CZ2000760A3 - Antagonista 1L-8 receptorů - Google Patents
Antagonista 1L-8 receptorů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000760A3 CZ2000760A3 CZ2000760A CZ2000760A CZ2000760A3 CZ 2000760 A3 CZ2000760 A3 CZ 2000760A3 CZ 2000760 A CZ2000760 A CZ 2000760A CZ 2000760 A CZ2000760 A CZ 2000760A CZ 2000760 A3 CZ2000760 A3 CZ 2000760A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- heteroaryl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 102000010681 interleukin-8 receptors Human genes 0.000 title description 9
- 108010038415 interleukin-8 receptors Proteins 0.000 title description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 125
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- -1 C ^ alkoKyskupiny Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 abstract description 58
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 abstract description 55
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 abstract description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 24
- 108010014419 Chemokine CXCL1 Proteins 0.000 description 24
- 101000973997 Homo sapiens Nucleosome assembly protein 1-like 4 Proteins 0.000 description 22
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 22
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 13
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 6
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 5
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 5
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 5
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 5
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LONQJZGBWSEYGO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-dihydro-2,1-benzothiazole 2,2-dioxide Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CS(=O)(=O)N2 LONQJZGBWSEYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- AKBXFXXYNLPORR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methyl-1,3-dihydro-2,1-benzothiazole 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC=C(Cl)C2=C1NS(=O)(=O)C2C AKBXFXXYNLPORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSWTMGLRJUBOE-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SUSWTMGLRJUBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAIDEMJIMSTEKX-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CS(Cl)(=O)=O JAIDEMJIMSTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- GOOVAYJIVMBWPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1N=C=O GOOVAYJIVMBWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CBr PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVBHRZGZGRPZTE-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)propanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl PVBHRZGZGRPZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- CFGIJOIJVUUIJX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-propyl-1,3-dihydro-2,1-benzothiazole 2,2-dioxide Chemical compound C1=CC=C(Cl)C2=C1NS(=O)(=O)C2CCC CFGIJOIJVUUIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040717 Alpha family Human genes 0.000 description 2
- 108091071248 Alpha family Proteins 0.000 description 2
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101500025785 Homo sapiens IL-8(6-77) Proteins 0.000 description 2
- 102400001232 IL-8(6-77) Human genes 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 2
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 2
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N methyl 4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-3-methyl-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC1=CC=C(C(C)=CC(=O)O2)C2=C1 CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N (+)-haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@]2(O)[C@H]1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-HTRCEHHLSA-N (4r,6r)-4-(ethylamino)-6-methyl-7,7-dioxo-5,6-dihydro-4h-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide Chemical compound CCN[C@@H]1C[C@@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FOMIZMYVRRLNFT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,2-dioxo-1,3-dihydro-2,1-benzothiazol-7-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C2=C1NS(=O)(=O)C2 FOMIZMYVRRLNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFENZHPYTQNSPG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,2-dioxo-3-propyl-1,3-dihydro-2,1-benzothiazol-7-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C2=C1NS(=O)(=O)C2CCC NFENZHPYTQNSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTHOLXDJOSHHV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoro-2,2-dioxo-1,3-dihydro-2,1-benzothiazol-7-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C2=C1NS(=O)(=O)C2F JJTHOLXDJOSHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJUNMFBZYXWAK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoro-3-methyl-2,2-dioxo-1h-2,1-benzothiazol-7-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C2=C1NS(=O)(=O)C2(F)C CUJUNMFBZYXWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZRZNUZNPHOGB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methyl-2,2-dioxo-1,3-dihydro-2,1-benzothiazol-7-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C2=C1NS(=O)(=O)C2C QNZRZNUZNPHOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDFBMXYMUPBIM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-2,1-benzothiazole 2,2-dioxide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C2=C1NS(=O)(=O)C2C CZDFBMXYMUPBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQBGJDBFCADIK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-nitro-1,3-dihydro-2,1-benzothiazole 2,2-dioxide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C2=C1NS(=O)(=O)C2 MVQBGJDBFCADIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQGORQZHWWIFTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-nitro-3-propyl-1,3-dihydro-2,1-benzothiazole 2,2-dioxide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C2=C1NS(=O)(=O)C2CCC UQGORQZHWWIFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 206010065558 Aortic arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100504320 Caenorhabditis elegans mcp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Natural products C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001417534 Lutjanidae Species 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000633081 Mus musculus Transient receptor potential cation channel subfamily V member 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000028361 Penetrating Head injury Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000001056 activated astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001962 aortic atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- BPXYEYJNCXITEY-UHFFFAOYSA-N diazonio(trifluoromethoxy)azanide Chemical compound FC(F)(F)ON=[N+]=[N-] BPXYEYJNCXITEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- RVRCFVVLDHTFFA-UHFFFAOYSA-N heptasodium;tungsten;nonatriacontahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[W].[W].[W].[W].[W].[W].[W].[W].[W].[W].[W] RVRCFVVLDHTFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000030505 negative regulation of chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009719 regenerative response Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003291 sinus of valsalva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005243 upper chamber Anatomy 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká sloučenin obecného vzorce I ajejich přípravků,
užitečných při léčení chorobných stavů zprostředkovaných
chemokinem, interleukinem-8 (IL-8). Výhodnéjsou
sloučeniny obecného vzorce I, kde mimojiné Rje -NH-C(X)-
NH-(CRi3Ri4)v-Z, Zje případně substituovaný fenyl nebo
naítyl, případně substituovaný heteroaryl, případně
«· substituovanýQ.8cykloalkyl, případně substituovaný Ct.
iOalkyl, případně substituovaný C2.ioalkenyl nebo případně
suhstituovaný Q.Kjalkinyl, Xje = 0 nebo =S, Aje mono-
* nebo disubstituovaný uhlík,jakje zde definováno, vje 0 nebo
celé ěíslo, které má hodnotu 1 až 4, nebojejich farmaceuticky
přijatelné soli.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin substituovaných benzothiazolem, farmaceutických přípravků, způsobů jejich přípravy a jejich použití při léčení nemocí zprostředkovaných IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 a NAP-2.
Dosavadní stav techniky
Interleukin-8 (IL-8) byl označován mnoha různými názvy, jako je neutrofily atrahující/aktivující protein-1 (NAP-1), chemotaktický faktor neutrofilů odvozený z monocytů (MDNCF), neutrofily aktivující faktor (NAF) a lymfocytární chemotaktický faktor T-buněk. Interleukin-8 je chemoatraktantem pro neutrofily, basofily a podsoubor T-buněk. Je tvořen většinou buněk majících jádro včetně makrofágů, fibroblastů, endotheliálních a epitheliálních buněk vystavených působení TNF, IL-la, IL-Ιβ nebo LPS, a neutrofily samotnými, pokud jsou vystaveny působení LPS nebo chemotaktickým faktorům, jako je FMLP. M. Baggiolini a kol., J. Clin. Invest., 84, 1045 (1989), J. Schroder a kol., J. Immunol. 139, 3474 (1987) a J. Immunol., 144,
2223 (1990), Strieter a kol., Science, 243, 1467 (1989),
J. Biol. Chem., 264, 10621 (1989) a Cassatella a kol., J. Imnnunol., 148, 3216 (1992).
GROa, GROP, GROy a NAP-2 také patří do a-rodiny chemokínů. Podobně jako IL-8 se o těchto chemokinech hovoří pod různými názvy. Například GROa, β, γ byly označovány jako MGSAa, Stimulating Activity), β respektive γ (Melanoma Growth viz Richmond a kol., J. Cell • · · · · 0 · ·· 000 00 ··
Physiology, 129, 375 (1986) a Chang a kol., J. Immunol.,
148, 451 (1992). Všechny z chemokinů z α-rodiny, které mají motiv ELR, který přímo předchází motivu CXC navázanému na receptor IL-8 B.
IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 a ENA-78 stimulují in vitro četné funkce. Bylo ukázáno, že mají chemoatraktační vlastnosti pro neutrofily, zatímco IL-8 a GROa vykázaly chemoatraktační aktivitu pro T-lymfocyty a basofily. Navíc IL-8 může indukovat uvolňování histamínu z basofilů jak u normálních, tak u atopických jedinců. GROa a IL-8 mohou navíc indukovat uvolňování lysozomálního enzymu a respirační vzplanutí z neutrofilů. U IL-8 bylo také ukázáno, že zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na neutrofilech bez syntézy proteinu de novo.
To může přispívat ke zvýšené adhezi neutrofilů k vaskulárním endotheliálním buňkám. Mnoho známých nemocí je charakterizováno masivní infiltrací neutrofily. Jelikož
IL-8, GROa, GROP, GROy a NAP-2 usnadňují akumulaci a aktivaci neutrofilů, účastní se tyty chemokiny široké škály akutních a chronických zánětlivých poruch včetně psoriasy a revmatoidní arthritidy, Baggiolini a kol., FEBS Lett., 307, 97 (1992), Miller a kol., Crit. Rev. Immunol.,
12., 17 (1992), Oppenheim a kol., Annu. Rev. Immunol., 9,
617 (1991), Seitz a kol., J. Clin. Invest., 87, 463 (1991), Miller a kol., Am. Rev. Respir. Dis., 146, 427 (1992) a Donnely a kol., Lancet, 341, 643 (1993). Navíc se ELR chemokiny (ty, které obsahují aminokyselinový motiv ELR těsně před motivem CXC) účastní angiostase. Strieter a kol., Science, 258, 1798 (1992).
In vitro indukují IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 změnu tvaru neutrofilů, chemotaxi, vyprázdnění granul a • 0 respirační vzplanutí navázáním, a aktivací receptorů z rodiny navázané na G-protein, které procházejí membránou 7-krát, obzvláště navázáním na receptory IL-8, nejvýznamněji B-receptor. Thomas a kol., J. Biol. Chem., 266, 14839 (1991) a Holmes a kol., Science, 253, 1278 (1991). Vývoj nepeptidových antagonistů s malou molekulou pro tuto rodinu receptorů již probíhal. Přehled je v R. Freidinger v: Progress in Drug Research, sv. 40, str. 33 až 98, Birkhauser Verlag, Basilej 1993. Receptor IL-8 tedy představuje slibný cíl pro vývoj nových protizánětlivých látek.
Byly charakterizovány dva vysoce afinitní lidské receptory IL-8 (77% homologie): IL-8Ra, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8 a IL-8Rp, který má vysokou afinitu pro IL-8 stejně jako GROoc, GRCj3, GROy a NAP-2. Viz Holmes a kol., výše, Murphy a kol., Science, 253, 1280 (1991), Lee a kol., J. Biol. Chem., 267, 16283 (1992), LaRosa a kol., J. Biol. Chem., 267, 25402 (1992), a Gayle a kol., J. Biol. Chem., 268, 7283 (1993).
Na tomto poli zůstává potřeba léčení, potřeba sloučenin, které jsou schopny vazby na receptor IL-8ot nebo receptor IL-δβ. Stavy spojené se zvýšenou tvorbou IL-8 (který je zodpovědný za chemotaxi neutrofilů a podsouborů T-buněk do místa zánětu) by tedy mohly být zlepšeny sloučeninami, které jsou inhibitory vazby na receptor IL-8.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob léčení nemoci zprostředkované chemokinem, kde chemokínem je jeden z
Φ φ těch, které se váží na receptor IL-8a nebo IL-δβ a kterýžto způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Obzvláště je chemokinem IL-8.
Tento vynález se také týká způsobu inhibice vazby IL-8 na jeho receptor u savce, který to potřebuje, což zahrnuje podávání účinného množství sloučniny obecného vzorce (I) uvedenému savci.
Předložený vynález také poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceutický nosič nebo ředidlo.
Sloučeniny obecného vzorce (1) užitečné v předloženém vynálezu jsou představovány strukturou:
R je -NH-C (X) -NH- (CR13R14)v-Z,
Z je W, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný G5_8cykloalkyl, případně substituovaný C^oalkyl, případně substituovaný C2_10alkenyl nebo případně substituovaný
C2.10alkinyl, je =0 nebo =S, • ·
A
Rl j Θ CR2qR2x r je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenem substituovaného C^alkylu, C1_10alkylu,
C2_i0alkenylu, Cx-xoalkoxyskupiny, halogenem substituované CW0alkoxyskupiny, azidu, skupiny (CReRe) qS (O) tR4, hydroxyskupiny, hydroxyC^alkylu, arylu, arylC^alkylu, aryloxyskupiny, arylC^alkyloxyskupiny, heteroarylu, heteroarylalkylu, heterocyklu, heterocyklC^alkylu, heteroarylC^alkyloxyskupiny, arylC2.10alkenylu, heteroarylC2_10alkenylu, heterocyklC2.10alkenylu, skupiny (CR8R8) qNR4R5, skupiny C2_10alkenylC (0) NR4R5, skupiny (CR8R8) qC (0) NR4R5, skupiny (CR8R8) qC (0) NR4R10, skupiny S(O)3H, skupiny S(O)3R8, skupiny (CR8R8) qC (0) Ru, skupiny C2.10alkenylC (0) Ru, skupiny C2.10alkenylC(0)0Ru, skupiny (CR8R8) qC (0) 0Ru, skupiny (CRsRg) qC (0) 0R12, skupiny (CR8R8) q0C (0) Ru, skupiny (CReR8) „NR4C (0) Ru, skupiny (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, skupiny (CR8R8) qNR4C (NR5) Rlx, skupiny (CR8R8) qNHS (0) 2R17, skupiny (CR8R8) qS (0) 2NR4R5 nebo dvě skupiny Rx dohromady mohou tvořit -0-(CH2)s0nebo 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, a kde aryl, heteroaryl a heterocyklus obsahující kruhy mohou být případně substituovány, je celé číslo, které má hodnotu 1 až 3, je celé číslo, které má hodnotu 1 nebo 3, je 0 nebo celé číslo, které má hodnotu 1 až 10, ·· ···· • · · · ··· · · . , • .* · ϊ ! ····.»
