CZ2000761A3

CZ2000761A3 - Antagonista IL-8 receptoru

Info

Publication number: CZ2000761A3
Application number: CZ2000761A
Authority: CZ
Inventors: Hong Nie; Katherine L. Widdowson
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1998-09-04
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Řešení se týká nových spirosloučenin vzorce I ajejich kompozic vhodných pro ošetření chorobných stavů, kteréjsou zprostředkovány chemokinem, interleukinem 8 (11^8). Výhodnéjsou sloučeniny vzorce I, kde mimojiné Rje -NH-C(X)-N-(CRi3R|4)v-Z; Zje případně substituovaný naftyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný υ„ι() alkyl, případně substituovaný Q-io alkenyl » nebo případně substituovaný Q.io alkinyl; Xje =0 nebo =S; A je uhlík, kterýje obsažen v 3 až 7 člennémspirokruhu, kde , tento kruh může případně obsahovat heteroatom vybraný z * O/N/S; vje 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 4; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových substituovaných benzoisothiozolových sloučenin, farmaceutických kompozic, způsobů jejich přípravy a jejich použití při léčení chorob zprostředkovaných IL-8, GROa, GROp, GROy, ENA-78 a NAP-2.

Dosavadní stav techniky

Interleukin-8 (IL-8) byl nazýván mnoha různými názvy, jako je neutrofilní atraktant/aktivační protein-1 (NAP-1), od monocytu odvozený neutrofilní chemotaktický faktor (MDNCF), neutrofilní aktivační faktor (NAF) a lymfocytový chemotaktický faktor T-buněk. Interleukin-8 je chemoatraktant pro neutrofily, basofily a podskupinu T-buněk. Je produkován většinou jaderných buněk včetně makrofágů, fibroblastů, endothelových a epithelových buněk vystavených působení TNF, IL-la, IL-Ιβ nebo LPS a neutrofily samotnými pokud jsou vystaveny působení LPS nebo chemotaktickým faktorům, jako je FMLP (M. Baggiolini a kol., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder a kol.,

J. Immunol, 139, 3474 (1987) a J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter a kol., Science 243, 1467 (1989) a J.

Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella a kol., J. Immunol. 148, 3216 (1992)).

GROa, GROP, GROy a NAP-2 také patří k rodině chemokinu

a. Podobně jako IL-8 byly tyto chemokiny označovány různými jmény. Například GROa, β, y byly označovány jako MGSAa, β, y (Melanoma Growth Stimulating Activity) viz Richmond a kol., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) a Chang a kol., J.

• * · · · · · · · 9 · r

4 9 9 9 4 9 9 9 * · · · · · · e · · «ι

99 99 4 444 · · φ • 9 4 4 * · 4 4

9 94 99 9 9 9 44

Immunol. 148, 451 (1992). Všechny chemokiny a rodiny, které mají ELR jednotku přímo předcházející jednotce CXC se vážou na IL-8 B receptor.

IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 a ENA-78 stimulují množství funkcí in vitro. U všech byly prokázány vlastnosti chemoatraktantu pro neutrofily, zatímco u IL-8 a GROa byla prokázána chemotaktická aktivita pro T-lymfocyty a basofily. Kromě toho může IL-8 indukovat uvolňování histaminu z basofilů u jak normálních tak atopických individuí, GROa a IL-8 mohou navíc indukovat uvolňování lysozomálního enzymu a respiračních faktorů z neutrofilů.

U IL-8 bylo také zjištěno zvýšení povrchové exprese Macl (CDllb/CD18) na neutrofilech bez syntézy proteinu de novo. To může přispívat ke zvýšené adhezí neutrofilů k vaskulárním endotheliálním buňkám. Mnoho známých chorob je charakterizováno masivní infiltrací neutrofilů. Protože IL-8, GROa, GROP, GROy a NAP-2 podporují akumulaci a aktivaci neutrofilů, jsou tyto chemokiny zapojeny v širokém spektru akutních a chronických zánětlivých chorob včetně psoriázy a revmatické arthritidy (Baggiolini a kol., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller a kol., Crit. Rev. Immunol.

12, 17 (1992); Oppenheim a kol., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991), Seitz a kol., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller a kol., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely a kol., Lancet 341, 643 (1993)). Kromě toho ELR chemokiny (obsahující aminokyselinovou část ELR právě před CXC částí) se také zúčastňují angíostázy (Stríeter a kol., Science 258, 1798 (1992).

IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 indukují in vitro změnu tvaru neutrofilů, chemotaxi, uvolňování granulí a respirační uvolnění vázáním a aktivací receptorů 7-transmembránové, s G-proteinem spojené rodiny, zvláště vazbou na receptory IL-8, zvláště B-receptor (Thomas a • «

9 • · ·

»·· • ♦ ··»» 9 « · • 9 9 9 9

9 »

9 · • 9 9 · 9 kol., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); a Holmes a kol., Science 253, 1278 (1991). Rozvoj nepeptidových malých molekul antagonistů pro členy této rodiny receptorů má precedent. Pro odkaz viz R. Freidinger v: Progress in Drug Research, sv. 40, str. 33 až 98, Birkhauser Verlag, Basilej 1993. Receptory IL-8 tak představují slibný cíl rozvoje nových protizánětlivých léčiv.

Byly charakterizovány dva lidské receptory IL-8 s vysokou afinitou (77% homologie): IL-8Ra, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8, a IL-8Rfi, který má vysokou afinitu pro IL-8 i pro GROa, GROP, GROy a NAP-2. Viz Holmes a kol., výše; Murphy a kol., Science 253, 1280 (1991); Lee a kol., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); La Rosa a kol.,

J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); a Gayle a kol., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).

V této oblasti zůstává potřeba vývoje sloučenin, které jsou schopné vázat IL-8 a nebo β receptory. Podmínky spojené se zvýšenou produkcí IL-8 (které jsou odpovědné za chemotaxi neutrofilů a podskupin T-buněk v místech zánětu) by mohly mít prospěch ze sloučenin, které jsou inhibitory vazby IL-8 receptorů.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje způsob ošetření chemokiny zprostředkovaných chorob, kde chemokihem je látka, která se váže na receptor IL-8 a a β, kde způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Zvláště je chemokinem IL-8.

Tento vynález se také týká způsobu inhibice vazby IL-8 na své receptory u savců, kde je to potřeba, který zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství sloučeniny vzorce

I.

O · ·· 0 • 0 '«'»1 · 0 · · 0 0 0 * · « * · · · • 0 0 0 0 · « 0 >

• · ··· · « * • * · · · · · «··«« 0· ·«

Tento vynález také poskytuje nové sloučeniny vzorce I a farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu vzorce I a farmaceutický nosič nebo ředidlo.

Sloučeniny vzorce I, které jsou vhodné pro tento vynález, jsou představovány vzorcem:

kde

R je -NH-C(X)-NH-(CRi₃R₁₄)_v-Z;

Z je W, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný C₅_₈ cykloalkyl, případně substituovaný Ci-io alkyl, případně substituovaný C₂-io alkenyl nebo případně substituovaný C₂-io alkinyl;

X je =0 nebo =S;

A je CR₂₀R₂i;

Ri je nezávisle vybrána ze skupiny vodík; halogen; nitroskupina, kyanoskupina, halogensubstituovaný Ci-io alkyl; Ci-₁₀ alkyl; C₂-i₀ alkenyl; Ci-i₀ alkoxyskupina, halogensubstituovaná Ci-io alkoxyskupina; azid;

(CR₈R₈) qS (0) tRo hydroxyskupina, hydroxy Ci-₄ alkyl; aryl; aryl Ci-₄ alkyl; aryloxyskupina; aryl Ci_₄ alkyloxyskupina; heteroaryl; heteroaryl Ci-₄ alkyl; heterocykl, heterocykl Ci-₄ alkyl; heteroaryl Ci-₄ alkyloxyskupina; aryl C₂-i₀alkenyl; heteroaryl C₂_i₀ alkenyl; heterocykl C₂-io alkenyl; (CRgRg) qNR₄Rs; C₂-io alkenyl C(O)NR₄Rs; (CR₈R₈) qC (0) NR4R5; (CReRg) qC (0) NR₄R₁₀; S(0)₃H; S(O)₃R₈; (CR₈R₈) qC (0) R_u; C2-10 alkenyl C(0)Rn; C₂-io alkenyl C(0)0Rn; (CR₈R₈) qC (0) ORn,· (CR₈R₈) qC (0) 0R₁₂; (CR₈R₈)qOC(O)Rn/ (CR₈R₈)qNR₄C(O)Rn;

(CR₈R₈) qC (NR₄) NR₄R₅ (CR₈R₈) qNR₄C (NR₅) Ri_X; (CR₈R₈)qNHS(O)₂Ri7; (CR₈Rs) qS (0) ₂NR₄R₅; nebo dvě jednotky Ri spolu mohou tvořit

0-(CH₂)₃0 nebo 5 až 6 členný nasycený nebo nenasycený kruh, a kde aryl, heteroaryl a heterocykl obsahující kruhy mohou být případně substituované;

n je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3;

m je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3;

q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10;

t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2;

s je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3;

v je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 4;

R₄ a R₅ jsou nezávisle vodík, případně substituovaný Ci-4 alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl Ci_₄ alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl Ci_₄ alkyl, heterocykl, heterocykl Ci_₄ alkyl, nebo R₄ a R₅ spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z O/N/S;

Y je nezávisle vybrána ze skupiny vodík; halogen;

nitroskupina, kyanoskupina, halogensubstituovaný C1-10 alkyl; Ci_i₀ alkyl; C2-10 alkenyl; C1-10 alkoxyskupina, halogensubstituovaná Cmo alkoxyskupina; azid;

(CRgRg) qS (0) _tR₄, hydroxyskupina, hydroxy Ci-₄ alkyl; aryl; aryl Ci-₄ alkyl; aryloxyskupina; aryl Ci_₄ alkyloxyskupina; heteroaryl; heteroaryl Ci_₄ alkyl; heteroaryl Ci_₄alkyloxyskupina; heterocykl, heterocykl Ci_₄ alkyl; aryl C2-10 alkenyl; heteroaryl C₂-io alkenyl; heterocykl C2-10 alkenyl; (CRgRg) qNR₄R₅; C2-10 alkenyl C(O)NR₄Rs;

(CRgRg) qC (0) NR₄R₅; (CR₈R₈) qC (0) NR₄R₁₀; S(O)₃H; S(O)₃R₈;

(CRgRg) qC (0) Rn; C₂-io alkenyl C(0)Rn; C2-10 alkenyl C(0)ORn; (CR₈R₈) qC(0)0Rn; (CRgRg) qC (0) OR₁₂; (CR₈R₈)qOC(O)Rn;

(CRgRg) qNR₄C (0) Rn; (CRgRg) qC (NR₄) NR₄R₅ (CR₈R₈) qNR₄C (NR₅) Rn; (CRgRg) qNHS (0)₂Ri₈; (CRgRg) qS (0) ₂NR₄R₅; nebo dvě jednotky Y •· 9 999

9 9 • · · · · • 9 : :

