CZ425598A3

CZ425598A3 - Antagonista IL-8 receptoru

Info

Publication number: CZ425598A3
Application number: CZ984255A
Authority: CZ
Inventors: Katherine L. Widdowson
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1996-06-27
Filing date: 1997-06-24
Publication date: 1999-08-11
Also published as: CA2258850A1; JP2000514049A; TR199802694T2; BR9709952A; PL330850A1; EP0912505A4; AU3409197A; NO986110L; US6133319A; TW408102B; IL127666A0; KR20000022274A; EP0912505A1; WO1997049680A1; NO986110D0

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nové skupiny fenylmočovinových ¹ sloučenin, způsobů pro jejich přípravu, jejich použití pro léčbu onemocnění zprostředkovaných IL-8, GROa, GRO3, GROT,

NAP-2 a ENA-78 a farmaceutických přípravků pro použití v takové léčbě.

Dosavadní stav techniky

Pro interlěukin 8 (IL-8) bylo použito mnoha různých názvů, . jako například neutrofilový atraktant/aktivační protein-1 (NAP-l), od monocytů odvozený chemotaktický faktor pro neutrofily (MDNCE), aktivační faktor pro neutrofily (NAF) a chemotáktický faktor T-lymfocytů. Interleukin-8 je chemotaktický faktor pro neutrofily, basofily a podskupinu T-buněk. Je produkován většinou jaderných buněk, včetně makrofágů, fibroblastú, endotelových a epitelových buněk vystavených působení TNF, IL-la, IL-Ιβ nebo LPS, a neutrofily samými při jejich expozici LPS nebo chemotaktickým faktorům jako je FMLP. M. Baggioliní et al., J. Clin. Invest. 84: 1045 (1989); J. Schroder et al. , J. Immunol. 1,39: 3474 (1987) a J. Immunol. 144: 2223 (1990); Stríeter et al., Science 243: 1467 (1989) a J. Biol. Chem. 264: 10621 (1989); Cassatella et al.,

J. Immunol. 148: 3216 (1992).

Groa, Gro3, GroT a NAP-2 také patří do rodiny chemokinů. Podobně jako IL-8 jsou tyto chemokiny také označovány různými názvy. Například, Groa, Grop a GroT byly také označovány jako * 0 0 0 · 000· · 0 · 0 0 ♦ 0 0 *

0 0 0··0 · 00 0

0 000 0 00 000 000 000*0 0 0 0

MSGAa, β a τ, v příslušném pořadí. (Melanoma Growth Stimulating

Activity), viz Richmond et al·., J. Cell·. Physiology 129: 375 (1986) a Chang et al., J. Immunol. 148: 451 (1992) . Všechny z těchto chemokinů patří do a-rodiny,. která má ELR motif přímo před CXC motivem, který se váže na receptor pro IL-8 B.

| Působení IL-8, GROa, GROE, GROr, NAP-2 a ENA-78. stimuluje in

I vitro mnoho funkcí. U všech byla prokázaná chemotaktická aktivita pro neutrofily, zatímco u IL-8 a GROa byla prokázána chemotaktická aktivita pro T-l.ymfocyty a basofily. Kromě toho může IL-8 indukovat uvolnění histaminu z basofilů jak u normálních, tak u atopických jedinců. GRO-α a. IL-8 mohou kromě toho indukovat uvolnění, enzymu lysozymu a respirační vzplanutí, neutrofilů. Dále bylo prokázáno, že IL-8 zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez syntesy proteinů de novo. Toto může způsobovat zvýšení adhese” neutrofilů na cévní endotelové buňky. Mnoho známých onemocnění je charakterizováno masivní infiltrací neutrofily. Protože IL-8, GROa, GROE, GROr a NAP-2 navozují akumulaci a aktivaci neutrofilů, předpokládá se účast těchto chemokinů na mnoha akutních a chronických zánětlivých.chorobách včetně lupénky a revmatoidní artritidy. Baggiolini et al.., FEBS Lett. 307: 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12: 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9: 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest.. 87: 463 (1991); Miller et al., Am. Rev.

i Respir. Dis. 146: 427 (1992); Dannely et al., Lancet 341: 643 | (1993) . Kromě toho se předpokládá účast ELR chemokinů (které ji,¹ obsahují, aminokyselinový ELR motiv těsně před CXC motivem) v angiostase Strieter et al., Science 258: 1798 (1992).

In vitro indukují IL-8, GROa, GROE, GROr a NAP-2 změnu tvaru

99« «·

9 9

9 «

999 999

9*9 neutrofilů, chemotaxi, uvolnění granulí a respirační vzplanutí, prostřednictvím vazby na a aktivace receptorů sedmé transmembránové, na G-protein vázané rodiny, zejména prostřednictvím vazby na receptory pro IL-8, hlavně na B-receptor. Thomas et al., J. Biol. Chem. 266: 14839 (1991); a Holmes et al., Science 253: 1278 (1991). Vývoj, nepeptidových antagonistů o malé molekule pro členy této .receptorové rodiny předcházel. Pro přehled viz R. Freidinger v: Progress in Drug Research, svazek 40, str.. 33 - 98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Proto představuje receptor pro IL-8 slibný cíl pro vývoj nových protizánětlivých. činidel.

Byly charakterizovány’dva' vysokoafinitní lidské receptory pro IL-8 (77% homologie) : IL-8Ra, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8 a IL-8Rb, který má vysokou afinitu jak pro IL-8, tak pro GROa, GROfi, GROt a NAP-2. VÍ2 Holmes et al., výše; Murphy et. al., Science 253: 1280 (1991); Lee et al., J, Biol. Chem. 267: 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267: 25402 (1992); a Gayle et al., J. Biol. Chem. 268: 7283 (1993).

V léčbě stále ještě v této oblasti existuje potřeba sloučenin, které jsou schopné vazby na a nebo b receptor IL-8. Při léčbě stavů spojených se zvýšenou produkcí IL-8 (který je odpovědný za chemotaxi neutrofilů a podskupin T-buněk do místa zánětu) budou přínosem sloučeniny, které jsou inhibitory vazby na receptor pro IL-8.

Podstata vynálezu i

Předkládaný vynález poskytuje způsob pro léčbu chemokiny zprostředkovaných onemocnění, kde chemokinem je chemokin, který • · · 4 4 4 4 4 « • · 4 4444 4 44 4 • 444 » β* 44» 444 • · · 4 · 4 4 • *· ·· 444 44 44 se váže na a nebo b receptor pro IL-8 a kde způsob obsahuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo {II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Konkrétně je chemokinem IL-8.

Předkládaný vynález se také týká způsobu pro inhibici. vazby j IL-8 na jeho receptory u savců, kteří potřebuji takovou i inhibici, kde způsob obsahuje podání účinného množství í” sloučeniny vzorce (I) nebo (II.) uvedenemu savci.

Sloučeniny vzorce (I.) použitelné v předkládaném vynálezu jsou znázorněny strukturou:

kde

X je kyslík nebo síra;

R je funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně;

R je nezávisle vybrán ze skupiny: vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C _oalkyl; C_iioalkyl;

C₂__ioalkenyl; C_i__iaalkoxy, halogenem substituovaný

C_i__iQalkoxy; azid; (CR_aR_a)_<aS (O) _cR₄; hydroxy; hydroxy

C alkyl, aryl, arylC_i_₄alkyl, ary loxy, arylC^^alkyloxy;

heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyklus; heterocyklický

C'¹ alkyl; heteroarylC alkyloxy; arylC alkyloxy;

heteroaryl C₂__ioalkenyl; heterocyklický C alkenyl;

(CR R ) NR R ; C alkenyl C{0)NR R ; (CR R ) C(0)NR R; s a <3 4 s 3-io ^J 4 s' a a ¢3 45' »· 0 0·0

999 *» ♦· « ♦ · • ·* 0 • 00« 00* * 0

0» ♦· {CR R ) C(O)NR R ; S (O) H; S (0) R : (CR R ) C(O)R ;

S Q cg^ 4 iO 3 3 O S és 11

C_a__xoalkenyl C(0)R_xx; C₂__xoalkenyl C(0)0R_ii(CR_eR_a)_<3C(0)R^;

(CR^RJ^CCOJR^; <CR_eR_e)^NHS (0) (CR_SR₈) S(0)₂NR₄R_s; nebo mohou dvě R_x skupiny dohromady tvořit 0-(CH₂)_e0- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh;

n je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; i m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;

q je 0, nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10; s je celé číslo mající, hodnotu 1 až 3; t je 0, nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2; v je 0, nebo celé číslo mající, hodnotu 1 až 4; w je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;

R₄ a R_s jsou nezávisle vodík., volitelně, substituovaný. . .

C alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný arylC_x alkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný heteroaryl C alkyl, heterocyklus, heterocyklieký C alkyl, nebo R₄ a R_s společně- s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5 až 7 členný kruh, který volitelně obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;

Y je nezávisle vybráno ze skupiny: vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C_x_ alkyl; C_x__xoalkyl;

C₂_ alkenyl; C_x__xoalkoxy, halogenem substituovaný C_x__iQalkoxy; azid; (CR R ) S(O) R ; hydroxy; hydroxy C _xalkyl, aryl, arylC_x_₄alkyl, aryloxy, arylC_x__jjalkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC_x_₄alkyloxy; heterocyklus;

i heterocyklieký C_x4alkyl; arylC₂__xoalkenyl; heteroaryl

C₂__xQalkenyl; heterocyklieký C_2xoalkenyl; (CR_eR_fi) NR₄R_g; ^-xo^ikenyl C(O)NR<R_g; (CR_&R_e)(0)NRR_g; (CR_BR_e)^C(0)NR₄R_xo; S(0)₃H; S(O)₃R_s; (CR^J^CfOR^; C₂__xQalkenyl C(O)R_xx; C₂__xoalkenyl. C(O)OR_xx; C(0)R_xx; (CR^J^CťOJR^;

• ·· ·· ·»«* • · · · 4 4 4 · · V *

1 4 4 4 4 4 4 4 4 · •4 ··· · 44 444 444 • 44«« « ·

4*4 44 «4 444 44 44 (CR.R.),OC(O)R_ix; (CR.R.),KR_XC(O)R_X1; (CR_eR.],NHS (0) _xR_x;

(CR R ) S(0) NR R ; nebo mohou dvě Y skupiny dohromady tvořit

8 2 4 5

0-{CH₂)_s0- nebo 5- az 6-členný nenasycený kruh;

R a R jsou nezávisle vodík nebo C alkyl, nebo a R společně s dusíkem, na který j sou navázány, tvoří 5.až 7 členný kruh, který volitelně obsahuje další, heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku, nebo síry;

R_a je nezávisle vybrán z vodíku nebo C_i_₄alkylu;

^Rxa ϊθ C(0)₂R_a;

R je vodík, C alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný arylC^.^alkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný heteroaryl C_x_₄alkyl, volitelně substituovaný heterocyklus, nebo volitelně - substituovaný heterocyklický C alkyl;

R_i3 je vodík, alkyl, volitelně substituovaný aryl nebovolitelně substituovaný arylalkyl;

R a R jsou nezávisle vodík nebo C alkyl;

R_x? je C alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl C_x_₄alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklický C alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být volitelně substituované;

R je NR R , alkyl, arylC alkyl, arylC alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C alkyl, heteroaryl-C_a_₄alkenyl, heterocyklus, heterocyklický C alkyl, kde aryl, heteroaryl. a heterocyklické kruhy mohou všechny být volitelně substituované;

E je volitelně vybráno z nebo

O

*φ φφφφ φφ φφ φ φ · φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ kde hvězdička * označuje místo připojení kruhu;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce (II) jsou'znázorněny strukturou:

kde mimo jiné:

Y je. volitelně substituovaný C ^alkyl, .volitelně substituovaný C_{2 xQ}alkenyl, nebo volitelně substituovaný C_{3 io}alkynyl; a zbylé proměnné jsou stejné jak je definováno výše pro vzorec (I) .

Sloučeniny podle vzorce (I) a (II) mohou být také použity ve veterinární léčbě savců jiných než lidí, kteří potřebují inhibici IL.-8 nebo jiných chemokinů, které se váží na a a b receptory pro IL-8. Onemocnění zprostředkovaná chemokiny, léčená terapeuticky nebo profylakticky, u zvířat, zahrnují ta onemocnění, která jsou uvedena v části Způsoby terapie.

Ve sloučeninách podle vzorce (I) a (II) je R výhodně jakákoliv funkční skupina, která poskytuje ionizovatelný vodík mající pKa 10 nebo méně, výhodně mezi 3 a 9, lépe mezi 3 a 7. Takové funkční skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny na, hydroxy skupinu, karboxylové kyseliny, thiol, SR₂, 0R₂, NH-C(Q)R_a, C(O)NR_sR_?, substituované sulfonamidy vzorce NHS(O)₂R_te,

S (O) NHR , NHC (X )NHR nebo tetrazolyl.

G 2 t> *

0000 00 00 • 00 · ·· ·

00Φ0 0 00 0

0 ·0 00Φ000

0 0 0 0

000 00 00 • · • 0

0 0 ··· Μ

Výhodně je X₃ kyslík nebo síra, lépe kyslík.

Výhodně je R₂ substituovaný aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický kruh, kde kruh obsahuje funkční skupinu, která poskytuj e ionizovatelný vodík ma j ící pKa 10 nebo méně.

Výhodně jsou R_s a R_?. nezávisle vodík nebo C^^alkyl, nebo R_e a společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5 až 7 členný kruh., který muže volitelně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry. Tento heterocyklický kruh může být volitelně substituovaný jak je zde definováno.

Výhodně je R_a alkyl··’, aryl, arylCy alkyl/ heteroaryl,· heteroarylC alkyl, heterocyklus. nebo heterocyklický C ₄alkyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být volitelně substituované, jak je zde definováno dále.

Výhodně je R_b NR_eR_?, alkyl, aryl, arylC^^alkyl, arylC_a_₄alkenyl, heterocyklus, heterocyklický C_i_₄alkyl, heterocyklický C_a_₄alkenyl nebo kafr., kde všechny uvedené skupiny mohou být volitelně substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C_i4alkylem, jako je CF₃, C alkylem, jako je methyl,

C_i4alkoxy, jako je methoxy, NR_gC{0)R_a; c(0)NR₆R₇; S(O)₃H, nebo C(O)OC_i_₄alkyl. R_to je výhodně volitelně substituovaný fenyl, benzyl nebo styryl. Pokud je R_to heteroaryl, tak je to výhodně volitelně substituovaný thiazol, volitelně substituovaný thienyl nebo volitelně substituovaný chinolynylový kruh.

' Výhodně je R₉ vodík nebo C alkyl, lépe vodík. Výhodně, pokud je substituentem na skupině NR₉C(O)R_a, tak je R_a • ·· ftft ftft·· ftft ftft • ftftft ft ftft ftftftft • ftft ftft ftftft · ft · ftft ftftft · ftft ftftftft·· • •ftftft · · · • ftft ftft ftft ftftft ··. ftft výhodně alkyl, jako je methyl.

Výhodně je R_q vodík, alkyl, aryl, arylC^^alkyl, arylC alkenyl, hetéroaryl, heteroarylC_x alkyl, heteroarylC_i_₄alkenyl, heterocyklus, heterocyklický C_xalkyl nebo heterocyklický C alkenyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být volitelně substituované jednou až ..třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C_i_₄alkylem,

C alkylem, C alkoxy, NR C{O)R ; c(O)NR R ; S(O),H, nebo C(0)OC^^alkylem. R_c je výhodně volitelně substituovaný fenyl.

Pokud je R OR nebo SR skupina, pak je odborníkům v oboru známo, že arylový kruh musí: proto obsahovat požadovaný ionizovatelný vodík. Arylový kruh může být také dále substituovaný, nezávisle, jednou až třemi skupinami,, kde uvedené skupiny mohou obsahovat další ionizovatelné skupiny, a které zahrnují, ale nejsou omezeny na, halogen, nitro, halogenem substituovaným C alkyl, C_x_₄alkyl, C_x_₄alkoxy, hydroxy, SH, C(0)NR R ; NH-C(0)R , ŇHS(O) R . S{0) NR R , C(0)0R nebo tetrazolylový kruh.

Výhodně je funkční skupina R jiná než sulfonová kyselina, buď přímo, nebo nepřímo jako substituentová skupina na arylu, heteroarylu nebo heterocyklickém kruhu, jako je SR₂ nebo 0R₂. Nejlépe je R OH, SH nebo NHS(0)₂R_&.

