JP2002521368A - Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカインであるインターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される病態の治療において有用な、式（ＩＩ）で示される新規化合物およびその組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規ベンゾイソチアゾール置換化合物、医薬組成物、それらの製造
方法、およびＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２媒介疾
患の治療におけるそれらの使用に関する。

【０００２】 （発明の背景） インターロイキン−８（ＩＬ−８）に対し、好中球誘引／活性化蛋白質−１（
ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（
ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの、多数の異なる名称が使われ
ている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセ
ットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βま
たはＬＰＳに暴露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞
を含むほとんどの有核細胞により、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰなどの走化性因
子に暴露された場合に好中球自体により産生される。M. Baggiolini et al., J.
Clin. Invest. 84, 1045 (1989)；J. Schroder et al., J. Immunol. 139, 347
4 (1987) および J. Immunol. 144, 2223 (1990)；Strieter et al., Science 2
43, 1467 (1989) および J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989)；Cassatella et a
l., J. Immunol. 148, 3216 (1992)。 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２もまたケモカインαファミリ
ーに属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインもまた異なる名称で呼ばれ
てきた。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγと称され
る（黒色腫増殖刺激活性）。Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (
1986) および Chang et al., J. Immunol 148, 451 (1992) を参照のこと。ＣＸ
Ｃモチーフの直ぐ前にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインは、
すべて、ＩＬ−８ Ｂ受容体に結合する。

【０００３】 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は
、インビトロで多くの機能を刺激する。これらはすべて好中球に対して化学誘引
性を有することが明らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球お
よび好塩基球走化性を示した。さらに、ＩＬ−８は正常な個体由来およびアトピ
ー個体由来の両方の好塩基球からのヒスタミン放出を誘発しうる。ＧＲＯαおよ
びＩＬ−８はさらに、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘
発しうる。ＩＬ−８はまた、新たにタンパク質を合成することなく、好中球上で
のＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが明らかに
された。このことは、好中球の血管内皮細胞への付着の増加に寄与するかもしれ
ない。多くの公知の疾患が、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８
、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化
を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む広
範囲の急性および慢性炎症性障害と関係付けられてきた［Baggiolini et al., F
EBS Lett. 307, 97 (1992)；Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (199
2)；Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991)；Seitz et al., J
. Clin. Invest. 87, 463 (1991)；Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146
, 427 (1992)；Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)］。さらに、ＥＬＲケ
モカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）は
また、血友病とも関連付けられてきた。Strieter et al., Science 258, 1798 (
1992)。

【０００４】 インビトロで、 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２
は、７回膜貫通型Ｇ−タンパク結合ファミリーの受容体と結合してこれを活性化
することにより、特に、ＩＬ−８受容体、最も顕著にはＢ−受容体と結合するこ
とにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および呼吸バーストを誘発する。
Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991)；および Holmes et al., S
cience 253, 1278 (1991)。この受容体ファミリーの要素に対する非ペプチド性
小型分子アンタゴニストの開発が進められてきた。総説については、R. Freidin
ger in: Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag
, Basel 1993 を参照のこと。したがって、ＩＬ−８受容体は新規抗炎症剤を開
発するための有望な対象である。

【０００５】 ２つの高親和性ヒトＩＬ−８受容体（７７％相同性）：ＩＬ−８のみと高親和
性で結合するＩＬ−８Ｒα、およびＩＬ−８に対して、ならびにＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して高親和性を有するＩＬ−８Ｒβが特徴
付けられた。Holmes et al., 上掲；Murphy et al., Science 253, 1280 (1991)
；Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992)；LaRosa et al., J. Biol.
Chem. 267, 25402 (1992)；および Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (
1993) を参照のこと。 当該分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体との結合能を有する化合物に対
する処理が依然として必要とされている。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好
中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位への走化性に関与する）に付随する症
状はＩＬ−８受容体結合の阻害物質である化合物により利益を得るであろう。

【０００６】 （発明の概要） 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するところのケモカ
イン媒介疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される
化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。
特に、ケモカインはＩＬ−８である。 本発明は、また、ＩＬ−８とその受容体との結合の阻害を必要とする哺乳動物
における該阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）で
示される化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される新規化合物、ならびに式（
Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組
成物を提供する。

【０００７】 本発明において有用である式（Ｉ）で示される化合物は、構造式：

【化１７】 ［式中、 Ｒは、−ＮＨ−Ｃ(Ｘ_２)−ＮＨ−(ＣＲ_１３Ｒ_１４)_ｖ−Ｚであり； Ｚは、Ｗ、ＨＥＴ、

【化１８】 置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２−１０ア
ルケニル、または置換されていてもよいＣ_２−１０アルキニルであり； Ｘは、Ｃ(Ｘ_１)_２、Ｏ、Ｎ−Ｒ_１８、Ｃ＝Ｏ、またはＳ(Ｏ)_ｍ'であり； Ｘ_１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、ＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ(
Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコ
キシ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールＣ_{１− ４} アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_{１− ４} アルキル、またはヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシであり（ただし、Ｘ _１ は、共には水素ではない）； Ｘ_２は、＝Ｏまたは＝Ｓであり； Ａは、ＣＨ_２、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｓ)であり； Ｒ_１は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０ア
ルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、
ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４、ヒドロ
キシ、ヒドロキシＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、
ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテ
ロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、
(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８
Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ)_３Ｈ、
Ｓ(Ｏ)_３Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_{１ １} 、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(
Ｏ)ＯＲ_１２、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ
_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)
Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_１７、または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２Ｎ
Ｒ_４Ｒ_５から選択されるか、または２個のＲ_１基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓ Ｏ−または５〜６員の飽和または不飽和環を形成し； ｎは、１〜３の整数であり； ｍは、１〜３の整数であり； ｍ'は、１または２の整数であり； ｐは、１〜３の整数であり； ｑは、０、または１〜１０の整数であり； ｓは、１〜３の整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の整数であり； ｖは、０、または１〜４の整数であり； ＨＥＴは、置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{１− ４} アルキルであるか、またはＲ_４およびＲ_５が、それらが結合している窒素と一
緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでいてもよい５
〜７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アル
キル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハ
ロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４、ヒドロキ
シ、ヒドロキシＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ア
リールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリック、
ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロ
アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、(
ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ _８ )_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ)_３Ｒ_８、(
ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０
アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ_１２、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＯ
Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(ＮＲ_４)
ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＨＳ(
Ｏ)_２Ｒ_ａ、または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５から選択されるか、また
は、２個のＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓ−Ｏまたは５〜６員の飽和または
不飽和環を形成してもよく； Ｒ_６およびＲ_７は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキル基であるか、また
はＲ_６およびＲ_７が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素ま
たは硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形
成し； Ｒ_８は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ(Ｏ)_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、置換されていても
よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{１ −４} アルキルであり； Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、また
は置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アル
キルであるか、またはＲ_１３およびＲ_１４のうち一方は、置換されていてもよい
アリールであってもよく； Ｒ_１５およびＲ_１６は、独立して、水素、または置換されていてもよいＣ_{１− ４} アルキルであり； Ｒ_１７は、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイク
リックＣ_１−４アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテ
ロサイクリック含有環は、全て、置換されていてもよい）； Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、また
はヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルであり（ここで、これらは、全て、置換
されていてもよい）； Ｒ_ａは、ＮＲ_６Ｒ_７、アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_{２− ４} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、ヘテロア
リールＣ_２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ _１−４ アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
リック含有環は、全て、置換されていてもよい）； Ｗは、

【化１９】 であり； Ｅ含有環は、

【化２０】 から選択されてもよく； アスタリスク＊は、該環の結合位置を示している］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

【０００８】 本発明において有用である式（ＩＩ）で示される化合物は、構造式：

【化２１】 ［式中、 Ｒは、−ＮＨ−Ｃ(Ｘ_２)−ＮＨ−(ＣＲ_１３Ｒ_１４)_ｖ−Ｚであり； Ｚは、Ｗ、ＨＥＴ、

【化２２】 置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２−１０ア
ルケニル、または置換されていてもよいＣ_２−１０アルキニルであり； Ｘは、Ｃ(Ｘ_１)またはＮであり； Ｘ_１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、ＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ _５ 、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロ置
換Ｃ_１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４ア
ルキル、またはヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシであり； Ｘ_２は、＝Ｏ、または＝Ｓであり； Ａは、ＣＲ_１８であり； Ｒ_１は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０ア
ルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、
ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４、ヒドロ
キシ、ヒドロキシＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４ア
ルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニ
ル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アル
ケニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、
(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ) _３ Ｈ、Ｓ(Ｏ)_３Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(
Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８ )_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ_１２、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(
Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｎ
Ｒ_５)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_１７、または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ
)_２ＮＲ_４Ｒ_５から選択されるか、または２個のＲ_１基が一緒になってＯ−(ＣＨ _２ )_ｓＯまたは５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく； ｍは、１〜３の整数であり； ｎは、１〜３の整数であり； ｐは、１〜３の整数であり； ｑは、０、または１〜１０の整数であり； ｓは、１〜３の整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の整数であり； ｖは、０、または１〜４の整数であり； ＨＥＴは、置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{１− ４} アルキルであるか、またはＲ_４およびＲ_５が、それらが結合している窒素と一
緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでいてもよい５
〜７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アル
キル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハ
ロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４、ヒドロキ
シ、ヒドロキシＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ア
リールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロサイク
リック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−１０アルケニル
、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケ
ニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(
ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ)
_３Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ _２−１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ_１２、(ＣＲ_８
Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑ
Ｃ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８) _ｑ ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_ａ、または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５から選択される
か、または、２個のＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓ−Ｏまたは５〜６員の飽
和または不飽和環を形成してもよく； Ｒ_６およびＲ_７は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキル基であるか、また
はＲ_６およびＲ_７が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素ま
たは硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形
成し； Ｒ_８は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ(Ｏ)_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、置換されていても
よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{１ −４} アルキルであり； Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、また
は置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アル
キルであるか、またはＲ_１３およびＲ_１４のうち一方は、置換されていてもよい
アリールであってもよく； Ｒ_１５およびＲ_１６は、独立して、水素、または置換されていてもよいＣ_{１− ４} アルキルであり； Ｒ_１７は、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイク
リックＣ_１−４アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテ
ロサイクリック含有環は、全て、置換されていてもよい）； Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、また
はヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルであり、これらは、全て、置換されてい
てもよく； Ｒ_ａは、ＮＲ_６Ｒ_７、アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_{２− ４} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、ヘテロア
リールＣ_２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ _１−４ アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
リック環は、全て、置換されていてもよい）； Ｗは、