• · <

spolu mohou tvořit 0-(CH₂)_s0 nebo 5 až 6 členný nasycený nebo nenasycený kruh, a kde aryl, heteroaryl a heterocykl obsahující kruhy mohou být případně substituované;

R₆ a R₇ jsou nezávisle vodík nebo Ci-₄ alkylová skupina, nebo R₆ a R₇ spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který je vybrán z kyslíku, dusíku nebo síry;

Rs je nezávisle vodík nebo Ci-₄ alkyl;

Rio je Ci-io alkyl C(O)₂R₈;

Rn je vodík, Ci-₄ alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl Ci_₄ alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl Ci-₄ alkyl, případně substituovaný heterocykl, nebo případně substituovaný heterocykl Ci_₄ alkyl;

R12 je vodík, Ci-io alkyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný arylalkyl;

Ri3 a Ri₄ jsou nezávisle vodík, případně substituovaný Ci-₄ alkyl nebo jedna z R₁₃ a R₁₄ může být případně substituovaný aryl;

Ris a Ri6 jsou nezávisle vodík nebo případně substituovaný C1-4 alkyl;

Ri? je Ci-₄ alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci-₄ alkyl, heterocykl nebo heterocykl Ci_₄ alkyl, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být všechny případně substituované;

Ris je NR₆R₇, alkyl, aryl Ci_₄ alkyl, aryl C₂_₄ alkenyl, heteroaryl, heteroaryl Ci_₄ alkyl, heteroaryl C₂-₄ alkenyl, heterocykl, heterocykl Ci-₄ alkyl, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované;

··»· * · · · · · * 4 4 • · · 4 4 4· _V 4 « *

444 4 4 4 4444.3 * · · · 4 4 4 » » *· · * * ·« *·· · 4 4 ·

R₂₀ a R_2í spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 3 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry; a kde kruh může být případně substituovaný;

tečkované čáry znamenají případnou nenasycenost;

(Y)n

E obsahující kruh je případně vybraný z

nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny vzorce I mohou být také použity v souvislosti s veterinárním ošetřením savců jiných než člověk, které potřebují inhibici IL-8 nebo jiných chemokinů, které se vážou na IL-8 a a β receptory.

Chemokiny zprostředkované choroby pro ošetření, terapeuticky nebo profylaktícky, u zvířat zahrnují chorobné stavy jako ty, které jsou zde uvedeny v sekci metody ošetření.

• ·

Ve sloučeninách vzorce I je výhodně Ri nezávisle vybrána ze skupiny vodík; halogen; nitroskupina, kyanoskupina, halogensubstituovaný Ci_i₀ alkyl, jako je CF₃; Ci-io alkyl, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo n-propyl; C2-10 alkenyl; C1-10 alkoxyskupina, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, halogensubstituovaná Ci_i₀alkoxyskupina, jako je trifluormethoxyskupina; azid;

(CRsRs) qS (0) _tRo kde t je 0, 1 nebo 2; hydroxyskupina, hydroxy Ci_₄ alkyl, jako je methanol nebo ethanol; aryl, jako je fenyl nebo naftyl; aryl C1-4 alkyl, jako je benzyl; aryloxyskupina, jako je fenoxyskupina; aryl C_x-₄alkyloxyskupina, jako je benzyloxyskupina; heteroaryl; heteroaryl C_x-₄ alkyl; heteroaryl Ci_₄ alkyloxyskupina; aryl C2-10 alkenyl; heteroaryl C2-10 alkenyl; heterocykl C2-10 alkenyl; (CR₈R₈) qNR₄R₅; C₂_io alkenyl C(O)NR₄R₅;

(CR₉R₈) qC (0) NR₄R₅; (CR₈R₈) qC (O) NR₄Ri₀; S(O)₃H; S(O)₃R₈;

(CR₈R₈) qC (0)Rn; C₂_i₀ alkenyl C(O)R_U; C2-10 alkenyl C(O)OR_n; (CR₈R₈)qC(O)ORn; (CR₈R₈) qC (0) 0R₁₂; (CR₈R₈)qOC(O)Ru; (CR₈R₈)qNR₄C(O)Rn; (CR₈R₈) qC (NR₄) NR₄R₅; (CR₈R₈)qNR₄C(NR₅)Rn; (CR₉R₈) qNHS (0) ₂Ri₇; (CR₈R₈) qS (0) ₂NR₄R₅; nebo dvě jednotky Ri spolu mohou tvořit O-(CH₂)_SO nebo 5 až 6 členný nasycený nebo nenasycený kruh. Všechny aryl, heteroaryl a heterocykl obsahující kruhy mohou být případně substituované, jak je definováno níže.

Výhodně je s celé číslo mající hodnotu 1 až 3.

Výhodně je q 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 až 10.

Bylo zjištěno, že jednotka R_x může být substituována na benzenovém kruhu nebo A obsahujícím kruhu, pokud je to možné.

Pokud Ri vytváří dioxymůstek, s je výhodně 1. Pokud R_xtvoří další nasycený nebo nenasycený kruh, je to výhodně 6 členný nenasycený kruh, což vede ke vzniku naftylenového kruhového systému. Tyto kruhy mohou být případně

999 * ··♦·

9

9 · φ • Φ Φ Φ φ » φ β

Φ Φ Φ · • * 9 9 substituovány nezávisle, 1 až 3 krát, jinou jednotkou Ri, jak je výše definována.

Vhodně jsou R₄ a R5 nezávisle vodík, případně substituovaný C1-4 alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl Ci_₄ alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl C1-4 alkyl, heterocykl, heterocykl C1-4 alkyl, nebo R4 a R₅spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z O/N/S.

Vhodně jsou R₆ a R₇ nezávisle vodík nebo C1-4 alkylová skupina, nebo R₆ a R₇ spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který je vybrán z kyslíku, dusíku nebo síry.

Vhodně je R₈ nezávisle vodík nebo Ci_₄ alkyl.

Vhodně R10 je C1-10 alkyl C(O)₂R₈, jako je CH₂C(O)₂H nebo CH₂C(O)₂CH₃.

Vhodně je Ru vodík, C1-4 alkyl, aryl, aryl C1-4 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-4 alkyl, heterocykl nebo heterocykl C1-4 alkyl.

Vhodně je R_i2 vodík, C1-10 alkyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný arylalkyl.

Vhodně jsou R₁₃ a R_i4 nezávisle vodík, případně substituovaný C1-4 alkyl, který může být přímý nebo rozvětvený, jak je zde definován, nebo jedna z jednotek R_i3a R14 může být případně substituovaný aryl; v je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 4.

Když R₁₃ nebo R_i4 jsou případně substituovaný alkyl, může být alkylová část substituována jednou až třikrát nezávisle halogenem; halogensubstituovaným C1-4 alkylem, jako je trifluormethyl; hydroxyskupinou; hydroxy Ci_₄ • · · * • ·· · ·· ·· • · · · • · · · « · · · • · » · • * «4 alkylem, Ci_₄ alkoxyskupinou, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, halogensubstituovaná Ci_i₀ alkoxyskupina, S(O)_tR₄; arylem; NR₄R₅; NHC(O)R₄; C(O)NR₄R₅; nebo C(O)OR₈.

Vhodně Rn je Ci-₄ alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci_₄ alkyl, heterocykl, nebo heterocykl Ci-₄alkyl, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být všechny případně substituované.

Vhodně je Y nezávisle vybrána ze skupiny vodík; halogen; nitroskupina, kyanoskupina, halogensubstituovaný Ci_io alkyl; Ci-io alkyl; C₂-io alkenyl; Ci_i₀ alkoxyskupina, halogensubstituovaná Ci-io alkoxyskupina; azid;

(CR₈R_g) qS (O) _tRo hydroxyskupina, hydroxy Ci-₄ alkyl; aryl; aryl Ci-₄ alkyl; aryloxyskupina; aryl Ci-₄ alkyloxyskupina; heteroaryl; heteroaryl Ci_₄ alkyl; heteroaryl Ci-₄alkyloxyskupina; heterocykl, heterocykl Ci-₄ alkyl; aryl C₂_io alkenyl; heteroaryl C₂_i₀ alkenyl; heterocykl C₂-i₀alkenyl; (CR₈R₈) qNR₄R₅; C₂-i₀ alkenyl C(O)NR₄R₅;

(CR₈R₈) qC(O)NR₄R₅; (CR₈R₈) qC (O) NR₄R_i0; S(O)₃H; S(O)₃R₈;

(CR₈R₈) qC (O) Rn; C₂_i₀ alkenyl C(0)Ru; C₂-₁₀ alkenyl C(0)0Rn;

(CR₈R₈)qC(O)ORn; (CR₉R₈) qC (O) OR_i2; (CR₈R₈) qOC (O) Rn;

(CR₈R₈)qNR₄C(O)Rn; (CR₈R₈) qC (NR₄) NR₄R₅ (CR₈R₈)qNR₄C(NR₅)Rn,· (CR₈R₈) qNHS (O) ₂Ri₈; (CR₈R₈) qS (O) ₂NR₄R₅; nebo dvě jednotky Y spolu mohou tvořit O-(CH₂)_SO nebo 5 až 6 členný nasycený nebo nenasycený kruh. Arylová, heteroarylová a heterocyklická část výše uvedená mohou být, jak je zde uvedeno, případně substituované.

Pokud Y vytváří dioxymůstek, s je výhodně 1. Pokud Y tvoří další nasycený nebo nenasycený kruh, je to výhodně 6 členný nenasycený kruh, což vede ke vzniku naftylenového kruhového systému. Tyto kruhy mohou být případně substituovány nezávisle, 1 až 3 krát, jinou z jednotek Y, jak je výše definována.

Vhodně je R_i8 NRgR?, alkyl, aryl Ci-₄ alkyl, aryl C₂-₄alkenyl, heteroaryl, heteroaryl C_x_₄ alkyl, heteroaryl C₂_₄ • ftft ft * ·· · ·· ·

9 9 · ft · · « · 9 9 · · · • ft 999 alkenyl, heterocykl, heterocykl Ci_₄ alkyl, kde arylové, ňeteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované.

Výhodně je Y nezávisle halogen, Ci_₄ alkoxyskupina, případně substituovaný aryl, případně substituovaná aryloxyskupina nebo arylalkoxyskupina, mehylendioxyskupina, NR4R5, thio C1-4 alkyl, thioaryl, halogensubstituovaná alkoxyskupina, případně substituovaný C1-4 alkyl nebo hydroxyalkyl. Y je zvláště výhodně monosubstiuovaná halogenem, disubstituovaná halogenem, monosubstiuovaná alkoxyskupinou, disubstituovaná alkoxyskupinou, methylendioxyskupinou, arylem nebo alkylem, výhodněji jsou tyto skupiny mono nebo disubstituovány v 2' pozici nebo 2', 3'- pozici.

Přestože Y může být substituována v jakékoli z 5 pozic kruhu, výhodně je Y monosubstituovaná v 2'- pozici nebo 3'pozici, kdy výhodně pozice 4'- je nesubstituována. Pokud je kruh disubstituovány, substituenty jsou výhodně v 2' nebo 3' pozici monocyklického kruhu. Zatímco skupiny Ri a Y mohou být obě vodík, je výhodné, aby alespoň jeden z kruhů byl substituován, výhodně aby oba kruhy byly substituovány.

