙがジオキシ結合を形成する 場合、ｓは、好ましくは１である。Ｙが追加の不飽和環を形成する場合、それは 、好ましくは、ナフチレン環系を生じる６員環である。このナフチレン環は、前 記定義の別のＹ基により１〜３回置換されていてもよい。前記のアリール、アリ ールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル 、ヘテロアリールアルケニル、複素環、複素環アルキル、および複素環アルケニ ル基は、全て、所望により本明細書で定義するように置換されていてもよい。 好適には、Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリー ルＣ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環Ｃ2-4アルケ ニル基であり、ここで、前記のアリール、アリールアルキル、アリールアルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、複 素環、および複素環アルキルおよび複素環アルケニル基は、全て、所望により本 明細書で定義するように置換されていてもよい。 Ｙは、好ましくは、水素、フェニルなどのアリール、フェノキシなどのアリー ルオキシ、ベンジルもしくはフェネチルなどのアリールアルキル、またはベンジ ルオキシまたはフェネチルオキシなどのアリールアルキルオキシである。Ｙは、 より好ましくは、６員環の２'位において一置換されている。好ましくは、Ｒが ＯＨ、ＳＨまたはＮＳＯ2Ｒbである場合、Ｙは、好ましくは、２'位または３'位 で一置換されており、４'位は、好ましくは非置換である。該環が二置換されて る場合であって、ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＳＯ2Ｒbである場合、置換基は、好 ましくは、単環式環の２'位または３'位にある。Ｒ1およびＹは、共に、水素で あり得るが、環の少なくとも１つが置換されているのが好ましい。 式(Ｉ)で示される化合物において、Ｘは、好適には、酸素または硫黄であり、 好ましくは、酸素である。 式(Ｉ)で示される例示的な化合物としては、以下の化合物か挙げられる： Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素、 (＋／−)−トランス−Ｎ−(２−ベンジルオキシシクロヘキシル)−Ｎ'−(２− ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素、 Ｎ−トランス−(２−ヒドロキシシクロヘキシル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４ −ニトロフェニル)尿素（融点１４４．６−１４５．２Ｃ）、 Ｎ−トランス−(２−ベンゾキシシクロペンチル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４ −ニトロフェニル)尿素（融点５３．４−５４．４Ｃ）、 Ｎ−トランス−(２−メトキシシクロヘキシル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４− ニトロフェニル)尿素（融点８８．８−８９．６Ｃ）。 本発明の他の態様は、ＩＬ−８のその受容体への結合を阻害する必要がある哺 乳動物における該阻害において有用である以下に記載の式(II)で示される新規化 合物またはその医薬上許容される塩である。本発明は、式(II)で示される化合物 および医薬上許容される希釈剤または担体を含有してなる医薬組成物にも関する 。式(II)で示される化合物は、また、ケモカイン媒介疾患の治療であって、該ケ モカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するものであり、該方法が式(II)で 示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる 治療のために有用である。式(Ｉ)および(II)で示される化合物は、処置方法のセ クションにおいて交換可能に用いられる。 本発明において有用な式(II)で示される化合物は、構造式： ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０以下のpKaを有する官能基であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10ア ルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アル キル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アル キルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複素環、複素環Ｃ1-4 アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10アルケニル； ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4 Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8 )qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10 アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ1 2 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨ Ｓ(Ｏ)2Ｒ17、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つのＲ1 基が一緒に なってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員の不飽和環を形成してもよく； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、 複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合してい る窒素と一緒になって、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追加の ヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環を形成し； Ｙは、所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、所望により置換され ていてもよいＣ2-10アルケニルまたは所望により置換されていてもよいＣ2-10ア ルキニルであり； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、 所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換され ていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよい複素環、または所望により置 換されていてもよい複素環Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリールま たは所望により置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルであり（ここ で、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、全て、所望により置換されてい てもよい）； Ｅは、所望により ただし、ＲがＯＨであり、Ｒ1が４−ニトロであり、Ｅが結合である場合、Ｙ は、エトキシカルボニル−２−エチルプロピル、１−イソプロピル−２−ベンジ ルオキシエチル；２−エトキシカルボニルエチル、エチルイソプロピルエーテル 、１−メチル−２−フェニルベンゾキシエチル、１−メチル−２−フェニルベン ゾキシエチル、２−カルボキシエチルまたは１−フェニル−２−ベンゾキシエチ ル以外である］ で示されるかまたはその医薬上許容される塩である。 式(II)で示される化合物において、記号Ｒ、Ｒ1、Ｘ、ｍ、ｑ、ｔ、ｓ、Ｒ4、 Ｒ5、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ17およびＥなどは、式(Ｉ)で示される化合物に ついての前記定義と同じである。 式(II)で示される化合物について、Ｙは、好適には、所望により置換されてい てもよいＣ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいＣ2-10アルケニル、 または所望により置換されていてもよいＣ2-10アルキニル基である。これらのア ルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、所望により、ハロゲン；ニトロ；シ アノ；トリフルオロメチルなどのハロ置換Ｃ1-10アルキル；Ｃ1-10アルコキシ； ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4，アル キル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキルオキシ；ヘテロアリールオキシ ；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；複素環 オ キシ；複素環Ｃ1-4アルキルオキシ：ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10 ；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ(Ｏ)ＯＲ12；ＯＣ(Ｏ)Ｒ11；およ びＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11により独立して１回以上、好ましくは１〜３回置換されてい てもよい。 Ｙが所望により置換されていてもよいＣ2-10アルケニル、または所望により置 換されていてもよいＣ2-10アルキニルである場合、これらの基は、また、前記の これらの基に加えて、所望により、以下に定義するように、所望により置換され ていてもよいアリール；所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキ ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール；および所望により置換さ れていてもよいヘテロアリールアルキルで置換されていてもよい。 Ｙは、好ましくは、アリル、Ｃ1-10アルキル、エトキシカルボニルエチル、ジ メチルアセタール、２−メトキシイソプロピル、または２−メトキシエチルであ る。 式(II)で示される化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる： Ｎ−アリル−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素、 Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素、 Ｎ−[２−(エトキシカルボニル)プロピル]−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニト ロフェニル)尿素、 Ｎ−イソプロピル−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素、 Ｎ−((１−(エトキシカルボニル)エチル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニト ロフェニル)尿素、 Ｎ−(ジメチルアセタール)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿 素、 Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿 素、 Ｎ−(２−ベンジルオキシプロピル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェ ニル)尿素、 Ｎ−(２−メトキシイソプロピル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニ ル)尿素、 Ｎ−(１−カルボニル−２−メチルプロピル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニ トロフェニル)尿素、 Ｎ−(１,１−ジメチル−２−ベンゾキシエチル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４ −ニトロフェニル)尿素、 Ｎ−(１,２−ジメチル−２−ベンゾキシエチル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４ −ニトロフェニル)尿素、 Ｎ−(２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(イソプロ ピル)尿素、 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシエチル)尿 素、 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ベンジルオキシプロ ピル)尿素、 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシイソプロピ ル)尿素、 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１−カルボニル−２−メ チルプロピル)尿素、 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１,２−ジメチル−２− ベンゾキシエチル)尿素、 Ｎ−(２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(イソプロ ピル)尿素。 本明細書で用いる場合、「所望により置換されていてもよい」とは、特別に定 義しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ； ヒドロキシ置換Ｃ1-10アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ1-10アルコキ シ；メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルなどのＳ(Ｏ)m'Ｃ1-10 アルキル（ここで、ｍ'は、０、１または２である）；アミノ、ＮＲ4Ｒ5基 におけるような一置換および二置換アミノ；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ4；Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5； Ｃ(Ｏ)ＯＨ；Ｓ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5；ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ15、メチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、またはｔ−ブチルなどのＣ1-10アルキル；ＣＦ3などのハロ置換 Ｃ1-10アルキル；フェニルなどの所望により置換されていてもよいアリール、ま たはベンジルもしくはフェネチルなどの所望により置換さ れていてもよいアリールアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所 望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよ いヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルな どの基を意味し、ここで、これらのアリール、ヘテロアリール、または複素環基 は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ1-10アルコキシ；Ｓ( Ｏ)m'Ｃ1-10アルキル；アミノ、ＮＲ4Ｒ5基におけるような一置換および二置換 アミノ；Ｃ1-10アルキル、またはＣＦ3などのハロ置換Ｃ1-10アルキルにより１ 〜２回置換されていてもよい。 Ｒ15は、好適には、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキ ルである。 好適な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石 酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、 サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸および有機酸の塩基性 塩が挙げられる。さらに、式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩は、ま た、例えば置換基がカルボキシ基を含んでいる場合、医薬上許容される陽イオン を用いて形成されてもよい。