CZ257899A3 - Antagonista receptorů interleukinu IL-8 - Google Patents

Abstract

Řešení se týká sloučeniny obecného vzorce I a prostředků obsahujících tuto sloučeninu, použitelných při léčení chorobných stavů zprostředkovaných chemokineminterleukinen>8 /IL-8/.

Description

Antagonista receptorů interleukinu IL-8

Oblast techniky

Tento vynález se týká benzoisothiazolové substituované sloučeniny, farmaceutických prostředků, způsobů jejich / přípravy a jejich použití při léčbě onemocnění zprostředkovaných IL-8, GROa, GROB, GROgama a NAP-2.

.. A#

Dosavadní stav techniky

Pro interleukin 8 (IL-8) se používá řada názvů, jako je atraktant neutrofilů/aktivační protein-1 (NAP-1), neutrofilní chemotaktický faktor odvozený od monocytů (MDNCF), faktor aktivace neutrofilů (NAF) a lymfocytární chemotaktický faktor T-buněk. Interleukin 8 je chemoatraktant pro neutrofily, basofily a podsoubor T-buněk. Vytváří se většinou jaderných buněk včetně makrofágů, fibroblastů, buněk endothelu a epithelu exponovaných faktoru nekrózy tumoru (TNF), IL-Ια, IL-1B nebo LPS a neutrofily samotnými, pokud se exponují LPS nebo chemotaktickým faktorům, jako je FMLP.

M. Baggiolini a kol., J. Clin. Invest., 84, 1045 (1989), J. Schroder a kol., J. Immunol., 139, 3474 (1987) a J. Immunol., 144' 2223 (1990), Strieter a kol., Science, 243, 1467 (1989) a J. Biol. Chem., 254, 10621 (1989), Cassatella * a kol., J. Immunol., 148. 3216 (1992).

** GROa, GROB, GROgama a NAP-2 též patří do skupiny chemokinů a. Tyto chemokiny se uvádějí, podobně jako IL-8, pod různými názvy. Například GROa,B,gama se uvádí jako MGSAa,B a gama (aktivita stimulující růst melanomu), viz Richmond a kol., J. Cell Physiology, 129, 375 (1986) a Chang a kol., J. Immunol., 148. 451 (1992). Všechny chemokiny rodiny a ma• ·

• · · « • · · · · · jící motiv ELR předcházející přímo motiv CXC se váží na receptor IL-8 B.

IL-8, GROa, GROB, GROgama, NAP-2 a ENA-78 stimulují řadu funkcí in vitro. Ukázalo se, že všechny mají vlastnosti chemoatraktantů pro neutrofily, zatímco IL-8 a GROa prokáza/ ly chemotaktickou aktivitu pro T-lymfocyty a basofily. Navíc může IL-8 indukovat uvolňování histaminu z basofilů normálních a atopických jednotlivců a GROa a IL-8 může navíc indukovat uvolňování lysosomálního enzymu a náhlých respiračních dějů v neutrofilech. IL-8 též zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez syntézy proteinů de novo. To může přispívat ke zvýšené adhezi neutrofilů k vaskulárním buňkám endothelu. Mnohá známá onemocnění lze charakterizovat masivní infiltrací neutrofily. Jelikož IL-8, GROa, GROB, GROgama a NAP-2 podporují akumulaci a aktivaci neutrofilů, účastní se tyto chemokiny širokého rozmezí akutních a chronických zánětlivých poruch včetně psoriázy a revmatické artritidy, Baggiolini a kol., FEBS Lett., 307, 97 (1992), Miller a kol., Crit. Rev. Immunol., 12, 17 (1992), Oppenheim a kol., Annu. Rev. Immunol., 9, 617 (1991), Seitz a kol., J. Clin. Invest., 87, 463 (1991), Miller a kol., Am. Rev. Respir. Dis., 146, 427 (1992), Donnely a kol., Lancet, 341, 643 (1993). Navíc se chemokiny ELR (ty, které obsahují motiv aminokyselin ELR bezprostředně před motivem CXC) též * účastní angiostázy, viz Strieter a kol., Science, 258. 1798 (1992).

In vitro indukují IL-8, GROa, GROB, GROgama a NAP-2 změnu tvaru neutrofilů, chemotaxi, uvolňování granulí a náhlé respirační děje vazbou na aktivační receptory transmembránové skupiny připojené G-proteinem, zejména vazbou na receptory IL-8, nejvýznačněji na B-receptor. Thomas a kol., J.

• *

Biol. Chem., 266, 14839 (1991) a Holmes a kol., Science,

253. 1278 (1991). Vývoj nepeptidových antagonistů s malou molekulou pro členy této skupiny receptorů má dřívější vzor. Ohledně přehledu viz R. Freidinger v: Progress in Drug Research, Sv. 40, s. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Receptor IL-8 tedy představuje slibný cil pro vývoj nových <f protizánětlivých prostředků.

Byly charakterizovány dva lidské receptory IL-8 o vysoké afinitě (homologie 77 %): IL-8Ra, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8 a IL-8RB, který vykazuje vysokou afinitu k IL-8 stejně tak jako k GROa, GROB, GROgama a NAP-2. Viz Holmes a kol., výše, Murphy a kol., Science, 253, 1280 (1991), Lee a kol., J. Biol. Chem., 267, 16283 (1992),

LaRosa a kol., J. Biol. Chem., 267, 25402 (1992) a Gayle a kol., J. Biol. Chem., 268, 7283 (1993).

Pro účely léčby zůstává v této oblasti potřeba sloučenin, které jsou schopné vazby na receptory IL-8 a nebo B. Proto by se stavy spojené se vzrůstem tvorby IL-8 (který je odpovědný za chemotaxi neutrofilů a podsouborů T-buněk k místu zánětu) mohly prospěšně ovlivňovat sloučeninami, které jsou inhibitory vazby receptorů IL-8.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje způsob léčby onemocnění zprostředkovaného chemokiny, kde chemokin je takový, který se váže na receptory IL-8 a nebo B, a tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Tímto chemokinem je zejména IL-8.

• · ·· • ·

Tento vynález se též vztahuje ke způsobu inhibice vazby IL-8 na jeho receptory u savce, který tuto inhibici potřebuje a tato inhibice zahrnuje podání tomuto savci účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II.

<Γ

Tento vynález též poskytuje sloučeninu obecného vzorce I a II a farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I a II a farmaceutickou nosnou či zřeďovací látku.

Sloučenina obecného vzorce I použitelná v tomto vynálezu se znázorňuje strukturou (R,)m

(I) ve které

R je -NH-C(X )-NH-(CR R ) -Z, ^J ' SS ' ' X 3 1 -X ' v ⁹

Z je W, HET, , případně substituovaná

C₃_ alkylová skupina, případně substituovaná C^_ alkenylová skupina nebo případně substituovaná alkinylová skupina, • · • 9 9 9 9 9 · • 9 9 · 9 · · · • · · · · · · • · ·· 919 ·9·

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

X je skupina C(X_i)₂, atom kyslíku, skupina N-R , skupina C=0 nebo skupina S(0) ,

Χ_χ je atom vodíku, atom halogenu, C alkylová skupina, skupina NR^R_s, skupina C(O)NR₄R_s, případně substituovaná C alkylová skupina, C alkoxyskupina, C_x_ alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, hydroxylová skupina, arylová skupina, aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C_;L_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C_x_₄ alkylová) skupina nebo heteroaryl-(C _₄ alkoxyskupina) ,

X je =0 nebo =S,

A je skupina CH₂, C(0) nebo C(S),

R_x se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina substituovaná atomy halogenu, C alkylová skupina, C₂__io alkenylová skupina, C alkoxyskupina,

C alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, ažidová skupina, skupina (CR_gR_a)^S(0)_tR^, hydroxylová skupina, hydroxy-(C _o alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C_i_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina, heteroaryl-(C_i_₄ alkyloxyskupina), aryl-(C₂__io alkenylová) skupina, heteroaryl-(C₂__io alkenylová) skupina, heterocyklyl-(C₂__io alkenylová) skupina, skupina (CR_aR_a)^NR₄R₅, skupina (C₂__1O alkenyl)-C(O)NR₄R_s, • · · • · (CR_aR_a)_<3C(O)NR₄R_s, (CR_aR_a)_qC(0)NR₄R_io, sulfoskupina, skupina S(0) R , (CR R ) C(O)R , (C _ alkenyl)a a ' et ' ' 2.1' ^v 2 — 10 alkenyl)-C(O)OR , C(O)R

-C(O)R_ , (C.

(CR R ) NC(O)OR , (CR R ) OC(O)R , (CR R ) NR C-(0)R , (CR R ) C(NR )NR R , (CR R ) NR C(NR )R , (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) S(0) NR R nebo mohou dva zbytky R společně tvořit skupinu O-(CH₂)_sO- nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh,

n	je	celé číslo 1 až 3,
m	je	celé číslo 1 až 3,
m*	je	celé číslo 1 až 2,
P	je	celé číslo 1 až 3,
q	je	0 nebo celé číslo 1	až	10,
s	je	celé číslo 1 až 3,
t	je	0 nebo celé číslo 1	nebo 2,
v	je	0 nebo celé číslo 1	až	4,
HET	je	případně substituovaná	heteroary1ová

R₄ a R_s jsou nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná C_i_₄ alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(C^_₄ alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl-(C ·· · · · · · · · · • 4 444 4444 • 44 · 4 44 ··· 444

4 4 4 4 4 4 alkylová) skupina, heterocyklická nebo heterocyklyl~(C_x_₄ alkylová) skupina anebo R₄ a R_s spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku a síry,

Y se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, <\__ιο alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, C alkylová skupina, C₂__io alkenylová skupina, alkoxyskupina,

C alkoxyskupina substituovaná atomem halogenu, azidová skupina, skupina (CR_gR_a)(0)_tR^, hydroxylová skupina, hydroxy-(C alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C_i_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina, heteroaryl-(C ₄ alkyloxyskupina), aryl-(C₂__io alkenylová) skupina, heteroaryl-(C₂__io alkenylová) skupina, heterocyklyl-(C₂__io alkenylová) skupina, skupina (CR_aR_s)_qNR₄R_s, skupina (C₂__io alkenyl)-C(0)NR₄R_s, (CR R ) C(0)NR R , (CR R ) C(0)NR R , sulfoskupina, skupina S(0) R , (CRR ) C(0)R , (C alkenyl)3 8 8 8 C£ 1 1 2 X- CX

-C(O)R_i;l, (C₂__io alkenyl)-C(o)0R_i:l, C(O)R_i;l, (CR R ) C(O)OR , (CR R ) OC(O)R , (CR R ) NR C-(0)R , (CR R ) C(NR )NR R , (CR R ) NR C(NR )R , (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) S(0) NR R nebo mohou dva zbytky R_x společně tvořit O-(CH₂)_sO- nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh,

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo C alkylová skupina nebo R_s a R_? spolu s atomem dusíku, ke • · ►

·· » · · · · 4 > · 4 ·· ·· kterému se připojují, vytvářejí pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který se volí z atomů kyslíku, dusíku či síry,

R_a je nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina,

R_io je skupina (0_χ__χθ alkyl)-[C(O)₂R_a],

R_xx je atom vodíku, C_x_₄ alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl-(C_x_^ alkylová) skupina, případně substituovaná heterocyklylová skupina nebo případně substituovaná heterocyklyl-(C_x_₄ alkylová) skupina,

R je atom vodíku, 0_χ__χο alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná arylalkylová skupina,

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná C_x_^ alkylová skupina anebo může jeden z R_xa a R být případně substituovanou arylovou skupinou,

R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo případně

1S 14S a. x.

substituovaná C alkylová skupina, je C_x_₄ alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C _ alkylová) skupina, kde arylo1—4

• · vé, heteroarylové a heterocyklická kruhy mohou být případně substituované,

R_xa je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aryl-fC^^ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C_x_₄ alkylová) skupina, které mohou všechny být případně substituované,

R_n je skupina NR_eR_,, alkylová skupina, aryl-(C ₄ alkylová) skupina, aryl-(C₂_₄ alkenylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(alkylová) skupina, heteroaryl-(C₂_₄ alkenylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C_i_^ alkylová) skupina, kde arylové, heteroarylové a heterocyklická kruhy mohou být případně substituované,

W je nebo kruh obsahující E se může zvolit z případů ··

- 10 • · • ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • ·· ··· · · · • · · · • · · ·· · ·

* označuje bod připojení kruhu, nebo se používá farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.