Vhodně je X =0 nebo =S.

A je vhodně (CR20R21) ·

Vhodně R₂o a R₂i spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 3 až 7 Členný kruh, který může být případně substituovaný, jak je zde definováno; nebo R20 a R21 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 3 až 7 členný kruh obsahující heteroatom, kde heteroatom je vybraný z kyslíku, dusíku nebo síry (zde také uvedeno jako O/N/S); tento heteroatom obsahující kruh může být případně substituovaný. Výhodně je spiro kruh 5 až 7 členný, zvláště výhodně 5 členný kruh.

• 99 « *· 9999 • 9 9

9 9 9 9 • 9 9

9 9 <9 9 · · · ·· 9· • 9 « 9 « 9 9 9

Vhodně jsou Ri₅ a R_i6 nezávisle vodík nebo případně substituovaný Ci_₄ alkyl, jak jsou definovány výše u R_i3 a

Rl4 .

Ve sloučeninách vzorce I je vhodně Z W, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný C₅-8 cykloalkyl, případně substituovaný C_x-io alkyl, případně substituovaný C₂-io alkenyl nebo případně substituovaný C₂-io alkinyl.

Výhodně W Výhodně E

Může být případně přítomen i kruh obsahující E, ve kterém jsou body napojení označeny hvězdičkou (*). Pokud není přítomen, kruh je fenylová jednotka, která je substituována skupinami Y jak je zde uvedeno. Kruh E může být substituován pomocí jednotky (Y)_n v jakémkoli kruhu, nasyceném nebo nenasyceném, a pro zde uvedené účely je ukázána substituce pouze na nenasyceném kruhu/nenasycených kruzích.

• 44 4

4

4 4 4 4 4 444 4

4 • 4 4

4 4 4 4 4 4 «

Pokud je Z případně substituovaný C₅_₈ cykloalkylový kruh, tento kruh může být substituován (Y)_n, jak je výše uvedeno.

Pokud je Z případně substituovaný Ci-i₀ alkyl, případně substituovaný C₂-io alkenyl nebo případně substituovaný C₂-io alkinyl, mohou být tyto jednotky případně substituovány jednou nebo vícekrát halogenem; nitroskupinou, kyanoskupinou; halogensubstituovaným Ci-io alkylem, jako je trifluormethyl; Ci-i₀ alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-io alkoxyskupinou; S(O)_tRí; hydroxyskupinou; hydroxy Ci-₄alkylem, aryloxyskupinou; aryl Ci-₄ alkyloxyskupinou, heteroaryloxyskupinou, heteroaryl Ci_₄ alkyloxyskupinou; hetrocyklem, heterocykl Ci_₄ alkylem; heterocykloxyskupinou; heterocykl Ci-₄ alkyloxyskupinou, NR₄R₅; C(O)NR₄Rs; C(O)NR₄R5,· C(O)NR₄R_W; S(0)₃H; S(O)₃R₈; C(O)Ru; C(O)ORu; C(O)OR₁₂; OC(O)R_U; NR₄C(O)Rh.

Pokud je Z případně substituovaný C₂-io alkenyl nebo případně substituovaný C₂_io alkinyl, mohou tyto jednotky také, kromě částí uvedených výše, být případně substituovány arylem, aryl Ci_₄ alkylem, heteroarylem a heteroaryl Ci_₄ alkylem.

Ve sloučeninách vzorce I, kde Z je heteroarylový (HET) kruh, je to vhodně heteroarylový kruh nebo kruhový systém. Pokud je HET jednotka multikruhový systém, kruh obsahující heteroatom nemusí být přímo připojen na močovinovou jednotku. Všechny tyto kruhy v kruhovém systému mohou být případně substituovány, jak je zde definováno. Výhodně je jednotka HET pyridyl, kterým může být 2-, 3- nebo 4pyridyl. Pokud je kruh multisystémový, kruh je výhodně benzimidazol, dibenzothiofen nebo indolový kruh. Jiné zajímavé heterocyklické kruhy zahrnují, ale nejsou limitovány na thiofen, furan, pyrimidin, pyrrol, pyrazol, chinolin, isochinolin, chínazolinyl, pyridin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo benzimidazol.

• 9 · • 9

099 · 9

9 9 9 9 9 • 9 • 9 99 • 9 9 ·· 9« • 9 9 · • 9 9 9

9 9 9 • >9 · •9 99

Ve sloučeninách vzorce I může být HET kruh případně substituovaný nezávisle (Y)_n, jak je uvedeno výše.

Vhodná skupina R_d je NR₆R7, alkyl, aryl Ci-₄ alkyl, aryl C₂-4 alkenyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-₄ alkyl, heteroaryl C₂_₄ alkenyl, heterocykl, heterocykl Ci_₄ alkyl, kde alkyl, aryl, heteroaryl a heterocykl obsahující jednotky mohou být případně substituovány, jak je zde definováno.

Zde použitý pojem „případně substituovaný, pokud není specificky definován, znamená takové skupiny, jako je halogen, jako je fluor, chlor, brom nebo jod; hydroxyskupina; hydroxysubstituovaný Ci-io alkyl; Ci-io alkoxyskupina, jako je methoxyskupina nebo ethoxyskupina; S(0)_m' Ci-io alkyl, kde m' je 0, 1 nebo 2, jako je methylthio, methylsulfinyl nebo methylsulfonyl; aminoskupina, mono a disubstituovaná aminoskupina, jako je skupina NR4R5; NHC(O)R₄; C(O)NR₄R₅; C(O)OH; S(O)₂NR₄R₅; NHS(O)₂Ri9, Cl-10 alkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo t^—butyl; halogensubstituovaný C1-10 alkyl, jako je CF₃, případně substituovaný aryl, jako je fenyl, nebo případně substituovaný arylalkyl, jako je benzyl nebo fenethyl, případně substituovaný heterocykl, případně substituovaný heterocyklalkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroarylalkyl, kde tato arylová, heteroarylová nebo heterocyklická jednotka může být substituována jednou nebo dvakrát halogenem, hydroxyskupinou; hydroxysubstituovaným alkylem; C1-10 alkoxyskupinou; S(O)_m-Ci_i₀ alkylem, aminoskupinou, mono a disubstituovanou aminoskupinou, jako je skupina NR₄R₅; C1-10 alkylem nebo halogensubstituovaným C1-10 alkylem, jako je CF₃.

Ris je vhodně Ci-₄ alkyl, aryl, aryl Ci-₄ alkyl, heteroaryl, heteroaryl Ci-₄ alkyl, heterocykl, nebo heterocykl Ci-₄ alkyl.

• · · • · ·

·« ♦ ·· · • » · • · · · · ♦ · · • · • · ·

9 9

9 9 « ·

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známé odborníkovi v oboru a zahrnují zásadité soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová. Kromě toho mohou být farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I tvořeny farmaceuticky přijatelným kationtem, například pokud skupina substituentu zahrnuje karboxylovou jednotku. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou dobře známé odborníkovi v oboru a zahrnují kationty alkalických kovů, kovů alkalických zemin, amoniové a kvarterní amoniové.

Dále uvedené pojmy, jak jsou zde použity, označují:

- „halogen - všechny halogeny, to je chlor, fluor, brom a jod.

- „Ci-io alkyl nebo „alkyl jak přímé, tak větvené řetězce radikálů o 1 až 10 atomech uhlíku, pokud není délka řetězce jinak limitována, včetně, ale bez omezení na methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek.butyl, iso-butyl, terc.butyl, n-pentyl a podobně;

- „cykloalkyl je zde užit, aby označoval cyklické radikály, výhodně o 3 až 8 atomech uhlíku, včetně, ale bez omezení na cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně;

- „alkenyl jak je zde použit, ve všech svých výskytech znamená přímý nebo rozvětvený radikálový řetězec o 2 až 10 atomech uhlíku, pokud není délka řetězce zde omezena, včetně, ale bez omezení na ethenyl, l-propenyl,

2-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl a podobně;

9

9 • ·· ·* ···· 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99

999 999 ·

9 9 9 9 •99 99 ·· 999

- „aryl - fenyl a naftyl;

- „heteroaryl (sám nebo v jakékoli kombinaci, jako je „heteroaryloxyskupina nebo „heteroarylalkyl) - 5 až 10 členný aromatický kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z N, O nebo S, jako jsou, bez omezení na, pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol, benzimidazol nebo benzthiazol.

- „heterocykl (sám nebo v jakékoli kombinaci, jako je heterocyklalkyl) - nasycený nebo částečně nenasycený 4 až 10 Členný kruhový systém, ve kterém jeden nebo více kruhů obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny sestávající z N, 0 nebo S, jako jsou, bez omezení na, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolidin.

- „arylalkyl nebo „heteroarylalkyl nebo „heterocyklalkyl, jak jsou zde použity, znamenají Ci-i₀alkyl, jak je definován výše, připojený k arylové, heteroarylové nebo heterocyklické jednotce, jak je zde definována, pokud není uvedeno jinak.

- „sulfinyl oxid S(O) odpovídajícího sulfidu, pojem „thio označuje sulfid a pojem „sulfonyl označuje zcela oxidovanou jednotku S(O)₂.

- Pojem „kde dvě jednotky R_x (nebo dvě jednotky Y) mohou spolu tvořit 5 až 6 členný nasycený nebo nenasycený kruh je zde použit k označení tvorby kruhového systému, jako je naftalenový kruhový systém nebo fenylová jednotka mající připojený 6 členný částečně nenasycený kruh, jako je C₆ cykloalkenyl, t. j. hexen, nebo C₅ cykloalkenylová jednotka, t. j. cyklopenten.

• fc fcfcfcfc • · • fc

Způsoby přípravy

Sloučeniny vzorce I mohou být získány aplikací metod syntéz, z nichž některé jsou uvedeny pro ilustraci níže ve schématech. Syntézy uvedené v těchto schématech jsou použitelné pro přípravu sloučeniny vzorce I mající množství různých skupin Z, Ri a E, které jsou podrobeny reakci s případnými substituenty, které jsou vhodně chráněny za účelem dosažení kampatibility s reakcemi zde uvedenými. Následná deprotekce v těchto případech poté poskytuje sloučeniny popsaného druhu. Jakmile je vytvořeno močovinové jádro, další sloučeniny těchto vzorců mohou být připraveny použitím standardních technik pro vnitřní konverzi funkčních skupin, které jsou známé ze stavu techniky. Ve schématech jsou použity různé sloučeniny vzorce I, které jsou užity pouze k účelům ilustrace a bez oiriezení rozsahu syntéz dosažitelných těmito způsoby.

fc

a) KSC(=O)CH₃ b) Cl₂, AcOH/H₂O

c) NH₄OH d)

K2CO3, Cu

Pokud není požadovaná heterocyklická sloučenina 5 (schéma 1) komerčně dostupná, komerčně dostupný 2,β-dichlorbenzylbromid může být podroben reakci s thioacetátem draselným za vzniku thioacetátu 2 (schéma

1), následovanou oxidací za použití plynného chloru v AcOH/H₂O nebo sulfurylchloridu v acetanhydridu za vzniku sulfonylchloridu 3 (schéma 1). Sulfonylchlorid může být převeden na odpovídající sulfonamid 4 (schéma 1) za použití NH4OH a poté okyselením nebo použitím plynného amoniaku ve vhodném organickém rozpouštědle, výhodně methylenchloridu.