- 6 - ........ ·..··..· t je O nebo celé číslo, které má hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo, které má hodnotu 1 až 3, v je 0 nebo celé číslo, které má hodnotu 1 až 4,
R4 a R5 jsou nezávisle vodík, případně substituovaný
C^alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný arylC^alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroarylC1.4alkyl, heterocyklus, heterocyklC^alkyl nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může případně zahrnovat další heteroatom zvolený z O/N/S,
Y je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenem substituovaného C^oalkylu, C^alkylu,
C2.10alkenylu, Ců-ioalkoxyskupiny, halogenem substituované C^oalkoxyskupiny, azidu, skupiny (CR8R8) qS (O) tR4, hydroxyskupiny, hydroxyC^alkylu, arylu, arylC1_4alkylu, aryloxyskupiny, arylCx_4alkyloxyskupiny, heteroarylu, heteroaryl alkylu, heteroarylC^alkyloxyskupiny, heterocyklů, heterocyklCx_4alkylu, arylC2.10alkenylu, heteroarylC2.10alkenylu, heterocyklC2_10alkenylu, skupiny (CR8Ra) gNR4R5, skupiny C2.10alkenylC (0) NR4R5, skupiny (CR8R8) qC (0) NR4R5, skupiny (CR8R8) qC (0) NR4R10, skupiny S (0) 3H, skupiny S(O)3Rb, skupiny (CR8R8) qC (0) Ru, skupiny C2.10alkenylC (0) Rn, skupiny C2.10alkenylC (0) OR1X, skupiny (CR8R8) qC (0) 0Rxl, skupiny (CRSR8) qC (0) 0R12, skupiny (CR8R8) q0C (0) Rllz skupiny (CR8R8) gNR4C (0) Rn, • 4
• 4 4 • · · 4 • 4 · 4 • · 4 ·
44
Rg a R7 r8
Rio
Rg a R7 r8
Rio
R13 a R14
R15 a R16
R13 a R14
R15 a R16 skupiny (CRBR8) qC (NR„) NR4R5, skupiny (CRSR0) qNR4C (NR5) R1X, skupiny (CR8R8) gNHS (O) 2R18, skupiny (CR8R8) qS (O) 2NR4R5 nebo dvě skupiny Y dohromady mohou tvořit -0-(CH2)s0- nebo 5- nebo β-členný nasycený nebo nenasycený kruh, a kde aryl, heteroaryl a heterocyklus obsahující kruhy mohou být případně substituovány, jsou nezávisle vodík nebo C^alkylová skupina nebo Rg a R7 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který je zvolen z kyslíku, dusíku nebo síry, je nezávisle vodík nebo (^alkyl, je C^alkylC (0)2R8, je vodík, C^^alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný arylC^alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroarylC^alkyl, případně substituovaný heterocyklus nebo případně substituovaný heterocyklC^alkyl, je vodík, CMalkyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný arylalkyl, jsou nezávisle vodík, případně substituovaný CMalkyl nebo jeden z R13 a R14 může být případně substituovaný aryl, jsou nezávisle vodík nebo případně substituovaný
CMalkyl, ·· ·· ·· 9999 • · · · · 9 9
| • · · ···· · >· * - 8 - ............. *..· *..· | |
| Rl7 | je Cj^alkyl, ,aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC1.4alkyl, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou všechny být případně substituovány, |
| Rj.8 | je NRsR7, alkyl, arylC^alkyl, arylC2.4alkenyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heteroaryl- C2.4alkenyl, heterocyklus, heterocyklC^alkyl, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být všechny případně substituovány, |
| R2o a R2i | jsou nezávisle vodík, halogen, kyanoskupina, halogenem substituovaný C^alkyl, C^alkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklus, heterocyklC^alkyl, skupina (CR8R8)qOR4, skupina (CR8R8) qC (0) RX1, skupina (CR8R8) qC (0) ORX1, skupina (CR8R8) q (0) 0R12, skupina (CR8R8) q0C (0) Rlx, skupina (CR8R8) qNR4R5, skupina (CRgRe) qNR4C (0) Ru, skupina (CR8R8) qC (0) NR4R5, skupina (CR8R8) qC (0) NR„R10 nebo dohromady R20 a R21 mohou tvořit “R22T a kde aryl, heteroaryl a heterocyklus obsahující kruhy mohou být případně substituovány, dále za předpokladu, že R20 a R21 nejsou vodík, |
| ^22 | je C.^alkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklus nebo heterocykl- Cx_4alkyl a kde všechny z těchto částí mohou být případně substituovány, |
• · • · • « • · • ··· • · · · • · · ········ ··
přičemž kruh obsahující E je případně zvolen z
hvězdička * označuje bod připojení kruhu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Detailní popis vynálezu
Sloučeniny obecného.vzorce (I) mohou také být použity ve spojení s veterinárním léčením savců jiných než člověk, kteří potřebují inhibici IL-8 nebo jiných chemokínů, které se váží na receptor IL-8oc nebo IL-δβ. Chemokiny zprostředkované nemoci, které mají být u zvířat ovlivněny, terapeuticky nebo profylakticky, zahrnují chorobné stavy jako jsou ty, které jsou zde zmíněny v části Způsoby léčení.
U sloučenin obecného vzorce (I), vhodně Rj je
0 • 0
- 10 • 0 00 • 0 0 0 0 • 0 0 • 0 0 0 • · 0 0000 0000 ·· 0000
000 • 0 0 nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenem substituovaného C^alkylu, jako je CF3, C]_10a lkyl, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo n-propyl, C2.10alkenylu, Ci.^alkoxyskupiny, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, halogenem substituované Ci.ioalkoxyskupiny, jako je trifluormethoxyskupina, azidu, (CR8R8) qS (O) tR4, kde t je 0, 1 nebo 2, hydroxyskupiny, hydroxyC^alkylu, jako je methanol nebo ethanol, arylu, jako je fenyl nebo naftyl, arylC1.4alkylu, jako je benzyl, aryloxyskupiny, jako je fenoxyskupina, arylC^alkyloxyskupiny, jako je benzyloxyskupina, heteroarylu, heteroarylalkylu, heteroarylC^alkyloxyskupiny, arylC2_10alkenylu, heteroarylC2_10alkenylu, heterocyklC2.10alkenylu, (CR8R8) qNR4R5, skupiny C2_10alkenylC (O) NR4R5, skupiny (CR8R8)qC (O)NR4R5, skupiny (CReRe) qC (O) NR4R10, skupiny S (O) 3H, skupiny S(O)3R8, skupiny (CR8R8) qC (O) Rn, skupiny C2_10alkenylC(O)RU, skupiny C2_10alkenylC (O) ORU, skupiny (CR8R8) qC (O) ORn, skupiny (CR8R8) qC (O) OR12, skupiny (CR8R8) qOC (O) Ru, skupiny (CR8R8) gNR4C (O) Ru, skupiny (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, skupiny (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, skupiny (CR8R8) gNHS (O) 2Rn, skupiny (CR8R8) qS (O) 2NR4R5 nebo dvě části Rx dohromady mohou tvořit skupinu 0-(CH2)20- nebo 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh. Všechny z částí, které obsahují aryl, heteroaryl a heterocyklus uvedený výše mohou být případně substituovány jak je zde definováno níže.
Vhodně s je celé číslo, které má hodnotu 1 až 3.
Vhodně q je 0 nebo celé číslo, které má hodnotu až 10.
Má se za to, že část Rx může být substituována na benzenovém kruhu nebo na kruhu obsahujícím A, pokud možno, výhodně na benzenovém kruhu.
•fc ···« • · fcfcfcfc
- 11 • fc ·· • · · · • · • · · • · fcfcfcfc fcfcfcfc fc · • fc fcfc fc · · · • · · · • fcfc · • · · « • fc fcfc
Tvoří-li Ri dioxymůstek, pak s je výhodně 1. Tvoří-li Ri další nasycený nebo nenasycený kruh, pak je jím výhodně β-členný nenasycený kruh, což vede k naftalenovému kruhovému systému. Tyto kruhy mohou být případně substituovány nezávisle, 1- až 3-krát, jinou částí Ri jak je definována výše.
Vhodně R4 a R5 jsou nezávisle vodík, případně substituovaný C^alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný arylC^alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroarylC^alkyl, heterocyklus, heterocyklCý^alkyl nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může případně zahrnovat další heteroatom zvolený z O/N/S.
Vhodně Rs a R, jsou nezávisle vodík nebo C^alkylová skupina nebo Rg a R7 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5- až 7-clenný kruh, který může případně zahrnovat další heteroatom zvolený z O/N/S.
Vhodně R8 je nezávisle vodík nebo C^alkyl.
Vhodně R10 je skupina C^alkylC (0) 2R8, jako je CH2C(O)2H nebo CH2C(O)2CH3.
Vhodně Rn je vodík, C^alkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC^alkyl.
Vhodně R12 je vodík, C^oalkyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný aralkyl.
00 • 0 0 0
0 0 0 • ·0 0 ·« «
0· 0* ·· ·· • 0 0 0
0 • 0 0
0000 0000
0000 • 0 • · 0 0
0 0
000
Vhodně R13 a R14 jsou nezávisle vodík, případně substituovaný C^alkyl, který může být přímý nebo rozvětvený, jak je zde definováno, nebo jeden z R13 a R14 jsou případně substituovaný aryl, v je 0 nebo celé číslo, které má hodnotu 1 až 4.
Jsou-li R13 nebo R14 případně substituovaným alkylem, alkylová část může být substituovaná 1- až 3-krát nezávisle halogenem, halogenem substituovaným C^alkylem, jako je trifluormethyl, hydroxyskupinou, hydroxyC^alkýlovou skupinou, C^alkoxyskupinou, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, halogenem substituovanou Ci.ioalkoxyskupinou, skupinou S(O)tR4, arylem, skupinou NR4R5, skupinou NHC(O)R4, skupinou C(O)NR4R5 nebo C(O)ORB.
Vhodně R17 je C^alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC^alkyl, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituovány.
Vhodně Y je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenem substituovaného Cj^oalkylu, Ci.ioalkylu, C2_10alkenylu, Ci.ioalkoxyskupiny, halogenem substituované C^oalkoxyskupiny, azidu, skupiny (CR8R8) gS (0) tR4, hydroxyskupiny, hydroxyG^alkylu, arylu, arylCwalkylu, aryloxyskupiny, arylC^alkyloxyskupiny, heteroarylu, heteroarylalkylu, heteroarylCi^alkyloxyskupiny, heterocyklu, heterocyklC^alkylu, arylC2.10alkenylu, heteroarylC2_10alkenylu, heterocyklC2-10alkenylu, skupiny (CR8R8) qNR4R5, skupiny C2_10alkenylC (0) NR4R5, skupiny (CReRe) qC (0) NR4R5, skupiny (CR8R8) qC (0) NR4R10, skupiny S (0) 3H, skupiny S(O)3R8, skupiny (CR8R8) qC (0) Rn, skupiny C2_10alkenylC (0) RX1, skupiny C2.10alkenylC (0) 0Ru, skupiny (CR8R8) qC (0) 0Ru, skupiny (CR8RB) qC (0) 0R12, skupiny ·· • * • ·
- 13 • · · • · ···· ····
(CR8R8) q0C (O) R11Z skupiny (CR8R6) qNR4C (0) Ru, ;skupiny (CR8Re) qC (NR4) NR4R5, skupiny (CR8R8) qNR4C (NRS) Rn, skupiny (CR8R8) <jNHS (0) 2R18, skupiny (CR8R8) qS (0) 2NR4R5 nebo dvou skupin Y dohromady, které mohou tvořit -O-(CH2)SO- nebo 5- nebo β-členný nasycený nebo nenasycený kruh a. kde arylové, heteroarylové a heterocyklické části zmíněné výše mohou všechny být případně substituovány, jak je zde definováno.
Tvoří-li Y dioxymůstek, pak s je výhodně 1.
Tvoří-li Y další nasycený nebo nenasycený kruh, pak je jím výhodně 6-členný nenasycený kruh, což vede k naftalenovému kruhovému systému. Tyto kruhy mohou být případně substituovány nezávisle, 1- až 3-krát, jinou částí Y jak je definována výše.
Vhodně R18 je NRSR7, alkyl, arylC^alkyl, arylC2.4alkenyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heteroarylC2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklC^alkyl, kde arylový, heteroarylový a heterocyklický kruh mohou být všechny případně substituovány.