Sloučenina obecného vzorce II použitelná v rámci tohoto vynálezu se znázorňuje strukturou (R,)m

(II) ve které je -NH-C(X )—NH—(CR R ) -Z, (CR₁₅R_l6)p je W, HET, (Y)n , případně substituovaná

• ·

• · ·· · ··

C alkylová skupina, případně substituovaná C alkenylová skupina nebo případně substituovaná C₃__io alkinylová skupina,

X je skupina Ο(Χ^),

Χ_χ je atom vodíku, atom halogenu, C_i__;lo alkylová skupina, skupina NR₄R_s, skupina C(O)NR₄R_s, případně substituovaná C alkylová skupina, C alkoxyskupina, C alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, hydroxylová skupina, arylová skupina, aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C_i_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina nebo heteroaryl-(C ₄ alkoxyskupina),

X₂ je =0 nebo =S,

A je skupina CR_XS,

R se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C alkylová skupina substituovaná atomy halogenu, C alkylová skupina, C₂__io alkenylová skupina, C alkoxyskupina,

C alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, ažidová skupina, skupina (CR_gR_a)(O)^R^, hydroxylová skupina, hydroxy-(C_i__io alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C_i_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C_3L_₄ alkylová) skupina, heteroaryl-(C_i_₄ alkyloxyskupina), aryl-(C alkenylová) • ··

4 4 4

44

4 4 4

4 4

44 44 4

44 44

4 4 4 9 4

4 4 4 4 4

44 444 449

4 4 4

44 44 skupina, heteroaryl-(C₂__io alkenylové) skupina, heterocyklyl-(C₂__;Lo alkenylová) skupina, skupina (CR R ) NR R , skupina (C alkenyl)-C(0)NR R , (CR R ) C(O)NR R , (CR R ) C(O)NR R , sulfoskupina, skupina S(O)₃R_s, (CR_gR_a) C(O)R_ix, (C₂__xo alkenyl)-C(O)R_xi, (C₂__xo alkenyl)-C(O)OR_ix, C(O)R_xi, (CR R ) C(O)OR , (CR R ) OC(O)R , (CR R ) NR C-(0)R , (CR R ) C(NR )NR R , (CR R ) NR C(NR )R , (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) S(0) NR R nebo mohou dva zbytky R_x společně tvořit skupinu O-(CH₂)₃O- nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh, n je celé číslo 1 až 3, m je celé číslo 1 až 3, p je celé číslo 1 až 3, q je O nebo celé číslo 1 až 10, s je celé číslo 1 až 3, t je O nebo celé číslo 1 nebo 2, v je O nebo celé číslo 1 až 4,

HET je případně substituovaná heteroarylová skupina,

R^ a R_s jsou nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná C_x_₄ alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(C_x_^ alkylová) skupina, případně substituovaná hetero• · • · arylová skupina, případně substituovaná heteroaryl- (C_x_₄ alkylová) skupina, heterocyklická nebo heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina anebo a R_s spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku a síry,

Y se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina substituovaná atomem halogenu, alkylová skupina, C₂__io alkenylová skupina, C alkoxyskupina, C_x_ alkoxyskupina substituovaná atomem halogenu, azidová skupina, skupina (CR_gR_a)(O)_tR₄, hydroxylová skupina, hydroxy-(C_x alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C_x_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina, heteroaryl-(C_x_₄ alkyloxyskupina), aryl-(C₂__xo alkenylová) skupina, heteroaryl~(C alkenylová) sku- pina, heterocyklyl-(C₂__io alkenylová) skupina, skupina (CR_aR_a)_cjNR₄R_s, skupina (C₂__xo alkenyl)-C(O)NR₄R_s, (CR_aR_s )_gC(0 )NR₄R_s , (CR_aR_a)_£3C(0)NR₄R_xo, sulfoskupina , skupina S(0) R , (CR R ) C(O)R , (C alkenyl)-C(O)R_xi, (C₂__xo alkenyl)-C(O)0R_ix, C(O)R_xx, (CR R ) C(O)OR , (CR R ) OC(O)R , (CR R ) NR C-(0)R , (CR R ) C(NR )NR R , (CR R ) NR C(NR )R , (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) S(0) NR R nebo mohou dva zbytky R_x společně tvořit O-(CH₂)_sO- nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh,

R_s a R_? jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo C_x_₄ alkylo• · • © • · · Λ · •β ···· ···· ·· · © · ···· • ©4 © · ·· ······ • · · · © · · ··· ··«·· «· ©· vá skupina nebo R_e a R_? spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, vytvářej! pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který se volí z atomů kyslíku, dusíku či síry,

R_a je nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina,

R_io je skupina (C_i__io alkyl)-[C(O)₂R_s],

R_i;l je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl-(C alkylová) skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná heterocyklyl-(C_i__<t alkylová) skupina,

R_i2 je atom vodíku, C alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná arylalkylová skupina,

R a R^₄ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná alkylová skupina anebo může jeden z R a R být případně substituovanou arylovou skupinou,

R_is a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo případně substituovaná C^_₄ alkylová skupina, je ^Ci-₄ alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo • >♦ <γ ~·* ·· ·· ··« · · · · · * · · · ··· «······ • » · « 4 · · * ··· ··· • · · « · · · · ··· ·· ··» ·* ·· ·· heterocyklyl-(C₃__λ alkylová) skupina, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované,

R_la je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C ₄ alkylová) skupina, které mohou všechny být případně substituované,

R_ra je skupina NR^R^, alkylová skupina, aryl-(C_f_^ alkylová) skupina, aryl-(C ₄ alkenylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(alkylová) skupina, heteroaryl-(C__!_₄ alkenylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C^alkylová) skupina, kde arylové, heteroarylové a heterocyklylové kruhy mohou být případně substituované,

je

nebo kruh obsahující E se může zvolit z případů • ·

* označuje bod připojení kruhu, nebo se používá farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Sloučeniny obecných vzorců T a II se též mohou použít ve spojení s veterinárním léčením savců jiných než lidí, kteří potřebují inhibici IL-8 nebo jiných chemokinů vázajících se na receptory IL-8 α a β. Terapeuticky či profylakticky léčené choroby zprostředkované chemokiny u zvířat zahrnují takové chorobné stavy, jaké se uvádějí v části Způsoby léčby.

Jak lze snadno vidět, spočívá rozdíl mezi sloučeninami obecných vzorců I a II v nenasycení kruhu obsahujícího A a z vyplývajících substituci na zbytcích X a A. Zbývající pojmy definované níže jsou stejné pro sloučeniny vzorců I i II, pokud se neuvádí jinak.

Ve vhodných případech se R volí nezávisle z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina,

C_i__i alkylová skupina substituovaná atomy halogenu, jako je skupina CF^, C alkylová skupina, jako je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo n-propylová skupina, C alkenylová skupina, alko- 17 « · · * 9 9 · · 9 9

9 9 · · 9 · 9 9 9 9 • 99 999 9 · 9 9

9· · · 9« 999999

999 999 9 9

99 999 *9 99 99 xyskupina, jako je methoxyskupina či ethoxyskupina, C_x__io alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, jako je trifluormethoxyskupina, azidová skupina, skupina (CR_aR_a)_eaS-(O) R , ve které t je 0, 1 nebo 2, hydroxylová skupina, hydroxy-(C_x__xo alkylová) skupina, jako je skupina odvozená od methanolu či ethanolu, arylová skupina, jako je fenylová či naftylová skupina, aryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, jako je benzylová skupina, aryloxyskupina, jako je fenoxyskupina, aryl-(C_x_₄ alkyloxyskupina), jako je benzyloxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heteroaryl-(C_x_₄ alkoxyskupina), aryl-(C₂__xo alkenylová) skupina, heteroaryl-(C₂__io alkenylová) skupina, heterocyklyl- (C₂__xo alkenylová) skupina, skupina (CR_gR_a) NR₄R_s, (C alkenyl)-C(O)NR R , (CR R ) C(O)NR R , (CR R ) -C(0)NR₄R_xo, sulfoskupina, skupina S(O)_aR_a, (CR_aR_s) C-(0)R_xx, (C₂__xo alkenyl)-C(0)R_xx, (C₂__xo alkenyl)-C(O)0R_xx, C(O)R , (CR R ) C(O)OR , (CR R ) OC(O)R , (CR R ) -NR C(O)R , (CR R ) C(NR )NR R , (CR R ) NR C(NR )R , (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) S(0) NR R nebo mohou dva zbytky R_x společně tvořit skupinu 0-(CH₂)_s-0 nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh. Všechny výše popsané zbytky obsahující arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované tak, jak se definuje níže. Přednostně je pro způsoby, které se zde popisují, skupina R_x jiná než azidová skupina.

Zbytek R_;l může být substituovaný na benzenovém kruhu nebo na kruhu obsahujícím A, pokud je to možné. Ve vhodných případech je s celé číslo 1 až 3 a m je celé číslo 1 až 3.

Pokud R_x vytváří dioxymůstek, je s přednostně 1.

Pokud R_x vytváří další nasycený či nenasycený kruh, je to přednostně šestičlenný kruh, přednostně takový, který vede k • · naftylenovému kruhovému systému. Tyto přídavné kruhy mohou být substituované jednou nebo třikrát jinými zbytky R , jak se definuje výše.

Přednostně je R atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, skupina CF₃, (CR_gR_a)(0)NR₄R_s, (C alkenyl)-C(O)NR R , (CR R ) C(O)R R , (C alkenyl)-C(O)OR_i2, heteroarylová skupina, heteroaryl-(<\_₄ alkylová) skupina, heteroaryl-(C₂__io alkenylová) skupina nebo skupina S(O)₂NR₄R_s.

Ve vhodných případech jsou R^ a R_s nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl(C alkylová) skupina, heterocyklická nebo heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina nebo R₄ a R__ spolu s dusíkem, ke kterému se připojuji, vytvářejí pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku a síry.

Ve vhodných případech jsou R_g a R_? nezávisle na sobě atom vodíku nebo C_i_₄ alkylová skupina nebo R_s a R_? spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojené, vytvářejí pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který se volí z atomů kyslíku, dusíku či siry.

Ve vhodných případech je R_g nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina.

Ve vhodných případech je q O nebo celé číslo 1 až 10.

• · * • · · · » · · · • · · · · · · • · · · ··· ·9· • · · · ·

9 9 9 9 9 9 9

Ve vhodných případech je R skupina (C_{x θ} alkyl)-C(O) R , jako je CH C(0) H nebo CH C(0) CH .

S 2 2 2 2 3

Vhodným R je atom vodíku, C_x_₄ alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C_x_₄ alkylová) skupina.

Vhodným R je atom vodíku, C alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina.

Vhodnými R a R_x4 jsou nezávisle atom vodíku, případně substituovaná C_x_₄ alkylová skupina, která může být přímá nebo rozvětvená, jak se zde definuje, nebo jeden z R a R_x4 je případně substituovaná arylová skupina, v je 0 nebo celé číslo 1 až 4.

Pokud jsou R_x3 nebo R_x4 případně substituované alkylové skupiny, může být alkylový zbytek substituovaný jednou až třikrát nezávisle atomem halogenu, C_x_₄ alkylovou skupinou substituovanou atomy halogenu, jako je trifluormethylová skupina, hydroxylovou skupinou, hydroxy-(C_x_₄ alkylovou) skupinou, C_x_₄ alkoxyskupinou, jako je methoxyskupina či ethoxyskupina, C_x__xo alkoxyskupinou substituovanou atomy halogenu, skupinou S(O)_tR₄, arylovou skupinou, skupinou NR₄R_s, NHC(O)R₄, C(O)NR₄R_s nebo C(O)OR_a.

Vhodným R_xv je C_x_₄ alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl- (C_x_₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C_x_₄ alkylová) skupina, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituo• v vane.

9 9 · 9 · · · · 9 9 * « 99 ··· 9 9 9 9 • 9 · 9 « · » · 999999

9 9 9 · 9 · 9

9 9 9 9 9···· ··

Ve vhodných případech se Y nezávisle volí z případů atom vodíku atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina substituovaná atomy halogenu, <\__ιο alkylová skupina, C₂__io alkenylová skupina, C_x_ alkoxyskupina, C alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, azidová skupina, skupina (CR_aR_g)^S(O)_tR₄, hydroxylová skupina, hydroxy-(0_ι__ιθ alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C_i_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heteroaryl-(C alkyloxyskupina) heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C alkylová) skupina, aryl-(C₂__;Lo alkenylová) skupina, heteroaryl-(C₂__io alkenylová) skupina, heterocyklyl-(C₂__io alkenylová) skupina, skupina (CR R ) NR R , skupina (C alkenyl)-C(O)NR R , (CR R ) C(O)NR R , skupina S(0) R , alkenyl)-C(0)R (CR R ) C(O)OR (C.

(CR R ) OC(O)R alkenyl)(CR R ) * a a * (CR R ) C(NR )NR )R , (CR R ) NR C(NR )R (CR R ) C(O)NR R (CR R ) C(O)R , (C -C(0)OR

-(NR )C(O)R ' 4 * ^v * X X ' a 8 ' cg ' 4 ' 4*5* ^v θ a * cg 4 _ (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) S(0) NR R nebo dva zbytky Y mohou společně vytvářet skupinu O-(CH ) -O nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh. Pro způsoby tohoto použití je skupina Y jiná než azidová skupina.