【化２３】 であり； Ｅ含有環は、

【化２４】 から選択されてもよく； アスタリスク＊は、該環の結合位置を示している］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

【０００９】 （発明の詳細な記載） 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、また、ＩＬ−８またはＩＬ−８
αおよびβ受容体と結合する他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳
動物の獣医学的治療に関連して用いられる。動物における治療的または予防的処
置に関するケモカイン媒介疾患は、本明細書において治療法の項にて列挙するよ
うな病態を包含する。

【００１０】 容易に理解されるように、式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される
化合物との間の差異は、Ａ含有環の不飽和にあり、したがって、ＸおよびＡ基上
の置換基にある。以下に定義する残りの用語は、特記しない限り、式（Ｉ）で示
される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物の両方について同一である。

【００１１】 好適には、Ｒ_１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ _１−１０ アルキル、例えば、ＣＦ_３；Ｃ_１−１０アルキル、例えば、メチル、エ
チル、イソプロピルまたはｎ−プロピル；Ｃ_２−１０アルケニル；Ｃ_１−１０ア
ルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、
例えば、トリフルオロメトキシ；アジド；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４（ここで
、ｔは、０、１または２である）；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_１−１０アルキル
、例えば、メタノールまたはエタノール；アリール、例えば、フェニルまたはナ
フチル；アリールＣ_１−４アルキル、例えば、ベンジル；アリールオキシ、例え
ば、フェノキシ；アリールＣ_１−４アルキルオキシ、例えば、ベンジルオキシ；
ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ_１−４アルキル；ヘテロアリールＣ_１−４ア
ルキルオキシ；アリールＣ_２−１０アルケニル；ヘテロアリールＣ_２−１０アル
ケニル；ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５ ；Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５；
(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０；Ｓ(Ｏ)_３Ｈ；Ｓ(Ｏ)_３Ｒ_８；(ＣＲ_８Ｒ_８) _ｑ Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１；Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１；Ｃ_２−１０アルケニルＣ
(Ｏ)ＯＲ_１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ_１２；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑ ＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(ＮＲ
_４)ＮＲ_４Ｒ_５；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＨ
Ｓ(Ｏ)_２Ｒ_１７；または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５から選択されるか；
または、２個のＲ_１基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓＯ−または５〜６員の飽和
もしくは不飽和環を形成してもよい。上記アリール、ヘテロアリール、およびヘ
テロサイクリック含有基は、全て、以下に定義するように置換されていてもよい
。本明細書における使用の方法について、好ましくは、Ｒ_１は、アジド以外であ
る。

【００１２】 Ｒ_１基は、可能である場合にはベンゼン環またはＡ含有環上で置換されていて
もよいと理解される。好適には、ｓは、１〜３の整数であり、ｍは、１〜３の整
数である。

【００１３】 Ｒ_１がジオキシブリッジを形成する場合、ｓは、好ましくは、１である。Ｒ_１ が１つの付加的な飽和または不飽和環を形成する場合、それは、好ましくは、６
員環であり、好ましくは、結果として、ナフチレン環系を形成する。これらの付
加的な環は、上記定義の別のＲ_１基により独立して１〜３回置換されていてもよ
い。 好ましくは、Ｒ_１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、(ＣＲ_８Ｒ
_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８ )_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_４Ｒ_１０、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１２、ヘテロアリール
、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ま
たはＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５である。

【００１４】 好適には、Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_{１− ４} アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ _１−４ アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい
ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ _１−４ アルキルであるか、または、Ｒ_４およびＲ_５はそれらが結合している窒素
と一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を有していても
よい５〜７員環を形成する。 好適には、Ｒ_６およびＲ_７は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキル基であ
るか、またはＲ_６およびＲ_７はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素
、窒素または硫黄から選択される付加的なヘテロ原子を有していてもよい５〜７
員環を形成する。

【００１５】 好適には、Ｒ_８は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである。 好適には、ｑは、０、または１ないし１０の整数である。 好適には、Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ(Ｏ)_２Ｒ_８、例えば、ＣＨ_２Ｃ(
Ｏ)_２ＨまたはＣＨ_２Ｃ(Ｏ)_２ＣＨ_３である。 好適には、Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリ
ック、またはヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルである。 好適には、Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキルである。

【００１６】 好適には、Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、水素、本明細書で定義するよう
に直鎖または分枝鎖の置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであるか、または
Ｒ_１３およびＲ_１４のうち一方は、置換されていてもよいアリールであり；ｖは
、０、または１ないし４の整数である。 Ｒ_１３またはＲ_１４が置換されていてもよいアルキルである場合、該アルキル
基は、ハロゲン；ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、例えば、トリフルオロメチル；ヒ
ドロキシ；ヒドロキシＣ_１−４アルキル；Ｃ_１−４アルコキシ、例えば、メトキ
シまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_ｔＲ_４；アリール；
ＮＲ_４Ｒ_５；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_４；Ｃ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５；またはＣ(Ｏ)ＯＲ_８により独
立して１〜３回置換されていてもよい。

【００１７】 好適には、Ｒ_１７は、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘ
テロサイクリックＣ_１−４アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール
およびヘテロサイクリック含有環は全て置換されていてもよい。

【００１８】 好適には、Ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_{１ −１０} アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アル
コキシ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４ 、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アル
キル、アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテ
ロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−１０ア
ルケニル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_{２−１ ０} アルケニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４ Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、
Ｓ(Ｏ)_３Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_{１ １} 、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ_１２、(
ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ _８ )_ｑＣ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１、(ＣＲ_８ Ｒ_８)_ｑＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_ａ、または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５から選択
されるか、または、２個のＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓ−Ｏまたは５〜６
員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよい。本明細書における使用の方法につ
いて、好ましくは、Ｙは、アジド以外である。

【００１９】 好適には、ｎは、１〜３の整数である。 Ｙがジオキシブリッジを形成する場合、ｓは、好ましくは、１である。Ｙにつ
いて上記したアリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有基は、本
明細書に定義するように置換されていてもよい。Ｙが１つの付加的な飽和または
不飽和環を形成する場合、それは、好ましくは、６員環であり、より好ましくは
、結果として、ナフチレン環系を形成する。これらの付加的な環は、上記定義の
別のＹ基により１〜３回置換されていてもよい。 好適には、Ｒ_ａは、ＮＲ_６Ｒ_７、アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリ
ールＣ_２−４アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、
ヘテロアリールＣ_２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイク
リックＣ_１−４アルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテ
ロサイクリック含有環は全て置換されていてもよい。

【００２０】 Ｙは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、置換されていてもよいア
リール、置換されていてもよいアリールオキシもしくはアリールＣ_１−４アルコ
キシ、メチレンジオキシ、ＮＲ_４Ｒ_５、チオＣ_１−４アルキル、チオアリール、
ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキル、またはヒドロキシＣ_{１− １０} アルキルである。Ｙは、さらに好ましくは、一置換ハロゲン、二置換ハロゲ
ン、一置換アルコキシ、二置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリール、また
はアルキルである。さらに好ましくは、これらの基は、ＺがＷであり、Ｗがフェ
ニル環である場合（例えば、Ｅ基が存在しない場合）、２'位または２',３'位で
一置換または二置換されている。

【００２１】 Ｙは、Ｗがフェニル基である場合に５つの環位置のいずれに置換されていても
よいが、Ｙは、好ましくは、２'位または３'位にて一置換されており、好ましく
は、４'位には置換されない。フェニル環が二置換されている場合、これらの置
換基は、単環の２'位または３'位にあるのが好ましい。Ｒ_１およびＹは、共に、
水素であり得るが、環の少なくとも一方が置換されているのが好ましく、両方の
環が置換されているのが好ましい。

【００２２】 式（Ｉ）で示される化合物において、Ａは、好適には、ＣＨ_２、Ｃ(Ｓ)または
Ｃ(Ｓ)である。式（Ｉ）において、Ａ含有環は、飽和されている。式（ＩＩ）で
示される化合物において、Ａは、好適には、ＣＲ_１８である。式（ＩＩ）におい
て、Ａ含有環は、不飽和を含んでいる。 好適には、Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリ
ック、またはヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルであり、これらは、全て、置
換されていてもよい。

【００２３】 Ｒは、好適には、−ＮＨ−Ｃ(Ｘ_２)−ＮＨ−(ＣＲ_１３Ｒ_１４)_ｖ−Ｚである。 好適には、Ｚは、Ｗ、ＨＥＴ、

【化２５】 置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２−１０ア
ルケニル、または置換されていてもよいＣ_２−１０アルキニルである。好適には
、ｐは、１〜３の整数である。