Ve sloučeninách vzorce (I) je výhodně R nezávisle vybrán ze skupiny: vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C_i__ioalkyl, jako je CF₃; C alkyl, jako je methyl;

C_{2 io}alkenyl; C alkoxy, jako je methoxy nebo ethoxy; halogenem substituovaný C_x__xoalkoxy, jako je trifluoromethoxy;

·· ΒΒΒ·

ΒΒ ΒΒ

Β Β Β «

ΒΒΒ

Β

Β azid; (CR_aR_a)_qS (Ο) _fcR₄, kde t j e 0, 1 nebo 2; hydroxy ; hydroxy C alkyl, jako je methanol nebo ethanol; aryl, jako je fenyl nebo naftyl; arylC j alkyl, jako je benzyl; aryloxy, jako je fenoxy; arylC_i4alkyloxy, jako je benzyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC^_₄alkyloxy; arylC₂__ioalkenyl; .heteroaryl. C_, _oalkenyl; heterocyklický C₂__ioalkenyl;

C(O)MR₄R.,· (CR.R.I^CIOINR.R.; 8(0)^,,- <CE_eR_a),CÍO)R₁₁;

C₂._ioalkenyl· C(O)R_xi; C₌__loalkenyl C(O)OR_1X; (CR.R.I^CIOJR^; (CR.R.)_aOC(O)R_xi; (CR.R.I^CIOJR^; (CR_eR.),NHS(0) ;

(CR_aR_s) (0) ₂NR₄R₃; nebo mohou, dvě R_i skupiny dohromady tvořit O-(CH_a) 0- nebo 5- az 6-členný nenasycený kruh; a s je celé číslo od 1 do 3. Aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl., heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyklus, heterocyklický alkyl, heterocyklický alkenyl mohou být všechny volitelně substituované jak je zde definováno dále.

Výhodně je q 0 nebo celé číslo od 1 do 10.

Pokud R_x tvoří dioxymůstek, pak je s výhodně l. Pokud R_xtvoří další nenasycený kruh, pak je to výhodně 6-členný kruh vedoucí ke tvorbě naftylenového kruhu. Naftylenový kruh může být nezávisle substituován, 1 až 3-krát, jinými R skupinami jak jsou definovány výše.

Výhodně jsou R₄ a R_s nezávisle vodík, volitelně substituovaný C_i_₄alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný arylC_i_₄alkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný heteroaryl C_i_₄alkyl, heterocyklus, heterocyklický C_i_₄alkyl, nebo R₄ a R_s společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5 až 7 členný kruh, který volitelně obsahuje další heetroatom vybraný z O/N/S.

Výhodně je R_e nezávisle vybrán z. vodíku nebo C_{i 4}alkylu;

Výhodně je R C alkyl C(O)R_Q, jako je CHC(O)H nebo

-* 3_ O “ 10 2 8 2 Z

CH^C(0) ₂CH₃ .

Výhodně je Ř vodík, C alkyl, aryl, arylC_x__<i alkyl, heteroaryl, heteroaryl C alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklický C_x_₄alkyl.

Výhodně je R vodík, C_x alkyl, volitelně substituovaný aryl nebo volitelně substituovaný arylalkyi..

Výhodně je R C alkyl, aryl, arylalkyi.,' heteroaryl, heteroaryl C_x_₄alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklický C alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být volitelně substituované.

Výhodně je R_x halogen, kyano, nitro, CF₃, C(O)NR₄R_s, alkenyl.C(O)NR₄R_s, C{O)R₄R_xq, alkenylC(0)0R_x2, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo S{O)NR^R_g, a výhodně jsou R^ a R_g oba vodík nebo je jeden fenyl. výhodná substituce kruhu pro R_x je 4-pozice fenylového kruhu.

Pokud je R OH, SH nebo NSO_aR_&, pak je R_x výhodně substituován ve 3-pozici, 4-pozici nebo je di-substituován ve 3,4-pozici. Substituent je výhodně skupina odštěpující elektron. Výhodně, pokud je R OH, SH nebo NSO^R^, tak je R_xnitro, halogen, kyano, trifluoromethylová skupina, C{O)NR₄R_s.

φ *

φφφ φ φ if' ·.

φ· ' φ φ · φ φ tur ··· Φ V. «

Pokud je R karboxylová kyselina, pak je R_x výhodně vodík, nebo je výhodně substituován v 4-pozici, lépe je substituován trifluoromethylovou skupinou nebo chlorem.

Ve sloučeninách vzorce (I) může být benzenový kruh volitelně substituovaný skupinou E. Pokud E není přítomna, pak mohou být dvě pozice označené hvězdičkou vodík nebo skupina. R_x. E kruh je v místě připojení označen hvězdičkou (*). E kruh může být také substituován R_x skupinou, nezávisle, v jakémkoliv kruhu, nasyceném i. nenasyceném.

E je volitelně vybráno z

O

nebo

R, kde hvězdička * označuje místo připojení kruhu.

Ve sloučeninách vzorce (I) jsou výhodně R a R nezávisle ^J 13 14 vodík nebo C alkyl, který může být přímý nebo rozvětvený; v je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, lépe je v = 0.

Ve sloučeninách vzorce (I) je výhodným nasyceným kruhovým systémem, kde n je celé číslo od 1 do 3 Šestičlenný kruhový systém. Kruhový systém je volitelně substituovaný Y, jak je definováno dále.

0 0

0·00 • 0 0 0

0 0

00 0

0 0 0

0 0 ·

0 0 0 0 0 * 0

Ve sloučeninách vzorce (I) je výhodně- Y nezávisle vybráno ze skupiny: vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C^^alkyl·; C_i__ioalkyl;' C_a__ioalkenyl; C_i__ioalkoxy, halogenem substituovaný C_i__ioalkoxy; azid; (CR_aR_a)_(aS (O) _cR₄; hydroxy; hydroxy C_l_ alkyl, aryl., arylC_i_₄alkyl, aryloxy, arylC_i_₄alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl;

heteroarylC_i4alkyloxy; heterocyklus; heterocyklický C_i_₄alkyl; arylC_a__ioaikenyi; heteroaryl C₂__ioalkenyl; heterocyklický C_a__ioalkenyl; (CR_aR_a)JKR- C₂__ioaikenyi C(O)NR₄R_s; (CR.R.l^CÍOlNR^; (CR.RJ^ClOiNR^; S(O)₃H; S(O)_XR.;.

C₂ __loalfcenyL C (0) R_lx:

C aikenyi C(O)OR ; 2-10 ^Λ 11 (CR„R.)₉NR/:<O)R_xt;

C(O)R_1X; (CR.R.)_eC(O)R_xi; (CR.R_e)₌0C(O)R_x; (CRR ) NHS(O) R (CRR) S(O)NRR ; nebo mohou dvě Y skupiny dohromady tvořit O-(CH₂)_eO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh. Pokud Y tvoří dioxymůstek, pak je s výhodně 1. Pokud Y tvoří další nenasycený kruh, pak je to výhodně 6 členný kruh vedoucí ke tvorbě naftylenového kruhu. Tento naftylenový kruh může být substituován l až 3-krát jinými Y skupinami jak jsou definovány výše. Aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyklus, heterocyklický alkyl, heterocyklický aikenyi mohou být všechny volitelně substituované·, jak je zde definováno.

Výhodně je R_a NR_SR₇, alkyl, arylC^^alkyl, arylC₂_₄alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C alkyl, heteroaryl-C' aikenyi, heterocyklus, heterocyklický C^^alkyl nebo heterocyklický C₂₄ aikenyi, kde aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyklus, heterocyklický alkyl a heterocyklický aikenyi mohou být všechny volitelně substituované, jak je zde definováno.

** »·· • 9 ··· «»

>9» • ·> » • · 9

9*9 «··

Y.je výhodně vodík, aryl jako je fenyl; aryloxy, jako je fenoxy; arylalkyl, jako je benzyl nebo fenethyl; nebo arylalkyloxy, jako je benzyloxy nebo fenethyloxy. Výhodně, pokud je R OH, SH nebo NSO₂R_&, pak je Y výhodně monosubstituován ve 2'-pozici nebo 3'-pozici, kdy 4'-pozice je výhoodně nesubstituovaná. Pokud je kruh disubstituovaný, když R je OH, SH nebo NSO₂R_to, tak. jsou substituenty výhodně v 2' nebo 3' pozici monocyklického kruhu. Ačkoliv oba a Y mohou být vodík, je výhodné, aby alespoň jeden z, kruhů byl substituován.

Ve sloučeninách vzorce (I).je X výhodně kyslík nebo síra, výhodně kyslík.

Příklady sloučenin vzorce (I.) zahrnují:

N-cyklohexy1-Ν' - (2-hydroxy~4-nitrofenyl)močovina;

(+/-)-trans-N-(2-benzyoxycyklohexyl)-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrof enyl,) močovina ;

N-trans-(2-hydroxycyklohexy1)-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina, mp 144,6 - 145,2 °C;

N-trans-(2-benzoxycyklopentyl)-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina, mp 53,4 - 54,4 °C;

N-trans-(2-methoxycyklohexyl)-Ν'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina, mp 88,8 - 89,6 °C.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou nové sloučeniny podle vzorce (II) , nebo jejich, farmaceuticky přijatelné soli, jak jsou popsány dále, které jsou také použitelné pro inhibici vazby IL.-8 na jeho receptory u savců, kteří jí potřebují. Předkládaný vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny vzorce (II) a farmaceuticky přijatelné « · .8 i

*« ι « · I ředidlo nebo nosič. Sloučeniny vzorce (II) jsou. také použitelné pro léčbu onemocnění zprostředkovaných chemokiny, kde chemokin je jeden z chemokinů, které se vážou na a nebo β receptor IL.-8, kde způsob obsahuje, podání účinného množství sloučeniny vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny vzorce (I) a (II) jsou v části způsoby léčby používány zaměnitelně.

Sloučeniny vzorce (II) použitelné v předkládaném vynálezu jsou znázorněny strukturou:

kde

X je kyslík nebo síra;

R je funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 1.0 nebo méně; . .

R je nezávisle vybrán ze skupiny; vodík, halogen,, nitro, kyano, halogenem substituovaný C_x__xoalkyl; C _oalkyl;

C_a alkenyl; C_x__xoalkoxy, halogenem substituovaný C _oalkoxy;

azid; (CR_aR_a)(0)_cR₄; hydroxy; hydroxy C_x_₄alkyl.., aryl, arylC_x_₄alkyl, aryloxy, arylC_x_₄alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyklus; heterocyklický C_x_₄alkyl.; heteroarylC_i_₄alkyloxy; arylC₂__xoalkyloxy; heteroaryl C₂__iQalkenyl; heterocyklický C₂__xoalkenyl; (CR^R*) NR₄R_S; C₂._xoalkenyl C(O)NR₄R_s; (CR_aR_e)_qC(O)NRR_s; (CR_aR_e)_qC(O)NR₄R_xo; s (0) ₃H^:; S(O)₃R₈; (CR_aRJ (0) R_xx; C₂__xoalkenyl. C(0)R_xx; C₂__xoalkenyl C(O)OR_xx (CRR^CtOJR^; (CR_sR_e)_qpC(O)R_xx; (CR₈R_a)_<aNR₄C(0)R_xx; (CR_aR_a) ^NHS (0) ₂R_x?; (CR_sR_a) ^S (0) ₂NR₄R₅ ;

4 ··· · • · 4 4 4444 « «φ * • · · · 4 4 · « 44444» • * 4 # 4 4 4 * ••444 44 444 44 44 nebo mohou dvě R skupiny dohromady tvořit O-(CH_a)_eO- nebo 5až 6-členný nenasycený kruh;

q je 0, nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10; s je celé číslo mající hodnotu, i až 3; t je 0, nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2; m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;

R₄ a R_s jsou nezávisle vodík, volitelně substituovaný

C alkyl, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný arylalkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný heteroaryl C^^alkyl, heterocyklus, heterocyklický C alkyl, nebo a R_s společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5 až 7 členný kruh, který volitelně obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;

Y je volitelně substituovaný C_i__ioalkyl, volitelně substituovaný C₂__xoalkenyl nebo volitelně substituovaný

R_s je nezávisle vybrán z vodíku nebo C alkylu;

^Rxo ^C<°>2^R3'*

R je vodík, C alkyl< volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný arylC_xalkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný heteroaryl C_x_₄alkyl, volitelně substituovaný heterocyklus, nebo volitelně substituovaný heterocyklický C alkyl;

R_x2 je vodík, C_xxoalkyl, volitelně substituovaný aryl nebo volitelně substituovaný arylalkyl;

R je C_x_₄alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl C alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklický C_x_₄alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být volitelně substituované;

ΡΊ'

nebo kde hvězdička * označuje místo připojení kruhu;

s podmínkou, že když R je OH, je 4-nitro a E je vazba, tak je Y jiné než ethoxykarbonyl-2-ethylpropyl, l-isopropyI-2-benzyloxyethyl, 2-ethoxykarbonylethyl, ethylisopropylether, 1-methyl - 2 - f enylbenzoxyethyl.,

1-methyl-2-f enylbenzoxyethyl, 2-karboxyethyI nebo l.-fenyl-2-benzoxyethyl;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ve sloučeninách vzorce (II) jsou proměnné R, R^, X, m, q, t, s, R,R,R,R,R ,R,R a E, atd., stejné jak je definováno výše pro sloučeniny vzorce (I) .

Pro sloučeniny vzorce (II) je Y výhodně volitelně substituovaný C alkyl, volitelně substituovaný C₂__1Oalkenyl, nebo volitelně substituovaný C₂ alkynyl. Tyto aíkylové, alkenylové a alkynylové skupiny mohou být volitelně substituované jednou nebo vícekrát, výhodně i až 3-krát, nezávisle skupinou vybranou z: vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C_i-ioalkyl, jako je trifluoromethyl;

C __xoalkoxy, S(O)_fcR₄; hydroxy; hydroxy C alkyl, aryloxy,.

II ···· arylC_x_₄ alky loxy; heteroaryloxy; heteroarylC_x_₄alkyloxy;

heterocyklus; heterocyklický C_x_₄alkyl; heterocyklický oxy;

heterocyklický C_x_₄alkyloxy; NR₄R_s; C(Ó)NR₄R_s;C(0)NR₄R_xo;

S(O)₃H; S(O)₃R₈; C.(O)R_xx; C{O)R_xi; OC(O)R_xx; a NR₄C(O)R_X1.

Pokud je Y volitelně substituovaný C₂__xoalkenyl, nebo volitelně substituovaný C alkynyl, tak mohou být tyto skupiny, kromě skupin uvedených výše, také volitelně substituovány volitelně substituovaným arylem; volitelně substituovaným arylC_x_₄alkylem; volitelně substituovaným heteroarylem; a volitelně substituovaným heteroarylálkylem, jak jsou definovány dále.

Y' je výhodně alyl, C_x alkyl, ethoxykarbonylethyl, dimethylacetat, 2-methoxyisopropyl nebo 2-methoxyethyl.

Příklady sloučenin vzorce (II) zahrnují:

N-alyl-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

N-t-butyl-N' - (2-hydroxy-4-nitrofenyi.) močovina;

N-(2-(ethoxykarbonyl)propyl)-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

N-isopropyl-N' - (2-hydroxy-4-nitrof enyl.) močovina;

N-(1-(ethoxykarbonyl)ethyl)-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

N-(dimethylacetal)-Ν'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

N-(2-methoxyethyl)-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

N-(2-benzyloxypropyl)-Ν' -(2-hydroxy-4-nitřofenyl)močovina;

N-(2-methoxyisopropyl) -Ν' - (2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

N-(1-karbonyl-2-methylpropyl}-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

φ φφ ·· • φ φ

•Φ ···· » · · ft · ···

• « · · < φ φφ · »··

Ν-(1, l-dimethyl-2-benzoxyethyl)-Ν’ -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

Ν- (1,2-dimethyl-2-benzoxyethyl) -Ν' - (2-hydroxy-4-ni trof enyl) močovina;

N- {2-benzensulfonylamino-4-kyanofenyl) -Ν' - (isopropyl) močovina;

N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' -(2-methoxyethyl)močovina;

N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν’ -(2-benzyloxypropyl)močovina;

N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -Ν' - (2-methoxyisopropyl) močovina; N- (2-hydroxy-4-nítrofenyl) -Ν' - (1-karbonyl-2-methyIpropyl) močovina;

N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl) -N’ - (1, 2-dimethyl-2-benzoxyethyl) močovina; ' ' ” .......

N-(2-benzensulfonylamino-4-kyanofenyl)-Ν'-(isopropyl)močovina.

Jak je zde uvedeno, znamená volitelně substituovaný, pokud není přesně definováno, skupiny jako je halogen, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; hydroxy; hydroxy substituovaný

C_i__ioalkyl; C alkoxy, jako je methoxy nebo ethoxy;

S (O)_m, C_x__;toalkyl, kde m' je 0, 1. nebo 2, jako je methylthio, methy lsulf inyl nebo methyl sulf onyl; amino, mono a di-substituovaná amino, jako je tomu v NR₄R_s skupině; NHC(O)R₄; C(O)NR₄R_s; C(O)OH; SÍOJ^NR^; NHS{O)₃R_is, C^^alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl., isopropyl nebo t-butyl; halogenem substituovaný C _oalkyl, jako je CF₃; volitelně substituovaný aryl, jako je fenyl., nebo volitelně substituovaný arylalkyl, jako je benzyl nebo fenethyl, volitelně substituovaný heterocyklus, volitelně substituovaný heterocykloalkyl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný heteroarylalkyl, kde tyto arylové, heteroarylové «· «« « * * · fc • · * fcfc • * * « • « · · · · fc * fcfc fc· nebo heterocyklické skupiny mohu být substituované jednou nebo dvakrát halogenem; hydroxy; hydroxy substituovaným alkylem;

C _ioalkoxy; S (0)_m> C_i-ioalkylem; amino, mono a di-substituovanou amino, jak je tomu v NR^R_g skupině;

C _£ alky lem nebo halogenem substituovaným C . alkylem, jako je CF₃.