Ve vhodných případech je n celé číslo 1 až 3.

Pokud Y vytváří dioxymůstek, je s přednostně 1. Arylové, heteroarylové a heterocyklické zbytky popsané výše pro Y mohou být všechny případně substituované, jak se zde definuje. Pokud Y vytváří další nasycený či nenasycený kruh, je to přednostně šestičlenný kruh, nejlépe takový, který vede k naftylenovému kruhovému systému. Tyto přídavné kruhy mohou

• · · být případně substituované jednou až třikrát jinými zbytky Y, jak se definuje výše.

Vhodný je NR_sR_?, alkylová skupina, aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, aryl-(C___₄ alkenylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heteroaryl- (C₂_₄ alkenylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované .

Y je přednostně atom halogenu, alkoxyskupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryloxyskupina nebo aryl-(C_i_₄ alkoxyskupina), methylendioxyskupina, skupina NR^R_s, thio(C_i_₄ alkylová) skupina, thioarylová skupina, C alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, 0_ι-ιθ alkylová skupina nebo hydroxy-(C alkylová) skupina. Preferovanější skupina Y je monosubstituované atomem halogenu, disubstituované atomy halogenu, monosubstituovaná alkoxyskupinou, disubstituované alkoxyskupinami, methylendioxyskupinou, arylovou skupinou nebo alkylovou skupinou. V preferovanějších případech jsou tyto skupiny monosubstituované či disubstituované v poloze 2’ nebo 2', 3' , kde Z je W a W je fenylový kruh (jako je tomu v nepřítomnosti skupiny E).

I když Y může být substituovaná v kterékoliv z pěti poloh kruhu, je-li W fenylový zbytek, je Y přednostně monosubstituované v poloze 2' nebo 3' a poloha 4' je přednostně nesubstituovaná. Pokud je fenylový kruh disubstituovaný, jsou substituenty přednostně v poloze 2’ nebo 3’ monocyklického kruhu. I když oba R^ a Y mohou být atomy vodíku, dává se přednost tomu, aby alespoň jeden z kruhů byl substituova• · ·· ♦ ný, přednostně aby byly substituované oba.

Ve sloučenině obecného vzorce I je ve vhodných případech A skupina CH₂, C(S) nebo C(S). Lze poznamenat, že ve vzorci I je kruh obsahující A nasycený. Ve sloučenině obecného vzorce II je A ve vhodných případech CR_ir. Lze též poznamenat, že v obecném vzorci II kruh obsahující A zahrnuje nenasycenou vazbu.

Ve vhodných případech je R_nn atom vodíku, Cý__λ alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C₃_₄ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C^alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-CC^_₄ alkylová) skupina, které mohou všechny být případně substituované.

R je ve vhodných případech skupina -NH-C(X )-NH(^CRis^Rie)P

Vhodným Z je W, HET, ' ⁷ případně substituovaná C alkylová skupina, případně substituovaná

C alkenylová skupina nebo případně substituovaná C^__io alkinylová skupina. Vhodným p je. celé číslo 1 až 3.

Vhodný W je

nebo

- 23 9 4 4

4

44

4

44 444 444

dech se kruh obsahující E volí z

hvězdička * označuje bod připojení kruhu.

Přednostně je Z

Může být též případně přítomen kruh E, jehož připojení je označené hvězdičkou (*). Pokud není přítomen, je kruhem feny lovy zbytek, který je substituovaný Y, jak. se popisuje výše. Kruh E může být substituovaný zbytkem Y v kterémkoliv kruhu, nasyceném či nenasyceném, a pro účely popisované zde se uvažuje pouze se substituenty na nenasyceném kruhu (kruzích).

Vhodným X^ je =0 nebo =S.

Vhodným X ve sloučeninách obecného vzorce I je skupina C(X_i )_j!, N-R_ie, atom kyslíku, skupina C=0 nebo S(0)_m. a m’ «* * 9 9 9 9 9 · • · · · · · 9 9 9 9 ··· · 9 · · • ·· · 9 99 999 999

9 9 9 9 9 9

99 999 99 99 99 je celé číslo 1 nebo 2. Přednostně je X S(0)_mi a m’ je 2, pokud A je skupina CH₂·

Ve sloučeninách obecného vzorce II je vhodným X skupina 0(Χ_χ).

Vhodným X^ je atom vodíku, atom halogenu, skupina NR₄R_s, C(O)NR^R_g, případně substituovaná C alkylová skupina, C_x__io alkoxyskupina, C alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, arylová skupina, aryl-(C_;L__xi alkylová skupina), aryloxyskupina, aryl-(C_i_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroaryl-(C ₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina nebo heteroaryl-(C alkoxyskupina). Alkylová skupina se může případně substituovat jednou nebo vícekrát hydroxylovou skupinou, skupinou NR₄R_S nebo atomem halogenu. Přednostně je pro sloučeniny obecného vzorce I alespoň jeden z X atomem vodíku, pokud X je C(X_i)₂.

HET je případně substituovaný heteroarylový zbytek, jak se definuje níže pro případné substituenty a pro konkrétní heteroarylové zbytky.

Vhodnými R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo případně substituovaná C_x_₄ alkylová skupina, jak se definuje výše pro R a R .

Pojem případně substituovaná, jak se zde používá, pokud není konkrétně definován, bude znamenat takové skupiny, jako je atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru, bromu či jodu, hydroxylová skupina, C alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, C alkoxyskupina, jako je methoxyskupina či ethoxyskupina, S(0) -(C alkylová) tt · • tt tttt tttt • tt · · · · • · · · · · tt tttt ··· ··· tttttt tttt tttttt ·· tttt skupina, kde m'* je O, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methylsulfinylová skupina nebo methylsulfonylová skupina, aminoskupina, monosubstituovaná a disubstituovaná aminoskupina, jako je skupina NR₄R_s, skupina NHC(O)R_d, C(O)NR₄R_s, C(O)OH, S(O)₃NR₄R_s, NHS(O)₂R_xs, C_x__xo alkylová skupina, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo terc.butylová skupina, Ω_χ__χθ alkylová skupina substituovaná atomy halogenu, jako je skupina CF₃, případně substituovaná arylová skupina, jako je fenylová skupina nebo případně substituovaná arylalkylová skupina, jako je benzylová skupina nebo fenethylová skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina, případně substituovaná heterocyklylalkylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroarylalkylová skupina, kde tyto arylové, heteroarylové nebo heterocyklické skupiny mohou být substituované jednou nebo dvakrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou substituovanou hydroxylovou skupinou, 0_{χ o} alkoxyskupinou,

S(0)_m.,-(C _χo alkylovou) skupinou, aminoskupinou, monosubstituovanou a disubstituovanou aminoskupinou, jako je skupina NR R , C alkylovou skupinou nebo C alkylovou sku4 X —XO ^C X —XO pinou substituovanou atomy halogenu, jako je skupina CF₃.

Vhodným R_xg je C_x_₄ alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C_x_₄ alkylová) skupina.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známé tomu, kdo má zkušenost v oboru a zahrnují bázické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfono• ·· • · · • · · ·· · · · vá, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Navíc se mohou farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I též vytvářet s farmaceuticky přijatelným kationtem, například pokud skupina substituentu zahrnuje karboxylový zbytek. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru a zahrnuji kationty alkalických kovů, kationty kovů alkalických zemin, amonné a kvarterní amonné kationty.

Následující pojmy, jak se zde uvádějí, se vztahují:

- halo” ke všem halogenům, to jest chloru, fluoru, bromu a jodu,

- C alkylová nebo alkylová skupina k přímým i rozvětveným skupinám odvozeným od řetězců o 1 až 10 atomech uhlíku, pokud není délka řetězce jinak omezena, včetně, avšak bez omezení na tyto případy, methylové skupiny, ethylové skupiny, n-propylové skupiny, isopropylové skupiny, n-butylové skupiny, sek.butylové skupiny, isobutylové skupiny, terč.butylové skupiny, n-pentylové skupiny a podobně.

- pojem cykloalkylová skupina se zde používá pro cyklické skupiny, přednostně o 3 až 8 atomech uhlíku včetně cyklopropylové skupiny, cyklopentylové skupiny, cyklohexylové skupiny a podobně, avšak bez omezení na tyto skupiny.

- pojem alkenylová skupina se zde používá pro všechny přímé či rozvětvené řetězce o 2 až 10 atomech uhlíku, pokud není délka řetězce omezena, včetně ethenylové sku27 > « »9 ·· 44 • · · · · 4 • · 4 4·· • · 4 444 444 • 4 4 4 • 9 44 44 piny, 1-propenylové skupiny, 2-propenylové skupiny,

2-methyl-l-propenylové skupiny, 1-butenylové skupiny,

2-butenylové skupiny a podobně, avšak bez omezení na tyto skupiny.

- arylová skupina je fenylová skupina a naftylová skupina,

- heteroarylová skupina” (sama o sobě nebo v kterékoliv kombinaci, jako je heteroaryloxyskupina nebo heteroarylalkylová skupina) je pětičlenný až desetičlenný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden či více heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku či síry, jako je pyrrolový, pyrazolový, furanový, thiofenový, chinolinový, isochinolinový, chinazolinylový, pyridinový, pyrimidinový, oxazolový, thiazolový, thiadiazolový, triazolový, imidazolový nebo benzimidazolový kruh, avšak bez omezení na tyto případy.

- heterocyklická skupina (sama o sobě nebo v kterékoliv kombinaci, jako je heterocyklylalkylová skupina) je nasycený nebo částečně nenasycený čtyřčlenný až desetičlenný kruhový systém, ve kterém jeden či více kruhů obsahuje jeden či více heteroatomů zvolených z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, jako je pyrrolidinový, piperidinový, piperazinový, morfolinový, tetrahydropyranový nebo imidazolidinový kruh, avšak bez omezení na tyto případy.

- pojem arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina se zde používá pro C alkylovou skupinu, jak se definuje výše, připojenou na arylový, heteroarylový nebo heterocyklický zbytek, jak se rovněž definuje zde, pokud se neuvádí jinak.

• Φ > I φφ φφ

Φβ φφ • φ φ φ • φ · φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ

- sulfinylová skupina přísluší oxidu S(O) odpovídajícího sulfidu, pojem thioskupina odpovídá sulfidu a pojem sulfonylová skupina odpovídá plně oxidovanému zbytku

S(0) .

- pojem kde dva zbytky R (nebo dva zbytky Y) mohou spolu vytvářet pětičlenný nebo šestičlenný nasycený či nenasycený kruh se zde používá pro vytvoření bicyklokruhového systému nebo fenylového zbytku s připojeným pětičlenným nebo šestičlenným nasyceným či nenasyceným kruhem, jako je C_g cykloalkenylová skupina (cyklohexenová) nebo C_s cykloalkenylová skupina (cyklopentenová) nebo plně nenasycenému kruhu o 5 až 6 členech, jako je benzenový kruh s výsledným vytvořením naftylenového kruhu.

Příklady sloučenin obecného vzorce I zahrnují:

N-(2-bromfenyl)-N'-(1,3-dihydro-2,2-dioxo-2,1-benzisothiazol-7-yl)močovinu

N—[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-fluor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N’-(2-bromfenyl)močovinu

N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-Ν'-(2,3-dichlorfenyl)močovinu

N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]—N'-(2-chlorfenyl)močovinu

N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N¹ -(2-methoxyfenyl)močovinu

N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N'-propylmočovinu

N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N'-(2-bromfenyl)močovinu

N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-kyano-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N’-(2-bromfenyl)močovinu

N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-brom-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N’-(2-bromfenyl)močovinu

Další příklady sloučenin obecného vzorce I zahrnují N-(4-bromfenyl)-N¹-(1,3-dihydro-2,2-dioxo-2,1-benzisothiazol-7-yl)močovinu

Příklady sloučenin obecného vzorce II zahrnují N-(2-indazo)-N'-(2-bromfenyl)močovinu

Způsoby přípravy

Sloučeniny obecných vzorců I a II lze obdržet použitím způsobů syntézy, z nichž některé se znázorňují ve schématech níže. Syntézu ukázanou v těchto schématech lze použít pro přípravu sloučenin obecných vzorců I a II s řadou různých skupin Z, R a E, které reagují s použitím zvolených substituentů, které jsou vhodným způsobem chráněné pro dosažení kompatibility s reakcemi, které se zde popisují. Následující odstranění chránících skupin v těchto případech poskytuje sloučeniny, jejichž povaha je obecně známá. Když bylo vytvořeno jádro močoviny, lze připravit další sloučeniny těchto vzorců s použitím standardních způsobů pro interkonverzi funkčních skupin dobře známých z oboru. Schémata se »* *· ·* • · © ·» © «· © • · · · · · · • · « © ··· ·© © • · · · · ©·· · * · · ·<

• ♦ · znázorňují s různými sloučeninami obecných vzorců I a II, avšak to slouží pouze pro ilustraci a nikoliv jako omezení rozsahu syntézy použitelného pomocí těchto způsobů.