【００２４】 好適には、Ｗは、

【化２６】 である。

【００２５】 好適には、Ｅ含有環は、

【化２７】 から選択されてもよく、アステリスク＊は、環の結合点を意味する。

【００２６】 好ましくは、Ｚは、

【化２８】 である。

【００２７】 アステリスク（＊）を介してその結合点により示されるＥ含有環は存在しても
よい。存在しない場合、該環は上記したＹ基で置換されているフェニル基である
。Ｅ環は、飽和または不飽和のいずれの環においてもＹ基で置換されていてもよ
く、本明細書においては不飽和環においてのみ置換されているように示す。 好適には、Ｘ_２は、＝Ｏまたは＝Ｓである。

【００２８】 式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘは、好適には、Ｃ(Ｘ_１)_２、Ｎ−Ｒ_{１ ８} 、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、またはＳ(Ｏ)_ｍ'であり、ｍ'は、１または２の整数である。好
ましくは、Ｘは、Ｏ、Ｎ−Ｒ_１８、Ｃ＝Ｏ、またはＳ(Ｏ)_ｍ'である。さらに好
ましくは、Ｘは、Ｓ(Ｏ)_ｍ'である。最も好ましくは、Ｘは、Ｓ(Ｏ)_ｍ'であり、
ＡがＣＨ_２である場合、ｍ'は、２である。ＸがＣ(Ｘ_１)_２である場合、Ｘ_１は
、共には水素であり得ない。 好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物において、ＸがＣ(Ｘ_１)_２である場合
、１つのＸ_１は、電子吸引性基、例えば、ハロ置換アルキル、例えば、ＣＦ_３、
またはＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５である。

【００２９】 式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｘは、好適には、Ｃ(Ｘ_１)またはＮで
あり、好ましくは、Ｃ(Ｘ_１)である。 好適には、Ｘ_１は、独立して、水素、ハロゲン、ＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ _５ 、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロ置
換Ｃ_１−１０アルコキシ、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、アリールオキ
シ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_{１− ４} アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル；また
はヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシである。アルキル基は、ヒドロキシ、
ＮＲ_４Ｒ_５、またはハロゲンにより１回またはそれ以上置換されていてもよい。
好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物について、ＸがＣ(Ｘ_１)_２である場合、
少なくとも１個のＸ_１は、水素である。 式（ＩＩ）で示される化合物について、Ｘ_１は、好ましくは、水素または電子
吸引性基であり、例えば、ハロ置換アルキル、例えば、ＣＦ_３、またはＣ(Ｏ)Ｎ
Ｒ_４Ｒ_５である。

【００３０】 ＨＥＴは、任意の置換基および特定のヘテロアリール基の両方について以下に
定義するように置換されていてもよいヘテロアリール基である。 好適には、Ｒ_１５およびＲ_１６は、独立して、水素、またはＲ_１３およびＲ_{１ ４} について上記で定義したように置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである
。

【００３１】 本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特別に定義しない限
り、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロ
キシ置換Ｃ_１−１０アルキル；Ｃ_１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたは
エトキシ；Ｓ(Ｏ)_ｍ''Ｃ_１−１０アルキル（ここで、ｍ''は、０、１または２で
ある）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；ア
ミノ、一置換および二置換アミノ、例えば、ＮＲ_４Ｒ_５基；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_４；Ｃ
(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５；ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_１９；Ｃ_{１ −１０} アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ
−ブチル；ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、例えば、ＣＦ_３；置換されていてもよ
いアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル
、例えば、ベンジルまたはフェネチル；置換されていてもよいヘテロサイクリッ
ク；置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル；置換されていてもよい
ヘテロアリール；置換されていてもよいヘテロアリールアルキル（ここで、これ
らのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック含有基は、ハロゲン；
ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ)_ｍ''Ｃ_{１ −１０} アルキル；アミノ、一置換および二置換アミノ、例えば、ＮＲ_４Ｒ_５基；
Ｃ_１−１０アルキル、またはハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、例えばＣＦ_３により
１回または２回置換されていてもよい）などの基を意味する。 Ｒ_１９は、好適には、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックま
たはヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルである。

【００３２】 適当な医薬上許容される塩は、当業者に周知のものであり、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機酸および有機酸の塩基性
塩を包含する。さらに、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、ま
た、例えば、置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンを用
いて形成されていてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者に周知
であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第四アンモニウムカチオ
ンを包含する。

【００３３】 以下の用語は本明細書において用いる場合、次のものを意味する： ・「ハロ」 − 全てのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよ
びヨードをいう。 ・「Ｃ_１−１０アルキル」または「アルキル」 − 鎖長が特別に限定されな
い限り、炭素原子１〜１０個を有する直鎖および分枝鎖基であり、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを包含するが、これに限定されない。 ・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において用いる場合、環状ラジカ
ル、好ましくは、炭素３〜８個を有する環状ラジカルを意味し、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含するがこれに限定されない。 ・「アルケニル」なる用語は、本明細書において用いる場合、あらゆる場合に
おいて、鎖長が限定されない限り、炭素原子２〜１０個を有する直鎖または分枝
鎖基を意味し、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−メチル−１−
プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含するが、これに限定されな
い。

【００３４】 ・「アリール」 − フェニルおよびナフチルをいう。 ・「ヘテロアリール」（それ自身または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘ
テロアリールアルキル」のような組合せにおいて） − ピロール、ピラゾール
、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピ
リミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダ
ゾール、またはベンゾイミダゾールなどの（これらに限定されない）、１個また
はそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上
のへテロ原子を含む５〜１０員芳香環系をいう。 ・「ヘテロサイクリック」（それ自身または「ヘテロサイクリックアルキル」
のような組合せにおいて） − ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンなどの（これらに限定されな
い）、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個
またはそれ以上のへテロ原子を含む、飽和または部分不飽和の４〜１０員環系を
いう。

【００３５】 「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイ
クリックアルキル」は、本明細書において用いる場合、特記しない限り、本明細
書において定義するアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結
合した上記定義のＣ_１−１０アルキルを意味する。 ・「スルフィニル」 − 対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)をいい、「チ
オ」なる用語はスルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は完全に酸化され
たＳ(Ｏ)_２基を意味する。 ・「２個のＲ_１基（または２個のＹ基）が一緒になって５員または６員の飽和
または不飽和環を形成してもよい」なる用語は、本明細書において用いる場合、
ビシクロ環系、またはＣ_６シクロアルケニル、すなわち、ヘキセン、もしくはＣ _５ シクロアルケニル基、すなわち、シクロペンテンなどの５員または６員の飽和
もしくは不飽和環を結合しているフェニル基、またはベンゼンなどの完全に不飽
和の５員または６員環を結合しているフェニル基（すなわち、ナフチレン環を形
成する）の形成を意味する。

【００３６】 式（Ｉ）で示される化合物の例としては、 Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−２,
１−ベンゾイソチアゾール−７−イル−)尿素、 Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−フルオロ−２,１−ベンゾイ
ソチアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素、 Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−クロロ−２,１−ベンゾイソ
チアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素、 Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−クロロ−２,１−ベンゾイソ
チアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−クロロフェニル)尿素、 Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−クロロ−２,１−ベンゾイソ
チアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)尿素、 Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−クロロ−２,１−ベンゾイソ
チアゾ)−７−イル]−Ｎ'−イソプロピル尿素、 Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−クロロ−２,１−ベンゾイソ
チアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素、 Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−シアノ−２,１−ベンゾイソ
チアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素、 Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−ブロモ−２,１−ベンゾイソ
チアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 が挙げられる。 式（Ｉ）で示される化合物のさらなる例としては、 Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ'−(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−２,
１−ベンゾイソチアゾール−７−イル−)尿素 が挙げられる。 式（ＩＩ）で示される化合物の例としては、 Ｎ−(２−インダゾール)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 が挙げられる。

【００３７】 調製方法 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、以下のスキームにその一部を示
した合成法を用いて得られる。これらのスキームで用いた合成法は、種々の異な
るＺ、Ｒ_１およびＥ基を有する式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物の製造
に適用可能であり、これらを適宜保護された任意の置換基を利用して反応させて
、本明細書に概要を記載した反応と適合させる。これらの場合、その後に脱保護
し、概略記載した性質を有する化合物を得る。いったん尿素核が確立されると、
これらの式で示される別の化合物を、当該技術分野で周知の官能基相互変換の標
準的技術を用いて調製することができる。スキームは式（Ｉ）および（ＩＩ）で
示される種々の化合物について示しているが、これは単に例示のためであって、
これらの方法を用いて利用できる合成の範囲を限定するものではない。

【００３８】

【化２９】 所望の環状スルホンアミド（２−スキーム１）が市販品として入手できない場
合、市販の化合物（１−スキーム１）から、そのニトロ基を酢酸エチルのような
適当な有機溶媒中のＳnＣl_２、水素およびＰd／Ｃまたは亜鉛金属などの適当な
還元条件を用いて還元し、塩基メチレン中のトリエチルアミンを用いて環化する
ことにより、対応する複素環式スルファミドを製造することができる。環状スル
ホンアミド（２−スキーム１）の別の反応条件は、極性溶媒を用いるかまたは１
００〜１８０℃（好ましくは、約１８０℃）で２,３−ジメチルアニリンのよう
な高沸点溶媒を用いて加圧下にて炭酸カリウムおよび銅−ブロンズ粉を用いて２
−クロロベンジルスルホンアミドを環化することによるか、または、２−アミノ
ベンジルスルホン酸ナトリウムを３０〜１７０℃（好ましくは、約１７０℃）で
１〜２４時間（好ましくは、約３時間）オキシ塩化リンと反応させることにより
行うことができる。

【００３９】

【化３０】 所望の複素環式化合物（２−スキーム２）が市販品として入手できない場合、
１,２−ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中にてトリフェニルホスフィ
ンオキシド、トリエチルアミン、無水トリフルオロ酢酸を用いて市販の化合物（
１−スキーム２）から製造することができる。