• fc · · · • · · fcfcfcfc • fcfc · · fc · • fcfc · ·· fcfc ··· fcfc fcfc • fcfc · • fcfc · • · fcfc · • fcfc · • fc fcfc

Cyklický sulfonamid 5 (schéma 1) může být cyklizován za bazických podmínek použitím uhličitanu draselného a katalytického množství kovové mědi a poté okyselením.

Schéma 2

4

a) NaH, allylbromid b) Na [ (CH₃) ₃Si] ₂N, Br(CH₂)₄Br

c) NaBH₄, Pd(Ph₃)₄ d) NH₄NO₃, TFAA

Cyklický sulfonamid 4 (schéma 2) může být připraven nejprve protekcí dusíku ve sloučenině 1 (schéma 2) jako allylem za použití allylbromidu a vhodné báze, jako je hydrid sodný, za vzniku sloučeniny 2 (schéma 2). Sloučenina 2 (schéma 2) je alkylována požadovaným dihalogenidem za použití přebytku silné báze, jako je hexamethyldisilazan, za vzniku sloučeniny 3 (schéma 2). Allylová skupina se odstraní za vhodných podmínek, výhodně za použití palladiového katalyzátoru v přítomnosti redukčního činidla, ··· · · ft · • · • · ···· » · * · · · jako je tetrahydridoboritan sodný, tributylstannumhydrid nebo organická kyselina, jako je 2-ethylhexanová kyselina, za vzniku sloučeniny 4 (schéma 2). Nitrosloučenina 5 (schéma 2) může být připravena ze sloučeniny 4 (schéma 2) za použití standardních podmínek nitrace, jako je dusičnan sodný v kyselině sírové a vodě, dusičnan amonný a kyselina trifluoroctové, nebo kyselina dusičná v acetanhydridu.

Schéma 3

3

a) SnCl₂, EtOH b) 2-BrPhNCO, DMF

Sloučenina 2 (schéma 3) může být získána z nitosloučeniny 1 (schéma 3) za použití standardních redukčních podmínek, výhodně SnCl₂ v EtOH.

Orthosubstituované heterocyklické fenylmočoviny 3 (schéma 3) mohou být připraveny kondenzací požadovaného arylisokyanátu s odpovídajícím anilinem 2 (schéma 3) v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, při pokojové teplotě nebo po zahřátí. Alternativně mohou být připraveny požadované isokyanáty kondenzací aminu 2 (schéma 3) s trifosgenem v přítomnosti báze (jako je uhličitan draselný) nebo reakcí karboxylové kyseliny s difenylfosfoazidem v přítomnosti báze (jako je triethylamin).

Jiným aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučeniny vzorce I, který zahrnuje • · • ·

9 • ·· ·· ···· ·· · · 9 9 9 • · · · · · · · • ··· · · » · • · · · · ··· ·· «· ···

a) reakci sloučeniny vzorce:

kde A, Ri a m jsou definovány u vzorce I;

se sloučeninou vzorce

C (X) -N- (CR13R14) v-Z;

kde X, Ri3, R10 v a Z jsou definovány u vzorce I;

za vzniku sloučeniny vzorce I; a poté, pokud je to nutné, deprotekci nebo konverzi prekurzoru R_iz A nebo Z na skupinu R_lz A nebo Z.

Alternativní metodou výroby sloučeniny vzorce I je způsob, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce:

H

N=0 (IV) kde A, Ri a m jsou definovány u vzorce I;

se sloučeninou vzorce

NH₂-C (X) -N- (CR13R14) v-Z ;

kde X, R13, R14, v a Z jsou definovány u vzorce I;

za vzniku sloučeniny vzorce I; a poté, pokud je to nutné, deprotekci nebo konverzi prekurzoru R_iz A nebo Z na skupinu Ri, A nebo Z.

Jiný aspekt tohoto vynálezu je způsob výroby sloučeniny vzorce II:

·· ·· ··· ·* ·· • * ··· ···· • · · · ··· · «· · ··« · · · · · , · , · • ·· · ···· • ·· «· ··♦ ·· ··

(II) kde A, Ri a m jsou definovány u vzorce I; který zahrnuje redukci sloučeniny vzorce III:

(III) kde A, Ri a m jsou definovány u vzorce I;

za vhodných redukčních podmínek za vzniku sloučeniny vzorce

II.

Jiný aspekt tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce:

o- o ^(ml kde A, Ri a m jsou definovány u vzorce I.

Jiný aspekt tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce:

:n;

kde A, Ri a m jsou definovány u vzorce I.

·* * * · · • · · ·φ«

·· ·· « · · · • · · tf • · ♦ · •» ··

Vhodné způsoby výroby sloučenin vzorce C(X)-N(CR13R14) _V-Z nebo NH₂-C (X) -N- (CR13R14) v~Z mohou být nalezeny v množství publikací, jako je WO 98/32438 (bez omezení na tuto publikaci), na něž se tímto odkazuje.

Příklady provedení vynálezu

Příklady syntéz

Vynález bude nyní popsán s odkazem na následující příklady provedení, které jsou pouze ilustrativní a nejsou uvedeny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních celsia, všechna rozpouštědla mají nejvyšší dosažitelnou čistotu a všechny reakce probíhají za bezvodých podmínek v atmosféře argonu, pokud není uvedeno jinak.

V příkladech jsou všechny teploty ve stupních celsia (°C). Hmotová spektra byla měřena na hmotovém spektrometru VG Zab za použití bombardování rychlými atomy, pokud není uvedeno jinak. ¹H-NMR (zde označována jako „NMR) spektra byla měřena při 250 MHz za použití spektrometru Bruker AM250 nebo Am 400. Dále označuje: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet a br označuje široký signál. Pojem „nas. označuje nasycený roztok, „ekv. označuje shodu poměrů molárních ekvivalentů reagentů.

Příklad 1

Příprava N-[(l-hydro-2,2-dioxo-3,3-cyklopentan-4-chlor-2,1 benzisothiazo)-7-yl]-Ν'-[2-bromfenyl]močoviny

a) Příprava 2,6-dichlorbenzylthioacetátu · · · · · · · · · · • 9 · 9 ···· * ·· · • ··«·· * · · * · · · • · · · ·····

9·· »· ·· ··· · · «·

K roztoku 2, 6-dichlorbenzylbromidu (30 gramů - (dále značeno „g), 125,5 milimolů (dále „mmol)) v DMF (30 mililitrů - dále značeno „ml) byl přidán thioacetát draselný (15,65 g, 138 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě asi jednu hodinu. Poté byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Spojené organické fáze byla vysušeny a odpařeny za vzniku požadovaného produktu (29,3 g, 99 %).

MS (El) m/e 241 (M⁺) .

b) Příprava 2,6-dichlorbenzylsulfonylchloridu

2,6-Dichlorbenzylthioacetát (29 g, 121 mmol) a octan sodný (68 g) byly rozpuštěny ve směsi ledové kyseliny octové (646 ml) a vody (141 ml). Do roztoku byl zaváděn 10 minut plynný chlor. Směs byla odpařena a zbytek byl extrahován ethylacetátem. Spojené organické fáze byly vysušeny a odpařen, čímž byl získán požadovaný produkt (27 g, 86 %) .

MS (El) m/e 260,5 (M⁺)

c) Příprava 2,6-dichlorbenzylsulfonamidu

2,6-Dichlorbenzylsulfonylchlorid (27 g, 103,6 mmol) v hydroxidu amonném (270 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Po okyselení chladnou koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se oddělila sraženina a ta byla odfiltrována, čímž byl získán požadovaný produkt (16 g, 64 %) .

MS (El) m/e 239 (M⁺)

d) Příprava 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1benzisothiazolu

- 25 • * · · · · · · · · ·» • 9 ··· ·«·· • · · · ··· * · · « ··· · · · e · · φ φ e • «· · ···· • · · ♦ · · · « ·» · ·

Ke směsi uhličitanu draselného (4,62 g, 33,47 mmmol), práškové mědi (560 miligramů - dále „mg) a Ν,Νdimethylanilinu (10 ml) v baňce byl přidán 2,6dichlorbenzylsulfonamid (8 g, 33,47 mmol). Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a 10% vodnou HCI. Spojené organické fáze byly vysušeny a odpařeny. Chromatografie zbytku na silikagelu (30% ethylacetát/hexan) dala požadovaný produkt (4 g, 59 %) .

MS (El) m/e 204, 5 (M⁺) .

e) Příprava l-allyl-3-hydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1benzisothiazolu

K roztoku 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1benzisothiazolu (3,18 g, 15,63 mmol) v DMF (15 ml) byly přidány hydrid sodný (60 %, 625 mg, 15,63 mmol) a allylbromid (1,6 ml, 17,2 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin. Poté byla rozdělena mezi ethylacetát a 10% vodnou HCI. Spojené organické fáze byly vysušeny a odpařeny. Chromatografie zbytku na silikagelu (20% ethylacetát/hexan) dala požadovaný produkt (3 g,

%) .

MS (El) m/e 244,5 (M⁺) .

f) Příprava l-allyl-2,2-dioxo-3,3-cyklopentan-4-chlor-2,1benzisothiazolu

K roztoku l-allyl-3-hydro-2,2-dioxo-4-chlor-2,1benzisothiazolu (500 mg, 2,05 mmol) v THF (4 ml) při -78 °C byl přidán bis(trimethylsil)amid sodný (1,0 M v THF, 6,16 ml, 6,16 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Poté byl roztok ochlazen na -78 °C a byl přidán 1,4-dibrombutan (0,49 ml, 4,1 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu asi

4 4 4 4 4 4 4 4 4

9' 4 4 0 0 0 0 0 · 4 · « • »00 O · 0 449 0« 0 • 0 00 « 0000 • · 0 «'0 00 000 00 0 0 hodiny. Poté byla rozdělena mezi ethylacetát a 10% vodnou HCl. Spojené organické fáze byly vysušeny a odpařeny. Chromatografie zbytku na silikagelu (10% ethylacetát/hexan) dala požadovaný produkt (130 mg, 21 %).

MS (El) m/e 298,1 (M⁺) .

g) Příprava l-hydro-2,2-dioxo-4-chlor-3,3-cyklopentan-2,1benzisothiazolu

K roztoku l-allyl-3-hydro-2,2-dioxo-4-chlor-3,3cyklopentan-2,1-benzisothiazolu (166 mg, 0,56 mmol) v THF (10 ml) byly přidány tetrahydridoboritan sodný (43 mg,

1,12 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (O) (22,3 mg, 0,02 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu asi 16 hodin. Poté byla rozdělena mezi ethylacetát a 10% vodnou HCl. Spojené organické fáze byly vysušeny a odpařeny. Chromatografie zbytku na silikagelu (50% ethylacetát/hexan) dala požadovaný produkt (115 mg, 80 %).