好適な医薬上許容される陽イオンは、当業者によく 知られており、アルカリ陽イオン、アルカリ土類陽イオン、アンモニウム陽イオ ンおよび第４アンモニウム陽イオンが挙げられる。 以下の用語は、本明細書で用いる場合、以下のことを意味する。 「ハロ」、全てのハロゲンであり、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよ びヨードを表す。 「Ｃ1-10アルキル」または「アルキル」は、共に、鎖長が特別に限定されない 限り、炭素原子１〜１０個の直鎖状および分枝鎖状の基を表し、限定されないが 、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、 iso−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。 「シクロアルキル」なる用語は、本明細書では、好ましくは炭素３〜８個の環 状の基を表すために用いられ、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチ ル、シクロヘキシルなどが挙げられる。 「アルケニル」なる用語は、本明細書では、鎖長が限定されない限り、炭素原 子２−１０個の直鎖状または分枝鎖状の基を表すために用いられ、限定されない が、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル 、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられる。 「アリール」は、フェニルおよびナフチルを表す。 「ヘテロアリール」（単独で、または、「ヘテロアリールオキシ」または「ヘ テロアリールアルキル」のように組み合わせにおける）は、限定されないが、ピ ロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリ ニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、ト リアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾールなどの、１個以上の環が Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択された１個以上のヘテロ原子を含有する５− １０員の芳香族環系を表す。 「複素環」（単独で、または、「複素環アルキル」のように組み合わせにおけ る）は、１個以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個以上のヘ テロ原子を含有する飽和または部分不飽和の４−１０員環系を表し、限定されな いが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン 、またはイミダゾリジンが挙げられる。 「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環アル キル」なる用語は、本明細書では、特別に定義しない限り、ここで定義したアリ ール、ヘテロアリールまたは複素環基に結合した前記で定義したＣ1-10アルキル を表すために用いられる。 「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)を表し、「チオ」 は、該スルフィドを表し、「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ(Ｏ)2基を表 す。 「２つのＲ1基（または２つのＹ基）は、一緒になって、５または６員の不飽 和環を形成する」なる文は、本明細書では、ナフチレン環系またはＣ6シクロア ルケニル、すなわちヘキサンまたはＣ5シクロアルケニル基、シクロペンテンな どの６員の部分不飽和環を結合しているフェニル基を形成することを意味する。 Ｅ環が存在する場合、２つのＲ1基は、もう１つの環を形成しそうにないと認識 される。 式(Ｉ)および(II)で示される化合物は、いくつかが以下のスキームで説明され る合成法を用いることにより得られる。これらのスキームにおいて示される合成 は、本明細書に概略記載された反応との適合性を達成するように、適切に保護さ れる任意の置換基を用いて、反応する種々のＲ、Ｒ1およびアリール基を有する 式(Ｉ)および(II)で示される化合物の製造に適用可能である。次いで、これらの 場合、次の脱保護により、概略記載されている性質を有する化合物が得られる。 尿素核が確立されると、これらの式で示される別の化合物は、当該技術分野でよ く知られている官能基相互転換についての標準的な技術を適用することにより製 造される。スキームは、式(Ｉ)（ここで、ｗ＝２）のみで示される化合物を用い て示されるが、これは、単に、説明目的のみである。 スキーム１ アルコキシ基を対応するアルケンから合成することができる。該アルケンを、 過塩素酸ナトリウムなどの化学量論酸化体の存在下、ｍＣＰＢＡなどの過酸また はマガニーズ（maganese）（セレン（salen））などの金属エポキシド化触媒様 を用いてエポキシド化することができる。次いで、該エポキシドを、メタノール またはＤＭＦなどの極性溶媒中、アジ化ナトリウムで開環して、トランスアジド アルコールを形成することができる。該アルコールを、トリエチルアミンまたは 水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、臭化ベンジルなどのアルキル化剤を用い てアルキル化することができる。該アルコールを転位させて、ミツノブ(Mitsuno bu) 条件を用いてシスアルコールを形成することができる。次いで、該アジ化物を、 エタンジチオール、トリフェニルホスフィンまたは水素化アルミニウムリチウム などの種々の試薬の下で還元して、２−スキーム１を形成することができる。ア ルキルおよび置換アルキルブロミドなどの臭化ベンジルに対する別の試薬を用い てもよい。 スキーム２ ２−ヒドロキシアニリンをＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、tert(ブチル)ジ メチルシリルクロリドおよびイミダゾールなどの当該技術分野で知られている試 薬により保護することができる（スキーム２）。該アニリンを、重炭酸ナトリウ ムなどの塩基の存在下、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのホ スゲン等価物と反応させて、イソシアナート４を形成することができる（または 、チオホスゲンと反応させて、チオイソシアナートを形成することができる）。 次いで、このイソシアナートを、商業的に購入することができるかまたはスキー ム１で概略記載した方法により合成することができる所望のアミン２と縮合させ ることができる。次いで、該化合物をトリエチルアミンヒドロフルオリドなどの 標準的な条件により脱保護して、尿素５を形成することができる。スキーム３ 別法としては、該尿素は、市販のヒドロキシアニリンおよび対応するイソシア ナートから合成することができる（スキーム３）。このイソシアナートは、商業 的に購入することができるか、または、重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、 アミンおよびトリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン等価 物から合成することができる。Ｒbは、式(Ｉ)における定義と同じである。 ６−スキーム３で示されるオルト置換フェニル尿素は、非プロトン性溶媒(Ｄ ＭＦ、トルエン)中での市販のオルト置換アニリン(ウィスコンシン州ミルウォー キーのアルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）と市販の 置換アリールイソシアナート（ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ ・ケミカル・カンパニー）との縮合を含む標準的な条件により製造してもよい。 １−(ＲＳＯ2ＮＨ)2−(ＮＨ2)Ｐｈが商業的に入手可能ではない場合、非プロト ン性溶媒（塩化メチレンまたはＤＭＦなど）中、トリエチルアミンまたはＮａＨ などの塩基の存在下、市販のＲbＳＯ2Ｃｌを対応する２−フェニレンジアミンで 処理することにより製造することができる。 スキーム４ 所望の２−置換アニリン（１０−スキーム４）が商業的に入手可能ではない場 合、対応するニトロ化合物を、２３℃で（ＨＮＯ3またはＢＦ4ＮＯ3を用いる） 標準的なニトロ化条件下で９−スキーム４から製造することができる。次いで、 該ニトロ化合物を、ＥｔＯＨ（または、Ｈ2／ＰｄまたはＬｉＡｌＨ4）中でＳｎ Ｃｌ2を用いて対応するアニリンに還元する。 スキーム５ 所望の２−アミノベンゼンチオール（１１−スキーム５）が商業的に入手可能 ではない場合、酸化体（例えば、臭素）の存在下、フェニルアニリンのチオシア ナート陰イオンとの反応により合成して、２−アミノベンゾチアゾールを生じる ことができる。次いで、このチアゾールを、プロトン性溶媒(すなわち、ＥｔＯ Ｈ)中、ＮａＯＨなどの強塩基で所望の２−アミノベンゼンチオール(１２−スキ ーム５)に加水分解することができる。 式(II)で示される化合物についての製造方法 スキーム６ アルコキシアミンが商業的に入手可能ではない場合、アルキルクロリドおよび 水素化ナトリウムなどの塩基を用いてアルキル化して２（スキーム６）を形成す ることにより対応するアミンアルコールから合成することができる。別法として は、アルコキシアミンは、スキーム７において示されるように対応するアルケン から合成することができる。該アルケンを、過酸などの標準的な条件により、ま たは、マガニーズ（セレン）などの金属触媒の存在下で過塩素酸ナトリウムなど の化学量論酸化体を用いてエポキシド化することができる。次いで、このエポキ シドを、アジ化ナトリウムなどのアジ化物塩により開環シテ、４−スキーム７を 形成することができる。次いで、このヒドロキシアジドを、塩基（トリエチルア ミンまたは水素化ナトリウムなど）の存在下、ハロゲン化アルキルを用いてアル キル化することができる。最後に、該アジ化物を、チオール、トリアリールホス フィン、またはパラジウム触媒での水素添加などの標準的な条件下で還元して、 ５−スキーム７を形成することができる。 スキーム７ 所望のアルキルアミン（ＹＮＨ2）を合成した後、該尿素を、種々の方法によ り合成することができる。これらの種々の方法のいくつかを以下に示す。スキーム８ ２−ヒドロキシアニリンを、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、tert(ブチル) ジメトルシリルクロリドおよびイミダゾールなどの当該技術分野で知られている 試薬により保護することができる（スキーム８）。次いで、該アニリンを、重炭 酸ナトリウムなどの塩基の存在下、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾー ルなどのホスゲン等価物と反応させて、イソシアネート７を形成することができ る。次いで、このイソシアネートを、商業的に購入することができるかまたはス キーム１および２において概略記載した方法により合成することができる所望の アミン（ＹＮＨ2）と縮合することができる。次いで、該保護フェノールを、ト リエチルアミンなどの標準的な条件により脱保護して、尿素８を形成することが できる（スキーム８）。スキーム９ 別法として、該尿素は、市販のヒドロキシアニリンおよび対応するイソシアネ ートから合成することができる（スキーム９）。このイソシアネートは、商業的 に購入することができるか、または、重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、ア ミンおよびトリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン等価物 から合成することができる。１−(ＲＳＯ2ＮＨ)2−(ＮＨ2)Ｐｈが商業的に購入 可能ではない場合、非プロトン性溶媒（塩化メチレンまたはＤＭＦなど）中、ト リエチルアミンまたはＮａＨなどの塩基の存在下、市販のＲbＳＯ2Ｃｌを対応す る２−フェニレンジアミンで処理することにより製造することができる。 スキーム１０ 別法としては、該イソシアネートは、クルツィウス転位を用いて（dppaおよび トリエチルアミン、または塩化オキサリル、次いで、アジ化ナトリウム、スキー ム１０）対応するカルボン酸から合成することができる。このイソシアネートを 、市販のヒドロキシアニリンと縮合して、尿素１２を形成することができる(ス キーム１０)。スキーム１１ 所望のヒドロキシアニリンが商業的に入手可能ではない場合、対応するフェノ ールの硝酸またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどのニトロ化剤でのニ トロ化により合成することができる（スキーム９）。次いで、このニトロ基を、 塩化スズ、または水素およびパラジウム−炭などの標準的な条件を用いて還元し てヒドロキシアニリン１４を形成することができる（スキーム１１）。 スキーム１２ 所望の２−アミノベンゼンチオール（１4−スキーム１２）が商業的に入手可 能ではない場合、酸化体(臭素など)の存在下、フェニルアニリンとチオイソシア ネート陰イオンを反応させて２−アミノベンゾチアゾールを生成することにより 合成することができる。次いで、このチアゾールを、プロトン性溶媒（すなわち 、ＥｔＯＨ）中、ＮａＯＨなどの強塩基で所望の２−アミノベンゼンチオール（ １２−スキーム１０）に加水分解することができる。 式(Ｉ)および(II)で示される化合物の医薬上許容される塩は、公知の方法で、 例えば、好適な溶媒の存在下、適切な量の酸または塩基で処理することにより、 得られでもよい。 シアノニトロフェノール中間体の合成は、以下の説明に従って行われる。シア ン化銅(Ｉ)を用いるハロゲン化アリールのアリールシアノ誘導体への多くの転換 が公表されてきた。しかしながら、ヒドロキシ基が存在するアリール環の例は、 全く記載されなかった。公表された結果をもってシアノフェノール基を得るため のいくつかの試みは、失敗に終わった。１８０〜２１０℃のように１７０℃を超 える高温の公知条件を用いては、ハロゲンのシアノ基への置換は、生じなかった 。ＤＭＦおよびピリジンなどの標準的な塩基によっては所望の生成物は得られな かった。２−アミノ−５−フルオロフェノール、２−ニトロ−５−フルオロフェ ノール、２−ニトロ−５−メチル−６−ブロモフェノールなどの中間体は、フッ 素から塩素または臭素へのハロゲンの変化をもって、および、シアン化銅(Ｉ)の 使用をもって試みられた。ジメチルホルムアミドと一緒に２−ニトロ−５−メチ ル−６−ブロモフェノールなどの臭素誘導体を使用し、低温で、すなわち、＜１ ００℃で、好ましくは、６０〜約８０℃で、標準的な方法よりも短時間で、すな わち、＜１８時間で、好ましくは約４〜６時間で、触媒量のジメチルアミノピリ ジンおよびシアン化銅(Ｉ)と一緒にトリエチルアミンを用いて、本明細書で用い るための所望の生成物を得る。 実施例において、全ての温度は、摂氏（℃）である。質量スペクトルは、特記 しない限り、高速原子衝撃法を用いてＶＧ Ｚab質量分析計で行った。1Ｈ−ＮＭ Ｒ（以下、「ＮＭＲ」ｓと記す）スペクトルは、Bruker ＡＭ ２５０またはAm４ ００を用いて各々２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで記録した。所定の多重項は 、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項であり、brは 、幅広いシグナルを示す。Sat.は、飽和溶液を示し、当量は、主反応物に対する 試薬のモル当量の割合を示す。 フラッシュクロマトグラフィーは、メルク・シリカゲル(Merck Silicagel)６ ０（２３０−４００メッシュ）上で操作する。 合成例 本発明は、本発明を単に説明するものであり、本発明の範囲を限定しようとす るものではない以下の実施例により説明されるであろう。全ての温度は、摂氏で 示されており、本明細書で用いる全ての溶媒は、最も高い入手可能な純度のもの であり、全ての反応は、特記しない限り、アルゴン雰囲気中無水条件下で行われ る。 説明に役立つ実験的実施例 一般的な方法Ａ：Ｎ−フェニル,Ｎ'−フェニル尿素の合成 フェニルイソシアネート（１.０当量）のジメチルホルムアミド（１ml）中溶 液に対応するアニリン（１.０当量）を添加する。該反応混合物を８０℃で完了 するまで（２４−４８時間）攪拌し、次いで、溶媒を真空除去した。個々の化合 物についての精製、収量およびスペクトル特性を以下に示す。 一般的な方法Ｂ：スルホンアミドの合成 オルト置換アニリン（１当量）、トリエチルアミン（１当量）および所望の塩 化スルホニル（１当量）塩化メチレン中で混合し、約２３℃で完了するまで（１ ２−３６時間）攪拌した。該反応混合物を水および塩化メチレンに分配させた。 有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。核化合 物の精製を以下に示す。 実施例１ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素の製 造 シクロヘキシルイソシアネート（４０９mg、３.１９ミリモル）のトルエン中 溶液に２−アミノ−５−ニトロフェノール（４９２mg、３.１９ミリモル）を添 加した。