Schéma 1

a,b

(1) ( ?·)

a) Chlorid cínatý, ethylacetát b) triethylamin, dichlormethan

Pokud požadovaný cyklický sulfonamid 2 ve schématu 1 není komerčně dostupný, lze jej připravit z komerčně dostupné sloučeniny 1 ve schématu 1 redukcí nitroskupiny za vhodných redukčních podmínek, jako je použití chloridu cínatého, vodíku a palladia na uhlíku nebo kovového zinku ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je ethylacetát, a cykl i žací působením triethylaminu v methylenchloridu. Alternativní reakční podmínky pro cyklický sulfonamid 2 schématu

I

- 31 4 44 e

4 4 « • 4 9 444 444 · 9 9 ·9 · » 4 4 lze zajistit cyklizací 2-chlorbenzylsulfonamidu s uhličitanem draselným a měděným-bronzovým práškem pod tlakem s použitím polárního rozpouštědla nebo vysokovroucího rozpouštědla, jako je 2,3-dimethylanilin při 100 až 180 ”C, přednostně okolo 180 °C nebo reakcí sodné soli kyseliny

2-aminobenzylsulfonové s oxychloridem fosforitým při 30 až 170 ^CTC, přednostně okolo 170 °C po dobu 1 až 24 h, přednostně okolo 3 h.

Schéma 2

NH (1) (2)

a) Trifenylfosfinoxid, triethylamin, kyselina trifluoroctová, 1,2-dichlorethan

Pokud žádaná heterocyklická sloučenina 2 ve schématu 2 není komerčně dostupná, může se připravit z komerčně dostupné sloučeniny 1 schématu 2 s použitím trifenylfosfinoxidu, triethylaminu a anhydridu kyseliny trifluoroctové v aprotickém rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan.

Schéma 3 • · ·

· ♦ · 9

9 · · · • ·

999

9

NH .0 (1) (2)

a) Zinek, chlorid amonný, tetrahydrofuran/voda

Pokud žádaná heterocyklická sloučenina 2 ve schématu 3 není komerčně dostupná, lze ji připravit z komerčně dostupné sloučeniny 1 schématu 3 reakcí se zinkem a chloridem amonným v prostředí tetrahydrofuran/voda.

Schéma 4

.0

NH (1) (2)

a) Amalgam hliníku, diethylether

Pokud žádaná heterocyklická sloučenina 2. schématu 4 • · · *· ··· 1 · ·· ·

9 1 4 9 19

91 999 999

9 · 9 9

1 4 1 9 9 99 není komerčně dostupná, lze ji připravit z komerčně dostupné sloučeniny 1 schématu 4 s amalgamem hliníku v prostředí diethyletheru nebo tetrahydrofuranu.

Schéma 5

NH .NH (1) (2) (3)

a) Kyselina dusitá b) siřičitan sodný c) kyselina sírová

Pokud žádaná heterocyklická sloučenina 3 schématu 5 není komerčně dostupná, lze ji připravit z komerčně dostupné sloučeniny 1 schématu 5 reakcí s kyselinou dusitou na diazoniovou sůl s následujícím zpracováním siřičitanem sodným na hydrazin 2 schématu 5. Cyklizaci lze provést kyselinou sírovou s obdržením sloučeniny 3 schématu 5. Alternativní způsob k obdržení sloučeniny 3 schématu 5 je redukce indazolinonu lithium-aluminiumhydridem.

Schéma 6

Η

(1) (2) (3)

a) Dusičnan sodný, 3M roztok kyseliny sírové, dichlormethan, 23 °C b) palladium na uhlíku, methanol

Pokud žádaný anilin 3 ve schématu 6 není komerčně dostupný, lze odpovídající nitrosloučeninu připravit ze sloučeniny 1 schématu 6 za standardních nitračních podmínek (s použitím kyseliny dusičné nebo dusičnanu sodného při 0 až 100 ”C, přednostně okolo 23 °C za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, acetanhydrid nebo použitím-dvou fází, jako je vodná kyselina sírová a chlorované rozpouštědlo, jako je methylenchlorid. Nitrosloučenina se poté redukuje na odpovídající anilin s použitím vhodných redukčních činidel, jako je vodík na palladiu v organickém rozpouštědle, jako je methanol, dimethy1formamid nebo ethylacetát (alternativně chlorid cínatý v ethanolu nebo lithium-aluminiumhydrid nebo kovový zinek v kyselině octové) při 0 až 100 °C. Další komerčně dostupné heterocyklické sloučeniny, jako je indolin, indol, oxindol, isatin, indazol a indazolinon lze převést na žádané aniliny tímto způsobem.

Schéma 7

(1) (2)

a) Fenylisokyanat, dimethylformamid, 80 ”C

Heterocyklická fenylmočoviny substituované v poloze ortho 2 schématu 7 lze připravit za standardních podmínek zahrnujících kondenzaci komerčně dostupného případně substituovaného arylisokyanatu (Aldrich Chemical Co., Milwaukee,

Wi) s odpovídajícím anilinem schématu 7 v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, toluen nebo methylenchlorid při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě v průběhu 1 až 24 h.

Alternativně lze požadované isokyanáty připravit kondenzací aminu s trifosgenem za přítomností báze (jako je uhličitan draselný) nebo reakcí karboxylové kyseliny s difenylfosfoazidem za přítomnosti báze (jako je triethylamin).

Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, zejména pokud A je skupina CH__ a X je skupina S(0)m, který zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak se definuje výše, kde A je skupina CH a X je skupina S(O) zahrnující τη

a) reakci sloučeniny obecného vzorce

(A) se sloučeninou vzorce

C(X )—N—(CR R ) -Z s obdržením sloučeniny obecného vzorce I.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce A zahrnující reakci odpovídající nitrosloučeniny za redukčních podmínek s obdržením odpovídajícího anilinového derivátu.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce

(B) zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce

(R^m ,SO, (C) za nitračních podmínek s obdržením sloučeniny obecného vzorce B.

Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce C zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce

SO₂CI

(D) za redukčních podmínek a cyklizaci odpovídajícího redukovaného aminu s obdržením sloučeniny obecného vzorce D.

Příklady provedení vynálezu

Příklady syntézy

Nyní následuje popis vynálezu s odkazem na následující příklady, které jsou čistě ilustrativní a nemají vytvářet omezení obsahu tohoto vynálezu. Veškeré teploty se udávají ·· • · · • · «· ♦ ··· · · · • ·· ve °C, veškerá rozpouštědla jsou v nejvyšší dosažitelné čistotě a veškeré reakce probíhají za bezvodých podmínek pod atmosférou argonu, pokud se uvádí jinak.

V příkladech jsou všechny teploty ve °C. Hmotnostní spektra se získávají na hmotnostním spektrometru VG Zab s použitím bombardování rychlými atomy, pokud se neuvádí jinak. Spektra ^rH-NMR (dále NMR) se zaznamenávají při 250 MHz s použitím spektrometru Bruker AM 250 nebo Am 400. Ukázané multiplicity jsou: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br znamená široký signál. Sat znamená nasycený roztok, eq znamená podíl molárního ekvivalentu k činidlu ve vztahu k základní reagující složce.

Obecný způsob: syntéza N,N’-fenylmočoviny

K roztoku fenylisokyanatu (1,0 eq) v dimethylformamidu (1 ml) se přidává anilin (1,0 eq). Reakční směs se míchá při teplotě 80 °C do skončení reakce (3 až 16 h). a poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Čistění, výtěžky a spektrální charakteristiky pro každou jednotlivou složku se uvádějí níže. Další syntetické způsoby se popisují v patentu PCT US96/02260, datum podání 16. února 1996, jehož uveřejnění se udává zde formou odkazu.

Příklad 1

Příprava N-(2-bromfenyl)-N¹-(1,3-dihydro-2,2-dioxo-2,1-benzisothiazol-7-yl)močoviny

a.) Příprava l,3-dihydro-l,2-benzisothiazol-2,2-dioxidu

K roztoku 2-nitro-alfa-toluensulfonylchloridu (5,0 g,

9

9 9 99 9 · · 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 ·· ♦ · ······ • · · · · 9 9 9

21,3 mmol) ve 250 ml ethylacetátu se přidá chlorid cínatý (19,2 g, 85 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 70 ^aC přes noc a poté se vylije do ledu a neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Roztok se poté extrahuje ethylacetátem a rozpouštědla se odpaří. Surová reakční směs se poté zředí methylenchloridem a přidá se přebytek triethylaminu. Roztok se míchá při teplotě 25 °C přes noc a rozpouštědlo se odpaří a produkt se obdrž! chromatografii výsledné tuhé látky na silikagelu [směs ethylacetat/hexan (1 eq/1 eq)] s výtěžkem 500 mg (14 %).

^XH NMR (CDC1₃): S 7,25 (d, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 7,07 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,40 (s, 2H).

b) Příprava 4-nitro-l,3-dihydro-l,2-benzisothiazol-2,2-dioxidu

1,3-Dihydro-l,2-benzisothiazol-2,2-dioxid (400 mg,

2,40 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (40 ml) s následným přídavkem dusitanu sodného (0,22 g, 2,60 mmól). Poté se přidá kyselina sírová (5,0 ml/3M roztok) s následným přídavkem katalytického množství dusitanu sodného. Směs se míchá a po 24 h se zředí methylenchloridem a extrahuje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a chromatografie výsledné tuhé látky na silikagelu (4% směs methanolu a dichlormethanu) poskytuje žádaný produkt s výtěžkem 150 mg (29 %).

/H NMR (CD_aOD): δ 8,11 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 4,50 (s, 2H).

c) Příprava 4-amino-l,3-dihydro-l,2-benzisothiazol-2,2-dioxidu • · • 9 9 999 999 ··

K roztoku 4-nitro-l,3-dihydro-l,2-benzisothiazol-2,2-dioxidu (100 mg, 5,0 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (50 mg). Směs se promývá proudem argonu a poté proudem vodíku po dobu 10 min a vodíková atmosféra se udržuje nad směsi přes noc. Směs se zfiltruje celitem a celit se promyje methanolem. Rozpouštědlo se odpaří a chromatografie výsledné tuhé látky na silikagelu (10% směs methanolu s dichlormethanem) poskytne žádaný produkt s výtěžkem 63 mg (74 %).

^XH NMR (CD_aOD): δ 6,86 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,35 (s, 2H).

d) Příprava N-[1,3-dihydro-l,2-benzisothiazol-3,3-dioxid]-N ·-[2-bromfenyl]močoviny

N-[1,3-Dihydro-l,2-benzisothiazol-3,3-dioxid]-N'-[2-bromfenyl]močovina se připraví z 4-amino-l,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-2,2-dioxidu (64 mg, 0,35 mmol) podle obecného způsobu B. Produkt se vyčistí chromatografii výsledné tuhé látky na silikagelu směsí [ethylacetat/hexan (1 eq]/l eq)] s výtěžkem 45 mg (34 %).

^XH NMR (CD₃SO₂CD₃): 5 9,70 (s, 1H), 9,04 (s, 1H),

8,51 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 4,58 (s, 2H).

S použitím způsobů analogických způsobům popsaným výše nebo ve schématech lze připravit následující sloučeniny:

Příklad 2 ·4 · ·4 · 4 4 4 4 4 4 · · • 44 4 4 · · 4 •4 94 44 44 944

4 9 4 4 4 · • 44 44 444 44 44

4 4 4

4

Ν-( 1,3-Dihydro-4-brom-l,2-benzisothiazol-3,3-dioxid)-Ν'-fenylmočovina

Příklad 3

Ν-[1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-fluor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-Ν¹-(2-bromfenyl)močovina (M“: 398,1, 400,1)

Příklad 4

Ν-[1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N*-(2,3-dichlorfenyl)močovina (ΜΓ: 403,9, 406,2, 408,0)

Příklad 5

Ν—[1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N'-(2-chlorfenyl)močovina (M~: 370,1, 372,1)

Příklad 6

Ν—[1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N¹-(2-methoxyfenyl)močovina (M~: 366,2, 358,1)

Příklad 7

9

9 » · · 999

N-[ 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,l-benzisothiazol)-7-yl]-N'-isopropylmočovina (M^-: 304,1, 306,2)

Příklad 8

N-[1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N'-(2-bromfenyl)močovina (M“: 414, 416)

Příklad 9

N-[l,3-dihydro-2,2-dioxo-4-kyano-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N¹-(2-bromfenyl)močovina (M“: 404,9, 407,1)

Příklad 10

N-[1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-brom-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N’-(2-bromfenyl)močovina (M“; 457,9, 459,9, 461,9)

Příklad 11

N-(2-indazol)-N’-(2-bromfenyl)močovina

Hmotnostní spektrometrie (M+H) = 331,1, M-H = 329,2) ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · ·· ·· ··

Způsob léčení

Sloučeniny obecných vzorců I a II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli lze použít při přípravě léčiva pro profylaktické či terapeutické léčení kteréhokoliv chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, který náhle propuknul nebo byl způsoben nadměrnou či neregulovanou tvorbou cytokinu IL-8 buňkami tohoto savce, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, avšak bez omezení pouze na tyto buňky, nebo jiných chemokinů, které vytvářejí vazbu s a nebo β receptorem IL-8 též uváděným jako receptor typu I nebo typu II.

