JP2003501463A - Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト - Google Patents

Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト

Info

Publication number
JP2003501463A
JP2003501463A JP2001502834A JP2001502834A JP2003501463A JP 2003501463 A JP2003501463 A JP 2003501463A JP 2001502834 A JP2001502834 A JP 2001502834A JP 2001502834 A JP2001502834 A JP 2001502834A JP 2003501463 A JP2003501463 A JP 2003501463A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
heterocyclic
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001502834A
Other languages
English (en)
Inventor
グレゴリー・マーティン・ベンソン
メルビン・クラレンス・ラトレッジ
キャサリン・エル・ウィドーソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JP2003501463A publication Critical patent/JP2003501463A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物、およびその医薬組成物、およびケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）によって媒介される病態の治療法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規ベンゾ−２−トリアゾール置換化合物、医薬組成物、それらの
製造法、およびＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２媒介
疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） インターロイキン−８（ＩＬ−８）に対し、好中球誘引／活性化タンパク質−
１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因
子（ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの、多数の異なる名称が使
われている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサ
ブセットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１
βまたはＬＰＳに曝露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮
細胞を含むほとんどの有核細胞により、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰのような走
化性因子に曝露された場合に好中球自体により産生される。M. Baggiolini et a
l., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989)；J. Schroder et al., J. Immunol. 13
9, 3474 (1987) および J. Immunol. 144, 2223 (1990)；Strieter et al., Sci ence 243 , 1467 (1989) および J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989)；Cassatell
a et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992)。
【０００３】 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２もまたケモカインαファミリ
ーに属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインもまた異なる名称で呼ばれ
てきた。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡａ、ｂおよびｇと称され
る（黒色腫増殖刺激活性）。Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (
1986) および Chang et al., J. Immunol 148, 451 (1992) を参照のこと。ＣＸ
Ｃモチーフの直ぐ前にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインは、
すべて、ＩＬ−８β受容体に結合する。
【０００４】 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は
インビトロで多くの機能を刺激する。それらはすべて好中球に対して化学誘引性
を有することが明らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球およ
び好塩基球走化性を示した。加えて、ＩＬ−８は正常な個体由来およびアトピー
個体由来の両方の好塩基球からのヒスタミン放出を誘発しうる。ＧＲＯαおよび
ＩＬ−８はさらに、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘発
しうる。ＩＬ−８はまた、新たにタンパク質を合成することなく、好中球上での
Ｍａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが明らかにさ
れた。このことは、好中球の血管内皮細胞への付着の増加を引き起こすかもしれ
ない。多くの公知の疾患が、多量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８
、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化
を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む広
範囲に及ぶ急性および慢性炎症性障害と関係付けられてきた［Baggiolini et al
., FEBS Lett. 307, 97 (1992)；Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17
(1992)；Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991)；Seitz et al
., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991)；Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146 , 427 (1992)；Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)］。加えて、ＥＬ
Ｒケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの
）はまた、アンギオスタシス（angiostasis）とも関連付けられてきた。Striete
r et al., Science 258, 1798 (1992)。
【０００５】 インビトロで、 ＩＬ−８およびＮＡＰ−２は、７回膜貫通型Ｇ−タンパク質
結合ファミリーの受容体と結合してそれを活性化することにより、特に、ＩＬ−
８受容体、最も顕著には、β−受容体と結合することにより、好中球形状変化、
走化性、顆粒放出および呼吸バーストを誘発する。Thomas et al., J. Biol. Ch em. 266 , 14839 (1991)；および Holmes et al., Science 253, 1278 (1991)。
この受容体ファミリーの要素に対する非ペプチド性小型分子アンタゴニストの開
発が進められてきた。総説については、R. Freidinger in: Progress in Drug Research , Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993 を参照のこと
。したがって、ＩＬ−８受容体は新規抗炎症剤を開発するための有望な標的を意
味する。
【０００６】 ２つの高親和性ヒトＩＬ−８受容体（７７％相同性）：ＩＬ−８のみと高親和
性で結合するＩＬ−８Ｒα、ならびにＩＬ−８に対して、およびＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して高親和性を有するＩＬ−８Ｒβが特徴
付けられた。Holmes et al., 上掲；Murphy et al., Science 253, 1280 (1991)
；Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992)；LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267 , 25402 (1992)；および Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (
1993) を参照のこと。
【０００７】 当該分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体との結合能を有する化合物に対
する処理が依然として必要とされている。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好
中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位への走化性に関与する）に付随する症
状はＩＬ−８受容体結合の阻害物質である化合物により利益を得るであろう。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するものであるケモ
カイン媒介疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で示され
る化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する
。特に、ケモカインはＩＬ−８である。 本発明は、さらに、ＩＬ−８とその受容体との結合の阻害を必要とする哺乳動
物における該阻害法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）で
示される化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明は、また、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される新規化合物、ならびに式
（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬
組成物を提供する。
【０００９】 本発明において有用な式（Ｉ）で示される化合物は、構造式：
【化５】 ［式中、 Ｒは、−ＮＨ−Ｃ(Ｘ２)−ＮＨ−(ＣＲ１３Ｒ１４)ｖ−Ｚであり； Ｚは、Ｗ、ＨＥＴ、
【化６】 置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０ア
ルケニル、または置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルであり； Ｘは、Ｃ(Ｘ１)２、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２、ＰＯ(ＯＲ４)、またはＣ＝Ｎ
−Ｒ１９であり； Ｘ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１ −１０ アルキル−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、置換されていてもよいＣ１− １０ アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロ
キシ、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１− ４ アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリ
ック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、またはヘテロアリールＣ１−４ア
ルキルオキシであり； Ｘ２は、＝Ｏ、または＝Ｓであり； Ｒ１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０ア
ルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；
ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)ｔＲ４、ヒドロ
キシ；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；ア
リールオキシ；アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリ
ールアルキル；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；ヘ
テロアリールＣ１−４アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロ
アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；(
ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ ８ )ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；(
ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０
アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＯＲ１２；(
ＣＲ８Ｒ８)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ ８ )ｑＣ(ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(ＮＲ５)Ｒ１１；(ＣＲ８ Ｒ８)ｑＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１７；または(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５から選
択されるか；または２つのＲ１基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯまたは５〜６
員飽和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここで、該アリール、ヘテロアリー
ル、およびヘテロサイクリック含有基は、全て、置換されていてもよく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｖは、０、または１〜４の値を有する整数であり； ｐは、１〜３の値を有する整数であり； ＨＥＴは、置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１− ４ アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一
緒になってＯ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜
７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アル
キル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハ
ロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキ
シ；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリ
ールオキシ；アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリー
ルアルキル；ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック、ヘ
テロサイクリックＣ１−４アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロア
リールＣ２−１０アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；(Ｃ
Ｒ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８ )ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；(Ｃ
Ｒ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０ア
ルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＯＲ１２；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＯＣ
(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(ＮＲ４)Ｎ
Ｒ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(ＮＲ５)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＨＳ(Ｏ) ２ Ｒａ；または(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５から選択されるか；または２
つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯまたは５〜６員飽和もしくは不飽和環
を形成してもよく；ここで、該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイク
リック含有基は、全て、置換されていてもよく； Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基であるか、また
はＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素、窒素また
は硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成
し； Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８であり； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていても
よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、または置換されていてもよいＣ１− ４ アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４のうち一方は、置換されていて
もよいアリールであってもよく； Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、または置換されていてもよいＣ１− ４ アルキルであり； Ｒ１７は、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイク
リックＣ１−４アルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘ
テロサイクリック含有基は、全て、置換されていてもよく； Ｒ１８は、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アル
コキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、アリールＣ１−４アルキ
ル、アリールＣ２−４アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４ アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘ
テロサイクリックＣ１−４アルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリー
ルおよびヘテロサイクリック含有基は、全て、置換されていてもよく； Ｒ１９は、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、アルキル
、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテ
ロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルであり；ここで、
該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有基は、全
て、置換されていてもよく； Ｒａは、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２− ４ アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロア
リールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ １−４ アルキルであり；ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
クリック含有基は、全て、置換されていてもよく； Ｗは、
【化７】 であり； Ｅ含有環は、
【化８】 から選択されてもよく；ここで、アステリスク＊は、環の結合位置を示す］で示
される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１０】 本発明に有用な式（ＩＩ）で示される化合物は、構造式：
【化９】 ［式中、 Ｒは、−ＮＨ−Ｃ(Ｘ２)−ＮＨ−(ＣＲ１３Ｒ１４)ｖ−Ｚであり； Ｚは、Ｗ、ＨＥＴ、
【化１０】 置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０ア
ルケニル、または置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルであり； Ｘは、Ｎ、またはＣ(Ｘ１)であり； Ｘ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−１０アル
キル−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、
置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ １−１０ アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリ
ールオキシ；アリールＣ１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、また
はヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシであり； Ｘ２は、＝Ｏ、または＝Ｓであり； Ｒ１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０ア
ルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；
ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)ｔＲ４、ヒドロ
キシ；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；ア
リールオキシ；アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリ
ールアルキル；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；ヘ
テロアリールＣ１−４アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロ
アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；(
ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ ８ )ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；(
ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０
アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＯＲ１２；(