^Ris výhodně alkyl, aryl, aryl C_i4alkyl, heteroaryl, heteroaryl C alkyl, heterocyklus.nebo heterocyklický C_x_₄alkyl.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkům v oboru dobře známéa zahrnují bazické soli. anorganických a organických? kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina šřavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina rnaleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Dále, farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vzorce (I) mohou~ být také tvořeny s farmaceuticky přijatelnými kationty, například, pokud substituentová skupina obsahuje karboxy skupinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou odborníkům v oboru dobře známé a zahrnují alkalické sloučeniny, alkalické zeminy, amoniak a kvarterní amonné kationty.

Následující termíny mají v této přihlášce tento význam:

- halogen - všechny halogeny, to znamená chlor, fluor, brom a jod.

• ΦΦ «4 ·«<« ♦♦ · ·«·· »·· · · · ♦ « a * · · · ♦ φ · · · ♦ • 4 4 Φ Φ 4 4 Φ ······ • 4 4 · 4 4 · 4

444 «4 ·>··· ΦΦ Φ·

- C_{x χο}alkyl nebo alkyl” - radikály o 1 až .10· atomech uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,.pokud není .délka řetězce jinak omezena, včetně, ale bez omezení, methyl, ethyl, n-propyl, íso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, terč-butyl, n-pentyl a podobně.

- termín cykloalkyl, jak je zde použit, označuje cyklické radikály, výhodně o 3 až 8 atomech uhlíku, včetně, ale bez omezení, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.

- termín alkenyl,. jak je..zde použit, ’ znamená'radikály o 2 až 10 atomech, uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, pokud není délka řetězce jinak omezena, včetně, ale bez . omezení, ethenyl·, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a podobně.

- aryl - fenyl a naftyl.

- heteroaryl (sám o sobě nebo v jakékoliv kombinaci, jako například heteroaryloxy, nebo heteroarylalkyl) - 5 až 10 _tčlenný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden'nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny skládající se z N, 0 nebo S, jako je například, ale bez omezení, pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, irnidazol nebo benzimidazol.,

- heterocyklus (sám o sobě nebo v jakékoliv kombinaci, jako například heterocykloalkyl) - nasycený nebo částečně nenasycený 4-10 členný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny ·· φφ » φ · » · * · φφφ ·*

ΦΦ φφφφ « φ φφφ skládající se z N, O nebo S; jako je například, ale bez omezení, pyrrolidon, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin.

- termín, arylalkyl nebo heteroarylalkyl,nebo heterocykloalkyl znamená C _oalkyl, jak je .definován výše, připojený na aryl, heteroaryl nebo heterocyklickou skupinu, jak jsou také definovány výše, pokud není uvedeno jinak.

- sulfinyl - oxid S (0) odpovídajícího sulfidu, termín thio označuje sulfid a termín, sulfonyl označuje plně oxidovanou S(0)₂ skupinu.

- termín kde. dvě R skupiny (nebo dvě Y skupiny) mohou dohromady tvořit 5 až 6 členný nenasycený kruh znamená tvorbu ' naftylenového kruhového systému nebo fenylové skupiny s připojeným 6 členným částečně nenasyceným kruhem jako je C_gcykloalkenyl, t.j. hexen, nebo C cykloalkenylová skupina, cyklopenten. Je známo, že v případech, kde je přítomen E kruh, je nepravděpodobné, že budou dvě R skupiny tvořit jiný kruh.

Sloučeniny vzorce (I) a (II) mohou být získány za použití postupů syntézy, jak jsou některé z nich uvedeny ve Schématech uvedených dále. Syntesa uvedená v těchto schématech je použitelná pro výrobu sloučenin vzorce (I) a (II) majících různé R, a arylové skupiny, které reagují, za využití volitelných substituentů, které jsou vhodným způsobem chráněny, pro dosažení kompatibility se zde uvedenými reakcemi. Po následném odstranění chránících skupin, jsou v těchto případech získány sloučeniny, jejichž charakter je zde obecně popsán. Po vzniku močovinového jádra mohou být další sloučeniny těchto

ΦΦ ···· • · φ φ · φφφ φ φ · φ • φ φ · φφφ φφ» φ φ φφ - »· φ φ φφ φφ φφ» vzorců připraveny za. použití standartních technik pro vnitřní konversi funkčních skupin, které jsou v oboru, dobře známé. Schémata jsou uvedena pouze se sloučeninami podle vzorce (I) , kde w = 2 a., slouží pouze pro .ilustraci..

Schéma 1

a) mCPBA, CH₃CH_a b) NaN₃ c NaH, BzlBr d) ethandithiol..

Alkoxyaminy mohou být syntetizovány z odpovídajícího alkenu..

Alken může být epoxidován za použití perkyseiiny jako je mCPBA nebo kovového katalyzátoru pro epoxidaci jako je mangan {selen);

za přítomnosti stochiometrického oxidantu jako je chloristan sodný. Epoxid může být potom otevřen azidem sodným v polárním .

rozpouštědle jako je methanol nebo DMF za vzniku trans-azido alkoholu. Alkohol může být potom alkylován. za použití alkylačního činidla jako je benzyIbromid za přítomnosti baze jako je triethylamin nebo hydrid sodný. Alkohol může být potom přeměněn,na cis formu alkoholu za použití Mitsunobuových podmínek. Azid může být potom, redukován za použití mnoha činidel, jako je ethandithiol, trifenylfosfin nebo hydrohlinitan ·» lithný za vzniku formy 2 - schéma 1. Mohou být použita alternativní činidla k benzylbromidu, jako jsou alkyly a substituované alkylbromidy.

•0 0900 • 9

090 « 9*

0 9 · 0 • 0 0 9

0 0 0 9

9 · ·

9· 0 0 · ·

00

0·

0 0 • · 0

090 009 β

··

Schéma. 2

a) TBSC1, imid b) trifosgen, NaHCO₃ c) 2, toluen d) Et^N.HF, CH₃CN

2-hydroxyanilin může být chráněn činidly známými v oboru jako je terč(butyl)dimethylsilylchíorid a imidazol v aprotickém rozpouštědle jako je DMF (schéma 2) . Anilin může potom reagovat s ekvivalentem fosgenu jako je trifosgen nebo karbonyldiimidazol za přítomnosti base jako je hydrogenuhličitan sodný za vzniku isokyanatanu 4 (nebo s thiofosgenem za vzniku thioisokyanatanu). Tento isokyanatan může být potom kondenzován s požadovaným aminem 2., který může být získán buď komerčně, nebo může být syntetizován způsobem podle schématu 1. Sloučenina může být potom zbavena ochranných skupin standartním způsobem, jako je použití triethylaminhydrofluoridu za vzniku močoviny 5.·

R' = SH, OH, NHSO R ' z to

Alternativně může být močovina, syntetizována z komerčně dostupného hydroxyanilinu a odpovídajícího isokyanatanu (schéma 3). ‘ Tento isokyanátán může'být získán, buď komerčně, nebo může být syntetizován z aminu a ekvivalentu fosgenu jako je například trifosgen nebo karbonyldi imidazol za přítomnosti base jako je dihydrogenuhličitan sodný. R_b je- stejné jak je definováno pro vzorec (I).

Orto-substituované fenylmoČoviny ukázané v £ - schéma 3 - mohou být připraveny standartním způsobem obsahujícím kondenzaci komerčně dostupného orto-substituovaného anilinu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) s komerčně dostupným volitelně substituovaným arylisokyanatanem (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) v aprotickém rozpouštědle (DMF, toluen). Pokud 1-(RSO₂NH)(NH₂)Ph není komerčně dostupný, může být vyroben reakcí komerčně dostupného R^SO^Cl s odpovídajícím 2-fenylendiaminem za přítomnosti base jako je triethylamin nebo NaH v aprotickém rozpouštědle (jako je dichlormethan nebo DMF) .

• 9

99«· • · ♦ 9 · · • 9

9

9 9

9

99

9 ·

• 9

9 9 9 • · 9 9 ··* ·9· • 9

99

Schéma 4

a.b ——►

IQ

R = OH, NH , NHSO R 'z' 2 t>

a) HNO_a b) SnCl_±

Pokud není požadovaný 2-substituovaný anilin komerčně dostupný, může být odpovídající' nitro sloučenina připravena z £ - schéma. 4, za standartních nitračních podmínek (za použití HNO₃ nebo BF₄NO₃) při 23 °C. Nitro sloučenina je potom redukována na odpovídající anilin za použití SnCl₂ v EtOH (nebo případně H₂/Pd nebo LiAlHJ .

Schéma 5

a.b a

NH,

a) NH SCN, Br b) NaOH

Pokud není požadovaný 2-aminobenzenthiol 11 - schéma 5 komerčně dostupný může být syntetizován reakcí fenylanilinu s thiokyanataliovým aniontem za přítomnosti oxidačního činidla (jako je. brom) za vzniku 2-aminobenzthiazolu. Tento thiazol *« ·«»>

• * iii 9 · ··· <*·«·· ** 0 0 0 4 « * «01 >· 00 ··>

V • · 0 • · *

0 «

0 0 0 ·· ♦« může být potom hydrolyzován na požadovaný 2-aminobenzenthiol 12 - schéma 5 za použití silné base jako je NaOH v protickém rozpouštědle (t.j. EtOH).

Způsoby .přípravy sloučenin vzorce

Schéma 6 (II) :

OR .NH,

- --- - -· — -_a) RCi;-NaH

Pokud není alkoxyamin komerčně dostupný, může být v syntetizován z odpovídajícího aminoalkoholu alkylaci. za použití alkylchloridu. a base jako je hydrid sodný za vzniku 2 (schéma f

6) . Alternativně může být alkoxyamin syntetizován

z. odpovídajícího alkenu jak je ukázáno ve schématu 7. Alkeii může být epoxidován standartním způsobem jako je perkyselina ·? nebo za použití stachiometrického oxidantu jako je chloristan sodný za přítomnosti katalytického kovu jako je mangan (selen) . Tento epoxid může být potom otevřen azidovou. solí, jako je azíd sodný za vzniku £, schéma 7. Tento hydroxyazid může být potom alkylován za použití alkylhalidu (RX) za přítomnosti base (jako je triethylamin nebo- hydrid sodný). Nakonec může·být azíd redukován za použití standartních technik, jako je thiol, triarylfosfin nebo hydrogenace s palladiovým katalyzátorem za vzniku 5,, schéma 7.

*	00	• »	0	0 0 0 0 0	0 ·
• · «	• ·	•	0	0 0	0 0
• 0	• 0	•	0	0 0 0 0	0 *
* 0	0 · ·	0		0 0 0 0 0	• •0
					0
00 0	• ·	« 0	0	0 0 00	0 0

Schéma 7

a) mCPBA

a.b

b) NaN₃ c) NaH, RC1

d) ethandithiol

Po syntese požadovaného álkyláminu: (YNH₂) může být močovina, syntetizována různými způsoby. Některé z těchto odlišných způsobů jsou popsány dále.

Schéma 8

a) TBSC1., imid b) trifosgen, NaHCO₃ c) YNH_a d) Et₃N.HF ··· φ φ· Φ φ φφφ· • ΦΦΦ»· φ φφφ * φ φ

ΦΦΦ «φ ΦΦ ··· φ φ ί « φ φ Φ φ φ Φ φφφ φφφ φ e

Φ φ · ϊ

2-hydroxyanilin může být chráněn činidly známými v oboru jako. je terč (butyl) dimethylsilylchlorid a .imidazol v; aprotickém rozpouštědle jako je DMF (schéma 8). Anilin může-potom reagovat s ekvivalentem fosgenu jako je trifosgen nebo karbonyldiimidazol za přítomnosti base jako je hydrogenuhličitan sodný za vzniku isokyanatanu 7. Tento isokyanatan může být potom kondenzován s požadovaným aminem (YNH₂) , který může být získán bud' komerčně, nebo může být syntetizován způsobem podle, schématu 1. nebo 2. Chráněný fenol může být potom zbaven ochranných skupin standartním způsobem, jako je použití triethylaminhydrofluoridu za vzniku močoviny 8 (schéma 8) .

Schéma 9 ’

a)YNCO

R = OH, NH , NHSO R

3 ti

Alternativně může být močovina syntetizována z komerčně dostupného hydroxyanilinu a odpovídajícího isokyanatanu (schéma 9) . Tento isokyanatan může být získán buď komerčně, nebo může být syntetizován z aminu a ekvivalentu fosgenu jako je například trifosgen nebo karbonyldiimidazol za přítomnosti base jako je dihydrogenuhličitan sodný. Pokud l-(RSO₂NH) -(NH_a)Ph není komerčně dostupný, může být vyroben reakcí komerčně dostupného R_toSO_aCl s odpovídajícím 2-fenylendiaminem za přítomnosti base jako je triethylamin nebo NaH v aprotickém rozpouštědle (jako je. dichlormethan nebo DMF) .

*- · · «* φφφφ »» φ φ ♦ Φ Φ Φ φ 1 Φ ΦΦΦΦ φφ φ φφφφ φ φφ φ • » φφφ φ ·« ΦΦΦΦΦΦ φφφφ φ φ φ φφ φφ φ* φφφ ·· φ«

Schéma 10

Ο

Alternativně může být isokyanatan. syntetizován z odpovídající karboxylové kyseliny za. použití, přesmyku dle Curtiuse (dppa a triethylamin, nebo oxalylchlorid následovaný azidem sodným, schéma. 10) . Tento isokyanatan může být potom kondenzován s komerčně dostupným hydroxyanilinem za vzniku. močoviny 12. (schéma 10) ..

Schéma 11 a,b

R12

NH₂

R = OH, NH , NHSO Rb a) HNO b) SnCl

2 3 2

Pokud není požadovaný hydroxyanilin komerčně dostupný, může být syntetizován nitrací odpovídajícího fenolu, nitračním /p -činidlem jako je kyselina dusičná nebo nitrosonium tetrafluoroboritan (schéma 9). Tato nitro skupina může být potom redukována za vzniku hydroxyanilinu za použití způsobů standartních v oboru, jako je chlorid cínatý nebo vodík a paladium na uhlíku za vzniku hydroxyanilinu 14 (schéma 11) .

α

Λ.¹.'·.31

Schéma 12

NH, a,b

a) NH^SCN, Br b) NaOH

Pokud, není požadovaný 2-aminobenzenthiol 14 - schéma 12 komerčně dostupný, může být syntetizován reakcí fenylanilinu s thiokyanatanovým aniontem za přítomnosti oxidačního činidla {jako je brom) za vzniku 2-aminobenzthiazolu. Tento thiazol může být potom hydrolyzován na požadovaný 2-aminobenzenthiol 12 - schéma 10 za použití silné base jako je NaOH v protickém rozpouštědle (t.j. EtOH).

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) a (II) mohou být získány známým způsobem, například reakcí těchto sloučenin s vhodným množstvím kyseliny nebo base v přítomnosti vhodného rozpouštědla.

Syntesa kyanonitrofenolového meziproduktu může být provedena způsobem popsaným dále. Bylo publikováno mnoho způsobů konverze arylhalidů na arylkyano deriváty využívajících kyanid měďný. Nicméně, nebyly uvedeny žádné příklady arylového kruhu s hydroxy skupinou. Několik pokusů o získání kyanofenolové skupiny bylo neúspěšných. Použití známých podmínek zvýšené teploty, vyšší než 170 °C, například 180 °C až 210 °C, nevedlo ť

k nahrazení halogenu kyano skupinou. Standartní base, jako je MDF a pyridin, dále neumožňují zisk požadovaného produktu. Byl proveden pokus s meziprodukty jako je 2-amino-5-£luorofenol, • 4 · • 4 44·· 44 44

4 4 4 4 · • 444 4 *4 4

44 ··· 444

4« · 4 *4 444 44 44

2-nitro-5-fluorofenol, 2-nitro-5-methyl-6-bromofenol, kdy byla provedena změna halogenu, z fluoru na chlor na brom, a s použitím kyanidu měďného. Při použití bromových derivátů, jako \ je 2-nitro-5-methyl-6-bromofenol, s dimethylformamidem a za použití triethylaminu. s katalytickým množstvím dimethylaminopyridinu a kyanidu měďného při redukovaných teplotách, t.j. < 100 °C, lépe 60 °C až'80 °C, po redukovanou dobu vzhledem ke standartním· postupům, t.j . < 18 hodin, lépe od 4 do 6 hodin, vznikly- požadované produkty pro použití v předkládaném vynálezu.

V příkladech jsou. všechny teploty uvedeny ve. stupních Celsia (°C). Hmotnostní spektra, byla získána za použití VG Zab hmotnostního spektrometru s ostřelováním rychlými atomy, pokud není uvedeno jinak. ^-H-NMR (dále NMR) spektra byla zaznamenávána při 250 MHz nebo 400 MHz za použití’ Bruker AM 250 nebo Am 400 spektrometru, v příslušném pořadí.. Ukázané multiplicity jsou: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet,· m = multiplet a br označuje široký signál. Sat. znamená nasycený roztok, ekviv. znamená poměr molámího ekvivalentu činidla ve vztahu k hlavnímu reaktantů.

Rychlá chromatografie byla provedena na Merck Silica gelu 60 {230 - 400 síto).