MS (El) m/e 258,1 (M⁺) .

h) Příprava l-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-7-nitro-3,3cyklopentan-2,1-benzisothiazolu

1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-3,3-cyklopentan-2,1benzisothiazol (115 mg, 045 mmol) byl rozpuštěn v chloroformu (30 ml) a poté byl přidán dusičnan amonný (39,6 mg, 0,5 mmol) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (331 mg, 1,575 mmol). Směs byla ponechána míchat. Po 24 hodinách byla reakční směs zředěna chloroformem a extrahována vodou. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a byla přefiltrována. Rozpouštědlo bylo odpařeno a chromatografie výsledného pevného zbytku na silikagelu

- 27 • ft ·· ftftftft ftft ftft ftft ftftft ftftftft • · ft ftftftft · ftft · • ftftftft · · ? · ftft | • ftft · «··· ft·· ftftft·· ftft ftft (50% ethylacetát/hexan) dala požadovaný produkt (33 mg, 24 %) .

MS (El) m/e 303, 1 (M⁺) .

i) Příprava 1,3-hydro~2,2-dioxo-4-chlor-3,3-cyklopentan-7amino-2,1-benzisothiazolu

K roztoku 1,3-dihydro-2,2-dioxo-4-chlor-3,3cyklopentan-7-nitro-2,1-benzisothiazolu (33 mg, 0,11 mmol) v ethanolu (5 ml) byl přidán chlorid cínatý (123 mg,

0,55 mmol). Reakční směs byla míchána při varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Poté byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu. Byl přidán vodný hydrogenuhličitan sodný až pH reakční směsi dosáhlo hodnoty 7. Roztok byl poté extrahován ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařen za sníženého tlaku, čímž byl získán požadovaný produkt (26 mg, 8 8 %) .

MS (El) m/e 273, 1 (M⁺) .

j) Příprava N-[(l-hydro-2,2-dioxo-3,3-cyklopentan-4-chlor2,1-benzisothiazo)-7-yl]-Ν'-[2-bromfenyl]močoviny

K roztoku 2-bromfenylisokyanatu (19 mg, 0,1 mmol) v DMF (1,0 ml) byl přidán 1,3-dihydro-2,2-dioxo-3, 3cyklopentan-4-chlor-7-amino-2,1-benzisothiazol (26 mg,

0,1 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Chromatografie výsledné kapaliny na silikagelu (50% ethylacetát/hexan) dala požadovaný produkt (24 mg, 56 %) .

MS (El) m/e 471,2 (M⁺) .

4 »44 • 44 • «

4 4 «· 4 444 • 44 44

4 4

4 4 44 • 4 44 • · 4 *

4 4 · • · 4 4

4 4 4

Způsoby ošetření

Sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity při výrobě léčiva pro profylaktické nebo terapeutické ošetření chorobných stavů u lidí nebo jiných savců, které jsou aktivovány nebo vyvolány přebytečnou nebo neregulovanou produkcí cytokinů IL-8 savčími buňkami, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy (bez omezení na ně), nebo jiných chemokinů, které se vážou na IL-8 a nebo β receptor, také označované jako receptor typu I a II.

V tomto smyslu tento vynález poskytuje způsob ošetření chemokiny zprostředkovaných chorob, kde chemokinem je látka, která se váže na IL-8 a nebo β receptor a kde tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Zvláště jsou chemokiny IL-8, GROa, GRC$, GROy, NAP-2 nebo ENA-78.

Sloučeniny vzorce I jsou podávány v množství dostatečném k inhibici funkce cytokinů, zvláště IL-8, GROa, ΘΗΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, tak, že biologicky snižují na normální hodnoty fyziologické funkce, nebo v některých případech na podnormální hladiny tak, aby se zlepšil chorobný stav. Abnormální hladiny IL-8, GROa, ΰΡΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 jsou například v kontextu tohoto vynálezu:

i) hladiny volného IL-8 vyšší nebo rovny 1 pikogram na ml;

ii) buňkami asociovaných IL-8, GROa, ΟΗΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 nad normální fyziologické hladiny; nebo iii) přítomnosti IL-8, GROa, ΰΗΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 nad bazální hladinou v buňkách nebo tkáních, ve kterých jsou produkovány IL-8, GROa, ΰΕΟβ, GROy, NAP-2 nebo ENA78.

• · 0 0 0 0

0

0 0 0 0

0 00 00 ···

• 00

Existuje mnoho chorobných stavů, ve kterých se přílišná nebo neregulovaná produkce IL-8 podílí na aktivaci a/nebo způsobení choroby. Chemokiny zprostředkované choroby zahrnují psoriázu, atopickou dermatitidu, arthritidu, astma, chronickou obstuktivní pulmonární chorobu, respirační úzkostný syndrom, zánětlivou chorobu střev, Crohnovu chorobu, vředovou kolitidu, mrtvici, septický šok, endotoxický šok, sepsi grámnegativními bakteriemi, toxický šokový syndrom, srdeční a žilní reperfuzní poškození, glomerulonefritidu, thrombózu, reakci štěp versus hostitel, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí aloštěpu, malárii, restinózu, angiogenézi nebo nežádoucí hematopoietické odmítnutí kmenových buněk, infekci rhinoviry a různé indikace v souvislosti s resorpcí kostí, jako je osteoporóza nebo osteoarthritida.

Souvislost mezi interleukinem-8 a rhinoviry mohou být nalezeny v článcích,jako je: Turner a kol., Clin. Infect. Dis. (1998), 26(4), 840 - 846; Sanders a kol., J. Virol. (1998) 72(2), 934 - 942; Sethi a kol., Clin. Exp. Immunol. (1997), 110(3), 362 - 363; Zhu a kol., Am. J. Physiol. (1997), 273 (4, Pt. 1), L814-L824; Terajima a kol., Am. J. Physiol. (1997), 273 (4, Pt.2), L749 - L 759; Grunberg a kol., Clin. Exp. Allergy (1997), 27(1), 36 - 45; a Johnson a kol., J. Infect. Dis. (1997), 175(2), 324 - 329.

Souvislost interleukinu 8 a osteoporózy může být nalezena v článcích, jako je: Streckfus a ko., J. Gerontol, Ser. A (1997), 52A(6), M343 - M351; Herman, T. WO 95/31722; a Chaudhary a kol., Endocrinology (Baltimore) (1992),

130(5), 2528 - 34.

Tyto choroby jsou primárně charakterizovány masivní infiltrací neutrofilů, infiltrací T-buněk nebo neovaskulárním růstem a jsou spojeny s produkcí IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, která je zodpovědná za chemotaxi neutrofilů na místo zánětu nebo růst • 9 9 9 9 · · · · 4 · 9 4 *··· «99 9 99 4

9 9 9994 4 44 9 9 99999 9 499 99 « * 9 9 9 9 949* •99 9* ·* 9«* 9* 99 endotheliálních buněk. Na rozdíl od jiných zánětlivých cytokinů (IL-8, GROa, GROp, GROy nebo NAP-2) má unikátní vlastnosti k povzbuzení chemotaxe neutrofilů, uvolnění enzymů včetně elastázy, ale bez omezení na uvolnění elastázy, stejně jako na produkci a aktivaci peroxidů. Chemokiny alfa, ale zvláště GROa, GROP, GROy nebo NAP-2 působící přes typ receptorů IL-8 I nebo II mohou podporovat neovaskularizaci tumorů podporou růstu endotheliálních buněk. Proto inhibice chemotaxe nebo aktivace indukované IL-8 může vést k přímé redukci infiltrace neutrofilů.

Poslední práce také ukazují na roli chemokinů při ošetření infekcí HIV (Littleman a kol., Nátuře 381, str.

661 (1996) a Koup a kol., Nátuře 381, str. 667 (1996).

Tento vynález také poskytuje způsoby ošetření v akutních případech stejně jako prevenci u jedinců, u kterých je předpoklad náchylnosti k poškození CNS, pomocí antagonistů receptorů chemokinů představovaných sloučeninami vzorce I.

Poškození CNS, jak jsou zde definována, zahrnují otevřená nebo penetrační traumata hlavy, jako prostřednictvím chirurgického zákroku, nebo uzavřená traumatická poškození hlavy, jako je rána v oblasti hlavy.

V této definici je zahrnut také ischemický záchvat, zvláště v oblasti mozku.

Ischemický záchvat může být definován jako fokální neurologická porucha, která má za následek nedostatečné zásobování krví zvláště v oblasti mozku, obvykle jako důsledek embolie, thrombu nebo lokálního atheromatózního uzavření krevní cesty. Role zánětlivých cytokinů v této oblasti byla zjištěna a tento vynález poskytuje prostředek pro potenciální ošetření těchto záchvatů. Pro akutní poruchu, jako je tato, bylo dostupné relativně slabé ošetření.

• 4 • 4 ·· · 4 · 4 4 • · · 4 4444

44444 4 • · 44 4 4444

444 44 44 444 44 44

Předložené důkazy také indikují použití IL-8 inhibitorů při léčení atherosklerozy. První důkaz, Boisvert a kol., J. Clin. Invest. 1998, 101: 353 - 363, ukazuje prostřednictvím transplantace kostní dřeně, že nepřítomnost receptorů IL-8 na kmenových buňkách (a tak na monocytech/makrofázích) vede k redukci rozšíření atherosklerotických plaků u LDL receptor deficientních myší. Další podporující odkazy jsou: Apostolopoulos a kol., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996, 16:1007 - 1012; Liu a kol., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997, 17: 317 - 323; Rus a kol., Atherosclerosis. 1996, 127: 267 - 271; Wang a kol., J. Biol. Chem. 1996, 271: 8837 - 8842; Yue a kol.,

Eru J Pharmacol. 1993, 240: 81 - 84; Koch a kol., Am J Pathol, 1993, 142: 1423 - 1431; Lee a kol., Immunol Lett, 1996, 53, 109 - 113; a Terkultaub a kol., Arterioscler Thromb, 1994, 14: 47 - 53.

TNF-α je cytokin s prozánětlivou účinností zahrnující expresi endotheliálních leukocytových adhezních molekul. Leukocyty infiltrují do ischemické mozkové léze a tak sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladiny TNF, mohou být užitečné pro léčení ischemických mozkových poruch. Viz Liu a kol., Stoke, sv. 25, č. 7 str. 1481 - 88 (1994), na které se tímto odkazuje.

Modely uzavřených zranění hlavy a jejich ošetření směsným 5-LO/CO léčivem jsou popsány v Shohami a kol., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, sv. 3, č. 2, str. 99 - 107 (1992), na který se tímto odkazuje. Bylo zjištěno, že ošetření kompozicemi redukujícími edem zlepšovalo funkce ošetřených zvířat.

Sloučeniny vzorce I jsou podávány v množství dostatečném k inhibici IL-8, vázání na IL-8 alfa nebo beta receptory, vázání na tyto receptory, jak je dokázáno snížením chemotaxe a aktivace neutrofilů. Zjištění, že sloučeniny vzorce I jsou inhibitory vazby IL-8, je založeno

000

00 > 0 0 «

I 0 0 4

000 na účincích sloučenin vzorce I ve zkouškách vazeb receptoru in vitro, které jsou zde popsány. Bylo dokázáno, že sloučeniny vzorce I jsou inhibitory IL-8 receptoru typu II.