【００４０】

【化３１】 所望の複素環式化合物（２−スキーム３）が市販品として入手できない場合、
ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ中にて亜鉛および塩化アンミニウムを用いて市販の化合物（１−
スキーム３）から製造することができる。

【００４１】

【化３２】 所望の複素環式化合物（２−スキーム４）が市販品として入手できない場合、
ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中にアルミニウムアマルガムを用いて市販の化合
物（１−スキーム４）から製造することができる。

【００４２】

【化３３】 所望の複素環式化合物（３−スキーム５）が市販品として入手できない場合、
亜硝酸を用いて市販の化合物（１−スキーム５）をジアゾニウム塩にし、次いで
、亜硫酸ナトリウムで処理してヒドラジン（２−スキーム５）を得ることにより
製造することができる。硫酸を用いて環化して化合物（３−スキーム５）を得る
ことができる。化合物（３−スキーム５）を得るための別法は、水素化アルミニ
ウムリチウムを用いてインダゾリノンを還元することである。

【００４３】

【化３４】 所望のアニリン（３−スキーム６）が市販品として入手できない場合、０〜１
００℃（好ましくは、約２３℃）で標準的なニトロ化条件下（ＨＮＯ_３またはＮ
aＮＯ_３を用いる）、または、酢酸、無水酢酸、のような酸性条件下、または硫
酸水溶液と塩素化溶媒（例えば、塩化メチレン）とのような二相性条件下で化合
物（１−スキーム６）から対応するニトロ化合物を製造することができる。次い
で、該ニトロ化合物を、０〜１００℃でＭeＯＨ、ＤＭＦまたは酢酸エチルなど
の有機溶媒中のＨ_２／Ｐd（別法として、ＥtＯＨ中のＳnＣl_２、または酢酸中の
ＬiＡlＨ_４もしくは亜鉛金属）のような適当な還元剤を用いて対応するアニリン
に還元する。この方法を用いて、インドリン、インドール、オキシインドール、
イサチン、インダゾールおよびインダゾリノンなどの市販の他の複素環式化合物
を所望のアニリンに変換することができる。

【００４４】

【化３５】 オルト置換複素環式フェニル尿素（２−スキーム７）は、室温または高温で１
時間〜２４時間、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエンまたは塩化メチレンなどの非プロ
トン性溶媒中、対応するアニリン（１−スキーム７）と市販の置換されていても
よいアリールイソシアネート（ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ
・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.））とを縮合させることを含む
標準条件により製造してもよい。

【００４５】 別法として、所望のイソシアネートは、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在
下、アミンとトリホスゲンとを縮合させることにより、または、塩基（例えば、
トリエチルアミン）の存在下、カルボン酸とジフェニルホスホアジドとを反応さ
せることにより製造することができる。 該化合物の芳香環は、臭素化または他の求電子置換反応などの当該技術分野で
よく知られている条件により、さらに、官能化することができる。これらの置換
基は、アニオン（例えば、ナトリウムメトキシド）との反応のような標準的な求
核置換を用いて、またはパラジウム触媒化カップリング反応において、操作する
ことができる。

【００４６】 本発明のもう１つの態様は、特に、ＡがＣＨ_２であり、ＸがＳ(Ｏ)_ｍである場
合の式（Ｉ）で示される化合物の新規製造方法であって、 ａ）式：

【化３６】 で示される化合物を式： Ｃ(Ｘ_２)−Ｎ−(ＣＲ_１３Ｒ_１４)_ｖ−Ｚ で示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物得ることからなる方法
である。

【００４７】 本発明の別の態様は、式（Ａ）で示される新規化合物、および式（Ａ）で示さ
れる化合物の製造方法であって、慣用的な還元条件下で式（Ｂ）で示される対応
するニトロ化合物を反応させて対応するアニリン誘導体を得ることからなる方法
である。

【００４８】 本発明の別の態様は、式：

【化３７】 で示される新規化合物の新規製造方法であって、標準的なニトロ化条件下で式：

【化３８】 で示される化合物を反応させて式（Ｂ）で示される化合物を得ることからなる方
法である。

【００４９】 本発明のさらに別の態様は、式（Ｃ）で示される化合物の製造方法であって、
還元条件下で式：

【化３９】 で示される化合物を反応させ、次いで、対応する還元アミンを環化させて式（Ｄ
）で示される化合物を得ることからなる方法である。

【００５０】 合成例 以下の実施例を用いて本発明を説明するが、これは単なる例示であって、何ら
本発明の範囲を限定するものではない。特記しない限り、温度はすべて摂氏で表
し、溶媒はすべて入手しうる最高純度であって、反応はすべてアルゴン雰囲気下
での無水条件下にて行う。 実施例においては、温度はすべて摂氏（℃）である。質量スペクトルは、特記
しない限り、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分析計で行った。^１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（以下、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０また
はＡｍ ４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記録した。多重度は：ｓ＝一重線
、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線を表し、ｂｒは幅広いシグ
ナルを表す。Ｓａｔ．は飽和溶液を表し、ｅｑは主たる反応体に対する試薬のモ
ル当量の割合を表す。

【００５１】 一般的な方法：Ｎ,Ｎ'−フェニル尿素の合成 フェニルイソシアネート（１.０当量）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中
溶液に対応するアニリン（１.０当量）を添加した。該反応混合物を完了するま
で（３〜１６時間）８０℃で撹拌し、次いで、真空下で溶媒を除去した。個々の
化合物の精製、収率およびスペクトル特性を以下に記載する。さらなる合成方法
は、1996年2月16日に出願されたPCT/US96/02260に開示されている（開示内容は
、出典明示により本明細書の一部とする）。

【００５２】 実施例１ Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−２,
１−ベンゾイソチアゾール−７−イル−)尿素の調製 ａ）１,３−ジヒドロ−１,２−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオキシドの
調製 ２−ニトロ−アルファ−トルエンスルホニルクロリド（５.０ｇ、２１.３ｍｍ
ｏｌ）の酢酸エチル２５０ｍｌ中溶液に塩化スズ(II)（１９.２ｇ、８５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。該反応物を７０℃で一夜撹拌し、次いで、氷中に注ぎ、炭酸水
素ナトリウムで中和した。次いで、該溶液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸発さ
せた。次いで、粗製反応混合物を塩化メチレンで希釈し、過剰のトリエチルアミ
ンを添加した。該溶液を２５℃で一夜撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた固体を
シリカゲルクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン（１当量／１当量））に付
して生成物を得た（５００ｍｇ、１４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）：δ ７.
２５（ｄ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，１Ｈ）、６.９１（ｄ
，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｓ，２Ｈ）。

【００５３】 ｂ）４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−１,２−ベンゾイソチアゾール−２,２−
ジオキシドの調製 １,３−ジヒドロ−１,２−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオキシド（４０
０ｍｇ、２.４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解し、次いで、硝
酸ナトリウム（０.２２ｇ、２.６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、硫酸（５.
０ｍｌ／３Ｍ）を添加し、次いで、触媒量の亜硝酸ナトリウムを添加した。該混
合物を撹拌した。２４時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出し
た。有機層をＭgＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体
をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭeＯＨ／ＣＨ_２Ｃl_２）に付して所望の
生成物を得た（１５０ ｍｇ、２９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８.１
１（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.０９（ｔ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，
２Ｈ）。

【００５４】 ｃ）４−アミノ−１,３−ジヒドロ−１,２−ベンゾイソチアゾール−２,２−
ジオキシドの調製 ４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−１,２−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオ
キシド（１００ｍｇ、５.０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に１０
％Ｐd／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。該混合物をアルゴンでフラッシュし、次い
で、該溶液に水素を１０分間通気し、バルーン圧の水素雰囲気を一夜維持した。
該混合物をセライトで濾過し、該セライトをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発
させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＣＨ_２
Ｃl_２）に付して所望の生成物を得た（６４ｍｇ、７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ _３ ＯＤ）：δ ６.８６（ｔ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，１Ｈ
）、４.３５（ｓ，２Ｈ）。

【００５５】 ｄ）Ｎ−[１,３−ジヒドロ−１,２−ベンゾイソチアゾール−３,３−ジオキシ
ド]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、４−アミノ−１,３−ジヒドロ−１,２
−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオキシド（６４ｍｇ、０.３５ ｍｍｏｌ）
からＮ−[１,３−ジヒドロ−１,２−ベンゾイソチアゾール−３,３−ジオキシド
]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を製造した。得られた固体をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン（１当量／１当量））に付して生成物を精
製した（４５ｍｇ、３４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＳＯ_２ＣＤ_３）：δ ９.７
０（ｓ，１Ｈ）、９.０４（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，
１Ｈ）、７.６７（ｔ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，１Ｈ）、
７.０４（ｄ，２Ｈ）、６.９６（ｔ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）。

【００５６】 上記またはスキームに記載した方法と類似の方法を用いて、以下の化合物を合
成することができる： 実施例２：Ｎ−(１,３−ジヒドロ−４−ブロモ−１,２−ベンゾイソチアゾー
ル−３,３−ジオキシド）Ｎ'−フェニル尿素 実施例３：Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−フルオロ−２,１
−ベンゾイソチアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；(Ｍ⁻：３
９８.１、４００.１） 実施例４：Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−クロロ−２,１−
ベンゾイソチアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素；(Ｍ⁻
：４０３.９、４０６.２、４０８.０） 実施例５：Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−クロロ−２,１−
ベンゾイソチアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−クロロフェニル)尿素；(Ｍ⁻：３７
０.１、３７２.１） 実施例６：Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−クロロ−２,１−
ベンゾイソチアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−メトキシフェニル)尿素；(Ｍ⁻：３
６６.２、３５８.１） 実施例７：Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−クロロ−２,１−
ベンゾイソチアゾ)−７−イル]−Ｎ'−イソプロピル尿素；(Ｍ⁻：３０４.１、
３０６.２） 実施例８：Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−クロロ−２,１−
ベンゾイソチアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；(Ｍ⁻：４１
４、４１６） 実施例９：Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−シアノ−２,１−
ベンゾイソチアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；(Ｍ⁻：４０
４.９、４０７.１） 実施例１０：Ｎ−[(１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキソ−４−ブロモ−２,１
−ベンゾイソチアゾ)−７−イル]−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；(Ｍ⁻：４
５７.９、４５９.９、４６１.９） 実施例１１：Ｎ−(２−インダゾール)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ＝３３１.１；Ｍ−Ｈ＝３２９.２）