ＣＲ８Ｒ８)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ ８ )ｑＣ(ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(ＮＲ５)Ｒ１１；(ＣＲ８ Ｒ８)ｑＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１７；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５から選択され
るか；または２つのＲ１基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓ−Ｏまたは５〜６員飽
和もしくは不飽和環を形成してもよく；ここで、該アリール、ヘテロアリール、
およびヘテロサイクリック含有基は、全て、置換されていてもよく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｖは、０、または１〜４の値を有する整数であり； ｐは、１〜３の値を有する整数であり； ＨＥＴは、置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アル
キルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒にな
ってＯ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環
を形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アル
キル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハ
ロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキ
シ；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリ
ールオキシ；アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリー
ルアルキル；ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック、ヘ
テロサイクリックＣ１−４アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロア
リールＣ２−１０アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；(Ｃ
Ｒ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８ )ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；(Ｃ
Ｒ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０ア
ルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＯＲ１２；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＯＣ
(Ｏ) Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(
ＮＲ５)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＨＳ(Ｏ
)２Ｒａ；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５から選択されるか；または２つの
Ｙ基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓ−Ｏまたは５〜６員飽和もしくは不飽和環を
形成していてもよく；ここで、該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイ
クリック含有基は、全て、置換されていてもよく； Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基であるか、また
はＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素、窒素また
は硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成
し； Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８であり； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
れていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていても
よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、または置換されていてもよいＣ１− ４ アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４のうち一方は、置換されていて
もよいアリールであってもよく； Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、または置換されていてもよいＣ１− ４ アルキルであり； Ｒ１７は、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイク
リックＣ１−４アルキルであり；ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘ
テロサイクリック含有基は、全て、置換されていてもよく； Ｒａは、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２− ４ アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロア
リールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ １−４ アルキルであり；ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
クリック含有基は、全て、置換されていてもよく； Ｗは、
【化１１】 であり； Ｅ含有環は、
【化１２】 から選択されてもよく；ここで、アステリスク＊は、環の結合位置を示す］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１１】 （発明の詳細な記載） 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物はまた、ＩＬ−８またはＩＬ−８α
およびβ受容体と結合する他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳動
物の獣医学的治療に関連して用いられる。動物における治療的または予防的処置
に関するケモカイン媒介疾患は、本明細書において治療法のセクションに列挙す
るような病態を包含する。
【００１２】 容易に理解されるとおり、式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される
化合物との間の差異は、Ａ含有環の不飽和、したがって、Ｘ基上の置換にある。
以下に定義した残りの基は、他に指示しない限り、式（Ｉ）で示される化合物と
式（ＩＩ）で示される化合物との両方について同じである。
【００１３】 式（Ｉ）で示される化合物において、適当には、Ｒ１は、独立して、水素；ハ
ロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；Ｃ１ −１０ アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、またはｎ−プロピル
；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシ、またはエ
トキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、トリフルオロメトキシ；アジ
ド；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)ｔＲ４（ここで、ｔは、０、１または２である）；ヒ
ドロキシ；ヒドロキシＣ１−４アルキル、例えば、メタノールまたはエタノール
；アリール、例えば、フェニルまたはナフチル；アリールＣ１−４アルキル、例
えば、ベンジル；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；アリールＣ１−４アル
キルオキシ、例えば、ベンジルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキ
ル；ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；
ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニ
ル；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(Ｃ
Ｒ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ(Ｏ)３
Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)
Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑ Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(Ｏ)
Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(ＮＲ
５)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１７；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ
４Ｒ５から選択されるか；または２つのＲ１基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓ−
Ｏまたは５〜６員飽和もしくは不飽和環を形成していてもよい。該アリール、ヘ
テロアリール、およびヘテロサイクリック含有基は、全て、本明細書において以
下に定義するとおり置換されていてもよい。
【００１４】 好ましくは、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(ＣＲ８Ｒ
８)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、(ＣＲ８Ｒ８ )ｑＣ(Ｏ)Ｒ４Ｒ１０、Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１２、ヘテロアリール
、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル、ま
たはＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５である。より好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、
またはニトロである。式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物について、Ｒ１ は、好ましくは、４位にある。
【００１５】 本明細書で用いる場合、「アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリ
ック含有基」なる用語は、該環と該アルキル、または含まれる場合には、該アル
ケニル環との両方を意味し、例えば、アリール、アリールアルキル、およびアリ
ールアルケニル環を意味する。「基」および「環」なる用語は、全体的に互換性
をもって使用できる。
【００１６】 適当には、ｓは、１〜３の値を有する整数である。
【００１７】 Ｒ１基は、可能であれば、ベンゼン環またはＸ含有環のいずれに置換していて
もよいと理解される。
【００１８】 Ｒ１がジオキシ橋を形成する場合、ｓは、好ましくは、１である。Ｒ１が付加
的不飽和環を形成する場合、それは、好ましくは、６員環であり、ナフチレン環
系となる。これらの環系は、上記で定義した他のＲ１基によって、独立して１〜
３回置換されていてもよい。
【００１９】 適当には、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１− ４ アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ １−４ アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい
ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリ
ックＣ１−４アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合してい
る窒素と一緒になってＯ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでいて
もよい５〜７員環を形成する。
【００２０】 適当には、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基であ
るか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素
、窒素または硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７
員環を形成する。
【００２１】 好適には、Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
【００２２】 適当には、ｑは、０または１〜１０の値を有する整数である。
【００２３】 適当には、Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８、例えば、ＣＨ２Ｃ(
Ｏ)２ＨまたはＣＨ２Ｃ(Ｏ)２ＣＨ３である。
【００２４】 適当には、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリ
ック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルである。
【００２５】 適当には、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリールアルキルである。
【００２６】 適当には、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、または上記で定義したと
おり直鎖であっても枝分れしていてもよい、置換されていてもよいＣ１−４アル
キルであるか、またはＲ１３およびＲ１４のうち一方は、置換されていてもよい
アリールである。
【００２７】 適当には、ｖは、０、または１〜４の値を有する整数である。
【００２８】 Ｒ１３またはＲ１４が置換されていてもよいアルキルである場合、該アルキル
基は、ハロゲン；ハロ置換Ｃ１−４アルキル、例えば、トリフルオロメチル；ヒ
ドロキシ；ヒドロキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ、例えば、メトキ
シ、またはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｔＲ４；アリール
；ＮＲ４Ｒ５；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；またはＣ(Ｏ)ＯＲ８によっ
て、独立して１〜３回置換されていてもよい。
【００２９】 適当には、Ｒ１７は、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘ
テロサイクリックＣ１−４アルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリー
ルおよびヘテロサイクリック含有基は、全て、置換されていてもよい。
【００３０】 適当には、Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１ −１０ アルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アル
コキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)ｔＲ４ ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アル
キル；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘ
テロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロサイク
リック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル
；ヘテロアリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケ
ニル；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(
ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ(Ｏ)
３Ｈ；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(
Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＯＲ
１２；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５；
(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(ＮＲ５)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；
(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＨＳ(Ｏ)２Ｒａ；または(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５か
ら選択されるか；または２つのＹが一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓ−Ｏまたは５〜
６員飽和もしくは不飽和環を形成してもよい。該アリール、ヘテロアリールおよ
びヘテロサイクリック含有基は、全て、本明細書で定義するとおり置換されてい
てもよい。
【００３１】 Ｙがジオキシ橋を形成する場合、ｓは、好ましくは、１である。Ｙが付加的不
飽和環を形成する場合、それは、好ましくは、６員環であり、ナフチレン環系と
なる。これらの環系は、上記で定義した他のＹ基によって、１〜３回置換されて
いてもよい。
【００３２】 適当には、Ｒａは、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリ
ールＣ２−４アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル
、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリッ
クＣ１−４アルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ
サイクリック含有環は、全て、置換されていてもよい。
【００３３】 Ｙは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、置換されていてもよいア
リール、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリールアルコキシ、メチ
レンジオキシ、ＮＲ４Ｒ５、チオＣ１−４アルキル、チオアリール、ハロ置換ア
ルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはヒドロキシアルキル
である。Ｙは、より好ましくは、一置換ハロゲン、二置換ハロゲン、一置換アル
コキシ、二置換アルコキシ、メチレンジオキシ、アリール、またはアルキルであ
り、より好ましくは、これらの基は、フェニル環の２'位または２',３'位におい
て一置換または二置換されている。
【００３４】 Ｙが環のいずれかの位置において置換されている場合、ｎは、好ましくは、１
である。Ｒ１およびＹの両方が共に水素である場合、少なくとも１つの環が置換
されているのが好ましく、好ましくは、両方の環が置換されている。
【００３５】 適当には、Ｒは、−ＮＨ−Ｃ(Ｘ２)−ＮＨ−(ＣＲ１３Ｒ１４)ｖ−Ｚである。
【００３６】 適当には、Ｚは、Ｗ、ＨＥＴ、
【化１３】 置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０ア
ルケニル、または置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルである。
【００３７】 適当には、ｐは、１〜３の値を有する整数である。
【００３８】 Ｘ２は、適当には、＝Ｏ、または＝Ｓである。
【００３９】 式（Ｉ）で示される化合物において、適当には、Ｘは、Ｃ(Ｘ１)２、Ｃ(Ｏ)、
Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２、ＰＯ(ＯＲ４)またはＣ＝Ｎ−Ｒ１９である。
【００４０】 適当には、Ｒ１９は、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７ 、アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケ
ニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキルであり、ここ
で、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有環は
、全て、置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１９は、シアノである。
【００４１】 ＸがＣ(Ｘ１)２である場合、Ｘ１は、適当には、独立して、水素、ハロゲン、
ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−１０アルキルＮＲ４Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−１０ア
ルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１− １０ アルコキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、アリール；アリールＣ１−４ アルキル；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール
；ヘテロアリールアルキル；ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ１−４ アルキル；またはヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシである。該Ｃ１−１０ アルキル基は、ヒドロキシ、ＮＲ４Ｒ５、またはハロゲンによって、１回または
それ以上置換されていてもよい。好ましくは、Ｘ１の少なくとも１つは、水素で
ある。
【００４２】 好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物について、Ｘは、Ｃ(Ｓ)またはＣ(Ｏ)
基であり、より好ましくは、Ｃ(Ｏ)である。
【００４３】 適当には、Ｒ１８は、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１ −１０ アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、アリールＣ１ −４ アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック
、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルであり、ここで、該アリール、ヘ
テロアリールおよび複素環は、全て、置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１ ８ は、水素またはアルキルであり、より好ましくは、水素である。
【００４４】 式（ＩＩ）で示される化合物において、適当には、Ｘは、Ｎ、またはＣ(Ｘ１)
であり、好ましくは、Ｘは、Ｎである。
【００４５】 好ましくは、ＸがＣ(Ｘ１)である場合、Ｘ１は、水素またはハロ置換アルキル
である。
【００４６】 式（ＩＩ）で示される化合物において、環系は、互変異性形で存在することが
できると理解される。
【００４７】 適当には、Ｚがヘテロアリール（ＨＥＴ）環である場合、それは、好適には、
ヘテロアリール環または環系である。ＨＥＴ基が多環系である場合、ヘテロ原子
を含有する該環は、本明細書において定義するように置換されていてもよいこれ
らの環系における環の(Ｒ１３Ｒ１４)ｖ結合を介して尿素基に直接結合する必要
はない。好ましくは、ＨＥＴ基は、ピリジルであり、２−、３−または４−ピリ
ジルであってよい。該環が多環系である場合、それは、好ましくは、ベンゾイミ
ダゾール、ジベンゾチオフェン、またはインドール環である。目的の他の環とし