Pro účely tohoto textu se pojem obecný vzorec I též vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce II, pokud se neuvádí jinak.

V souladu s tim tento vynález poskytuje způsob léčení onemocnění zprostředkovaného chemokinem, kde tento chemokin je takový, který se váže na a nebo β receptor IL-8 a tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Konkrétně jsou těmito chemokiny IL-8, GROa, GROB, GROgama,

NAP-2 nebo ENA-78.

Sloučenina obecného vzorce I se podává v množství dostatečném pro inhibicí funkce cytokinů, zejména IL-8,

GROa, GROB, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78, takže se tyto cytokiny biologicky regulují snížením na normální hladiny fyziologické funkce nebo v některých případech na subnormální hladiny, aby se zlepšil stav onemocnění. Abnormální hladiny IL-8, GROa, GROB, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 například v souvislosti s tímto vynálezem představují: (i) hladiny volného IL-8 vyšší než nebo rovné 1 pg na ml, (ii) jakékoliv

9

49 94 • · 4 9 9 4

4 4 9 4 4 • 4 « 444 444

4 4 9

44 4· 44 vyšší než normální fyziologické hladiny IL-8, GROa, GROS, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 související s buňkami nebo (iii) přítomnost IL-8, GROa, GROS, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 nad bazálními hladinami v buňkách či tkáních, ve kterých se IL-8, GROa, GROB, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 vytvářejí.

Existuje mnoho chorobných stavů, které zahrnují nadměrnou či neregulovanou tvorbu IL-8 při náhlém propuknutí a/nebo způsobeni onemocnění. Onemocnění zprostředkovaná chemokiny zahrnují psoriázu, atopickou dermatitidu, artritidu, astma, chronické obstrukční plicní onemocnění, syndrom respiračních obtíží u dospělých, zánětlivé střevní onemocnění, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, mrtvici, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, toxický šokový syndrom, srdeční a renální reperfuzní poškození, glomerulonefritidu, trombósu, reakci štěpu proti hostiteli, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí aloimplantátu, malárii, restenózu, angiogenezu nebo nežádoucí uvolňování krvetvorných kmenových buněk.

Tato onemocnění se primárně charakterizují masivní neutrofilní infiltrací, infiltrací T-buňkami nebo neovaskulárním růstem a souvisejí s tvorbou IL-8, GROa, GROB, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78, které jsou odpovědné za chemotaxi neutrofilů k zánětlivému místu nebo za růst endotheliálních buněk v určitém směru. Na rozdíl od ostatních zánětlivých cytokinů (IL-8, GROa, GROB, GROgama nebo NAP-2) má ENA-78 jedinečnou schopnost podpory chemotaxe neutrofilů, uvolňování enzymu včetně avšak nikoliv pouze uvolňování elastázy stejně tak jako tvorby a aktivace superoxidu. α-chemokiny, avšak zejména GROa, GROB, GROgama nebo NAP-2 působící prostřednictvím receptoru typu I nebo II IL-8, mohou podporovat neovaskularizaci tumorů podporou směrového

• ·· ·· ·· • · · · · · · · • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · ·«· ·· · · ·· růstu endotheliálních buněk. Proto by inhibice chemotaxe či aktivace indukované IL-8 mohla vést k přímé redukci infiltrace neutrofily.

Nedávný důkaz též implikuje úlohu chemokinů při léčbě infekcí HIV, Littleman a kol., Nátuře, 381. 661 (1996) a Koup a kol., Nátuře, 381, 667 (1996).

Tento vynález též poskytuje prostředky léčby sloučeninou obecného vzorce I, která je antagonistou chemokinových receptorů, při akutním stavu i při prevenci poškození centrální nervové soustavy u osob, které lze považovat za citlivé vůči této léčbě.

Poškození centrální nervové soustavy, jak se zde definují, zahrnují otevřená či penetrující traumata hlavy, jako při chirurgickém zákroku, nebo uzavřené traumatické poškození hlavy, jako při poraněni oblasti hlavy. Tato definice též zahrnuje ischemickou mrtvici, zejména v oblasti mozku.

Ischemická mrtvice se může definovat jako ohnisková neurologická porucha, která vyplývá z nedostatečné dodávky krve k příslušné oblasti mozku, obvykle následkem embolie, trombu nebo místního ateromatického uzavření cévy. Přitom se uplatňuje úloha zánětlivých cytokinů a tento vynález poskytuje možnost potenciální léčby těchto poranění. Pro taková akutní poranění bylo dosud málo možností léčby.

TNF-α je cytokin s prozánětlivým působením včetně exprese molekuly pro adhezi endotheliálních leukocytů. Leukocyty infiltrují ischemické mozkové léze a proto by sloučeniny inhibující nebo snižující hladiny faktoru nekrózy

• « ··· ·♦

tumoru (TNF) byly užitečné při léčbě ischemického poškození mozku. Viz Liu a kol., Stroke, 25, 1481-88 (1994), jehož práce se zde zahrnuje formou odkazu.

Modely uzavřených poranění hlavy a léčení směsnými prostředky 5-LO/CO diskutují Shohami a kol., J. of Vasc. and Clinical Physiology and Pharmacology, 3.z 99-107 (1992), jejichž práce se zde zahrnuje formou odkazu. Bylo zjištěno, že léčení snižující tvorbu otoku zlepšuje funkční stav léčených zvířat.

Sloučenina obecného vzorce I se podává v množství dostatečném pro inhibici vazby IL-8 na alfa nebo beta receptory, jak se prokazuje snížením chemotaxe a aktivace neutrofilů. Objev, že sloučenina obecného vzorce I je inhibitorem vazby IL-8, se zakládá na účincích sloučeniny obecného vzorce I v analýzách vazby receptoru in vivo, které se zde popisují. Sloučenina obecného vzorce I je inhibitorem receptorů IL-8 typu II.

Pojem choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 se vztahuje ke kterémukoliv z chorobných stavů a ke všem těmto stavům, při kterých hraje IL-8, GROa, GROB, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 úlohu buď tvorbou IL-8, GROa, GROB, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 samotnou nebo tím, že IL-8, GROa, GROB, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78 způsobuje uvolňování jiného monokinu, jako je IL-1, IL-6 nebo TNF, avšak bez omezení na tyto tři případy. Chorobný stav, při kterém je hlavní složkou například IL-1, jehož tvorba či působení náhle nastává nebo který se vylučuje při odpovědi na IL-8, lze tedy považovat za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.

Pojem choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný

• · β · © · φ β © · · · © · © · · · • · · ·· · ··· • © · © © * · · · · · chemokiny se vztahuje ke kterémukoliv chorobnému stavu nebo ke všem chorobným stavům při kterých hraje roli chemokin, který se váže na receptory IL-8 a nebo B, jako je IL-8,

GROa, GROB, GROgama, NAP-2 nebo ENA-78, avšak bez omezení na tyto případy. To může zahrnovat chorobný stav, při kterém hraje IL-8 úlohu buď tvorbou IL-8 samotného nebo tím, že IL-8 způsobuje uvolňování jiného monokinu, jako je IL-1,

IL-6 nebo TNF, avšak bez omezení na tyto tři případy. Chorobný stav, při kterém je hlavní složkou například IL-1, jehož tvorba či působení náhle nastává nebo který se vylučuje v rámci odpovědi na IL-8, by proto mohl být považován za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.

Pojem cytokin, jak se zde používá, se vztahuje ke kterémukoliv vylučovanému polypeptidu, který ovlivňuje funkci buněk a který je molekulou modulující interakce mezi buňkami při imunitní zánětlivé nebo krvetvorné odpovědi. Cytokin zahrnuje, avšak bez omezeni na tyto případy, monokiny a lymfokiny bez ohledu na to, které buňky je tvoří. Například pro monokin se obecné uvažuje, že se tvoři a vylučuje mononukleárními buňkami, jako jsou makrofágy a/nebo monocyty. Avšak monokiny se též vytvářejí i mnoha jinými buňkami, jako jsou přirozené buňky zabíječi, fibroblasty, basofily, neutrofily, buňky endothelu, mozkové astrocyty, stromální buňky kostní dřeně, epidermální keratinocyty a B-lymfocyty.

U lymfokinů se obecně uvažuje, že jsou tvořeny lymfocyty. Příklady cytokinů zahrnují Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), faktor nekrózy tumoru alfa (TNF-α) a faktor nekrózy tumoru beta (TNF-B) avšak bez omezení na tyto případy.

Pojem chemokin”, jak se zde používá, se vztahuje ke kterémukoliv vylučovanému polypeptidu, který ovlivňuje funk- 48

ce buněk a je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní zánětlivé a krvetvorné odpovědi, podobně jako pojem cytokin” výše. Chemokin se především vylučuje buněčnými transmembránami a způsobuje chemotaxi a aktivaci specifických bílých krvinek a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, endotheliálních buněk a buněk hladkého svalstva. Příklady chemokinů zahrnují IL-8, GROa, GROB, GROgama, NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-Ια, MIP-B,

PF4 a MCP 1, 2 a 3, avšak neomezují se pouze na tyto látky.

Pro použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli v terapii bude tato sloučenina normálně formulovaná do farmaceutického prostředku v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Tento vynález se tedy též vztahuje k farmaceutickému prostředku, který obsahuje účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič či zřeďovací prostředek.

Sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky obsahující tuto sloučeninu či sůl se mohou vhodným způsobem podávat kteroukoliv z konvenčně užívaných cest pro podávání léků, například perorálně, lokálně, parenterálně či inhalací. Sloučenina obecného vzorce I se může podávat v konvenčních dávkových formách připravených kombinací sloučeniny obecného vzorce I se standardními farmaceutickými nosiči podle konvenčních způsobů. Sloučenina obecného vzorce I se též může podávat v konvenčních dávkách v kombinaci se známou druhou terapeuticky účinnou sloučeninou. Tyto způsoby mohou zahrnovat míšení, granulací a stlačování či rozpouštění složek tak, jak odpovídá žádané přípravě. Je třeba si uvědomit, že forma a povaha farmaceuticky přijatelného nosiče či zřeďovacího prostředku je určena množstvím aktivní složky, se kterou se ·

- 49 9 9 *999

9 9 9 9 9 • 99 999 »99

9 9 9 »9 «< »9 má sloučenina kombinovat, způsobem podávání a jinými dobře známými proměnnými. Nosič (nosiče) musí být přijatelný (přijatelné) ve smyslu kompatibility s ostatními složkami produktu a nesmí poškozovat příjemce.

Farmaceutickým nosičem může být například buď tuhá látka či kapalina. Příklady tuhých nosičů jsou laktóza, terra alba, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, akáciová klovatina, stearat hořečnatý, kyselina stearová a podobně. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda a podobně. Podobně může nosná či zřeďovací látka zahrnovat pozdržující materiál dobře známý v oboru, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat, samotný nebo spolu s voskem.

Lze použít širokou řadu farmaceutických forem. Jestliže se použije tuhý nosič, může se prostředek tabletovat, plnit do tvrdých želatinových tobolek ve formě prášku či pelet nebo připravovat ve formě pastilek či zdravotních bonbónů. Množství tuhého nosiče se bude měnit v širokých mezích, avšak přednostně bude od zhruba 25 mg do zhruba 1 g. V případě kapalného nosiče bude přípravek ve formě sirupu, emulze, měkkých želatinových tobolek, sterilní kapaliny pro injekce v ampuli nebo nevodné kapalné suspenze.

Sloučenina obecného vzorce I se může podávat místně, to jest nesystémovým způsobem podávání. To zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I zevně na epidermis nebo na povrch lícní dutiny a instilaci této sloučeniny do ucha, oka a nosu, takže sloučenina nevstupuje významně do krevního řečiště. Oproti tomu systémové podávání se týká perorálního, intravenózního, intraperitoneálního a intramuskulárního způsobu podávání.