該反応混合物を８０℃で２４時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。該 生成物をトルエンから沈殿させ、濾過することにより精製した（７５２mg、９３ ％）。融点１８５.０−１８６.０℃；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８０(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例２ トランス−Ｎ−(２−ベンジルオキシシクロヘキシル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ −４−ニトロフェニル)尿素の製造 ａ）２−アジドシクロヘキシルアルコールの製造 シクロヘキセンオキシド（２g、２０.４ミリモル）、アジ化ナトリウム（１. ８６ｇ、３０.６ミリモル）、および塩化アンモニウム（２.１６ｇ、４０.８ミ リモル）のメタノール／水（６１ｍＬ／６ｍＬ）中混合物を７２℃で１６時間加 熱した。次いで、該反応混合物を室温に冷却した。溶媒を全て蒸発させた。残留 物を酢酸エチルおよび水の間に分配させ。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過 し、減圧下で濃縮して、純粋な生成物を得た（２.３g、８０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ）トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアジドの製造 ２−アジドシクロヘキシルアルコール（１g、７.１ミリモル）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（２８４mg、７.１ミリモル）を添加した。１ ０分後、臭化ベンジル（０.８４ｍＬ、７.１ミリモル）を添加した。該反応混合 物を還流させながら１６時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。該反応混合物を 酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ3（aq）の間に分配させた。有機層をＭｇＳＯ4で乾 燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた液体をシリカゲル上でのクロマトグ ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；１０：１）に付して、生成物（１.４g、８５ ％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｃ）トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造 アジド（３５０mg、１.５１ミリモル）のメタノール（１２ｍＬ）中溶液にジ チオトレイトール（０.７６ｍＬ、７.５５ｍＬ）およびトリメチルアミン（０. ６３ｍＬ、４.５３ｍＬ）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間攪拌した 。溶媒を全て蒸発させた。残留物をエーテル（２０ｍＬ）に溶解させ、エーテル ／ＨＣｌで処理した。有機層を蒸発させた。液層をｐＨ＝７−８に塩基性化し、 次いで、エーテル（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥 させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１０１mg、３３％）を得た。ＥＩ− ＭＳ ｍ／ｚ ２０６(Ｍ＋Ｈ）+。 ｄ）トランス−Ｎ−(２−ベンジルオキシシクロヘキシル)−Ｎ'−(２−tertブ チルジメチルシリルオキシ−４−ニトロフェニル)尿素の製造 ２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロアニリン(２００mg、０. ７４ミリモル)のトルエン中溶液にトリエチルアミン（０.１３ml、０．８９ミリ モル）およびトリホスゲン（８８.４mg、０.３ミリモル）を添加した。該反応混 合物を８０℃で３時間攪拌した。室温に冷却し、溶媒を全て蒸発させた。ＤＭＦ （１ｍＬ）中のトランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン（１０１mg 、０.４９ミリモル）を残留物に添加した。該反応混合物を８０℃で１６時間攪 拌し、室温に冷却した。残留液体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキ サン：酢酸エチル；５：１）に付して、生成物（１００mg、４１％）を得た。Ｅ Ｉ−ＭＳ ｍ／ｚ ５００(Ｍ＋Ｈ)+。 ｅ）トランス−Ｎ−(２−ベンジルオキシシクロヘキシル)−Ｎ'−(２−ヒドロ キシ−４−ニトロフェニル)尿素の製造 トランス−Ｎ−(２−ベンジルオキシシクロヘキシル）−Ｎ'−(２−tert−ブ チルジメチルシリルオキシ−４−ニトロフェニル)尿素(１００mg、０.２ミリモ ル)のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン・フッ化水素酸塩（ ０.１ｍＬ、０.６ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３０分間攪拌し た。該反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配させた。有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（７３mg、９５％）を得た。Ｅ Ｉ−ＭＳｍ／ｚ ３８６(Ｍ＋Ｈ)+。 前記した方法と類似の方法を用いて、以下の化合物を製造した： 実施例３： Ｎ−トランス−(２−ヒドロキシシクロヘキシル)−Ｎ'−(２−ヒ ドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素（融点１４４.６−１４５.２℃） 実施例４： Ｎ−トランス−(２−ベンゾキシシクロペンチル)−Ｎ'−(２−ヒ ドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素（融点５３.４−５４.４℃） 実施例５： Ｎ−トランス−(２−メトキシシクロヘキシル)−Ｎ'−(２−ヒド ロキシ−４−ニトロフェニル)尿素（融点８８.８−８９.６℃） 実施例６： Ｎ−(１,１−ジメチル−２−ベンゾキシエチル)−Ｎ'−(２−ヒ ドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素（融点１１１.９−１１２.３℃） 実施例７ Ｎ−アリル−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素の製造 アリルイソシアネート（４００mg、４.０３ミリモル）のトルエン中溶液に２ − アミノ−５−ニトロフェノール（６２１mg、４.０３ミリモル）を添加した。該 反応混合物を８０℃で２４時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。該生成物を、 トルエンから沈殿させ、濾過することにより精製した（６４４mg、６７％）。融 点１３５−１３６.４℃；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２３８(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例８ Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素の製造 ｔ−ブチルイソシアネート（４００mg、４.０４ミリモル）のトルエン中溶液 に２−アミノ−５−ニトロフェノール(６２２mg、４.０４ミリモル)を添加した 。該反応混合物を８０℃で２４時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。該生成物 を、トルエンから沈殿させ、濾過することにより精製した（８６４mg、８５％） 。融点９９.０−１０１.１℃；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５４(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例９ Ｎ−[２−(エトキシカルボニル)エチル]−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロ フェニル)尿素の製造 エチル２−イソシアネートプロピオネート（３７２mg、２.６ミリモル）のト ルエン中溶液に２−アミノ−５−ニトロフェノール(４００mg、２.６ミリモル) を添加した。該反応混合物を８０℃で２４時間攪拌し、次いで、室温に冷却した 。該生成物を、トルエンから沈殿させ、濾過することにより精製した（６７８mg 、８８％）。融点１１４.６−１１５.８℃；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９８(Ｍ＋Ｈ)+ 。 実施例１０ Ｎ−イソプロピル−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素の製造 イソプロピルイソシアネート（２２１mg、２.６ミリモル）のトルエン中溶液 に２−アミノ−５−ニトロフェノール（４００mg、２.６ミリモル）を添加した 。該反応混合物を８０℃で２４時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。該生成物 を、トルエンから沈殿させ、濾過することにより精製した（５７０mg、９２％） 。融点１５９.８−１６１.４℃；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４０(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例１１ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(ジメチルアセタール)尿 素 の製造 ２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロアニリン（２００mg、０ .７５ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中溶液にトリホスゲン（８４mg、０.３ミ リモル）およびトリエチルアミン（０.１３ｍＬ、０.９ミリモル）を添加した。 該反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、溶媒を全て蒸 発させた。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、アミノアセトアルデヒドジメ チルアセタール（０．０８ｍＬ、０.７５ミリモル）を添加した。該反応混合物 を８０℃で１６時間攪拌した。得られた液体をシリカゲル上でのクロマトグラフ ィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、所望の生成物を得た（１１７mg 、５５％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８６.２(Ｍ+)；融点１６８.３−１６９.０。 実施例１２ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシエチル)尿 素の製造 ２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロアニリン（２００mg、０ .７５ミリモル)のトルエン（５ｍＬ）中溶液にトリホスゲン（８４mg、０.３ミ リモル）およびトリエチルアミン（０.１３ｍＬ、０.９ミリモル）を添加した。 該反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、溶媒を全て蒸 発させた。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、２−メトキシエチルアミン（ ５６.３mg、０.７５ミリモル）を添加した。該反応混合物を８０℃で１６時間攪 拌した。得られた液体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０％酢酸エチ ル／ヘキサン）に付して、所望の生成物を得た（９５mg、５０％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５６.２(Ｍ+)；融点１９０.０−１９０.７℃。 実施例１３ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ベンジルオキシプロ ピル)尿素の製造 ２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロアニリン(３００mg、１. １２５ミリモル)のトルエン（１０ｍＬ）中溶液にトリホスゲン（１２６mg、０. ４５ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１９５ｍＬ、１.３５ミリモル）を 添 加した。該反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、溶媒 を全て蒸発させた。該残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、２−ベンジルオキ シプロピルアミン（１８５.６mg、１.１２５ミリモル）を添加した。該反応混合 物を８０℃で１６時間攪拌した。得られた液体をシリカゲル上でのクロマトグラ フィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、生成物（１６０mg、４１％） を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４６.４(Ｍ+)。融点６４.６−６５.２℃。 実施例１４ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシイソプロピ ル)尿素の製造 ２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロアニリン(２００mg、０. ７５ミリモル)のトルエン（５ｍＬ）中溶液にトリホスゲン（８４mg、０.３ミリ モル）およびトリエチルアミン（０.１３ｍＬ、０.９ミリモル）を添加した。該 反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、溶媒を全て蒸発 させた。該残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、２−メトキシイソプロピルア ミン（６６.８mg、０.７５ミリモル）を添加した。該反応混合物を８０℃で１６ 時間攪拌した。得られた液体をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０％酢 酸エチル／ヘキサン）に付して、所望の生成物（８０mg、４０％）を得た。ＥＩ −ＭＳ ｍ／ｚ ２７０.２(Ｍ+)。融点１７０．９−１７１.５℃。 実施例１５ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１−カルボニル−２−メ チルプロピル)尿素の製造 ａ)Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−[１−エトキシカルボ ニル)−２−メチルプロピル)尿素の製造 エチル２−イソシアナト−３−メチルブチラート(３３３mg、１.９５ミリモル )のＤＭＦ(１.０ml)中溶液に２−ヒドロキシ−４−ニトロアニリン（３００mg、 １.９５ミリモル）を添加した。該反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。得 られた液体をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（４ ２０mg、６６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２６(Ｍ+)。 ｂ）Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１−カルボニル−２ −メチルプロピル)尿素の製造 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−[１−(エトキシカルボニ ル)−２−メチルプロピル)尿素(２００mg、０.６２ミリモル)のエタノール／水( １０ｍＬ／１ｍＬ)中溶液に水酸化ナトリウム（１２３mg、３.１ミリモル）を添 加した。該反応混合物を還流温度で１６時間攪拌した。次いで、該反応混合物を 室温に冷却し、溶媒を全て蒸発させた。３ＮのＨＣｌを添加してｐＨ＝１にした 。黄色固体が沈殿し、これを濾過して、所望の生成物（８６mg、４７％）を得た 。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９８.３(Ｍ+)。融点１６８.４−１６９.２℃。 実施例１６ Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１,２−ジメチル−２− ベンゾキシエチル)−尿素の製造 ａ）１−メチル−２−ヒドロキシプロピルアジドの製造 シス−２,３−エポキシブタン（２g、２７.