Pokud je zde použit pojem „choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8, označuje tento pojem jakýkoli a všechny chorobné stavy, ve kterých hrají roli IL-8, GROa,

GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, buď produkcí samotných IL8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 nebo působením IL8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 při uvolňování jakéhokoli jiného monokinu, jako jsou, bez omezení na, IL1, IL-6 nebo TNF. Chorobné stavy, ve kterých je například hlavní složkou IL-1, jehož produkce nebo působení je aktivováno nebo produkováno jako odpověď na IL-8, je tudíž považován za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.

Zde používaný pojem „choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokinem označuje jakýkoli a všechny chorobné stavy, ve kterých hraje roli chemokin, který se váže na receptory IL-8 a nebo p, jako je, bez omezení na,

IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78. To zahrnuje chorobné stavy, ve kterých hraje roli IL-8, ať už produkcí samotného IL-8 nebo tím, že působením IL-8 je uvolňován jakýkoli monokin, jako je, bez omezení na, IL-1, IL-6 nebo TNF. Chorobný stav, ve kterém je například hlavní složkou IL-1, jehož produkce nebo působení je aktivováno nebo produkováno jako odpověď na IL-8, je tudíž považován za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.

Zde používaný pojem „cytokin označuje jakýkoli vylučovaný polypeptid, který ovlivňuje funkce buněk a je to molekula, která moduluje interakci mezi buňkami při imunitní, zánětlivé nebo hematopoietické odezvě. Cytokiny zahrnují, ale nejsou omezeny na, monokiny a lymfokiny, bez ohledu na to, které buňky je produkují. Tak například monokiny se považují obecně za produkované a vylučované ·· ··· · • · · · *·· · · · « • · · · · · · · · · · · • · · · · · · ··· · · · 9 9 9 9 · · · 9 · ··· 9· ·· 99· 9 ♦ « · jednojadernými buňkami, jako je makrofág a/nebo monocyt. Avšak monokiny produkuje mnoho dalších buněk, jako jsou přírodní „cell killery, fibroblasty, basophily, neutrofily, endotheliální buňky, mozkové astrocyty, buňky kmene kostní dřeně, epiderální keratinocyty a B-lymfocyty. Lymfokiny jsou obecně označovány za látky produkované lymfocytickými buňkami. Příklady cytokinů zahrnují, ale nejsou omezeny na, interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL6), interleukin-8 (IL-8), Tumor Necrosis Faktor alfa (TNFot) a Tumor Necrosis Faktor beta (TNF-β).

Zde používaný pojem „chemokin označuje jakýkoli vylučovaný polypeptid, který ovlivňuje funkce buněk a je to molekula, která moduluje interakci mezi buňkami při imunitní, zánětlivé nebo hematopoietické odezvě, obdobně jako pojem „cytokin uvedený výše. Chemokiny jsou primárně vylučovány buněčnými transmembránami a způsobují chemotaxi a aktivaci specifických buněk bílých krvinek a leukocytů, neutrofilů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, endotheliálních buněk a buněk hladkého svalstva. Příklady chemokínů zahrnují, ale nejsou omezeny na, IL-8, GROa,

GRC^, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-la, ΜΙΡ-β, PF4 a MCP 1, 2 a 3.

Za účelem použití v terapii bude sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl formulována do farmaceuticky přijatelné kompozice v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Tento vynález se proto týká farmaceutické kompozice obsahující účinné netoxícké množství sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Sloučeniny vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické kompozice, které je obsahují, mohou být obvykle podávány jakoukoli obvyklou cestou používanou pro podávání léčiv, například orálně, topicky, parenterálně • · · » · · · • · · · · · ·· ··· <·· · · nebo inhalací. Sloučeniny vzorce I mohou být podávány v obvyklých dávkových formách připravených kombinací sloučeniny vzorce I se standardními farmaceutickými nosiči běžnými způsoby. Sloučeniny vzorce I mohou být podávány v obvyklých dávkách v kombinaci se známými, druhými terapeuticky aktivními sloučeninami. Tyto způsoby mohou zahrnovat míchání, granulací a lisování nebo rozpouštění složek podle požadovaného preparátu. Je zřejmé, že forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla jsou dány množstvím aktivní složky, se kterou jsou kombinovány, cestou podávání a jinými dobře známými proměnnými. Nosič/nosiče musí být „přijatelné v tom smyslu, že musí být kompatibilní s jinými složkami kompozice a nesmí být škodlivý pro příjemce.

Použitý farmaceutický nosič může být například pevná látka nebo kapalina. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, terra alba, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearát hořečnatý, kyselina stearóvá a podobně. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, arašídový olej, olivový olej, voda a podobně. Obdobně může nosič nebo ředidlo zahrnovat látku pro zpoždění uvolňování známou v oboru, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát samostatně nebo s voskem.

Může být použita široká škála farmaceutických forem. Pokud je proto použit pevný nosič, přípravek může být tabletován, umístěn do tvrdé želatinové kapsle ve formě prášku nebo pelet nebo ve formě pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče se bude měnit v širokých mezích ale výhodně bude od asi 25 mg do asi 1 g. Pokud je použito kapalného nosiče, preparát bude ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injektovatelné kapaliny jako je ampule nebo nevodná kapalná suspenze.

Sloučeniny vzorce I mohou být podávány topicky, to znamená nesystémovým podáváním. To zahrnuje aplikaci • 0

0 0 0

0 0 0 0· •00 0 • 0 000 0 • 0 0 0 0 • · ·0 • 0 000 sloučeniny vzorce I externě na epidermis nebo do bukální dutiny a nakapání této sloučeniny do ucha, oka nebo nosu, tak, že sloučenina v podstatě nevstupuje do krevního řečiště. Naproti tomu systémové podávání se týká orálního, intravenózního, intraperitoneálního a intramuskulárního podávání.

Kompozice vhodná pro topické podávání zahrnuje kapalné nebo polokapalné preparáty vhodné pro průchod kůží v místě zánětu v podobně mastí, roztoků, krémů nebo past a kapek vhodných pro podávání do oka, ucha nebo nosu. Aktivní složka může obsahovat pro topické podávání od 0,001 % do 10 % hmotn., například od 1 % do 2 % hmotnostních kompozice. Může však obsahovat až 10 % hmotn. ale výhodně obsahuje méně než 5 % hmotn., zvláště výhodně od 0,1 % do 1 % hmotn. kompozice.

Roztoky podle tohoto vynálezu zahrnují roztoky vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční roztok může obsahovat sterilní vodný roztok případně obsahující baktericid a může být připraven běžnými způsoby přípravy kapek. Roztoky a masti pro aplikaci na kůži mohou také obsahovat činidlo k uspíšení vysušení nebo k ochlazení kůže, jako je alkohol nebo aceton a/nebo zvlhčovadlo, jako je glycerol, nebo olej, jako je ricinový olej nebo arašídový olej.

Krémy, masti nebo pasty podle tohoto vynálezu jsou polotuhé kompozice aktivní složky pro externí aplikaci. Mohou být vyrobeny smícháním aktivní složky nebo jemně rozdělené nebo práškové formy, samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné tekutině, za pomoci vhodného mechanismu s mastnou nebo nemastnou bází. Báze může zahrnovat uhlovodíky, jako je tvrdý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo; arabskou gumu; olej přírodního původu, jako je mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, tuk z vlny nebo jeho

9 9 9

9 9 · • 9 « 9 ·· 9

99 • 9 deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo kyselina olejová, s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Kompozice mohou zahrnovat jakékoli povrchově aktivní činidlo, jako je anionaktivní, kationaktivní nebo neionogení povrchově aktivní látka, jako je sorbitanester nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Mohou být také přítomny stabilizátory suspenze, jako jsou přírodní gumy, deriváty celulózy nebo anorganické látky, jako jsou siliky, nebo jiné složky jako lanolin.

Kapky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního činidla a/nebo jakéhokoli jiného vhodného konzervovadla a výhodně zahrnují povrchově aktivní složky. Výsledný roztok může poté být vyčeřen filtrací, převeden do vhodného zásobníku, který je poté zataven a sterilizován autoklávováním nebo udržováním při 98 až 100 °C po dobu půl hodiny. Alternativně může být roztok sterilizován filtrací a předen do zásobníku aseptickým způsobem. Příklady baktericidních a fungicidních činidel vhodných pro zahrnuti do kapek jsou dusičnan nebo octan fenylrtuťnatý (0,002 %) benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetát (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejových roztoků zahrnují glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.

Sloučeniny vzorce I mohou být podávány parenterálně, to je intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intranasálně, intrarektálně, intravaginálně nebo intraperitoneálním podáváním. Subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podávání jsou obecně výhodné. Vhodné dávkovači formy pro takové podávání mohou být připraveny běžnými způsoby. Sloučeniny vzorce I mohou být také podávány inhalací, to je podávání intranasální a orální inhalací. Vhodné dávkovači formy pro toto podávání, jako • 9 ····

9« • 9 «99 9 9 · *

9 9 « «99 9 9 9 9 ··« «9 9 999 99 9 • 9 99 9 9999 • •9 ·· 9« 99« 9« «9 jsou aerosolové kompozice nebo inhalátor s odměřeným množstvím, mohou být připraveny běžnými způsoby.

Pro všechny zde popsané způsoby použití sloučenin vzorce I je denní orální dávkovači režim výhodně od asi 0,01 do asi 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní parenterální dávkovači režim je asi 0,001 až asi 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní topický dávkovači režim bude výhodně od 0,1 mg do 150 mg, podáváno jednou až čtyřikrát, výhodně dva až tři krát denně. Denní inhalační dávkovači režim bude výhodně od asi 0,01 mg/kg do asi 1 mg/kg na den. Odborník v oboru je schopen zjistit optimální množství a umístění individuálních dávek sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli z povahy a rozsahu léčených podmínek, formy, způsobu a místa podávání a konkrétního léčeného pacienta a tato optima mohou být zjištěna běžnými způsoby. Je zřejmé, že odborník určí optimální způsob léčby, t. j. počet a dávky sloučeniny vzorcé I nebo její farmaceuticky přijatelné soli denně po definovaný počet dní, za použití obvyklých testovacích způsobů.