Příklady provedení vynálezu

Příklady syntesy

Vynález bude nyní popsán v následujících příkladech, které jsou pouze ilustrativní a nejsou vytvořeny jako omezení, rozsahu • * c fe fe · · · fe fe ♦ · · fefe fe fe' · « · · · fefe · •4 ·*· fe «« «·» ·»· fe · fe « fe fe · ·

4«· «· ·· ««fe fe* ** předkládaného vynálezu. Všechny teploty jsou uvedené ve stupních Celsia, všechna použitá rozpouštědla jsou nejvyšší možné čistoty a všechny reakce jsou provedeny za anhydrických podmínek v argonové atmosféře, pokud není⁷uvedeno jinak.

Ilustrativní experimentální příklady

Obecný způsob A: Syntesa N-fenyl, Ν'-fenylmočoviny. Do roztoku fenylisokyanatanu (1.., 0' ekviv.) v dimethylformamidu (1 ml) se přidá odpovídající anilin (1,0 ekviv.). Reakční. Směs se míchá při 80 °C do dokončení reakce (24 - 48 hodin) a potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Přečištění, zisk a spektrální, charakteristiky pro jednotlivé sloučeniny jsou uvedeny dále.

Obecný způsob B: Syntesa sulfonamidu. . Orto substituovaný anilin (1 ekviv.), triethylamin (1 ekviv.) a. požadovaný sulfonylchlorid (1 ekviv.) se kombinují v dichlormethanu a mísí se při přibližně 23 °C do dokončení reakce (12 - 36 hodin). Reakční směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se separuje a suší se pomocí síranu hořečnatého, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Přečištění pro jednotlivé sloučeniny jsou uvedeny dále.

Příklad 1: Příprava N-cyklohexyl-N'(2-hydroxy-4-nitrofenyl·)močoviny

Do.roztoku cyklohexylisokyanatanu {400 mg, 3,19 mmol) v toluenu se přidá 2-amino-5-nitrofenol (492 mg, 3,19 mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 24 hodin a potom se ochladí na pokojovou teplotu. Produkt, se přečistí vysrážením z toluenu a filtrací (752 mg, 93%). m.p.: 185,0 - 186,0 °C; EI-MS «4Φ4 φ * «φφφ φφφ φ φ φ

Φ Φ ΙΦΦ ΦΦΦ

4ΦΦ m/z 280 (Μ + Η)*.

Příklad 2 : Příprava Trans-Ν-(2-benzyloxycyklohexyl)-Ν'- (2 -hydroxy-4-nitrofenyl)močoviny

a) Příprava 2-azidocyklohexylalkoholu

Směs cyklohexen oxidu {2 g, 20,4= mmol),' azidu. sodného (1,86 g, 30,6 mmol) a chloridu amonného (2,16 g, 40,8 mmol) v methanol/vodě (61 ml/6 ml) se zahřeje na 72 °C na dobu 16 hodin. Reakční směs se potom ochladí na pokojovou, teplotu. Všechno rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetat-a vodu. Organická vrstva se suší pomocí -MgSO^, filtruje se a'koncentruje se za redukovaného tlaku’za zisku čistého produktu (2,3 g, 80%). EI-MS m/z 242 (Μ + Η)*’.

b) Příprava trans-2-benzyloxycyklohexylazidu

Do roztoku 2-az.idocyklohexylalkoholu (1 g, 7,1 mmol) v THF (10 ml) se přidá hydrid sodný (284 mg, 7,1 mmol). Po 10 minutách se přidá benzylbromid. (0,84 ml, 7,1 mmol) . Reakční směs se míchá při. refluxu po dobu 16 hodin a potom ochladí nav pokojovou teplotu. Reakční směs se rozdělí, mezi ethylacetat a NaHCO₃ (vodný). Organická vrstva se suší pomocí MgSO₄, filtruje, se a koncentruje se za redukovaného tlaku a při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu (hexan:ethylacetat; 10:1) se získá produkt (1,4 g, 85%). EI-MS m/z 232 (M + H)~.

c) Příprava trans-2-benzyoxycyklohexylaminu

Do roztoku azidu (350 mg, 1,51. mmol) v methanolu (12 ml) se přidá dithiothreitol. (0,76 ml, 7,55 ml) a trimethylamin (0,63 ml, 4,53 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po • ·♦ 14 »*4· ·· * * • · · · · · 4 4 · 4 · • 4 » »'···· 4 4 4 4 «44 4 44 444*44

4<·44 « * ♦

444 44 44 444 44 44 dobu 16 hodin. Všechno rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru (20ml) a ošetří se ether/HCl. Organická vrstva se separuje. Kapalná vrstva se alkalizuje na pH 7-8, potom se extrahuje etherem (3 x) . Organické extrakty se kombinují, suší pomocí MgSO₄, filtruje se a koncentruje se za redukovaného tlaku za zisku produktu {101 mg, 33%). EI-MS m/z 206 (M + H)*.

d) Příprava trans-N-(2-benzyoxycyklohexyl)-Ν' - (2-tercbutyldimethylsílyloxy-4-nitrofenyl)močoviny

Do roztoku 2-terc-butyldimethylsilyloxy-4rnitroanilinu {200 ’ mg, 0,74 mmol) v toluenu se přidá triethylamin (0,13 ml, 0,89 mmol) a trifosgen - (88,4 mg,. 0,3 mmol).· Reakční směs. se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Ochladí se na pokojovou, teplotu a veškeré rozpouštědlo se odpaří. Trans-2-benzyloxycyklohexylamin (101 mg, 0,49 mmol) v DMF (1 ml) se přidá do zbytku. Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin a ochladí se na pokojovou teplotu. Při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu (hexan.-ethylacetat, 5:1) se získá produkt (100 mg,

41%) . EI-MS m/z: 500 (M + H)*.

e) Příprava Trans-N-(2-benzyloxycyklohexyl)-Ν' -(2.-hydroxy-4-nitrofenyl)močoviny

Do roztoku trans-N-(2-benzyoxycyklohexyl)-Ν'-(2-tercbutyldimethylsilyloxy-4-nitrofenyUmočoviny (100 mg, 0,2 mmol) v acetonitrilu (2 ml) se přidá triethylaminhydrofluorid (0,1 ml., 0,6 mmol) . Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organická vrstva se suší pomocí MgSO^, filtruje se a koncentruje se za redukovaného tlaku za zisku produktu (73 mg, 95%). EI-MS m/z 386 (Μ + H)*.

• é· 44 ···« ♦· ♦· *!#· · ·ϊ’ · · · ·· ·;Ν· * 4* 4 444 4 44 ή'» 4 4 4 · * 4« 444 44 “» 4 4* 4 4

444 44 44 444 ·4 44

Za použití způsobů, analogických ke způsobům popsaným výše byly připraveny následující sloučeniny:

Příklad 3 : N-trans-(2-hydroxycyklohexyl)-Ν' -(2-hydroxy-4-, -nitrofenyl)močovina, mp 144,6 - .145,2 °C.

Příklad 4: N-trans- (2-benZoxycyklopentyl) -Ν' - C2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina, mp 53,4 - 54,4 °C.

Příklad 5: N-trans-(2-methoxycyklohexyl) -Ν' - (2-hydroxy-4- ’’ -nitrofenyl)močovina, mp 88,8 - 89,6 °C.

' 'Přiklaď 6 ”N-’{ 1 ,'1-diriiethyl -2-benžoxyethyl )'· -N' - (2- hydroxy- 4-- - -nitrofenyl)močovina, mp 111,9 - 112,3 °C.

Příklad 7: Příprava N-allyl-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močoviny

Do roztoku allylisokyanatanu (400 mg, 4,03 mmol) v toluenu se přidá 2-amino-5-nitrofenol (621. mg, 4,03 mmol). Reakční směs·' se míchá při 80 °C po dobu 24-hodin a potom se ochladí na pokojovou teplotu. Produkt se přečistí vysrážením z toluenu a filtrací (644 mg, 67%). m.p.: 135,0 - 136,4 °C; EX-MS m/ž 238 (Μ + H)*.

Příklad 8: Příprava N-t-butyl-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močoviny

Do roztoku t-butyl isokyanatanu (400 mg, 4,04 mmol) v toluenu se přidá 2-amino-5-nitrofenol (622 mg, 4,04 mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 24 hodin a potom se ochladí na pokojovou teplotu. Produkt se přečistí vysrážením z toluenu • «0 00 00·0 ·» ·· ♦ · 0 0 ·'< · 0 0 0 · 0 • · 0 « « ·«· « · * »'

0 000 0 0« 000 «00 «•«00 · · · • 0« 00 00 000 ·· ··

a.filtrací (864 mg, 85%). m.p.: 99,0 - 101,1 °C; EI-MS m/z 254 (Μ + H) .

Příklad 9: Příprava N- (2-ethoxykarbonyl)ethyl)-N*-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-močoviny

Do roztoku ethyl 2-isokyanatanpropionatu (372.'.mg, 2,6. mmol) v toluenu se přidá 2-amino-5-nitrofenol (400 mg, 2,6 mmol) .

Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 24 hodin a potom se ochladí na pokojovou teplotu. Produkt se přečistí vysrážením z: toluenu a filtrací (678 mg, 88%). m.p.: 114,6 - .115,8 °C;

EI-MS m/z 298. (Μ + H) *.

Příklad 10: Příprava N-isopropyl-Ν' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-močoviny

Do roztoku isopropylisokyanatanu (221 mg, 2,6 mmol) v toluenu se přidá 2-amino-5-nitrofenol (400 mg, 2,6 mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 24 hodin a potom se ochladí na pokojovou teplotu. Produkt se přečistí vysrážením z toluenu a filtrací (570 mg, 92%).. m.p.: 159,8 - 161,4 °C; EI-MS m/z 240 (Μ + H)*.

Příklad 11: Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(dimethylacetal)močoviny

Do roztoku 2-terc-butyldimethylsilyloxy-4-nitroanilinu (200 mg, 0,75 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá trifosgen (84 mg, 0,3 mmol) a triethylamin (0,13 ml, 0,9.mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu. 3 hodin. Potom se ochladí na pokojovou teplotu a veškeré rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v DMF (l ml) a přidá se aminoacetaldehyddimethylacetal (0,08 ml, 0,75 mmol) .

'» · · « · · · · fcfc * · «fcfc • fc · · fcfcfcfc fc¹ fc fcfcfc fc « · · fcfc ·· fcfcfc « · fcfc fcfc • fc · ♦ • fcfc · «fcfc ·· · • · • fc fcfc

Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin. Při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu (50% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (117 mg, 55%). EI-MS m/z 286,2 (M*). mp: 168,3 - 169,0 °C.

Příklad 12: Příprava N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(methoxyethyl)močoviny

Do roztoku 2-terc-butyldimethylsilyloxy-4-nitroanilinu (200 mg, 0,75 mmol). v toluenu (5 ml) se přidá trifosgen (84 mg, 0,3 mmol) a triethylamin (0,13 ml, 0,9 mmol) . Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Potom se ochladí na pokojovou teplotu a veškeré rozpouštědlo se odpaří.. Zbytek se’rozpustí v DMF’ (1 ml) a přidá se 2-methoxyethylamin (56,3 mg, 0,75 mmol) . Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin. Při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu (50% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (95 mg, 50%). EI-MS m/z 256,2 (M*). mp: 190,0 - 190,7 °C.

t

Příklad 13: Příprava N- (2-hydroxy~4-nitrofenyl)-Ν' - (benzyloxypropyl.) močoviny

Do roztoku 2-terc-butyldimethylsilyloxy-4-nitroanilinu (300 mg, 1,125 mmol) v toluenu (10 ml) se přidá trifosgen (126 mg,

0,45 mmol) a triethylamin (0,195 ml, 1,35 mmol). Reakční směs se míchá při. 80 °C po dobu 3 hodin. Potom se ochladí na pokojovou teplotu a veškeré rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v DMF (1 ml) a přidá se 2-benzyloxypropylamin (185,6 mg, 1,125 mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin. Při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu (50% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (160 mg, 41%).

• ·· 9¼ ft··· ftft ·· • * · · · ·· · ·· · • ft » · ftftft « *· · ft · ·«· ft ·· ftftft ftftft

». ···· · ft « ··· ftft ftft ftftft ·· ·9

EI-MS m/z 346,4 (M*). mp: 64,6 - 65,2 °C.

Příklad 14: Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(methoxyisopropyl)močoviny

Do roztoku. 2-terc-butyldimethylsilyloxy-4-nitroanilinu (200 mg,. 0,75 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá .trifosgen (84 mg, 0,3 mmol) a triethylamin (0,13 ml, 0,9 mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Potom se ochladí na. pokojovou teplotu a veškeré rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v DMF (1 ml) a přidá se 2-methoxyisopropylamin (66,8 mg, 0,75 mmol).. Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin. Při chromatografií vzniklé kapaliny'na silikagelu. (50%’ ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (80 mg, 40%). EI-MS m/z 270,2 (M*). mp: 170,9 - 171,5 °C.

Příklad 15: Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N^f-(1-karbonyl-2-methylpropyl)močoviny

a) Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(1-(ethoxykarbonyl)-2-methylpropyl)močoviny .

Do roztoku ethyl. 2-isokyanatan-3-methylbutyratu (333 mg, 1,95 mmol) v DMF (1,0 ml) se přidá 2-hydroxy-4-nitroanilin (300 mg, 1,95 mol). Reační směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Při chromatografií. vzniklé kapaliny na silikagelu se získá požadovaný produkt (420 mg, 66%) . -EI-MS m/z- 326 (M*) .

b) Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N¹-(1-karbony-2-methylpropy1)močoviny

Do roztoku N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(1-(ethoxykarbonyl)-2-methylpropyl)močoviny (200 mg, 0,62 mmol) v ethanol/vodě (10 <í • «« 99 ··*· ·*« 9 » · 9, · 9 9 « • 9 9 9 · 9·· 9 99 9

9 9 ·' » 9 9 9 999 999 *9999 9 · 9

999 99 9« 999 99 99 ml/ 1 ml) se přidá hydroxid sodný (123 mg, 3,1 mmol). Reakční směs se míchá při refluxní teplotě po dobu 16 hodin. Potom se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu a veškeré rozpouštědlo se odpaří. Přidají se 3N HCl pro upravení pH na 1. Po vysrážení žluté solidní sraženiny se tato sraženina filtruje za zisku požadovaného produktu (86 mg, 47%). EI-MS m/z 298,3 (M*j. mp: 1.68,4 - 169,2 °C.

Příklad 16: Příprava N-{2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(l,2-dimethyl-2-benzoxyethyl)močoviny

a) Příprava 1-methyl-2-hydroxypropylazidu

Do roztoků cis-2,3-epoxybutanu (2 g, 27,74 mmol)· v methanol/vodě (83 ml/8 ml) se přidá azid sodný (2,7 g, 41,61 mmol) a. chlorid amonný (2,97 g, 55,78 mmol) . Reakční směs se míchá při refluxní teplotě po dobu 16 hodin. Potom se ochladí na pokojovou, teplotu a. všechno rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se extrahuje ethylacetatem (3 x) . Kombinované organické fáze se suší pomocí MgSO₄, filtrují se a koncentrují se za redukovaného tlaku za zisku požadovaného produktu (2,6 g, 82%). EI-MS m/z 88 (M*- N₂

b) Příprava 1-methyl-2-benzoxypropylazidu

Do roztoku 1-methyl-2-hydroxypropylazidu (700 mg, 6,09 mmol) v THF (10 ml) se přidá hydrid sodný (60%, 243 mg, 6,09 mmol).

Po 10 minutách se přidá benzylbromid (0,72 ml, 6,09 mmol).

Reakční směs se míchá při refluxníteplotě po dobu 16 hodin.

Potom reakční směs rozdělí, mezi ethylacetat a NaHCO₃ (vodný) . Organická vrstva se suší pomocí MgSO₄ a filtruje se.

Rozpouštědlo se odpaří a při chromatografií vzniklé pevné substance na silikagelu se získá požadovaný produkt (950 mg,

76%). EI-MS m/z 178 (M*-N₂).

• Φ .·« Φ·*· *« «φ • · «Λ · φ φ · φ · φ φ φφφφφφ φ φφ φ φ * φ φ φ φ · φφφ φφφ φφφφ φ · φ

c) Příprava 1-methyl-2-benzoxypropylaminu

Do roztoku l-methyl-2-benzoxypropylazidu (300 ml, 1,46 mmol) v etheru (10 ml) se přidá hydrid lithno-hlinitý (167 mg, 4,38 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 0,17 ml H₂O, 0,2. ml 15% NaOH a 0,42 ml H^O. Pevná substance se filtruje. Kapalina se koncentruje za redukovaného tlaku za zisku požadovaného produktu (240 mg,

92%). EI-MS m/z 180 (H*).

d) Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν' -(1,2-dimthyl-2-benzoxye.thyl) močoviny ..