ては、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、キノリン、イ
ソキノリン、キナゾリニル、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリ
アゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾールが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。
【００４８】 ＨＥＴ環は、上記で定義したＹによって、独立して、１〜５回、好ましくは、
１〜３回置換されていてもよい。該置換は、ベンゾイミダゾール環におけるよう
に、ＨＥＴ系のいずれもの環においてであってよい。
【００４９】 適当には、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、またはＲ１３およびＲ１ ４ について上記で定義した置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００５０】 適当には、Ｗは、
【化１４】 である。
【００５１】 適当には、Ｅ含有環は、
【化１５】 から選択されてもよい；アステリスク＊は、環の結合位置を示す。
【００５２】 アステリスク（＊）を介する結合位置によって示されるＥ環は、存在していて
もよい。それが存在しない場合、該環は、示されるようにＲ１によって置換され
ているフェニル基である。Ｅ環は、飽和または不飽和のいずれかの環において(
Ｙ)ｎによって置換されていてもよく、本明細書においては不飽和環においての
み置換されているように示されている。
【００５３】 ＷにおけるＹは、フェニル基（Ｅが存在しない場合）の５つの環位置のいずれ
かにおいて置換されていてもよく、その場合、Ｙは、好ましくは、２'位または
３'位において一置換されており、４'位は、置換されていないのが好ましい。該
フェニル環が二置換されている場合、置換基は、単環の２'または３'位にあるの
が好ましい。Ｒ１およびＹの両方が共に水素である場合、それは、少なくとも１
つの環が置換されているのが好ましく、好ましくは、両方の環が置換されている
。
【００５４】 本明細書で用いる場合、「置換されていてもよい」とは、特に定義しない限り
、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキ
シ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエ
トキシ；Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｃ１−１０アルキル（ここで、ｍ'は、０、１または２である
）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ
、一置換および二置換アミノ、例えば、ＮＲ４Ｒ５基；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４；Ｃ(Ｏ)
ＮＲ４Ｒ５；Ｃ(Ｏ)ＯＨ；Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５；ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ２０、Ｃ１−１ ０ アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブ
チル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；置換されていてもよいア
リール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例
えば、ベンジルまたはフェネチル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、
置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル、置換されていてもよいヘテ
ロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルのような基を意味し
、ここで、これらのアリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック基は
、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ
(Ｏ)ｍ'Ｃ１−１０アルキル；アミノ、一置換および二置換アミノ、例えば、Ｎ
Ｒ４Ｒ５基；Ｃ１−１０アルキル、またはハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば
、ＣＦ３によって１〜２回置換されていてもよい。
【００５５】 Ｒ２０は、適当には、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、
またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルである。
【００５６】 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、無機酸および有機
酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマ
ル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸が挙
げられる。さらに、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、例えば
、置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容される陽イオンを用いて形成さ
れてもよい。適当な医薬上許容される陽イオンは、当業者によく知られており、
アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび４級アンモニウム陽イオンが挙げ
られる。
【００５７】 本明細書で用いる場合、以下の用語は、以下のとおり意味する：
【００５８】 ・「ハロ」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよび
ヨードを意味する。
【００５９】 ・「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」は、共に、鎖長を他に限定しな
い限り、炭素原子１〜１０個の直鎖または枝分れした鎖を意味し、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、t
ert−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【００６０】 ・「シクロアルキル」なる用語は、本明細書において、環状基、好ましくは、
炭素原子３〜８個の環状基を意味するために用いられ、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【００６１】 ・「アルケニル」なる用語は、全ての場合、鎖長を他に限定しない限り、炭素
原子２〜１０個の直鎖または枝分れした鎖を意味するために用いられ、エテニル
、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。
【００６３】 ・「ヘテロアリール」（それ自体で、または「ヘテロアリールオキシ」もしく
は「ヘテロアリールアルキル」のようないずれかの組合せにおいて）は、１個ま
たはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１個またはそれ以
上のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環系を意味し、例えば、ピロール、ピ
ラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリ
ジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール
、イミダゾール、またはベンゾイミダゾールが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
【００６４】 ・「ヘテロサイクリック」（それ自体で、または「ヘテロサイクリックアルキ
ル」のようないずれかの組み合わせで）は、１個またはそれ以上の環がＮ、Ｏ、
またはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する
飽和または部分不飽和４〜１０員環系を意味し、例えば、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジンが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】 ・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサ
イクリックアルキル」なる用語は、本明細書において、他に指示しない限り、本
明細書で定義したアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合
した、上記で定義したＣ１−１０アルキルを意味するために用いられる。
【００６６】 ・「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ(Ｏ)を意味し、「チ
オ」なる用語は、該スルフィドを意味し、「スルホニル」なる用語は、完全に酸
化されたＳ(Ｏ)２基を意味する。
【００６７】 ・「２つのＲ１基（または２つのＹ基）が一緒になって５または６員不飽和環
を形成する」なる表現は、本明細書において、ナフチレンのような芳香環系、ま
たは、Ｃ６シクロアルケニル、すなわち、ヘキセン、もしくはＣ５シクロアルケ
ニル基、すなわち、シクロペンテンなどの６員部分飽和もしくは不飽和環を結合
しているフェニル基の形成を意味するように用いられる。
【００６８】 式（Ｉ）で示される化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる： Ｎ−４−(ベンゾイミダゾリン−２−オン−Ｎ'−(２'−ブロモフェニル)尿素
； Ｎ−４−(１Ｈ,３Ｈ−２,１,３−ベンゾチアゾール−２,２−ジオキシド)−Ｎ
'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−１−Ｎ−メチル−ベンゾイミダゾリン−２−チオン)−
Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−ベンゾイミダゾリン−２−チオン)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−１−メチル−ベンゾイミダゾリン−２−チオン)−Ｎ'
−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−１−メチルベンゾイミダゾリン−２−オン)−Ｎ'−(２
,３−ジクロロフェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−ベンゾイミダゾリン−２−オン)−Ｎ'−(２−ブロモフ
ェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−ベンゾイミダゾリン−２−チオン)−Ｎ'−(２,３−ジ
クロロフェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−ベンゾイミダゾリン−２−イミン)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素；および Ｎ−(４−シアノ−２−オキソ−３−メチルベンゾイミダゾール−７−イル)−
Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素。
【００６９】 式（ＩＩ）で示される化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる： Ｎ−７−(ベンゾトリアゾール)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−７−(４−ブロモベンゾトリアゾール)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)
尿素； Ｎ−７−(４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾリル)−Ｎ'
−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−４−(２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾリル)−Ｎ'−(２−ブロモ
フェニル)尿素； Ｎ−７−(４−シアノ−ベンゾトリアゾール)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニ
ル)尿素； Ｎ−７−(４−シアノ−ベンゾトリアゾール)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素； Ｎ−７−(４−シアノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾリル)−Ｎ'
−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−７−(４−シアノ−ベンゾイミダゾリル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニ
ル)尿素；および Ｎ−７−(４−シアノ−ベンゾイミダゾリル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素。
【００７０】 本明細書において、上記命名法は、以下の環系のナンバリングに基づいている
：
【化１６】
【００７１】 製造法 式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかが以下のスキームにおいて示される合
成法を適用することによって得ることができる。これらのスキームにおいて提供
される合成は、本明細書において概略記載した反応との適合性を達成するように
適当に保護される任意の置換基を用いて反応させられる種々の異なるＺおよびＲ １ 基を有する式（Ｉ）で示される化合物を生成するのに適用可能である。これら
の場合において、次なる脱保護により、一般的に記載されている性質を有する化
合物が得られる。尿素核が一旦確立されるとすぐに、これらの式で示されるさら
なる化合物は、当該技術分野においてよく知られている官能基相互変換の標準的
な技法を適用することにより調製することができる。スキームが式（Ｉ）で示さ
れる種々の化合物について示されているが、これは、単に、説明目的のためだけ
であって、これらの方法を用いて入手可能な合成の範囲を限定するものではない
。
【００７２】
【化１７】
【００７３】 ２−ニトロ置換ヘテロサイクリック化合物２−スキーム１が商業的に入手でき
ない場合、それは、ＨＯＡcのようなプロトン性溶媒中、市販の３−ニトロフェ
ニレンジアミン１−スキーム１を亜硝酸ナトリウムで処理することにより調製で
きる。
【００７４】
【化１８】
【００７５】 ２−ニトロ置換ヘテロサイクリック化合物２−スキーム２が商業的に入手でき
ない場合、それは、ＤＭＦまたはチオホスゲン中、市販の３−ニトロフェニレン
ジアミン１−スキーム２をトリホスゲンおよびトリエチルアミンで処理してチオ
尿素を形成することによって調製できる。あるいは、別法として、カルボニルジ
イミダゾールのような離脱基を有しない別のカルボニルで処理する。
【００７６】
【化１９】
【００７７】 ２−ニトロ置換ヘテロサイクリック化合物２−スキーム３が商業的に入手でき
ない場合、それは、市販の３−ニトロフェニレンジアミン１−スキーム３を対応
する無水物で処理し、次いで、トルエン中で還流することによって調製できる。
【００７８】
【化２０】
【００７９】 ２−ニトロ置換ヘテロサイクリック化合物３−スキーム４が商業的に入手でき
ない場合、それは、２３℃で、ニトロ化条件下（ＨＮＯ３またはＮaＮＯ３を使
用する）、化合物２−スキーム４を処理することによって調製できる。ヘテロサ
イクリック化合物２−スキーム４が商業的に入手できない場合、それは、−７０
℃で、市販の１,２−ジベンジルジアミン１−スキーム４をトリエチルアミンで
処理し、次いで、塩化チオニルで処理し、次いで、ｍ−ＣＰＢＡでの酸化、およ
びＭeＯＨ中のＨ２／Ｐdを使用するベンジル基の還元を行なうことによって調製
できる。
【００８０】
【化２１】
【００８１】 ２−ニトロ置換ヘテロサイクリック化合物２−スキーム５が商業的に入手でき
ない場合、それは、市販の１,２−ジアミン１−スキーム５をＰhＯＰ(Ｏ)Ｃl２
で処理し、次いで、２３℃で標準的なニトロ化条件（ＨＮＯ３またはＮaＮＯ３
を使用する）で処理することによって調製できる。
【００８２】
【化２２】
【００８３】 ヘテロサイクリック化合物２−スキーム６が商業的に入手できない場合、それ
は、市販の１,２−ジアミン１−スキーム６を還流させながらホルムアルデヒド
で処理することによって調製できる。
【００８４】
【化２３】
【００８５】 所望のアニリン２−スキーム７が商業的に入手できない場合、対応するニトロ
化合物１−スキーム４を標準条件下（Ｈ２ Ｐd／ＣまたはＳnＣl２）で還元する
。３−スキーム７におけるオルト置換フェニル尿素は、（ＤＭＦまたはトルエン
）のような非プロトン性溶媒中、市販の置換アリールイソシアナート（アルドリ
ッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）、ウィスコンシン州ミル
ウォーキー）と対応するアニリン２−スキーム７との縮合を含む標準条件によっ
て調製できる。
【００８６】
【化２４】
【００８７】 ７−アミノ置換ヘテロサイクリック化合物４−スキーム８が商業的に入手でき
ない場合、それは、市販の２−ブロモ−５−ニトロアニリン１−スキーム８を、
ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中、シアン化銅(Ｉ)のような求核試薬（または
、別法として、これをパラジウム触媒カップリング反応に使用することができる
）およびピリジンで処理して２−シアノ−５−ニトロアニリン２−スキーム８を
形成することによって調製できる。該ジアミン３−スキーム８は、２−シアノ−
５−ニトロアニリン２−スキーム８を、ＤＭＳＯのような非プロトン性溶媒中、
テトラメチルヒドラジンヨウ化物および、ナトリウムｔ−ペントキシドのような
強ヒンダード塩基と反応させることによって形成することができる。該７−アミ
ノ−４−シアノベンゾトリアゾール４−スキーム８は、ジアミン３−スキーム８
を、ＨＯＡcのようなプロトン性溶媒中、亜硝酸ナトリウムと反応させ、次いで
、ニトロ基を、ＭeＯＨ中のＰd／Ｃのような適当な還元剤で還元することによっ
て調製できる。別法として、ジアミン３−スキーム８は、本明細書において記載
した他のヘテロサイクリックを合成するのに使用することができる。該化合物の
芳香環は、さらに、ブロム化または他の求電子置換反応のような当該技術分野で
よく知られている条件によって官能性をもたせることができる。これらの置換基
は、さらに、陰イオン（ナトリウムメトキシドなど）との反応のような標準的な
求核置換を用いて、または、パラジウム触媒カップリング反応化学において、操
作することができる。
【００８８】 次に、アミノ置換ヘテロサイクリック化合物４−スキーム８は、市販のイソシ
アナートとの縮合によって、対応する尿素に転換することができる。
【００８９】 本発明の他の態様は、式：
【化２５】 ［式中、Ｒ１およびｍは、式（ＩＩ）における定義と同じである］ で示される新規化合物である。好ましくは、Ｒ１は、ブロモまたはシアノである
。好ましくは、Ｒ１は、環の４位において置換されている。
【００９０】 本発明の別の態様は、式（ＩＶ）：
【化２６】 ［式中、Ｒ１およびｍは、式（ＩＩ）についての定義と同じである；ただし、Ｒ １ は、水素以外である］ で示される新規化合物である。好ましくは、Ｒ１は、シアノ、またはブロモであ
る。
【００９１】 本発明の別の態様は、式：
【化２７】 で示される化合物の新規製造法であって、 式：
【化２８】 で示される化合物を、プロトン性溶媒中、亜硝酸ナトリウムと反応させ、次いで
、ニトロ基を還元させて式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることによる製造法
である。
【００９２】 最後に、本発明の他の態様は、上記で定義した式（ＩＩ）で示される化合物の
類似している製造法であって、 ａ）式：
【化２９】 で示される化合物を式： Ｃ(Ｘ２)−Ｎ−(ＣＲ１３Ｒ１４)ｖ−Ｚ ［式中、Ｒ１、ｍ、Ｘ２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｖおよびＺは、式（ＩＩ）における
定義と同じである］ で示される化合物と反応させて式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを含む製
造法である。
【００９３】 合成例 ここで、単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施
例を引用することによって本発明を記載する。他に指示しない限り、温度は全て
、摂氏で示され、溶媒は全て、最高の入手可能な純度のものであり、反応は全て
、アルゴン雰囲気下、無水条件下で行なわれる。
【００９４】 実施例において、温度は全て、摂氏（℃）である。質量スペクトルは、他に指
示しない限り、高速原子衝撃を用いるＶＧ Ｚａｂ質量分析計にて行なった。１
Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」と記す）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５
０またはＡｍ ４００分光計を用いて、２５０ＭＨｚで記録した。示される多重
度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線を表し、
ｂｒは幅広いシグナルを表す。Ｓａｔ．は飽和溶液を表し、当量は主たる反応体
に対する試薬のモル当量の割合を表す。
【００９５】 一般的な方法Ｂ： Ｎ,Ｎ'−フェニル尿素の合成 フェニルイソシアナート（１.０当量）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中
溶液に対応するアニリン（１.０当量）を添加した。該反応混合物を、完了する
まで（３〜１６時間）８０℃で撹拌し、次いで、溶媒を真空除去した。各個の化
合物についての精製、収量およびスペクトル特性は、下に記載する。
【００９６】 実施例１ Ｎ−[５−ブロモ−２−ベンゾトリアゾール]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニ
ル]尿素の調製 ａ）４−ニトロベンゾトリアゾールの調製 ３−ニトロ−フェニレンジアミン（１５.３ｇ、１００ミリモル（以下、ｍｍ
ｏｌ）と記す）の酢酸（５０ミリリットル（以下、「ｍｌ」と記す））中溶液を
亜硝酸ナトリウム（６.９ｇ、１００ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌した。次いで、該
混合物を６０℃に１時間加熱した。次いで、該反応物を室温に冷却し、水を添加
し、溶液から所望の生成物を沈澱させ、該混合物を濾過して所望の生成物を得た
（１０.７グラム（以下、「ｇ」と記す）、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯ
ＣＤ３）：δ ８.５８（ｄ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，１Ｈ）、７.６１（ｔ，１Ｈ
）。
【００９７】 ｂ）４−アミノベンゾトリアゾールの調製 ４−ニトロベンゾトリアゾール（４ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）のメタノール（２
５０ｍｌ）中溶液に１０％ Ｐd／Ｃ（１.０ｇ）を添加した。該混合物をアルゴ
ンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０分間通気し、水素雰囲気をバル
ーン圧で４時間維持した。該反応混合物をアルゴンでフラッシュし、さらに１０
％ Ｐd／Ｃ（１.０ｇ）を添加し、水素雰囲気をバルーン圧で一夜維持した。該
混合物をセライトで濾過し、該セライトをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発さ
せ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２ ）に付して所望の生成物を得た（２.０ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯ ２ ＣＤ３）：δ ８.７１（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｔ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，１
Ｈ）、６.３６（ｄ，１Ｈ）、５.９０（ｓ，１Ｈ）。
【００９８】 ｃ）４−アミノ−７−ブロモベンゾトリアゾールの調製 ４−アミノベンゾトリアゾール（５５０ミリグラム（以下、「ｍｇ」と記す）
、４.１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）中溶液に臭化カリウム（５２０ｍｇ、４.