Vynález bude nyní popsán s odkazem na následující biologické příklady, které jsou pouze ilustrativní a nejsou určeny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu

Biologické příklady

Účinky inhibitorů chemokinů IL-8 a Gro-α byly zjištěny následujícími zkouškami in vitro:

Zkoušky vazby receptorů:

[¹²⁵I] IL-8 (lidský rekombinantní) byl získán od Amersham Corp., Arlington Heights, IL, se specifickou aktivitou 2000 Ci/mmol. GROa byl získán od NEN - Nex • ftft ftft ftftftft ·· ftft ·· · · ftftft ftftftft • ftft · · ftftft · ftft 9

999 9 9 · ft·· ftft · • ftftft ft ftftftft ··· ftft ftft ftftft ·· ftft

England Nuclear. Všechny jiné chemikálie byly analytické čistoty. Vysoké hodnoty receptorů rekombinantního lidského IL-8 typu a a β byly individuálně exprimovány v buňkách vaječníků čínských křečků, jak bylo dříve popsáno (Holm.es a kol., Sčience, 1991, 253, 1278). Buňky membrány čínských křečků byly homogenizovány podle dříve popsaných způsobů (Haour a kol., J Biol Chem., 249 str. 2195 - 2205 (1974)) s tou výjimkou, že homogenizační pufr byl zaměněn za 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgS0₄, 0,5 mM EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová), 1 mM PMSF (atoluensulfonylfluorid), 0,5 mg/l leupeptin, pH 7,5. Koncentrace membránového proteinu byla zjištěna použitím sady na mikrotesty Pierce Co. za použití hovězího sérového albuminu jako standardu. Všechny zkoušky byly provedeny v 96 jamkové mikrodestičce. Každá reakční směs obsahovala [¹²⁵I] IL-8 (0,25 nM) nebo [¹²⁵I] Gro-α a 0,5 gg/ml IL-8 Ra nebo 1,0 μg/ml IL-8 RP membrány v 20 mM bis-trispropanovém pufru a 0,4 mM Tris HCl pufru, pH 8,0, obsahujících 1,2 mM MgSO₄, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCl a 0,03 % CHAPS. Kromě toho byla přidány léčiva nebo zkoumaná léčiva, které byly předem rozpuštěny v DMSO, aby bylo dosaženo konečné koncentrace mezi 0,01 nM a 100 uM. Zkouška byla iniciována přídavkem [¹²⁵I)-IL-8. Po 1 hodině při pokojové teplotě byla deska vyhodnocena za použití přístroje Tomtec 96-well harvester na sklovlákenném filtru blokovaném směsí 1% polyethylenimin/0,5% BSA a promyta třikrát 25 mM NaCl, mM trisHCl, 1 mM MgSO₄, 0,5 mM EDTA, 0,03 % CHAPS, pH 7,4. Filtr byl poté vysušen a vyhodnocen na scintilačním čítači Betaplate. Rekombinantní receptor IL-8 Ra nebo typu I je zde také označován jako nepermisivní receptor a rekombinantní IL-8 R3 nebo typu II je zde také označován jako permisivní receptor.

• ·· 00 000· 00 «0 0 0 0 0 000 0000 • 00 0 0 000 0 0 0 0

000 0 0 0 000 00 0

0 00 0 0000

000 0· 00 000 00 00

U sloučeniny vzorce I z příkladu 1, byla nalezena pozitivní inhibiční aktivita menší než 30 pmg v této zkoušce.

Zkouška chemotaxe

Inhibiční vlastnosti těchto sloučenin in vitro byly zjištěny ve zkoušce chemotaxe neutrofilů, jak je popsána v publikaci Current Protocols in Immunology, sv. I, dodatek 1, jednotka 6.12.3., na jejíž popis v celém svém rozsahu se tímto odkazuje. Neutrofily byly izolovány z lidské krve, jak je popsáno v publikaci Current Protocols in Immunology, sv. I, dodatek 1, jednotka 7.23.1., na jejíž popis v celém svém rozsahu še tímto odkazuje. Chemoatraktanty IL-8,

GROa, GROP, GROy a NAP-2 byly umístěny do spodní komůrky 48multijamkové komůrky (Neuro Probe, Cabin John, MD) v koncentraci mezi 0,1 a 100 nM. Dvě komůrky byly odděleny 5 um polykarbonátovým filtrem. Když sloučeniny podle tohoto vynálezu byly testovány, byly smíchány s buňkami (0,001 až 1000 nM) právě před přídavkem buněk do horní komůrky. Inkubace byla ponechána probíhat mezi asi 45 a 90 minutami při asi 37 °C ve vlhčeném inkubátoru s 5% CO₂. Na konci inkubační doby byla polykarbonátová membrána odstraněna a vrchní vrstva byla opláchnuta, membrána byla detekována za použití Diff Quick detekčního protokolu (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Buňky, které vykazovaly chemotaxi k chemokinu, byly vizuálně spočteny za použití mikroskopu. Pro každý vzorek byly spočteny čtyři pole, tato čísla byla zprůměrována, čímž byl získán průměrný počet buněk, které migrovaly. Každý vzorek byl otestován třikrát a každá sloučenina byla testována alespoň čtyřikrát. K některým buňkám (pozitivní kontrola) nebyla přidána žádná sloučenina, tyto buňky reprezentují maximální chemotaktickou odezvu buněk. V případě, že byla požadována

negativní kontrola, nebyl přidán do spodní komůrky žádný chemokin. Rozdíl mezi pozitivní a negativní kontrolou představuje chemotaktickou aktivitu buněk.

Zkouška uvolňování elastázy

Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly testovány na jejich schopnost předcházet uvolňování elastázy z lidských neutrofilů. Neutrofily byly izolovány z lidské krve, jak je popsáno v Current Protocols in Immunology sv. I, dodatek 1, jednotka 7.23.1. Buňky PMN 0,88 x 10⁶ suspendované v Ringerově roztoku (NaCl 118, KC1 4,56, NaHCO₃ 25, KH₂PO₄1,03, glukóza 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) byly umístěny v každé jamce 96 jamkové destičky v objemu 50 ul. Do této destičky byla přidána testovaná sloučenina (0,001 až 1000 nM) v objemu 50 ul, cytochalasin B v objemu 50 ul (20 ug/ml) a Ringerův pufr v objemu 50 ul. Tyto buňky byly ponechány ohřát (37 °C, 5 % CO₂, 95% relativní vlhkost) po dobu 5 minut, poté byl přidán IL-8, GROa, GROP, GROy nebo NAP-2 do konečné koncentrace 0,01 až 1000 nM. Reakce byla ponechána probíhat 45 minut, poté byla 96 jamková destička odstředěna (800 x g, 5 minut) a bylo odčerpáno 100 ul supernatantu. Tento supernatant byl přidán do druhé 96 jamkové destičky a poté byl přidán umělý elastázový substrát (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem. La Jolla, CA) do konečné koncentrace 6 ug/ml rozpuštěného ve fosfátem pufrované solance. Okamžitě byla deska umístěna ve fluorescenčním čítači 96 jamkových destiček (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) a data byla shromažďována v 3 min. intervalech způsobem podle Nakajima a kol., J. Bil. Chem. 254, 4027 (1979). Množství elastázy uvolněné z PMN bylo vypočteno měřením stupně degradace MeOSuc-Ala-Ala-ProVal-AMC.

• · · · ··· 4 · » 4

4 · · 4 β · 4 4 ·· 4 • · · · * · · · ·· 4 4 · • · 4 4 4 4 4 4 4 «44 4» 4« 444 44 4 4

Zkouška TNF-α v traumatickém zranění mozku

Tato zkouška představuje zkoumání exprexe faktoru tumorové nekrozy mRNA ve specifických oblastech mozku, které následují po experimentálně vyvolaném laterálním kapalinově perkusním traumatickém zranění mozku (TBI) u krys. Protože TNF-α je schopen indukovat nervový růstový faktor (nerve growth factor - NGF) a stimulovat uvolňování jiných cytokinů z aktivovaných astrocytů, tato posttraumatícká změna v expresi genů TNF-α hraje důležitou roli jak v akutní, tak regenerativní odezvě na trauma CNS. Vhodná zkouška může být nalezena ve WO 97/35856 nebo WO 97/49286, na jejichž popisy se tímto odkazuje.

Model zranění CNS pro IL-β mRNA

Tato zkouška charakterizuje regionální expresi interleukin- 1β (IL-Ιβ) mRNA ve specifických oblastech mozku, které následují po experimentálně vyvolaném laterálním kapalinově perkusním traumatickém zranění mozku (TBI) u krys. Výsledky těchto zkoušek ukazují, že po TBI je dočasná exprese IL-Ιβ mRNA regionálně stimulována ve specifických mozkových oblastech. Regionální změny v cytokinech, jako je IL-Ιβ, hrají roli v posttraumatických patologických nebo regenerativních následcích mozkového poranění. Vhodná zkouška může být nalezena ve WO 97/35856 nebo WO 97/49286, na jejichž popisy se tímto odkazuje.

Atherosklerotická zkouška in vivo

Modely pro měření atherosklerozy u myší in vivo jsou založeny na zkoušce podle Paigen a kol. s níže popsanými malými modifikacemi. Viz Paigen B., Morrow A., Holmes P. A., Mitchell D., Williams R. A. Quantitative *··

9· « · · · ·· « « fcfc· · · · · • · · · · · ·· « «* · · · · « · 4 • · · · ···· • · · ·» · · «· assessment of atherosclerotic lesions in mice.

Atherosclerosis 68: 231 - 240 (1987); a Groot Ρ. Η. E., van Vlijmen B. J. M., Benson G. M. Hofker Μ. H., Schiffelers

R., Vidgeon-Hart M., Havekes L. M. Quantitative assesment of aortic atherosclerosis in APOE*3 Leiden transgenic mice and its relationship to sérum cholesterol exposure. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 16: 926 - 933 (1996).

Rozdělení a vybarvení oblouku aorty

Příčné sekce kořene aorty byly získány, jak bylo dříve popsáno (1,2). Zkráceně, srdce byla rozdělena podél úrovně atria a báze srdce a byly odebrány kořeny aorty pro analýzu. Po ustálení tkání v OCT přes noc byla srdce ponořena v OCT sloučenině v kryostatickém držáku (Bright Instrument Company Ltd., UK) s aortou naproti držáku. Tkáň byla zmražena obklopením držáku suchým ledem. Srdce byla perpendikulárně rozdělena podél osy aorty, kdy se začínalo od srdce a pokračovalo ve směru aorty. Jakmile byl identifikován kořen aorty objevením tří lístků chlopní, byly odebrány lOmm sekce, které byly umístěny na želatinové desky. Sekce byly vysoušeny vzduchem po dobu 1 hodiny a následně krátce opláchnuty 60% isopropylalkoholem. U sekcí byla provedena detekce pomocí zbarvení Oil Red O, byly odbarveny Mayerovým hernatoxylinem, převrstveny glycerolovou želatinou a zapečetěny lakem na nehty.

Kvantifikace atherosklerózy v kořeni aorty

Sekce kořene aorty byly zobrazeny použitím mikroskopu Olympus BH-2 vybaveným 4x objektivem a videokamerou (Hitachi, HV-C10). Byly získány čtyřiadvacetibitové barevné obrazy, které byly analyzovány PC (Datacell Pentium P5-133, Datacell, Berks, U.K.) vybaveným modulem pro zachytávání videosignálu (Snapper, Active Imaging Ltd., • · · *

00000 0 000 00 0 • 0 00 0 0000

0·0 0· «0 000 00 00

Berks, U. K.) a softwarem Optimas (verze 5.1, Optimas Corp., WA, USA). Obrázky byly zachyceny za použití identického osvětlení, mikroskopu, kamery a podmínek PC. Kvantifikace oblastí atherosklerotických lézí byla provedena pomocí ručního obkreslení lézí použitím Optimas software. Barevné prahy byly nastaveny tak, že kvantifikovaly plochy, které byly vybarveny červeně uvnitř lézí. Absolutní hodnoty pro příčné plochy lézí a plochy vybarvené červeně byly získány kalibrací software použitím obrazu na mřížce hemocytometrové desky.

Všechny publikace, včetně patentů a patentových přihlášek, ale bez omezení na ně, které jsou uvedeny v tomto popisu, jsou zde uvedeny jako odkazy, jak bylo dříve uvedeno specificky a individuálně u každého.