• tt

Prostředky vhodné pro místní podávání zahrnují kapalné či polokapalné prostředky vhodné pro pronikání kůží k místu zánětu, jako jsou mazání, vodné prostředky, krémy, masti či pasty a kapky vhodné pro podávání do oka, ucha či nosu. Účinná složka může zahrnovat pro místní způsob podáváni od 0,001 hmotnostních procent do 10 hmotnostních procent, například od 1 hmotnostního procenta do 2 hmotnostních procent přípravku. Může však zahrnovat až 10 hmotnostních procent, avšak přednostně bude obsahovat méně než 5 hmotnostních procent, ještě lépe od 0,1 hmotnostního procenta do 1 hmotnostního procenta prostředku.

Vodné prostředky k místnímu použití podle tohoto vynálezu zahrnují ty, které jsou vhodné pro podání na kůži nebo do oka. Vodné oční prostředky mohou obsahovat sterilní vodný roztok případně obsahující baktericidní prostředek a mohou se připravit způsoby podobnými těm, které se užívají pro přípravu kapek. Vodné roztoky pro vnější použití nebo mazání pro aplikaci na kůži mohou též zahrnovat prostředek urychlující vysoušení a ochlazující kůži, jako je alkohol či aceton a/nebo zvlhčovači prostředek, jako je glycerol nebo olej, jako je ricinový olej nebo arašídový olej.

Krémy, masti či pasty podle tohoto vynálezu jsou polotuhé prostředky obsahující aktivní složku pro vnější aplikaci. Mohou se připravovat smísením aktivní složky v jemně rozmělněné či práškované formě samotné nebo v roztoku či suspenzi ve vodné či nevodné kapalině pomocí vhodného strojního zařízení s mastnou nebo nemastnou bází. Báze může obsahovat uhlovodíky, jako je tvrdý, měkký či kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, rostlinný sliz, olej přírodního původu, jako je mandlový, kukuřičný, arašídový, »9 ·· 9 9 • · · 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9

9 9 · 999 9·· • 9 · 9 9

999 9» 9* 99 ricinový či olivový olej, tuk z vlny či jeho deriváty nebo mastnou kyselinu, jako je kyselina stearová či olejová spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Prostředek může zahrnovat jakoukoliv vhodnou povrchově aktivní látku, jako je aniontová, kationtová či neiontová povrchově aktivní látka, například sorbitanester nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Může též obsahovat suspenzační prostředky, jako jsou přirozené klovatiny, celulózové deriváty nebo anorganické látky, jako křemičité látky a další přísady, jako je lanolin.

Kapky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné či olejové roztoky či suspenze a mohou se připravit rozpuštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního prostředku a/nebo jiného vhodného konzervačního prostředku, přednostně včetně povrchově aktivní látky. Výsledný roztok lze obdržet v čiré formě filtrací a převést do vhodné nádobky, která se poté uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo udržováním při teplotě 98 až 100 °C po dobu 30 min. Alternativně se může roztok sterilizovat filtrací a převádět do nádobky aseptickým způsobem. Příklady baktericidních a fungicidních prostředků vhodné pro použití v kapkách jsou dusičnan či acetat fenylrtuťnatý (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetat (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejovítého roztoku zahrnují glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.

Sloučenina obecného vzorce I se může podávat parenterálně, to jest intravenózním, intramuskulárním, subkutánním, intranasálním, intrarektálním, intravaginálním nebo intraperitoneálním způsobem podávání. Subkutánní a intramuskulární způsoby parenterálního podávání se obecně preferují. Příslušné dávkové formy pro toto podávání se mohou připravit • · β · · • * · 9 9

9 999 999

9 9

9· 99 konvenčními způsoby. Sloučeninu obecného vzorce I lze podávat inhalací, to jest intranasálním či perorálním inhalačnínm způsobem podávání. Příslušné dávkové formy pro toto podávání , jako je aerosolový prostředek nebo inhalátor s odměřováním dávky, lze připravit konvenčními způsoby.

« Pro všechny způsoby použití, které se zde uveřejňují pro sloučeninu obecného vzorce I, bude denní perorální dáv^T kový režim přednostně od zhruba 0,01 do zhruba 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní parenterální dávkový režim je zhruba 0,001 až zhruba 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní režim lokálního dávkování bude přednostně od 0,1 mg do 150 mg při podávání jednou až čtyřikrát, přednostně dvakrát až třikrát denně. Denní inhalační dávkovači režim bude přednostně od zhruba 0,01 mg/kg do zhruba 1 mg/kg denně. Tomu, kdo má zkušenost v oboru, bude též zřejmé, že optimální množství a intervaly jednotlivých dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli se určí povahou a rozsahem stavu, který se má léčit, formou a cestou podávání a místem podávání a danou osobou, která se má léčit a že tato optima lze určit.konvenčními způsoby. Ten, kdo má zkušenost v oboru, si též uvědomí, že optimální průběh léčby, to jest počet dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné dávky denně po definovaný počet dnů, může určit ten, kdo má zkušenost v oboru, s použi' tím konvenčních zkoušek v průběhu léčby.

Následuje popis vynálezu s odkazem na následující biologické příklady, které jsou pouze ilustrativní a nemají představovat omezení obsahu tohoto vynálezu.

Biologické příklady • 9 • · · · • · · · · · « · · · • · · ♦ 4 4

Inhibiční účinky sloučeniny na chemokiny IL-8 a GRO-a podle tohoto vynálezu se určí následující zkouškou in vitro.

Zkoušky vazby na receptory ¹²⁶I IL-8 (lidský rekombinantní) se obdrží od Amersham Corp., Arlington Heights, IL, se specifickou aktivitou 2000 Ci/mmol. Gro-α se obdrží od NEN - New England Nuclear. Všechny ostatní chemikálie jsou čistoty p.a. Vysoké hladiny rekombinantních lidských receptorů typu a a β interleukinu IL-8 se individuálně exprimují v buňkách vaječníků čínského křečka, jak se popisuje v dřívějších publikacích (Holmes a kol., Science, 253, 1278 (1991). Membrány ovárií čínského křečka se homogenizují podle dříve popsaného způsobu [Haour a kol., J. Biol. Chem., 249, 2195-2205 (1974)]. Roztok homogenizačního pufru se zamění za roztok o koncentracích Tris-HCl 10 mM, síranu hořečnatého 1 mM, EDTA 0,5 mM, MPMSF 1 mM (α-toluensulfonylfluorid), Leupeptinu 0,5 mg/1, pH

7,5. Koncentrace membránových proteinů se určí pomocí mikrosoupravy Pierce Co. s použitím bovinního serumalbuminu jako standardu. Veškeré zkoušky se provádějí v 96 jamkovém mikrodeskovém formátu. Každá reakční směs obsahuje ^12SI il-8 (0,25 nM) nebo ¹²⁵I GRO-α a 0,5 gg/ml IL-8Ra nebo 1,0 gg/ml IL-8RB membrán ve 20 mM Bis-Trispropanu a 0,4 mM pufru Tris HC1, pH 8,0 s koncentracemi síranu hořečnatého 1,2 mM, EDTA 0,1 mM, chloridu sodného 25 mM a CHAPS 0,03 %. Navíc se přidá lék či zkoušená látka, která byla předem rozpuštěna v dimethylsulfoxidu tak, aby se dosáhlo konečné koncentrace mezi 0,01 nM a 100 μΜ. Zkouška se zahajuje přídavkem ¹²⁵I-IL-8.

Po 1 h při teplotě místnosti se provede odběr pomocí 96-jamkového odběrového zařízení Tomtec na skleněný vláknový materiál blokovaný 1% polyethyleniminem/0,5% BSA s promytím třikrát roztokem o koncentracích chloridu sodného 25 mM,

• · · • · · · · • · · · · «9 ··· ··· • · » · · ·

Tris HC1 10 mM, síranu horečnatého 1 mM, EDTA 0,5 mM, CHAPS 0,03 %, pH 7,4. Filtr se poté vysuší a měří se četnost impulsů na počítači s kapalným scintilátorem Betaplate. Rekombinantní receptor IL-8 Ra neboli receptor typu 1 se zde též uvádí jako nepermisivní receptor a rekombinantní receptor IL-8 RB neboli receptor typu II se uvádí jako permisivní receptor.

Reprezentativní sloučenina obecného vzoYce I, příklad 1, 3 až 10, a reprezentativní sloučenina obecného vzorce II, příklad 11, vykazuje pozitivní inhibiční aktivitu o hodnotě méně než 30 gmg v této zkoušce.

Zkouška chemotaxe

Inhibiční vlastnosti těchto sloučenin in vitro se určí zkouškou chemotaxe neutrofilů, jak se popisuje v Current Protocols in Immunology, sv. I, Supp. 1, Unit

6.12.3, a tato publikace se zde uvádí formou odkazu v plné šíři. Neutrofily se izolují z lidské krve podle popisu v Current Protocols in Immunology, sv. I, Suppl 1 Unit 7.23.1 a tato publikace se zde uvádí formou odkazu v plné šíři. Chemoatraktanty IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-gama a NAP-2 se umístí do spodní komory 48-jamkové komory (Neuro probe, Cabin John, MD) při koncentraci mezi 0,1 a 100 nM. Obě komory se od sebe oddělí polykarbonatovým filtrem 5 μτιι. Při testování se sloučeniny podle tohoto vynálezu smísí s buňkami (0,001 až 1000 nM) právě před přídavkem buněk k horní komoře. Inkubace pokračuje po dobu zhruba mezi 45 a 90 min při teplotě zhruba 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru za přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Na konci inkubační doby se polykarbonatová membrána odstraní a vrchní strana se omyje, poté se membrána barví použitím barvícího způsobu Diff Quicka (Bax• ·© · ·· ··· · · · · © · ·· * • ·» · © · «·«· ·© · © ·· · · <······ ·©· · · · · © ter Products, McGaw Park, IL, USA). Buňky vykazující chemotaxi vůči chemokinů se vizuálně počítají pomocí mikroskopu. Obecně se pro každý vzorek počítají čtyři pole, tyto hodnoty se průměrují s obdržením průměrného počtu buněk, které migrovaly. Každý vzorek se testuje v trojím provedení a zkouška se opakuje pro každou sloučeninu alespoň čtyřikrát.

, K určitým buňkám (pozitivní kontrolní buňky) se nepřidává žádná sloučenina a tyto buňky představují maximální chemo» taktickou odpověď buněk. V případě požadované negativní (nestimulované) kontroly se ke spodní komoře nepřidává žádný chemokin. Rozdíl mezi pozitivní kontrolou a negativní kontrolou představuje chemotaktickou aktivitu buněk.

Zkouška uvolňování elastasy

Sloučenina podle tohoto vynálezu se testuje ohledně její schopnosti zabraňovat uvolňování elastasy z lidských neutrofilů. Neutrofily se izolují z lidské krve, jak se popisuje v Current Protocols in Immunology, sv. I, Suppl. 1 Unit 7.23.1. Polymorfonukleární buňky, 0,88 x 10⁶ buněk, suspendované Ringerově roztoku (chlorid sodný 118, chlorid draselný 4,56, hydrogenuhličitan sodný 25, dihydrogenfosforečnan draselný 1,03, glukóza 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) se umístí do každé jamky 96-jamkové desky v objemu 50 μΐ. Na tuto desku se přidává testovaná sloučenina (0,001 až 1000 • nM) v objemu 50 μΐ, Cytochalasin B v objemu 50 μΐ (20 μg/ml) a Ringerův pufr v objemu 50 μΐ. Buňky se ponechají • ohřát (37 °C, 5 % oxidu uhličitého, 95% relativní vlhkost) po dobu 5 min před přídavkem IL-8, GRO-a, GRO-β, GROgama nebo NAP-2 v konečné koncentraci 0,01 až 1000 nM. Umožní se pokračování reakce po dobu 45 min a poté se 96-jamková deska centrifuguje (800 g, 5 min) a odebere se 100 μΐ supernatantu. Supernatant se přidá na další 96-jamkovou desku s násle56 • tt tttt « • tt • tttt • · • tt · dujícím přídavkem umělého elastasového substrátu (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) do konečné koncentrace 6 μg/Inl rozpuštěného ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem. Deska se ihned umístí na fluorescenční odečítací zařízení pro 96-jamkové desky (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) a údaje se odečítají v tříminutových « intervalech způsobem Nakajimy a kol., J. Biol. Chem., 254,

4027 (1979). Množství uvolněné elastasy z polymorfonukleárj nich buněk se vypočítá měření rychlosti degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.