【００５７】 治療方法 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩は
、ヒト、または他の哺乳動物における、このような哺乳動物の細胞、例えば、限
定されないが、単球および／またはマクロファージ、またはＩＬ−８αまたはβ
受容体（Ｉ型またはＩＩ型受容体とも称する）と結合する他のケモカインなどに
よる過剰または未調整のＩＬ−８サイトカイン産生により悪化するかまたは引き
起こされる病態の予防的または治療的処置用医薬の製造において用いることがで
きる。 本明細書にて、式（Ｉ）なる用語は、特記しない限り、式（ＩＩ）で示される
化合物も表す。 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するも
のであるケモカイン媒介疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化
合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特
に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２また
はＥＮＡ−７８である。

【００５８】 式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα
、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害し、その結果、生
理学的機能を正常レベルに、または場合によっては正常下レベルに生物学的にダ
ウンレギュレートして病態を改善するのに十分な量で投与される。例えば、本発
明に関するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ
−７８の異常なレベルとは、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離ＩＬ−８のレ
ベル；（ｉｉ）正常な生理学的レベルより高いいずれかの細胞性ＩＬ−８、ＧＲ
Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８；または（ｉｉｉ）
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の各
々を産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、Ｇ
ＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在である。

【００５９】 過度または未調整のＩＬ−８産生が疾患の増悪および／または発生に関与する
多くの病態がある。ケモカイン媒介疾患としては、乾癬、アトピー性皮膚炎、関
節炎、喘息、慢性閉塞性性肺病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン
病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム
陰性敗血症、トキシックショック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎
炎、血栓症、対宿主性移植片反応、アルツハイマー病、同種異系移植片拒絶反応
、マラリア、再狭窄、血管形成または望ましくない造血幹細胞放出、ライノウイ
ルス感染症、および骨粗鬆症または変形性関節症などの種々の骨吸収適応症が挙
げられる。

【００６０】 インターロイキン−８とライノウイルスとの関連は、Turner,et al., Clin. I
nfect. Dis. (1998), 26(4), 840-846；Sanders, et al., J. Virol. (1998),
72(2), 934-942；Sethi, et al., Clin. Exp. Immunol. (1997), 110(3), 362-3
69；Zhu, et al., Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L814-L824；Teraj
ima, et al., Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L749-L759；Grunberg,
et al., Clin. Exp. Allergy (1997), 27(1), 36-45；および Johnston, et al
., J. Infect. Dis. (1997), 175(2), 323-329 などの論文にて見出すことがで
きる。 インターロイキン−８と骨粗鬆症との関連は、Streckfus et al., J. Geronto
l., Ser. A (1997), 52A(6), M343-M351; Hermann, T. WO 95/31722；および Ch
audhary, et al., Endocrinology (Baltimore) (1992), 130(5), 2528-34 など
の論文にて見出すことができる。

【００６１】 これらの病態は、多量の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新生血管成長により
特徴付けられ、炎症部位への好中球の走化性または内皮細胞の指向性成長を引き
起こすＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７
８産生に付随する。他の炎症性サイトカインとは異なり、（ＩＬ−８、ＧＲＯα
、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２）は、好中球走化性、エラスターゼ放出
を包含するがこれに限定されない酵素放出、ならびにスーパーオキシド産生およ
び活性化を促進する独特の性質を有する。ＩＬ−８ ＩまたはＩＩ型受容体によ
り作用するα−ケモカイン、特に、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ
−２は、内皮細胞の指向性成長の促進により腫瘍の新生血管形成を促進しうる。
したがって、ＩＬ−８誘発走化性または活性化の阻害は好中球浸潤の直接的減少
をもたらす。 近年、ＨＩＶ感染症の治療におけるケモカインの役割も実証されている［Litt
leman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) および Koup et al., Nature 381,
pp. 667 (1996) ］。

【００６２】 本発明はさらに、式（Ｉ）で示されるケモカイン受容体アンタゴニスト化合物
による、ＣＮＳ損傷の急性条件での治療手段およびＣＮＳ損傷に対して敏感であ
ると考えられる個体における予防手段を提供する。 本明細書において定義するＣＮＳ損傷は、例えば、手術などによる開放性また
は貫通性頭部外傷、または頭部領域への損傷などによる非開放性頭部損傷の両方
を包含する。特に脳部分への虚血性卒中もこの定義に包含される。 虚血性卒中は、通常、血管の塞栓、血栓または局所的アテローム性閉塞の結果
として特定の脳領域への血液供給が不十分になることにより引き起こされる限局
性神経障害と定義される。この領域での炎症性サイトカインの役割が明らかにさ
れており、本発明はこれらの損傷の潜在的な治療手段を提供する。これらのよう
な急性損傷に関して利用可能な治療法は比較的少ない。

【００６３】 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を包含するプロ炎症性作用を有するサ
イトカインである。白血球は虚血性脳病変中に侵入するため、ＴＮＦを阻害する
かまたはそのレベルを減少させる化合物は虚血性脳損傷の治療に有用である。Li
u et al., Stoke, Vol. 25, No. 7, pp. 1481-88 (1994)（開示内容は出典明示
により本発明の一部とする）を参照のこと。 非開放性頭部損傷のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合剤での治療が、Shohami
et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No.
2, pp. 99-107 (1992)（開示内容は出典明示により本発明の一部とする）で検討
されている。浮腫形成を減少させる治療は、これらの治療される動物における機
能的結果を向上させることが判明した。

【００６４】 現在、アテローム性動脈硬化症の治療におけるＩＬ−８阻害物質の使用もまた
証明されている。最初の文献である Boisvert et al., J Clin Invest, 1998, 1
01:353-363 は、骨髄移植を介して、幹細胞上（したがって、単球／マクロファ
ージ上）でのＩＬ−８受容体の不在がＬＤＬ受容体欠乏マウスにおけるアテロー
ム性動脈硬化症プラークの発生を減少させることを示している。さらなる支持文
献は、Apostolopoulos, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996, 16:10
07-1012；Liu, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997, 17:317-323；R
us, et al., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271.；Wang et al., J Biol Che
m. 1996, 271:8837-8842；Yue, et al., Eur J Pharmacol. 1993, 240:81-84；K
och, et al., Am J Pathol, 1993, 142:1423-1431.；Lee, et al., Immunol Let
t, 1996, 53, 109-113.；および Terkeltaub et al., Arterioscler Thromb, 19
94, 14:47-53 である。

【００６５】 式（Ｉ）で示される化合物を、例えば、好中球走化性および活性化の減少によ
り証明される、 ＩＬ−８アルファまたはベータ受容体と結合するＩＬ−８がこ
れらの受容体と結合するのを阻害するのに十分な量で投与する。式（Ｉ）で示さ
れる化合物がＩＬ−８結合の阻害物質であるという知見は、本明細書において記
載するインビトロ受容体結合アッセイにおける式（Ｉ）で示される化合物の効果
に基づいている。式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＩ型ＩＬ−８受容体の阻害物
質であることが明らかにされた。

【００６６】 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−８媒介疾患または病態」なる用語は、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８その
物を産生することによるか、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、
ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮ
Ｆなどの別のモノカインを放出させることにより役割を果たす、全ての病態を意
味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用が
ＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病
態であると考えられる。

【００６７】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン媒介疾患または病態」なる用語は
、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するケモカイン、例えば、限定されないがＩ
Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８などが
役割を果たす全ての病態を意味する。これは、ＩＬ−８その物を産生することに
よるか、またはＩＬ-８が限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦなど
の別のモノカインを放出させることによりＩＬ−８が役割を果たす病態を包含す
る。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ
−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態で
あると考えられる。

【００６８】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影
響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子
である分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞により産生され
たかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定さ
れない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えば、マクロファージお
よび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら、ナチ
ュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨
髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞も
またモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生され
るものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）
、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫
瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−β）
が挙げられるがこれらに限定されない。

【００６９】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、上記した「サイト
カイン」と同様に、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答におけ
る細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを意味する。ケモカ
インは、主に、細胞トランスメンブランを介して分泌され、特定の白血球、好中
球、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の
走化性および活性化を引き起こす。ケモカインの例は、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、
ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１
α、 ＭＩＰ−β、ＰＦ４、およびＭＣＰ１、２および３が挙げられるが、これ
らに限定されない。

【００７０】 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を療法において用い
るためには、通常、これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。
したがって、本発明は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）で示される化合物およ
び医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。 式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医
薬組成物は、薬物投与に慣用的に用いられる経路のいずれか、例えば、経口、局
所、非経口または吸入によって都合よく投与される。式（Ｉ）で示される化合物
は、式（Ｉ）で示される化合物を常法に従って標準的医薬担体と組み合わせるこ
とにより調製される通常の投与形態で投与される。式（Ｉ）で示される化合物は
、また、公知の第二の治療上活性な化合物と組合せて通常の投与形態で投与でき
る。これらの方法は、成分を、所望の調製物が得られるように、適宜、混合し、
顆粒化し、次いで、圧縮または溶解させることからなる。医薬上許容される担体
または希釈剤の形態および特性は、組合せる有効成分の量、投与経路および他の
よく知られている要因に依存すると考えられる。担体は、他の処方成分と適合し
、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。