Do roztoku 2-terc-butyldimethylsilyl.oxy-4-nitroanilinu (300 mg, 1,125 mmol)’ v toluenu (TO ml) se přidá trifosgen (12.6 mg, 0,45 mmol) a triethylamin (0,195 ml, 1,35 mmol), Reakční směs. se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Potom se ochladí, na pokojovou teplotu a veškeré rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v DMF (1 ml). Přidá se l-methyl-2-benzoxypropylamin (200 mg, 1,12. mmol) . Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin. Při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu se 2Íská požadovaný produkt (235 mg, 59%). EI-MS m/z 360,4 (Μ*) ,

Příklad 17: Příprava N-(2-ben2ensulfonylamino-4-kyanofenyl)-N'-(isopropyl)močoviny

a) Příprava 3,4-diaminobenzonitrilu

4-amino-3-nitro-benzonitril (5,0 g, 0,03 mol) se rozpustí v ethylacetátu a potom se ošetří 2,5 g 1.0% Pd/C. Reakční směs se propláchne vodíkem a míchá se přes noc při 23 ^GC. Reakce není zcela dokončena, proto se přidá dalších 0,5 g 10% Pd/C. Po dvou hodinách je reakce dokončena. Roztok se filtruje přes celit, koncentruje se a použije se bez dalšího přečištění (4,67 g) .

• ·Φ φφ ···· φφ φφ φφφφ · · · · · · φ φ φ · φφφ·· · φφ • φ φφφ' · φφ ··· φφφ • φφφφ φ φ · «Φφφφ φφφφφ φφ ··

b) Příprava benzensulfonylamino-4-kyanoanilinu

Roztok 3,4-diaminobenzonitrilu (10,7 g, 0,08 mol) v dichlormethanu reaguje s fenylsulfonylchloridem (2 ekv., 0,16 mol) a triethylaminem (2 ekv., 0,16 mol) po dobu 18 hodin při 23 °C. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a.dichlormethan. Organická, vrstva se separuje a suší se pomocí síranu sodného. Roztok se filtruje a koncentruje se na 50 ml.a pevná hmota se vysráží hexanem.. Tato pevná substance se rozpustí v tetrahydrofuranu a reaguje s 25% NaOMe v methanolu. Reakce je dokončena za 5 minut. Reakční směs se okyselí na pH 7 roztokem chloridu amonného a potom se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší pomocí síranu horečnatého, filtruje se a koncentruje se na 50 ml. Přidá se hexan ža vysrážení požadovaného produktu jako bílé pevné substance (19,7 g).

cj Příprava N-(2-benzensulfonylamino-4-kyanofenyl)-N¹ -(isopropyl)močoviny

Do roztoku isopropylisokyanatanu (31,2 mg, 0,37 mmol) v DMF (0,5 ml) se přidá 2-benzensulfonylamino-4-kyanoanilin (100 mg, 0,37 mmol). Reakční směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin.

Při chromatografií vzniklé kapaliny na silikagelu se získá požadovaný produkt (85 mg, 65%). EI-MS m/z 359,4 (M*).

Způsoby léčby

Sloučeniny vzorce (I) a (II), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, mohu být použity pro výrobu léku pro profylaktickou nebo terapeutickou léčbu, jakéhokoliv onemocnění u lidí nebo u. jiných savců, které je vyvoláno nebo způsobeno nadměrnou nebo neregulovanou produkcí cytokinu IL-8 buňkami savce, jako jsou například, ale bez omezení, monocyty a/nebo «0 00 0··· ·· ·· 0000 000 0000

0 0 0000 0 · 0 · 000000 00 000 0·» 0 0 0 0 0 0 0 ·

000 00 0» ··· *· ·* makrofágy, nebo jiného chemokinu, který se váže na a nebo b receptor pro IL-8, které jsou také označovány jako receptor typu I a II.

V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje způsob pro léčbu chemokiny zprostředkovaných onemocnění, kde chemokinem je chemokin, který se váže na a nebo b receptor pro IL-8 a kde způsob obsahuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Konkrétně je chemokinem IL-8, GROa, GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78.

Pro zjednodušení budou sloučeniny vzorce (I) a (II) označovány jako sloučeniny vzorce (I). ··-.

Sloučeniny vzorce (I) jsou podány v množství dostatečném pro inhibici funkce cytokinu, zejména IL-8, GROa, GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78, takže jsou tyto cytokiny biologicky regulovány ve smyslu jejich snížení, na hladiny normální pro fyziologické funkce, nebo v některých případech na hladiny nižší než normální, takže je zmírněno onemocnění. Abnormální hladiny IL-8, GROa, GROS, GROr, NAP-2 a ENA-78 v souvislosti s předkládaným vynálezem jsou například: (i) hladiny volného IL-8 vyšší než nebo rovné 1 pg na ml; (ii) jakákoliv buňka secernující IL-8, GROa, GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78 v hadině vyšší než normální fyziologické; (iii) přítomnost IL-8, GROa, GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78 ve vyšších než základních hladinách v buňkách nebo ve tkáních, ve kterých jsou. IL-8, GROa, GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78, v příslušném pořadí, produkovány.

Existuje mnoho onemocnění, u kterých se předpokládá účast nadměrné nebo neregulované produkce IL-8 při exacerbaci a/nebo * <« * ··· ·· *· · · · · · · »··· * « · »«··!» «··· • * * · * · · · ··· ··· ***** · · » **· *· ·.· ··· ·* ·· vyvolání onemocnění. Mezi onemocnění zprostředkovaná chemokiny patří psoriasa, atopická dermatitida, artritida, astma, chronická obstrukční choroba plicní, syndrom dechové tísně dospělých, zánětlivá střevní onemocnění, Crohnova nemoc, ulcerosní kolitida, mrtvice, septický Šok, endotoxinový šok, gram-negativní sepse, syndrom toxického.Šoku, srdeční a ledvinné reperfusní poškození, glomerulonefritida,. trombosa, reakce štěpu proti hostiteli, Alzheimerova nemoc, rejekce alotransplantátu, malarie, restenosa, angiogenese nebo nežádoucí uvolnění hematopoetických kmenových buněk.

Tyto onemocnění jsou primárně charakterizovány masivní infiltrací neutrofily, infiltrací T-buňkámi nebo neovaskularizací, a jsou spojeny se zvýšenou produkcí IL-8, GROa, GROS, . GROt a NAP-2, která je odpovědná za chemotaxi neutrofilů. do místa zánětu nebo za přímý růst endotelových buněk. Oproti jiným zánětlivým cytokinům (IL-1, TNF a IL-6) mají. IL-8, GROa, GROS, GROt a NAP-2 tu jedinečnou vlastnost, že navozují chemotaxi neutrofilů, uvolnění enzymů včetně, ale nejenom, uvolnění elastasy, stejně jako produkci a aktivaci peroxidu, α-chemokiny, ale zejména GROa, GROS, GROt nebo NAP-2, působící prostřednictvím I nebo II receptoru pro IL-8, mohou podporovat neovaskularizací nádorů podporou přímého růstu endotelových buněk. Proto může inhibice IL-8 indukované chemotaxe nebo aktivace vést k přímé redukci infiltrace neutrofily.

Nové důkazy také ukazují na roli chemokinů v léčně infekce ' HIV, Littleman et al., Nátuře 381, str. 661 (1996) a Koup et al., Nátuře 381, str. 667 (1996).

• 44 4	4» •	V	4·	4	• 4 4« 4	• 4 4 4	44 4 4
• 4	4	4		4	4 44	4 ·	4 4
• ·	4 4	4		4	4	4 4« 4	44 «
					4	•	4
• 44	44		44		4 4 4	• 4	4 *

Předkládaný vynález také poskytuje prostředek pro léčbu, jak akutní, tak preventivní, jedinců, citlivých rizikových z hlediska poškození CNS, použitím sloučenin vzorce (I) , které j sou. antagonisty receptoru pro chemokiny.

Poškození CNS, jak je zde definováno, zahrnuje jak otevřené, tak penetrující trauma hlavy, například způsobené chirurgickým zákrokem, nebo uzavřené trauma hlavy, jako je poranění v oblasti hlavy. Do této definice je také zahrnut ischemický iktus, zejména v oblasti mozku.

Ischemický iktus může být definován jako ložiskové neurologické onemocnění vzniklé v důsledku nedostatečného.....

krevního zásobení určité oblasti mozku, obvykle v důsledku embolie, trombosy nebo lokálního ateromatosního uzávěru cévy.. Role zánětlivých cytokinů v tomto ději byla již stanovena a předkládaný vynález poskytuje prostředek pro potenciální terapii těchto poškození, v současnosti je pro taková akutní pošškození dostupná pouze omezená terapie.

TNFa; je cytokin s prozánětlivým účinkem, včetně exprese endotelových leukocytárních adhesních molekul. Leukocyty infiltrují v ischemické mozkové léze a proto budou sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladiny TNFa; užitečné v léčbě ischemického poškození mozku. Viz Liu et al., Stoke, svazek 25, č. 7, str. 1481 - 88 (1994), jehož objevy jsou zde uvedeny jako odkaz.

Modely uzavřeného poranění hlavy a léčby směsí 5-LO/CO činidel jsou diskutovány v Shohami et al., J. of Vaisc and Clinical Physiology and Pharmacology, svazek 3, č. 2, str. 99 46 • 99 ·· 1911 11 99

1 i 111 lili

111 11 ·11 9 9 · ·

1 111 i i 1 «*·«· • » · · ♦ · · ·

19* 11 11 119 99 91

107 (1992), jehož objevy jsou zde uvedeny jako odkaz. Bylo zjištěno, že léčba s redukovanou tvorbou otoku zlepšuje konečný stav léčených zvířet.

Sloučeniny vzorce (I) jsou podány v množství dostatečném pro inhibici vazby IL-8 na a a b receptory pro IL-8, jak je prokázáno redukcí chemotaxe a aktivace neutrofilů. Objev, že sloučeniny vzorce (I) jsou inhibitory IL-8 vazby je založen na účincích sloučenin vzorce (I) v in vitro testech receptorové vazby, které jsou zde popsány. Bylo prokázáno, že sloučeniny vzorce (I) jsou, v-některých případech, duálními inhibitory jak typu. I, tak typu II rekombinantních receptoru pro IL-8. Výhodně jsou sloučeniny'Inhibitory' pouze jednoho typu receptoru, lépe typu II.

Jak je zde použit, označuje termín onemocnění, nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 jakékoliv a všechny chorobné stavy, při kterých existuje úloha IL-8, GROa, GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78, buď jako produkce IL-8, GROa, GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78 samotných, nebo kdy produkce IL-8, GROa, GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78 způsobuje uvolnění jiného monokinu, jako je například, ale bez omezení, IL-l, IL-6 nebo TNF. Onemocnění, u kterého je, například, hlavní složkou IL-l, jehož, produkce nebo účinek je exacerbován nebovyvolán v odpovědi na IL-8, bude proto považováno za onemocnění zprostředkované. IL-8.

Jak je zde použit, označuje termín onemocnění nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokinem jakékoliv a všechny chorobné stavy, při kterých existuje úloha chemokinu, který se váže na a nebo b receptory pro IL-8, jako je například IL-8, GROa,

GROS, GROt, NAP-2 a ENA-78. Sem budou patřit onemocnění, při ♦ 9 « * kterých existuje úloha IL-8, buď IL-8 samotného, nebo kde produkce IL-8 způsobuje uvolnění jiného monokinu, jako je například, ale bez omezení, IL-1, IL-6 nebo TNF. Onemocnění, u kterého.je, například, hlavní složkou IL-1, jehož produkce nebo účinek je exacerbován nebo vyvolán v odpovědi na IL-8, bude proto považováno za onemocnění zprostředkované IL-8.

Jak je zde použit, označuje termín cytokin jakýkoliv secemovaný polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk a který je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami imunitní, zánětlivé a hematopoetické odpovědi. Cytokiny zahrnují, ale nejsou omezeny na, monokiny a lymfokiny, bez ohledu na buňky, kterými, jsou produkovány. Například, monokin je'obecně produkován mononukleámími buňkami, jako jsou makrofágy a/nebo monocyty. Nicméně, mnoho jiných buněk může také produkovat monokiny, jako například přirození zabiječi, fibroblasty, basofily, neutrofily, endotelové buňky, astrocyty mozku, stromální buňky kostní dřeně, keratinocyty epidermis a B-lymfocyty. Lymfokiny jsou obecně produkovány lymfocyty. Příklady cytokinů zahrnují, ale nejsou omezeny na, interleukin-l (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) , faktor nekrosy nádorů of (TNF-α) a faktor nekrosy nádorů β (TNF-β).

Jak je zde použit, označuje termín chemokin jakýkoliv secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk a který je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami imunitní, zánětlivé a hematopoetické odpovědi, podobně jako termín cytokin uvedený výše. Chemokin je secemován primárně přes buněčné membrány a způsobuje chemotaxi a aktivaci specifických buněk krve a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, fcfcfcfc fcfc fcrt • fcfc fc fcfcfc « · · · • · · « · ··fc · fcfc · fcfc fcfcfc · fcfc fcfcfc fcfcfc ••'fcfcfc fc fc · •fcfc fcfc ·· fcfcfc fc·

T-buněk, B-buněk, endotelových buněk a buněk hladkého svalu. Příkady chemokinů zahrnují, ale nejsou omezeny na, IL-8, GROa, GROS, GROt, NAP-2, ENA-78, IP-10, MlP-la, ΜΙΡ-b, PF4 a MCP1, 2 a 3.

Pro použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli v terapii bude sloučenina obyčejně 'formulována do farmaceutického přípravku za použití standartních farmaceutických postupů. Předkládaný vynález se proto týká farmaceutických přípravků obsahujících účinné, netoxické množství, sloučenin vzorce (I) a farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla.

Sloučeniny vzorce (I) , jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky, které je obsahují, mohou být vhodně podány jakýmkoliv způsobem, ktei^ je běžně používán pro podání léku, například orálně, lokálně, parenterálně nebo inhalačně. Sloučeniny vzorce (I) mohou být podány v běžných dávkových formách připravených smísením sloučenin vzorce (1) se standartními farmaceutickými nosiči za použití běžných postupů. Sloučeniny vzorce (Ij mohou být také podány v kombinaci se známými dalšími terapeuticky aktivními sloučeninami. Mezi tyto postupy patří míšení, granulování a stlačení nebo rozpuštění přísad vhodným způsobem pro získání, požadovaného přípravku. Je. jasné, že forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je určena množstvím aktivní složky, která má být obsažena, způsobem podání a dalšími dobře známými proměnnými. Nosič musí být přijatelný ve smyslu, kompatibility s dalšími složkami přípravku a nesmí být Škodlivý pro příjemce.

Použité farmaceutické nosiče mohou, být například kapalné • ·' 0 • ·.

0 0 · 0 ··· · · *' ? 0 0 0 ·» 0 0 0» ··· 00*

000 ·· · * *

000 00 <0 ··· ·· ·* nebo solidní. Příklady solidních nosičů jsou laktosa, terra alba, sacharosa, talek, želatina, agar, pektin, akacie, stearan hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, pod2emnicový olej, olivový olej, voda a. podobně. Podobně mohou nosiče nebo ředidla obsahovat materiály zpomalující uvolňování, které jsou v oboru dobře známé, jako například glyceryl monostearat nebo glyceryldistearat samostatně nebo v kombinaci s voskem.

Může být použito velké množství farmaceutických forem. Tak, pokud je použit solidní nosič,., může být přípravek tabletován, může být umístěn, v kapsli z tuhé želatiny ve formě prášku nebo pelet nebo ve- formě pastilek nebo zdravotních bonbonlů.

Množství solidního nosiče se bude velmi lišit, ale výhodně bude od přibližně 25 mg do přibližně 1 g. Pokud je použit kapalný nosič, může být přípravek ve formě sirupu, emulse, kapsle z měkké želatiny, sterilní injikovatelné kapaliny jako je ampule nebo nevodné kapalné suspense.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být podány lokálně, to znamená nesystémově. Tento způsob zahrnuje podání sloučenin vzorce (I) externě na epidermis nebo do bukální dutiny a podání takových sloučenin do ucha, oka a nosu, takže sloučenina nevstupuje významným způsobem do krevního řečiště. Naopak, systémové podání označuje orální, intravenosní, intraperitoneální a intramuskulární podání.

Přípravky vhodné prolokální podání zahrnují kapalné nebo semikapalné přípravky vhodné pro průnik přes kůži do místa zánětu, jako jsou například tekuté masti, plefová. mléka, krémy, masti nebo pasty a kapky vhodné pro podání do ucha, oka nebo ® ·· ·· »··· ♦* **< . · · . . · , · » * ·»·· · ·· τ' i * · τ · · · ·»· ·· * nosu. Aktivní složka může tvořit, pro lokální podání, od

0,001% do 10% hmot./hmot., například od 1% do 2% hmotnosti přípravku. Může nicméně tvořit až 10% hmot./hmot., ale výhodně bude tvořit méně než 5% hmot./hmot., lépe od 0,1% do 1% hmot. /hmot.. přípravku.

Lotio podle předkládaného vynálezu zahrnují ty, které jsou vhodné pro podání na kůži nebo do oka. Oční lotio může obsahovat sterilní vodný roztok volitelně obsahující baktericidní činidlo a může být připraveno způsobem podobným způsobu pro přípravu kapek. Latia a tekuté nasti pro .aplikaci na kůži také mohou obsahovat činidla pro vysoušení á ochlazování kůže, jako je alkohol, nebo aceton,- a/nebo zvlhčovači činidla jako je glycerol nebo oleje jako je ricinový olej nebo podzemnicový olej.