TNF-α při zkoušce s traumatickým poškozením mozku

Tato zkouška umožňuje zkoumání exprese mRNA faktoru nekrózy tumoru ve specifických oblastech mozku po experimentálně vyvolaném laterálním kapalinovém perkusním traumatickém poškození mozku (TBI) u krys. Dospělé krysy

Sprague-Dawley (n = 42) se anestezují sodnou solí pentobarbitalu (60 mg/kg intraperitoneálně) a podrobí se laterálnímu kapalinovému perkusnímu poškození mozku o mírné závažnosti (243 kPa - 2,4 atmosféry) centrovanému na levou temporaparietální kůru (n = 18) nebo kontrolnímu zákroku (anestéze a chirurgický výkon bez poranění, n = 18). Zvířata se usmrtí dekapitací 1,6 a 24 h po poškození, mozky se vyjmou a připraví se vzorky tkáně levé (poškozené) parietální kůry (LC), * odpovídající oblasti kontralaterální pravé kůry (RC), kůry přiléhající k poškozené parietální kůře (LA), odpovídající ·» přilehlé oblasti v pravé kůře (RA), levého hipokampu (LH) a pravého hipokampu (RH). Celková RNA se izoluje a provede se Northernova hybridizace skvrny a výsledek se vyjádří vzhledem k TNF-α: pozitivní kontrolní mRNA (makrofágní = 100 %). Význačný vzrůst exprese mRNA TNF-α: je v LH (104 ± 17 % pozitivní kontroly, p < 0,05 ve srovnání s kontrolním zákro57 • ·· · · ·· ·· · * 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · 99 999 999

9 9 9 9

999 99 9· 99 kem). LC (105 ± 21 %, ρ < 0,05) a LA (69 ± 8 %), ρ < 0,01) v traumatizované hemisféře 1 h po poškození. Zvýšená exprese mRNA TNF-α je též vLH (46 ± 8 %, p<0,05), LC (30 ± 3 %, p < 0,01) a LA (32 ± 3 %, p < 0,01) po 6 h, a mizí 24 h po poranění. V kontralaterálni hemisféře je zvýšená exprese mRNA TNF-α VRH (46 ± 2 %, p < 0,01), RC (4 ± 3 %) a RA (22 ± 8 %) po 1 ha vRH (28 ± 11 %), RC (7 ± 5 %) a RA (26 ±6%, p < 0,05) po 6 h, avšak nikoliv 24 h po poranění. Při kontrolním postupu (chirurgický zákrok bez poranění) nenastávají konzistentní změny exprese mRNA TNF-α v žádné z šesti oblastí mozku, v žádné hemisféře a v žádném čase. Tyto výsledky ukazují, že po parasagitálním kapalinovém perkusním poškození mozku se mění temporální exprese mRNA TNF-α ve specifických oblastech mozku včetně oblastí netraumatizované hemisféry. Jelikož je TNFa schopný indukovat faktor růstu nervů (NGF) a stimulovat uvolňování ostatních cytokinů z aktivovaných astrocytů, hraje toto posttraumatické pozměnění exprese TNF-α důležitou úlohu při akutní i regenerační odpovědi na trauma centrální nervové soustavy.

Model poškození centrální nervové soustavy pro mRNA IL-β

Tato zkouška charakterizuje regionální expresi mRNA interleukinu-lB (IL-Ιβ) ve specifických oblastech mozku po experimentálním laterálním kapalinovém perkusním traumatickém poškození mozku (TBI) u krys. Dospělé krysy

Sprague-Dawley (n = 42) se podrobí anestézi sodnou solí pentobarbitalu (60 mg/kg intraperitoneálně) a laterálnímu kapalinovému perkusnímu poškození mozku o mírné závažnosti (243 kPa - 2,4 atm) centrovanému na levou tempoparietální kůru (n = 18) nebo kontrolnímu postupu (anestéze a chirurgický zákrok bez poškození). Zvířata se usmrtí 1, 6 a 24 h po poškození, mozky se vyjmou a připraví se vzorky levé (poškoze·· né) parietální kůry (LC), odpovídající oblasti v kontralaterální pravé kůře (RC), kůry přilehlé poškozené parietální kůře (LA), odpovídající přilehlé oblasti v pravé kůře (RA) , levého hipokampu (LH) a pravého hipokampu (RH). Celková RNA se izoluje a provede se hybridizace Northernovy skvrny a množství mRNA IL-Ιβ mozkové tkáně se vyjádří v procentech * vzhledem k radioaktivitě IL-Ιβ pozitivní makrofágové RNA, která se nanese na stejný gel. 1 h po poškození mozku nastává význačný a významný vzrůst exprese mRNA IL-β v LC (20,0 ± 0,7 % pozitivní kontroly, n = 6, p < 0,05 ve srovnání s kontrolním postupem na zvířatech), LH (24,5 ± 0,9 %, p < 0,05) a LA (21,5 ± 3,1 %, p < 0,05) v poškozené hemisféře a tyto hodnoty zůstávají zvýšené až do šesté hodiny po poškození V LC (4,0 ± 0,4 %, n = 6, P < 0,05) a LH (5,0 ± 1,3 %, p < 0,05). U zvířat s provedením kontrolního postupu se nepozoruje žádná exprese mRNA IL-Ιβ v žádné z příslušných oblastí mozku. Tyto výsledky ukazují, že se po tomto experimentálním poškození regionálně stimuluje exprese mRNA IL-Ιβ ve specifických oblastech mozku. Tyto regionální změny cytokinů, jako je IL-Ιβ, hrají roli v posttraumatickém období.

Veškeré publikace včetně patentů a patentových přihlášek, avšak nikoliv s omezením pouze na tento druh publikací, citované v této specifikaci se dále zahrnují formou odkazu tak, jako kdyby každá jednotlivá publikace byla specificky a jednotlivě indikována pro zahrnutí formou odkazu v plném rozsahu.

Dosavadní popis uveřejňuje vynález včetně jeho preferovaných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění, které se zde specificky uveřejňují, spadají do rámce následujících nároků. Bez dalšího zpracování se lze domnívat, že ten, kdo má zkušenost v oboru, může s použitím předchozího popisu • · ř 4 ··

I * ·

I · · ·· · « • ·· použít vynález v plném rozsahu. Proto příklady, které se zde uvádějí, jsou pouze ilustrativní a nevytvářejí žádným způsobem omezení obsahu tohoto vynálezu. Ztělesnění tohoto vynálezu, která jsou předmětem exkluzivního vlastnictví či práva, se definují dále.

Claims (23)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce ve kterém

   R je -NH-C(X )-NH-(CR R ) -Z, / (θΗΐ5^ιε)Ρ

   Z je W, HET, , případně substituovaná ^Ci-io ^alkylová skupina, případně substituovaná C_aio alkenylová skupina nebo případně substituovaná C^__xo alkinylová skupina,

   X je skupina ΟζΧ^)^, atom kyslíku, skupina N-R_xa, skupina C=O nebo skupina S(O) ,

   X je atom vodíku, atom halogenu, C₃__jo alkylová skupina, skupina NR₄R , skupina C(0)NR₄R_s, případně substituovaná C_x__xo alkylová skupina, C₃__io alkoxyskupina, C _o alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, hydroxylová skupina, arylová skupina, aryl-fC^^ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C_i_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroaryl-(_₄

   I « • 4

   44 4 9

   9« alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl- (C_x_₄ alkylová) skupina nebo heteroaryl-(C/ alkyloxyskupina), je =0 nebo =S, je skupina CH , C(0) nebo C(S), se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C alkylová skupina substituovaná atomy halogenu, C alkylová skupina, C₂__io alkenylová skupina, C alkoxyskupina,

   C alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, azidová skupina, skupina (CR_aR_a)^S(0)_tR₄, hydroxylová skupina, hydroxy-(C alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C_i_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heteroaryl-(C ₄ alkyloxyskupina), aryl-(C alkenylová) skupina, heteroaryl-(C₂__1O alkenylová) skupina, heterocyklyl-(C₂__io alkenylová) skupina, skupina (CR R ) NR R , skupina (C alkenyl)-C(0)NR R , (CR R ) C(O)NR R , (CR R ) C(O)NR R , S(0) R , (CR R ) C(O)R , (C alkenyl)-C(O)R , (C alkenyl)-C(O)OR_ix, C(O)R_xx, (CR_sR_s) C(O)OR₁₂, (CR R ) OC(O)R * aa'e£ ' (CR R ) NR C(O)R ' a a ' <3 4 ^{v f} 11 , (CR R ) C' ^K a a ' <3 (NR )NR R , (CR R ) NR C(NR )R , (CR R ) NHS(O) R nebo (CR R ) S(0) NR R nebo mohou dva zbytky R tvořit spolu O-(CH₂)_sO- nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh, a arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované, • ·· · ·· ·· ·· ···· ···· ····

   9 99 9 9 9 · · · ♦ • · ·· ·· · 9 999 999

   9 9 9 9 9 9 9 9

   999 99 999 99 99 99

   n je celé číslo 1 až 3, m je celé číslo 1 až 3, m* je celé číslo 1 nebo 2, P je celé číslo 1 až 3, q je 0 nebo celé číslo 1 až 10, s je celé číslo 1 až 3, t je 0 nebo celé číslo 1 či 2, v je 0 nebo celé číslo 1 až 4, HET je případně substituovaná heteroarylová skupina,

   R₄ a R_s jsou nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná C_x_₄ alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heterocyklická nebo heterocyklyl-(C_x_₄ alkylová) skupina anebo R₄ a R_s spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku a síry,

   Y se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C_x__xo alkylová skupi63

   9 44

   94 9 4 4 • ··

   4 4 4 4

   4 4 4

   949 99 4

   94 94 49

   4 4 4 9 9 4

   9 4 9 4 4 4

   4 4 4 44 4 9 44

   4 9 4 4

   44 44 94 na substituovaná atomem halogenu, C^_-^q alkylová skupina, C₂_₁₀ alkenylová skupina, C^-io alkoxyskupina, ^cl-10 alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, ažidová skupina, skupina (CRgRg)_qS(O)_tR₄, hydroxylová skupina, hydroxy-alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C₁_₄ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C-j__₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_1-4 alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C-j__₄ alkylová) skupina, heteroaryl-(C₁_₄ alkyloxyskupina), aryl-(C₂_₁₀ alkenylová) skupina, heteroaryl-(C₂_₁₀ alkenylová) skupina, heterocyklyl-(C₂_₁₀ alkenylová) skupina, skupina (CRgRg)gNR₄R₅, skupina (C2-IO alkenyl)-C(O)NR₄R₅, (CRgRg)_qC(O)NR₄R₅, (CRgRg)_qC(O)NR₄R₁₀, S(O)₃Rg, (CRgRg)_qc(0)R^2_, (C2-10 alkenyl)—C(0)R·^, (ú₂_iq alkenyl)-C(O)OR_llř C(O)R_llz (CRgRg)_qC(0)OR₁₂ , (CRg-R_g)_qOC(O)R₁₁, (CRgRg)_qNR₄C(O)R_llz (CRgRg)_qC(NR₄)NR₄R₅, (CRgRg)_qNR₄C(NR₅)R_llz (CRgRg)_qNHS(O)₂R_a nebo (CRgR₈)_qS(O)₂NR₄R₅ nebo mohou dva zbytky Y- tvořit společně O-(CH₂)_SO- nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh, a arylové, heteroarylové a heterocyklická kruhy mohou být případně substituované

   R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo C_1-4 alkylová skupina nebo R₆ a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, vytvářejí pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který se volí z atomů kyslíku, dusíku či síry,

   R_g je nezávisle atom vodíku nebo C_1-4 alkylová skupina, « ·*· ·· · · • ·© • · · · • · · ··· ·· *· ·· ·· • · · · · © • · · * · · • · · ··· ··· • © · © • ·· ·· «·

   R_xo je skupina (Ο_χ__ιθ alkyl)-[C(O)_R_a],

   R_xx je atom vodíku, C_x_₄ alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina,

   R_X2 je atom vodíku, C_x_ alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná arylalkylová skupina,

   R_X3 a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná C_i_₄ alkylová skupina anebo může jeden z R a R být případně substituovanou arylovou skupinou,

   R_1S a R_xe jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo případně substituovaná C_x_₄ alkylová skupina, ^Riv Ď^{e C}i-4 alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C_x_₄ alkylová) skupina, kde heteroarylové a heterocyklická kruhy mohou být případně substituované ,

   R_xa je atom vodíku, C_x_₄ alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C_x_₄ alkylová) sku- 65 ··· · ··· * · · · · • ·· · · · ···· • * · · · · · · *·· ··· ··· ··· · · ··· ·· ··· ·· Ifr · 0 · pina, které mohou všechny být případně substituované,

   R_a je skupina NR_gR₇, alkylová skupina, aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, aryl-(C₂_₄ alkenylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, heteroaryl-(C₂_₄ alkenylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C., _₄ alkylová) skupina, kde arylové, heteroarylové a heterocyklická kruhy mohou být případně substituované,

   W je nebo kruh obsahující E se může zvolit z případů * označuje bod připojení kruhu,

   3* » * ^W · · · • · 9 9 >

   * · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 · « · · 99 · 999 * · 9 9 9 9 ·· · · 9 ·· 99 9 9 nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R je atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, skupina CF_a, (CR_g)^-C(O)NR R , (C alkenyl)-C(O)NR R , (CR R ) -C(O)R R , (C₂__io alkenyl)-C(O)OR_i2, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C__L-4 alkylová) skupina, heteroaryl-(C₂__io alkenylová) skupina nebo skupina S(O₂)NR₄R_s·