Výše uvedený popis popisuje úplně vynález včetně jeho výhodných provedení. Modifikace a vylepšení provedení zde specificky uvedených jsou v rozsahu následujících nároků.

Má se za to, že odborník v oboru může bez dalšího zkoumání za použití výše uvedeného popisu využít tento vynález v celém jeho rozsahu. Zde uvedené příkazy jsou proto uvedeny pouze pro ilustraci vynálezu bez jakéhokoli omezení rozsahu vynálezu na uvedená provedení. Provedení vynálezu, na něž je požadována ochrana, je definováno v následujících nárocích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY kde

R je -NH-C(X)-NH-(CRi₃Ri₄)v-Z;

Z je W, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný C₅-8 cykloalkyl, případně substituovaný Ci-io alkyl, případně substituovaný C₂-io alkenyl nebo případně substituovaný C₂-io alkinyl;

X je =0 nebo =S;

A je CR₂oR₂i;

Ri je nezávisle vybrána ze skupiny vodík; halogen; nitroskupina, kyanoskupina, halogensubstituovaný Ci_i₀alkyl; Ci_i₀ alkyl; C₂_i₀ alkenyl; Ci_i₀ alkoxyskupina, halogensubstituovaná Ci_i₀ alkoxyskupina; azid;

(CR₈R₈) qS (O) _tR₄, hydroxyskupina, hydroxy Ci-₄ alkyl; aryl; aryl C_x_₄ alkyl; aryloxyskupina; aryl C_x-₄ alkyloxyskupina; heteroaryl; heteroarylalkyl; heterocykl, heterocykl Ci-₄alkyl; heteroaryl Ci_₄ alkyloxyskupina; aryl C₂-_i0 alkenyl; heteroaryl C₂-io alkenyl; heterocykl C₂_i₀ alkenyl;

(CR₈R₈) qNR₄R₅; C₂-io alkenyl C(O)NR₄R₅; (CR₈R₈)qC(O)NR₄R₅; (CReRs) qC(O)NR₄R₁₀; S(O)₃R₈; (CR₈R₈) qC (O) R_u; C₂_₁₀ alkenyl

C(O)Rn; C₂-io alkenyl C(O)ORn; (CR₈R₈) qC (O) Ru; (CR₈R₈)qC(O)ORn; (CR₈R₈) qC (O) 0R_i2; (CR₈R₈)qOC(O)Ru; (CR₈R₈)qNR₄C(O)Ru; (CR₈R₈) qC (NR₄) NR₄R_5; (CR₈R₈) qNR₄C (NR₅) R_n; (CR₈R₈) qNHS (O) ₂Rn,’ (CR₈R₈) qS (O) ₂NR₄R₅; nebo dvě jednotky R_xspolu mohou tvořit O-(CH₂)_SO nebo 5 až 6 členný nasycený • 9 • * • · ··· · • ··· • · 9

9 9 9

9 9 99 9 • 9 9 9

9 · · # • 9 9 · • 9 9 9 • · · ·

9 9 99 nebo nenasycený kruh, a kde aryl, heteroaryl a heterocykl obsahující kruhy mohou být případně substituované; n je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3;

m je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3;

q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10;

t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2;

s je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3;

v je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 4;

R₄ a R₅ jsou nezávisle vodík, případně substituovaný Ci-₄alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl Ci-₄ alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl Ci_₄ alkyl, heterocykl, heterocykl Ci-4 alkyl, nebo R₄ a R₅ spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z O/N/S;

Y je nezávisle vybrána ze skupiny vodík; halogen;

nitroskupina, kyanoskupina, halogensubstituovaný Ci_i₀alkyl; Ci_₁₀ alkyl; C₂-io alkenyl; Ci_i₀ alkoxyskupina, halogensubstituovaná Ci-₁₀ alkoxyskupina; azid;

(CRgRs) qS (O) _tR₄, hydroxyskupina, hydroxy Ci_₄ alkyl; aryl; aryl Ci-₄ alkyl; aryloxyskupina; aryl Ci_₄ alkyloxyskupina; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroaryl Ci_₄alkyloxyskupina; heterocykl, heterocykl Ci_₄ alkyl; aryl C₂io alkenyl; heteroaryl C₂-io alkenyl; heterocykl C₂_i₀alkenyl; (CR₈R₈) qNR₄R₅; C₂-i₀ alkenyl C(0)NR₄R₅;

(CR₈R₈) qC(O)NR₄R₅; (CR₈R₈) qC (O) NR₄Ri₀; S(O)₃R₈; (CR₈R₈) qC (O) Ru;

C₂-io alkenyl C(O)R_n; C₂-₁₀ alkenyl C(O)0R_n; (CR₈R₈) qC (O) ORn, (CR₈R₈)qC(O)ORn; (CR₈R₈) qC (0) ORi₂; (CR₈R₈) qOC (0) R₁₃; (CR₈R_e)qNR₄C(O)Rn,· (CR₈R₈) qC (NR₄) NR₄R₅; (CR₈R₈)qNR₄C(NR₅)Rn; (CR₈Rs) qNHS (O) ₂R_i8; (CR₈R₈) qS (0) ₂NR₄R₅; nebo dvě jednotky Y spolu mohou tvořit O-(CH₂)_SO nebo 5 až 6 členný nasycený

9 9

9 9 nebo nenasycený kruh, a kde aryl, heteroaryl a heterocykl obsahující kruhy mohou být případně substituované;

R₆ a R7 jsou nezávisle vodík nebo Ci_₄ alkylová skupina, nebo R₆ a R₇ spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který je vybrán z kyslíku, dusíku nebo síry;

R_a je nezávisle vodík nebo Ci-₄ alkyl;

R10 je Ci-10 alkyl C(O)₂R₈;

Rn je vodík, Ci_₄ alkyl, případně substituovaný aryl, případně substituovaný aryl Ci-₄ alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroaryl C1-4 alkyl, případně substituovaný heterocykl, nebo případně substituovaný heterocykl Ci_₄ alkyl;

R12 je vodík, Ci-10 alkyl, případně substituovaný aryl nebo případně substituovaný arylalkyl;

Ri₃ a R14 jsou nezávisle vodík, případně substituovaný Ci_₄alkyl nebo jedna z R_i3 a R_i4 může být případně substituovaný aryl ;

Ri₅ a Rie jsou nezávisle vodík nebo případně substituovaný C1-4 alkyl;

R17 je C1-4 alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroaryl C1-4 alkyl, heterocykl nebo heterocykl Ci_₄ alkyl, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být všechny případně substituované;

R₁₈ je NR₆R₇, alkyl, aryl Ci-₄ alkyl, aryl C₂_₄ alkenyl, heteroaryl, heteroaryl Ci_₄ alkyl, heteroaryl C₂-₄ alkenyl, heterocykl, heterocykl Ci_₄ alkyl, kde arylové, heteroarylové a heterocyklické kruhy mohou být případně substituované;

• 9 ·· 99 • 9 · · • 9 9 ·

R₂o a R_2í spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří případně substituovaný 3 až 7 členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom vybraný z O/N/S;

(Y)n , nebo

E obsahující kruh je případně vybraný z hvězdičkou označené body označují připojení kruhu;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je kyslík.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde Ri je halogen, kyanoskupina, nitroskupina, CF₃, C(O)NR₄R₅, alkenyl C(O)NR₄R₅, C(O)NR₄Ri₀, C₂-io alkenyl C(O)ORn, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo (CRsRs) qS (0) 2NR4R5.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R₂₀ a R_2i tvoří 5 členný kruh.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je W.

-t ·< ·♦ 0··· ·· 00 • 000 00·· • 0 0000 0 00 0

0 00000 0 000 00 0 • 0 00 0 0000

0·· 0« 00 000 00 00
6. Sloučenina podle nároku 5, kde W je fenyl.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde Y je halogen, Ci-i₀ alkoxyskupina, případně substituovaný aryl, případně substituovaná aryloxyskupina, methylendioxyskupina, NR₄R₅, thio Ci-₄ alkyl, thioaryl, halogensubstituovaná alkoxyskupina, případně substituovaný Ci-₄ alkyl nebo hydroxysubstituovaný alkyl.
8. Sloučenina podle nároku 2, kde Z je případně substituovaný heteroaryl.
9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[(l-hydro-2,2dioxo-3,3-cyklopentan-4-chlor-2,1-benzisothiazo)-7-yl]-N'[2-bromfenyl ] močovina.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
11. Způsob ošetření chemokinem zprostředkovné choroby, kde chemokin se váže na IL-8 a nebo β receptory savců, který zahrnuje podávání uvedenému savci účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
12. Způsob podle nároku 11, kde chemokinem zprostředkovaná choroba je vybraná ze skupiny zahrnující psoriázu, atopickou dermatitidu, astma, chronickou obstuktivní pulmonární chorobu, respirační úzkostný syndrom, arthritidu, zánětlivou chorobu střev, Crohnovu chorobu, vředovou kolitidu, septický šok, endotoxický šok, sepsi gramnegativními bakteriemi, toxický šokový syndrom, mrtvici, srdeční a žilní reperfuzní poškození, • 00 ♦····· ·· ·· • · 0 · · · 0 · · · · • · 0 ·0 000 0 0 0 0 • 000 00 0 0 0 · · · » • · 00 0 000·

000 00 00 000 00 «· glomerulonefritidu, thrombózu, atherosklerózu, choroby resorpce kostí, Alzheimerovu chorobu reakci štěp versus hostitel nebo odmítnutí aloštěpu.
13. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) reakci sloučeniny vzorce:

kde A, Ri a m jsou stejné, jako u vzorce I;

se sloučeninou vzorce

C (X) -N- (CR13R14) v-Z;

kde X, Ri₃, R14, v a Z jsou stejné, jako u vzorce I;

za vzniku sloučeniny vzorce I; a poté, pokud je to nutné, deprotekcí nebo konverzi prekurzoru Ri, A nebo Z na skupinu Ri, A nebo Z.
14.

Způsob výroby sloučeniny vzorce:

kde A, Ri a m jsou stejné, jako u vzorce I;

který zahrnuje redukci sloučeniny vzorce:

·· ♦ ♦ 9999 ·· «· • · · · · 9 9 9 9 • · 9 9 999 9 9 9 9

99999 9 999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·· «· ··· ·· 99 (III) kde A, Ri a m jsou stejné, jako u vzorce I;

za vhodných redukčních podmínek za vzniku sloučeniny vzorce

II.
15. Sloučenina vzorce:

(III)

0” 0 kde A, Ri a m jsou stejné, jako u vzorce I.
16. Sloučenina vzorce (II) kde A, Ri a m jsou stejné, jako u vzorce I.
17. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce:

• ·· 4« 44·· ·· ··

44·· · · 4 4444 • 4 4 4 4 444 4 4 4 4 • 444 4 4 4 444 4 4 4 • 4 44 ····· ··· 44 44 444 44 44 kde A, Ri a m jsou stejné, jako u vzorce I;

se sloučeninou vzorce

NH₂-C (X) -N- (CR13R14) _V-Z;

kde X, Ri₃, R14, v a Z jsou stejné, jako u vzorce I;

za vzniku sloučeniny vzorce I; a poté, pokud je to nutné, deprotekci nebo konverzi prekurzoru Ri, A nebo Z na skupinu