Krémy, masti a pasty podle předkládaného vynálezu jsou semisolidní přípravky aktivní složky pro zevní použití. Mohou, být vyrobeny smísením aktivní složky v jemně dělené nebo práškové formě, samostatně nebo v roztoku nebo suspensi ve vodné nebo nevodné kapalině, za použití vhodného přístroje, s mastných nebo nemastných baží. Baze může obsahovat uhlovodíky jako je tuhý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo; rostlinný sliz; olej přirozeného původu jako je mandlový, kukuřičný, podzemnicový, ricinový nebo olivový olej; vlněný tuk a jeho deriváty nebo mastné kyseliny jako je kyselina stearová nebo olejová spolu s alkoholy jako je propylenglykol nebo makrogel. V přípravku může být obsaženo jakékoliv povrchově aktivní Činidlo jako jsou aniontové, kationtové nebo neiontové surfaktanty jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Suspendační činidla jako

4«

4·*· * · 4 ·

4 4 4 4 jsou přirozené gumy, deriváty celulosy nebo anorganické materiály jako jsou silikátové křemičitany a další přísady, jako je lanolin, mohou být také obsaženy.

Kapky podle předkládaného vynálezu.mohou obsahovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspense a mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jakéhokoliv jiného vhodného konzervačního činidla, a výhodně obsahujícího povrchově aktivní činidlo. Vzniklý roztok může být potom přečištěn filtrací, přenesen do vhodného zásobníku, který je potom uzavřen a sterilizován autoklavováním nebo při 98 - 100 °C po dobu půl hodiny. Alternativně může být. roztok, sterilizován filtrací a přenesen do zásobníku za aseptickýchpodmínek. Příklady baktericidních a fungicidních činidel vhodných pro přípravu kapek jsou dusičnan nebo acetat fenylrtučnatý (0,002%), benzalkoniumchlorid (0,01%) a chlorhexidinacetat (0,01%). Vhodnými rozpouštědly pro přípravu olejového roztoku jsou glycerol, ředěný alkohol a propylenglykol.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být podány parenterálně, to znamená intravenosně, intramuskulárně, subkutánně, itranasálně, intrarektálně, intravaginálně nebo intraperitoneálně. Obecně jsou výhodné subkutánní a intramuskulární formy podání. Vhodná dávková forma pro takové způsoby podání, může být připravena běžnými technikami. Sloučeniny vzorce (I) mohou být také podány inhalačně, to znamená intranasálně nebo orálním inhalačním podáním. Vhodná dávková forma pro takové způsoby podání, jako je aerosolový přípravek nebo inhalační přípravek s odměřitelnou dávkou, může být připravena běžnými technikami.

> · 4 · · «

• · * * · 4 • · ♦ * · 4 • 4 · 4 *

4* 44« • 4 44 • « <

« 4 «

Pro všechny způsoby použití, které jsou zde popsány pro sloučeniny vzorce (I), bude denní dávkový režim výhodně od přibližně 0,01 do 80 mg/kg celkové tělesné .hmotnosti. Denní dávkový režim při parenterálním podání, bude výhodně od přibližně 0,001 do přibližně 80 mg/kg.celkové tělesné hmotnosti. Denní dávkový režim při lokálním podání bude výhodně od přibližně 0,1 do přibližně 150 mg, s podáním ve dvou nebo třech denních dávkách. Denní dávkový režim při inhalačním podání, bude výhodně od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně 1 mg/kg a den. Odborníkům v oboru bude jasné, že optimální množství a rozložení jednotlivých dávek sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli bude určeno podle charakteru á rozsahu léčeného stavu, formy, způsobu a místa podání a podle jednotlivého léčeného pacienta a že taková optimální dávka může být určena, běžnými způsoby. Odborníkům v oboru bude také jasné, že optimální terapeutický režim, t.j. počet dávek sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podaných za den po definovaný počet dní, může být určen odborníkem za použití běžných testů pro určení terapeutického režimu.

Vynález bude nyní popsán v následujících biologických příkladech, které jsou pouze ilustrativní a nejsou vytvořeny jako omezení rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklady provedenL-vynálezu

Inhibiční účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu na IL-8 a Gro-a chemokiny byly určeny v následujícím in vitro testu:

·« ti ·*··

4 · · « ·

4 4 · · 4·4 • 4 · 4 4' 4 ·

4««44 *

44« 44 4· ···

Test vazby na receptor:

(^i2sI) IL-8 (lidský rekombinantni). byl získán od Amersham Corp,, Arlington Heights, IL, se specifickou aktivitou 2000 Cí/mmol. Gro-a byl získán od NEN- New England. Nuclear. Všechny další chemikálie byly analytické čistoty. Vysoké koncentrace rekombinantních. lidských receptorů typu. a a b. pro IL-8 byly jednotlivě exprivovány na ovariálních buňkách čínského křečka, jak bylo popsáno dříve (Holmes et al., Science, 1991, 253,

1278) . Membrány ovariálních. buněk Čínského křečka byly homogenizovány podle dříve popsaného protokolu (Haour et al.,

J. Biol.. Chem. 249: 2195 - 220.5 (1974)), s tou výjimkou, že homogenizační pufr byl změněn na 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgSO₄, 0,5'mM EDTA (ethylen-diamintetra kyselina octová), lmM MPMSF (a-toluensulfonylchlorid), 0,5 mg/1 leupeptin, pH 7,5. Koncentrace membránového proteinu byla určena za použití Pierce Co. mikro-test kitu za použití hovězího sérového albuminu jako standardu. Všechny testy byly provedeny na. 96-jamkové mikroplotně. Každá reakční směs obsahovala ¹²⁵³1 IL-8' (0,25 nM) nebo ¹²⁵I Gro-a a 0,5 ^g/ml IL-8Ra nebo 1,0 μg/ml IL-8Rb membrán ve 20 mM bis-Trispropanu a 0,4 mM Tris-HCl pufrech, pH 8,0, obsahujících 1,2 . mM MgSO^, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCl a 0,03% CHAPS. Kromě toho byl přidán požadovaný lék nebo sloučenina, která byla předem rozpuštěna v DMSO tak, že její konečná koncentrace byla mezi 0,01 nM a 100 μΜ. Test byl zahájen přidáním ^:l2sI-IL-8. Po l hodině při pokojové teplotě byla plotna sklízena za použití Tomtec sklízeče 96-jamkových ploten na filtr.ze skleněných vláken blokovaný 1% polyethylenimin/0,5% BSA, který byl promyt 3-krát 25 mM NaCl, 10 mM TrisHCl, 1 mM MgSO₄, 0,5 mM EDTA, 0,03% CHAPS, pH 7,4. Filtr byl potom sušen a odečítán na Betaplate kapalinovém scintilačním přístroji. Rekombinantni IL-8Ra, neboli receptor typu I, je zde také

Φ Μ • V φ Φ *· φφφ» «, > · * • φ · · · » φ · φ φ « φ φ φ · φ φ ν φ· φφ a # * • · φ

Φ·· φφφ Φ ·

Φ» ·» označován jako nepermisivní receptor a rekombinantni IL-8RL·, neboli receptor typu II, je zde také označován jako permisivní. receptor.

Příklady sloučenin vzorce (I), které jsou zde uvedené v části chemická syntesa, stejně jako v příkladech 1 až 1.7, vykazovaly IC_so od přibližně 45 do přibližně < 2 ^g/ml v permisivních modelech pro inhibici receptoru pro IL-8. Bylo zjištěno, že sloučeniny N-trans-(2-benzy lcyklohexyl.) -Ν' - ( (2-benzensulfonylamino) -4-kyanofenyl)močovina;

N-ethylisopropylether) -Ν' - (2-hydr oxy-4 - ni trof enyl) močovina; a N-(2-karboxyethyl)-Ν' -{2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina, j sou inaktivní v tomto testu, stejně jako sloučenina příkladu 6.

Test chemotaxe

In vitro inhibiční vlastnosti těchto sloučenin jsou určeny v testu chemotaxe neutrofilů, jak’je popsán v Current Protocols in Immunology, svazek I, Suppl. 1, Unit 6.12.3, jehož objevy jsou obsaženy v této přihlášce ve své úplnosti. Neutrofily byly izolovány z lidské krve způsobem popsaným v Current Protocols in Immunology, svazek I, Suppl. 1, Unit 7.23.1, jehož objevy jsou obsazeny v této přihlášce ve své úplnosti. Chemotaktické faktory IL-8, GROa, GROE, GROt a NAP-2 jsou umístěny dně komůrky 48-multijakmóvé komůrky (Neuro Probe, Cabin John, MD) v koncentraci mezi 0,1 a 100 nM. Dvě komůrky jsou separovány polykarbonatovým.filtrem 5 μιη. Při testování sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny smíseny s buňkami {0,001

- 1000 nM) těsně před přidáním buněk do horní komůrky. Inkubace probíhá přibližně 45 až 90 minut při přibližně 37 °C ve zvlhčeném inkubátoru s 5% CO . Na konci inkubace je 2 ^J • 9 9 99 ····

9 9 · · ϊ! · * « 9 · · Sř 9 · · · « 9 9 ·' ^J 9 · • a · 9 ·

99 ·> 99« polykarbonatová membrána odstraněna a. její vrchní strana je promyta a membrána je potom barvena za použití Diff Quick . protokolu barvení (Baxter Products,. McGaw Park, IL, USA).

Buňky, které se díky chemotaxi pohybovaly směrem k chemokinu, ’ jsou vizuálně počítány mikroskopicky. Obyčejně jsou pro každý vzorek počítány čtyři pole, tento počet.je zprůměrován za zisku průměrného počtu buněk, které migrovaly. Každý vzorek je testován třikrát a každá sloučenina je opakována alespoň čtyřikrát. K některým buňkám (pozitivní kontrolní buňky) není přidána žádná sloučenina a tyto buňky představují maximální chemotaktickou odpověď buněk. ..V případech, kdy je požadována negativní' kontrola (bez stimulace), není na dno komůrky přidán žádný chemokin. Rozdíl mezi pozitivní kontrolou'a'negativní'^:kontrolou představuje chemotaktickou aktivitu buněk.

Test uvolnění elastasy

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou testovány na schopnost zabránit uvolnění elastasy z lidských neutrofilů. Něutrofily jsou izolovány z lidské krve způsobem popsaným v Current Protocols in Immunology, svazek I, Suppl. 1, Unit 7.23.1. PMN 0,88 x 10^e buněk se suspenduje v Ringerově roztoku (NaCl 118, KC1 4,56, NaHC0₃ 25, KH₂PO₄ 1,03, glukosa 11,1,

HEPES 5 mM, pH 7,4) a umístí se v každé jamce 96-jamkové plotny v objemu 50 gl. Do této plotny je přidána testovaná sloučenina (0,001 - 1000 nM) v objemu 50 gl, Cytochalasin B-v objemu 50 gl (20 gg/ml) a Ringrův pufr v objemu 50 gl.. Tyto buňky se zahřejí. (37 °C, 5% C0₂, 95% RH) na dobu 5 minut před. přidáním IL-8, GROG!, GROE, GROt nebo NAP-2 v konečné koncentraci 0,01 - 1000 nM. Reakce probíhá po dobu 45 minut a potom se 96-jamková plotna centrifuguje (800 x g), 5 minut), a odebere se 100 gl

#. ** ♦ · * · • · · ♦ · · · • · · • · » · · «Ml ·· ·· » « ♦ · · · ;

I · ·«« ♦ · · * » « · « ·· *·* supernatantu. Tento supernatant se přidá do druhé 96 jamkové plotny a potom se přidá arteficiální substrát pro elastasu (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) v konečné koncentraci 6 gg/ml, rozpuštěný ve fosfátem pufrovaném salinickém roztoku. Plotna se okamžitě umístí do fluorescenční, čtečky 96-jamkových ploten (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) a data se získávají v 3 minutových intervalech způsobem, který popsal Nakajima et. al., J. Biol. Chem. 254: 4027 (1979) . Množství elastasy uvolněné z PMN je počítáno podle rychlosti degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.

TNFa v testu traumatického poškození mozku

Tento test umožňuje vyšetření exprese mRNA faktoru nekrosy nádorů α ve specifických oblastech mozku po experimentálně vyvoleném traumatickém poškození mozku způsobeném laterálním nárazem kapaliny (TBI) u krys. Dospělé Sprague-Dawley krysy (n ~ 42) byly uvedeny do anestesie pentobarbitalem sodným (60 mg/kg, i.p.) a byly podrobeny traumatickému poškození mozku způsobenému laterálním nárazem kapaliny střední intenzity (2,4 atm.), který byl zaměřen na levostrannou temporoparietální kůru mozkovou (n = 18), nebo falešné léčbě (anestesii a chirurgickému zákroku bez poranění, n = 18). Zvířata byla utracena dekapitací v 1, 6 a 24 hodinu po poranění, byly odebrány mozky a byly připraveny vzorky tkáně levé (poraněné) parietální kůry mozkové (LQ, odpovídající oblasti, v pravostranné kontralaterální kůře (RC), kůře sousedící s poraněnou parietální kůrou. (LA) , odpovídající oblasti' v pravostranné kontralaterální kůře (RA), levého hippocampu (RH) a pravého hippocampu (RH). Izolovala se celková RNA a provedla se Northern Blot hybridizace a kvantifikace ve vztahu * 44 44 ···· • 4 4 4 ♦· 4 · «« 4 ·'··♦» ···♦·· ·

4··* · • 44 44 ·* ·*· ·· 44 • 4 4 «

4 ·

444 44·

4 • 4 *·

k. TNF-α pozitivní kontrolní RNA (makrofág = 100%). Znatelné zvýšení exprese TNFa mRNA je pozorováno v LH (104 + 17% pozitivní kontroly, p < 0,05 ve srovnání s kontrolou), LC (105 ± 21%, p < 0,05) a LA (69 + 8%, p < 0,01) v traumatizované hemisféře l hodinu po poranění.. Zvýšení exprese TNFa mRNA je také pozorováno v LH (46 ± 8%, p < 0,05), LC (30 + 3%, p < 0,

01) a LA (32 ±3%, p < 0,01) v 6 hodinu, a‘normalizuje se 24 hodin po poranění. V kontralaterální hemisféře je exprese TNFa mRNA zvýšena v RH (46 ± 2%, p < 0,01), RC (4 + 3%) a RA (22 ± 8%) v 1 hodinu, a v RH (28 ± 11%), RC (7 ± 5%) a RA (26 ± 6%, p < 0,05) v 6 hodinu, ale. ne '24 hodin po poranění.

U kontrolních (chirurgický zákrok bez poranění) nebo naivních zvířat nebyly pozorovány významné změny V expresi TNFa mRNA v jakékoliv ze 6 oblastí mozku v obou hemisférách v jakoukoliv dobu. Tyto výsledky ukazují, že po parasagitálním poranění, mozku rázem kapaliny je dočasně změněna exprese TNFa mRNA ve specifických oblastech mozku, včetně oblastí, v netraumatizované hemisféře. Protože TNFa může také indukovat nervový růstový faktor (NGF) a stimulovat uvolnění jiných cytokinů z aktivovaných astrocytů, má tato post-traumatická alterace genové exprese TNFa značný význam jak u akutní, tak u regenerativní odpovědi na traumatické poranění CNS.

Model poranění CNS pro IL-β mRNA

Tento test charakterizuje regionální expresi mRNA interleukinu - 1 β (IL-ΐβ) ve specifických oblastech mozku po experimentálně vyvoleném traumatickém poškození mozku způsobeném laterálním nárazem kapaliny (TBI) u krys. Dospělé Sprague-Dawley krysy (n = 42) byly uvedeny do anestesie pehtobarbitalem sodným (60 mg/kg, i.p.) a byly podrobeny « BB • Β Β ·

Β Β Β

Β Β ·

Β « *

ΒΒΒ Β Β

BB ···>

B. Β B • Β BB · • · B · • B · ·« Β·Β

Bl ♦ ·

Β Β Β B • Β B «

B BBB BBB B · traumatickému poškození mozku způsobenému lateráiním nárazem kapaliny střední intenzity {2,4 atm.), který byl zaměřen na levostrannou temporoparietální kůru mozkovou (n = 18) , nebo falešné léčbě (anestesii a chirurgickému zákroku bez poranění, n = 18) . zvířata byla utracena v l, 6 a 24 hodinu po poranění, byly odebrány mozky a.byly připraveny vzorky tkáně levé (poraněné) parietální kůry mozkové (LC), odpovídající oblasti v pravostranné kontralaterální kůře {RC), kůře sousedící s poraněnou parietální kůrou (LA), odpovídající oblasti, v. pravostranné kontralaterální kůře (RA), levého hippocampu (RH) a pravého hippocampu (RH). Izolovala se celková RNA a provedla se Northern Blot hybridizace a kvantita IL-1S mRNA v mozkové tkáni je uvedena jako procento ve vztahu k. radioaktivitě IL-lfi pozitivní makrofágové RNA, která je zpracována ve stejném gelu. 1 hodinu po mozkovém poranění je pozorováno jasné a signifikantní zvýšení exprese IL-lfi mRNA v LC (20 ± 0,7% pozitivní kontroly, n = 6, p < 0,05 ve srovnání s kontrolními zvířaty), LH (24,5 ± 0,9%, p < 0,05) a LA (21,5 ±3,1%, p < 0,05) v traumatizované hemisféře, a tato exprese zůstávala zvýšená do 6 hodiny po poranění v LC (4,0 ±0,4%, n = 6, p < 0,05) a LH (5,0 ± 1,3%, p < 0, 05) . U kontrolních nebo naivních zvířat nebyly pozorovány významné změny v expresi IL-lfi mRNA v jakékoliv z odpovídajících oblastí mozku. Tyto výsledky ukazují, že po TBI je ve specifických oblastech mozku regionálně stimulována exprese IL-lfi mRNA. Tyto regionální změny cytokinů, jako je IL-lfi, mají. význam po traumatu.