４ｍｍｏｌ）、モリブデン酸アンモニウム（６７ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およ
び過酸化水素（０.５ｍｌ、３０％）を添加した。該混合物を２５℃で３時間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｅt
ＯＡc／ヘキサン（１当量／１当量））に付して所望の生成物を得た（４００ｍ
ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯ２ＣＤ３）：δ ７.２９（ｄ，１Ｈ）
、６.４９（ｄ，１Ｈ）、６.０５（ｂｓ，３Ｈ）。
【００９９】 ｄ）Ｎ−７−[４−ブロモ−[２,４]−ベンゾトリアゾール]−Ｎ'−[２,３−ジ
クロロフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂに従って、４−アミノ−７−ブロモベンゾトリアゾール（３３
０ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）からＮ−[５−ブロモ−２−ベンゾトリアゾール]−
Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素を調製した。得られた固体をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン（２当量／３当量））に付すことにより
該生成物を精製した（４１０ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３
）：δ １０.４２（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄｄ，１Ｈ）
、７.９６（ｄ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，２Ｈ）。
【０１００】 実施例２ Ｎ−７−[ベンゾイミダゾリン−３−オン]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素
の調製 ａ）４−ニトロ−ベンゾイミダゾリン−２−オンの調製 ３−ニトロ−フェニレンジアミン（１.０ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）のジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｌ）中溶液にトリホスゲン（０.７７５ｇ、２.６０ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（１ｍｌ、７.８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、
該混合物を８０℃に約１時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、塩化メチレン
／ヘキサン（１当量／２０当量）を用いて該溶液から生成物を沈澱させた（７０
０ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯ２ＣＤ３）：δ １１.６１（ｓ，
１Ｈ）、１１.３５（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，１Ｈ）
、７.１５（ｔ，１Ｈ）。
【０１０１】 ｂ）４−アミノ−ベンゾイミダゾリン−２−オンの調製 ４−ニトロ−ベンゾイミダゾリン−２−オン（７００ｍｇ、３.９ｍｍｏｌ）
のメタノール（５０ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）中溶液に１０％ Ｐd／Ｃ（２
００ｍｇ）を添加した。該混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、該溶液に
水素を１０分間通気し、水素雰囲気をバルーン圧で一夜維持した。該混合物をセ
ライトで濾過し、該セライトをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られ
た固体をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付し
て所望の生成物を得た（５００ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯ２Ｃ
Ｄ３）：δ １０.３４（ｓ，１Ｈ）、１０.０１（ｓ，１Ｈ）、６.６６（ｔ，１
Ｈ）、６.２４（ｄ，１Ｈ）、６.２２（ｄ，１Ｈ）、５.１５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１０２】 ｃ）Ｎ−[ベンゾイミダゾリン−３−オン]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素
の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、４−アミノ−ベンゾイミダゾリン−２
−オン（８０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）からＮ−[ベンゾイミダゾリン−３−オン
]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。得られた固体をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン（１当量／１当量））に付して該生成物を
精製した（１２０ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：δ １０
.６８（ｓ，１Ｈ）、１０.０３（ｓ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.１５（
ｄ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，１Ｈ
）、６.９９（ｔ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，２Ｈ）、６.７３（ｄ，１Ｈ）。
【０１０３】 実施例３ Ｎ−[４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−７−ベンゾイミダゾリル]−Ｎ'
−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 ａ）４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾールの調製 ３−ニトロ−フェニレンジアミン（１.０ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）の溶液に無水
トリフルオロ酢酸（１.３７ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合
物を１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物をトルエン中で２時間還
流させた。次いで、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を得た（１.４３ｇ、９５％
）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯ２ＣＤ３）：δ ９.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３１（
ｄ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｔ，１Ｈ）。
【０１０４】 ｂ）４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾールの調製 ４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール（７００ｍｇ、３.
０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に１０％ Ｐd／Ｃ（２００ｍｇ）
を添加した。該混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０
分間通気し、水素雰囲気をバルーン圧で一夜維持した。該混合物をセライトで濾
過し、該セライトをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシ
リカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生
成物を得た（５６０ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯ２ＣＤ３）：δ
１０.４９（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｔ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）、６.３０
（ｄ，１Ｈ）、５.５２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１０５】 ｃ）４−アミノ−７−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾールの
調製 ４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール（１８０ｍｇ、０.
９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）中溶液に臭化カリウム（１１７ｍｇ、０.９９
ｍｍｏｌ）、モリブデン酸アンモニウム（１２ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）およ
び過酸化水素（０.２ｍｌ、３０％）を添加した。該混合物を２５℃で３時間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｅt
ＯＡc／ヘキサン（１当量／１当量））に付して所望の生成物を得た（１０３ｍ
ｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.１１（ｄ，１Ｈ）、６.３５
（ｄ，１Ｈ）。
【０１０６】 ｄ）Ｎ−[４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−７−ベンゾイミダゾリル]−
Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、４−アミノ−７−ブロモ−２−トリフ
ルオロメチルベンゾイミダゾール（３３ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）からＮ−[４−
ブロモ−２−トリフルオロメチル−７−ベンゾイミダゾリル]−Ｎ'−[２−ブロ
モフェニル]尿素を調製した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（
ＥtＯＡc／ヘキサン（１当量／１当量））に付して生成物を精製した（３５ｍｇ
、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：δ ９.９５（ｓ，１Ｈ）、９.
５４（ｓ，１Ｈ）、９.０７（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，１Ｈ）、７.９９（ｄ
，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，１Ｈ）
。
【０１０７】 実施例４ Ｎ−[４−トリアゾロフェニル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素の調製 ａ）２,６−ジニトロ(１−フェニルスルホニル)アニリンの調製 ２,６−ジニトロアニリン（２ｇ、１０.９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）
中溶液に水素化ナトリウム（４３７ｍｇ、１０.９２ｍｍｏｌ）を添加した。１
０分後、塩化ベンゼンスルホニル（１.４ｍＬ、１０.９２ｍｍｏｌ）を添加した
。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと
水との間で分配させた。合わせた有機層をＭgＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧
濃縮し、得られた液体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
（５当量／.１当量））に付して生成物を得た（２.６ｇ、７４％）。ＥＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ３２４（Ｍ＋）。
【０１０８】 ｂ）２,６−ジアミノ(１−フェニルスルホニル)アニリンの調製 ２,６−ジニトロ(１−フェニルスルホニル)アニリン（４５０ｍｇ、１.３９ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に塩化スズ(ＩＩ)（１.５７ｇ、６.９
５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を還流させながら４時間撹拌した。次い
で、室温に冷却した。ＮaＨＣＯ３（水溶液）を、pＨ＝７になるまで添加した。
次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭgＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、減圧濃縮して生成物を得た（３３８ｍｇ、９２％）。ＥＩ−ＭＳ
ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋）。
【０１０９】 ｃ）Ｎ−(２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−アミノフェニル)−Ｎ'−(２−
ブロモフェニル)尿素の調製 ２−ブロモフェニルイソシアナート（０.１６ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１.５ｍＬ）中溶液に２,６−ジアミノ(１−フェニルスルホニル)アニリン（
３３８ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃で１６時間
撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた液体をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル（５当量／１当量〜１当量／１当量））に付して生成
物を得た（４３０ｍｇ、７３％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋）。
【０１１０】 ｄ）Ｎ−(４−トリアゾロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素の調製 ０℃に冷却したＨＣl／Ｈ２Ｏ（０.５１ｍＬ／１.０２ｍＬ）にＮ−(２−ベン
ゼンスルホニルアミノ−３−アミノフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素
（２３５ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物に硝酸ナトリウム
（３５.４ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で３０分間
撹拌した。該反応混合物にシアン化ナトリウム（２５ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）
を添加し、室温に加温した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、
酢酸エチルによって３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭgＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、減圧濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付して
生成物を得た（１００ｍｇ、５９％）。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋）。
【０１１１】 実施例５ Ｎ−７−[２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾリル]−Ｎ'−[２−ブロモフ
ェニル]尿素の調製 ａ）４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾールの調製 ３−ニトロ−フェニレンジアミン（１.０ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）の溶液に無水
トリフルオロ酢酸（１.３７ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該混合
物を１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物をトルエン中で２時間還
流させた。次いで、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を得た（１.４３ｇ、９５％
）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯ２ＣＤ３）：δ ９.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３１（
ｄ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｔ，１Ｈ）。
【０１１２】 ｂ）４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾールの調製 ４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール（７００ｍｇ、３.
０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に１０％ Ｐd／Ｃ（２００ｍｇ）
を添加した。該混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０
分間通気し、水素雰囲気をバルーン圧で一夜維持した。該混合物をセライトで濾
過し、該セライトをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシ
リカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生
成物を得た（５６０ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯ２ＣＤ３）：δ
１０.４９（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｔ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）、６.３０
（ｄ，１Ｈ）、５.５２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１１３】 ｃ）Ｎ−７−[２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾリル]−Ｎ'−[２−ブロ
モフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、４−アミノ−２−トリフルオロメチル
ベンゾイミダゾール（３６０ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）からＮ−７−[２−トリフ
ルオロメチルベンゾイミダゾリル]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した
。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン（１当量
／１当量））に付すことにより生成物を精製した（３５ｍｇ、６３％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯ２ＣＤ３）：δ ９.９４（ｓ，１Ｈ）、９.８９（ｓ，１Ｈ
）、９.０２（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｄ，１Ｈ）、７.６
１（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、７.００（ｔ，
１Ｈ）。
【０１１４】 実施例６ Ｎ−(４−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−７−イル)−Ｎ'−(２,３−ジ
クロロフェニル)尿素の調製 ａ）２−シアノ−５−ニトロアニリンの調製 ２−ブロモ−５−ニトロアニリン（５.０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジメチルホル
ムアミド（１００ｍｌ）およびピリジン（２０ｍｌ）中溶液をシアン化銅(Ｉ)（
２.０５ｇ、６４ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌した。次いで、該混合物を１６０℃に
４８時間加熱した。次いで、該反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、該セ
ライトを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルク
ロマトグラフィー（２５％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付して所望の生成物を得た（
２.６４ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ７.７５（ｓ，１
Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、６.２５（ｂｓ，２Ｈ）
。
【０１１５】 ｂ）２−シアノ−５−ニトロ−フェニレンジアミンの調製 ２−シアノ−５−ニトロアニリン（４３５ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）のジメチ
ルスルホキシド（２５ｍｌ）中溶液にテトラメチルヒドラジンヨウ化物（５３４
ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ペントキシド（８８０ｍｇ、８.