Y je výhodně halogen, Cx.4alkoxyskupina, případně substituovaný aryl, případně substituovaná aryloxyskupina nebo arylalkoxyskupina, methylenedioxyskupina, NR4R5, thioC1_4alkyl, thioaryl, halogenem substituovaná alkoxyskupina, případně substituovaný C^alkyl nebo hydroxyalkyl. Y je výhodněji monosubstituovaný halogen, disubstituovaný halogen, monosubstituovaná alkoxyskupina, disubstituovaná alkoxyskupina, methylendioxyskupina, aryl nebo alkyl, výhodněji jsou tyto skupiny mono- nebo disubstituovány v poloze 2' nebo 2', 3'.
Zatímco Y může být substituován v některé z 5 poloh kruhu, Y je výhodně monosubstituován v poloze 2' ♦ · 9» • · · · • · · · · · • * « ί· • · nebo 3’, přičemž poloha 4’ je výhodně nesubstituované. Pokud je kruh disubstituovaný, jsou substituenty výhodně v poloze 2' nebo 3' monocyklického kruhu. Zatímco jak Rx tak Y mohou oba být vodík, je výhodné, když je přinejmenším jeden z kruhů substituovaný, výhodně jsou oba kruhy substituované.
Vhodně X je =0 nebo =S.
A je vhodně CR20R21.
Vhodně R20 a R21 jsou nezávisle vodík, halogen, kyanoskupina, halogenem substituovaný C^alkyl, C^oalkyl, aryl, arylCwalkyl, heteroaryl, heteroarylCx.4alkyl, heterocyklus, heterocyklC^alkyl, skupina (CR8R8)qOR4, skupina (CR8R„) qC (O) Rn, skupina (CRsR8) qC (0) 0R1:l, skupina (CR8Rg) q (0) 0R12, skupina (CR8R8) q0C (0) Rn, skupina (CR8R8) gNR4R5, skupina (CR8R8) qNR4C (0) Ru, skupina (CR8R8) qC (0) NR4R10 nebo (CR8R8) qC (0)NR4R5, a kde aryl, heteroaryl a heterocyklus obsahující kruhy mohou být případně substituovány, za předpokladu, že R20 a R21 nejsou vodík, nebo R20 a R21 tvoří dvojnou vazbu napojeno na skupinu R22, jako v =R22.
Vhodně R22 je C^alkyl, aryl, arylCwalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklus nebo heterocyklC-^alkyl, a kde všechny z těchto částí mohou být případně substituovány. Výhodně tvoří R20 a R21 methylenovou skupinu.
Vhodně R15 a R16 jsou nezávisle vodík nebo případně substituovaný Cx.4alkyl jak je definováno pro R13 a
Ve sloučeninách obecného vzorce (I) vhodně Z je
- 15 • · * * ··· 9 · · · 1 · · · · ·····* • ·· · · · · · »····· ·· · ·· >·
W, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný C5.8cykloalkyl, případně substituovaný Ci.ioalkyl, případně substituovaný C2.10alkenyl nebo případně substituovaný C2.10alkinyl.
Případně může být přítomen kruh obsahující E, označený na bodech svého připojené hvězdičkami (*) . Pokud není přítomen, je kruhem fenylová část, která je substituovaná substituenty Y, jak je ukázáno. Kruh E může být substituován částí (Y)n na kterémkoli kruhu, nasyceném nebo nenasyceném, a je zde ukázán substituovaný pouze na nenasyceném kruhu (nenasycených kruzích).
Je-li Z případně substituovaný C5_8cykloalkylový kruh, může být kruh případně substituovaný substituentem (Y)n jak je definován výše.
Je-li Z případně substituovaná C^alkýlová, • · 0 0 « « ·
- 16 • 0 0 0« • 0 • · · • 0 • · · • 000 0000 případně substituovaná C2.10alkenylová nebo případně substituovaná C2.10alkinylová část, mohou tyto části být případně substituovány 1- nebo vícekrát nezávisle halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, halogenem substituovaným Cx-ioalkylem, jako je trif luormethyl, Cx.xoalkoxyskupinou, halogenem substituovanou CA10alkoxyskupínou, skupinou S(0)tR4, hydroxyskupinou, hydroxyCx^alkylovou skupinou, arýloxyskupinou, ar ylC^alkyloxy skupinou, heteroaryloxyskupinou, heteroarylC^alkyloxyskupinou, heterocyklem, heterocyklC^alkylem, heterocykloxyskupinou, heterocyklC^alkyloxyskupinou, skupinou NR4R5, skupinou C(O)NR4R5, skupinou C(O)NR4R10, skupinou S(O)3H, skupinou S(O)3R8, skupinou C(O)RU, skupinou C(O)OR12, skupinou OC(O)Rn nebo skupinou NR4C(O)Rn.
Je-li Z případně substituovaný C2_10alkenyl nebo případně substituovaný C2_10alkinyl, mohou tyto části, vedle těch substituentů, které byly zmíněny výše, být také případně substituovány arylovou, arylC^alkylovou, heteroarylovou a heteroarylC^alkylovou skupinou (kteréžto části obsahující aryl a heteroaryl mohou také být případně substituovány).
Je-li Z heteroarylový (HET) kruh, pak ve sloučeninách obecného vzorce (I) je to výhodně heteroarylový kruh nebo kruhový systém. Pokud je část HET vícekruhový systém, pak kruh obsahující heteroatom nemusí být přímo připojen na močovinovou část. Všechny kruhy v tomto kruhovém systému mohou být případně substituovány jak je zde definováno. Výhodně je část HET pyridyl, kterým může být 2-, 3- nebo 4- pyridyl. Je-li kruhem vícesystémový kruh, je jím výhodně benzimidazolový, dibenzothiofenový nebo indolový kruh. Jiné heterocyklické ♦ · 99 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · • · · · » · · « • «>·9 « 9 « • · 9 0 ·· «999 9999 99 9 90 0 «.
kruhy, které vzbuzují zájem, zahrnují thiofen, furan, pyrimidin, pyrrol, pyrazol, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimiďazol, výčet jimi však není omezen.
Ve sloučeninách obecného vzorce (I) může kruh HET být případně substituovaný nezávisle skupinou (Y)n jak je definována výše.
Jak je zde používáno, případně substituovaný, pokud není specificky definováno, znamená takové skupiny, jako halogen, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, hydroxyskupina, hydroxyskupinou substituovaný C^alkyl, Cj.^alkoxyskupina, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, S (0) „.C^^alkyl, kde m’ je 0, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methylsulfinylskupina nebo methylsulfonylskupina, aminoskupina, mono- a disubstituovaná aminoskupina, jako je ve skupině NR4R5, skupina NHC(O)R4, skupina C(O)NR4R5, skupina C(O)OH, skupina S(O)2NR4R5, skupina NHS(0)2R19, C^alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo terč.-butyl, halogenem substituovaný C^alkyl, jako je CF3, případně substituovaný aryl, jako je fenyl, nebo případně substituovaný aralkyl, jako je benzyl nebo fenethyl, případně substituovaný heterocyklus, případně substituovaný heterocyklalkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroarylalkyl, kde tyto arylové, heteroarylové nebo heterocyklické části mohou být substituovány 1- nebo 2-krát halogenem, hydroxyskupinou, hydroxyskupinou substituovaným alkylem, Cj-xoalkoxyskupinou,
S (O) „.C^^alkylem, aminoskupinou, mono- a disubstituovanou aminoskupinou, jako je ve skupině NR4R5, C^alkylem nebo halogenem substituovaným C^^alkylem, jako je CF3.
• •4 4
4
4 4 4 • 4
4444 4444
4
4 β
R19 je vhodně CMalkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylC^alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC^alkyl.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v oboru dobře známy a zahrnují základní soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandelová. Navíc farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) mohou být také vytvořeny s farmaceuticky přijatelným kationtem, například, pokud skupina substituentu zahrnuje karboxyskupinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné katíonty jsou odborníkovi v oboru dobře známy a zahrnují kationty alkalických kovů, kovů alkalických zemin, kationty amonné a kvarterní amoniové.
Jak jsou zde používány, odkazují následující pojmy na:
halo - všechny halogeny, tj. chlor, fluor, brom a jod.
Cnoalkyl nebo alkyl” - jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem skupiny, které mají 1 až 10 atomů uhlíku, pokud není délka řetězce omezena jinak, včetně methylu, ethylu, n-propylu, isopropylu, n-butylu, sek.-butylu, isobutylu, terč.-butylu, n-pentylu apod., tím ♦ · • fc «I fc • · • fc « · *· fcfc fcfc • · fc ·* · · • · · · ··♦ • · · fc · • · ♦ fc ······· fcfc ··» fcfcfcfc fc · • « však výčet není omezen.
cykloalkyl je zde používán ve významu cyklických skupin, výhodně se 3 až 8 atomy uhlíku, včetně cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu apod., tím však výčet není omezen.
alkenyl zde při každém výskytu znamená přímou nebo rozvětvenou řetězovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, pokud tam není délka řetězce omezena, včetně ethenylu, 1-propenylu, 2-propenylu, 2-methyl-l-propenylu, 1-butenylu, 2-butenylu apod., tím však výčet není omezen.
aryl znamená fenyl a naftyl, heteroaryl (samotný nebo v jakékoli kombinaci, jako je heteroaryloxy nebo heteroarylalkyl) znamená 5až 10-členný aromatický kruhový systém, ve kterém 1 nebo více kruhů obsahuje 1 nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny sestávající z N, 0 nebo S, jako je pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol, benzimidazol nebo benzthiazol, tím však výčet není omezen.
heterocyklus (samotný nebo v jakékoli kombinaci, jako je heterocyklalkyl) znamená nasycený nebo částečně nenasycený 4- až 10-členný kruhový systém, ve kterém 1 nebo více kruhů obsahuje 1 nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny sestávající z N, O nebo S, jako je pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin, tím však výčet není omezen.
• · 4 · · 4
4 4 • 4 4 4 4 • · 4 • 4 4
4 4 «
44 • 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4
4 4 4
4 ·· aralkyl nebo heteroarylalkyl nebo heterocyklalkyl je zde používán ve významu CMalkyl, jak je definován výše, napojený na aryl, heteroaryl nebo heterocyklickou část, jak je zde také definováno, pokud označeno jinak.
sulfinyl znamená oxid S(O) odpovídajícího sulfidu, pojem thio odkazuje na sulfid a pojem sulfonyl odkazuje na plně oxidovanou část S(O)2.
Pojem kde dvě části Rx (nebo dvě části Y) dohromady mohou tvořit 5- nebo .6-členný nasycený nebo nenasycený kruh je zde používán ve významu, že tvoří kruhový systém, jako je naftalenový kruhový systém nebo fenylová část, na niž je připojen 6-členný částečně nenasycený kruh, jako je Cscykloalkenyl, tj. hexen nebo C5cykloalkenylová část, cyklopenten.
Příkladmo uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnuj i:
N- [(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-methyl-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovinu,
N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-propyl-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν'-[2-bromfenyl]iriočovinu,
N-[(l-hydro-2,2-dioxo-3,3-dimethyl-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovinu,
N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-fluor-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovinu, • fc · · · · fc · • fcfc · • · fc v • fcfc · • fc • fcfc * · fcfcfcfc fcfcfcfc • fc fcfc fc · · ♦ • fcfc · fc fc · fcfc · • · · · · ··· ·· fcfc
N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-methylamid-4-chlor-2,1-benzisothiazo) -7-y,l] -N’ [2-bromfenyl]močovinu,
N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-methyl-3-methylamid-4-chlor-2,1-benzisothiazo)7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovinu,
N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-methylen-4-chlor-2,1-benzisothiazo) -7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovinu a
N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-(benzothiazol-2-yl)-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovinu.
Má se za to, že sloučeniný podle předloženého vynálezu mohou existovat jako stereoisomery, regioisomery nebo diastereomery. Tyto sloučeniny mohou obsahovat 1 nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemických a opticky aktivních formách. Všechny tyto sloučeniny jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Způsoby přípravy
Sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou získat použitím syntetických postupů, z nichž některé jsou ilustrovány ve schématech uvedených níže. V těchto schématech poskytnutá syntéza je použitelná pro vytváření sloučenin obecného vzorce (I), které mají řadu různých skupin Z, Rx a E', které reagují, za využití případných substituentů, které jsou vhodně chráněny, aby se dosáhlo slučitelnosti s reakcemi zde naznačenými. Následná deprotekce v těchto případech potom poskytne sloučeniny povahy obecně zveřejněné. Jakmile se vytvoří močovinové jádro, další sloučeniny těchto vzorců mohou být připraveny použití standardních postupů pro interkonverzi funkčních skupin, které jsou v oboru dobře známy. Jakkoli jsou • φ • ·
- 22 • · φ φ > · φ φ φ φφφ • φ φ φφφφ φ Φφφφ φ
Φ 9 «ΦΦ ••ΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ schémata ukázána s různými sloučeninami obecného vzorce (I) , je tomu tak pouze pro ilustrační účely a neomezuje to rozsah dostupné syntézy při použití těchto postupů.