Výše uvedený popis plně popisuje vynález včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a vylepšení provedení, která jsou zde podrobně uvedena, spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Bez dalšího rozpracování může odborník v «

• 0« 0* ···· ·· 0« «0 0 ♦ ·)( ·»' « 0 0 «

0 « «000 « ·0.« • 0 0 01« 0 00 000/00«

0 0 ·,- 0 0 0*0

000v 00 00' «0« *· ·· oboru, podle· uvedeného popisu, využít předkládaný vynález v jeho plném rozsahu. Proto jsou příklady zde uvedené pouze ilustrativní, a žádným způsobem neomezují rozsah předkládaného vynálezu.. Provedení vynálezu, která obsahují výjimečnou vlastnost nebo jedinečnost, jsou. uvedena v následujících patentových nárocích.

Claims

1-fenyl-2-benzoxyethyl;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. f

29.. Sloučenina podle nároku. 28, kdé ionizovatelný vodík má pKa 3 až 10.

30- Způsob podle nároku -28, vyzná č-u jící se t í m, že

R je hydroxy, karboxylové kyselina, thiol, SR₂, 0R₂, NH-C(0)R_a, C(0)NR₆R₇, NHS(0)₂R_b, S(O)₂NHR_C, NHC(X₂)NHR_b nebo tetrazolyl;

kde R₂ je substituovaný aryl, heteroaryl nebo heterocyklický kruh, kde kruh obsahuje funkční skupinu, která poskytuje ionizovatelný vodík mající pKa 10 nebo méně;

Rg a Ry jsou nezávisle vodík nebo C_1-4alkyl, nebo Rg a R₇společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;

R_a je alkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, heteroaryl, % heteroarylC^^alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC₁_₄alkyl., kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě %

substituované;

R_b je NRgR₇, alkyl, aryl, arylC_1-4alkyl, arylC₂_₄alkenyl, heteroaryl, heteroarylC₁_₄alkyl, heteroarylC₂_₄alkenyl, heterocyklus, heterocyklC₁_₄alkyl, heterocykl78

ΦΦ φφφφ • φ • Φφφ φ · φφφ • φ φ * φ φ φ · φφφ φφφ φ φ φ φ φφ

C₂_₄alkenyl nebo kafr, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C₁_₄alkylem, C^^alkylem, C₁_₄alkQxy, NRgC(O)R_a; C(O)NR₆R₇; S(O)₃H nebo

C (0) OC-^alkylem ;

Rg je vodík nebo C^_₄alkyl?

% R_c je alkyl, aryl, arylc₁_₄alkyl, arylC₂_₄alkenyl, heteroaryl, heteroarylC-_L_₄alkyl, *' heteroarylC₂_₄alkenyl, heterocyklus, heterocyklCj^alkyl nebo heterocyklC₂_₄alkenyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C^_₄alkylem, Ci_₄alkylem, C₁_₄alkoxy,- NR_gC(O)R_a; C(O)NR_&R₇; S(O)₃H, nebo .< C(O)OC₁_₄alkylem; a

X₂ je kyslík nebo síra.

31. Sloučenina podle nároku 28, kde R₂ je popřípadě substituovaný jednou až třikrát halogenem, nitro, halogenem substituovaným C^-^galkylem, ^alkylem, C^.^Qalkoxy, hydroxy, SH, C(O)NR₆R₇; NH-C(O)R_a, NHS(O)₂R_b, S(O)NR₆R₇, C(O)ORg nebo tetrazolylovým kruhem.

32. Sloučenina podle nároku 28, kde R je OH, -NHS(O)₂R_b nebo C(O)OH.

33. Sloučenina podle nároku 28, kde R-j_ je halogen, kyano, nitro, CF₃, C(O)NR₄R₅, alkenyl C(O)NR₄R₅, C(O)R₄R₁₀, alkenyl ty ^? C(o)OR^2 ř heteroaryl, heteroarylalky1, heteroarylalkenyl nebo s(0)nr₄r₅.

34. Sloučenina podle nároku 28, kde Y je popřípadě'

4 «4

44 4 4

4 4 ·

4 4 4 v

4 4 4 • 44 44

4· 4444

4 4 *

4 4 4*4

4 4 ··

4 4 4

4 4 4 4 4

44 44

4 4 4 4

444 444

4 4

4 4 44 substituovaný alkyl nebo popřípadě substituovaný alkenyl.

35. Sloučenina podle nároku 28, kde R je OH, SH nebo NHS(O)₂Rb a R-[_ je¹ substituovaný v 3-pozici, 4-pozici nebo je disubstituovaný ve 3,4-pozici skupinou.odnímající elektron.

% 36. Sloučenina podle nároku 28, která je: .

·» N-allyl-N' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

N-t-butyl-N' -(2-hydroxy-4-nitrofenyl )močovina;

N—(2—(ethoxykarbonyl)propyl)—N'— f2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

N-isopropyl-N’-(2-hydroxy-4-nitrof enyl) močovina;

N-(l-(ethoxykarbonyl)ethyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

N—(dimethylacetal)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

N—( 2-methoxyethyl) -N* -(2-hydroxy-4-nitrof enyl )močovina;

N-(2-benzyloxypropyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

N—(2-methoxyisopropyl)-Ν'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina; N-(l-karbony 1-2-methylpropy 1)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofeny1)močovina;

N- (1, l-dimethyl-2.-benzoxyethyl) -N' - (2-hydroxy-4-nitrofenyl) močovina;

N- (1,2-dimethyl-2-benzoxyethyl)-N'-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)močovina;

$ N— (2-benzensulf onylamino-4-kyanf eny 1) -N' - (isopropyl) močovina;

$ N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)—N * —(2-methoxyethyl)močovina;

N—( 2-nydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(2-benzyloxypropyl)močovina; N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(2-methoxyisopropyl)močovina; N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(1-karbonyl-2-methylpropyl)4 ··

9 4 · · 4

4 β 4 4

4 4 4 « 4

4 4 · 4 • 80 ·· ··♦ • · * «·« ·« 44

1-methy 1- 2-f eny lbenzoxyethyl, 2-karboxyethyl nebo

1-feny1-2-benzoxyethyl;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

20. Způsob podle nároku. 19 vyznačuj ící se tím, že ionizovatelný vodík má pKa 3 až 10.

21. Způsob podle nároku 20 vyznačující se tím, že R je hydroxy, karboxylová kyselina, thiol, SR₂, OR₂, NH-C(0)R_a, C(O)NR_SR₇, NHS(0)₂R_b, S(O)₂NHR_C, NHC(X₂)NHR_b nebo tetrazolyl;

R₆ a R₇ jsou nezávisle vodík nebo C₁_₄alkyl, nebo Rg a R₇společně s dusíkem, na který jsou. navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh, který popřípadě může obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;

• ft • ftft *

•ft «ft·· • ftft ft · ftftft • · ft · ftftft

R_a je alkyl, aryl, arylC-^alkyl, hetéroaryl, heteroarylC₁_₄alkyl, heterocyklus nebo heterocyklický Ci_₄alkyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované;

R_b je NR₆R₇, alkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, arylC₂_₄alkenyl, hetéroaryl, heteroarylC₁_₄alkyl, heteroarylC₂_₄alkeny1, heterocyklus, heterocyklC₁_₄alkyl, heterocyklický C₂_₄alkenyl nebo kafr, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C₁_₄alkylem, C_1-4alkylem,. ^cl-4alkoxy, NRgC(O)R_a; C(O)NRgR₇; S(O)₃H, nebo C(O)OC-£_₄alkylem;

Rg je vodík nebo C₁_₄alkyl;

R_c je alkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, arylC₂_₄alkenyl, hetéroaryl, heteroarylC₁_₄alkyl, heteroarylC₂_₄alkenyl, heterocyklus, heterocyklC-|__₄alkyl nebo heterocyklC₂_₄alkenyl., kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C₂_₄alkylem, Ci_₄alkylem, C^_₄alkoxy, NR_gC(O)R_a; C(O)NRgR₇; S(O)₃H nebo C(O)OC·]^ alky lem; a

X₂ je kyslík nebo síra.

22. Způsob podle nároku 21 vyznačuj ící se tím, že R₂ je popřípadě substituovaný jednou až třikrát halogenem, nitro, halogenem substituovaným C^.^galkylem, c_1-10alkylem, ^cl_l_Oalk°xy, hydroxy, SH, -C(O)NŘgR_?; -NH-C(O)R_a, -NHS(O)₂R_b, S(O)NRgR₇, C(O)OR_S nebo tetrazolylovým kruhem.

23. Způsob podle nároku 21 vyznačuj ící se tím, že R je OH, -NHS(O)₂R_b nebo C(O)OH.

·· ·« ··*· BB ·Β • · Β · Β Β « Β · • * · · BB β · ΒΒ Β • · · · ΒΒ ΒΒΒ ΒΒΒ • * Β Β Β « Β ··· ·· ΒΒ ΒΒΒ »· ·Β

24. Způsob podle nároku 19 v y z η a č u j ί. c ί se ti m, že R-j_ je halogen, kyano, nitro, CF₃, C(O)NR₄R₅, alkenyl C(0)NR₄R₅, C(O)R₄R₁₀, alkenyl C(O)OR₁₂, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo S(O)NR₄R₅·

25. Způsob podle nároku 19 v y z n a č u. j í c. í se tím, že Y je popřípadě substituovaný alkyl nebo popřípadě substituovaný alkenyl.

26. Způsob podle nároku 19 v y z n a c u j í c í se tím, že R je. OH, SH nebo NHSÍO^Rk a R^ je substituovaný v 3-pozici,

4-pozici nebo je di-substituovaný ve 3,4-pozici skupinou +

odnímající, elektron.

27. Způsob podlé jakéhokoliv z nároků 19 až 26 vyznačující se tím, že savec je postižen onemocněním zprostředkovaným chemokinem vybraným z psoriasy nebo atopické dermatitidy, astmatu, chronické obstrukční choroby plicní, syndromu dechové tísně dospělých, artritidy, zánětlivých střevních onemocnění, Crohnovy nemoci, ulcerosní kolitidy, septického šoku, endotoxinového šoku, gram-negativní sepse, syndromu toxického šoku, mrtvice, srdečního a ledvinného reperfusního poškození, glomerulonefritidy, trombosy, neurotraumatu, Alzheimérova nemoc, reakce štěpu proti hostiteli nebo rejekce alotransplantátu..

&

28. Sloučenina vzorce (I)

444 ·♦· * :í íc é/.ý ♦· ·44« • «4 kde

X je kyslík nebo síra;

R je funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně;

Rj_ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C_x__xoalkyl; Cj-^alkyl; ^2-10³¹^^¹' ^cl-l0^alkoxy· halogenem substituovaný

C_x_₁₀alkoxy; azid; (CR_gR_g)_qS(O)_tR₄; hydroxy; hydroxy

C₁_₄alkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, aryloxy, arylC_x_₄alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyklus; heterocykic₁_₄alkyl; heteroarylC_x_₄alkyloxy; arylC₂__χοalkyloxy; heteroaryl c₂__X0alkenyl;

heterocyklC₂_₁₀alkenyl; (CR_gR_g}_qNR₄R₅; C₂_₁₀alkenyl C(O)NR₄R₅; (CR₈R_g)_qC(O)NR₄R₅; (CR_aR₈)_qC(O)NR₄R₁₀; S(O)₃H; S(O)₃R_g;

(CR_gR_g)_qc(O)R_xx; C₂_₁₀alkenyl C(O)R_X1; C₂__X0alkenyl C(O)OR_X1(CRgRg)_qc(O)OR₁₂; (CR_gR_g)_qOC(O >R_X1;

(CR_gR_g )_qNR₄C(O)R_i;L; (CR_gR_g)_qNHS(0)₂R₁₇; (CR_gR_g )_qS(O) ₂NR₄R₅; nebo mohou dvě R_x skupiny dohromady tvořit O-(CH₂)_SO- nebo 5až S-členný nenasycený kruh;

q je o nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10; s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2; m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;

R₄ a R₅ jsou nezávisle vodík, popřípadě substituovaný

C_x_₄alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC_x_₄alkyl, popřípadě substituovaný *9 9 99 9 >9 9 9 9 9 9 9

9 9 999 9 9 9 9 • 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9

99 999 99 99 «, heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroaryl C-^alkyl, heterocyklus, heterocyklC₁_₄alkyl, nebo R₄ a R₅.společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoři 5- až 7-členný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;

Y je popřípadě substituovaný C₁_₁₀alkyl, popřípadě substituovaný C₂_₁₀alkenyl nebo popřípadě substituovaný ^C2-10^alkinY^1;

Rg je nezávisle vybrán z vodíku nebo C^_₄alkylu;

^R10 C_L_₁₀alkyl C(O)₂R_g;

je vodík, Ci_₄alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC₁_₄alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroarylC₁_₄alkyl, popřípadě substituovaný heterocyklus, nebo popřípadě substituovaný . heterocyklC-_L_₄alky 1;

^r12 j^e vodík, C^jQalkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aralkyl?

R₁₇ je C₁_₄alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaryl

Ci_₄alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklC₁_₄alkyl, kde aryl, heteroaryl a. heterocyklické kruhy mohou všechny být popřípadě substituované;

E je popřípadě vybráno z nebo *

kde hvězdička * označuje místo připojení kruhu;

444 s podmínkou, že když R je OH, je 4-nitro a E je vazba, potom je Y jiné než ethoxykarbonyl-2-ethylpropyl, l-isopropyl-2-benzyloxyethyl, 2-ethoxykarbonylethyl, ethylisopropylether, l-methyl-2-fenylbenzoxyethyl,

1.. Způsob pro léčbu chemokiny zprostředkovaných onemocnění, kdy se chemokin^Čváže na a nebo b receptor pro IL-8 u savců vyznačující se t í m, že uvedenému savci se podává účinné množství sloučeniny vzorce (I) kde

X je kyslík nebo síra;

R je funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně;

R^ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C^^galkyl; C-j^galkyl; C₂_₁₀alkenyl; CL-^galkoxy, halogenem substituovaný lkoxy; azid; (CR₈R₈)_qS(O)_tR₄; hydroxy; hydroxyC₁_₄alkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, aryloxy, arylCk _₄alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl.; heterocyklus; heterocyklC^_₄alkyl.; heteroarylC₁,₄alkyloxy; arylC₂_₁₀alkenyl; heteroaryl C2_igalkenyl; heterocyklC₂_-]_Qalkenyl; (CRgRg) _qNR₄Rc>; C₂_₁₀alkenyl C(O)NR₄R₅; (CRgRg)_qC(O)NR₄R₅; (CRgRg)_qC(O)NR₄R₁₀; S(O)₃H; S(O)₃R₈; (CRgRg)_qC(0)R^^ř C₂__igalkenyl C(0)R^^; C₂_₁₀alkenyl C(O)OR₁₁(CRgR₈)_qC(O)OR₁₂; (CR_gR_g)_qOC(O)R₁₁;

φφ φφ • φ V φ φ φ « φ φφφ φ φ · « · φφ φ φ φ» φφφφ tl Φ Φ φ · ··· φφφ ·♦ φ φ · · · φ- φ φ φφ φφφ (CRgRgJgNI^CťOjRii; (CRgRg)_qNHS(O)₂R₁₇; (CRgR_g)_qS(0) ₂NR₄R₅; nebo mohou dvě R_x skupiny dohromady tvořit O-(CH₂)_SO- nebo 5nebo 6-členný nenasycený kruh;

n je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10; s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2; v je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 4; w je celé číslo mající hodnotu 1. až 3;

R₄ a Rg jsou. nezávisle vodík, popřípadě substituovaný

C₁_₄alkyl_> popřípadě substituovaný aryl., popřípadě substituovaný arylC£_₄alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroarylC^^alkyl, heterocyklus, heterocyklC₁_₄alkyl, nebo R₄ a Rg společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-ólenný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;

Y je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C^^galkyl; C^-j^galkyl; C₂_i₀alkenyl; C-^^Qalkoxy, halogenem substituovaný

C_1-10alkoxy; azid; (CR_gR_g)_qS(O)^R₄; hydroxy; hydroxyC-^_₄alkyl, aryl, aryíc^alkyl, aryloxy, arylC₁_₄alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC₁_₄alkyloxy; heterocyklus; heterocyklC₁_₄alkyl; arylc₂_₁₀alkenyl; heteroarylC₂_ioalk^enyl; , heterocyklC2_.1galkenyl; (CRgRg)qNR4Rg; ^C2-10^alk^enYl C(O)NR4R₅; (CRgRg)_qC(O)NR₄Rg; (CRgRg)_qC(O)NR₄R_1Q; S(O)gH; S(O)₃Rgi (CRgRg)_qC{O)Rj.j.; C₂_^Qalkenyl C(O)R^^;

C₂___2_Q^ÍR®úyl C(O)OR^j; C(O)R^^; (CRgRg)_qC(O)R-^₂;

(CRgRg ) OC(O)R_U; (CRgRg)_qNR₄C(0)R₁₁; (CR_gR_g)_qNHS(O) ₂R_d; (CRgR_g)_qS(O)₂NR₄R₅; nebo mohou dvě Y skupiny dohromady tvořit

0· ···· ·,! 0 0

0 0 0 · ·

0*0 0 ··

O-(CH₂)_SO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh;

Rg a Ry jsou nezávisle vodík nebo C₁_₄alkyl,. nebo Rg a Ry společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;

R₈ je nezávisle vybrán z vodíku nebo C₁_₄alkylu;

R_lo je C^^alkyl C(O)₂R₈;

^R11 3^e C-^alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC_1-4alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroaryl C₁_₄alkyl, popřípadě substituovaný heterocyklus, nebo popřípadě substituovaný heterocyklC₁_₄alkyl;

^r12 7^{e vod}ík/ C^.^Qálkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aralkyl;

^r13 ^{a r}14 3^sou nezávisle vodík nebo C-^alkyl;

^r17 Ci_₄alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylCi_₄alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC^^alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být popřípadě substituované;

Rj je NRgRy, alkyl, arylC₁_₄alkyl, arylC₂_₄alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C-^alkyl, heteroaryl-C₂_₄alkenyl, heterocyklus, heterocyklC_1-4alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechriy být popřípadě substituované;

E je popřípadě vybráno z nebo

Rí kde hvězdička * označuje místo připojení kruhu;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že ionizovatelný vodík má pKa 3 až 10.