７４ミリモル）のメタノール／水 （８３ｍＬ／８ｍＬ）中溶液にアジ化ナトリウム（２.７g、４１.６１ミリモル ）および塩化アンモニウム（２.９７g、５５.４８ミリモル）を添加した。該反 応混合物を還流温度で１６時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、溶媒を全て蒸 発させた。残留物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（２.６g、８２％）を 得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ８８(Ｍ+−Ｎ2)。 ｂ）１−メチル−２−ベンゾキシプロピルアジドの製造 １−メチル−２−ヒドロキシプロピルアジド（７００mg、６.０９ミリモル） のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（６０％、２４３mg、６.０９ ミリモル）を添加した。１０分後、臭化ベンジル（０.７２ｍＬ、６.０９ミリモ ル）を添加した。該反応混合物を還流温度で１６時間攪拌した。次いで、該反応 混合物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ3（aq）の間に分配させた。有機層をＭｇ ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲル上で のクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（９５０mg、７６％）を得た。Ｅ Ｉ−ＭＳ ｍ／ｚ１７８(Ｍ+−Ｎ2)。 ｃ）１−メチル−２−ベンゾキシプロピルアミンの製造 １−メチル−２−ベンゾプロピルアジド(３００ｍＬ、１.４６ミリモル)のエ ーテル（１０ｍＬ）中溶液に水素化アルミニウムリチウム（１６７mg、４.３８ ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、Ｈ2Ｏ ０.１７ｍＬ、１５％ＮａＯＨ ０.２ｍＬおよびＨ2Ｏ ０.４２ｍＬを添加した。 固体を濾過した。液体を減圧下で濃縮して、所望の生成物（２４０mg、９２％） を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １８０(Ｍ+)。 ｄ)Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１,２−ジメチル−２ −ベンゾキシエチル)尿素の製造 ２−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ニトロアニリン(３００mg、１. １２５ミリモル)のトルエン（１０ｍＬ）中溶液にトリホスゲン（１２６mg、０. ４５ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１９５ｍＬ、１.３５ミリモル）を 添加した。該反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。次いで、室温に冷却し、溶 媒を全て蒸発させた。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。１−メチル−２ −ベンゾキシプロピルアミン（２００mg、１.１２ミリモル）を添加した。該反 応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。得られた液体をシリカゲル上でのクロマ トグラフィーに付して、所望の生成物（２３５mg、９５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６０.４(Ｍ+)。 実施例１７ Ｎ−(２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(イソプロ ピル)尿素の製造 ａ）３,４−ジアミノベンゾニトリルの製造 ４−アミノ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（５.０g、０.０３ミリモル）を酢 酸エチルに溶解させ、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ ２.５gで処理した。該反応混合 物を水素でフラッシュし、２３℃で一夜攪拌した。該反応は、完全には完了して いなかったので、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ ０.５gを添加した。２時間後、該反応 は、完了した。該溶液をセライトを介して濾過し、濃縮し、さらには精製せずに 用いた （４.６７g）。 ｂ）ベンゼンスルホニルアミノ−４−シアノアニリンの製造 ３,４−ジアミノ−ベンゾニトリル（１０.７g、０.０８ミリモル）の塩化メチ レン中溶液をフェニルスルホニルクロリド（２当量、０.１６モル）およびトリ エチルアミン（２当量、０.１６モル）で２３℃で１８時間処理した。該反応混 合物を水および塩化メチレンの間に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させた。該溶液を濾過し、５０ｍＬに濃縮し、固体をヘキサンで沈殿さ せた。この固体をテトラヒドロフランに溶解し、メタノール中２５％ＮａＯＭｅ で処理した。該反応は、５分後に完了した。該反応混合物を塩化アンモニウム溶 液でｐＨ７に酸性化し、次いで、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネ シウムで乾燥させ、濾過し、５０ｍＬに濃縮した。ヘキサンを添加して、所望の 生成物を白色固体として沈殿させた（１９.７g）。 ｃ）Ｎ−(２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−（イ ソプロピル)尿素の製造 イソプロピルイソシアネート（３１.２mg、０.３７ミリモル)のＤＭＦ(０.５m l)中溶液に２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−シアノアニリン(１００mg、０. ３７ミリモル)を添加した。該反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。得られた 液体をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物(８５mg、 ６５％)を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５９.４(Ｍ+)。 処置方法 ヒトまたは他の哺乳動物における、限定されないが単球および／またはマクロ ファージなどの該哺乳動物の細胞による過剰または非調節ＩＬ−８サイトカイン 産生、またはＩ型またはII型受容体とも称されるＩＬ−８ａまたはｂ受容体に結 合する他のケモカインにより再燃するかまたは発症する病状の予防的処置または 治療的処置のための医薬の製造において式(Ｉ)および(II)で示される化合物また はその医薬上許容される塩を用いることができる。 したがって、本発明は、ケモカイン媒介疾患の治療方法であって、該ケモカイ ンがＩＬ−８ａまたはｂ受容体に結合するものであり、該方法が式(Ｉ)または(I I) で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからな る治療方法を提供するものである。特に、ケモカインは、処置用ＩＬ−８、ＧＲ Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８である。 簡便のために、式(Ｉ)および(II)で示される化合物は、式(Ｉ)で示される化合 物と称されるであろう。 式(Ｉ)で示される化合物は、サイトカイン機能、特に処置用ＩＬ−８、ＧＲＯ α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を阻害するのに充分な 量で投与され、その結果、それらのサイトカイン機能は、生理学的機能の正常な レベルに、ある場合には正常以下レベルに、生物学的にダウン・レギュレートさ れ、該病状を改善する。例えば、(ｉ)１ピコモル／ｍＬ以上の遊離ＩＬ−８のレ ベル；（ii）正常な生理学的レベル以上の細胞処置用ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ Ｏβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８；または（iii）処置用ＩＬ− ８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８における細 胞または組織における基礎レベル以上の処置用ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、 ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８の存在を構成する本発明に関係する処 置用ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８ の異常なレベルが得られる。 過剰または非調節ＩＬ−８産生が該疾患の再燃および／または発症に関係して いる多くの病状がある。ケモカイン媒介疾患としては、乾癬、アトピー性皮膚炎 、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クロ ーン病、潰瘍性大腸炎、発作、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グ ラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、心臓および腎臓再灌流損傷、糸球 体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種異系移植片拒絶反 応、マラリア、再狭窄、血管形成または望ましくない造血幹細胞放出が挙げられ る。 これらの疾患は、主として、大量好中球浸潤、Ｔ−細胞浸潤、または血管新生 増殖により特徴付けられ、好中球の炎症部位への走化性または内皮細胞の方向性 増殖の原因である増加したＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡ Ｐ−２産生に関連している。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およ びＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮ ＡＰ−２は、好中球走化性、限定されないがエラスターゼ放出を含む酵素放出、 ならびに過酸化物産生および活性化を促進するという固有の特性を有している。 ＩＬ−８ Ｉ型またはII型受容体を介して作用するα−ケモカイン、特に、ＧＲ Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、内皮細胞の方向性増殖を促進す ることにより腫瘍の血管新生を促進することができる。したがって、ＩＬ−８誘 発走化性または活性化の阻害により、好中球浸潤の直接的減少が導かれる。 最近の証拠は、また、ＨＩＶ感染の処置におけるケモカインの役割に関係して いることを示している。Littlemanら，Nature 381，第661頁(1996)およびKoupら ，Nature 381，第667頁(1996)。 本発明は、また、式(Ｉ)で示されるケモカイン受容体拮抗化合物により、ＣＮ Ｓ損傷を急性硬化において治療する手段およびＣＮＳ損傷に罹患し易いと思われ る個体において該ＣＮＳ損傷を予防する手段を提供するものでもある。 本明細書で定義されるＣＮＳ損傷は、手術などによる開放性もしくは穿通性頭 部損傷、または頭部への損傷などによる非開放性頭部損傷の両方を含む。特に脳 部への、虚血性発作もまたこの定義の範囲内に含まれる。 虚血性発作は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉鎖の結果 として特定の脳部への不充分な血液供給により生じる巣状神経障害と定義される 。当該分野における炎症性サイトカインの役割は明らかになってきており、本発 明は、これらの損傷の有効な治療方法を提供するものである。これらのような急 性の損傷については、比較的わずかな処置方法しか利用できなかった。 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を含む炎症前作用を有するサイトカイ ンである。白血球は、虚血性脳病巣中に浸潤し、したがって、ＴＮＦを阻害する かまたはそのレベルを減少させる化合物は、虚血性脳損傷の処置に有用である。 Liuら，Stoke，第25巻，第７号，第1481-88頁（1994）(引用して本明細書の記載 とする)を参照。 非開放性頭部損傷のモデルおよび混合５−ＬＯ／ＣＯ剤による処置は、Shoham iら，J．of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，第３巻，第２号 ， 第99-107頁（1992）(引用して本明細書の記載とする)において検討されている。 水腫形成を減少させる処置は、これらの処置動物において機能的結果を改善する ことが判明した。 式(Ｉ)で示される化合物は、好中球走化性および活性化の減少により証明され るように、ＩＬ−８アルファまたはベータ受容体に結合するＩＬ−８をこれらの 受容体に結合することから阻害するのに充分な量で投与される。式(Ｉ)で示され る化合物がＩＬ−８の阻害物質であることの発見は、本明細書に記載するin vit ro受容体結合アッセイにおける式(Ｉ)で示される化合物の効果に基づくものであ る。式(Ｉ)で示される化合物は、ある場合には、組換えＩ型およびII型ＩＬ−８ 受容体の二重阻害物質であることを示した。好ましくは、当該化合物は、１つの 受容体のみ、より好ましくはII型の阻害物質である。 本明細書で用いる場合、「ＩＬ−８媒介疾患または病状」は、処置用ＩＬ−８ 、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８自体の産生に より、または、限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦなどの別のモノ カインを放出させるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２また はＥＮＡ−７８により、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２ またはＥＮＡ−７８が役割を果たす全ての病状を表す。したがって、例えば、Ｉ Ｌ−１が主な要素であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して再燃される かまたは分泌される病状は、ＩＬ−８により媒介される病状が考えられる。 本明細書で用いる場合、「ケモカイン媒介疾患または病状」なる用語は、限定 されないがＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ −７８などのＩＬ−８ａまたはｂ受容体に結合するケモカインが役割を果たす全 ての病状を表す。これとしては、ＩＬ−８自体の産生により、または、限定され ないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦなどの別のモノカインを放出させるＩＬ −８により、ＩＬ−８が役割を果たす病状が挙げられる。したがって、例えば、 ＩＬ−１が主な要素であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して再燃され るかまたは分泌される病状は、ＩＬ−８により媒介される病状が考えられる。 本明細書で用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を及 ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応答において細胞間の相互作用を調節する 分子である分泌ポリペプチドを表す。サイトカインとしては、限定されないが、 いずれの細胞が産生するかに関係なく、モノカインおよびリンフォカインが挙げ られる。例えば、モノカインは、一般的に、マクロファージおよび／または単球 などの単核細胞により産生され分泌されると言われている。しかしながら、ナチ ュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨 髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの別の細胞もま た、モノカインを産生する。リンフォカインは、一般に、リンパ球により産生さ れると言われている。サイトカインの例としては、限定されないが、インターロ イキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキ ン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因 子ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられる。 