   S(0) ' ' m · 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je skupina 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je skupina N-R . i a 5. Sloučenina podle nároku i, ve které X je atom kyslíku 6. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je skupina

   C=0.
3. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ve které A je skupina CH₂.
4. 8. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je W.
5. 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které Y je atom halogenu, C_x_ alkoxyskupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(C_x_₄ alkoxyskupina), methylendioxiskupina, skupina NR₄R_s, thio(C_x_₄ alkylová) skupina, thioarylová skupina, C_{x o} alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, C_x__xo alkylová skupina nebo hydroxy- 67 ··· • · • · (· · “(Ο_ι__ι alkylová) skupina.
6. 10. Sloučenina podle nároku 1, která je

   N—(1,3-dihydro-l,2-benzisothiazol-3,3-dioxid)-N2-bromfenyl )močovina

   N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo—4-fluor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N’-(2-bromfenyl)močovina

   N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N'-(2,3-dichlorfenyl)močovina

   N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-Ν’-(2-chlorfenyl)močovina

   N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N’-(2-methoxyfenyl)močovina

   N—[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N-isopropylmočovina

   N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N'-(2-bromfenyl)močovina

   N- [ (1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-kyano-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N’-(2-bromfenyl)močovina

   N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-brom-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-N’—(2-bromfenyl)močovina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
7. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a farmaceuticky přijatelnou nosnou či zřeďovací látku.
8. 12. Způsob léčení chorobného stavu zprostředkovaného chemokiny, při kterém se chemokiny váží na receptory IL-8a nebo β u savců, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
9. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m, že tento savec je postižen onemocněním zprostředkovaným chemokinem, kterým je psoriáza, atopická dermatitida, astma, chronická obstrukční plicní choroba, syndrom respirační poruchy u dospělých, artritida, zánětlivé střevní onemocnění., Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom, mrtvice, srdeční, a renální reperfuzní poškození, glomerulonefritida, trombóza, Alzheimerova choroba, reakce štěpu proti hostiteli nebo odmítnutí aloimplantátu.
10. 14. Sloučenina obecného vzorce (R,)m ve kterém (II) • © * · · · · · © • · · · ·· · · · · • · · © © ♦ · · © © ©A · · je -NH-C(X )-NH-(CR R ) -Z, ' i :ϊ 14 ' Λζ· ' je W, HET,

    -ÍV (Y)n (CR,_sR₁₆)p , případně substituovaná

    C_;i__;ic> alkylová skupina, případně substituovaná C alkenylová skupina nebo případně substituovaná C_ alkinylová skupina,

    2 —XO

    X je skupina C(X) ,

    X._t je atom vodíku, atom halogenu, C alkylová skupina, skupina NR_jR_s, skupina C(O)NR₄R_s, případně substituovaná C alkylová skupina, C alkoxyskupina, C alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, hydroxylová skupina, arylová skupina, ar.yl-(C_x_ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C_x_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroaryl-(C_x_₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina,- heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina nebo heteroaryl-( alkoxyskupina),

    X_ je =0 nebo -S,

    A je skupina CR_xa,

    R se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, C alkylová skupina substituovaná atomy halogenu, C alkylová skupina, C₂__io alkenylová skupina, C_x__xo alkoxyskupina, C_x__xo alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu,' azidová skupina, skupina (CR_aR_a)^S(0), hydroxylová skupina, hydroxy-(C_x__xo alkylová) skupina, arylová » ·· » ·* 9 9 99

    999 9 999 9 9 99 9 •99 9 9 9 9 9 9 9 • 9 · 9 9 9 9 9 999999

    9 9 9 9 9 9 9 9

    99999 99999 99 99 skupina, aryl-(C₄_₄ alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C₁_₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroaryl-(C-j__₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C₁_₄ alkylová) skupina, heteroaryl-(C-^_₄ alkyloxyskupina), aryl-(C₂_₃0 alkenylová) skupina, heteroaryl-(C₂_₁₀ alkenylová) skupina, heterocyklyl-(C₂_₁₀ alkenylová) skupina, skupina (CRgRg)_qNR₄R₅, skupina (C₂_₁₀ alkenyl)-C(O)NR₄R₅, ( CRgRg)_qC(O)NR₄R₅, (CRgRg)_qC(O)NR₄R₁₀, skupina S(O)₃Rg, (CRgRg)_qC(O)R_llz (C₂_₁₀ alkenyl)-C(O)R_llř (C₂_iq alkenyl)-C(O)OR_llz C(O)R_llz (CRgRg )qC(0)ORi₂ / (CRgRg )_q0C(0)Rj_]_ z (CgRg)_qNR₄C— -(0)R_llz (CRgRg )_qC(NR₄)NR₄R₅, (CRgRg)_qNR₄C(NR₅)R₃₁, (CRgRg)gNHS(O)₂R₁₇ nebo (CRgRg)_qS(0)₂NR₄R₅ nebo mohou dva zbytky R-]_ tvořit spolu O-(CH₂)_SO- nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh, a arylové, heteroarylová a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované,

    m je celé číslo 1 až 3, n je celé číslo 1 až 3, P je celé číslo 1 až 3, q je 0 nebo celé číslo 1 až 10, s je celé číslo 1 až 3, t je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, v je 0 nebo oelé číslo 1 až 4,

    !

    ··· · · · · · • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · • · · · · « · »4

    HET je případně substituovaná heteroarylová skupina,

    R₄ a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná C]__4 alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(C^_₄ alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl“(^cl-4 alkylová) skupina, heterocyklická nebo heterocyklyl-(C₁_₄ alkylová) skupina anebo R₄ a R₅ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojené, tvoří pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom zvolený z atomů kyslíku, dusíku a síry,

    Y se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina substituovaná atomy halogenu, alkylová skupina, C₂_₁₀ alkenylová skupina, ^ci_io alkoxyskupina, ^cl-10 alkoxyskupina substituovaná atomem halogenu, azidová skupina, skupina (CRgRg)gS(0)_tR₄, hydroxylová skupina, hydroxy-(C-j^q alkylová) skupina, arylová skupina, aryl-(C_1-4 alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(C-j__₄ alkyloxyskupina), heteroarylová skupina, heteroaryl-ÍC-j^ alkylová) skupina, heterocyklická skupina, heterocyklyl-(C_1-4 alkylová) skupina, heteroaryl-(0_1-4 alkyloxyskupina), aryl-(C₂_₁₀ alkenylová) skupina, heteroaryl-(C₂_₁₀ alkenylová) skupina, heterocyklyl-(C₂_₁₀ alkenylová) skupina, skupina (CRgRg)_qNR₄R₅, skupina (C₂_₁₀ alkenyl)-C(O)NR₄R₅, (CRgRg)_qC(0)NR₄R₅, (CRgRg)_qC(0)NR₄R_1Q, skupina S(O)₃R₈, (CR_gR_g)qC(O)R_llz (C₂_₁₀ alkenyl)—C(O)Rq_2_, (C₂_^o lkeny 1) —C(0)ORj^-4, C^OjR^j., (CRgRg ) gC (0) ORj.2 / (CRgRg ) gOC (O) R·^, (CRgRg ) gNR₄C72 (0)R_llř (CRgRg )_qC(NR₄ )NR₄R₅ , (CRgRg )_qNR₄C(NR₅ JR^ , (CRgRg)gNHS(O)₂R_a nebo (CRgRg)gS(O)₂NR₄R₅ nebo mohou dva zbytky R-j_ tvořit spolu O-(CH₂)_SO- nebo pětičlenný až šestičlenný nasycený či nenasycený kruh, a arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované,

    R₆ a R₇ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo C_1-4 alkylová skupina nebo Rg a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, vytvářejí pětičlenný až sedmičlenný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který se volí z atomů kyslíku, dusíku či síry,

    Rg je nezávisle atom vodíku nebo C_1-4 alkylová skupina,

    R₁₀ je skupina (0_1-10 alkyl)-[C(O)₂R₈],

    R_i;l je atom vodíku, C^_₄ alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(C₁_₄ alkylová) skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroaryl-(ΰ_1-4 alkylová) skupina, případně substituovaná heterocyklická skupina nebo případně substituovaná heterocyklyl-(C₁_₄ alkylová) skupina,

    R₁₂ je atom vodíku, alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aryl-(C₁_₄ alkylová) skupina, ^r13 ^{a r}14 3^sou nezávisle na sobě atom vodíku, případně substituovaná C]__₄ alkylová skupina anebo může jeden z R₁₃ a R₁₄ být případně substituovanou arylovou • · 9 9

    9 9 9 9

    999 999

    9 9

    9 9 9 9 skupinou,

    R_is a R_is jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo případně substituovaná alkylová skupina,

    R₁₇. je C alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C__l_₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina, kde heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované,

    R_is je atom vodíku, C_x_₄ alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C_i_₄ alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(0_χ_₄ alkylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina, které mohou všechny být případně substituované,

    R_a je skupina NR^R^, alkylová skupina, aryl-(C alkylová) skupina, aryl-(C₂_₄ alkenylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(C alkylová) skupina, heteroaryl-(C₂_₄ alkenylová) skupina, heterocyklická skupina nebo heterocyklyl-(C_i_₄ alkylová) skupina, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované, • · * označuje bod připojení kruhu, nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
11. 15. Sloučenina podle nároku 14, ve které R je atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, skupina CF^, skupina C(O)NR₄R__, skupina (C₂__xo alkenyl)-C(O)NR₄R_f_, C(0)R₄R^_o, (<3„,__ίο alkenyl·)-C(O)OR, heteroarylová skupina, heteroaryl-CC., alkylová) skupina, heteroaryl-(C~ θ alkenylová) skupina nebo skupina S(O)_aNR₄R_s.
12. 16. Sloučenina podle nároku 14, ve které je. atom vodíku.
13. 17. Sloučenina podle nároku 14, ve které R je atom vodíku.

    • · ·
14. 18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14 až 17, ve které Z je W.
15. 19. Sloučenina podle nároku 18, ve které Y je atom halogenu, C_x_ alkoxyskupina, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aryl-(C_i_₄ alkoxyskupina), methylendioxyskupina, skupina NR₄R_s, thio(C_i_₄ alkylová) skupina, thioarylová skupina, C _θ alkoxyskupina substituovaná atomy halogenu, C alkylová skupina nebo hydroxy-(0_ι__χθ alkylová) skupina.
16. 20. Sloučenina podle nároku 14, která je N-(2-indazol)-N’-(2-bromfenyl)močovina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
17. 21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 14 až 20 a farmaceuticky přijatelnou nosnou či zřeďovací látku.
18. 22. Způsob léčení chorobného stavu zprostředkovaného chemokinem, při kterém se chemokin váže na receptor IL-8 a nebo β u savce, vyznačující se tím, že se tomuto savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku

    14.
19. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačuj ící se t i m, že tento savec je postižený chorobou zprostředkovanou chemokinem, kterou je psoriáza, atopická dermatitida, astma, chronická obstrukční plicní choroba, syndrom respirační poruchy u dospělých, artritida, zánětlivé střevní onemocnění, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, toxický šokový syndrom, mrtvice, srdeční a renální reperfuzní poškození, glomerulonefritida, trombóza, Alzheimerova choroba, reakce štěpu proti hostiteli nebo odmítnutí aloimplantátu.
20. 24. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak se definuje výše, ve kterém A je skupina CH₂ a X je skupina S(0)_m#, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce se sloučeninou obecného vzorce C(X )-N-(CR R ) -Z, ve kterém se X , R , R , v a Z definují u vzorce I, s obdržením sloučeniny obecného vzorce I.
21. 25. Způsob podle nároku 24, vyznaču j i cí se t í m, že se sloučenina obecného vzorce A připraví reakcí odpovídající nitrosloučeniny za redukčních podmínek s obdržením odpovídajícího anilinového derivátu.
22. 26. Způsob podle nároku 25 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce

    N'⁵⁰’

    H (B) • ·· • ·· ·· ·· • · · · · 9 9 · ♦ · · · · · · • · · · 999 9 99

    9 9 9 9 9

    999 99 99 99 vyznačující se sloučeniny obecného vzorce tím, že zahrnuje reakci (C) za podmínek nitrace s obdržením sloučeniny obecného vzorce (B) .
23. 27. Způsob podle nároku 26, vyznačuj ící se t i m, že se sloučenina obecného vzorce C, jak se definuje výše, vytváří reakcí sloučeniny obecného vzorce (R,) m·

    SO₂C1

    e.O

    N i

    O (D) za redukčních podmínek s obdržením odpovídajícího redukovaného zbytku a poté s obdržením sloučeniny obecného vzorce C za podmínek cyklizace.