【００７１】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体
の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体
担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体ま
たは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンな
どの当該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。 広範囲に及ぶ医薬剤形を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ
ル中に入れたり、トローチ剤またはロゼンジ剤の剤形にできる。固体担体の量は
広範囲に及ぶが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場
合、製剤はシロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、アンプル剤のような
滅菌注射液または非水性液体懸濁剤の形態にされる。

【００７２】 式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身投与により投与さ
れる。これは、式（Ｉ）で示される化合物の表皮または口腔内への外用、および
かかる化合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流に入
らないようにする。これに対して、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋
肉内投与を意味する。 局所投与に適した処方は、皮膚を通して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま
たは半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤ま
たはペースト剤、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。有
効成分は、局所投与の場合、処方の０.００１％ｗ／ｗないし１０％ｗ／ｗ、例
えば、１重量％〜２重量％を有してなる。しかしながら、処方の１０％ｗ／ｗを
含んでもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１％〜１
％ｗ／ｗを含む。

【００７３】 本発明のローション剤は、皮膚または目への適用に適したものを包含する。点
眼ローション剤は、殺菌剤を含んでいてもよい無菌水溶液を含み、滴剤の調製と
類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローション剤またはリニメ
ント剤は、また、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却す
る薬剤、および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花
生油などの油を含んでもよい。

【００７４】 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための有効成分の半
固体処方である。これらは、有効成分を微粉末または粉末形態で、単独または水
性もしくは非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリ
ース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化
水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属
石鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油な
どの天然源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイ
ン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロ
ゲルとともに含んでもよい。処方はいずれの適当な界面活性剤、例えばアニオン
、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはその
ポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セル
ロース誘導体または無機物質、例えば、ケイ酸質シリカ（silicaceous silicas
）、および他の成分、例えばラノリンを配合してもよい。

【００７５】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、有効
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な
水溶液に溶かし、好ましくは、界面活性剤を配合することにより調製される。得
られた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー
トクレーブ処理または９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別
法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに
適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２
％）、塩化ベンサルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０
１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希アルコールお
よびプロピレングリコールを包含する。

【００７６】 式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔
内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の
非経口投与が一般に好ましい。このような投与に適する形態は慣用技術により調
製される。式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、吸入、すなわち、鼻腔内また
は経口吸入投与によっても投与できる。エアゾール処方または定量型吸入器など
のこのような投与に適した投与剤形は、慣用技術により調製される。

【００７７】 式（Ｉ）で示される化合物について本明細書に記載した全ての使用法に関して
、１日の経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり約０.０１〜約８０ｍ
ｇである。１日の非経口投与量は全体重１ｋｇあたり約０.００１〜約８０ｍｇ
である。１日の局所投与量は、好ましくは、０.１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１
日に１〜４回、好ましくは、２または３回投与する。１日の吸入量は、好ましく
は、１日に約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）で示される
化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は、治療する
症状の性質および程度、投与の剤形、経路および部位、ならびに治療する個々の
患者により決定され、このような最適値は慣用技術により決定できることも当業
者には理解できるであろう。また、最適な治療単位、すなわち、特定の日数の間
、１日に投与される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の
投与回数は、慣用的な治療単位決定試験を用いて当業者により確認できることも
、当業者には理解できるであろう。 本発明を以下の生物学的実施例を参照して記載するが、これらは単に例示的な
ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

【００７８】 生物学的実施例 本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を以下のイ
ンビトロアッセイにより測定した： 受容体結合アッセイ 比活性が２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌである[^１２５Ｉ]ＩＬ−８（ヒト組換体）は
、イリノイ州アーリントン・ハイツのアマシャム・コーポレイション（Amersham
Corp.）から入手する。Ｇｒｏ−αは、エヌイーエヌ−ニュー・イングランド・
ニュークリア（NEN-New England Nuclear）から入手する。他の薬品はすべて分
析用である。高レベルの組換えヒトＩＬ−８α型およびβ型受容体を、従前の開
示（Holmes et al., Science, 1991, 253, 1278）に従って、各々、チャイニー
ズハムスター卵巣細胞において発現させた。チャイニーズハムスター卵巣膜を、
従前に開示されているプロトコール（Haour et al., J. Biol. Chem., 249, 219
5−2205 (1974)）に従ってホモジナイズした。ただし、ホモジナイズ緩衝液は、
１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、１ｍＭ ＭｇＳＯ_４、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレ
ンジアミン四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−トルエンスルホニルフルオリド）
、０.５ｍｇ／Ｌ ロイペプチン、ｐＨ７.５に変更する。ピアス・カンパニー（P
ierce Co.）のミクロ分析キットを用い、標準としてウシ血清アルブミンを用い
て膜タンパク濃度を測定する。すべてのアッセイは、９６−ウェルマイクロプレ
ート様式で行う。各反応混合物は、１.２ｍＭ ＭgＳＯ_４、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ
、２５ｍＭ ＮaＣlおよび０.０３％ ＣＨＡＰＳを含有する２０ｍＭ ビス−トリ
スプロパンおよび０.４ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣl緩衝液（ｐＨ８.０）中^１２５Ｉ Ｉ
Ｌ−８（０.２５ｎＭ）または^１２５Ｉ ＧＲＯ−αおよび０.５μｇ／ｍＬのＩ
Ｌ−８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含有する。また、ＤＭＳ
Ｏに予め溶解させた目的の薬物または化合物を添加して、最終濃度を０.０１ｎ
Ｍ〜１００ｕＭにしておく。^１２５Ｉ−ＩＬ−８を添加してアッセイを開始する
。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ９６−ウェルハーベスターを用いて１％ポリエ
チレンイミン／０.５％ＢＳＡでブロックしたガラス繊維フィルターマット上に
プレートを収穫し、２５ｍＭ ＮaＣl、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣl、１ｍＭ ＭgＳ
Ｏ₄、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ（Ｈ７.４）で３回洗浄する。
次いで、該フィルターを乾燥させ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカ
ウンターで計数する。組換えＩＬ−８ＲαまたはＩ型受容体は、本明細書におい
て非許容受容体とも称され、組換えＩＬ−８ＲβまたはＩＩ型受容体は、許容受
容体と称される。

【００７９】 式（Ｉ）で示される化合物の代表化合物である実施例１、３〜１０の化合物お
よび式（ＩＩ）で示される化合物の代表化合物である実施例１１の化合物は、こ
のアッセイにて＜３０μｍｇの正の阻害活性を有することが見出された。

【００８０】 走化性アッセイ これらの化合物のインビトロ阻害特性は、Current Protocols in Immunology,
vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3.（開示内容は全体として出典明示により本発明
の一部とする）に記載されているようにして好中球走化性アッセイにて測定する
。好中球を Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unit 7.23.1（
開示内容は全体として出典明示により本発明の一部とする）に開示されているよ
うにしてヒト血液から単離した。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−
β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０.１〜１００ｎＭの濃度で４８マルチウェ
ルチャンバー（メリーランド州キャビン・ジョンのニューロ・プローブ（Neuro
Probe））の下部チャンバーに入れる。２つのチャンバーは、５ｕｍポリカーボ
ネートフィルターで分離されている。本発明の化合物を試験する場合、上部チャ
ンバーに細胞を添加する直前に、これら化合物を細胞（０.００１−１０００ｎ
Ｍ）と混合する。インキュベーションは、５％ＣＯ_２を有する加湿インキュベー
タ中、約３７℃で約４５〜９０分間行う。インキュベーション期間の最後に、ポ
リカーボネート膜を除去し、頂上部を洗浄し、次いで、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ染
色法（アメリカ合衆国イリノイ州マックゴーのバクスター・プロダクツ（Baxter
Products））を用いて膜を染色する。ケモカインに対して走化性を示す細胞を
、顕微鏡を用いて目視により計数する。一般に、各サンプルについて４つのフィ
ールドを計数し、これらの数を平均して、移動した細胞の平均数を求める。各サ
ンプルを三重に試験し、各化合物を少なくとも４回繰り返し試験する。特定の細
胞（正の対照細胞）には化合物を添加せず、これらの細胞は細胞の最大の走化性
応答を示す。負の対照（刺激しない）が望ましい場合には、下部チャンバーにケ
モカインを添加しない。正の対照と負の対照との間の差異は、細胞の走化性活性
を表す。

【００８１】 エラスターゼ放出アッセイ： 本発明の化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力につい
て試験する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Uni
t 7.23.1. に記載されているようにしてヒト血液から単離する。リンゲル溶液（
ＮaＣl １１８、ＫＣl ４.５６、ＮaＨＣＯ_３ ２５、ＫＨ_２ＰＯ_４ １.０３、グ
ルコース １１.１、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７.４）に懸濁したＰＭＮ ０.８８
×１０⁶個の細胞を、５０ｕｌの容量で９６ウェルプレートの各ウェルに入れる
。このプレートに５０ｕｌの容量の試験化合物（０.００１〜１０００ｎＭ）、
５０ｕｌの容量のシトカラシンＢ（２０ｕｇ／ｍｌ）および５０ｕｌの容量のリ
ンゲル緩衝液を添加する。これらの細胞を５分間加温した後（３７℃、５％ Ｃ
Ｏ_２、９５％ ＲＨ）、最終濃度０.０１〜１０００ｎＭのＩＬ−８、ＧＲＯα、
ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加する。反応を４５分間進行させた後
、９６ウェルプレートを遠心分離し（８００×ｇ ５分）、上清１００ｕｌを除
去する。この上清を別の９６ウェルプレートに添加し、次いで、リン酸緩衝生理
食塩水に溶解した人工エラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、カリフォルニア州ラ・ジョラのノヴァ・ビオケム（Nova B
iochem））を最終濃度６ｕｇ／ｍｌになるように添加する。直ちに、該プレート
を蛍光９６−ウェルプレートリーダー（Cytofluor 2350、マサチューセッツ州ベ
ッドフォードのミリポア（Millipore））に入れ、データをNakajimaらの方法（N
akajima et al., J. Biol Chem 254 4027 (1979)）に従って３分間隔で集める。
ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量を、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐ
ｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定することにより算出する。