０１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１２時間撹拌し、該反応物を１０
％ ＨＣlでクエンチした。沈澱した固体を濾過し、残留溶液を酢酸エチルで抽出
し、溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％Ｅ
tＯＡc／ヘキサン）に付して所望の生成物を得た（２５４ｍｇ、５３％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ７.４９（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｂｓ，２Ｈ
）、６.８０（ｄ，１Ｈ）、５.７８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１１６】 ｃ）４−シアノ−７−ニトロベンゾトリアゾールの調製 ２−シアノ−５−ニトロ−フェニレンジアミン（１２０ｍｇ、０.６７ｍｍｏ
ｌ）の酢酸（２０ｍｌ）中溶液を亜硝酸ナトリウム（５０ｍｇ、０.７２ｍｍｏ
ｌ）と一緒に撹拌した。次いで、該混合物を６０℃に１時間加熱した。次いで、
該反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマト
グラフィー（５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付して所望の生成物を得た（１２０
ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.７０（ｄ，１Ｈ）
、８.２５（ｄ，１Ｈ）。
【０１１７】 ｄ）４−シアノ−７−アミノベンゾトリアゾールの調製 ４−シアノ−７−ニトロベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ
）のメタノール（２５０ｍｌ）中溶液に１０％ Ｐd／Ｃ（１.０ｇ）を添加した
。該混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０分間通気し
、水素雰囲気をバルーン圧で４時間維持した。該反応混合物をアルゴンでフラッ
シュし、１０％ Ｐd／Ｃ（１.０ｇ）をさらに添加し、水素雰囲気をバルーン圧
で１時間維持した。該混合物をセライトで濾過し、該セライトをメタノールで洗
浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（５％
ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（９５ｍｇ、９４％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５８（ｄ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，１Ｈ）。
【０１１８】 ｅ）Ｎ−[５−シアノ−２−ベンゾトリアゾール]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフ
ェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、７−アミノ−４−シアノベンゾトリア
ゾール（９５ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）からＮ−[５−シアノ−２−ベンゾトリア
ゾール]−Ｎ'−[２,３−ジクロロフェニル]尿素を調製した。得られた固体をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン（２当量／３当量））に付す
ことによって、該生成物を精製した（４１０ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ３ＣＯＣＤ３）：δ １０.８５（ｓ，１Ｈ）、９.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３４
（ｄ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１
Ｈ）、７.３１（ｔ，１Ｈ）。
【０１１９】 実施例７ Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−(４−シアノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−
７−イル)尿素の調製 ２−ブロモ−５−ニトロアニリン（５.０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジメチルホル
ムアミド（１００ｍｌ）およびピリジン（２０ｍｌ）中溶液をシアン化銅(Ｉ)（
２.０５ｇ、６４ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌した。次いで、該混合物１６０℃に４
８時間加熱した。次いで、該反応物を室温に冷却し、セライトで濾過し、該セラ
イトを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロ
マトグラフィー（２５％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付して所望の生成物を得た（２
.６４ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ７.７５（ｓ，１Ｈ
）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、６.２５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１２０】 ｂ）２−シアノ−５−ニトロ−フェニレンジアミンの調製 ２−シアノ−５−ニトロアニリン（４３５ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）のジメチ
ルスルホキシド（２５ｍｌ）中溶液にテトラメチルヒドラジンヨウ化物（５３４
ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ペントキシド（８８０ｍｇ、８.
０１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１２時間撹拌し、該反応物を１０
％ ＨＣlでクエンチした。沈澱した固体を濾過し、残存溶液を酢酸エチルで抽出
し、溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％Ｅ
tＯＡc／ヘキサン）に付して所望の生成物を得た（２５４ｍｇ、５３％）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ７.４９（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｂｓ，２Ｈ
）、６.８０（ｄ，１Ｈ）、５.７８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１２１】 ｃ）４−シアノ−７−ニトロベンゾトリアゾールの調製物 ２−シアノ−５−ニトロ−フェニレンジアミン（１２０ｍｇ、０.６７ｍｍｏ
ｌ）の酢酸（２０ｍｌ）中溶液を亜硝酸ナトリウム（５０ｍｇ、０.７２ｍｍｏ
ｌ）と一緒に撹拌した。次いで、該混合物を６０℃に１時間加熱した。次いで、
該反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマト
グラフィー（５０％ＥtＯＡc／ヘキサン）に付して所望の生成物を得た（１２０
ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ ８.７０（ｄ，１Ｈ）
、８.２５（ｄ，１Ｈ）。
【０１２２】 ｄ）４−シアノ−７−アミノベンゾトリアゾールの調製 ４−シアノ−７−ニトロベンゾトリアゾール（１２０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ
）のメタノール（２５０ｍｌ）中溶液に１０％ Ｐd／Ｃ（１.０ｇ）を添加した
。該混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、該溶液に水素を１０分間通気し
、水素雰囲気をバルーン圧で４時間維持した。該反応混合物をアルゴンでフラッ
シュし、１０％ Ｐd／Ｃ（１.０ｇ）をさらに添加し、水素雰囲気をバルーン圧
で１時間維持した。該混合物をセライトで濾過し、該セライトをメタノールで洗
浄した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（５％
ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）に付して所望の生成物を得た（９５ｍｇ、９４％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７.５８（ｄ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，１Ｈ）。
【０１２３】 ｅ）Ｎ−[４−シアノ−[１,４]−ベンゾトリアゾール−７−イル]−Ｎ'−[２
−ブロモフェニル]尿素の調製 一般的な方法Ｂにおける方法に従って、７−アミノ−４−シアノベンゾトリア
ゾール（９５ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）からＮ−[５−シアノ−２−ベンゾトリア
ゾール]−Ｎ'−[２−ブロモフェニル]尿素を調製した。得られた固体をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン（２当量／３当量））に付すことに
よって生成物を精製した（４１０ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯ２
ＣＤ３）：δ １０.８３（ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，１
Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，１Ｈ）、７.
４０（ｔ，１Ｈ）、７.０６（ｔ，１Ｈ）。
【０１２４】 上記した方法またはスキームにおける方法に類似した方法を使用して、以下の
化合物を合成することができる
【０１２５】 実施例８： Ｎ−(２Ｈ,４Ｈ−３,２,４−ベンゾチアゾール−３,３−ジオキ
シド)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １
０.９６（ｓ，１Ｈ）、１０.３２（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.４９
（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.５０Ｈz）、７.６３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１.５０Ｈz）、７.３５（ｔ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.５
０）、７.０１（ｔ，１Ｈ）、６.９１（ｔ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１１.５０）。
【０１２６】 実施例９： Ｎ−(５−シアノ−４−Ｎ−メチル−ベンゾイミダゾリン−３−
チオン)−Ｎ'−(２,３−ジクロロ−フェニル)尿素 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ １１.２０（ｓ，１Ｈ）、９.５２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、
８.１５（ｍ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、７.４５（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、７.３７（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｄ，３Ｈ）。
【０１２７】 実施例１０： Ｎ−(５−シアノ−ベンゾイミダゾリン−３−チオン)−Ｎ'−(
２−ブロモフェニル)尿素 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.５７（ｓ，
１Ｈ）、１０.４３（ｓ，１Ｈ）、９.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）
、８.０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２
５Ｈz）、７.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５）、７.４４−７.３６（ｍ，２Ｈ
）、７.０７（ｔ，１Ｈ）。
【０１２８】 実施例１１： Ｎ−(５−シアノ−４−Ｎ−メチル−ベンゾイミダゾリン−３
−チオン)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １１.２５（ｓ，１Ｈ）、９.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.
０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５）、７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、
７.６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、７.５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５
）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、７.０６（ｔ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】 実施例１２： Ｎ−(４−シアノ−２−オキソ−３−メチルベンゾイミダゾー
ル−７−イル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ １０.９４（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｓ，１Ｈ
）、８.１８（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.２６（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、３.５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】 実施例１３： Ｎ−(４−シアノ−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダ
ゾール−７−イル)−Ｎ'−(２−ブロモ−フェニル)尿素 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ １１.８６（ｓ，１Ｈ）、１０.８２（ｓ，１Ｈ）、９.９４（ｓ，
１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、８.
１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、７.８５（ｔ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，２
Ｈ）、７.５０（ｔ，１Ｈ）。
【０１３１】 実施例１４： Ｎ−(４−シアノ−２−トリフルオロメチル−７−ベンゾイミ
ダゾリル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １０.３０（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.
９６（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、７.６６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、７.４９（ｔ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，１Ｈ）。
【０１３２】 実施例１５： Ｎ−(４−シアノ−７−ベンゾイミダゾリル)−Ｎ'−(２,３−
ジクロロフェニル)尿素 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.４５（ｓ，１
Ｈ）、１０.３４（ｓ，１Ｈ）、９.４８（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、
８.１５（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、７.８５（ｔ
，１Ｈ）、７.３７（ｍ，２Ｈ）。
【０１３３】 実施例１６： Ｎ−(４−シアノ−７−ベンゾイミダゾリル)−Ｎ'−(２−ブロ
モフェニル)尿素 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ １１.８１（ｓ，１Ｈ）、
９.４５（ｓ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.２６（
ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）、７.４１（ｔ，１Ｈ）、７.０６（ｔ，１Ｈ
）。
【０１３４】 実施例１７： Ｎ−(５−シアノ−ベンゾイミダゾリン−３−チオン)−Ｎ'−(
２,３−ジクロロフェニル)尿素 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.５４
（ｓ，１Ｈ）、１０.４２（ｓ，１Ｈ）、９.５２（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，
１Ｈ）、８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、７.
４０−７.３０（ｔ，ｍ，３Ｈ）。
【０１３５】 実施例１８： Ｎ−(５−シアノ−Ｎ−シアノ−２−グアニジン)−Ｎ'−(２−
ブロモフェニル)尿素 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.８９（ｓ，１Ｈ
）、１１.０２（ｓ，１Ｈ）、９.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｓ，１Ｈ）、８.