Pokud požadovaná heterocyklická sloučenina 5 ze schématu 1 není komerčně dostupná, může být komerčně dostupný 2,6-dichlorbenzylbromid vystaven působení thíooctanu draselného, aby se.vytvořil thioacetat 2 ze schématu 1, po čemž následuje oxidace za použití plynného chloru v AcOH/H2O nebo sulfurylchloridu a anhydridu kyseliny octové, aby se vytvořil sulfonylchlorid 3 ze schématu 1. Sulfonylchlorid může být převeden na odpovídající sulfonamid 4 ze schématu 1 použitím NH4OH, po čemž následuje okyselení nebo použitím plynného amoniaku ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Cyklický sulfonamid 5 ze schématu 1 může být cyklizován za bázických podmínek, jako je roztok uhličitanu draselného, za přítomnosti kovové mědi jako katalyzátoru, po čem následuje okyselení.
- 23 ·· · · ·
Γ
R20=H, Η R21 = Me, propyl
a) NaH, allylbromítf b) Na[(CH3)3Si]2N, Mel nebo < CH3(CH,),I c) NaBH4, Pd(Ph3)4 d) NaNO3, H2SO4/H2O nebo NH4NO3, TFAA
Cyklický sulfonamid 4 ze schématu 2 se může připravit ochráněním dusíkaté sloučeniny 1 ze schématu 2, výhodně jako allylové sloučeniny za použití allylbromidu a báze, jako je hydrid sodný. Alkylací sloučeniny 2 ze schématu 2 pomocí požadovaného alkylhalogenidu za přítomnosti vhodné báze, jako je hexamethyldisilazan sodný, poskytne sloučeninu 3 ze schématu 2. Sloučenina 4 ze schématu 2 se může získat odstraněním allylové skupiny za vhodných podmínek, výhodně při použití palladiového katalyzátoru za přítomnosti redukčního činidla, jako je borohydrid sodný nebo tributylcínhydrid, nebo organické kyseliny, jako je kyselina 2-ethylhexanová. Nitrosloučenina 5 ze schématu 2 se může připravit ze sloučeniny 4 ze schématu 2 za použití standardních nitračních podmínek, jako je dusičnan sodný v kyselině sírové a vodě, dusičnan amonný a kyselina trifluoroctové nebo kyselina dusičná v anhydridu kyseliny octové.
* ·
- 24 ► ··· ···« ·» ···· • · • ···
Nenasycený cyklický sulfonamid 3 ze schématu 3 může být připraven ze sulfonamidu 2 ze schématu 3 alkylací pomocí požadovaného 2-substituovaného alkylhalogenidů a báze, jako je hexamethyldísilazan v příhodném organickém rozpouštědle, jako je THF, po čemž následuje kontaminantní eliminace. Nitrosloučenina 4 ze schématu 3 se může připravit ze sulfonamidu 3 ze schématu 3 zaprvé odstraněním allylové skupiny pomocí standardních podmínek, jako je palladiový katalyzátor za přítomnosti redukčního činidla, jako je borohydrid sodný nebo tributylcínhydrid, nebo organické kyseliny, jako je kyselina 2-ethylhexanová, a zadruhé inkorporací funkční nitroskupiny za standardních nitračních podmínek, jako je dusičnan sodný v kyselině sírové a vodě, dusičnan amonný a kyselina trifluoroctová nebo kyselina dusičná v anhydridu kyseliny octové.
Schéma 3
R20=Me, H R21 = Me, F
a) NaNO3, H2SO4/H2O b) NaH, allylbromid
c) NaH, Měli nebo Li[(CH3)3Si]N, (PhSO2)2NF d) NaBH4, Pd(Ph3)4
- 25 Alternativní postup pro vytvoření nitrosloučeniny 5 ze schématu 2 je ukázán ve schématu 3. Nitrosloučenina 2 ze schématu 3 se může připravit ze sloučeniny 1 ze schématu 3 za standardních nitračních podmínek, jako je dusičnan sodný v kyselině sírové a vodě, dusičnan amonný a kyselina trifluoroctové nebo kyselina dusičná v anhydridu kyseliny octové. Sloučenina 5 ze schématu 3 se může získat za použití stejné řady reakcí a za podmínek naznačených výše pro sloučeninu 5 ze schématu 2.
Schéma 4 <
R21 R21 R21
a) SnCI2, EtOH b)2-BrPhNCO, DMF
Sloučenina 3 ze schématu 4 se může získat z nitrosloučeniny 1 ze schématu 4 za použití standardních redukčních podmínek, výhodně SnCl2 v EtOH, aby se získal anilin 2 ze schématu 4. Heterocyklické fenylmočoviny substituované v poloze ortho 3 ze schématu 4 mohou být připraveny za standardních podmínek, jako je kondenzace požadovaného arylisokyanatu (komerčně dostupný) s odpovídajícím anilinem 2 ze schématu 4 v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF při teplotě místnosti nebo při zahřívání.
• · ·· • · · · · · · • · · · ··· • · · · · • · · · ········ ·· · ··
Dalším aspektem předloženého vynálezu je analogický způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IV):
ve kterém
A, Rx a m mají význam definovaný pro obecný vzorec (I), se sloučeninou obecného vzorce:
NH2-C (X) -N- (CR13R14) v-Z ve kterém
X, R13, R14, v a Z mají význam definovaný u obecného vzorce (I) , za získání sloučeniny obecného vzorce (I) a poté, pokud je to nezbytné, deprotekci nebo konverzi prekurzoru skupiny R2, A nebo Z na skupinu Rx, A nebo Z.
Při tomto způsobu se požadovaný isokyanat, sloučenina obecného vzorce (IV), připraví kondenzací aminu 2 ze schématu 4 s trifosgenem za přítomnosti báze (jako je uhličitan draselný) nebo reakcí karboxylové kyseliny s difenylfosfoazidem za přítomnosti báze (jako je triethylamin).
Alternativním způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce (I) je způsob, který zahrnuje ·♦ φφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ
- 27 a) reakci sloučeniny obecného vzorce
φ φ φφφφ φ φ φ • φφφφ φφ φφφ (II) :
ve kterém
A, R-l a m mají význam definovaný u obecného vzorce (I) , se sloučeninou obecného vzorce:
C(X)-N-(CR13R14)v-Z, ve kterém
A, Rx, m, X, R13, R14, v a Z mají význam definovaný u obecného vzorce (I), za získání sloučeniny obecného vzorce (I) a poté, pokud je to nezbytné, deprotekcí nebo konverzi prekurzoru skupiny Rx, A nebo Z na skupinu Rx, A nebo Z.
Dalším aspektem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (II):
ve kterém
Rx, m a A mají význam definovaný u obecného vzorce (I)
- 28 ·· ··· redukcí sloučeniny obecného vzorce (IV):
ve kterém
Rx, m a A mají význam definovaný u obecného vzorce (I), za vhodných podmínek, k získání sloučeniny obecného vzorce (II) .
Dalším aspektem předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (III), které jsou představovány strukturou:
ve které
Rx, m a A mají význam definovaný u obecného vzorce (I) ·
Dalším aspektem předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce (II), které jsou představovány strukturou:
- 29 44 44 • 4 4 4 4 4 4 • 444 444
4 4 4 4 4 • 4 4 4 4
44·· ···· ·· ···
44·· ve které
Rx, m a A mají význam definovaný u obecného vzorce (I) .
Příklady provedení vynálezu
Příklady syntézy
Vynález bude nyní popsán prostřednictvím odkazu na následující příklady, které jsou pouze ilustrativní a nemají být vykládány jako omezení rozsahu předloženého vynálezu. Veškeré teploty jsou uvedeny ve stupních celsia, veškerá rozpouštědla jsou o nejvyšší dosažitelné čistotě a veškeré reakce probíhají za bezvodých podmínek v atmosféře argonu, pokud není uvedeno jinak.
V příkladech jsou veškeré teploty uvedeny ve stupních celsia (°C) . Hmotnostní spektra se získala na hmotnostním spektrometru VG Zab za použití bombardování rychlými atomy, pokud není uvedeno jinak. 1H-NMR (dále jen NMR) spektra se získala při 250 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250 nebo Am 400. Označené multiplicity jsou: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q - kvartet, m = multiplet a br označuje široký signál. Nas. označuje nasycený roztok, ekv. označuje poměr molárního ekvivalentu činidla ve vztahu k základnímu reaktantu.
Příklad 1
Příprava N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-methyl-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močoviny
a) Příprava 2,6-dichlorbenzylthioacetatu
- 30 • fc fcfc • fcfc · • · • fcfc • fcfcfcfc fc· fcfcfcfc ····fcfcfcfc • · · • fc · fcfc • fc • fcfc fc • fcfc · • fcfc · • fcfc · • · fcfc
K roztoku 2,6-dichlorbenzylbromidu (30 gramů (dále jen g), 125,5 milimolů (dále jen mmol)) v DMF (30 mililitrů (dále jen ml)) se přidá thioacetat draselný (15,65 g, 138 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 1 hodinu. Potom se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří, aby se získal požadovaný produkt (29,3 g, 99 %). EI-MS m/z 241 (M+) .
b) Příprava 2,6-dichlorbenzylsulfonylchloridu
2,6-Dichlorbenzylthioacetat (29 g, 121 mmol) a octan sodný (68 g) se rozpustí ve směsi ledové kyseliny octové (64,6 ml) a vody (141 ml). Do roztoku se probublává asi 10 min plynný chlor. Směs se odpaří a odparek se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří, aby se získal požadovaný produkt (27 g, 86 %). EI-MS m/z 260, 5 (M+) .
c) Příprava 2,6-dichlorbenzylsulfonamidu
2,6-Dichlorbenzylsulfonylchlorid (27 g, 103,6 mmol) v hydroxidu amonném (270 ml) se míchá při teplotě místnosti asi 3 hodiny. Po okyselení chlazenou koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se sraženina oddělí a odfiltruje, aby se získal požadovaný produkt (16 g, 64 %) EI-MS m/z 239 (M') .
d) Příprava 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazolu
2,6-Dichlorbenzylsulfonamid (8 g, 33,47 mmol) se přidá k roztoku uhličitanu draselného (4,62 g, 33,47 mmol) s práškovou mědí (560 milligramů . (dále jen mg))
- 31 ·· ·· • · « · 9 ·« ·«·· • · • ··· ·· »· • 9 9 9 • · · 9
9 9 9 * · 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 999 99 99 a Ν,Ν-dimethylanilinu (10 ml) v bance s kulatým dnem. Reakční směs se míchá při 170 °C asi 4 hodiny. Potom se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetat a 10% vodnou HCI. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (30 % ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (4 g, 59 %). EI-MS m/z 204,5 (M+) .
e) Příprava l-allyl-3-hydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazolu
K roztoku 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazolu (3,18 g, 15,63 mmol) v DMF (15 ml), se přidá hydrid sodný (60%, 625 mg, 15,63 mmol) a allylbromid (1,6 ml, 17,2 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 16 hodin. Potom se rozdělí mezi ethylacetat a 10% vodnou HCI. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (20% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (3 g, 79 %) . EI-MS m/z 244, 5 (M+) .
f) Příprava l-allyl-3-hydro-2,2-dioxo-3-methyl-4-chlor-2,1-benzisothiazolu
K roztoku l-allyl-3-hydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazolu (456 mg, 1,87 mmol) v THF (10 ml) při -78 °C se přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný (1,0 M v THF, 1,87 ml, 1,87 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 30 min. Potom se znovu ochladí na -78 °C a přidá se methyljodid (0,14 ml, 2,25 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Potom se rozdělí mezí ethylacetat a 10% HCI. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (10% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (330 g, 68
00 • · 0 0 · 0 • 0 0 0 • 0 0 0 0
0 0 0 0000 0000 00 »» »··· • 0 0 0 0
000 0 00 4 • 0 0 0 0 0 • ··<« «00 »· 0>
%) . EI-MS m/z 258,5 (M+) .
g) Příprava 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-3-methyl-2,1-benzisothiazolu
K roztoku l-allyl-3-hydro-2,2-dioxo-4-chlor-3-methyl-2,1-benzisothiazolu (330 mg, 1,27 mmol) v THF (10 ml) se přidá borohydrid sodný (104,6 mg, 2,54 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (59 mg, 0,05 mmol).
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 16 hodin. Potom se rozdělí mezi ethylacetát a 10% vodnou HCl. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (50% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (200 g, 72 %) . EI-MS m/z 218,5 (M+) .
h) Příprava l,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-7-nitro-3-methyl-2,1-benzisothiazolu
1,3-Dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-3-methyl-2,1-benzisothiazol (200 mg, 0,92 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (30 ml), po čemž následuje přidání dusičnanu sodného (86 mg, 1,01 mmol). Poté se přidá kyselina sírová (0,18 ml/3M), následuje přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs se nechá míchat. Po asi 24 hodinách se reakční směs naředí methylenchloridem a extrahuje se vodou. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a chromatografií výsledné tuhé látky na silikagelu (50% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (50 mg, 2,1 %) . EI-MS m/z 263, 5 (M+) .
i) Příprava 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-3-methyl-7-amino-2,1-benzisothiazolu
K roztoku 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-3-
- 33 |R · ·}·· ·*«· ·«·»·· • · <
• · • · ·
-methyl-7-nitro-2,1-benzisothiazolu (50 mg, 0,19 mmol) v ethanolu (5 ml) se přidá chlorid cínatý (214 mg, 0,95 mmol). Reakční směs se asi 4 hodiny míchá při zpětném toku. Potom se ochladí na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidává vodný roztok NaHCO3 dokud není hodnota pH = 7. Potom se roztok extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší MgSO4, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku, aby se získal požadovaný produkt (32 mg, 72 %). EI-MS m/z 233,5 (M+) .
j) Příprava N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-methyl-4-chlor-2,1-benzisothiazo)7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močoviny
K roztoku 2-bromfenylisokyanatu (26 mg, 0,13 mmol) v DMF (1,0 ml) se přidá 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-7-amino-2,1-benzisothiazol (32 mg, 0,13 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 16 hodin. Chromatografií výsledné kapaliny na silikagelu (50% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (30 mg, 50 %). EI-MS m/z 430 (M') .