【００８２】 外傷性脳損傷におけるＴＮＦ−αアッセイ このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発させた側液衝撃外傷性脳損傷（
ＴＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べ
るために行う。ＴＮＦ−αは、神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発して、他のサイト
カインの活性化星状細胞からの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現に
おけるこの外傷後の変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性応答および再生応答の両方
において重要な役割を果たす。適当なアッセイは、WO 97/35856またはWO 97/492
86に開示されている（開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）。

【００８３】 ＩＬ−β ｍＲＮＡについてのＣＮＳ損傷モデル このアッセイは、ラットにおいて実験的側液衝撃外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後の
特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的
発現を特徴付ける。これらのアッセイの結果は、ＴＢＩ後に、ＩＬ−１β ｍＲ
ＮＡの一時的発現が特定の脳領域において局部的に刺激されることを示す。ＩＬ
−１βなどのサイトカインにおけるこれらの局部的変化は、脳損傷の外傷後病理
的後遺症または再生的後遺症において役割を果たす。適当なアッセイは、WO 97/
35856またはWO 97/49286に開示されている（開示内容は出典明示により本明細書
の一部とする）。

【００８４】 インビボ・アテローム性動脈硬化症アッセイ： マウスにおけるアテローム性動脈硬化症のインビボ測定方法は、以下に記載す
るように僅かに変更したペイジェンらのアッセイをベースとしている。Paigen B
, Morrow A, Holmes PA, Mitchell D, Williams RA. Quantitative assessment
of atherosclerotic lesions in mice. Atherosclerosis 68: 231-240 (1987)；
および Groot PHE, van Vlijmen BJM, Benson GM, Hofker MH, Schiffelers R,
Vidgeon-Hart M, Havekes LM. Quantitative assessment of aortic atheroscle
rosis in APOE＊3 Leiden transgenic mice and its relationship to serum ch
olesterol exposure. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 16: 926-933 (1996) を
参照のこと。

【００８５】 大動脈洞の切出しおよび染色 従前の開示（１，２）に従って、大動脈根の横断面を得る。すなわち、心臓を
房のレベルのちょうど下で二等分し、心臓の基底部を大動脈根と共に分析用に取
り出す。該組織をＯＣＴ化合物にて一夜平衡化した後、該心臓を、低温槽チャッ
ク（cryostat chuck）（イギリス国のブライト・インストゥルメント・カンパニ
ー・リミテッド（Bright Instrument Company Ltd.））上で、大動脈が該チャッ
クに面するようにしてＯＣＴ化合物中に浸漬する。該チャックをドライアイスで
囲んで該組織を冷凍する。次いで、心臓を大動脈の軸に対して垂直に切出し、こ
れは、心臓内部で始め、大動脈の方に向かって処理する。３つの弁リーフレット
の出現により大動脈根を確認するとすぐに、交互に１０ｍｍ切片を取り出し、ゲ
ル化スライド上に固定する。切片を１時間風乾し、次いで、６０％イソプロピル
アルコールで簡単にすすぐ。該切片をＯｉｌ Ｒｅｄ Ｏで染色し、メイヤーのヘ
マトキシリンで対比染色し、グリセロールゼラチンを用いてカバーをスリップさ
せ、マニキュア液で密封する。

【００８６】 大動脈根におけるアテローム性動脈硬化症の定量化 大動脈根の交互切片を、４倍の対物レンズおよびビデオカメラ（日立、ＨＶ−
Ｃ１０）を装備したＯｌｙｍｐｕｓ ＢＨ−２顕微鏡を用いて画像処理する。２
４ビットのカラー画像が得られ、フレームグラビングボード（Ｓｎａｐｐｅｒ、
イギリス国バークシアのアクティブ・イメージング・リミテッド（Active Imagi
ng Ltd.））を装着したＰＣ（Ｄａｔａｃｅｌｌ Ｐｅｎｔｉｕｍ Ｐ５−１３３
、イギリス国バークシアのデータセル（Datacell））を用い、Ｏｐｔｉｍａｓソ
フトウエア（version 5.1、米国ワシントン州のオプティマス・コーポレイショ
ン（Optimas Corp.））を用いてこれを分析する。画像は、同一の照明、顕微鏡
、カメラおよびＰＣ条件の下に得られる。アテローム性動脈硬化症病変領域の定
量化は、Ｏｐｔｉｍａｓソフトウエアを用いて手動にて病変の周りを描くことに
より行われる。病変の範囲内で赤色に染色される面積を定量化する色閾値を設定
する。血球計スライド上のグリッドの画像を用いてソフトウエアを検量すること
により、病変の横断面積および赤色に染色される面積の絶対値が得られる。

【００８７】 本明細書において引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定され
ない全ての刊行物は、各刊行物が本明細書において明確かつ個々に完全に記載さ
れているものとして出典明示により本発明の一部とする。 上記の記載事項はその好ましい具体例を含む本発明を完全に開示するものであ
る。本明細書に開示した具体例の変更および改良は以下の請求の範囲の範囲内で
ある。さらに工夫することなく、当業者は上記の記載事項を用いて本発明を最大
限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に
例示的であって、本発明の範囲をなんら制限するものでないと考えられる。排他
的性質または優先権を主張する本発明の具体例を以下のように定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 13/12 13/12 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 31/12 31/12 37/06 37/06 37/08 37/08 39/02 39/02 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ (72)発明者 ニエ・ホン アメリカ合衆国19428ペンシルベニア州コ ンショホッケン、ファイエット・ストリー ト1300番、アパートメント149 (72)発明者 メルビン・クラレンス・ラトリッジ・ジュ ニア アメリカ合衆国91320カリフォルニア州サ ウザンド・オークス、ワン・アムジェン・ センター Ｆターム(参考） 4C033 AA02 AA11 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC37 BC81 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB26 ZB33 ZB35 ZC37 ZC42