本明細書で用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、上記「サイトカイン」な る用語と同様に、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫応答、炎症応答または造血応 答において細胞間の相互作用を調節する分子である。ケモカインは、主に、細胞 トランスメンブランを介して分泌され、特異的な白血球および白血球、好中球、 単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走化 性および活性化を生じる。ケモカインの例としては、限定されないが、ＩＬ−８ 、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１ ０、ＭＩＰ−１ａ、ＭＩＰ−ｂ、ＰＦ４ならびにＭＣＰ１、２、および３が挙げ られる。 治療において式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用す るためには、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に製剤化され るであろう。したがって、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の有効な非毒性量 および医薬上許容される担体または希釈剤を含有してなる医薬組成物にも関する 。 式(Ｉ)で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを含有してなる 医薬組成物は、好都合には、投薬のために慣用的に用いられる経路により、例え ば、経口、局所、非経口または吸入により投与される。式(Ｉ)で示される化合物 は、慣用的な方法に従って式(Ｉ)で示される化合物を標準的な医薬担体と組み合 わせることにより調製される慣用の投与形態で投与される。式(Ｉ)で示される化 合物は、また、公知の第２の治療的に有効な化合物と組み合わせて慣用の投薬で 投与されてもよい。これらの方法は、所望の調製物に応じた活性成分の混合、顆 粒化、および打錠または溶解を含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態 および特性は、配合されるべき活性成分の量、投与経路および他のよく知られて いる可変要素により決定されることは認識されるであろう。担体は、製剤の別の 成分と適合でき、その受容者に有害ではないという意味で「許容され」なければ ならない。 用いられる医薬担体は、例えば、固体であってもまたは液体であってもよい。 固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒 天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが 挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水など が挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、単独のまたはワックスと一緒にし たモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術 分野でよく知られている時間遅延物質を含んでもよい。 種々の製薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、 調製物は、錠剤化されるか、粉末もしくはペレットの形態でゼラチン硬カプセル 中に入れられるか、または、トローチもしくはロゼンジの形態であり得る。固体 担体の量は、広範囲に異なるであろうが、好ましくは、約２５mg〜約１gであろ う。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ゼラチン軟カプセル 、アンプルもしくは非水性液体懸濁液などの無菌注射用液剤の形態であろう。 式(Ｉ)で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身系投与により投与さ れる。これとしては、式(Ｉ)で示される化合物の表皮または口腔内への外的塗布 および該化合物の耳、目および鼻への吸入が挙げられ、その結果、当該化合物は 、血流に有意には進入しない。対照的に、全身系投与は、経口投与、静脈内投与 、腹腔内投与および筋肉内投与を表す。 局所投与に適している製剤としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム 剤、軟膏剤またはペースト剤などの炎症部位に皮膚を介して浸透させるのに適し ている液体もしくは半液体調製物および目、耳または鼻への投与に適している滴 剤が挙げられる。活性成分は、局所投与については製剤の重量で０.００１％〜 １０％ｗ／ｗ、例えば、１％から２％からなる。しかしながら、製剤の１０％ｗ ／ｗ程度からなるが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％〜 １％ｗ／ｗからなるであろう。 本発明に係るローション剤としては、皮膚または目への適用に適しているもの が挙げられる。目ローション剤は、所望により殺菌剤を含有していてもよい無菌 水溶液からなり、滴剤の調製方法と同様の方法により調製される。皮膚への適用 のためのローション剤またはリニメント剤は、アルコールまたはアセトンなどの 速乾し皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロールなどのモイスチュアラ イザーまたはヒマシ油もしくは落花生油などの油を含んでもよい。 本発明に係るクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用の活性成分の半固 体製剤である。それらは、油性または非油性基剤と、適切な機械の助けをかりて 単独または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液中で微分割または粉末 化形態で活性成分とを混合することにより調製される。該基剤は、固体パラフィ ン、軟パラフィンまたは流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸などの 炭化水素；粘滑剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリー ブ油などの天然素材の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはプロピレングリコー ルまたはマクロゲルなどのアルコールと一緒になったステアリン酸またはオレイ ン酸などの脂肪酸からなる。該製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキ シエチレン誘導体などの陰イオン、陽イオンまたは非イオン界面活性剤のような 好適な界面活性剤を含んでもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導 体、またはケイ酸含有シリカのような無機物質、およびラノリンのような他の成 分を含んでもよい。 本発明に係る滴剤は、無菌の水性または油性溶液または懸濁液からなっていて もよく、殺菌剤および／または殺真菌類剤および／または他の適切な保存剤の、 好ましくは界面活性剤を含んでいる適切な水溶液に活性成分を溶解させることに より調製される。次いで、得られた溶液を濾過により透明にし、適切な容器に移 し、次いで、密封し、９８−１００℃で１時間半、オートクレーブ処理または維 持することにより滅菌する。別法としては、該溶液を濾過滅菌し、無菌技術によ り容器に移した。当該滴剤に含有されるのに適している殺菌剤および殺真菌類剤 の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、ベ ンザルコニウムクロリド（０.０１％）および酢酸クロロヘキシジン（０.０１％ ）が挙げられる。油性溶液の調製物のための適切な溶媒としては、グリセロール 、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。 式(Ｉ)で示される化合物は、非経口的に、すなわち、静脈内投与、筋肉内投与 、皮下投与、鼻腔内投与、直腸内投与、膣内投与または腹腔内投与により投与さ れてもよい。非経口投与のうち皮下および筋肉内形態が一般的に好ましい。かか る投与のための適当な投与形態は、慣用的な技術により調製される。式(Ｉ)で示 される化合物は、また、吸入により、すなわち、鼻腔内吸入投与および経口吸入 投与により投与されてもよい。エーロゾル製剤または計量付き吸入器などのかか る投与のための適当な投与形態は、慣用的な技術により調製されてもよい。 式(Ｉ)で示される化合物について本明細書で記載した全ての使用方法について 、毎日経口投与方針は、好ましくは、全体重１kgあたり約０.０１〜約８０mgで あろう。毎日非経口投与方針は、全体重１kgあたり約０.００１〜約８０mg／kg である。毎日局所投与方針は、好ましくは、０.１mg〜１５０mgであろうし、１ 日１〜４回、好ましくは２または３回投与される。毎日吸入投与方針は、好まし くは、１日あたり約０.０１mg／kgから約１mg／kgであろう。式(Ｉ)で示される 化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投与の最適な量および間隔は、処 置される症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに処置さ れる特定の患者により決定されるであろうし、かかる最適値は、慣用的な技術に より決定することができることも当業者により認識されるであろう。最適な処置 方法、すなわち、所定日数の間に１日あたりに投与される式(Ｉ)で示される化合 物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な処置方法決定試験を用 いて当業者により確認することができる。 本発明は、単なる説明であり、本発明の範囲を限定しようとするものではない 、以下の生物学的実施例を引用して記載されるであろう。 生物学的実施例 以下のin vitroアッセイにより本発明化合物のＩＬ−８およびＧｒｏ−ａケモ カイン阻害効果を決定した。 受容体結合アッセイ： イリノイ州アーリントン・ハイツのアマーシャム・コーポレーション（Amersh am Corp.）から比活性２０００Ｃｉ／ミリモルを有する[125Ｉ]ＩＬ−８（ヒト 組換え）を入手した。Ｇｒｏ−ａは、ＮＥＮ（ニュー・イングランド・ヌークリ ア（New England Nuclear））から入手した。全ての他の化学物質は、分析用の ものであった。高レベルの組換えヒトＩＬ−８ａおよびｂ型受容体を従前の開示 （Holmesら，Science，1991，253，1278）に従ってチャイニーズハムスター卵巣 細胞中で発現させた。チャイニーズハムスター卵巣膜を従前に開示されたプロト コール（Haourら，J Biol Chem.，249第2195-2205頁(1974)）に従ってホモジナ イズした。ホモジナイゼーション緩衝液を１０ｍＭ Tris−ＨＣｌ、１ｍＭ Ｍｇ ＳＯ4、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレン−ジアミン四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（ ａ−トルエンスルホニルフルオリド）、０.５mg／Ｌロイペプチン、ｐＨ７.５に 代えたことを除く。ピアス・カンパニー（Pierce Co.）・ミクロ−アッセイキッ トを用いて、標準試料としてウシ血清アルブミンを用いて、膜蛋白質濃度を決定 した。全てのアッセイは、９６ウエルマイクロプレートフォーマットで行った。 各反応混合物は、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＮａＣ ｌおよび０.０３％ＣＨＡＰＳを含有する２０ｍＭビス−トリスプロパンおよび ０.４ｍＭ Tris ＨＣｌ緩衝液中に125Ｉ ＩＬ−８（０.２５ｎＭ）または125Ｉ Ｇｒｏ−ａおよび０.５μｇ／ｍＬ ＩＬ−８Ｒａまたは１.０μｇ／ｍＬ ＩＬ −８Ｒｂ膜を含有した。さらに、本発明の薬物または化合物は、最終濃度が０. ０１ｎＭ〜１００μＭになるようにＤＭＳＯに予め溶解させて添加した。該アッ セイは、125Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始した。室温で１時間後、該プレート をガラス繊維フィラメント上でTomtec ９６ウエルハーベスターを用いて収穫し 、１％ポ リエチレンイミン／０.５％ＢＳＡでブロックし、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Tris ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ、 ｐＨ７.４で３回洗浄した。次いで、該フィルターを乾燥させ、ベータプレート （Betaplate）液体シンチレーションカウンターで計数した。組換えＩＬ−８Ｒ ａまたはＩ型受容体は、また、非許容受容体とも称され、組換えＩＬ−８Ｒｂま たはII型受容体は、許容受容体とも称される。 合成化学セクション、実施例１〜１７に例示された式(Ｉ)で示される化合物は 、ＩＬ−８受容体阻害のための許容モデルにおいて約４５〜約＜２μｇ／ｍＬの ＩＣ50を示した。化合物Ｎ−トランス−(２−ベンジルオキシシクロヘキシル)− Ｎ'−((２−ベンゼンスルホニルアミノ)−４−シアノフェニル)尿素；Ｎ−(エチ ルイソプロピルエーテル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル)尿素 ；およびＮ−(２−カルボキシエチル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェ ニル)尿素は、実施例６の化合物と同様に、このアッセイでは不活性であること が判明した。 走化性アッセイ これらの化合物のin vitro阻害特性は、Current Protocols in Immunology， 第Ｉ巻，Suppl 1，Unit 6.12.3.（引用して本明細書の記載とする）に開示され ているような好中球走化性アッセイで決定される。好中球は、Current Protocol s in Immunology第Ｉ巻，Suppl 1 Unit 7.23.1（引用して本明細書の記載とする ）の開示に従ってヒト血液から単離された。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α 、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０.１〜１００ｎＭの濃度で４８ マルチウエルチャンバー（ニューロ・プローブ（Neuro Probe）、キャビン・ジ ョン（Cabin John）メリーランド州）の下部チャンバーに置く。２つのチャンバ ーは、５μｍポリカーボネートフィルターで分離されている。本発明の化合物を 試験する場合、それらを細胞（０.００１−１０００ｎＭ）と、該細胞を上部チ ャンバーに添加する直前に混合する。５％ＣＯ2を有する給湿装置つきインキュ ベーター中、約３７℃で約４５分〜９０分の間、インキュベーションを行う。イ ンキュベーション期間後、ポリカーボネート膜を取りだし、上部を洗浄し、ディ フ・ク イック（Diff Quick）染色プロトコール（アメリカ合衆国イリノイ州マクガウ・ パークのバクスター・プロダクツ（Baxter Products））を用いて該膜を染色し た。ケモカインへの走化性を示した細胞は、顕微鏡を用いて可視的に計数される 。一般に、各試料について４つの領域を計数し、これらの数の平均をとって、移 動した細胞の平均数を得る。各試料は、三重試験し、各化合物は、少なくとも四 回反復する。ある細胞（正の対照細胞）に対しては化合物を全く添加せず、これ らの細胞は、細胞の最大走化性応答を示す。負の対照（刺激されない）が望まし い場合、下部チャンバーには全くケモカインを添加しない。正の対照と負の対照 との間の差異は、細胞の走化性活性を示す。 エラスターゼ放出アッセイ： ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力について本発明化合物を試 験する。好中球は、Current Protocols in Immunology第Ｉ巻，Suppl 1 Unit 7. 23.1.に開示されているようにヒト血液から単離される。リンゲル溶液（ＮａＣ ｌ１１８、ＫＣｌ４.５６、ＮａＨＣＯ3 ２５、ＫＨ2ＰＯ4 １.０３、グルコー ス１１.１、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７.４）に懸濁したＰＭＮ０.８８×１０6 細胞を容量５０μｌで９６ウエルプレートの各ウエルに置いた。このプレートに 、試験化合物（０.００１−１０００ｎＭ）を容量５０μｌで、サイトカラシン Ｂを容量５０μｌ（２０μｇ／ｍｌ）で、およびリンゲル緩衝液を容量５０μｌ で添加する。これらの細胞を５分間加温した後（３７℃、５％ＣＯ2、９５％Ｒ Ｈ）、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を最終濃度０ .０１−１０００ｎＭで添加した。該反応を４５分間行った後、９６ウエルプレ ートを遠心分離し（８００×ｇ、５分間）、上清１００μｌを取り出す。