Příklad 2
Příprava N-[ (1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-propyl-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovina
a) Příprava l-allyl-3-hydro-2,2-dioxo-3-propyl-4-chlor-2,1-benzisothiazolu
Podle postupu z příkladu (lf) s tím rozdílem, že místo methyljodidu se použije propyljodid, se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví se 43% výtěžkem. EI-MS m/z 286, 5 (M+) .
- 34 •Jí· ·/··
b) Příprava 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-3-propyl-2,1-benzisothiazolu
Podle postupu z příkladu (1 g), se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví se 76% výtěžkem. EI-MS m/z 244,1 (M+) .
c) Příprava 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-3-propyl-7-nitro-2,1-benzisothiazolu
1,3-Dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-3-propyl-2,1-benzisothiazol (131 mg, 0,54 mmol) se rozpustí v chlorformu (30 ml), po čemž následuje přidání dusičnanu amonného (44 mg, 0,54 mmol) a anhydridu kyseliny trifluoroctové (397 mg, 214,4 mmol). Směs se nechá míchat. Po 24 hodinách se reakční směs naředí chlorformem a extrahuje vodou. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří a chromatografii výsledné tuhé látky na silikagelu (50% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (28 mg, 20 %) . EIMS m/z 289, 1 (M+) .
d) Příprava 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-3-propyl-7-amino-2,1-benzisothiazolu
Podle postupu z příkladu (li) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví s 92% výtěžkem. EI-MS m/z
261,1 (M+) .
e) Příprava N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-propyl-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močoviny
Podle postupu z příkladu (lj) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví se 49% výtěžkem. EI-MS <····· ft ft *
- 35 c · ** •/ftft ♦*<
·. M '>· • · · · • · ft * m/z 456, 1, 458,2 (M-) .
Příklad 3
Příprava N-[(l-hydro-2,2-dioxo-3,3-dimethyl-4-chlor-2,1-benzisothiazol)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močoviny
a) Příprava 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-7-nitro-2,1-benzisothiazolu
1,3-Dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazol (1,5 mg, 0,92 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (30 ml), po čemž následuje přidání dusičnanu sodného (86 mg, 1,01 mmol). Potom se přidá kyselina sírová (0,18 ml/3M), po čemž následuje přidání katalytického množství dusitanu sodného. Směs se nechá míchat. Po asi 24 hodinách se reakční směs naředí methylenchloridem a extrahuje se vodou. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zfiitruje. Rozpouštědlo se odpaří a chromatografií výsledné tuhé látky na silikagelu (50% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (50 mg, 21 %) . EI-MS m/z 263, 5 (M+) .
b) Příprava l-allyl-2,2-dioxo-3, 3-dihydro-4-chlor-7-nitro-2,1-benzisothiazolu
K roztoku 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1-benzisothiazolu (1,1 g, 4,43 mmol) v DMF (20 ml) se přidá hydrid sodný (60%, 178 mg, 4,43 mmol) a allylbromid (0,42 ml, 4,87 mmol). Reakční směs se míchá při 60 °C asi 3 hodiny, potom se chladí na teplotu místnosti asi 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetat a 10 % HCl. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (20% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (800 mg, 65 %) . EI-MS m/z 289, 1 (M+) .
» · φ • · ··
c) Příprava l-allyl-2,2-dioxo-3,3-dimethyl-4-chlor-7-nitro-2,1-benzisothiazolu
K roztoku l-allyl-2,2-dioxo-3,3-dihydro-4-chlor-7-nitro-2,1-benzisothiazolu (100 mg, 0,35 mmol) v DMF (5 ml) se přidá hydrid sodný (60%, 28 mg, 0,7 mmol). Po asi 30 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá jodmethan (99,4 mg, 0,7 mmol). Potom se reakční směs míchá při 70 °C 2 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetat a 10 % HCI. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (10% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (87 mg, 80 %) . EI-MS m/z 317,2 (M+) .
d) Příprava l-hydro-2,2-dioxo-3,3-dimethyl-4-chlor-7-nitro-2,1-benzisothiazolu
Podle postupu z příkladu (Ig) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví se 45% výtěžkem. EI-MS m/z 277,2 (M) .
e) Příprava l-hydro-2,2-dioxo-3,3-dimethyl-4-chlor-7-amino-2,1-benzisothiazolu
Podle postupu z příkladu (li) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví s 98% výtěžkem. EI-MS m/z
247,1 (Μ’) .
f) Příprava N-[(l-hydro-2,2-dioxo-3,3-dimethyl-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močoviny
Podle postupu z příkladu (lj) se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví s 52% výtěžkem. EI-MS m/z
- 37 ~9Ί—r ·/·· ·*« <··· 999· l—rtti» » · 9 * 9 9 · > · * · · , · · *i
999 ’
443, 1, 445,2 (MU .
Příklad 4
Příprava N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-fluor-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močoviny
a) Příprava l-allyl-3,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-7-nitro-2,1-benzisothiazolu
K roztoku l-allyl-2,2-dioxo-3,3-dihydro-4-chlor-7-nitro-2,1-benzisothiazolu (358 mg, 1,24 mmol) v THF (15 ml) při -78 °C se přidá lithium bis(trimethylsilyl)amid (1,OM v THF, 1,49 ml, 1,49 mmol). Reakční směs se míchá při -78 °C asi 1 hodinu, potom se přidá N-fluorbenzensulfonimid (547 mg, 2,25 mmol).. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 1 hodinu. Potom se rozdělí mezi ethylacetat a 10% HCI. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (10% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (200 mg, 53 %) . EI-MS m/z 307,1 (M+) .
b) Podle postupu z příkladu (lg). s tím rozdílem, že místo
1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-methyl-4-chlor-2,1-benzisothiazolu se použije l-hydro-2,2-dioxo-3-hydro-3-fluor-4-chlor-7-nitro-2,1-benzisothiazol se připraví sloučenina pojmenovaná v záhlaví se 62% výtěžkem. EI-MS m/z 267,1 (M+) .
c) Příprava l,3-dihydro-2,2-dioxo-3-fluor-4-chlor-3-methyl-7-amino-2,1-benzisothiazolu
Roztok 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-3-fluor9 · ·
4444 · · 9
4 4 4 · « «
- 38 -7-nitro-2,1-benzisothiazolu (100 mg, 0,4 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá chlorid cínatý (443 mg, 2,0 mmol).
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 16 hodin. Potom se všechno rozpouštědlo odpaří. Chromatografií odparku na silikagelu (50% ethylacetat/hexan) se získá požadovaný produkt (43 mg, 47 %) . EI-MS m/z 237,2 (M+) .
d) Příprava N-[(1,3-dihydro-2, 2-dioxo-3-fluor-4-chlor-2,1-benzisothiazo)7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močoviny
K roztoku 2-bromfenylisokyanatu (25 mg, 0,13 mmol) v DMF (1,0 ml) se přidá 1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-fluor-4-chlor-7-amino-2,1-benzisothiazol (30 mg, 0,13 mmol). Reakční směs se asi 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Produkt se vyčistí srážením z methylenchloridu a hexanu a filtrací (17 mg, 31 %). EI-MS m/z 434,1, 436,1 (Μ) .
Použitím analogických postupů těm, které byly označeny výše se připraví následující sloučeniny:
Příklad 5
N- [(1,3-Dihydro-2,2-dioxo-3-methylamid-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl)-Ν'-[2-bromfenyl]močovina, MS(El) m/e 473, 2 (m-H’) .
Příklad 6
N- [(1,3-Dihydro-2,2-dioxo-3-methyl-3-methylamid-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl)-Ν' -[2-bromfenyl]močovina, MS (El) m/e 473,2 (m-H’) .
Příklad 7
- 39 Ν- [(1,3-Dihydro-2,2-dioxo-3-methylen-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovina, MS(El) m/e
472,2 (m-H) .
Příklad 8
N-[(1,3-Dihydro-2,2-dioxo-3-(benzothiazol-2-yl)-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovina, t.t. 145 - 152 °C.
Způsob léčení
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity pro přípravu léčiva k profylaktickému nebo terapeutickému ovlivňování jakéhokoli chorobného stavu u člověka nebo jiného savce, která se exacerbuje nebo je zapříčiněna nadměrnou nebo neregulovanou tvorbou cytokinů IL-8 buňkami takového savce, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, čímž výčet není omezen, nebo jiné chemokiny, které se váží na receptor IL-8a nebo IL-δβ, jež jsou také označovány jako receptor typu I nebo typu II.
Předložený vynález tudíž poskytuje způsob léčení choroby zprostředkované chemokinem, kde chemokinem je některý z těch, který se váže receptor IL-8a nebo IL-δβ, a kterýžto způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticaky přijatelné soli. Obzvláště jsou chemokiny IL-8, GROa, ΰΚΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v
- 40 0/ · Μ·· · >·
990 9 0000 množství dostatečném k inhibici funkce cytokinu, obzvláště
IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, tak, aby byly downregulovány na normální úrovně fyziologických funkcí nebo v některých případech na podnormální úrovně, tak, aby se zlepšil chorobný stav. Abnormální úrovně IL-8, GROa,
GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 například v kontextu předloženého vynálezu představují: (i) hladiny volného IL-8 větší nebo rovny 1 pikogramu na ml, (ii) s jakoukoli buňkou spojený IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 nad normálními fyziologickými hladinami nebo (iii) přítomnost IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 v buňkách nebo tkáních, ve kterých se IL-8, GROa, GROP,
GROy, NAP-2 respektive ENA-78 vytvářejí, nad základními hladinami.
Existuje mnoho chorobných stavů, jejichž exacerbace a/nebo zapříčinění se účastní nadměrná nebo neregulovaná tvorba IL-8. Chemokinem zprostředkované nemoci zahrnují psoriasu, atopickou dermatitidu, artritidu, asthma, chronickou obstrukční pulmonární chorobu, syndrom dechové tísně dospělých, chorobu zánětlivého střeva, Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu, mrtvici, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, syndrom toxického šoku, poškození po reperfuzi srdce a ledvin, glomerulonefritidu, thrombosu, reakci hostitele proti štěpu, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí štěpu, malarii, restinosu, angiogenesu nebo nežádoucí uvolňování krvetvorných kmenových buněk, rhinovirové infekce a různé indikace resorpce kosti, jako je osteoporóza nebo osteoarthritida.
Spojení interleukinu-8 a rhinoviru se dá najít v článcích jako je: Turner a kol., Clin. Infect. Dis., *><·>
- 41 #f * »*«· ·*·· · • · « « ···· ·· · ·
26(4), 840-846 (1998), Sanders a kol., J. Virol., 72(2), 934-942 (1998), Sethi a kol., Clin. Exp. Immunol., 110(3), 362-369 (1997), Zhu a kol., Tůn. J. Physiol., 273(4, Pt.l), L814-L824 (1997), Terajima a kol., Am. J. Physiol., 273(4, Pt. 1), L749-L759 (1997), Grunberg a kol., Clin. Exp. Allergy, 27(1), 36-45 (1997), a Johnston a kol., J.
Infect. Dis., 175(2), 323-329 (1997).
Spojení interleukinu-8 a osteoporózy lze nalézt v článcích jako je: Streckfus a kol., J. Gerontol., Ser.
A, 52A(6), M343-M351 (1997), Hermann, T. WO 95/31722 a Chaudhary a kol·., Endocrinology (Baltimore), 130(5), 2528-2534 (1992).
Tyto choroby jsou primárně charakterizovány masivní infiltrací neutrofily, infiltrací T-buňkami nebo neovaskulárním růstem a jsou spojeny s tvorbou IL-8, GROa,
GROP, GROy, NAP-2 nebo FNA-78, která je odpovědna za chemotaxi neutrofilů na místo zánětu nebo za směrový růst endotheliálních buněk. Na rozdíl od jiných cytokinů zánětu (IL-8, GROoc, GROp, GROy nebo NAP-2) má jedinečnou vlastnost v tom, že usnadňuje chemotaxi neutrofilů, uvolňování enzymů včetně uvolňování elastasy, čímž však výčet není omezen, stejně jako tvorbu a aktivaci peroxidu.