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒは、−ＮＨ−Ｃ(Ｘ_２)−ＮＨ−(ＣＲ_１３Ｒ_１４)_ｖ−Ｚであり； Ｚは、Ｗ、ＨＥＴ、 【化２】 置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２−１０ア
   ルケニル、または置換されていてもよいＣ_２−１０アルキニルであり； Ｘは、Ｎであり； Ｘ_１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、ＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ _５ 、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロ置
   換Ｃ_１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
   アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
   リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４ア
   ルキル、またはヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシであり； Ｘ_２は、＝Ｏ、または＝Ｓであり； Ａは、ＣＲ_１８であり； Ｒ_１は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０ア
   ルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、
   ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４、ヒドロ
   キシ、ヒドロキシＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
   アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
   リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４ア
   ルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニ
   ル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アル
   ケニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、
   (ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ) _３ Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ _２−１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ _１２ 、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(
   ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１
   、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_１７、または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ _５ から選択されるか、または２個のＲ_１基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓＯ−ま
   たは５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく（ここで、アリール、ヘテ
   ロアリールおよびヘテロサイクリック含有環は、全て、置換されていてもよい）
   ； ｍは、１〜３の整数であり； ｎは、１〜３の整数であり； ｐは、１〜３の整数であり； ｑは、０、または１〜１０の整数であり； ｓは、１〜３の整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の整数であり； ｖは、０、または１〜４の整数であり； ＨＥＴは、置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
   、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アル
   キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
   ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{１− ４} アルキルであるか、またはＲ_４およびＲ_５が、それらが結合している窒素と一
   緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでいてもよい５
   〜７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アル
   キル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハ
   ロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４、ヒドロキ
   シ、ヒドロキシＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ア
   リールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
   ールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロサイク
   リック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−１０アルケニル
   、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケ
   ニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(
   ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ)
   _３Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ _２−１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ_１２、(ＣＲ_８
   Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑ
   Ｃ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８) _ｑ ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_ａ、または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５から選択される
   か、または、２個のＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓ−Ｏまたは５〜６員の飽
   和または不飽和環を形成してもよく（ここで、アリール、ヘテロアリールおよび
   ヘテロサイクリック含有環は、全て、置換されていてもよい）； Ｒ_６およびＲ_７は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキル基であるか、また
   はＲ_６およびＲ_７が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素ま
   たは硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形
   成し； Ｒ_８は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ(Ｏ)_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
   れていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
   ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、置換されていても
   よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{１ −４} アルキルであり； Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、また
   は置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アル
   キルであるか、またはＲ_１３およびＲ_１４のうち一方は、置換されていてもよい
   アリールであってもよく； Ｒ_１５およびＲ_１６は、独立して、水素、または置換されていてもよいＣ_{１− ４} アルキルであり； Ｒ_１７は、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
   、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイク
   リックＣ_１−４アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテ
   ロサイクリック含有環は、全て、置換されていてもよい）； Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
   ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、また
   はヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルであり、これらは、全て、置換されてい
   てもよく； Ｒ_ａは、ＮＲ_６Ｒ_７、アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_{２− ４} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、ヘテロア
   リールＣ_２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ _１−４ アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイク
   リック含有環は、全て、置換されていてもよい）； Ｗは、 【化３】 であり； Ｅ含有環は、 【化４】 から選択されてもよく； アスタリスク＊は、該環の結合位置を示している］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｘ_２が酸素である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ｖが０である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_１がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ_３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ _５ 、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_４Ｒ_１０、Ｃ_２−１０ア
   ルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１２、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、
   ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５である請求項
   １記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_１８が水素である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＺがＷである請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｙがハロゲン、Ｃ_１−１０アルコキシ、置換されていてもよ
   いアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルコキシ、メチレンジオ
   キシ、ＮＲ_４Ｒ_５、チオＣ_１−４アルキル、チオアリール、ハロ置換Ｃ_１−１０ アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキル、またはヒドロキシＣ_１−１０アルキルである
   請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｎ−(２−インダゾール)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素
   またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 請求項１〜８いずれか１項記載の化合物および医薬上許容さ
   れる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
10. 【請求項１０】 ケモカインが哺乳動物におけるＩＬ−８αまたはβ受容体
    に結合するところのケモカイン媒介疾患の治療方法であって、哺乳動物に有効量
    の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
11. 【請求項１１】 ケモカイン媒介疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢
    性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰
    瘍性大腸炎、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、
    トキシックショック症候群、卒中、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血
    栓症、脈管形成または望ましくない造血性幹細胞放出、ライノウイルス感染症、
    骨吸収疾患、アルツハイマー病、対宿主性移植片反応、または同種異系移植片拒
    絶反応から選択される請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 式（Ｉ）： 【化５】 ［式中、 Ｒは、−ＮＨ−Ｃ(Ｘ_２)−ＮＨ−(ＣＲ_１３Ｒ_１４)_ｖ−Ｚであり； Ｚは、Ｗ、ＨＥＴ、 【化６】 置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ_２−１０ア
    ルケニル、または置換されていてもよいＣ_２−１０アルキニルであり； Ｘは、Ｓ(Ｏ)_ｍ'であり； Ｘ_２は、＝Ｏまたは＝Ｓであり； Ａは、ＣＨ_２であり； Ｒ_１は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０ア
    ルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、
    ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４、ヒドロ
    キシ、ヒドロキシＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
    アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
    リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４ア
    ルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニ
    ル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アル
    ケニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、
    (ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ) _３ Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ _２−１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ _１２ 、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(
    ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１
    ；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_１７、または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ _５ から選択されるか、または２個のＲ_１基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓＯ−ま
    たは５〜６員の飽和または不飽和環を形成し（ここで、アリール、ヘテロアリー
    ルおよびヘテロサイクリック含有環は、全て、置換されていてもよい）； ｎは、１〜３の整数であり； ｍは、１〜３の整数であり； ｍ'は、２の整数であり； ｑは、０、または１〜１０の整数であり； ｓは、１〜３の整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の整数であり； ｖは、０、または１〜４の整数であり； ｐは、１〜３の整数であり； ＨＥＴは、置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
    、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アル
    キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
    ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{１− ４} アルキルであるか、またはＲ_４およびＲ_５が、それらが結合している窒素と一
    緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでいてもよい５
    〜７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アル
    キル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハ
    ロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４、ヒドロキ
    シ、ヒドロキシＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ア
    リールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリ
    ールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロサイク
    リック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−１０アルケニル
    、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケ
    ニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(
    ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ)
    _３Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ _２−１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ_１２、(ＣＲ_８
    Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑ
    Ｃ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８) _ｑ ＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_ａ、または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ_５から選択される
    か、または、２個のＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓ−Ｏまたは５〜６員の飽
    和または不飽和環を形成してもよく（ここで、アリール、ヘテロアリールおよび
    ヘテロサイクリック含有環は、全て置換されていていもよい）； Ｒ_６およびＲ_７は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキル基であるか、また
    はＲ_６およびＲ_７が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素ま
    たは硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形
    成し； Ｒ_８は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ(Ｏ)_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
    れていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
    ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、置換されていても
    よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{１ −４} アルキルであり； Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、また
    は置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アル
    キルであるか、またはＲ_１３およびＲ_１４のうち一方は、置換されていてもよい
    アリールであってもよく； Ｒ_１５およびＲ_１６は、独立して、水素、または置換されていてもよいＣ_{１− ４} アルキルであり； Ｒ_１７は、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
    、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイク
    リックＣ_１−４アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテ
    ロサイクリック環は、全て、置換されていてもよい）； Ｒ_ａは、ＮＲ_６Ｒ_７、アルキル、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_{２− ４} アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル、ヘテロア
    リールＣ_２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４ アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック
    環は、全て、置換されていてもよい）； Ｗは、 【化７】 であり； Ｅ含有環は、 【化８】 から選択されてもよく； アスタリスク＊は、該環の結合位置を示している］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、 ａ）式： 【化９】 で示される化合物を式： Ｃ(Ｘ_２)−Ｎ−(ＣＲ_１３Ｒ_１４)_ｖ−Ｚ ［式中、Ｒ_１、ｍ、Ｘ_２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、ｖおよびＺは、式（Ｉ）における定
    義と同じである］ で示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む方法
    。
13. 【請求項１３】 式（Ａ）で示される化合物が ａ）慣用的な還元条件下、式（Ｂ）： 【化１０】 ［式中、Ｒ_１、およびｍは、式（Ｉ）における定義と同じである］ で示される化合物を反応させて式（Ａ）で示される化合物を得ることにより製造
    される請求項１２記載の方法。
14. 【請求項１４】 式（Ｂ）： 【化１１】 ［式中、Ｒ_１、およびｍは、式（Ｉ）における定義と同じである］ で示される化合物が、標準的なニトロ化条件下、式（Ｃ）： 【化１２】 ［式中、Ｒ_１、およびｍは、式（Ｉ）における定義と同じである］ で示される化合物を反応させて式（Ｂ）で示される化合物を得ることにより製造
    される請求項１３記載の方法。
15. 【請求項１５】 上記定義の式（Ｃ）で示される化合物が、還元条件下、式
    ： 【化１３】 で示される化合物を反応させて対応する還元された基を得、次いで、環化条件下
    で反応させて式（Ｃ）で示される化合物を得ることにより製造される請求項１４
    記載の方法。
16. 【請求項１６】 式： 【化１４】 ［式中、 Ｒ_１は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０ア
    ルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、
    ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４、ヒドロ
    キシ、ヒドロキシＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
    アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
    リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４ア
    ルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニ
    ル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アル
    ケニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、
    (ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ) _３ Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ _２−１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ _１２ 、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(
    ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１
    ；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_１７、または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ _５ から選択されるか、または２個のＲ_１基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓＯ−ま
    たは５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく（ここで、アリール、ヘテ
    ロアリールおよびヘテロサイクリック含有環は、全て、置換されていてもよい）
    ； ｎは、１〜３の整数であり； ｍは、１〜３の整数であり； ｑは、０、または１〜１０の整数であり； ｓは、１〜３の整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の整数であり； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
    、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アル
    キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
    ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{１− ４} アルキルであるか、またはＲ_４およびＲ_５が、それらが結合している窒素と一
    緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでいてもよい５
    〜７員環を形成し； Ｒ_８は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ(Ｏ)_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
    れていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
    ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、置換されていても
    よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{１ −４} アルキルであり； Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、また
    は置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ_１７は、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
    、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイク
    リックＣ_１−４アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテ
    ロサイクリック環は、全て、置換されていてもよい）］ で示される化合物。
17. 【請求項１７】 式： 【化１５】 ［式中、 Ｒ_１は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０ア
    ルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、
    ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_ｔＲ_４、ヒドロ
    キシ、ヒドロキシＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、
    アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロア
    リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４ア
    ルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニ
    ル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アル
    ケニル、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、
    (ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_５、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ(Ｏ) _３ Ｒ_８、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ_１１、Ｃ _２−１０ アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ_１１、Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(Ｏ)ＯＲ _１２ 、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ_１１、(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(Ｏ)Ｒ_１１、(
    ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＣ(ＮＲ_４)ＮＲ_４Ｒ_５；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＲ_４Ｃ(ＮＲ_５)Ｒ_１１
    ；(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＮＨＳ(Ｏ)_２Ｒ_１７、または(ＣＲ_８Ｒ_８)_ｑＳ(Ｏ)_２ＮＲ_４Ｒ _５ から選択されるか、または２個のＲ_１基が一緒になってＯ−(ＣＨ_２)_ｓＯ−ま
    たは５〜６員の飽和または不飽和環を形成してもよく（ここで、アリール、ヘテ
    ロアリールおよびヘテロサイクリック含有環は、全て、置換されていてもよい）
    ； ｎは、１〜３の整数であり； ｍは、１〜３の整数であり； ｑは、０、または１〜１０の整数であり； ｓは、１〜３の整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の整数であり； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
    、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アル
    キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
    ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ_{１− ４} アルキルであるか、またはＲ_４およびＲ_５が、それらが結合している窒素と一
    緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでいてもよい５
    〜７員環を形成し； Ｒ_８は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ(Ｏ)_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
    れていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
    ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、置換されていても
    よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ_{１ −４} アルキルであり； Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、また
    は置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ_１７は、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
    、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイク
    リックＣ_１−４アルキルであり（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテ
    ロサイクリック環は、全て、置換されていてもよい）］ で示される化合物。
18. 【請求項１８】 式： 【化１６】 ［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ_１およびｍは、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒは、
    ＮＨ_２である］ で示される化合物を式： Ｃ(Ｘ_２)−Ｎ−(ＣＲ_１３Ｒ_１４)_ｖ−Ｚ ［式中、Ｘ_２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、ｖおよびＺは、式（Ｉ）における定義と同じで
    ある］ で示される化合物と反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む請求
    項１記載の化合物の製造方法。