０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、７.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz
）、７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.０６（ｔ，１Ｈ）。
【０１３６】 実施例１９： Ｎ−(４−シアノ−２−オキソ−３−メチルベンゾイミダゾー
ル−７−イル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素、別名： Ｎ−４−(７−シア
ノ−１−メチルベンゾイミダゾリン−２−オン)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿
素 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.８９（ｓ，１Ｈ）、９.３９（ｓ，
１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５）、７.７６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５Ｈz）、７.４５−７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２６（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２５）、７.０３（ｔ，１Ｈ）、３.５７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】 治療法 式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で示される化合物、またはその医薬上許容
される塩は、ヒト、または他の哺乳動物における、かかる哺乳動物の細胞、例え
ば、限定されないが、単球および／またはマクロファージ、またはＩＬ−８αま
たはβ受容体（Ｉ型またはＩＩ型受容体とも称する）と結合する他のケモカイン
などによる過剰または未調整のＩＬ−８サイトカイン産生により悪化するかまた
は引き起こされる病態の予防的または治療的処置用医薬の製造において用いるこ
とができる。
【０１３８】 ここでは、「式（Ｉ）で示される化合物」または「式（Ｉ）」なる用語は、特
に指示しない限り、「式（ＩＩ）で示される化合物」または「式（ＩＩ）」にも
言及する。
【０１３９】 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するも
のであるケモカイン媒介疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化
合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特
に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２また
はＥＮＡ−７８である。
【０１４０】 式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα
、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害して、生理学的機
能を正常なレベルに生物学的にダウンレギュレートするか、または場合によって
は正常下のレベルに下げて病態を改善するのに十分な量で投与される。例えば、
本発明に関するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥ
ＮＡ−７８の異常なレベルとは、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離ＩＬ−８
のレベル；（ｉｉ）正常な生理学的レベルより高いいずれかの細胞性ＩＬ−８、
ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８；または（ｉｉ
ｉ）ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８
の各々を産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα
、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在である。
【０１４１】 過度または未調整のＩＬ−８産生が疾患の増悪および／または発生に関与する
多くの病態がある。ケモカイン媒介疾患としては、乾癬、アトピー性皮膚炎、関
節炎、喘息、慢性閉塞性性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラ
ム陰性敗血症、トキシックショック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体
腎炎、血栓症、対宿主性移植片反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、
マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎、望
ましくない造血性幹細胞放出、およびライノウイルスおよびインフルエンザウイ
ルスを包含するがこれらに限定されるものではない呼吸ウイルスにより引き起こ
される疾患、単純ヘルペスＩおよびＩＩを包含するがこれらに限定されるもので
はないヘルペスウイルス、およびＢ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスを包
含するがこれらに限定されるものではない肝炎ウイルスを包含する。
【０１４２】 インターロイキン−８とライノウィスルとの関連性は、例えば、Turner, et a
l., Clin. Infect. Dis. (1998), 26(4), 840-846；Sanders, et al., J. Virol
. (1998), 72(2), 934-942；Sethi, et al., Clin. Exp. Immunol. (1997), 110
(3), 362-369；Zhu, et al., Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L814-8
24；Terajima, et al., Am. J. Physiol. (1997), 273(4, Pt. 1), L749-L759；
Grunberg, et al., Clin. Exp. Allergy (1997), 27(1), 36-45；および Johnst
on, et al., J. Infect. Dis. (1997), 175(2), 323-329 のような文献において
みることができる。
【０１４３】 インターロイキン−８と骨粗鬆症との関連性は、例えば、Streckfus et al.,
J. Gerontol., Ser. A (1997), 52A(6), M343-M351；Hermann, T. WO 95/31722
；および Chaudhary et al., Endocrinology (Baltimore) (1992), 130(5), 252
8-34 のような文献においてみることができる。
【０１４４】 これらの疾患は、多量の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新生血管成長により
特徴付けられ、炎症部位への好中球の走化性または内皮細胞の指向性成長を引き
起こすＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、またはＮＡＰ−２産生の増加
に付随する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは
異なり、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、好中球
走化性、エラスターゼ放出を包含するがこれに限定されない酵素放出、ならびに
スーパーオキシド産生および活性化を促進する独特の性質を有する。ＩＬ−８
ＩまたはＩＩ型受容体により作用するα−ケモカイン、特に、ＧＲＯα、ＧＲＯ
β、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２は、内皮細胞の指向性成長の促進により腫瘍の新
生血管形成を促進しうる。したがって、ＩＬ−８誘発走化性または活性化の阻害
は好中球浸潤の直接的減少をもたらす。
【０１４５】 最近、ＨＩＶ感染症の治療におけるケモカインの役割も実証されている［Litt
leman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) および Koup et al., Nature 381,
pp. 667 (1996) ］。
【０１４６】 本発明はさらに、式（Ｉ）で示されるケモカイン受容体アンタゴニスト化合物
によるＣＮＳ傷害に対して感受性があると思われる個体における急性条件での治
療手段および予防手段を提供する。 本明細書において定義するＣＮＳ傷害は、例えば、手術などによる開放性また
は貫通性頭部外傷、または頭部領域への損傷などによる閉鎖性頭部外傷の両方を
包含する。特に、脳領域への虚血性卒中もこの定義に包含される。 虚血性卒中は、通常、塞栓、血栓または血管の局所的アテローム性閉塞の結果
として特定の脳領域への血液供給が不十分になることにより引き起こされる局部
的神経障害と定義される。この領域での炎症性サイトカインの役割が明らかにさ
れており、本発明はこれらの傷害の潜在的な治療手段を提供する。これらのよう
な急性傷害に関して利用可能な治療法は比較的少ない。
【０１４７】 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を包含するプロ炎症性作用を有するサ
イトカインである。白血球は虚血性脳病変中に侵入し、そのため、ＴＮＦを阻害
するかまたはそのレベルを減少させる化合物は虚血性脳傷害の治療に有用である
。Liu et al., Stoke, Vol. 25, No. 7, pp. 1481-88 (1994)（その開示内容は
出典明示により本明細書の一部とする）を参照のこと。
【０１４８】 閉鎖性頭部傷害のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合剤での治療が、Shohami et
al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2,
pp. 99-107 (1992)（その開示内容は出典明示により本明細書の一部とする）で
検討されている。浮腫形成を減少させる治療は、これらの治療される動物におけ
る機能的結果を向上させることが判明した。
【０１４９】 今日では、アテローム性動脈硬化症の治療におけるＩＬ−８阻害物質の使用に
ついても証明されている。最初の文献である Boisvert et al., J. Clin. Inves
t, 1998, 101:353-356 は、骨髄移植を介して、幹細胞（したがって、単球／マ
クロファージ）上のＩＬ−８受容体の不在は、ＬＤＬ受容体欠損マウスにおいて
アテローム性動脈硬化プラークの発生を減少させることを明らかにしている。さ
らに支持する文献は、Apostolopoulos, et al., Arterioscler Thromb Vasc Bio
l. 1996, 16:1007-1012；Liu, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997,
17:317-323；Rus, et al., Atherosclerosis, 1996, 127:263-271；Wang et al
., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842；Yue, et al., Eur. J. Pharmacol. 1
993, 240:81-84；Koch, et al., Am. J. Pathol, 1993, 142:1423-1431；Lee, e
t al., Immunol Lett, 1996, 53, 109-113；および Terkeltaub et al., Arteri
oscler Thromb, 1994, 14:47-53 である。
【０１５０】 式（Ｉ）で示される化合物を、例えば、好中球走化性および活性化の減少によ
り証明されるような、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するＩＬ−８がこれらの
受容体と結合するのを阻害するのに十分な量で投与する。式（Ｉ）で示される化
合物がＩＬ−８結合の阻害物質であるという知見は、本明細書において記載する
インビトロ受容体結合検定における式（Ｉ）で示される化合物の効果に基づく。
式（Ｉ）で示される化合物はＩＩ型ＩＬ−８受容体の阻害物質であることが明ら
かにされた。
【０１５１】 本明細書において用いる場合、「ＩＬ−８媒介疾患または病態」なる用語は、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が、
ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８その
物を産生すること、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−
２またはＥＮＡ−７８が限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦなどの
別のモノカインを放出させることにより役割を果たす全ての病態を意味する。し
たがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に
応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態であると
考えられる。
【０１５２】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン媒介疾患または病態」なる用語は
、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するケモカイン、例えば、限定されないがＩ
Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８などが
役割を果たす全ての病態を意味する。これは、ＩＬ−８その物を産生することに
より、またはＩＬ-８が限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦなどの
別のモノカインを放出させることにより、ＩＬ−８が役割を果たす病態を包含す
る。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ
−８に応答して悪化または分泌される病態は、ＩＬ−８により媒介される病態で
あると考えられる。
【０１５３】 本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影
響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子
である分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞が産生するかに
かかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これらに限定されな
い。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えば、マクロファージおよび
／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら、ナチュラ
ルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄ス
トローマ細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞
もまたモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生さ
れるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１
）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、
腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−β
）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０１５４】 本明細書において用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、上記した「サイト
カイン」なる用語と同様に、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応
答における細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを意味する
。ケモカインは主に細胞膜貫通を介して分泌され、特定の白血球、好中球、単球
、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走化性お
よび活性化を引き起こす。ケモカインの例としては、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ
Ｏβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、 Ｍ
ＩＰ−β、ＰＦ４、ならびにＭＣＰ１、２および３が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。
【０１５５】 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用い
るために、通常これを標準的製薬慣習にしたがって医薬組成物に処方する。した
がって、本発明はさらに、有効な非毒性量の式（Ｉ）で示される化合物および医
薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１５６】 式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医
薬組成物は、好都合には、薬剤投与に慣用的に用いられる経路のいずれか、例え
ば、経口、局所、非経口または吸入によって投与される。式（Ｉ）で示される化
合物は、式（Ｉ）で示される化合物を慣用的な方法に従って標準的医薬担体と組
み合わせることにより調製される慣用的な投与剤形で投与される。式（Ｉ）で示
される化合物はさらに、公知の第二の治療上活性な化合物と組合せて慣用的な投
与形態で投与できる。これらの方法は、成分を、所望の調製物が得られるように
、適宜、混合し、造粒し、次いで、圧縮または溶解させることからなる。医薬上
許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せる有効成分の量、投与
経路および他のよく知られている要因に依存すると考えられる。担体は、他の処
方成分と適合し、摂取者に有害でないという意味で「許容され」なければならな
い。
【０１５７】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体
の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体
担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体ま
たは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンな
どの当該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。
【０１５８】 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ
ル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は、広
範囲に及ぶが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場
合、製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射液、例え
ば、アンプル剤、または非水性液体懸濁剤の形態にされる。
【０１５９】 式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身性投与により投与
される。これは、式（Ｉ）で示される化合物の表皮へまたは口腔内への外用、お
よびかかる化合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が著しく血流
に入らないようにする。これに対して、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内お
よび筋肉内投与を意味する。
【０１６０】 局所投与に適した処方は、皮膚を通して炎症部位へ浸透するのに適した液体ま
たは半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤ま
たはペースト剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。有効
成分は、局所投与の場合、処方物の０.００１％ｗ／ｗないし１０％ｗ／ｗ、例
えば、１重量％ないし２重量％を有してなる。しかしながら、処方物の１０％ｗ
／ｗを含んでもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１
％ないし１％ｗ／ｗを含む。
【０１６１】 本発明のローション剤は、皮膚または目への適用に適したものを包含する。点
眼ローション剤は、所望により殺菌剤を含んでもよい無菌水溶液を含み、滴剤の
調製法と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローション剤また
はリニメント剤は、さらに、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進
し、冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もし
くは落花生油などの油を含んでもよい。
【０１６２】 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための有効成分の半
固体処方物である。これらは、有効成分を微粉末または粉末形態で、単独または
水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリ
ース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化
水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属
石鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油な
どの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレ
イン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えば、プロピレングリコールまたはマ
クロゲルとともに含んでもよい。処方物は、いずれの適当な界面活性剤、例えば
、アニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステ
ルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば、
天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、ケイ酸質シリカ（silica
ceous silicas）、および他の成分、例えば、ラノリンを配合してもよい。
【０１６３】 本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、有効
成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な
水溶液に溶かし、好ましくは、界面活性剤を配合することにより調製される。得
られた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、オー
トクレーブ処理または９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別
法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技法により容器に移す。滴剤に配合するのに
適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０.００２
％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０
１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希アルコールお
よびプロピレングリコールを包含する。
【０１６４】 式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、
鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形
態の非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する形態は慣用技術により調
製される。式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、吸入、すなわち、鼻腔内また
は経口吸入投与によっても投与できる。エアゾール処方物または定量型吸入器な
どのかかる投与に適した投与形態は、慣用技術により調製される。
【０１６５】 式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書に記載したあらゆる使用法に関し
て、１日の経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり約０.０１ないし約
８０ｍｇである。１日の非経口投与量は、全体重１ｋｇあたり約０.００１ない
し約８０ｍｇである。１日の局所投与量は、好ましくは、０.１ｍｇないし１５
０ｍｇであり、１日につき１ないし４回、好ましくは、２または３回投与する。
１日の吸入量は、好ましくは、１日につき約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ
／ｋｇである。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の最適
量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路お
よび部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は慣
用技術により決定できることも当業者には理解できるであろう。また、最適な治
療単位、すなわち、特定の日数の間、１日につき投与される式（Ｉ）で示される
化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療単位決定試験
を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。
【０１６６】 本発明を以下の生物学的実施例を参照して記載するが、これらは単に例示的な
ものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１６７】 生物学的実施例 本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧＲＯ−αケモカイン阻害効果を以下のイ
ンビトロ検定により測定した： 受容体結合検定 比活性が２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌである[１２５Ｉ]ＩＬ−８（ヒト組換体）を
イリノイ州アーリントン・ハイツのアマシャム・コーポレイション（Amersham C
orp.）から入手する。ＧＲＯ−αをエヌイーエヌ−ニュー・イングランド・ニュ
ークリア（NEN-New England Nuclear）から入手する。他の薬品はすべて分析用
である。すでに開示されているようにして（Holmes et al., Science, 1991, 25
3, 1278）、高レベルの組換えヒトＩＬ−８αおよびβ型受容体を、各々、チャ
イニーズハムスター卵巣細胞において発現させた。すでに記載されているプロト
コル（Haour et al., J. Biol. Chem., 249, pp 2195−2205 (1974)）に従って
、チャイニーズハムスター卵巣膜をホモジナイズした。ただし、ホモジナイゼー
ション緩衝液を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣl、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０.５ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−トルエンスルホニ
ルフルオリド）、０.５ｍｇ／Ｌ ロイペプチン、ｐＨ７.５に変更する。膜タン
パク質濃度を、ピアス・カンパニー（Pierce Co.）のミクロ分析キットを用いて
、ウシ血清アルブミンを標準として用いて測定する。すべての試験は、９６−ウ
ェルマイクロプレート様式で行う。各反応混合物は、１.２ｍＭ ＭgＳＯ４、０.