α-Chemokiny, ale obzvláště GROa, GROp, GROy nebo NAP-2, které fungují prostřednictvím receptoru IL-8 typ I nebo II, mohou usnadňovat neovaskulizaci nádorů usnadněním směrového růstu endotheliálních buněk. Inhibice chemotaxe nebo aktivace indukované IL-8 by tedy mohla vést k přímé redukci infiltrace neutrofily.
Ze současných důkazů také vyplývá role chemokřnů při léčení infekcí HIV, Littleman a kol., Nátuře, 381, 661 « ... ·ρ
M ~ •t·· ·* • *ST «·«····· ·
- 42 (1996) a Koup a kol., Nátuře, 381, 667 (1996).
Předložený vynález také poskytuje způsoby léčení, v akutních situacích, stejně jako prevence, těch jedinců, u nichž se má za to, že jsou citliví na poranění CNS pomocí sloučenin obecného vzorce (I), které jsou antagonisty chemokinového receptorů.
Poranění CNS jak jsou zde definována zahrnují jak otevřené nebo penetrační poranění hlavy, jako je operace, tak uzavřené poranění hlavy, jaké nastane poraněním oblasti hlavy. Do této definice také spadá ischemická mrtvice, obzvláště v oblasti mozku.
Ischemická mrtvice může být definována jako fokální neurologická porucha, která vyplývá z nedostatečného krevního zásobení určité části mozku, obyčejně jako důsledek embolu, trombu nebo lokálního ateromatózního uzávěru cévy. Role cytokinů zánětu v tomto ději vystupuje do popředí a předložený vynález poskytuje prostředek pro potenciální léčení těchto poškození. Pro akutní poškození jako jsou tato je dostupno relativně málo způsobů léčby.
TNF-ot je cytokin s prozánětlivými účinky, včetně exprimace molekul endotheliální adheze leukocytů. Leukocyty infiltrují ischemické mozkové leze a sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladiny TNF by tedy mohly být užitečné pro léčení ischemického poškození mozku. Viz Liu a kol., Stoke, 25, (7), 1481-1488 (1994), kteréžto zveřejnění je zde zahrnuto formou odkazu.
Modely uzavřených poranění hlavy a léčení pomocí směsi látek 5-LO/CO je diskutováno v Shohami a kol., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, 3, (2), > ·φ · · · ♦ · ♦ «9 9 9 <
*·····
Η >·
9999 9999
- 43 99-107 (1992), kteréžto zveřejnění je zde zahrnuto formou odkazu. Bylo zjištěno, že léčení, které vede ke snížení tvorby edému zlepšuje funkční výkon u léčených zvířat.
Současné důkazy také ukazují na použití inhibitorů IL-8 při léčení atherosklerozy. První odkaz, Boisvert a kol., J. Clin. Invest., 101, 353-363 (1998), ukazuje, na transplantaci kostní dřeně, že absence receptorů IL-8 v kmenových buňkách (a tedy v monocytech a makrofazích) vede k redukci vývoje atherosklerotických plátů u myší s deficitem receptorů LDL. Dalšími podpůrnými odkazy jsou Apostolopoulos a kol., Arterioscler Thromb Vasc. Biol., 16, 1007-1012 (1996), Liu a kol., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17., 317-323 (1997), Rus a kol., Atherosclerosis, 127, 263-271 (1996), Wang a kol.,
J. Biol. Chem., 271, 8837-8842 (1996), Yue a kol., Eur. J. Pharmacol., 240, 81-84 (1993), Koch a kol., Am. J.
Pathol., 142, 1423-1431 (1993), Lee a kol., Immunol.
Lett., 53, 109-113 (1996) a Terkeltaub a kol., Arterioscler. Thromb., 14, 47-53 (1994).
Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v množství dostatečném k tomu, aby inhibovaly vazbu IL-8 na receptory IL-8ot nebo IL-δβ, přičemž se na ně váží, jak je dokládáno redukcí chemotaxe a aktivace neutrofilů.
Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) jsou inhibitory vazby IL-8 je založeno na účincích sloučenin obecného vzorce (I) v in vitro vazebných receptorových studiích, které jsou zde popsány. Sloučeniny obecného vzorce (I) byly ukázány jako inhbitory IL-8 receptorů typu II.
Jak je zde používáno, pojem choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 odkazuje na jakýkoli a ·/ ·· ·<· · · 0
- 44 každý chorobný stav, ve kterém hraje roli IL-8, GROa,
GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, buď tvorbou IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 samotných nebo tím, že IL-8,
GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 způsobují uvolňování jiného monokinu, jako je IL-1, IL-6 nebo TNF, tím však výčet není omezen.
Chorobný stav, ve kterém například je IL-1 hlavní složkou a jehož tvorba nebo působení je exacerbováno nebo uvolňováno jako odpověď na IL-8, by tedy měl být považován za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Jak je zde používáno, pojem choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokinem odkazuje na jakýkoli a každý chorobný stav, ve kterém hraje roli chemokin, který se váže na receptor IL-8a nebo IL-8P, jako je IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, tím však výčet není omezen. To by zahrnovalo chorobný stav, při kterém hraje roli IL-8, buď tvorbou IL-8 samotného nebo tím, že IL-8 způsobuje uvolňování jiného monokinu, jako je IL-1, IL-6 nebo TNF, tím však výčet není omezen. Chorobný stav, ve kterém například je IL-1 hlavní složkou a jehož tvorba nebo působení je exacerbováno nebo uvolňováno jako odpověď na IL-8, by tedy měl být považován za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Jak je zde používáno, pojem cytokin odkazuje na jakýkoli secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkce buněk a je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní, zánětlivé nebo krvetvorné odpovědi. Cytokin zahrnuje monokiny a lymfokiny, bez ohledu na buňky, které je tvoří, tím však výčet není omezen. Například monokin je obecně označován jako tvořený a
- 45 f”* · ·· 9+9 9 · • · « • ·
9 9 « «··«»·
9 9 *
999 * 9* ’· «’ : κ >
• · · 9
9 99 secernovaný mononukleární buňkou, jako je makrofág a/nebo monocyt. Mnoho jiných buněk však také tvoří monokiny, jako jsou přirození zabijáci, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endotheliální buňky, mozkové astrocyty, stromatické buňky kostní dřeně, epidermální keratínocyty a B-lymfocyty. U lymfokinů se obecně odkazuje na to, že jsou vytvářeny lymfocytárními buňkami. Příklady cytokinů zahrnují interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), Tumor Necrosis Factor-α, (TNF-a) a Tumor Necrosis Factor-β (TNF-β).
Jak je zde používáno, pojem chemokin odkazuje na jakýkoli secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkce buněk a je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní, zánětlivé nebo krvetvorné odpovědí, podobně jako u pojmu cytokin uvedeného výše. Chemokin je primárně secernován skrz buněčné transmembrány a způsobuje chemotaxi a aktivaci specifických bílých krvinek a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, endotheliálních buněk a buněk hladkého svalstva. Příklady chemokinů zahrnují IL-8, GROa, GRC$, GROy, NAP-2,
ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-β, PF4 a MCP 1, 2 a 3, čímž však výčet není omezen.
Aby bylo možno použít sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, bude obyčejně formulována do farmaceutického přípravku v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Tento vynález se tedy také týká farmaceutických přípravků zahrnujících účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Sloučeniny obecného vzorce (I), jejich
- 46 #. * «4»*· ·^ · » • · * • · >·· · ····
Μ »· »··4ΐ
ΤΓ >· • · ··· farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické přípravky je obsahující mohou být příhodně podávány jakoukoli cestou konvenčně používanou pro podávání léčiv, například orálně, topicky, parenterálně nebo inhalačně. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány v konvenčních dávkových formách připravených smícháním sloučeniny obecného vzorce (I) se standardními farmaceutickými nosiči v souladu s konvenčními postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou také být podávány v konvenčních dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní sloučeninou. Tyto postupy mohou zahrnovat míchání, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek jak je příhodné pro požadovaný přípravek. Přijde se na to, že forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je diktován množstvím aktivní složky, s níž má být smíchán, cestou podání a jinými dobře známými proměnnými. Nosič (nosiče) musí být přijatelné v tom smyslu, že musí být kompatibilní s jinými složkami přípravku a nesmí být pro jeho (jejich) příjemce škodlivé.
Použitý farmaceutický nosič může být například buď tuhý nebo kapalný. Příklady tuhých nosičů jsou laktóza, bílá hlinka, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearat horečnatý, kyselina stearová apod. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, olej z podzemnice olejné, olivový olej, voda apod. Podobně může nosič nebo ředidlo zahrnovat zpožďovadlo uvolňování dobře v oboru známé, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearat samotné nebo s voskem.
Může být použita široká škála farmaceutikých forem. Pokud je tedy použit tuhý nosič, může být přípravek tabletován, umístěn do tuhé želatinové kapsle v práškové nebo peletované formě nebo ve formě pastilky nebo
99 9 · «»··*·· · • 9 9 9
9 9
999
- 47 9+ 9 · » ft pokroutky. Množství tuhého nosiče bude široce kolísat, ale výhodně bude od asi 25 mg do asi 1 g. Pokud se použije kapalného nosiče, bude přípravek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampule nebo nevodná kapalná suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány topicky, to jest nesystémovým podáním, to zahrnuje aplikaci sloučeniny obecného vzorce (I) externě na epidermis nebo do bukální prohlubně a instilaci takové sloučeniny do ucha, oka a nosu, tak, aby sloučenina nevstoupila významně do krevního oběhu. Naproti tomu systémové podání odkazuje na orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podání.
Formulace vhodné pro topické podání zahrnují kapalné nebo polokapalné přípravky vhodné pro penetraci kůží do místa zánětu, jako jsou linimenta, locia, krémy, mazání nebo pasty a kapky vhodné pro podání do oka, ucha nebo nosu. Aktivní složka může pro topické podání zahrnovat od 0,001 do 10 % hmotnostních, například od 1 do 2 % hmotnostních přípravku. Může však zahrnovat až 10 % hmotnostních, ale výhodně bude zahrnovat méně než 5 % hmotnostních, výhodněji od 0,1 do 1 % hmotnostního přípravku.
Locia podle předloženého vynálezu zahrnují ta, která jsou vhodná pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční locio může zahrnovat sterilní vodný roztok případně obsahující baktericidní látku a může být připraven postupy podobnými postupům pro přípravu očních kapek. Locia a linimenta pro aplikaci na kůži mohou také obsahovat činidlo, které bude urychlovat vysoušení a ochlazovat kůži, jako jsou alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo,
- 48 • · ···· ····
94 44 4 · • ·»··*»« · • · · ♦ · • · · ·
444 jako je glycerol, nebo olej, jako je ricinový olej nebo arašídový olej.
Krémy, mazání nebo pasty podle předloženého vynálezu jsou polotuhé formulace aktivní složky pro externí aplikaci. Mohou být vytvořeny mícháním aktivní složky v jemně drcené nebo práškové formě samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině, s pomocí vhodného vybavení, s mastným nebo nemastným základem. Základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je tuhý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, sliz, olej přírodního původu, jako je mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, vosk z ovčí vlny nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogol. Formulace může zahrnovat jakoukoli vhodnou povrchově aktivní látku, jako je anionický, kationický nebo neionický surfaktant, jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Mohou být také zahrnuta suspenzační činidla, jako jsou přírodní gumy, deriváty celulózy nebo anorganické materiály, jako jsou křemičité křemičitany, a jiný složky, jako je lanolin.
Kapky podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a mohou být připraveny rozpouštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidní a/nebo fungicidní látky a/nebo jakéhokoli jiného vhodného konzervancia, a výhodně obsahují povrchově aktivní látku. Výsledný roztok potom může být vyčeřen filtrací, přenesen do vhodné nádoby, která se potom uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo tím, že se udržuje půl hodiny při teplotě 98 až 100 °C. Alternativně může roztok být
Η • · sterilizován filtrací a přenesen do nádoby antiseptickým postupem. Příklady baktericidních a fungicidních látek vhodných pro zahrnutí do kapek jsou dusičná fenylrtuťnatý nebo octan fenylrtuťnatý (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetat (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejových roztoků zahrnují glyceról, ředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány parenterálně, to jest podáním intravenózním, intramuskulárním, subkutánním, intranasálním, intrarektálním, intravaginálním nebo intraperitoneálním. Subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podání jsou obecně výhodnější. Příhodné dávkové formy pro takové podání mohou být připraveny konvenčními postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou také být podávány inhalcí, to jest podáním intranasálním a orální inhalací. Příhodné dávkové formy pro takové podání, jako je aerosolový přípravek nebo inhalátor s odměřenými dávkami, mohou být připraveny konvenčními postupy.
Pro všechny způsoby použití zde zveřejněné pro sloučeniny obecného vzorce (I) bude denní orální dávkovači režim výhodně od asi 0,01 do asi 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní parenterální dávkovači režim asi 0,001 do asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní topicky dávkovači režim bude výhodně od asi 0,1 mg do asi 150 mg 1- až 4-krát denně, výhodně 2- nebo 3-krát denně. Denní inhalační dávkovači režim bude výhodně od asi 0,01 mg/kg do asi 1 mg/kg za den. Odborník v oboru také zjistí, že optimální množství a rozpětí individuálních dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli se stanoví na základě povahy a míry stavu, který je léčen, formy, cesty a místa podání a jednotlivého
9· ·· 4
9·9 9«·
H • 9
- 50 * w _ »w — • *» * · t09« · »9·· 9999 pacienta, který je léčen a že taková optima mohou být stanovena konvenčními postupy. Odborník v oboru také zjistí, že optimální průběh léčby, tj. počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaný za den po definovaný počet dní může být odborníkem v oboru stanoven za použití konvenčního testu pro stanovení průběhu léčby.