3 až 10.

12. Způsob podle nároku. X V y.. z n a č u j í c i se

t. í m, že /

R je hydroxy, karboxylové kyselina, thiol, SR₂, 0R₂,

NH-C(O)R_a, C(O)NR₆R₇, NHS(O)₂R_b, S(O)₂NHR_C, NHC(X₂)NHR_b nebo tetrazolyl;

R_a je alkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, heteroaryl, heteroarylC^_₄alkyl, heterocyklus nebo heterocyklický Ci_₄alkyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované;

R_b je NRgRy, alkyl, aryl., arylC_i.₄alkyl, arylC₂_₄alkenyl, heteroaryl, heteroarylC₁_₄alkyl, heteroarylC₂_₄alkenyl, heterocyklus, heterocyklC₁_₄alkyl, heterocyklC₂_₄alkenyl nebo kafr, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C₁_₄alkylem, C₁_₄alkylem, C^.^alkoxy, NR_gC(O)R_a; e(O)NR₆R₇; S(O)₃H nebo C(O)OC₁_₄alkylem;

Rg je vodík nebo Cj^alkyl;

R_c je alkyl, aryl, arylC_1-4alkyl, arylC₂_₄alkenyl, heteroaryl, heteroarylC₁_₄alkyl, heteroarylc₂_₄alkenyl, heterocyklus, heterocyklC₁_₄alkyl nebo heterocyklC₂_₄alkenyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C₁_₄alkylem, C₁_₄alkylem, C₁_₄alkoxy, NR_gC(O)R_a; C(O)NR₆R₇; S(O)₃H nebo C(O)OC₁_₄alkylem; a

X₂ j^e kyslík nebo síra. _f f j s

13. Sloučenina podle nároku .12, kde j^e popřípadě substituovaný jednou až třikrát halogenem, nitro.,, halogenem substituovaným C₁_₁₀alkylem, C-j__-^alkylem, C^^.-^Qalkoxy, hydroxy, SH,- C(O)NR₆R₇; NH-C(O)R_a, l^S(O)R_b, S(O)NR₆R₇, C(O)OR₈ nebo tetrazolylovým kruhem.-

14. Sloučenina podle nároku C(O)OH.

, kde R je,OH, -NHS(O)₂R_b nebo

15. Sloučenina podle nároku 10, kde R₃ je halogen, kyano, nitro, CF₃, C(O)NR₄R₅, alkenyl C(O)NR₄R₅, C(O)R₄R_1Q, alkenyl C(O)OR₁₂r heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo s(o)nr₄r₅.

16. Sloučenina podle nároku 10, kde Y je vodík, halogen, C_L_₄alkoxy, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylalkoxy, nebo popřípadě substituovaný l

aryic^-^alkyloxy.

17. Sloučenina podle nároku 10, kde R je OH, SH nebo NHS(O)₂R_b a je substituovaný v 3-pozici, 4-pozici nebo je disubstituovaný ve 3,4-pozici skupinou odnímající elektron.

.'i‘I

18. Famaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 10 až 17 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

• * · • · · ♦ « ftl ·«

19.. Způsob pro léčbu chemokiny zprostředkovaných onemocnění, kdy se chemokinem váže na a nebo b receptor pro IL-8 u savců vyznačující se t í m, že uvedenému savci se podává účinné množství sloučeniny vzorce (II)

X a_n-_y

H (Π) kde

X je kyslík nebo síra;

R je funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně;

R-L je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C£„₁₀alkyl; C-^^galkyl; C₂_.₁₀alkenyl; C₄_₁₀alkoxy, halogenem substituovaný

C₁_.₁₀alkoxy; azid; (CR_gR₈)_qS(O)_tR₄; hydroxy.; hydroxy C₁_₄alkyl_/ aryl, arylC₁_₄alkylaryloxy, ary IC _1-4alky loxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyklus;

heterocyklC_L_₄alkyl; heteroarylC₁_₄alkyloxy; arylC₂_₁₀alkenyl; heteroaryl. C₂_₁₀alkenyl; heterocyklc₂_₁₀alkenyl;

* (CRgRg)_gNR₄R₅; C₂__1Qalkenyl C(0)NR₄R₅; (CRgRg)_qC(O)NR₄R₅; ^CRgRg) C(O)NR₄R₁₀; S(O)₃H; S(O)₃R₈; (CRgRg)-0(0)11., ; C'2~io^alkenYl C(0)R31; C2_10alkenyl C(0)0R41(CRgRg)qC(0)0R12! (^CR8^R8)q°C(O)Ri1; (CRgRg)_gNR₄C(0)R₁₁; (CRgRg)_qNHS(O)₂R₁₇;

(CRgRg)_qs(0)₂NR₄R₅; nebo mohou dvě R₄ skupiny dohromady tvořit 0-(ch₂)_so- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh;

44 4444 « 4 «

4 4 I

444 44

4 4 4 444 q je O nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10; s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3; t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2; m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;

R₄ a R₅ jsou nezávisle vodík, popřípadě substituovaný

Ci_₄alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný aryic^alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroaryl C^_₄alkyl, heterocyklus, heterocyklC^_₄alkyl, nebo R₄ a R₅ společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5— až 7-člehný kruh, který popřípadě může obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;

Y. je popřípadě substituovaný ^ci-io^alkyl, popřípadě .substituovaný C2_^Qalkenyl nebo popřípadě substituovaný C₂_₁₀alkinyl;

R₈ je nezávisle vybrán z vodíku nebo C₁_₄alkylu;

^R10 3® C]__iQalkyl C(O)₂Rg;

^Rll. 3® vodík,.C₁_₄alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC₁_₄alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroaryl C^_₄alkyl, popřípadě substituovaný heterocyklus, nebo popřípadě substituovaný heterocyklC₁_₄alkyl;

^r12 3® vodík, C-L^galkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aralkyl;

^r17 3® C₁_₄alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaryl

C^alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC₁_₄alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být popřípadě substituované;

E je popřípadě vybráno z i

• 4 ·♦·· • · • ··· • · Μ· nebo kde hvězdička * označuje místo :připojení kruhu

H-JÍ. ·, s podmínkou, že když R je OH, R-j_ je 4-nitro a E je vazba, potom je Y jiné než ethoxykarbonyl-2-ethylprppyl, l-isopropyl-2-benzyloxyethyl, 2-ethoxykarbonylethyl, ethylisopropylether, l-methyl-2-fenylbenzoxyethyl., l-methyl-2-fenylbenzoxyethyl, 2-karboxyethyl nebo

' 3. Způsob podle nároku 2 v γ z n a č u j i. c i se tím, že R je hydroxy, karboxylová kyselina, thiol, SR2, OR₂, NH-C(O)R_a, C(O)NR₆R₇, NHS(O)₂R_b, S(O)₂NHR_C, NHC(X₂)NKR_b nebo tetrazolyl;

kde R₂ je substituovaný aryl, heteroaryl nebo heterocyklický kruh, kde kruh obsahuje funkční skupinu, která poskytuje ioniztívatelný vodík mající pKa 10 nebo méně;

R_a je alkyl, aryl, arylc₁_₄alkyl, heteroaryl, heteroarylC₁_₄alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC₁_₄alkyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované;

R_b je NR₆R₇, alkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, arylC₂_₄alkenYl, heteroaryl, heteroarylC₁_₄alkyl, heteroarylC₂_₄alkenyl, heterocyklus, heterocyklC₁_₄alkyl, heterocyklC_2-4alkenyl nebo kafr, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C₁_₄alkylem, C₁_₄alkylem, c₁_₄alkoxy, NR_gC(O)R_a; C(O)NR₆R₇; S(O)₃H, nebo C(O)OC₁_₄alkylem;

Rg je vodík nebo C₁_₄alkyl;

R_c je alkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, arylC₂_₄alkenyl, heteroaryl, heteroarylC₁_₄alkyl, heteroarylC₂_₄alkenyl, heterocyklus, heterocyklC_1-4alkyl nebo heterocyklC₂„₄alkenyl, kde všechny uvedené skupiny mohou být popřípadě substituované jednou až třikrát nezávisle halogenem, nitro, halogenem substituovaným C₁_₄alkylem,

C₁_₄alkylem, C₁_₄alkoxy, NR₉C(O)R_a; C(O)NR₆R₇; S(O)₃H nebo C(O)OC₁_₄alkylem; a ^x2 j^e kyslík nebo síra.

4. Způsob podle nároku 3 v y z ri a č u j í c í setím, že R₂ 3^e popřípadě substituovaný jednou až. třikrát, halogenem, nitro, halogenem substituovaným C-^^galkylem, C^_₁₀alkylem, C^^alkoxy, hydroxy, SH, C(O)NR₆R₇; NH-C(O)R_a, NHS(O)R_b, S(O)NR_gR₇, č(O)ORg nebo tetrazolylovým kruhem.

5.. Způsob podle nároku 3vyz-načuj ící se tím, že R je OH, -NHS(O)₂R_b nebo C(O)OH.

6. Způsob podle nároku 1. vyznačující se tím, že R_l je halogen, kyano, nitro, CF₃, C(O)NR₄R₅, alkenyl C(O)NR₄R₅, C(O)R₄Ř₁₀, alkenyl C(O)OR₁₂, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo S(O)NR₄R₅.

7. Způsob podle nároku lvy z nač u. jící se tím, že Y je halogen, C_1-4alkoxy, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylalkoxy, methylendioxy, NR₄R₅, thioC-j^alkyl, thioaryl, halogenem substituovaný alkoxy, popřípadě substituovaný C₁_₄alkyl nebo hydroxyalkyl.

8. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že R je OH, SH nebo NHS(O)₂R_b a R-j. je substituovaný v 3-pozici,

4-pozici. nebo je disubstituovaný. ve 3,4-pozici skupinou odnímající elektron.

9. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 vyznačující, se t í m, že savec je postižen • Μ

99 9 ·

9 9 · • 9

9 * ·

9*9 ·· ·· ···· • « * Μ·

9« *··· • 9 9·

9 9 9 9 • 9 9 « * 9*9 999

9 9

99 ·9 onemocněním zprostředkovaným chemokinem vybraným z psoriasy nebo atopické dermatitidy, astmatu, chronické obstrukční. choroby plicní, syndromu dechové tísně dospělých, artritidy, zánětlivých střevních onemocnění, Crohnovy nemoci, ulcerosní kolitidy,. septického šoku, endotoxinového šoku, gram-negativhí sepse, syndromu toxického šoku, mrtvice, srdečního a ledvinného reperfušního poškození, glomerulonefritidy,.¹ trombosy, neurotraumatu, Alzheimerova nemoc, reakce štěpu proti hostiteli nebo rejekce alotransplantátu.

10.. Sloučenina vzorce (I) kde

X je kyslík nebo síra;

R je funkční skupina mající ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně;

R-L je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C^.^galkyl; C₁_₁₀.alkyl; C₂_₁₀alkenyl; C_1-10alkoxy, halogenem substituovaný

Ci_iQalk°xy; azid; (CR₈R₈)gS(o)_tR₄; hydroxy; hydroxy , C₁_₄alkyl, aryl, arylC₁_₄alkyl, aryloxy, arylC₁_₄alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocyklus;

heterocyklC₁_₄alkyl; heteroarylc₁_₄alkyloxy; arylC₂_₁₀alkenyl; heteroaryl- C₂_.₁₀alkenyl; heterocyklC₂_,₁₀alkenyl;

(CR₈Rs )q^4^5' ^C2-10^al^kenyl C(O)NR₄R₅; (CRgRg )gC(o)nr₄r₅;

• «· ·· · · (CRgRg )_qC(O)NR₄R_1Q ? S(O)₃H; S(O)₃R_g? (CR_gR_g )_qC(O)R_i;L;

C₂_j-Qalkeny 1 C(O)R^^; C₂_^Qalkenyl CfOjOR^^(CRgRg)_qC(0)OR^₂;

(CRgRg )_qOC(O)R₁₁; (CRgRg )_qNR₄C(O)R_i;L; (CRgRg)_qNHS(0)₂R_1?;

(CRgRg )_qs(O)₂NR₄R₅; nebo nohou dvě R^ skupiny dohromady tvořit O-(CH₂)_SO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh;

n je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;

m je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;

g je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10;

s je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;

t. je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2;

v je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 4;

w je celé číslo mající hodnotu 1 až 3;

Ř₄ a R^ jsou nezávisle vodík, popřípadě substituovaný

C₁_₄alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC₁_₄alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroaryl C₁_₄alkyl, heterocyklus, heterocyklC₁_₄alkyl, nebo R₄ a R₅ společně s dusíkem, na který jsou navázány, tvoří 5- až 7-členný kruh, který popřípadě může obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;

Y je nezávisle vybráno ze skupiny zahrnující vodík, halogen, nitro, kyano, halogenem substituovaný C_1-10alkyl; C^^alkyl; C₂_₁₀alkenyl; C₁__1Qalkoxy, halogenem substituovaný

Ci_i₀alkoxy; azid; (CRgRg)_qs(0)_tR₄; hydroxy; hydroxy

Cx_₄alkyl, aryl, arylC-^alkyl, aryloxy, arylC₁_₄alkyloxy; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylC₁_₄alkyloxy; heterocyklus; heterocyklC₁_₄alkyl; arylC₂_₁₀alkenyl; heteroaryl C₂_ioalkenyl; heterocyklC₂_₁₀alkenyl7 (CRgRg)_qNR₄R₅; C₂__1Qalkenyl C(0)NR₄R₅; (CRgRg)_qC(O)NR₄R₅;. (CRgRg)_qC(O)NR₄R₁₀; S(O)gH; S(O)gRg; (CRgRg)_qC(O)Εχχ; C₂_₁₀alkenyl CfOjR-^^ž C₂__1Qalkenyl C(0)0R_i:l; C(0)R_i;l; (CRgR₈)_qC(O)OR₁₂;

C ’ 67 *’ η ς· t, η ο c.

“ / *>-'

Ο *a D Ίτ*ιλ,1 m λ γ» 4ττί λ 1 α f 9a^J * ΐ» Α αΙη α · «ϊ· Ί 1« τ Τ - η a Ικ α Ώ -¾ Ό

7 -členný * kruh·, ^ktérý^ popřípadě, ímůžěv obsahovát další heteroatom' vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry;

R₁₀’je ^ci-iO^alkyl C(O)2R_g; _{r ?} ^R11 ^v°ďík, Cj^alkyl, popřípadě, substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylC^.^alkyl,<popřípadě, substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroarylC-^alky 1, popřípadě substituovaný heterocyklus / nebo popřípadě·' substituovaný heterocyklC^_₄aIkyl; '·

R₁₂ je vodík, C-[__-]_Qalkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aralkyl;

^r13 ^{a r}14 3^SOU nezávisle vodík'nebo C₁_₄alkyl;

R₁₇ je C₁_₄alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaryl C₁_₄alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC₁_₄alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být popřípadě substituované; . P '

R_d je NR₆R₇, alkyl, arylC₁_₄alkyl, arylC₂_₄alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-C-^alkyl, heteroarylH^^alkenyl, heterocyklus, heterocyk-lC₁_₄alkyl, kde aryl, heteroaryl a heterocyklické kruhy mohou všechny být popřípadě substituované; ·.

E je popřípadě vybráno z • · · « *·»· nebo kde hvězdička * označuje místo připojení kruhu;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

11.. Sloučenina podle nároku 10, kde ionizovatelný vodík má pKa

4 4 4 4 • 4 4 4 * 4 4·4 «44 * *4 močovina; ί

Ν-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν’-(1.,2Tdimethyl-2-benzoxyethyl)močovina;

Ν-(2-benzensulfonylamino-4-kyanfenyl)-Ν' - (isopropyl)močovina;

I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

jí> 37. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, <

že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 28 až 36 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.