１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＮaＣlおよび０.０３％ ＣＨＡＰＳを含有する２０
ｍＭ ビス−トリスプロパンおよび０.４ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣl緩衝液（ｐＨ８.０
）中１２５Ｉ ＩＬ−８（０.２５ｎＭ）または１２５Ｉ ＧＲＯ−αおよび０.５
μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含有して
いる。さらに、あらかじめＤＭＳＯに溶解させた目的の薬物または化合物を添加
して、最終濃度が０.０１ｎＭと１００ｕＭの間になるようにする。検定を、１
２５Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始する。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ ９６
−ウェルハーベスターを用いて１％ポリエチレンイミン／０.５％ ＢＳＡでブロ
ックしたガラス繊維フィルターマット上にプレートを収穫し、２５ｍＭ ＮaＣl
、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣl、１ｍＭ ＭgＳＯ4、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０３
％ ＣＨＡＰＳ（Ｈ７.４）で３回洗浄する。次いで、フィルターを乾燥させ、Ｂ
ｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターで計数する。組換えＩＬ−８
ＲαまたはＩ型受容体はさらに、本明細書において非許容受容体とも称され、組
換えＩＬ−８ＲβまたはＩＩ型受容体は許容受容体と称される。
【０１６８】 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される代表的化合物である、本明細書の実施例１
〜１１および１３〜１９の化合物は、このアッセイにおいて＜３０μｍｇの正の
阻害活性を示した。実施例１２の化合物は、おそらく溶解度の問題のためである
と思われるがこのアッセイにて＜３０μｍｇで活性を示さなかった。
【０１６９】 走化性アッセイ これらの化合物のインビトロ阻害特性は、Current Protocols in Immunology,
vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3.（その開示内容は、全体として出典明示により
本明細書の一部とする）に記載されているように好中球走化性検定で測定する。
好中球をCurrent Protocols in Immunology Vol. I, Suppl 1 Unit 7.23.1（そ
の開示内容は、全体として出典明示により本明細書の一部とする）に開示されて
いるようにしてヒト血液から単離した。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、Ｇ
ＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０.１〜１００ｎＭの濃度で４８マル
チウェルチャンバー（メリーランド州キャビン・ジョンのニューロ・プローブ（
Neuro Probe））の下部チャンバーに入れる。２つのチャンバーは５ｕｍポリカ
ーボネートフィルターで隔てられている。本発明の化合物を試験する場合、細胞
を上部チャンバーに添加する直前に、該化合物を細胞（０.００１−１０００ｎ
Ｍ）と混合する。インキュベーションは、約４５〜９０分間、約３７℃で、５％
ＣＯ２を有する加湿インキュベータ中で行う。インキュベーション期間の最後に
、ポリカーボネート膜を取り出し、最上部を洗浄し、次いで、該膜を、Ｄｉｆｆ
Ｑｕｉｃｋ染色プロトコル（アメリカ合衆国イリノイ州マックゴー・パークの
バクスター・プロダクツ（Baxter Products））を用いて染色する。ケモカイン
に対して走化性を示した細胞を顕微鏡を用いて目視により計数する。一般に、４
つのフィールドを各サンプルについて計数し、これらの数を平均して、移動した
細胞の平均数を求める。各サンプルを三重試験で試験し、各化合物を少なくとも
４回繰り返し試験する。特定の細胞（正の対照細胞）には化合物を添加せず、こ
れらの細胞は細胞の最大走化性応答を示す。負の対照（刺激しない）が望ましい
場合には、ケモカインを下部チャンバーに添加しない。正の対照と負の対照との
差異は、細胞の走化性活性を表す。
【０１７０】 エラスターゼ放出検定： 本発明の化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力につい
て試験する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl 1 Un
it 7.23.1.に記載されているようにしてヒト血液から単離する。リンゲル溶液（
ＮaＣl １１８、ＫＣl ４.５６、ＮaＨＣＯ３ ２５、ＫＨ２ＰＯ４ １.０３、グ
ルコース １１.１、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７.４）中に懸濁したＰＭＮ ０.８
８×１０6個の細胞を、５０ｕｌの容量で９６ウェルプレートの各ウェルに入れ
る。このプレートに、５０ｕｌの容量の試験化合物（０.００１−１０００ｎＭ
）、５０ｕｌ（２０ｕｇ／ｍｌ）の体積のシトカラシンＢおよび５０ｕｌの容量
のリンゲル緩衝液を添加する。これらの細胞を５分間加温（３７℃、５％ ＣＯ
２、９５％ ＲＨ）した後、最終濃度０.０１−１０００ｎＭのＩＬ−８、ＧＲＯ
α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加する。該反応を４５分間進行さ
せた後、９６ウェルプレートを遠心分離し（８００×ｇ、５分）、上清１００ｕ
ｌを取り出す。この上清を第２の９６ウェルプレートに添加し、次いで、リン酸
緩衝生理食塩水に溶解した人工エラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、カリフォルニア州ラ・ジョラのノヴァ・ビオケム
（Nova Biochem））を最終濃度６ｕｇ／ｍｌになるように添加する。直ちに、プ
レートを蛍光９６ウェルプレートリーダー（Cytofluor 2350、マサチューセッツ
州ベッドフォードのミリポア（Millipore））に入れ、データをNakajima et al.
, J. Biol Chem 254 4027 (1979) の方法に従って３分間隔で集める。ＰＭＮか
ら放出されたエラスターゼの量を、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖ
ａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定することにより計算する。
【０１７１】 ＴＮＦ−α外傷性脳傷害検定 このアッセイは、ラットにおいて実験的に誘発した側液衝撃外傷性脳傷害（Ｔ
ＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べる
ために行う。ＴＮＦ−αは、神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、他のサイトカ
インの活性化星状細胞からの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現にお
ける外傷後の変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生性応答の両方において
重要な役割を果たす。適当なアッセイは、WO 97/35856 または WO 97/49286 に
おいてみることができる（開示内容は、出典明示により本明細書の一部とする）
。
【０１７２】 ＩＬ−β ｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデル このアッセイは、ラットにおいて実験的側液衝撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の
特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的
発現を特徴付ける。これらの検定の結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの
一時的発現が特定の脳領域において局部的に刺激されることを示す。ＩＬ−１β
などのサイトカインにおけるこれらの局部的変化は、脳損傷の外傷後病理学的ま
たは再生性後遺症において役割を果たす。適当なアッセイは、WO 97/35856 また
は WO 97/49286 にみることがてきる（開示内容は、出典明示により本明細書の
一部とする）。
【０１７３】 インビボ・アテローム性動脈硬化症アッセイ マウスにおけるアテローム性動脈硬化症を測定するためのインビボ実験は、Pa
igenらの方法を以下に記載するように少し修飾したアッセイに基づく。例えば、
Paigen B., Morrow A., Holmes P.A., Mitchell D., Williams R.A., Quantitat
ive assessment of atherosclerotic lesions in mice，Atherosclerosis 68：2
31-240 (1987)；および Groot PHE, van Vlijmen BJM, Benson GM, Hofker MH,
Schiffelers R., Vidgeon-Hart M, Havekes LM, Quantitative assessment of a
ortic atherosclerosis in APOE*3 Leiden transgenic mice and its relations
hip to serum cholesterol exposure. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 16：92
6-933 (1996) を参照のこと。
【０１７４】 大動脈洞の細片化および染色 大動脈根の断面を従前の記載（１，２）に従って取り出す。すなわち、心臓を
心房レベルのすぐ下で二分し、大動脈根の付いている心臓の基部を分析のために
取り出す。組織をＯＣＴ化合物中で一夜平衡状態にした後、クリオスタットチャ
ック（ブライト・インストゥルメント・カンパニー・リミテッド（Bright Instr
ument Company Ltd.）、英国）上で該心臓を大動脈が該チャックと面するように
してＯＣＴ化合物に浸す。そのチャックの回りをドライアイスで囲って組織を凍
結させる。次いで、心臓を、大動脈の軸に対して垂直に、心臓内部より開始して
大動脈の方向に向かって細分する。三尖弁の出現により大動脈根が同定されると
すぐに、交互して１０ｍｍの切片を取り出し、ゼラチンで覆ったスライドに固定
する。セクションを１時間風乾させ、その後、６０％イソプロピルアルコールで
簡単にリンスする。その切片をオイルレッドＯで染色し、メイヤーヘマトキシリ
ンで対比染色し、グリセロールゼラチンを用いてカバースリップに付し、ネイル
エナメルでシールする。
【０１７５】 大動脈根におけるアテローム性動脈硬化症の定量化 １０個の交互する大動脈根の切片を４倍対物レンズおよびビデオカメラ（日立
、ＨＶ−Ｃ１０）を設置したＯｌｙｍｐｕｓ ＢＨ−２顕微鏡を用いて画像処理
する。２４ビットの色相画像を得、フレームグラビングボード（Ｓｎａｐｐｅｒ
、アクティブ・イメージング・レミテッド（Active Imaging Ltd.）、英国バー
クシア）を装着し、Ｏｐｔｉｍａｓソフトウェア（version 5.1、オプティマス
・コーポレーション（Optimas Corp.）、米国ワシントン州）で作動するＰＣ（
Ｄａｔａｃｅｌｌ Ｐｅｎｔｉｕｍ Ｐ５−１３３、データセル（Datacell）、英
国バークシア）を用いて分析する。画像は、同じ光度、顕微鏡、カメラおよびＰ
Ｃ条件下で捕らえられる。アテローム性動脈硬化性病変領域の定量化はその病変
の周囲をＯｐｔｉｍａｓソフトウェアを用いて手書きすることによって行なわれ
る。病変の範囲内で赤色に染色される領域を定量する色相閾値がセットされる。
病変の断面積の絶対値および赤色に染色された面積の絶対値をヘモサイトメータ
ースライド上にあるグリッドの画像を用いてそのソフトウェアを較正して得る。
【０１７６】 本明細書において引用した特許および特許出願を包含するがこれに限定されな
いすべての刊行物は、個々の刊行物が完全に記載されているものとして出典明示
により本明細書の一部とすることを明確かつ個々に示したかのごとく、出典明示
により本明細書の一部とする。 本発明の好ましい実施態様を含む上記の記載事項は本発明を十分に開示するも
のである。本明細書に具体的に記載した実施態様の修飾および改良は以下の請求
の範囲の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は上記の記載事項を用
いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細
書の実施例は単に例示的であって、如何なる場合も本発明の範囲を限定するもの
でないと考えられる。排他的性質または優先権を主張する本発明の実施態様を以
下のように定義する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/10 9/10 19/10 19/10 31/12 31/12 31/22 31/22 33/06 33/06 Ｃ０７Ｄ 235/08 Ｃ０７Ｄ 235/08 // Ｃ０７Ｄ 235/10 235/10 235/26 235/26 Ｂ Ｃ 235/28 235/28 Ｂ 249/18 ５０１ 249/18 ５０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 メルビン・クラレンス・ラトレッジ アメリカ合衆国93065カリフォルニア州シ ミ・バレー、グラニット・ヒルズ・ストリ ート561番 (72)発明者 キャサリン・エル・ウィドーソン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、オールド・バレ ー・フォージ・ロード1047番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC39 BC61 MA01 MA04 NA14 ZA39 ZA45 ZA51 ZA67 ZA97 ZB33 ZB38

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨
    粗鬆症、歯肉炎、望ましくない造血性幹細胞放出、ならびに呼吸ウイルス、ヘル
    ペスウイルスおよび肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患からなる群から選
    択される、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するケモカイン媒介疾
    患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治療法であって、 該哺乳動物に、有効量の、式： 【化１】 ［式中、 Ｒは、−ＮＨ−Ｃ(Ｘ２)−ＮＨ−(ＣＲ１３Ｒ１４)ｖ−Ｚであり； Ｚは、Ｗ、ＨＥＴ、 【化２】 置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、置換されていてもよいＣ２−１０ア
    ルケニル、または置換されていてもよいＣ２−１０アルキニルであり； Ｘは、Ｃ(Ｘ１)２、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２、ＰＯ(ＯＲ４)、またはＣ＝Ｎ
    −Ｒ１９であり； Ｘ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１ −１０ アルキル−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、置換されていてもよいＣ１− １０ アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロ
    キシ、アリール、アリールＣ１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１− ４ アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリ
    ック、ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル、またはヘテロアリールＣ１−４ア
    ルキルオキシであり； Ｘ２は、＝Ｏ、または＝Ｓであり； Ｒ１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０ア
    ルキル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；
    ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)ｔＲ４、ヒドロ
    キシ；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；ア
    リールオキシ；アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリ
    ールアルキル；ヘテロサイクリック；ヘテロサイクリックＣ１−４アルキル；ヘ
    テロアリールＣ１−４アルキルオキシ；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロ
    アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；(
    ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ ８ )ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；(
    ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０
    アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＯＲ１２；(
    ＣＲ８Ｒ８)ｑＯＣ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８ Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(ＮＲ５)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８ Ｒ８)ｑＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１７；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５から選択され
    るか；または２つのＲ１基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯまたは５〜６員飽和
    もしくは不飽和環を形成していてもよく；ここで、該アリール、ヘテロアリール
    、およびヘテロサイクリック含有基は全て置換されていてもよく； ｎは、１〜３の値を有する整数であり； ｍは、１〜３の値を有する整数であり； ｑは、０、または１〜１０の値を有する整数であり； ｓは、１〜３の値を有する整数であり； ｔは、０、または１もしくは２の値を有する整数であり； ｖは、０、または１〜４の値を有する整数であり； ｐは、１〜３の値を有する整数であり； ＨＥＴは、置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アルキル
    、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−４アル
    キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
    ールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１− ４ アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一
    緒になってＯ／Ｎ／Ｓから選択される付加的ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜
    ７員環を形成し； Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ１−１０アル
    キル；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ１−１０アルコキシ；ハ
    ロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；アジド；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)ｔＲ４；ヒドロキ
    シ；ヒドロキシＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリ
    ールオキシ；アリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリー
    ルアルキル；ヘテロアリールＣ１−４アルキルオキシ；ヘテロサイクリック、ヘ
    テロサイクリックＣ１−４アルキル；アリールＣ２−１０アルケニル；ヘテロア
    リールＣ２−１０アルケニル；ヘテロサイクリックＣ２−１０アルケニル；(Ｃ
    Ｒ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｒ５；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８ )ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ１０；Ｓ(Ｏ)３Ｒ８；(Ｃ
    Ｒ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ１１；Ｃ２−１０ア
    ルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(Ｏ)ＯＲ１２；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＯＣ
    (Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＣ(ＮＲ４)Ｎ
    Ｒ４Ｒ５；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＲ４Ｃ(ＮＲ５)Ｒ１１；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＮＨＳ(Ｏ) ２ Ｒａ；(ＣＲ８Ｒ８)ｑＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５から選択されるか；または２つのＹ
    基が一緒になってＯ−(ＣＨ２)ｓＯまたは５〜６員飽和もしくは不飽和環を形成
    してもよく；ここで、該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリック
    含有基は、全て、置換されていてもよく； Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−４アルキル基であるか、また
    はＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって酸素、窒素また
    は硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成
    し； Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり； Ｒ１０は、Ｃ１−１０アルキルＣ(Ｏ)２Ｒ８であり； Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換さ
    れていてもよいアリールＣ１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリー
    ル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−４アルキル、置換されていても
    よいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ１ −４ アルキルであり； Ｒ１２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールまたは
    置換されていてもよいアリールアルキルであり； Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−４アル
    キルであるか、またはＲ１３およびＲ１４のうち一方は、置換されていてもよい
    アリールであってもよく； Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、または置換されていてもよいＣ１− ４ アルキルであり； Ｒ１７は、Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
    、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイク
    リックＣ１−４アルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘ
    テロサイクリック基は、全て、置換されていてもよく； Ｒ１８は、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アル
    コキシ、ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、アリールＣ１−４アルキ
    ル、アリールＣ２−４アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４ アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘ
    テロサイクリックＣ１−４アルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリー
    ルおよびヘテロサイクリック含有基は、全て、置換されていてもよく； Ｒ１９は、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、アルキル
    、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２−４アルケニル、ヘテロアリール、
    ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ２−４アルケニル、ヘテ
    ロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ１−４アルキルであり、ここで、
    該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有基は、全
    て、置換されていてもよく； Ｒａは、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アリールＣ２− ４ アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロア
    リールＣ２−４アルケニル、ヘテロサイクリック、またはヘテロサイクリックＣ １−４ アルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
    クリック含有基は、全て、置換されていてもよく； Ｗは、 【化３】 であり； Ｅ含有環は、 【化４】 から選択されてもよく；ここで、アステリスク＊は、環結合位置を示す］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ ５ 、アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、Ｃ(Ｏ)Ｒ４Ｒ１０、アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ１ ２ 、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ま
    たはＳ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５である請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 ＸがＣ(Ｏ)またはＣ(Ｓ)である請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 ＺがＷである請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｙがハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、置換されていてもよい
    アリール、置換されていてもよいアリールアルコキシ、メチレンジオキシ、ＮＲ ４ Ｒ５、チオＣ１−４アルキル、チオアリール、ハロ置換アルコキシ、置換され
    ていてもよいＣ１−４アルキル、またはヒドロキシアルキルである請求項４記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 化合物が Ｎ−４−(ベンゾイミダゾリン−２−オン−Ｎ'−(２'−ブロモフェニル)尿素
    ； Ｎ−４−(１Ｈ,３Ｈ−２,１,３−ベンゾチアゾール−２,２−ジオキシド)−Ｎ
    '−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−１−Ｎ−メチル−ベンゾイミダゾリン−２−チオン)−
    Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−ベンゾイミダゾリン−２−チオン)−Ｎ'−(２−ブロモ
    フェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−１−メチル−ベンゾイミダゾリン−２−チオン)−Ｎ'
    −(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−(４−シアノ−２−オキソ−３−メチルベンゾイミダゾール−７−イル)−
    Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−ベンゾイミダゾリン−２−オン)−Ｎ'−(２−ブロモフ
    ェニル)尿素； Ｎ−４−(７−シアノ−ベンゾイミダゾリン−２−チオン)−Ｎ'−(２,３−ジ
    クロロフェニル)尿素；および Ｎ−４−(７−シアノ−ベンゾイミダゾリン−２−イミン)−Ｎ'−(２−ブロモ
    フェニル)尿素；または その医薬上許容される塩 からなる群から選択される請求項１記載の方法。
JP2001502834A 1999-06-16 2000-06-15 Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト Withdrawn JP2003501463A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14002499P 1999-06-16 1999-06-16
US60/140,024 1999-06-16
PCT/US2000/016506 WO2000076501A1 (en) 1999-06-16 2000-06-15 Il-8 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003501463A true JP2003501463A (ja) 2003-01-14

Family

ID=22489379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001502834A Withdrawn JP2003501463A (ja) 1999-06-16 2000-06-15 Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1185265A4 (ja)
JP (1) JP2003501463A (ja)
KR (1) KR20020015347A (ja)
CN (1) CN1356899A (ja)
AR (1) AR024350A1 (ja)
AU (1) AU766235B2 (ja)
BR (1) BR0011122A (ja)
CA (1) CA2377386A1 (ja)
CO (1) CO5190696A1 (ja)
CZ (1) CZ20014472A3 (ja)
HU (1) HUP0201582A3 (ja)
IL (1) IL145762A0 (ja)
MX (1) MXPA01013005A (ja)
NO (1) NO20016052D0 (ja)
NZ (1) NZ514696A (ja)
PL (1) PL352213A1 (ja)
TR (1) TR200103638T2 (ja)
WO (1) WO2000076501A1 (ja)
ZA (1) ZA200109480B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013523663A (ja) * 2010-03-30 2013-06-17 ファルメステ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ 二環式部分を持つｔｒｐｖ１バニロイド受容体拮抗薬

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004033440A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Schering Corporation Thiadiazoledioxides and thiadiazoleoxides as cxc- and cc-chemokine receptor ligands
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10334309A1 (de) * 2003-07-28 2005-03-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Thiazol-Benzoisothiazoldioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7442709B2 (en) 2003-08-21 2008-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors
BRPI0413785A (pt) 2003-08-21 2006-11-07 Osi Pharm Inc composto, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
MXPA06002018A (es) 2003-08-21 2006-05-31 Osi Pharm Inc Bencimidazolilo n-sustituidos inhibidores de c-kit.
DE602004016211D1 (en) 2003-12-19 2008-10-09 Schering Corp Thiadiazole als cxc- und cc-chemokinrezeptorliganden
WO2006047302A1 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Transtech Pharma, Inc. Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
ATE521604T1 (de) 2004-12-01 2011-09-15 Osi Pharm Inc N-substituierte benzimidazolyl-c-kit-inhibitoren und kombinatorische benzimidazolbibliothek
AU2010289143A1 (en) 2009-08-24 2012-02-16 Ascepion Pharmaceuticals, Inc. 5,6-bicyclic heteroaryl-containing urea compounds as kinase inhibitors
CN102060780B (zh) 2010-12-27 2014-11-05 雅本化学股份有限公司 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法
CN111116502A (zh) * 2018-10-30 2020-05-08 中国石油化工股份有限公司 一步法合成苯骈三氮唑的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA921120B (en) * 1991-02-19 1993-01-27 Smithkline Beecham Corp Cytokine inhibitors
EP0991406A4 (en) * 1997-01-23 2000-12-13 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013523663A (ja) * 2010-03-30 2013-06-17 ファルメステ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ 二環式部分を持つｔｒｐｖ１バニロイド受容体拮抗薬

Also Published As

Publication number Publication date
NO20016052L (no) 2001-12-11
BR0011122A (pt) 2002-02-26
ZA200109480B (en) 2002-11-18
CA2377386A1 (en) 2000-12-21
WO2000076501A1 (en) 2000-12-21
HUP0201582A2 (hu) 2002-12-28
HUP0201582A3 (en) 2003-02-28
IL145762A0 (en) 2002-07-25
AU5616100A (en) 2001-01-02
PL352213A1 (en) 2003-08-11
CZ20014472A3 (cs) 2002-06-12
NO20016052D0 (no) 2001-12-11
AR024350A1 (es) 2002-10-02
KR20020015347A (ko) 2002-02-27
MXPA01013005A (es) 2002-07-02
CO5190696A1 (es) 2002-08-29
CN1356899A (zh) 2002-07-03
TR200103638T2 (tr) 2002-04-22
EP1185265A1 (en) 2002-03-13
NZ514696A (en) 2004-03-26
AU766235B2 (en) 2003-10-09
EP1185265A4 (en) 2004-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6300325B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6297265B2 (en) Benzoisothiazole-substituted compounds useful as IL-8 receptor antagonists
US6043374A (en) Benzisothiazolidine Compounds
JP2003501463A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
US6166055A (en) Benzoisothiazole compounds useful as IL-8 receptor antagonists
JP2003527360A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
US6316478B1 (en) IL-8 receptor antagonists
EP0971908B1 (en) Il-8 receptor antagonists
US6436927B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6221889B1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2002509105A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
US20030225125A1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2003501450A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
JP2002521368A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
JP2003527361A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CZ2000761A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
JP2003501470A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CZ2001270A3 (cs) Antagonista receptoru IL-8
NZ521057A (en) IL-8 receptor antagonists
JP2002518300A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
MXPA00002283A (en) Il-8 receptor antagonists
CZ257999A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
JP2003513919A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CZ2000760A3 (cs) Antagonista 1L-8 receptorů

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20070904