Vynález bude nyní popsán pomocí odkazů na následující biologické příklady, které jsou pouze ilustrativní a nemají být vykládány jako omezení rozsahu předloženého vynálezu.
Biologické příklady
Inhibiční účinky sloučenin podle předloženého vynálezu na chemokiny IL-8 a GROa jsou stanoveny v následujících stanoveních in vitro:
Receptorové vazebné studie [125I]IL-8 (lidský rekombinantní) se získá od společnosti Amersham Corp., Arlington Heights, IL, se specifickou aktivitou 7,4xl013 Bq. GROa se získá od NEN-New England Nuklear. Všechny ostání chemikálie jsou jakosti pro analýzu. Vysoké úrovně rekombinantních receptorů IL-8 typu a a β se individuálně exprimují ve vaječníkových buňkách čínského křečka jak byl popsáno dříve (Holmes a kol., Science, 253, 1278 (1991)). Membrány ovárií čínského křečka se homogenizují podle dříve popsaného protokolu (Haour a kol., J. Biol. Chem., 249, 2195-2205 (1974)), s tím rozdílem, že homogenizační pufr se nahradí lOmM Tris-HCl, lmM MgSO4, 0,5mM EDTA (kyselina ethylendiamin-
·· ·· ···*<« fc ·
- 51 ····” » * ’ ·+·· fcfc» 1 • · • fc ···· ···· tetraoctová) , lmM PMSF (ot-toluensulfonylf luorid) a 0,5 mg/litr Leupeptinu, pH 7,5. Koncentrace membránových proteinů se stanoví za použití kitu pro mikrostanovení firmy Pierce Co., přičemž jako standard se použije albumin z hovězího séra. Veškerá stanovení s provádějí na mikrodesce s 96 jamkami. Každá reakční směs obsahuje 125I IL-8 (0,25 nM) nebo 125I Groot a 0,5 pg/ml IL-8Ra nebo 1,0 pg/ml of IL-8Rp membrán v 20 mM BisTrispropanovém a 0,4 mM Tris HCI pufru, pH 8,0, které obsahují 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCI a 0,03 % CHAPS. Navíc léčivo nebo sloučenina, o niž je zájem, se přidá předem rozpuštěná v DMSO tak, aby dosáhla konečnou koncentraci mezi 0,01 nM a 100 pM. Stanovení započne přidáním 125I-IL-8. Po 1 hodině při teplotě místnosti se deska vyprázdní za použití přístroje Tomtec s 96 jamkami na filtrační podložku ze skleněných vláken blokovanou 1% polyethyleniminem/0,5% BSA a 3-krát promytou 25mM NaCI, lOmM TrisHCl, lmM MgSO4, 0,5mM EDTA, 0,03% CHAPS, pH 7,4. Filtr se potom vysuší a čítá na kapalinovém čítači scintilace Betaplate. Rekombinantní receptor IL-8Ra, neboli typ I, je zde také označován jako nepermisivní receptor a rekombinantní receptor IL-8R3, neboli typ II, je zde označován jako permisivní receptor.
U reprezentativních sloučenin obecného vzorce (I), příklady 1 až 8, bylo v tomto stanovení zjištěno, že mají pozitivní inhibiční aktivitu <30 pmg.
Stanovení chemotaxe
Inhibiční vlastnosti těchto sloučenin in vitro se stanoví pomocí stanovení neutrofilní chemotaxe, jak je popsáno v Current Protocols in Immunology, díl. I, Suppl .
1, Unit 6.12.3., jehož obsah je zde zahrnut formou odkaz, u
- 52 » ί ·+*· 0«»0« • 0 · ve své celistvosti. Neutrofily se izolují z lidské krve jak je popsáno v Current Protocols in Immunology, díl I, Suppl. 1, Unit 7.23.1, jehož obsah je zde zahrnut formou odkazu ve své celistvosti. Chemoatraktanty IL-8, GROa,
GROP, GROy a NAP-2 se umístí do spodní komory komory se 48 multijamkami (Neuro Probe, Cabin John, MD) v koncentraci mezi 0,1 a 100 nM. Obě komory se oddělí 5pm polykarbonátovým filtrem. Jsou-li sloučeniny podle tohoto vynálezu testovány, smíchají se s buňkami (0,001 až 1000 nM) těsně před přidáním buněk do horní komory. Inkubace se nechá probíhat mezi asi 45 a 90 minutami při asi 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru s 5% CO2. Na konci inkubační doby se polykarbonátová membrána odstraní a vrchní strana se promyje, membrána se potom obarví za použití barvicí soupravy Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL,
USA). Buňky, které se chemotaxi dostaly k chemokinů se vizuálně spočítají pomocí mikroskopu. Obecně platí, že pro každý vzorek jsou spočítána 4 pole, tato čísla jsou zprůměrována, aby se získal průměrný počet buněk, které migrovaly. Každý vzorek se testuje v triplikátu a každá sloučenina se opakuje přinejmenším 4-krát. K jistým buňkám se nepřidá žádná sloučenina (buňky pozitivní kontroly), tyto buňky představují maximální chemotaktickou odpověď buněk. Pokud je žádoucí negativní kontrola (nestimulovaná) nepřidává se do spodní komory žádný chemokin. Rozdíl mezi pozitivní kontrolou a negativní kontrolou představuje chemotaktickou aktivitu buněk.
Stanovení uvolňování elastasy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují na jejich schopnost zabránit uvolnění elastazy z lidských neutrofilů. Neutrofily se izolují z lidské krve podle popisu v Current Protocols in Immunology, díl I. Suppl. 1
«· ·>
*»0*00
0 «
- 53 •0 ’*· ’ · 0 #0 * · 00» 0 0 ··»·· 0 0 0 · 0 0 0 · 0000 0·00
000
Unit 7.23.1. Buňky PMNs 0,88 x 106 suspendované v Ringerově roztoku (NaCl 118, KC1 4,56, NaHCO3 25, KH2P04 1, 03, glukóza 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) se umístí do každé jamky na desce s 96 jamkami v objemu 50 μΐ. K této desce se přidá testovaná sloučenina (0,001 až 1000 nM) v objemu 50 μΐ, Cytochalasin B v objemu 50 μΐ (20 pg/ml) a Ringerův pufr v objemu 50 μΐ. Tyto buňky se nechají na 5 minut ohřát (37 °C, 5% C02, 95% relativní vlhkost) dříve než se přidá IL-8,
GROa, GROP, GROy nebo NAP-2 v konečné koncentraci 0,01 až 1000 nM. Reakce se nechá pokračovat 45 minut, pak se deska s 96 jamkami odstředí (800 x g, 5 min) a odejme se 100 μΐ supernatantu. Tento supernatnant se přenese na druhou desku s 96 jamkami, po čemž se přidá umělý substrát pro elastasu (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) na konečnou koncentrací 6 pg/ml rozpuštěný ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem. Ihned nato se deska umístí do fluorescenčního čítače desek s 96 jamkami (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) a data se shromáždí ve 3-minutových intervalech podle postupu, který uvádí Nakajima a kol., J. Biol. Chem., 254, 4027 (1979). Množství elastasy uvolněné z PMNs se vypočítá měřením míry degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
TNF-α ve stanovení traumatického poškození mozku
Toto stanovení poskytuje prostředek k vyšetření exprese mRNA faktoru nekrózy tumoru ve specifických částech mozku, která následuje po traumatickém poškození mozku (TBI) u krys experimentálně navozeném laterální perkuzí kapalinou. Jelikož TNF-α je schopen indukovat nervový růstový faktor (NGF) a stimulovat uvolňování jiných cytokinů z aktivovaných astrocytů, hraje tato posttraumatická změna genové exprese TNF-α důležitou roli
·· ·· • ♦ I
- 54 ·· ·»· · * » *« « · ·+·* 9*99 · >999 9999
9· 9 99 jak při akutní, tak regenerativní odpovědi na trauma CNS. Vhodná stanovení lze nalézt ve WO 97/35856 nebo WO 97/49286, jejichž poznatky jsou zde začleněny formou odkazu.
Model poranění CNS pro IL-β mRNA
Toto stanovení charakterizuje místní expresi mRNA interleukinu-ΐβ (IL-Ιβ) ve specifických oblastech mozku, která následuje po traumatickém poškození mozku (TBI) u krys experimentálně navozeném laterální perkuzí kapalinou. Výsledky těchto stanovení ukazují, že po TBI je dočasná exprese mRNA'IL-Ιβ ve specifických oblastech mozku regionálně stimulována. Tyto oblastní změny cytokinů, jako je IL-Ιβ, hrají roli při posttraumatických patologických nebo regenerativních následcích poranění mozku. Vhodná stanovení lze nalézt ve WO 97/35856 nebo WO 97/49286, jejichž poznatky jsou zde začleněny formou odkazu.
Stanovení atherosklerozy in vivo
In vivo modely pro měření atherosklerozy u myší jsou založeny na stanovení podle Paigena a kol. s drobnými modifikacemi, které jsou popsány níže. Viz Paigen B., MorrowA., Holmes P.A., Mitchell D., Williams R.A., Quantitative assessment of atherosclerotic lesions in mice. Atherosclerosis, 68, 231-240 (1987) a Groot P.H.E., van Vlijmen B.J.M., Benson G.M., Hofker M.H., Schiffelers R., Vidgeon-Hart M., Havekes L.M., Quantitative assessment of aortíc atherosclerosis in APOE*3 Leiden transgenic mice and its relationship to sérum cholesterol exposure. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 16, 926-933 (1996).
- 55 .. ··» . ****** •Z'..’·. · • *· · « w ·* ·· ··♦··! · ·*·· ··«· · *♦·'<» · >< >· • · · · · ···<><
• · ·· ····· ··»· ·>·> ·· ··· ·· ··
Krájení a barvení aortického sinu
Příčné řezy kořene aorty se vyjmou podle předchozího popisu (1,2). Stručně - srdce se rozkrojí právě pod úrovní síní a základ srdce a kořen aorty se odejmou pro analýzu. Po ustálení tkáně ve sloučenině OCT přes noc se srdce vnoří do OCT sloučeniny na kryostatické podložce (Bright Instrument Company Ltd., U.K.) přičemž aorta je proti podložce. Tkáň se zmrazí tím, že se podložka obklopí suchým ledem. Srdce se potom nařežou kolmo na osu aorty, přičemž se začne uvnitř srdce a postupuje se směrem k aortě. Jakmile se nalezne kořen aorty podle tří chlopní, vyjmou se protilehlé lOmm řezy a umístí se na želatinizované lišty. Řezy se 1 hodinu suší na vzduchu a potom se krátce promyjí v 60% isopropylalkoholu. Řezy se obarví pomocí Oil Red O, kontrastně se obarvi Mayerovým haematoxylinem, zalijí se glycerolovou želatinou a uzavřou se lakem na nehty.
Kvantifikace atherosklerozy v kořeni aorty
Protilehlé řezy kořene aorty se zobrazí pomocí mikroskopu Olympus BH-2 vybaveného 4x objektivem a videokamerou (Hitachi, HV-C10). Získají se 24bitové barevné obrázky a ty se analyzují pomocí PC (Datacell Pentium P5-133, Datacell, Berks, U.K.) vybaveného pořadačem diapozitivů (Snapper, Active Imaging Ltd, Berks, U.K.) a na kterém běží software Optimas (verze 5.1,
Optimas Corp., WA, USA). Obrázky se dělají při stejném osvětlení, na stejné mikroskopu, stejnou kamerou a na stejném PC. Kvantifikace aterosklerotických lézí se provádí ručním obkreslováním lézí za pomoci softwaru Optimas. Barevné prahy se určí tak, aby kvantifikovaly oblasti, které jsou uvnitř lézí obarveny červeně.
- 56 • *· » · ···· ·; .· .· ·; · ,·*··.*·*.·: ?*·ν·. ϊ >< >· • · · · · · · · · • ••r «··» «· ·»· ·· »·
Absolutní hodnoty pro přechodné oblasti lézí a oblasti obarvené červeně se získají kalibrací softwaru za použití obrázku mřížky na haemocytomerní liště.
Veškeré publikace včetně patentů a patentových přihlášek, tím však výčet není omezen, citované v tomto popisu, jsou zde zahrnuty formou odkazu jako kdyby každá jednotlivá publikace zde byla specificky a jednotlivě označena k zahrnutí formou odkazu jako kdyby zde byla uvedena ve své celistvosti.