この上 清を第２の９６ウエルプレートに添加し、次いで、リン酸緩衝化生理食塩水に溶 解した最終濃度が６μｇ／mlになるまで人工エラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ− Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、カリフォルニア州ラ・ジョーラのノ ヴァ・ビオケム(Nova Biochem)）を添加する。すぐに該プレートを蛍光９６ウエ ルプレートリーダー（サイトフラウア（Cytofluor）２３５０、マサチューセッ ツ州ベッドフォードのミリポア（Millipore））中におき、Nakajimaら，J．Biol Chem 254 4027（1979）の方 法に従って、３分ごとにデータを回収する。ＰＭＮから放出されたエラスターゼ の量は、ＭｅＯ Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解の速度 を測定することにより算出される。 外傷性脳損傷アッセイにおけるＴＮＦ−α 本アッセイによりラットにおいて側面液体衝撃（lateral fluid-percussion） 外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を実験的に誘発させた特定の脳部における腫瘍壊死因子 ｍＲＮＡの発現の実験が行われる。成体スプレーグ−ドーリーラット（ｎ＝４２ ）をペントバルビタールナトリウム（６０mg／kg、i.p.）で麻酔し、左側頭頭頂 皮質に集中した中程度(２.４atm)の側面液体衝撃(ｎ＝１８)または“シャム(sha m)”処置（損傷なしの麻酔および手術、ｎ＝１８）を課した。損傷の１時間後、 ６時間後および２４時間後に動物を断頭により殺し、脳を取りだし、左の（損傷 した）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質における対応する領域（ＲＣ）、損傷し た頭頂皮質に隣接した皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ） 、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離 し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α正の対照ＲＮ Ａ（マクロファージ＝１００％）に対して定量化する。損傷の１時間後、ＴＮＦ −αｍＲＮＡの著しい増加が、傷つけられた半球のＬＨ（正の対照の１０４±１ ７％、シャムと比較してｐ＜０.０５）、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０.０５） およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０.０１）で観察される。損傷の６時間後に、増 加したＴＮＦ−αｍＲＮＡ発現もまた、ＬＨ（４６±８％、ｐ＜０.０５）、Ｌ Ｃ（３０±３％、ｐ＜０.０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０.０１）で観察 され、これは、損傷の２４時間後までに消散する。対側性半球では、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの発現が、損傷の１時間後にはＲＨ（４６±２％、ｐ＜０.０１）、Ｒ Ｃ（４±３％）およびＲＡ（２２±８％）で、損傷の６時間後にはＲＨ（２８± １１％）、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０.０５）で増加し 、損傷の２４時間後には増加しない。シャム（損傷なしの手術）またはナイーブ 動物では、如何なる時でもいずれの半球でも６つの脳部のいずれにおいてもＴＮ Ｆ−α ｍＲＮＡの発現の一致した変化は観察されない。これらの結果は、側矢 状液体衝撃脳損傷後、ＴＮ Ｆ−α ｍＲＮＡの一時性発現が、傷つけられていない半球のものを含む特定の 脳部で変更されることを示す。ＴＮＦ−αは、神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発す ることができ、かつ、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激する ことができるので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現におけるこの外傷後変更は、ＣＮＳ 外傷に対する急性応答および再生応答の両方において重要な役割を果たす。 ＩＬ−β ｍＲＮＡのためのＣＮＳ損傷モデル このアッセイにより、ラットにおける実験的側面液体衝撃外傷性脳損傷（ＴＢ Ｉ）の値の特定の脳部でのインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの部 分発現が特徴付けられる。成体スプレーグ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペン トバルビタールナトリウム（６０mg／kg、i.p.）で麻酔し、左側頭頭頂皮質に集 中した中程度（２.４atm）の側面液体衝撃（ｎ＝１８）または“シャム(sham)” 処置（損傷なしの麻酔および手術、ｎ＝１８）を課した。損傷の１時間後、６時 間後および２４時間後に動物を殺し、脳を取りだし、左の（損傷した）頭頂皮質 （ＬＣ）、対側性右皮質における対応する領域（ＲＣ）、損傷した頭頂皮質に隣 接した皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ ）および右海馬（ＲＨ）の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブ ロットハイブリダイゼーションを行い、脳組織ＩＬ−１β ｍＲＮＡの量を、同 一ゲル上に負荷したＩＬ−１β正のマクロファージＲＮＡの放射能に対するパー セントとして表す。脳損傷の１時間後、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの著しくかつ有意 な増加が、傷つけられた半球のＬＣ（正の対照の２０.０±０.７％、ｎ＝６、シ ャム動物と比較してｐ＜０.０５）、ＬＨ（２４.５±０.９％、ｐ＜０．０５） およびＬＡ（２１.５±３.１％、ｐ＜０.０５）で観察され、損傷の６時間後ま でＬＣ（４.０±０.４％、ｎ＝６、ｐ＜０.０５）およびＬＨ（５.０±１.３％ 、ｐ＜０.０５）で上昇し続けた。シャムまたはナイーブ動物では、それぞれの 脳部のいずれにおいてもＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現は観察されない。これらの 結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１βｍ ＲＮＡの一時性発現が、特定の脳部で局部的 に刺激されることを示す。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの局 所的変化は、外傷後にある役割を果たす。 上記記載は、本発明を、その好ましい具体例を含んで完全に記載している。本 明細書に詳細に記載された具体例の変形および改良は、以下の請求の範囲の範囲 内である。さらなる説明をせずとも、当業者は、前記説明を用いて、本発明をそ の最大限に利用することができると思われる。したがって、本明細書の実施例は 、単なる説明であり、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。排 他的な所有権および特権が請求される本発明の具体的なものは、以下に定義され る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/21 Ｃ０７Ｃ 311/21 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ケモカイン媒介病状の治療方法であって、該ケモカインが哺乳動物におい てＩＬ−８ａまたはｂ受容体に結合し、式： ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０以下のpKaを有する官能基であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10ア ルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アル キル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アル キルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複素環、複素環Ｃ1-4 アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10アルケニル； ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4 Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8 )qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10 アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ1 2 ;(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)、ＮＨ Ｓ(Ｏ)2Ｒ17、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか;または２つのＲ1 基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員の不飽和環を形成してもよく ； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｖは、０、または１〜４の値を有する整数であり； ｗは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、 複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合してい る窒素と一緒になって、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追加の ヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4ア ルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘ テロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5 ；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)q Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10ア ルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8) ｑＣ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；また は２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員の不飽和環を形成 してもよく； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、または、 Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により酸素、 窒素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜 ７員環を形成し； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、 所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換され ていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよい複素環、または所望により置 換されていてもよい複素環Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリールま たは所望により置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルであり（ここ で、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、全て、所望により置換されてい てもよい）； Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロア リールおよび複素環は、全て、所望により置換されていてもよい）； Ｅは、所望により、 合位置を示す）］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を該哺乳動物に投与す ることを特徴とする治療方法。 ２．イオン化可能な水素が３〜１０のｐＫａを有する請求項１記載の方法。 ３．Ｒがヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ2、ＯＲ2、ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｒa 、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲc、ＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲb、 またはテトラゾリルであり；ここで、 Ｒ2が置換アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、該環が１０以下 のpKaを有するイオン化可能な水素を提供する官能基を含有しており； Ｒaがアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル基であり、この全 てが所望により置換されていてもよく； ＲbがＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2- 4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4アルケニル基、 ショウノウであり、この全てが、所望により、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1- 4 アルキル；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7 、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換され ていてもよく； Ｒ9が水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒcがアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アル ケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環Ｃ2-4アルケニル基であり 、この全てが、所望により、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、 またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換されていてもよく； Ｘ2が酸素または硫黄である請求項２記載の方法。 ４．Ｒ2が、所望により、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-1 0 アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＨ−Ｃ( Ｏ)Ｒa、ＮＨＳ(Ｏ)Ｒb、Ｓ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、またはテトラゾリル環 により１〜３回置換されていてもよい請求項３記載の方法。 ５．ＲがＯＨ、−ＮＨＳ(Ｏ)2ＲbまたはＣ(Ｏ)ＯＨである請求項３記載の方法 。 ６．Ｒ1がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；アルケニルＣ (Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5であ る請求項１記載の方法。 ７．Ｙがハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、所望により置換されていてもよいアリ ール、所望により置換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ 、ＮＲ4Ｒ5、チオＣ1-4アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、所望に より置換されていてもよいＣ1-4アルキル、ヒドロキシアルキルである請求項１ 記載の方法。 ８．ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbであり、Ｒ1が電子求引基により ３位もしくは４位で置換されているか、または３,４位で二置換されている請求 項１記載の方法。 ９．哺乳動物が、乾癬、またはアトピー皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成 人呼吸窮迫症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症 性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック 症候群、発作、心臓および腎臓再灌流損傷、糸球体腎炎、血栓症、神経外傷、ア ルツハイマー病、移植片対宿主反応、または同種異系移植片拒絶反応から選択さ れるケモカイン媒介疾患に罹患している請求項１〜８のいずれか１項記載の方法 。 １０．式： ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０以下のｐＫａを有する官能基であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10ア ルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アル キル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アル キルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複素環、複素環Ｃ1-4 アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10アルケニル； ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4 Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8 )qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10 アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ1 2 ;(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ (Ｏ)2Ｒ17、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか;または２つのＲ1基 が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員の不飽和環を形成してもよく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｖは、０、または１〜４の値を有する整数であり； ｗは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、 複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合してい る窒素と一緒になって、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追加の ヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキル ；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10アル コキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アルキ ル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキ ルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ1-4ア ルキルオキシ；複素環、複素環Ｃ1-4アルキル；アリールＣ2-10アルケニル；ヘ テロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5 ；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)q Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10ア ルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11；Ｃ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)q Ｃ(Ｏ)ＯＲ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(Ｃ Ｒ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒd)(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；また は２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員の不飽和環を形成 してもよく； Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、または、 Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により酸素、 窒素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜 ７員環を形成し； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、 所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換され ていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよい複素環、または所望により置 換されていてもよい複素環Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリールま たは所望により置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルであり（ここ で、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、全て、所望により置換されてい てもよい）； Ｒdは、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケ ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4ア ルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロア リールおよび複素環は、全て、所望により置換されていてもよい）； Ｅは、所望により、 合位置を示す）］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 １１．イオン化可能な水素が３〜１０のｐＫａを有する請求項１０記載の化合 物。 １２．Ｒがヒドロキシ、カルボン酸、チオール、−ＳＲ2、ＯＲ2、ＮＨ−Ｃ( Ｏ)Ｒa、Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲc、ＮＨＣ(Ｘ2)Ｎ ＨＲb、またはテトラゾリルであり；ここで、 Ｒ2が置換アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、該環が１０以下 のpKaを有するイオン化可能な水素を提供する官能基を含有しており； Ｒaがアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル基であり、この全 てが所望により置換されていてもよく； ＲbがＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2- 4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4アルケニル基、 ショウノウであり、この全てが、所望により、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1- 4 アルキル；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7 、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換され ていてもよく； Ｒ9が水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒcがアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アル ケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環Ｃ2-4アルケニル基であり 、この全てが、所望により、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、ま たはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換されていてもよく； Ｘ2が酸素または硫黄である請求項１０記載の方法。 １３．Ｒ2が、所望により、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ1 -10 アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＨ− Ｃ(Ｏ)Ｒa、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、またはテト ラゾリル環により１〜３回置換されていてもよい請求項１２記載の化合物。 １４．ＲがＯＨ、−ＮＨＳ(Ｏ)2ＲbまたはＣ(Ｏ)ＯＨである請求項１２記載の 化合物。 １５．Ｒ1がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、アルケニル Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5で ある請求項１０記載の化合物。 １６．Ｙが水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、所望により置換されていても よいアリール、所望により置換されていてもよいアリールアルコキシ、または所 望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルオキシである請求項１０ 記載の化合物。 １７．ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbであり、Ｒ1が電子求引基によ り３位もしくは４位で置換されているか、または３,４位で二置換されている請 求項１０gxe記載の化合物。 １８．請求項１０〜１７のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される 担体または希釈剤を含有してなる医薬組成物。 １９．ケモカイン媒介病状の治療方法であって、該ケモカインが哺乳動物にお いてＩＬ−８ａまたはｂ受容体に結合し、式： ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０以下のpKaを有する官能基であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10ア ルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4 アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4 アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複素環、複素環Ｃ1-4 アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10アルケニル ；ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮ Ｒ4Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8 Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2 -10 アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｏ Ｒ12；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11;(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮ ＨＳ(Ｏ)2Ｒ17、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか；または２つの Ｒ1基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)3Ｏ−または５〜６員の不飽和環を形成しても よく； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、 複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合してい る窒素と一緒になって、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追加の ヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環を形成し； Ｙは、所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、所望により置換され ていてもよいＣ2-10アルケニルまたは所望により置換されていてもよいＣ2-10ア ルキニルであり； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、 所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換され ていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよい複素環、または所望により置 換されていてもよい複素環Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリールま たは所望により置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルであり（ここ で、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、全て、所望により置換されてい てもよい）； Ｅは、所望により、 ただし、ＲがＯＨであり、Ｒ1が４−ニトロであり、Ｅが結合である場合、Ｙ は、エトキシカルボニル−２−エチルプロピル、１−イソプロピル−２−ベンジ ルオキシエチル；２−エトキシカルボニルエチル、エチルイソプロピルエーテル 、１−メチル−２−フェニルベンゾキシエチル、１−メチル−２−フェニルベン ゾキシエチル、２−カルボキシエチルまたは１−フェニル−２−ベンゾキシエチ ル以外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を該哺乳動物に投与す ることを特徴とする治療方法。 ２０．イオン化可能な水素が３〜１０のｐＫａを有する請求項１９記載の方法 。 ２１．Ｒがヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ2、ＯＲ2、ＮＨ−Ｃ(Ｏ) Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲc、ＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲb 、またはテトラゾリルであり；ここで、 Ｒ2が置換アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、該環は、１０以 下のpKaを有するイオン化可能な水素を提供する官能基を含有しており； Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、または、 Ｒ6およびＲ7が、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により、酸素 、窒素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５員環 〜７員環を形成し； Ｒaがアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル基であり、この全 てが所望により置換されていてもよく； ＲbがＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2- 4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4アルケニル基、 ショウノウであり、この全てが、所望により、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1- 4 アルキル；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7 、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換され ていてもよく； Ｒ9が水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒcがアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アル ケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環Ｃ2-4アルケニル基であり 、この全てが、所望により、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、ま たはＣ(Ｏ)ＯＣ 1-4アルキルにより独立して１〜３回置換されていてもよく； Ｘ2が酸素または硫黄である請求項２０記載の方法。 ２２．Ｒ2が、所望により、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ1 -10 アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−Ｎ Ｈ−Ｃ(Ｏ)Ｒa、−ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、またはテト ラゾリル環により１〜３回置換されていてもよい請求項２１記載の方法。 ２３．ＲがＯＨ、−ＮＨＳ(Ｏ)2ＲbまたはＣ(Ｏ)ＯＨである請求項２１記載の 方法。 ２４．Ｒ1がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、アルケニル Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5で ある請求項１９記載の方法。 ２５．Ｙが所望により置換されていてもよいアルキルまたは所望により置換さ れていてもよいアルケニルである請求項１９記載の方法。 ２６．ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbであり、Ｒ1が電子求引基によ り３位もしくは４位で置換されているか、または３,４位で二置換されている請 求項１９載の方法。 ２７．哺乳動物が、乾癬、またはアトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患 、成人呼吸窮迫症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗 血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、トキシックショ ック症候群、発作、心臓および腎臓再灌流損傷、糸球体腎炎、血栓症、神経外傷 、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、または同種異系移植片拒絶反応から選 択されるケモカイン媒介疾患に罹患している請求項１９〜２６のいずれか１項記 載の方法。 ２８．式： ［式中、 Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｒは、イオン化可能な水素および１０以下のpKaを有する官能基であり； Ｒ1は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ1-10アルキ ル；Ｃ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル：Ｃ1-10アルコキシ；ハロ置換Ｃ1-10ア ルコキシ；アジド；(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ1-4アル キル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリールオキシ；アリールＣ1-4アル キルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；複素環、複素環Ｃ1-4 アルキル；ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ；アリールＣ2-10アルケニル； ヘテロアリールＣ2-10アルケニル；複素環Ｃ2-10アルケニル；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4 Ｒ5；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5；(ＣＲ8Ｒ8 )qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10；Ｓ(Ｏ)3Ｈ；Ｓ(Ｏ)3Ｒ8；(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10 アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11；Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ1 2 ；(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11；(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨ Ｓ(Ｏ)2Ｒ17、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5から選択されるか;または２つのＲ1 基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)sＯ−または５〜６員の不飽和環を形成してもよく ； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ1-4ア ルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていて もよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリー ル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、複素環、 複素環Ｃ1-4アルキルであるか、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合してい る窒素と一緒になって、所望により酸素、窒素または硫黄から選択される追加の ヘテロ原子を含有していてもよい５員環〜７員環を形成し； Ｙは、所望により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、所望により置換され ていてもよいＣ2-10アルケニルまたは所望により置換されていてもよいＣ2-10ア ルキニルであり； Ｒ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され； Ｒ10は、Ｃ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、 所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、所望により置換され ていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよい複素環、または所望により置 換されていてもよい複素環Ｃ1-4アルキルであり； Ｒ12は、水素、Ｃ1-10アルキル、所望により置換されていてもよいアリールま たは所望により置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ17は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキルであり（ここ で、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、全て、所望により置換されてい てもよい）； Ｅは、所望により、 ただし、ＲがＯＨであり、Ｒ1が４−ニトロであり、Ｅが結合である場合、Ｙ は、エトキシカルボニル−２−エチルプロピル、１−イソプロピル−２−ベンジ ルオキシエチル；２−エトキシカルボニルエチル、エチルイソプロピルエーテル 、 １−メチル−２−フェニルベンゾキシエチル、１−メチル−２−フェニルベンゾ キシエチル、２−カルボキシエチルまたは１−フェニル−２−ベンゾキシエチル 以外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２９．イオン化可能な水素が３〜１０のpKaを有する請求項２８記載の化合物 。 ３０．Ｒがヒドロキシ、カルボン酸、チオール、ＳＲ2、ＯＲ2、ＮＨ−Ｃ(Ｏ) Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲc、ＮＨＣ(Ｘ2)ＮＨＲb 、またはテトラゾリルであり；ここで、 Ｒ2が置換アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、該環は、１０以 下のpKaを有するイオン化可能な水素を提供する官能基を含有しており； Ｒ6およびＲ7が、独立して、水素またはＣ1-4アルキル基であるか、または、 Ｒ6およびＲ7が、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により、酸素 、窒素または硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５員環 〜７員環を形成し； Ｒaがアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アリールＣ1-4アルキル、複素環、または複素環Ｃ1-4アルキル基であり、この全 てが所望により置換されていてもよく； ＲbがＮＲ6Ｒ7、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2- 4 アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール Ｃ2-4アルケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、複素環Ｃ2-4アルケニル基、 ショウノウであり、この全てが、所望により、ハロゲン；ニトロ；ハロ置換Ｃ1- 4 アルキル；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ；ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa；Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7 、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換され ていてもよく； Ｒ9が水素またはＣ1-4アルキルであり； Ｒcがアルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニ ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アル ケニル、複素環、複素環Ｃ1-4アルキル、または複素環Ｃ2-4アルケニル基であり 、 この全てが、所望により、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ア ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｓ(Ｏ)3Ｈ、また はＣ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルにより独立して１〜３回置換されていてもよく； Ｘ2が酸素または硫黄である請求項２８記載の化合物。 ３１．Ｒ2が、所望により、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ1 -10 アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＨ− Ｃ(Ｏ)Ｒa、ＮＨＳ(Ｏ)2Ｒb、Ｓ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、またはテトラゾリ ル環により１〜３回置換されていてもよい請求項２８記載の化合物。 ３２．ＲがＯＨ、−ＮＨＳ(Ｏ)2ＲbまたはＣ(Ｏ)ＯＨである請求項２８記載の 化合物。 ３３．Ｒ1がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ3、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、アルケニル Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)Ｒ4Ｒ10、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ12、ヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、またはＳ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5で ある請求項２８記載の化合物。 ３４．Ｙが所望により置換されていてもよいアルキルまたは所望により置換さ れていてもよいアルケニルである請求項２８記載の化合物。 ３５．ＲがＯＨ、ＳＨ、またはＮＨＳ(Ｏ)2Ｒbであり、Ｒ1が電子求引基によ り３位もしくは４位で置換されているか、または３,４位で二置換されている請 求項２８載の化合物。 ３６．Ｎ−アリル−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素、 Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素、 Ｎ−[２−(エトキシカルボニル)プロピル］−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニ トロフェニル)尿素、 Ｎ−イソプロピル−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿素、 Ｎ−(１−(エトキシカルボニル)エチル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロ フェニル)尿素、 Ｎ−(ジメチルアセタール)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿 素、 Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)尿 素、 Ｎ−(２−ベンジルオキシプロピル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェ ニル)尿素、 Ｎ−(２−メトキシイソプロピル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニ ル)尿素、 Ｎ−(１−カルボニル−２−メチルプロピル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４−ニ トロフェニル)尿素、 Ｎ−(１,１−ジメチル−２−ベンゾキシエチル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４ −ニトロフェニル)尿素、 Ｎ−(１，２−ジメチル−２−ベンゾキシエチル)−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−４ −ニトロフェニル)尿素、 Ｎ−(２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(イソプロ ピル)尿素、 Ｎ−(2−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシエチル)尿素 、 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−ベンジルオキシプロ ピル)尿素、 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(２−メトキシイソプロピ ル)尿素、 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１−カルボニル−２−メ チルプロピル)尿素、 Ｎ−(２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)−Ｎ'−(１,２−ジメチル−２− ベンゾキシエチル)尿素、 Ｎ−(２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−シアノフェニル)−Ｎ'−(イソプロ ピル)尿素； またはその医薬上許容される塩である請求項２８記載の化合物。 ３７．請求項２８〜３６のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される 担体または希釈剤を含有してなる医薬組成物。
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