Výše uvedený popis vynález plně zveřejňuje včetně jeho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění zde specificky zveřejněné spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Bez dalšího zpracování se má za to, že odborník v oboru je schopen za použití předchozího popisu využít předložený vynález v jeho plném rozsahu. Zde uvedené příklady mají tedy být vykládány jako pouze ilustrativní a v žádném případě nikoli jako omezení rozsahu předloženého vynálezu. Ztělesnění vynálezu, na nějž je nárokováno výlučné vlastnictví nebo výsadní právo, jsou definována následovně.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (I)R je -NH-C (X) -NH- (CR13R14)V-Z,Z je W, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný C5.8cykloalkyl, případně substituovaný C^oalkyl, případně substituovaný C2-10alkenyl· nebo případně substituovanýC2.10alkinyl,X je =0 nebo =S,A je CR20R21, r1 je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenem substituovaného Cwoalkylu, Cx-10alkylu, C2-10alkenylu, C^alkoKyskupiny, halogenem substituované C3-10alkoxyskupiny, azidu, skupiny (CR8R8) qS (O) tR4, hydroxyskupiny, hydroxyC^alkylu., arylu, arylC^alkylu, aryloxyskupiny, arylC1.4alkyloxy skupiny, heteroarylu, heteroarylalkylu, heterocyklu, heterocyklC^alkylu, heteroarylC^alkyloxyskupiny, arylC2-10alkenylu, heteroarylC2-10alkenylu, heterocyklC2_10alkenylu, skupiny (CR8R8) qNR4R5, skupiny C2_10alkenylC (O) NR4R5, skupiny • · • · • ·- 58 (CReR8) qC (O) NR4R5, skupiny (CR8Re) qC (O) NR4R10, skupiny S(O)3H, skupiny S(0)3Re, skupiny (CR8R8) qC (O) Ru, skupiny C2_10alkenylC (O) Rn, skupiny C2.10alkenylC(O)ORU, skupiny (CR8R8) qC (O) ORX1, skupiny (CR8R8) gC (O) OR12, skupiny (CR8R8) gOC (O) Ru, skupiny (CR8R8) gNR4C (O) Ru, skupiny (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, skupiny (CReRB) gNR4C (NR5) Ru, skupiny (CR8R8) qNHS (O) 2R17, skupiny (CReRs) qS (O) 2NR4R5 nebo dvě skupiny Rx dohromady mohou tvořit -O-(CH2) SOnebo 5- nebo 6-členný nasycený nebo nenasycený kruh, a kde aryl, heteroaryl a heterocyklus obsahující kruhy mohou být případně substituovány, n je celé číslo, které má hodnotu 1 až 3, m je celé číslo, které má hodnotu 1 nebo 3, q je 0 nebo celé číslo, které má hodnotu 1 až 10, t je 0 nebo celé číslo, které má hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo, které má hodnotu 1 až 3, v je 0 nebo celé číslo, které má hodnotu 1 až 4,R4 a R5 jsou nezávisle vodík, případně substituovaný C1.4alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný arylCwalkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroarylCwalkyl, heterocyklus, heterocyklCV4alkyl nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může případně zahrnovat • · • ·- 59 ·· ··· • · · • · » · »· · · · · další heteroatom zvolený z O/N/S,Y je nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenem substituovaného Cx^alkylu, Cx^alkylu,C2_10alkenylu, Οχ-xoalkoxy skupiny, halogenem substituované C^ioalkoxyskupiny, azidu, skupiny (CR8R8) qS (0) tR4, hydroxyskupiny, hydroxyC^alkylu, arylu, arylCx_4alkylu, aryloxyskupiny, arylCx^alkyloxyskupiny, heteroarylu, heteroaryl alkylu, heteroarylC^alkyloxy skupiny, heterocyklu, heterocyklC^alkylu, arylC2_10alkenylu, heteroarylC2_10alkenylu, heterocyklC2.10alkenylu, skupiny (CR8R8) qNR4R5, skupiny C2_10alkenylC (0) NR4R5, skupiny (CR8R8) qC (0) NR4R5, skupiny (CRaRa) qC (0) NR4R10, skupiny S(O)3H, skupiny S(O)3R8, skupiny (CR8R8) qC (0) Ru, skupiny C2_10alkenylC (0) Rn, skupiny C2.10alkenylC (0) OR11Z skupiny (CR8R8) qC (0) 0Ru, skupiny (CR8R8) qC (0) 0R12, skupiny (CR8R8) q0C (0) Rllz skupiny (CR8R8) gNR4C (0) R11Z skupiny (CR8R8) gC (NR4) NR4R5, skupiny (CR8R8) gNR^C (NR5) Rn, skupiny (CR8Re) gNHS (0) 2R18, skupiny (CR8R8) qS (0) 2NR4R5 nebo dvě skupiny Y dohromady mohou tvořit -O-(CH2)SO- nebo 5- nebo β-členný nasycený nebo nenasycený kruh, a kde aryl, heteroaryl a heterocyklus obsahující kruhy mohou být případně substituovány,R6 a R7 jsou nezávisle vodík nebo C^alkylová skupina nebo Rs a R7 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5- až 7-členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který je zvolen z kyslíku, dusíku nebo síry,9 ·9 99 9 r8 *10R8 *10R12R13 a R14R15 a R16R173-18R20 a R21R12R13 a R14R15 a R16R173-18R20 a R21 je nezávisle vodík nebo C^alkyl, je C^alkylC (O) 2R8, je vodík, C^^alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný arylCx_4alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroarylCi_4alkyl, případně substituovaný heterocyklus nebo případně substituovaný heterocyklC^alkyl, je vodík, Ci_10alkyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný arylalkyl, jsou nezávisle vodík, případně substituovaný C^alkyl nebo jeden z R13 a R14 může být případně substituovaný aryl, jsou nezávisle vodík nebo případně substituovanýC^alkyl, je C^alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylCx_4alkyl, heterocyklus nebo heterocyklC^alkyl, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou všechny být případně substituovány, je NR6R7, alkyl, arylC^alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroarylC1.4alkyl, heteroarylC2_4alkenyl, heterocyklus, heterocyklC1_4alkyl, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být všechny případně.substituovány, jsou nezávisle vodík, halogen, kyanoskupina, * ol - ···· ···· ·· ··· ·· ’ halogenem substituovaný C^alkyl, C^alkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklus, heterocyklCx_4alkyl, skupina (CR8R8)qOR4, skupina (CR8R8) qC (0) RX1, skupina (CR8R8)qC (0) 0Rn, skupina (CR8R8) q (0) 0R12, skupina (CR8R8) q0C (0) RX1, skupina (CR8R8) qNR4R5, skupina (CR8R8)qNR4C (0)Ru, skupina (CR8R8) qC (0) NR4R5, skupina (CR8R8) qC (0) NR4R10 nebo dohromady R20 a R21 mohou tvořit =R22, a kde aryl, heteroaryl a heterocyklus obsahující kruhy mohou být případně substituovány, dále za předpokladu, že R20 a R21 nejsou vodík,R22 je Cx_4alkyl, aryl, arylC^alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklus nebo heterocyklCx-4alkyl· a kde všechny z těchto částí mohou být případně substituovány, přičemž kruh obsahující E je případně zvolen z • : : . · · · ....... · · ♦ :/-<-» · · ·· · · · · · v2 - ········ »···» ·· ·· hvězdička * označuje bod připojení kruhu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které přinejmenším jeden z R20 a R21 je případně substituovaný alkyl, halogen, skupina (CR8R8) qC (0) NR4R5, případně substituovaný heteroaryl nebo případně substituovaný heterocyklus, nebo R20 a R21 dohromady jsou methylen.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde X je kyslík.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 3, kde je halogen, kyanoskupina, nitroskupina, skupina CF3, skupina C(O)NR4R5, skupina alkenylC (0) NR4R5, skupina C(O)NR4R10, skupina alkenylC(0)ORn, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo skupina (CR8R8) qS (0) 2NR4R5.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je W.
- 6. Sloučenina podle nároku 5, kde Y je halogen, Cx_4alkoxyskupina, případně substituovaný aryl, případně substituovaná arylalkoxyskupina, methylendioxyskupina, skupina NR4R5, thioCx_4alkyl, thioaryl, halogenem substituovaná alkoxyskupina, případně substituovaný Cx.4alkyl nebo hydroxyskupinou substituovaný alkyl.
- 7. Sloučenina podle nároku 4, kde Z je případně substituovaný heteroaryl.
- 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-methyl-4-chlor-2,1-benziso• · · · • · « · * ·- 63 - ,:λ thíazo)-7-yl]-Ν'-[2-bromfenyl]močovina,N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-propyl-4-chlor-2,1-benzisothiazo) -7-yl]-Ν'-[2-bromfenyl]močovina,N-[(l-hydro-2,2-dioxo-3,3-dimethyl-4-chlor-2,1-benzisothiazo) -7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovina,N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-fluor-4-chlor-2,1-benzisothiazo) -7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovina,N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-methylamid-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν'[2-bromfenyl]močovina,N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-methyl-3-methylamid-4-chlor-2,1-benzisothiazo)7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovina,N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-methylen-4-chlor-2,1-benzisothiazo) -7-yl]-Ν' -[2-bromfenyl]močovina,N-[(1,3-dihydro-2,2-dioxo-3-(benzothiazol-2-yl)-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν'-[2-bromfenyl]močovina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 9. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
- 10. Způsob léčení chemokinem zprostředkované nemoci u savce, který to potřebuje, kde se chemokin váže na receptor IL-8 a nebo b, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny •4 ···· φ · 4 4444 4 44 φ «44 4 444 44A/f 4444444444444444 44444 44 podle některého z nároků 1 až 8 uvedenému savci.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že chemokinem zprostředkovaná nemoc je zvolena z psoriasy, atopické dermatitidy, artritidy, asthmatu, chronické obstrukční pulmonární choroby, syndromu dechové tísně dospělých, choroby zánětlivého střeva, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, syndromu toxického šoku, poškození po reperfuzi srdce a ledvin, glomerulonefritidy, thrombosy, atherosklerozy, chorob s resorpci kosti, Alzheimerovy choroby, reakce hostitele proti štěpu nebo odmítnutí štěpu.
- 12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definována v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje se sloučeninou obecného vzorce:C(X)-N-(CR13R14)v-Z, ve kterémA, Rx, m, X, R13, R14, v a Z mají význam definovaný u obecného vzorce (I), k získání sloučeniny obecného vzorce (I) a poté, pokud je to nezbytné, deprotekci nebo konverzi prekurzorů skupiny- 65 99 ···· ··9 9 9 ♦ · · · • · 999 9 · · · • · 9 9 * 9 9 9 • · · · · · ·99 999 99 99Rx, A nebo Z na skupinu Rx, A nebo Z.
- 13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (II)AŠ(O)2 (H), ve kterémA, Rx a m mají význam definovaný u obecného vzorce (I), vyznačující se tím, že zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce (III):AS(O)2 (iny ve kterémA, Rx a m mají význam definovaný u obecného vzorce (I), za vhodných redukčních podmínek, k získání sloučeniny obecného vzorce (II).ve kterémSloučeninaA, Rx a m mají význam definovaný u obecného vzorce (I).
- 15. Sloučenina obecného vzorce (II):00 00 00 0··· ·· ·· 0000 000 00000 0 0 0 000 0 0 0 · 0 0 0 0 0 000 00 0 • 0 00 00000 0000 0000 00 000 0» ·· ve kterémA, Rq a m mají význam definovaný u obecného vzorce (I).
- 16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (IV):ve kterémA, Rx a m mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce:NH2-C (X) -N- (CR13R14)V-Z, ve kterémX, R13, R14, v a Z mají význam definovaný u obecného vzorce (I) , k získání sloučeniny obecného vzorce (I) a poté, pokud je to nezbytné, deprotekcí nebo konverzi prekurzoru skupiny Rx, A nebo Z na skupinu R1Z A nebo Z.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000760A CZ2000760A3 (cs) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | Antagonista 1L-8 receptorů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000760A CZ2000760A3 (cs) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | Antagonista 1L-8 receptorů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000760A3 true CZ2000760A3 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5469796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000760A CZ2000760A3 (cs) | 1998-09-04 | 1998-09-04 | Antagonista 1L-8 receptorů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000760A3 (cs) |
-
1998
- 1998-09-04 CZ CZ2000760A patent/CZ2000760A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU732728B2 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
| US6043374A (en) | Benzisothiazolidine Compounds | |
| US6300325B1 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
| AU766235B2 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
| AU731182B2 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
| HUP0001940A2 (hu) | Benzizotiazolszármazékok, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| WO1999036069A1 (en) | Il-8 receptor antagonists | |
| US20030225125A1 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
| CZ2000760A3 (cs) | Antagonista 1L-8 receptorů | |
| CZ2001270A3 (cs) | Antagonista receptoru IL-8 | |
| HUP0102863A2 (hu) | IL-8 Receptor antagonista benzimidazolszármazékok, eljárás az előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CZ2000761A3 (cs) | Antagonista IL-8 receptoru | |
| NZ521057A (en) | IL-8 receptor antagonists | |
| HK1028730B (en) | Il-8 receptor antagonists | |
| MXPA00002283A (en) | Il-8 receptor antagonists | |
| CA2377391A1 (en) | Il-8 receptor antagonists | |
| CZ257999A3 (cs) | Antagonista IL-8 receptoru | |
| CZ257899A3 (cs) | Antagonista receptorů interleukinu IL-8 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |