MXPA06002018A - Bencimidazolilo n-sustituidos inhibidores de c-kit. - Google Patents

Bencimidazolilo n-sustituidos inhibidores de c-kit.

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Abstract

Se proporcionan compuestos representados por la formula (I) (ver formula (I)): o una sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo, que son utiles en el tratamiento de cancer.

Description

BENC. 1DAZ0LIL0 N-SUSTITUIDOS INHIBIDORES DE C-KIT ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos bencimidazolilo N-sustituidos. En particular, la presente invención se dirige a compuestos bencimidazolilo N-sustituidos que son inhibidores del protooncogen c-Kit (también conocido como KIT, CD-117, receptor de factor de célula troncal, receptor de factor de crecimiento de mastocito). La presente invención también se relaciona con compuestos de bencimidazolilo (N1-sustituido) que son inhibidores de c-Kit. Se considera que el protooncogen c-Kit es importante en embriogénesis, melanogénesis, hematopoyesis y en las patogénesis de mastocitosis, tumores gastrointestinales y otros tumores sólidos así como en ciertas leucemias que incluyen AML. En consecuencia, sería deseable desarrollar compuestos novedosos que son inhibidores del receptor c-Kit. Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para trastornos hiperproliferativos (cáncer) utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Dicho mecanismo de operación de los compuestos van a ser tóxicos para las células, particularmente para células tumorales que se dividen rápidamente. Así, su toxicidad amplia puede ser un problema para el paciente sujeto. No obstante, se han explorado otros enfoques para agentes anticancerígenos que actúan de modo diferente a la inhibición de síntesis de ADN para tratar de mejorar la selectividad de la acción anticancerígena y de esta manera reducir los efectos secundarios adversos. Se sabe que una célula se puede volver cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogen (es decir, un gen el cual, cuando se activa, lleva a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican para proteínas que son proteínas tirosinas cinasas aberrantes capaces de provocar transformación de las células. Mediante una ruta diferente, la sobreexpresión de la tirosina cinasa protooncogénica normal también puede resultar en trastornos proliferativos, lo que algunas veces resulta en un fenotipo maligno (canceroso). De manera alternativa, la expresión conjunta del receptor tirosina cinasa y su ligando asociado dentro del mismo tipo de célula también lleva a la transformación maligna. Los receptores de tirosinas cinasas son enzimas grandes las cuales abarcan a la membrana celular y poseen: i) un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como ligando KIT (también conocido como factor de células troncales (SCF), factor de Steel (SLF) o factor de crecimiento de mastocitos (MGF)), ¡i) dominio transmembranal, y iii) una porción ¡ntracelular la cual funciona como una cinasa para fosforilar residuos tirosina específicos en proteína. La unión del ligando KIT con tirosina cinasa KIT resulta en una homodimerización del receptor, la activación de la actividad de la tirosina cinasa KIT y la forsforilación subsecuente de una diversidad de sustratos proteínicos, muchos de los cuales son efectores de transducción de señal iníracelular. Estos eventos pueden llevar a una proliferación celular mejorada para promover una supervivencia celular mejorada. Con algunas cinasas receptoras, también puede producirse heterodimerización del receptor. Se sabe que dichas cinasas con frecuencia se expresan de manera aberrante en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mama, cánceres de cabeza y cuello, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia y cáncer de ovario, bronquial, pulmonar o pancreático. La expresión de cinasa KIT se ha documentado en una amplia variedad de cánceres humanos tales como mastocitosis/leucemia de mastocitos, tumores estromales gastrointestinales (GIST) y carcinoma de células pequeñas de pulmón (SCLC), el linfoma de células citolíticas naturales/linfocitos T sinonasales, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma de ovario, carcinoma quístico adenoide, leucemia mielógena aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T pediátrica, angiosarcoma, linfoma de células grandes anaplásicas, carcinoma endometrial y carcinoma de próstata. La actividad de cinasa de KIT se ha relacionado con la fisiopatología de varios de estos tumores, así como de tumores adicionales, que incluyen carcinoma de mama, SCLC, GIST, tumores de células germinales, leucemia de mastocitos, neuroblastoma, AML, melanoma y carcinoma de ovario.
Se han informado de varios mecanismos de activación de KIT en células tumorales que incluyen mutaciones activantes, activación autocrina y paracrina de la cinasa receptora por su ligando, pérdida de actividad de la proteína-tirosina fosfatasa y activación cruzada por otras cinasas. Los mecanismos transformantes iniciados por las mutaciones activantes se considera que incluyen formación de dímeros y actividad intrínseca aumentada del dominio cinasa, ambos los cuales resultan en activación de cinasa independiente de ligando constitutivo y posiblemente especificidad alterada del sustrato. Se han asociado más de 30 mutaciones activantes de la proteína KIT con tumores altamente malignos en humanos. En consecuencia, se ha reconocido que los inhibidores de los receptores de tirosinas cinasas son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamífero. Por ejemplo, recientemente se aprobó por la U.S. Food and Drug Administration a GleevecMR (también conocido como mesilato de imatinib o STI571), un inhibidor de 2-fenilpirimidina tirosina cinasa que inhibe la actividad cinasa del producto del gen de fusión BCR-ABL, para el tratamiento de C L. Además de inhibir a la BCR-ABL cinasa, GleevecM también inhibe a la KIT cinasa y a la cinasa de receptor de PDGF, aunque no es tan eficaz contra todas las isoformas mutantes de la KIT cinasa. El crecimiento estimulado por ligando de KIT de células de leucemia humanas M07e se inhibe por GleevecMR, el cual también induce apoptosis bajo estas condiciones. En contraste, el crecimiento de células de leucemia humanas 07e estimulado por G -CSF no es alterado por G!eevecMR.
Además, en estudios clínicos recientes utilizando Gleevec para tratar pacientes con GIST, una enfermedad en la cual está involucrada KIT cinasa en la transformación de las células, muchos de los pacientes mostraron una mejoría notable. Estas investigaciones demuestran la manera en que los inhibidores de KIT cinasa pueden tratar tumores cuyo crecimiento depende de la actividad de KIT cinasa. Otros inhibidores de cinasa muestran incluso una selectividad mayor de cinasa. Por ejemplo, el compuesto 4-anilinoquinazolina TarcevaMR inhibe únicamente al receptor EGF de cinasa con alta potencia, aunque puede inhibir la transducción de señal de otros receptores de cinasa, probablemente en virtud del hecho de que estos receptores se heterodimerizan con el receptor EGF. Aunque los compuestos anticancerígenos tales como los descritos en lo anterior contribuyen de manera significativa a la técnica, existe una necesidad continua por sustancias farmacéuticas anticancerígenas y puede ser deseable desarrollar compuestos nuevos con una mejor selectividad o potencia o con toxicidad o efectos secundarios de toxicidad reducida. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,990,146 y 6,218,388 describen bencimidazoles para inhibir la proliferación celular mediada por la proteína tirosina cinasa. La patente de E.U.A. No. 6,348,032 describe un método para inhibir células neoplásicas con derivados de bencimidazol. La publicación de patente internacional No. WO 01/21634 describe derivados de bencimidazol y bibliotecas de combinación de las mismas. La publicación de patente internacional No. WO 01/57020 describe inhibidores de indol y bencimidazol de factor Xa. La publicación de patente internacional No. WO 00/15222 describe inhibidores de piridina fusionados de cGMP fosfodiesterasa. La publicación de patente internacional No. WO 01/12600 describe inhibidores de factor Xa. La publicación de patente internacional No. WO 97/12613 describe un método para tratar y evitar inflamación y aterosclerosis. La patente de E.U.A. No. 6,316,474 describe 2-bencil y 2-heteroarilbencimidazol antagonistas de NMDA/NR2b. La patente de E.U.A. No. 6,479,508 describe inhibidores de polimerasa viral. La patente de E.U.A. No. 6,444,617 describe derivados de diamida de ácido dicarboxílico fusionado con heterociclo o sales de los mismos, como herbicida y usos de los mismos. La patente de E.U.A. No. 6,087,380, 6,414,008 y 6,469,039 describe heterociclos bicíclicos disustituidos. La patente de E.U.A. No. 5,118,688 describe derivados de tetrahidropiridonquinolona. La patente de E.U.A. No. 4,975,435 describe ciertos derivados de 1 H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1-ona-9-amino-2,3-dihidro útiles para tratar ansiedad. La patente de E.U.A. No. 6,548,524 describe ácidos heteroarilhidroxámicos bicíclicos orto-sulfonamido. La patente de E.U.A. No. 6,348,474 describe compuestos sulfonamida. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,972,980 y 6,001 ,866 describen un método para tratar y evitar inflamación y aterosclerosis. La patente de E.U.A. No. 5,814,651 describe diéteres de catecol e inhibidores selectivos de PDEIV. La patente de E.U.A. No. 6,329,383 describe compuestos de ácido 2-amino-5- pirimidinacético. La patente de E.U.A. No. 5,688,809 describe derivados de 5- heteroarilindol. La solicitud de patente europea No. EP 0 846 689 describe compuestos bencímidazol. La publicación de patente internacional No. WO 00/59888 describe N-bencimidazolilmetil- y N-indolilmetil-benzamidas y su uso como moduladores de C F. La publicación de patente internacional No. WO 02/069965 describe derivados de bencímidazol como agentes terapéuticos. La publicación de patente internacional No. WO 02/030886 describe inhibidores heterocíclícos de angíogénesis. La patente de E.U.A. No. 6,162,804 describe inhibidores de tirosina cinasa. La patente de E.U.A. No. 6,465,484 describe inhibidores de angíogénesis. La publicación de patente internacional No. WO 00/12089 describe inhibidores novedosos de angíogénesis. La publicación de patente alemana No. DE 2244908 describe membranas poliméricas permeables selectivamente. La solicitud de patente europea No. EP 0 706 795 describe compuestos de catecol diéter como inhibidores de liberación de TNF. La publicación de patente internacional No. WO 02/076960 describe un proceso mediado por metal de transición. La publicación de patente internacional No. WO 02/059118 describe un proceso para la N-(oxialquilación) de carboxamidas. La publicación de patente internacional No. WO 02/04425 describe inhibidores de polimerasa viral. La publicación de patente internacional No. WO 02/083143 describe antagonistas de CXCR3. La publicación de patente internacional No. WO 01/57019 describe indolonas y bencimidazolonas inhibidoras de factor Xa. La solicitud de patente europea No. EP 1 085 372 describe material fotográfico que tiene reproducción mejorada de color. La publicación de patente internacional No. WO 01/14342 describe derivados de bencimidazol sustituidos con aminocarbonilo. La publicación de patente internacional No. WO 00/76501 describe antagonistas receptores de IL-8. Por lo tanto, es deseable desarrollar compuestos que presenten inhibición de Kit con el fin de tratar trastornos oncológicos. Además, tales compuestos pueden ser activos en otras cinasas tales como, por ejemplo, GIST, FLT3, R-PTK hematopoyéticas, PDGFR-3 o KDR para agregar eficacia en leucemias de mastocitos, cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC), mastocitosis, leucemias, trastornos mielodisplásicos o enfermedades dependientes angiogénicas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proporcionan compuestos representados por la fórmula (I): (0 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, que son útiles en el tratamiento de tumores.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I): o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: uno de R11 , R12, R13 y R14 es -NR3COR31, -NR3CONR3R31 , -NR3SO2R31, -CO2R3, -C02H, -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-NR3R3i o -CONR3R31; los otros son, cada uno, independientemente, F, Ci, alquilo de 0 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 0 a 8 átomos de carbono o -N(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono); X es un grupo ciclilo o heterociclico, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes de halógeno, -NR32R33, -NR32COR33, -NR32CO2R33, -NR32SO2R33, -OR32, -SR32, -SO2R32, -SO2NR32R33, -CO2R32, -C02H, -CONR32R33, -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -CN, CF3, OCF3, NO2, oxo, ciclilo o heterocicliclo; Y está ausente o es en donde el punto de unión de X puede ser desde ya sea la izquierda o la derecha, como se muestra; Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo de 0 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o Ra y R tomados junto con el C al cual están unidos forman un anillo de 3-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que opcionalmente contiene 0-4 de N, O, S, SO o SO2 en los nodos del anillo, con la condición de que no se coloquen átomos de N, O o S adyacentes entre sí en los nodos del anillo; Re es alquilo de 0 a 8 átomos de carbono; o Re, tomado con ya sea Ra o Rb, forman un anillo de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado; m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; con la condición de que cuando m es 0 ó 1 ; no hay átomos de N, O o S adyacentes entre sí en el puente que enlaza N-X-Y-Z; n es 1 , 2, 3, 4 ó 5; con la condición de que cuando n es 1 , no hay átomos de N, O o S adyacentes entre sí en el puente enlazante de N-X-Y-Z; Z es un grupo delicio o heterociclilo, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes de halógeno, -NR34R35, -NR34COR35, -NR34C(0)OR35, -NR34S02R35, -OR34, -SR34, -S02R34, -S02NR34R35, -C(0)OR3 , -C02H, -CONR34R35, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -O-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -S-alquüo de 0 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -S02N-(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono), -C(0)0-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -CN, CF3, N02, oxo, ciclilo o heterociclilo; o cuando Y está presente, Z además puede ser alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-0-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-O-C(O)-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono o alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-C(0)0-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono; con la condición de que cuando Y es -OCH2-, Z debe estar sustituido con 1-5 sustituyentes de -NR34R35, -NR34COR35, -NR34C(0)OR35, -NR34S02R35, -OR34, -SR34, -S02R34, -S02NR34R35, -C02R34, -C02H, -CONR3 R35, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, CF3.. N02, oxo, ciclilo o heterociclilo; con la condición de que cuando Y es NHCH2, Z debe estar sustituido con 1-5 sustituyentes de halógeno, -NR34R35, -NR34COR35, -NR34C(O)OR35, -NR34SO2R35, -OR34, -SR34, -SO2R34, -SO2NR34R35, -CO2R34, -CO2H, -CONR34R35, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, CF3, NO2, oxo, ciclilo o heterociciiio; con la condición de que cuando Y está ausente, X y Z no pueden contener N; R3, R31 , R32, R33, 3 y R35 son independientemente alquilo de 0 a 8 átomos de carbono sustituido con heterociciiio o sustituyentes OH; CF3, CHF2, -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-O-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-N-(alqu¡! de 0 a 8 átomos de carbono)(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono), -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-S(O)o-2-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono o -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-S(O)2N(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono). En un aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es -NR3COR31, -NR3CONR3R31, -NR3SO2R31, -CO2R3, -CO2H, -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-NR3R3i o -CONR3R31; y las otras variables son como se describe en lo anterior para la fórmula (I). En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es -CONR3R31; y las otras varibles son como se describen en lo anterior para la fórmula (I). En una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es -CONR3R31; X es ciclilo y las otras variables son como se describe en lo anterior para la fórmula ( - En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es -CONR3R31; X es heterociclilo y las otras variables son como se describe en lo anterior para la fórmula (I). En otra modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R 2 es -CONR3R31; X es ciclilo; Y está ausente; y las otras variables son como se describe en lo anterior para la fórmula (I). En otra modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es -CONR3R31; X es ciclilo; Y es y las demás variables son como se describe en lo anterior para la fórmula (I). En otra modalidad adiciona!, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es -CONR3R31; X es ciclilo; Y es Ra Rb y las otras variables son como se definen en io anterior para la fórmula (I). En otra modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es -CONR3R31; X es ciclilo; Y es y las otras variables son como se describen en lo anterior para la fórmula (I).)· En otra modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es -CONR3R31; X es ciclilo; Y es y las otras variables son como se describe en lo anterior para la fórmula (I).
Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "alquilo" así como otros grupos que tienen el prefijo "ale" tales como por ejemplo, alcoxi, alcanilo, alquenilo, alquinilo y similares, significan cadenas de carbono las cuales pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. Los términos "alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que tienen por lo menos un enlace carbono-carbono insaturado. Como se utiliza en la presente, "alquilo de 0 a 4 átomos de carbono" se utiliza para significar un alquilo que tiene 0-4 carbonos, es decir, 0, 1, 2, 3 ó 4 carbonos en una configuración lineal o ramificada. Un alquilo que no tiene carbonos es hidrógeno cuando el alquilo es un grupo terminal. Un alquilo que no tiene carbonos es un enlace directo cuando el alquilo es un grupo enlazante (de conexión). Los términos "cicloalquilo", "anillo carbocíclico", "cíclico" o "ciclilo", significa un anillo monocíclico o policíclico de 3 a 10 miembros aromático, parcialmente aromático o no aromático que no contiene heteroátomos y que incluye carbociclos saturados monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos así como sistemas fusionados y de conexión. Tales sistemas de anillos fusionados pueden incluir un anillo que está parcial o completamente insaturado, tal como un anillo de benceno para formar sistemas de anillo fusionado tal como carbociclos benzofusionados. Cicloalquilo incluye dichos sistemas de anillo fusionado como sistemas de anillo espirofusionado. Los ejemplos de anillos cicloalquilo y carbocíclicos incluyen cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares. Ei término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. El término "carbamoilo" a menos que se describe de otra manera específicamente significa -C(0)-NH- o -NH-C(O)-. El término "arilo" es bien conocido por los químicos. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo. El término "hetarilo" es bien conocido por los químicos. El término incluye anillos heteroarílo de 5 ó 6 miembros que contienen 1-4 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno en el cual el oxígeno y el azufre no están cercanos entre sí. Los ejemplos de tales anillos heteroarílo son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoliío, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolüo, triazolilo, oxazodiazolilo, tiadiazolilo, tetrazoliio, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. El término "hetarilo" incluye anillos hetarilo con sistemas de anillo carbocíclico fusionado que están insaturados parcial o completamente tales como un anillo benceno, para formar un hetarilo benzofusionado. Por ejemplo, están bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, quinoxalína y similares.
A menos que se indique de otra manera, los términos "anillo heterocíclico", "heterociclo", "heterocíclíco" y "heterociclilo" son equivalentes y se definen para un cíclico pero también contienen uno o más átomos que se seleccionan independientemente de N, O y S (y los N y S óxidos), con la condición de que dichos derivados presenten valencias apropiadas y estables y excluyen porciones que contienen enlaces O-O, S(0)n-S(0)n, S(0)n-0 en donde n = 0-2. Los términos incluyen anillos saturados de 4-8 miembros que contienen uno o dos heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano, tiazolidina, oxazolidina, oxazetidina, pirazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, [1 ,3]d¡oxano, oxazolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina y similares. Otros ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen las formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. De esta manera, también se consideran como anillos heterocíclicos a tetrahidrotiofeno-1 -óxido, tetrahidrotiofeno-1,1-dióxido, tiomorfolino-1 -óxido, tiomorfolino-1 ,1 -dióxido, tetrahidropiran-1 -óxido, tetrahidrotlpiran-1,1 -dióxido, tiazolidino-1 -óxido y tiazolidino-1,1-dióxido. El término "heterocíclico" también incluye sistemas de anillo fusionados que incluyen sistemas fusionados het-het y pueden incluir un anillo carbocíclico que está insaturado parcial o completamente tal como un anillo benceno, para formar heterociclos benzofusíonados. Por ejemplo se encuentra 3,4-dihidro-1 ,4-benzodiox¡na, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y similares. Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden generar los diastereoisómeros e isómeros ópticos. La presente invención incluye la totalidad de dichos diastereoisómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros sustancialmente puros resueltos (separados), todos los posibles isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula I anterior se muestran sin estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye la totalidad de los estereoisómeros de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, también se incluyen mezclas de los estereoisómeros así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el curso de los procedimientos de síntesis utilizados para preparar dichos compuestos o al utilizar procedimientos de racemización y epimerización conocidos por aquellos expertos en la técnica, los productos de dichos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros. La invención también abarca una composición farmacéutica que está constituida de un compuesto de fórmula I en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición está constituida de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se describe en lo anterior (o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo). Además, dentro de esta modalidad preferida, la invención abarca una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad para la inhibición de la c-Kit cinasa, el cual puede ser una forma de tipo silvestre o muíante de la proteína, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I como se describe en lo anterior (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un N-óxido del mismo). Los compuestos y composiciones de la presente invención son eficaces para tratar a mamíferos tales como, por ejemplo, humanos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de dichas bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúprico y cuproso), férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso (mangánico y manganoso), potasio, sodio, zinc y similares. Las sales particularmente preferidas son las de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como las que se encuentran en la naturaleza y aminas sustituidas sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales se pueden formar las sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, ?',?'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, tiobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, los ácidos: acético, bencensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandéüco, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Los ácidos particularmente preferidos son: cítrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, metansulfónico y tartárico. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo) como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (que incluyen subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la ruta más adecuada en cualquier cado dado dependerá del receptor particular y la naturaleza y gravedad de las condiciones para las cuales se administra el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. En la práctica, los compuestos representados por la fórmula I, o las sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales para la elaboración de compuestos. El portador puede adquirir una amplia variedad de formas que dependen de la forma de la preparación deseada para administración, por ejemplo oral o parenteral (que incluye intravenosa). Así, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades separadas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, saquitos o tabletas, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo. Además, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como granulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión aceite en agua o como una emulsión líquida agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes establecidas en lo anterior, el compuesto representado por la fórmula I o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede administrar por un medio de liberación controlada y/o por dispositivos de administración. Las composiciones se pueden preparar por cualquiera de los métodos conocidos en farmacia. En general, tales métodos incluyen una etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan al mezclar de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. El producto después se puede conformar convenientemente en la presentación deseada. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de fórmula I. Los compuestos de fórmula I o sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incluir en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos. Las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen una formulación liposómica farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto de fórmula I o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. El portador farmacéutico utilizado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gaseoso. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, goma agar, pectina, goma acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. Al preparar las composiciones para la forma de dosificación oral se puede utilizar cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, se pueden utilizar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elíxires y soluciones; mientras que se pueden utilizar portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración las tabletas y cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas por lo que se utilizan portadores farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, las tabletas se pueden recubrir por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Una tableta que contiene la composición de esta invención se puede preparar por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir, en una máquina adecuada, ei ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante u otro de tales excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida por un período prolongado. Por ejemplo, se puede utilizar un material de retraso en tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En las cápsulas de gelatina dura, el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. En cápsulas de gelatina suave, el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las tabletas moldeadas se pueden elaborar al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada tableta preferiblemente contiene de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo en cada saquito o cápsula, preferiblemente contiene de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo. Por ejemplo, una formulación diseñada para la administración oral para humanos puede contener desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo, que forma un compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador, el cual puede variar desde aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 g del ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ó 1000 mg. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Un tensioactivo adecuado se puede incluir tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Además, se puede incluir un conservador para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso en inyectables incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para facilidad de suministro con jeringa. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento; por lo tanto, preferiblemente deben estar conservadas evitando la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvos ligeros o similar. Además, las composiciones pueden estar en forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar utilizando un compuesto representado por la fórmula I de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable o una N-óxido del mismo vía métodos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, se prepara una crema o ungüento al mezclar un material hidrofílico y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 0% del compuesto para producir una crema o ungüento que tiene la consistencia deseada. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en donde el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales utilizados comúnmente en la técnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente al mezclar primero la composición con uno o varios portadores suavizados o fundidos seguidos por enfriamiento y conformación en moldes. Además de los ingredientes portadores mencionados antes, las formulaciones farmacéuticas descritas en lo anterior pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservadores (que incluyen antioxidantes) y similares. Además se pueden incluir otros adyuvantes para volver la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto. Las composiciones que contienen un compuesto descrito en la fórmula I o sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo también se pueden preparar en una forma en polvo o líquido concentrado. Generalmente, los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 750 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas antes, o alternativamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 75 g por paciente al día. Por ejemplo, para cáncer de mama, cánceres de cabeza y cuello y cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago se pueden tratar eficazmente por la administración desde aproximadamente 0.01 a 500 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día, o alternativamente aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 g por paciente al día.
De manera similar, la leucemia y el cáncer de ovario, bronquios, pulmones y de páncreas se pueden tratar eficazmente por la administración desde aproximadamente 0.01 hasta 500 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal a! día, o alternativamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 g por paciente al día. La mastocitosis/leucemia de mastocitos, tumores estromales gastrointestinales (GIST), carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC), cáncer de colon, linfoma de células citolíticas naturales/linfocitos T sinonasales, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma de ovario, carcinoma quístico adenoide, leucemia mielógena aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T pediátrica, angiosarcoma, linfoma de células grandes anaplásicas, carcinoma endometrial y carcinoma de próstata se pueden tratar eficazmente por administración desde aproximadamente 0.01 a 500 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día o alternativamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 g por paciente al día. No obstante, debe entenderse que el nivel de dosis específico para un paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, hora de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación con otros fármacos y la gravedad de la enfermedad particular la cual se encuentra en tratamiento.
Los compuestos de la presente invención o sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser administrados eficazmente junto con otros compuestos terapéuticos contra el cáncer. Por ejemplo, los agentes citotóxicos y agentes que inhiben la angiogénesis pueden ser agentes conjuntos ventajosos con los compuestos de la presente invención. En consecuencia, la presente invención incluye composiciones que comprenden a los compuestos representados por la fórmula I o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente citotóxico o un agente que inhibe la angiogénesis. Las cantidades de cada uno pueden ser terapéuticamente eficaces solas - en cuyo caso los efectos aditivos pueden corregir cánceres resistentes a tratamiento por monoterapia. Las cantidades de cualquiera también pueden ser terapéuticas -para minimizar los efectos perjudiciales, particularmente en pacientes sensibles. Se entiende que el tratamiento de cáncer depende del tipo de cáncer. Por ejemplo, el cáncer de pulmón se trata de manera diferente como un tratamiento de elección en comparación con el cáncer de colon o el cáncer de mama tratados. Incluso dentro del cáncer de pulmón, por ejemplo, el tratamiento de elección es diferente de un tratamiento alternativo, el cual a su vez es diferente de un tercer tratamiento. Los pacientes recién diagnosticados pueden ser tratados con regímenes que contengan cisplatino. Cuando este falla, se desplaza al tratamiento alternativo tal como un taxano. Finalmente, si este falla, pueden administrarse un inhibidor de tirosina cinasa EGFR como un tercer tratamiento. Además, el proceso de aprobación regulatorio difiere de un país a otro. En consecuencia, los regímenes de tratamiento aceptados pueden diferir de un país a otro. No obstante, los compuestos de la presente invención o las sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar de manera benéfica junto con o en combinación con otros de tales compuestos terapéuticos anticancerígenos. Dichos compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, una diversidad de agentes citotóxicos (alquilantes, inhibidores de ADN topoisomerasa, antimetabolitos, aglutinantes de tubulina); inhibidores de angiogénesis y otras formas diversas de tratamientos que incluyen inhibidores de cinasa tal como Tarceva, anticuerpos monoclonales y vacunas contra el cáncer. Otros de tales compuestos que pueden ser coadministrados benéficamente con los compuestos de la presente invención incluyen doxorrubicina, vincristina, cisplatino, carboplatino, gemcitabina y los taxanos. De esta manera, las composiciones de la presente invención incluyen un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antineoplásico, antitumoral, antiangiogénico o quimioterapéutico. Los compuestos de la presente invención o las sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden ser administrados eficazmente junto con otros compuestos terapéuticos además del tratamiento contra el cáncer. Por ejemplo, los agentes terapéuticos eficaces para disminuir los efectos secundarios perjudiciales pueden ser coagentes ventajosos con los compuestos de la presente invención.
I. Ensayo para la inhibición de c-Kit en células intactas Se determina la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de tirosina cinasa de c-Kit en un ensayo de ELISA basado en célula utilizando la línea de células H526 (ATCC # CRL-5811), la cual originalmente se deriva de un cáncer de pulmón de células pequeñas humanas. El ensayo determina la capacidad de los compuestos para bloquear la fosforilación de tirosina estimulada por ligando de la proteína receptor c-Kit de tipo silvestre que se expresa de manera endógena en células H526. Las células se preincuban con compuestos a diversas concentraciones antes de la adición del factor de células troncales (SCF), el ligando para el receptor c-Kit de tirosina cinasa. Los lisados de células después se preparan y la proteína c-Kit es retenida sobre la placa de ELISA de 96 pozos recubierta con anticuerpo c-Kit. El contenido de fosfotirosina de la proteína receptora después es monitoreado por cuantificación del grado de unión de un anticuerpo que reconoce únicamente los residuos tirosina fosforilados dentro de la proteína retenida. El anticuerpo utilizado tiene una enzima indicadora (por ejemplo peroxidasa de rábano, HRP) unida covalentemente, de manera tal que la unión del anticuerpo a c-Kit fosforilado se puede determinar cuantitativamente por incubación con un sustrato HRP apropiado). Los reactivos concentrados utilizados son los siguientes: Amortiguador de lisis celular: Tris-HCI 50 mM, pH 7.4 NaC1 150 mM Glicerol 10% Tritón X- 00 1% EDTA 0.5 mM 1 pg/ml de leupeptina 1 pg/ml de aprotinina ortovanadato de sodio 1 mM Anticuerpo anti c-Kit: Ab-3 anti c-Kit 0.5 pg/ml (Lab Vision, catálogo #MS289P1) en bicarbonato de sodio 50 mM, pH 9. Placas de ensayo de ELISA: Las placas de ensayo ELISA se preparan por adición de 100 µ? de anticuerpo anti c-Kit a cada pozo de una placa Microlite-2 de 96 pozos (Dynex, catálogo # 7417), seguido por incubación a 37°C durante 2 h. Los pozos después se lavan dos veces con 300 µ? de amortiguador de lavado.
Amortiguador de lavado de placa: PBS que contiene Tween-20 0.5% (PBST) Medio de ensayo celular: RPMI con BSA 0.1% PY20-HRP: 25 ng/ml de pY20-HRP (Calbiochem, catálogo # 525320) en PBS, que contiene Tween-20 0.5%, BSA, 5%, y ortovanadato de sodio 1 mM.
Sustrato HRP: Reactivo de detección quimioluminiscente (Pierce, catálogo # 37075) Protocolo de ensayo: El cultivo de células H526, que crecen en RPMI con suero bovino fetal 10% se recolectan por centrifugación, se lavan dos veces con PBS y se suspenden en medio de ensayo celular. Las células después se distribuyen en una placa de 96 pozos de fondo en V a 7.5 x 104 células por pozo en 100 pl de medio de ensayo de células. Se preparan diluciones de compuesto a partir de concentrado de DMSO 10 mM por dilución en un medio de ensayo de células, la concentración final de DMSO en el ensayo es de 0.1%. Para los pozos de incubación de compuesto, se agregan 50 µ? del compuesto de prueba (los compuestos se ensayan a concentraciones entre 0.1 n y 100 µ?); a los pozos control positivo y negativo se agregan 50 µ? de medio de ensayo de células que contiene DMSO 0.1%. Las células después se incuban con compuesto a 37°C durante 3 h. Después se agrega SCF (R&D Systems, catálogo #255-SC-010) con el fin de estimular el receptor Kit e inducir su fosforilación con torosina. Después se agregan a todos los pozos 10 µ? de una solución 1.6 g ml de SCF el medio de ensayo celular además de los pozos de control negativo y los pozos se incuban durante 15 min adicionales a 37°C. Después de la adición de PBS enfriado con hielo, la placa se centrifuga a 1000 rpm durante 5 minutos, se separa el medio por aspiración y el sedimento celular se lisa por la adición de 20 µ? de amortiguador de lisis celular enfriado con hielo, por pozo. Las placas se mantienen en hielo durante 20 minutos y 100 µ? de los lisados celulares de cada pozo después se transfieren a los pozos de una placa de ensayo de ELISA y se incuban a 4°C durante 6 h. Después de la incubación de los lisados de células en la placa de ELISA, los pozos se lavan cuatro veces con 300 µ? de amortiguador de lavado, después se agregan a cada pozo 100 µ? de anticuerpo de detección de fosfotirosina pY20-HRP y la placa se incuba a temperatura ambiente durante 2 h. Los pozos después se lavan cuatro veces con 300 µ? de amortiguador de lavado. Después se agregan a cada pozo 50 µ? de sustrato HRP quimioluminiscente para cuantificación luminométrica de la cantidad de conjugado antifosfotirosina-HRP unido a la placa.
La comparación de las señales de ensayo obtenidas en presencia del compuesto con aquellas de los controles positivo y negativo (células incubadas en presencia o ausencia de SCF, sin compuesto agregado) permiten que se determine el grado de inhibición de la fosforilación de la tirosina receptor c-Kit sobre un intervalo de concentraciones de compuesto. Estos valores de inhibición se ajustan a una curva de inhibición dosis- respuesta sigmoidal para determinar los valores Cl50 (es decir, la concentración de compuesto que inhibe la fosforilación de tirosina inducida por SCF de la proteína c-Kit en 50%). Los ejemplos de esta invención reducen el nivel de fosforilación de tirosina inducida por SCF de Kit en células H526 intactas, determinado por el ensayo anterior con valores CI50 entre 15 µ? y 0.1 n .
PARTE EXPERIMENTAL Los ejemplos de la presente invención se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos por los métodos ilustrados en los siguientes esquemas. Los solventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción apropiadas se pueden seleccionar fácilmente por una persona habítualmente experta en la técnica. De manera similar, los materiales iniciales adecuados pueden obtenerse comercialmente o se pueden preparar fácilmente por una persona experta en la técnica.
IV v En el Esquema 1, se pueden producir diarilaminas (III) a partir de la condensación de nitrobencenos (I, X = F, OMS, OTs) con anilinas (1!) sustituidas. El acoplamiento de las anilinas (II) también se puede obtener en donde X = 1, Br, Cl, OTf por utilización de condiciones de tipo de Buc wald- Hartwig mediadas por Pd(0) (tal como aquellas descritas en J. Organic Chem., (1996), 61 (21), 7240) o con catalizadores de Cu(l) y base (por ejemplo K2CO3). La reducción de III para proporcionar las feniiendiaminas (IV) se puede obtener utilizando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado (paladio, platino, rutenio, níquel), hierro, zinc o estaño bajo condiciones ácidas con hidrosulfito de sodio o con cloruro de estaño (II) dihidratado. La ciclización de IV a los bencimidazoles (V) se puede obtener por reacción con el ácido carboxílico, haluro de ácido o anhídrido de ácido o un ortoformiato correspondientes (por ejemplo (MeO)3CH)) y un ácido tal como ácido fórmico o p-toluensulfónico. Bajo ciertas condiciones utilizadas para reducir Sil, por ejemplo polvo de hierro en ácido fórmico, la conversión de los bencimidazoles V se puede obtener en un recipiente. Además, por inclusión de ortoformiato de trimetilo en la mezcla de hidrogenación con III, permite la conversión directa a V. El Esquema 2 a continuación muestra que la formción de N-arilbencimidazoles (V) se puede llevar a cabo también vía el proceso indicado, por lo que los N H bencimidazoles (VIII) se pueden arilar bajo condiciones mediadas por Pd(0) como se describe en J. Amer. Chem. Soc, (2000), 122, 7600. La separación de los regioisómeros resultantes se puede obtener por numerosos medios conocidos por aquellos expertos en la técnica que incluyen, pero que no se limitan a medios cromatográficos o a través de cristalización a partir de un solvente adecuado. Los bencimidazoles (VIII) se pueden producir a partir de la ciclización de las anilidas (VII) con ácidos tales como, pero sin limitarse a los ácidos: acético, p-toluensulfónico, clorhídrico, sulfúrico o fosfórico. A su vez, las anilidas (VII) se pueden preparar por reacción de o-fenilendiaminas con haluros de ácido o anhídridos o con ácidos carboxílicos en presencia de reactivos acoplantes apropiados conocidos por aquellos expertos en la técnica tales como, pero sin limitarse a EDC, DCC, HOAt, HOBt, HATU, TBTU o CDI que incluyen versiones soportadas en sólidos de estos reactivos en fase en solución. Cuando R3 = H, los compuestos tal como VII se pueden preparar por formilación VI con formiatos de alquilo (por ejemplo formiato de metilo). En el procedimiento descrito, la conversión de VI en VII también puede llevar a la conversión parcial o completa a VIII. ESQUEMA 2 v Las funcionalidades R1 y R2 se pueden incluir en las moléculas objetivo a través de la selección apropiada de los materiales iniciales, por ejemplo de tipo I, II, VI y IX. Cuando la funcionalidad final no está disponible directamente a través de este procedimiento o cuando dicha funcionalidad puede estar comprometida durante la química subsecuente para construir la molécula final, se pueden utilizar las funcionalidades alternativas y se pueden transformar subsecuentemente en la funcionalidad deseada final por métodos, y en puntos en la secuencia determinados fácilmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, una lista no exhaustiva de dichas transformaciones incluye las conversiones: OMe OH (BBr3), NH2 Cl (NaN02, CuCI), Br S> CN (PD2(dba)3, Zn(CN)2, DPPF), Me CQ2H (KMn04), C02H -> C02 e (MeOH, H2S04), OH ? O-a!quilo (haluro de alquilo, base), C02H ^ CONR'R" (EDC, HOAt, DIPEA, HNR'R"), Br CO2Me (Pd2(dba)3, DPPF, CO(g), MeOH), Br ^ CO2H ('BuLi, CO2), Ar-H Ar-Br (NBS), CN ^ CO2H (H2SO4 concentrado), Br -> NR'R" (Pd2(dba)3, DPPF, HNR'R"). Los ejemplos representativos de la incorporación de dicha funcionalidad en las moléculas objetivo se muestra a continuación en los Esquemas 3-5.
La condensación de 3-benciloxianilina con ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico se produce a través de calentamiento en etanol para proporcionar X el cual se puede reducir vía hidrogenación catalítica sobre 10% de Pd/C en etanol para proporcionar la fenilendiamina (XI). La ciclización de XI al bencimidazol (XII) se obtiene por calentamiento con un exceso de ortoformiato de trimetilo. El acoplamiento, mediado con 1 ,1'-carbonildiimidazol, con 3-pir4¡dilmetilamina proporciona la amida XIII la cual se puede alquilar con 3-(2-cloroetil)indol en presencia de hidruro de sodio.
En el Esquema 4, la anilina X se reduce y cicliza en un recipiente utilizando ortoformiato de trimetilo en presencia de una mezcla reductora de hierro y ácido fórmico. El ácido XII en este caso se acopla con 3-aminometilpiridina utilizando EDC y HOBt para proporcionar la amida XV la cual se alquila con 1-bromo-2-cloroetano e hidruro de sodio. El derivado haloalquilo resultante XVI se utiliza para alquilar 2-piridol, nuevamente utilizando hidruro de sodio como base, para proporcionar la molécula objetivo XVII ESQUEMA 5 Los derivados amino del tipo XXI se pueden preparar como en el Esquema 5 por lo que se forma el bromobencimidazol (XX) apropiado bajo las condiciones utilizadas para el Esquema 4 y se somete a condiciones de aminación mediadas por Pd(0) para introducir, en este caso, un grupo bencilamino sustituido. Definiciones: EDC = clorhidrato de dimetilaminopropilcarbodiimida de etilo, HOAt = -hidroxiazabenzotriazol, HOBt = 1-hidroxibenzotriazol, CDI = 1,r-carbonild'iimidazol, TBTU = tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-N,N,N\N'-tetrametiluronio, HATU = hexafluorofosfato de azabenzotriazolil-N,N,N',N',-tetrametiluronio, DIPEA = diisopropiletilamina, TEA = trietilamina, D F = ?,?-dimetilformamida, N P = N-metilpirrolidinona, DCM = diclorometano, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, TFA = ácido trifluoroacético, Boc = 'butoxicarbonilo, Fmoc = fluorenilmetiloxicarbonilo, DMSO = sulfóxido de dimetilo, OMs = OS02Me, OTs = OS02-(4- e)Ph, OTf = OS02CF3, DPPF =, Pd2(dba)3, NBS = N- bromosuccinimida, HCI (ac) = ácido clorhídrido acuoso, DMA = ?,?- dimetilacetamida, MeOH = metanol, EtOH = etanol, EtOAc = acetato de etilo, DCM = diclorometano, THF = tetrahidrofurano, HOAc = ácido acético, DMF = ?,?-dimetilformamida, CLAR = cromatografía líquida de alta resolución.
Procedimientos generales para la preparación de bencimidazoles N-sustituidos: a) Se agitan a reflujo bajo argón durante 5 h 21.6 mmoles de ácido 3-fluoro-2-nitrobenzoico y 43.2 mmoles de anilina en 15 mi de etanol, lo que resulta en la formación de un precipitado naranja. Después de 12 h la mezcla de reacción heterogénea se vierte en 50 mi de HCI acuoso 1 N y se diluye con 100 mi de agua. La solución se agita durante 20 min y después el precipitado se filtra para proporcionar ácido 4-anilino-3-nitrobenzoico; por ejemplo ácido 4-{[3-(benciloxi)fenil]amino}-3-nitrobenzoico. b) Una solución de 20.1 mmoles del ácido 4-anilino-3-nitrobenzoico en 100 mi de THF se carga con 500 mg de 10% de Pd/C y el matraz de reacción se evacúa y posteriormente se carga con H2 gaseoso tres veces. La mezcla se agita vigorosamente durante 12 horas, tiempo después del cual se filtra a través de tierra de diatomáceas y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el ácido 3-amino-4-anilinobenzoico deseado: por ejemplo ácido 3-amino-4-[(3-hidroxifenil)amino]benzoico. c) Se carga una solución de 20.1 mmoles de ácido 3-amino-4-anilinobenzoico en 40 mi de ácido fórmico con ortoformiato de trimetilo (2.4 mi, 22.0 mmoles) y se calienta a reflujo durante 3 h tiempo después del cual se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente y se agita durante 12 h. La mezcla de reacción después se vierte en 150 mi de H20 y se agita durante 20 minutos, lo que proporciona un precipitado el cual se aisla por filtración para proporcionar ácido 1-aril-1 H-bencimidazol-5-carboxílico: por ejemplo ácido 1-(3-hidroxifenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico. d) Una solución de 0.39 mmoles de ácido 1-aríl-1H-bencimidazol-5-carboxílico en 5 mi de DMF se trata con CDI (95 mg, 0.58 mmoles) y se agita durante 15 min lo que resulta en la formación de un precipitado blanco. Después se agregan 0.78 mmoles de una amina primaria o secundaria y la mezcla se agita durante la noche antes de que se vierta en 75 mi de H20 y posteriormente se forma un sólido, se aisla por filtración para proporcionar la 1-aril-N-(sustituida)- H-bencimidazol-5-carboxamida. Cuando el producto deseado no precipita de la solución de reacción o durante el tratamiento, se aisla por adición de agua, extracción en un solvente orgánico (típicamente EtOAc), secado y concentración de los extractos, y el residuo después se purifica por CLAR preparativa o por cromatografía en fase normal sobre gel de sílice. e) De manera alternativa: Una solución de 0.78 mmoles del ácido 1-aril- H-bencimidazol-5- carboxílico en 4 mi de DMF se trata con EDC (227 mg, 1.18 mmoles) y DMAP (9 mg, 0.07 mmoles) y la mezcla se agita durante 10 min antes de la adición de 1.68 mmoles de una amina primaria o secundaria. La mezcla se agita durante la noche tiempo después del cual se aisla el producto por filtración y la torta se lava con metanol (3 x 5 mi) para proporcionar la 1-aril-N-(sustituida)-l H-bencimidazol-5-carboxamida deseada. Nuevamente, cuando el producto deseado no precipita de la solución de reacción o durante el tratamiento, se aisla por adición de agua, extracción en un solvente orgánico (típicamente EtOAc), secado y concentración de los extractos y el residuo después se purifica por CLAR preparativa o por cromatografía en fase normal sobre gel de sílice.
Procedimiento general para la alquilación de derivados de N-(hidroxifenil)bencimidazol: f) Una mezcla de 1-(3-hidroxifenil)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (preparada como se describe en lo anterior, 75 mg, 0.22 mmoles) y carbonato de potasio (33 mg, 0.24 mmoles) en 4 mi de acetonitrilo, 1 mi de DMF y 0.5 mi de agua destilada se trata con 0.22 mmoles de bromuro de alquilo y la mezcla de reacción se calienta a 60°C bajo N2 durante 16 h. La mezcla de reacción después se concentra al vacío y el residuo se somete a purificación por CLAR preparativa en fase inversa para proporcionar la 1-(3-alqu¡loxiTenil)-N-piridin-3-ilmet¡l-1H-bencimidazol-5- carboxamida. Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos en lo anterior utilizando un fenol sustituido apropiadamente y un agente alquilante en lugar de 1-(3-hidroxifenil)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida y el bromuro de "alquilo", respectivamente.
EJEMPLO 1 1-{3-[2-(feniltio)etoxi]fen¡l)-/V-piridin-3-ilmetil-1fy-bencim¡dazol-5-carboxamida. (DMSO-de, 400 MHz): d 3.41 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.29 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 4.54 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.18-7.34 (m, 5H), 7.37 (dd, 2H, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (dd, H, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.76 (d, H, J = 7.6 Hz), 7.91 (dd, H, J = 8.8, 1.6 Hz), 8.36 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 8.58 (s, 1H), 8.66 (s, 1 H), 9.15 (t, 1H, J = 6.0). EM (ES+): m/z 481 [MH+] EJEMPLO 2 1-[3-(3-fen¡!propox¡)fenil]-N-p¡rid¡n-3-ilmetil-1 -/-bencim¡dazol-5- carboxamida. E (ES+): m/z 463 [MH+] EJEMPLO 3 1-[3-(3-fenoxipropox¡)fenil]-/V-p¡ridin-3-¡lmet¡l-1 -bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 479 [MH+] EJEMPLO 4 1-{3-[(4-cianobencil)oxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1H-benc¡midazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): /z 460 [MH+] EJEMPLO 5 5-[(3-{5-[(piridin-3-ilmet¡lamino)carbonil]-1H-bencim¡dazol-1-il}fenoxi)metil]-2-furoato de etilo. EM (ES+): m/z 497 [MH+] EJEMPLO 6 N-piridin-3-i1metil-1-(3-{[4-(trifluorometox bencil]oxi}feni!)-1/- - bencim¡dazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 519 [MH+] EJEMPLO 7 Acetato de 3-(3-{5-[(piridin-3-ilmet¡lam¡no)carbon¡l]-1H-bencimidazol-1-il}fenox¡)pentilo. EM (ES+): m/z 473 [MH+] EJEMPLO 8 1-[3-(2-naftilmetoxi)fen¡l]-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): /z 485 [MH+] EJEMPLO 9 A/-pirid¡n-3-¡lmet¡l-1-(3-{[4-(trifluoromet¡l)benc¡l3oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 503 [MH+] EJEMPLO 10 4-{3-[5-(pirid"m-3-ilmetilaminocarbonil)-1 H-bencimidazol-1 - ¡l]fenoxi}hexanoato de etilo. EM (ES+): m/z 487 [MH+] EJEMPLO 11 1-[3-(2-morfol¡n-4-iletoxi)fenil]-/V-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 458 [MH+] EJEMPLO 12 1-{4-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}-A/-p¡ridin-3-¡lmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 452 [MH+] EJEMPLO 13 1-{4-[2-(feniltio)etoxi]fen¡l}-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 481 [MH+] EJEMPLO 14 4-[(4-{5-[(piridin-3-ilmetilamino)carbonil]-1H-bencimiciazol-il}fenoxi)met¡l]benzoato de metilo. EM (ES+): m/z 493 [MH+] EJEMPLQ15 5-[(4-{5-[(piridin-3-ilmetilamino)carbonil]-1H-bencimidazol-il}fenoxi)metil]-2-furoato de etilo. EM (ES+): m/z 497 [MH+] EJEMPLQ16 1-{3-[(4-metiibencil)oxi]fenil}-/V-piridin-3-ilmetil-1H-bencimtó^ -carboxamida. EM (ES+): m/z 449 [MH+] EJEMPLO 17 1-{3-[(4-nitrobencil)oxi]fenii}-N-piridin-3-ilmetil-1 W-bencimidazol--carboxamida. EM (ES+): m/z 480 [MH+] EJE PL018 1-{4-[(4-metilbencil)ox¡]fenii}-N-pirid¡n-3-i1meíil-1H-bencim¡dazol- 5-carboxamida. EM (ES+): m/z 449 [MH+] EJEMPLO 19 1-[3-(3-fenoxipropoxi)fenil]-N-p¡ridin-3-i1met¡l-1 /-bencimidazol-5- carboxamida. EM (ES+): m/z 479 [MH+] EJEMPLO 20 Acetato de 5-(4-{5-[(pind¡n-3-ilmetilam¡no)carbonil]-1 Y-bencim¡dazol-1-il}fenoxi)pentilo. EM (ES+): m/z 473 [MH+] EJEMPLO 21 4-[(3-{5-[(piridin-3-¡lmeti!amino)carbonil]- W-benc¡m¡dazol-1-il}fenoxi)metil]benzoato de metilo. EM (ES+): m/z 493 [MH+] EJEMPLO 22 1-[4-(2-feniletoxi)fenil]-A/-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida. EM (ES+): m/z 449 [MH+] EJEMPLO 23 4-{4-[5-(p¡r¡din-3-ilmetilaminocarbonil)-1 H-bencimidazol- -il]fenoxi}hexanoato de etilo. EM (ES+): m/z 487 [MH+] EJEMPLO 24 1-{4-[(4-trifluorometilbencil)oxi]fenil}-/V-pirid¡n-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 503 [MH+] EJEMPLO 25 1-[4-(2-naft¡lmetoxi)fen¡l]-/V-pirid¡n-3-ilmetil-1H-benc¡midazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 485 [MH+] EJEMPLO 26 1 -[4-(1 ,1 '-b¡fenil-2-ilmetoxi)fen¡l]-A/-p¡r¡d¡n-3-ilmetil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida. E (ES+): m/z 51 1 [MH+] EJEMPLO 27 1-{4-[(4-nitrobencil)oxi]fenil}-A/-piridin-3-ilmetil-1 V-bencimidazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 480 [ H+].
EJEMPLO 28 1-[4-(c¡clohexilmet¡loxi)fen¡l]-A/-p¡r¡d¡n-3-ilmet¡l-1 /-bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 441 [MH+] EJEMPLO 29 1-[4-(1-feneíiletoxi)fen¡l]-A/-piridin-3-ilmeíil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): /77/Z 449 [MH+] EJEMPLO 30 1-[3-(1-fenetiletoxi)fenil]-A/-pir¡din-3-ilmeíi!-1H-bencimidazol-5- carboxamída. EM (ES+): AT?/Z 449 [MH+] EJEMPLO 31 1-[3-(2-fen¡Ietoxi)fen¡l]-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 449 [MH+] EJEMPLO 32 1-[4-(1 ,1 -bifenil-4-ilmetoxi)feníl]-A/-piridin-3-¡lmetií-1H-bencimidazoi-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 511 [MH+] EJEMPLO 33 1-[4-(1H-indol-3-ilmetoxi)fenil]-N-pirid¡n-3-i¡met¡l-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 488 [MH+] EJEMPLO 34 1 -[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]- -piridin-3-ilmet¡l-1 H- bencimidazol-5-carboxamida. E (ES+): m/z 458 [MH+] EJEMPLO 35 /V-piridin-3-ilmetil-1-(4-{[4-(t^ bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 519 [MH+] EJEMPLO 36 1-[4-(2-fenox¡etoxi)fenil]-A/-piridin-3-ilmeí¡l-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 465 [MH+] EJEMPLO 37 1-[3-(2-fenoxieíox¡)fen??]-N- ¡ridin-3-¡lmetil-1 -/-bencim?dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 465 [MH+] EJEMPLO 38 1 -[3-(1 H-indol-3-ilmetoxi)fenil]-/V-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazo!-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 488 [MH+] EJEMPLO 39 1-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil}-/V-pirid¡n-3-¡lmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 497 [MH+] EJEMPLO 40 1-{3-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil}-/V-pirid¡n-3-ilmetil-1H-benc¡midazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 497 [MH4] EJEMPLO 41 1-{4-[2-(4-f!uorofenoxi)etox¡]feni!}-A/-pirid¡n-3-¡!met¡l-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 544 [MH+] EJEMPLO 42 1-[3-(2-metoxietoxi)fenil]-A/-pirid¡n-3-¡lmetil-1ry-benc¡midazol-5- carboxamida. EM (ES+): /z 403 [MH+] EJEMPLO 43 1-{4-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]feniI}-/V-pir¡din-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 447 [MH*| EJEMPLO 44 1-[4-(2-metox¡etoxi)fenn]-A -piY¡din-3-ilmetil-1f -bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 403 [MH+] EJEMPLO 45 1 -3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]feniI}-/\/-pirid¡n-3-¡lmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 447 [MH+] EJEMPLO 46 1-[4-(2-etoxietoxi)fenil]-A/-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5- carboxamida. EM (ES+): n?/ 417 [MH+] EJEMPLO 47 1-[3-(2-etoxietox¡)fen¡l]-A/-pirid¡n-3-¡lmetil-1 - -bencimidazo!-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 17 [MH+] EJEMPLO 48 1-{3-[2-(4-bromofenoxi)eíoxi]fenil}-lV-piridin-3-iimeí¡l-1f -bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 543 [Br79MH+], 545 [Br81MH+] EJEMPLO 49 1 -{4-[2-(4-bromofenoxi)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 543 [Br79MH"], 545 [Br8 MH+] EJEMPLO 60 1-{4-[2-metilt¡azol-4-ilmetil)ox¡]fen¡l}-N-piridin-3-ilmetil-1/-/- bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 456 [MH+] EJEMPLO 51 1-{3-[(2^??????3??!-4-?? ????)???3?????}-?/-??^??-3-?? 8???-1?-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 456 [MH+] EJEMPLO 52 1 -{3-[(qu¡nolin-2-ilmet¡l)oxi]feriil}-A/-p¡rid¡n-3-ilmet¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 486 [MH+] EJEMPLO 53 1-{4-[(quinol¡n-2-ilmet¡l)ox¡]fenil}-A -p¡ridin-3-¡lmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 486 [MH+] EJEMPLO 54 1-{3-[2-(4-clorofenoxi)eíoxi]fenil}-/V-pirid¡n-3-ilmet¡l-1H- benc¡midazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 499 [MH+] EJEMPLO 55 A/-p¡r¡din-3-ilmetil-1-(4-{3-[3-(tr¡fluorometoxi)fenoxi]propoxi}feni!)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxamida. Se suspenden 1-[4-(2-cloropropoxi)fenil]-/V-piridin-3-¡lmet¡l-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da (preparado como se describe en lo anterior utilizando 1 -(4-h id roxifen i l)- V-p i r¡d i ?-3-i Im etií- 1 W-bencimidazol-5-carboxamida como fenol y 1-bromo-3-cloropropano como agente alquilante) (100 mg, 0.24 mmoles), en 3-trifluorometoxifenol (42 mg, 31 pl, 0.24 mmoles) y carbonato dee potasio (36 mg, 0.26 mmoles) en 2 mi de acetonitrilo, 1 mi de DMF y 0.5 mi de agua, y la mezcla se agita a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción después se concentra al vacío y se purifica por CLAR preparativa en fase inversa para proporcionar A/-piridin-3-ilmetil-1-(4-{3-[3- (trifluorometoxi)fenoxi]propoxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. R N 1H (CDCL3, 400 MHz): d 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.90 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.78 (ddd, J = 8.0, 2.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43- 7.37 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.90-6.78 (m, 3H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (quinteto, J = 6.0 Hz, 2H) EM (ES+): m/z 563 [MH+] Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos análogos a lo descrito en lo anterior.
EJEMPLO 58 1-{4-[3-(3-metoxifenoxi}propoxi]fenil}-A/-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 509 [MH+] EJEMPLO 57 1-{4-[3-(3-clorofenoxi)propoxi]fenil}-/V-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 513 [MH+], 515 [MH+] EJEMPLO 58 1 -{4-[3-(4-cianofenoxi)propoxi]fenil}-A/-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida.
EM (ES+): m/z 504 [MH+] EJEMPLO 59 1-{4-[3-(4-metoxifenoxi)propoxi]feni!}- /-piriclÍn-3-¡lrnetil-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 509 [MH+] EJEMPLO 60 1-{4-[3-(3-metilfenoxi)propox¡]feniI}-/V-pir¡din-3-ilmet¡l-1H-benc¡midazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 493 [MH+] EJEMPLO 81 1-{4-[3-(3-eíinilfenoxi)propoxi]fenil}-/V-piridin-3-ilmet¡l-1H-benc¡m¡dazoI-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 503 [MH+] EJEMPLO 82 1 -{3-[3-(4-metilfenoxi)propoxi]fen¡l}-A/-piridin-3-ilmeíil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. E (ES+): m/z 493 [MH+] EJEMPLO 63 1 -{3-[3-(4-cianofenoxi)propoxi]fenil}- -piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 504 [MH+] EJEMPLO 64 1-(3-{3-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]propoxi}fenil)-iV-p¡r¡din-3-ilmeíil 1 H-benc¡m¡dazoI-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 563 [MH+] EJEMPLO 85 1-{3-[3-(3-clorofenoxi)propoxi]fen¡l}-A/-piridin-3-iimet¡l-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 513 [MH+] EJEMPLO 66 1 -{3-[3-(4-clorofenoxi)propoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. E (ES+): m/z 513 [MH+], 515 [MH+] EJEMPLO 67 1 -{3-[3-(4-bromofenoxi)propoxi]fenil}-yV-p¡r¡din-3-ilmet¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 557 [MH+], 559 [Mhf] EJEMPLO 68 1-(3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenox¡]propoxi}fenil)-/V-piridin-3-iImet¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 563 [MH+] EJEMPLO 69 1-{3-[3-(3, 4-diclorofenoxi)propoxi]fen¡l}-A/-pir¡d¡n-3-ilmetil-1/-/-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 547 [MH+], 548 [MH+] EJEMPLO 70 1-{3-[3-(4-imidazol-1-i fenox¡)propox¡]fen¡l}-A/-piridin-3-ilmet¡l-1/ - bencimidazoi-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 545 [MH+] EJEMPLO 71 1-(3-{3-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenoxi]propoxi}fenil)-/\/-p¡rid¡n-3-ilmet¡l-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 546 [MH+] EJEMPLO 72 1-(3-{3-[4-(ír¡fluorometil)fenoxi]propoxi}fenil)-/V-piridin-3-ilmetil-1 -/-bencimidazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 550 [MH+] EJEMPLO 73 4-(3-{3-[5-(/V-pirid¡n-3-ilmetil)am¡nocarbonil]-1H-benc¡midazol-1-ilfenoxi}propoxi)benzoato de metilo. EM (ES+): m/z 537 [MH+] EJEMPLO 74 1 -{4-[3-(4-bromofenoxi)propox¡3fen¡l}-A/-pirid¡n-3-ilmeíil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 557 [Br79MH+], 559 [Br^MH*] EJEMPLO 75 1 -{3-[2-(4-met¡lfenoxi)etoxi]fenil}-/V-pir¡din-3-¡lmetil-1 H- benc¡m¡dazol-5-carboxamida. Se disuelven 1-(3-hidroxifenil)- -piridin-3-ilmetil-1 H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida (5.0 g, 14.5 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (536 mg, 1.5 mmoles) e hidróxido de sodio (9.8 g, 41.7 mmoles) en etanol anhidro y se calienta a reflujo durante 15 min. Después se agrega tosilato de 2-cloroetilo (581 mg, 41.67 mmoles, 7.6 ml) y se permite que la mezcla se agite a 80°C durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentra al vacío y el producto crudo purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexanos hasta metano! 10% en acetato de etilo proporciona la 1-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. Este material se hace reaccionar con 4-metilfenol utilizando los procedimientos descritos previamente para proporcionar el compuesto del título.
RMN 1H (CDC , 400 MHz): d 2.29 (s, 3H), 4.35 (dd, 2H, J = 5.6, 2.8 Hz), 4.39 (dd, 2H, J = 5.2, 3.2 Hz), 4.74 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 7.2, 7.2 Hz), 6.85 (ddd, 2H, J = 9.6, 3.2, 3.2 Hz), 7.07-7.13 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.51 (dd, 1 H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.77 (dd, 1 H, J = 6.4, 1.6 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.17 (s, 1 H), 8.27 (s, 1H), 8.56 (dd, 1 H, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz). EM (ES+): /z 479 [MH+] Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con ios procedimientos descritos previamente al sustituir el 1-(4-hidroxifenil-/V-piridin-3-ilmetil-1 -bencimidazol-5-carboxamida en vez del 1-(3-hidroxifenil)-/V-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida, cuando es aplicable y sustituyendo con el fenol sustituido apropiadamente en vez del 4-metilfenol.
EJEMPLO 76 1 -{4-[2-(3-clorofenoxi)etoxi]fenil}-A/-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 499 [MH+], 501 [MH+] EJEMPLO 77 1-{4-[2-(3-etinilfenoxi)etoxi]fenil}-/V-piridin-3-ilmetil-1rV-bencimidazol-5-carboxamida.
EM (ES+): m/z 499 [MH+] EJEMPLO 78 1-{4-[2-(3-bromofenoxi)etoxi]fenil}-A/-piridin-3-ilmet¡l-1 - -benc¡midazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 543 [Br79MH+], 545 [Br81MH+] EJEMPLO 79 1 -{4-[2-(4-cianofenox¡)etoxi]fenü}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-benc¡m¡dazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 490 [MH+] EJEMPLO 80 1 -{4-[2-(4-clorofenoxi)eíoxi]fenil}-/V-pir¡din-3-i!met¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 499 [CI35MH+], 501 [Cl37MH+] EJEMPLO 81 1-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etoxi3fenil}-A/-piridin-3-ilmeíil-1 í7- bencimidazol-5-carhoxamida. EM (ES+): m/z 495 [MH+] EJEMPLO 82 1 -{4-[2-(3-metilfenoxi)etoxi]fen¡l}-N-pir¡din-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 479 [MH+] EJEMPLO 83 W-piridin-3-ilmetil-1-(4-{2-[(3-trifluorometoxi)fenox¡]etoxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 549 [MH+] EJEMPLO 84 1 -{4-[2-(4-metilfenoxi)etoxi]fenil}-/\/-pir¡din-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 479 [MH+] EJEMPLO 85 1-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etoxi]fenil}-A/-piridin-3-ilmetil-1 /-/- benc¡m¡dazol-5-carboxam¡da. E (ES+): /77/z 495 [MH+] EJEMPLO 86 1 -{3-[2-(3-clorofenoxi)etoxi]fenil}-IV-piridin-3-ilmetil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+); m/z 499 [C!35MH+], 501 [CI37MH+] EJEMPLO F1 1-[4-(p¡ridin-3-ilmetox¡)fenil]-/V^^^ carboxamida. Una mezcla de 1-(4-hidroxifenil)-A/-p¡ridin-3-iImetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (75 mg, 0.22 mmoles), resina de PS-írifenilfosfina (327 mg, 0.33 mmoles), y 3-pirídincarbinol (35 mg, 32 µ?, 0.33 mmoles) en 2 mi de DMF anhidra (o THF) bajo N2 se trata a gotas con DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) (66 mg, 0.33 mmoles, 64 µ?). La mezcla se 'calienta a 40°C y se agita vigorosamente durante 18 h bajo nitrógeno, tiempo después del cual se concentra al vacío y el residuo se purifica por CLAR preparativa en fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido vitreo opaco. RMN 1H (CDC 400 MHz): d 8.74 (dd, J = 2.4, 0.4 Hz, 1 H), 8.67- 8.62 (m, 2H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.84 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.77 (ddd, J = 8.4, 1.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1 H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H). EM (ES+): m/z 436 (100) [MH+], 437 (30) [MH+2]. Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos previamente, al sustituir a la 1-(4-hidroxifenil)-/\/-piridin-3-ilmetil-1 W-encimidazol-5-carboxam¡da y 3-piridincarbinol por el fenol sustituido apropiadamente y el alcohol primario, respectivamente.
EJEMPLO F2 1 -[3-(1 , ,-bifenil-2-ilmetoxi)fenil]-/V-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimid azol-5-carboxam ida . EM (ES+): m/z 51 1 [MH+] EJEMPLO F3 1 -{3-[(3,4-dimetoxibencil)oxi]fenil}-/V-piridin-3-ilmetil-1 H- bencimidazol-5-carboxam'ida. EM (ES+): m/z 495 [MH+] EJEMPLO F4 1-[3-(ciclobutilmetoxi)fenil]-A/-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): /77/z 413 [MH+3 EJEMPLO F5 1 -{3-[(4-metoxibencil)oxi]fenil}-A/-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 465 [ H+] EJEMPLO F6 1-{3-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}-/V-piridin-3-ilmetil- H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 465 [Mf-T] EJEMPLO F7 1-{3-[(4-bencilox¡-3-metoxibenci^)oxi]fen¡l}-N-piYidin-3-ilmeíií-1A/-bencimidazol-5-carboxamida. E (ES+): m/z 571 [ H+] EJEMPLO F8 1 -{3-[(4-{terbut¡l}bencil)oxi]fenil}-/V-piridin-3-¡¡metil-1 H-bencimidazol-5-carboxarnida. EM (ES+): m/z 491 [MhT] EJEMPLO F9 1-{3-[(4-fen¡lbutil)oxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1/-/-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 477 [MH+] EJEMPLO F10 1-[3--(piridin-4-ilmetoxi)fenil]-N-pir¡din-3-ilmetil-1H-bencimtí -carboxamida. EM (ES+): m/z 436 [MH+] EJEMPLO F11 1-[3-(3-pindin-4-npropoxi enil]-N-piYidin-3-ilmetil-1H- bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 464 [ H+] EJEMPLO F12 1-[3-(piridin-3-¡lmetoxi)fenil]-A -pindin-3-ilmetiI-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 436 [MH+] EJEMPLO F13 1-[4-(pirid¡n-4-ilmetox¡)feni!]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 436 [MH+] EJEMPLO F1 1 -[4-(3-piridin-4-ilpropoxi)fenil]-A-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 464 [MH+] EJEMPLO F15 1-{4-[2-(4-metiliiazol-5-il)etoxi]fenil}-/V-piridin-3-i!metil-1H- bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 470 [MH+] EJEMPLO F16 1-[3-(furan-3-ilmetil)oxi)fenil]-N-pirid¡n-3-ilmetil-1H-bencimidazo!-5-carboxamida. EM (ES+): AT7/Z 425 [MH+] EJEMPLO F17 A/-piridin-3-ilmetil-1-{4-[(2-tiofen-2-iletil)oxi]fenil}-1ry-bencimidazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 455 [MH+] EJEMPLO F18 /V-pindin-3-ilmetil-1-{3-[(2-iiofen-2-iletil)oxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 455 [MH+] EJEMPLO F19 N-pirid¡n-3-¡lmeí¡l-1 -{4-[(2-tiofen-3-iletil)oxi]fenil}-1 H-ben cim idazo l-5-ca rboxam ¡da . EM (ES+): AT7/Z 455 [MH+] EJEMPLO F20 1-(3-{[1-(4-clorofenil)c¡cloprop¡l]metoxi}fenil)-/V-pir¡din-3-ilmetil- H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 509 [CI35MH+], 511 [Cl37MH+] EJEMPLO F21 1-(4-{[1-(4-clorofenil)cicloprop¡l]metoxi}fen¡l)-/V-p¡rid¡n-3-¡lmetil-H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 509 [CI35MH+], 51 [CI37MH"1 EJEMPLO F22 N-pir¡din-3-i!metil-1-{3-[(2-tiofen-3-¡Ietil)ox¡]fenil}-1H-bencimidazol--carboxamida. EM (ES+): m/z 455 [MH+] EJEMPLO G1 A/-(2-morfol¡n-4-¡let¡l)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1H- bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 541 [MH+] a) Una solución metanólica 0.02M de ácido 1-(4-hidroxifeniI)-1 /-/- bencimidazol-5-carboxílico, (4.5 g, 17.7 mmoles) se traía con HCI 12M (15 mi, 177 mmoles) y se permite que la mezcla resultante se caliente a reflujo (90°C) durante 2 días. Al completar la reacción la mezcla se concentra al vacío para proporcionar 1-(4-hidroxifenil)-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo el cual se utiliza sin purificación adicional. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 3.89 (s, 3H), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J =8.8 Hz), 7.59 (d, 1 H, J =8.4 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz), 8.34 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 8.34 (s, 1 H), 0.02 (s, 1 H). EM (ES+): m/z 269 (MH+). b) Una solución en DMF 0.2M de 1-(4-hidroxifeniI)-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (3.0 g, 9.8 mmoles) con KOfBu (2.2 g, 19.6 mmoles) se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, antes del tratamiento con Nal (9.8 mmoles, 1.47 g) y bromuro de p-(trifluorometoxi)bencilo (1.88 mi, 11.2 mmoles). La mezcla se calienta a 60°C durante 24 h después de los cual la mezcla se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatrografía sobre gel de sílice eluyendo con 1 :1 de EtOAc:Hexano para proporcionar 1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1H- bencimidazol-5-carboxilato de metilo. R N H (D SO-d6, 400 MHz) d 3.89 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.26- 7.29 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.61-7.65 (m, 5H), 7.86 (dd, H, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz), 8.35 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 8.65 (s, 1H). EM (ES+): m/z 443 (MH+). c) Una solución en THF 0.5M de 1-(4-{[4- (trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1/-/-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (3.7 g, 8.4 mmoles) se trata con NaOH 10 (8.4 mi, 84 mmoles) y suficiente metanol para hacer la mezcla homogénea. La mezcla de reacción después se calienta a 60°C durante 24 horas, después de lo cual se concentra al vacío, se capta en agua y se acidifica a pH 4 con HCI acuoso 2 . El precipitado resultante se filtra y se lava con agua para proporcionar el ácido 1-(4-{[4-(trifluorometoxi) bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 5.26 (s, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.43 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.63-7.66 (m, 4H), 7.94 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz), 8.33 (d, 1 H, J = 0.8 Hz), 8.62 (s, 1 H). EM (ES+): m/z 429 (MH+). d) Una solución en THF 0.3M de ácido 1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico (100 mg, 0.23 mmoles) y CDI (76 mg, 0.46 mmoles) se agita a 60°C durante 4 h, después de lo cual la mezcla se trata con una amina primaria o secundaria (0.35 mmoles) y se continúa calentando durante 16 h adicionales. Después de este tiempo la mezcla se concentra al vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice. La recristalización del producto eluído proporciona (...) Se preparan los siguientes compuestos de acuerdo con los procedimientos descritos en lo anterior para el EJEMPLO G1 utilizando los haluros de alquilo y aminas apropiados.
EJEMPLO G2 /V-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi) bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxarnida. EM (ES+): m/z 513 [MH+] EJEMPLO G3 /V-(2-dimetilaminoetil)-1-(4-{[4-(tr¡fluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 499 [MH+] EJEMPLO G4 A -(3-metoxipropil)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 - -bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES4): m/z 500 [MH+] EJEMPLO G5 /V-(2-metoxiet¡l)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)benc¡l]oxi}fenil)-1H- bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 486 [MH+] EJEMPLO G6 A/-(2-piperidin-1 -ileí¡l)-1 -(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 539 [MH+] EJEMPLO G7 2-(4-{[1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1/Tf-benc¡midazol-5-¡l]carbonil}piperaz¡n-1-il)etanol. EM (ES+): m/z 541 [MH+] EJEMPLO G3 A/-/3- 4-metilp¡peraz¡n-1-il)propil]-1-(4-{[4-(tnfluorometoxi)benc¡l]-oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 568 [MH+] EJEMPLO G9 N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenii)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 555 [MH+] EJEMPLO G10 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-/V- 3- 4-metilpiperazin-1-il)propil]-1/-/-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 532 [MH+] EJEMPLO G11 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 505 [MH+] EJEMPLO G12 1-{4-[2-(4-fluorofenox¡)etox¡]fenil}-N-[2-(N,N-dimetilam¡no)eíil]-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM {ES+): m/z 463 [MH+] EJEMPLO G13 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-N-[3-(N,N-dimetilarnino)propil]- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): AT7/Z 477 [MH+] EJEMPLO G14 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-/V-(3-metox¡prop¡l)- H-bencimidazoi-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 464 [MH+] EJEMPLO G15 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-A/-(2-metoxieíil)-1W-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 450 [MH4] EJEMPLO G16 2-{1-[(1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fen¡l}-1 H-bencimidazol-5-il)carbonil]piperidin-4-il}etanol. EM (ES+): m/z 504 [MH+] EJEMPLO G17 1 -{4-[2-(4-fluorofenox¡)etoxi]fenil}-A/-(2-p¡perid¡n-1 -iletil)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 503 [MH+] EJEMPLO G18 1-{4-[2-(4-fIuorofenox¡)etoxi]fenil}-A/-(3-morfolin-4-¡lprop¡l)-1/-/-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 519 [ H+] EJEMPLO G19 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etox¡]fenü}-/V-etil-1H-bencimidazo!-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 420 [MH+] EJEMPLO G20 2-{1-[(1-{4-[2-(4-fIuorofenoxi)etoxi]fen¡!}-1/-/-bencimidazol-5-il)carbonil]piperazin-4-ü}etanol. EM (ES+): m/z 505 [MH+] EJEMPLO G21 A/-[(1-oxidopiridin-3-il)metil]-1-(4-{[4-(ír¡fluorometoxi)benc¡I] feniI)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. Se disuelve A/-piridin-3-ilmetil-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]-oxi}fenil)-1H-bencimidazoI-5-carboxamida (EJEMPLO 35, 31 mg, 0.060 mmoles) en 3 mi de DCM y se trata con ácido m-cloroperoxibenzotco (18 mg, 0.72 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de este tiempo la mezcla se concentra al vacío y el producto crudo se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): d 4.63 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.24 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.51-7.60 (m, 6H), 7.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J =8.8, 1.6 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 6.0 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H). EM (ES+); m/z 535 (100) [MH+], 536 (25) [MH+2].
EJEMPLO G22 W-(2-pirrolidin-1-iletil)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida Se agregan a un frasco de centelleo de 24 mi de ácido 1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-1/- -bencimidazol-5-carboxílico (25 mg, 0.058 mmoles), PS-TFP (37 mg, 0.053 mmoles) y DMAP (4 mg, 0.032 mmoles). Se agregan 1 mi de CH2CI2 y 0.25 mi de DMF y el frasco se agita durante 5 min.
Después se agrega DIC (33 mg, 0.263 mmoles) y el frasco se agita durante 3 h. La resina se filtra y se lava con DMF (3 x 1 mi), CH2CI2 (3 x 1 mi), DMF (3 x 1 mi), y THF (3 x 1 mi). La resina se suspende en 1 mi de DMF y después se agrega DIEA (10 µ?, 0.058 mmoles) y 2-pirrolidin-1-iletanamina (7 mg, 0.058 mmoles). Después de agitar durante 48 h, la reacción se filtra y la resina se lava con CH2CI2. El filtrado se concentra al vacío. El sólido blanco crudo resultante se purifica utilizando el sistema de purificación de CLA dirigido a masa de Waters para proporcionar /V-(2-pirrolidin-1-iletil)-1-(4-{[4-(trifiuorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida como un sólido blancuzco. EM (ES+): m/z 526 (100) [MH+].
EJEMPLO G23 /V-isopropil-1 -(4-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+). A77/ 452 [MH+].
EJEMPLO G24 A -(1-tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetil)-1-(4-{[4-(difluorometoxi)benc¡l]-oxi}feniI)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 508 [MH+].
EJEMPLO G25 /V-lsopropil-1 -(4-{[4-(trifluoromet¡l)benc¡l]oxi}fenil)-1 H- bencimidazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 454 [MH+].
EJEMPLO G26 A/-[3-(dimetilam¡no)propil]-1-{4-[2-(4-fluorofenox¡)etoxi]fenil}-1 -/-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 477 [MH+].
EJEMPLO G27 (4-{[1 -([2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fen¡l)-1 H-benc¡m¡dazol-5- ¡l]carbonil}piperazin-1-il)etanol. EM (ES+): m/z 505.1 [MH+].
EJEMPLO G28 A/-etil-1-{4-[2-(4-fiuorofenoxi)etoxi]fen¡l}-1/- -bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 420 [MH+].
EJEMPLO G29 A/-(2-pirrolid¡n-1 -ilet¡l)-1 -(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-1 H bencimidazoi-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 509 [MH+].
EJEMPLO G30 A/-(2-hidroxiet¡l)-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]ox¡}fen¡l)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 456 [MH+].
EJEMPLO G31 A/-[3-(d¡metilam¡no)prop¡l]-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}-fenil)-1 H-benc¡midazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 499 [MH+].
EJEMPLO G32 1-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fen¡!}-/V-(3-metoxipropil)-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da EM (ES+): m/z 478 [MH+].
EJEMPLO G33 1 -{4-[3-(4-fluorofenox¡)propoxi]feni!}-/V-(2-metoxietil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 464 [MH+].
EJEMPLO G34 1-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil}-N-(3-morfolin-4-ilpropN)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 533 [MH+j.
EJEMPLO G35 1-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil}-/V-(2-morfol¡n-4-iletil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 519 [MH+].
EJEMPLO G36 V-[2-(dimeíilamino)et¡l]-1-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propox¡]fenil}-1W-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 477 [MH+].
EJEMPLO G37 A/-{2-metoxiet¡l)-1-(3-{[4-(trifluorometox¡)bencil]ox¡}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. E (ES+): m/z 486 [MH+].
EJEMPLO G38 N-[2-(d¡metilamino)etil]-1-(3-{[4-(trifluoromeíoxi)bencii]ox¡}fen¡l)-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 499 [MH+].
EJEMPLO G39 W-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil^ bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 541 [MH+].
EJEMPLO G40 A/- 3-f'4-metilpiperazin-1-¡l)propil3-1-(3-{[4-(írifluorometoxi)benci!]-oxi}fen¡l)-1 -/-bencimidazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 568 [MH+].
EJEMPLO G41 N-metil-1-(3-{[4-(triTluorometoxi)bencil]oxi enil)-1H-benc¡midazol-5-carboxamida. EM (ES+) m/ 442 [MH+]. R N 1H (DMSO-de, 400 MHz): d 2.82 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.17(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.60 (m, 4H), 7.85 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.51 (s amplio, 1 H), 8.67 (s, H).
EJEMPLO G42 W-(1-tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡!met¡l)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]-oxi}fen¡l)-1H-benc¡midazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 526 [MH+].
EJEMPLO G43 ?/-[2-(1 H-imidazol-2-il)et¡!]-1 -(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 522 [MH+].
EJEMPLO G44 /V-(2-h¡droxietil)-1-(4-{[4-(trifluorometox¡)benci!]ox¡}fenil)-1/-/-benc¡midazol-5-carboxamida. EM(ES+):m/z472[MH+].
EJEMPLO G45 A/-(3-hidroxipropil)-1-(4-{[4-(írifluorometoxi)bencil]oxi}feniI)-1H-bencimidazoI-5-carboxamida. EM (ES+):/77/z486 [ H+].
EJEMPLO G46 1-{4-[3-(4-fluorofenox¡)propoxi]fenil}-/V-(2-hidroxietil)-1 H-bencimidazoI-5-carboxamida. EM (ES+):m/z450 [MH+].
EJEMPLO G47 1-{4-[3-(4-f!uorofenoxi)propoxi]fenil}-A/-(2-piperidin-1-iletil)-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida EM (ES+):/77/z517[ H+].
EJEMPLO G48 -(3-morfolin-4-ilprop¡l)-1-(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida; EM (ES+): m/z 555 [MH+].
EJEMPLO G49 /V-[3-(d¡meti!amino)prop¡l]-1-(3-{[4-(trifluorometox¡)bencil]ox¡}-fenil)-1H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 513 [ H+] EJEMPLO G50 -(3-metoxiprop¡l)-1-(3-{[4-(tr¡fluorometoxi)bencil]ox¡}fenil)-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 500 [MH+], EJEMPLO G51 5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-(3-{[4-(trifluorometox¡)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencim¡dazol. EM (ES+): m/z 498 [MH+].
EJEMPLO G52 (4-{[1-(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1/- -bencimidazol-5- ¡l]carbonil}piperaz¡n-1-il)etanol. EM (ES+): m/z 541 [MH+].
EJEMPLO G53 (1-{[1-(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]ox¡}fenil)-1 H-benc¡m¡dazoi-5-¡l]carbonil}piper¡d¡n-4-il)etanol. EM (ES+): m/z 540 [Mhf].
EJEMPLO G54 /V-(2-piperidin-1-¡letil)-1-(3-{[4-(tr¡fluorometoxi)bencil]ox¡}fen¡l)-1 H-benc¡midazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 539 [MH+].
EJEMPLO G55 5-[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -iicarbonii]-1 -[3-(4-írifluorometoxibenciloxi)-fenil]-1 H-bencimidazol. EM (ES+): m/z 555 [MH+].
EJEMPLO G58 /V-etil-1-(3-{[4-(írifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 456 [MH+].
EJEMPLO G57 1-{3-[3-(4-f¡uorofenoxi)propoxi]fenil}-A/-/3-(4-metilpiperaz¡n-1-il)prop¡l]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 532 [MH+].
EJEMPLO G58 1-{3-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil}-N-(3-morfolin-4-ilpropil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 519 [MH+].
EJEMPLO G59 /V-[2-(dimetilam¡no)eí¡¡]-1-{3-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 463 [MH+j.
EJEMPLO G80 A/-[3-(dimetilamino)propil]-1-{3-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-1H- bencimidazol-5-carboxamida; EM (ES+): m/z 477 [MH+].
EJEMPLO G61 1-{3-[2-(4-f!uorofenoxi)etox¡]fenil}-/V-(2-metoxietil)-1 V-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 450 [MH+].
EJEMPLO G82 1-{3-(2-(4-fluorofenox¡)etoxi]fenil}-/V-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il-1H-benc¡midazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 476 [MH+].
EJEMPLO G63 1-{3-[2-(4-f!uorofenoxi)etoxi]fenil}-/V-(1-íetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 490 [MH+].
EJEMPLO G64 /V-tetrahidro-2H-piran-4-il-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 513 [MH+].
EJEMPLO G65 A/-c¡clobutil-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fen¡l)-1W-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 482 [MH+].
EJEMPLO G66 A/-isoprop¡l-1-[4-({4-[(trifluorometil)tio]benc¡l}oxi)fen¡l]-1fy-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 486 (100) [MH+].
EJEMPLO G67 A/-(2-morfolin-4iletil)-1-[4-({4-[(trifluorometil)tio]bencil}oxi)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 558 (100) [MH+].
EJEMPLO G68 /V-metil-1 -[4-({4-[(trifluorometil)tio]bencil}oxi)fen¡l]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 458 (100) [MH+].
EJEMPLO G69 V-(2-p¡rrolidin-1-iletil)-1-[4-({4-[(trifluorometil)tio3bencil}oxi)fen¡l]-1 W-bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 542 (100) [MhT].
EJEMPLO G70 /V-(2-hidrox¡etil)-1-[4-({4-[(tr¡f¡uoromeíil)tio]benc¡l}oxi)fen¡l]-1r -bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 488 (100) [MH+].
EJEMPLO G71 A/-(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)-1-[4-({4-[(trifluorometil)tio]-bencil}ox¡)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 528 ( 00) [MH+] .
EJEMPLO G72 G /V-(2-metoxietil)-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-1r/- bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 470 [MH+].
EJEMPLO G73 1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-1 -/-bencim¡dazol-5- carboxamida. EM (ES+): m/z 412 [MH+].
EJEMPLO G74 /V-metil-1-(4-{[4-(tr¡fluorometil)benc¡l]oxi}fenil)-1H-benc¡midazol-5- carboxamida. EM (ES+): m/z 426[MH+].
EJEMPLO G75 N-(2-morfoIin-4-iletil)-1-(4-{[4-(tr¡fluoromet¡l)bencil]oxi}fen¡!)1H- bencimidazol-5-carboxamida.
EM (ES+): m/z 525 [MH+].
EJEMPLO G76 /V-(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilmeíil)-1-(4-{[4-(trif!uorometil)bencil]- oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 510 [MH+].
EJEMPLO G77 -etil-1-[4-({4-[(tr¡fluorometil)t¡o]bencil}oxi)fenil]-1/-/-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 559 (100) [MH+].
EJEMPLO G78 1-[4-({4-[(trifluorometil)t¡o]benc¡l}ox¡)fen¡l]-1H-bencim¡dazoI-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 444 (100) [MH"*].
EJEMPLO G79 1 -(4-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 410 [MH+].
EJEMPLO G80 -metii-1-(4-{[4-(difluorometoxi)benci!]oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 424 [MH+].
EJEMPLO G81 W-(2-morfolin-4-iletil)-1-(4-{[4-(difluorometoxi)benc¡l]oxi}feni!)-1/-/-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 523 [MH+].
EJEMPLO G82 /V-(2-pirrolidin-1 -iietil)-1 -(4-{[4-(d¡fluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 507 [MH+].
EJEMPLO G83 N-(2-metoxietii)-1-(4-{[4-(d¡fluorornetoxi)bencil]oxi}fenii)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 468 [MH+].
EJEMPLOS H1 V H2 A -piridin-3-ilmetil-1-{4-[3-(piridin-2-iloxi)propoxi]feni bencimidazol-5-carboxamida y 1-{4-[3-(2-oxopir¡din-1 (2H)-¡l)propoxi]fenil}-A/-piridin-3-Nmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida Se disuelven 1 -[4-(3-cloropropoxi)fenil]-A/-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (185 mg, 0.44 mmoles), 2-piridinol (42 mg, 0.44 mmoles), carbonato de cesio (156 mg, 0.48 mmoles) y yoduro de sodio (72 mg, 0.48 mmoles) en 4 mi de DMF y la mezcla se calienta a 80°C bajo N2 durante 16 h. Después de este tiempo la mezcla de reacción se concentra al vacío y se somete a purificación por CLAR preparativa en fase inversa para proporcionar aislamiento de /V-piridin-3-ilmetil-1-{4-[3-(piridin-2-¡loxi)propoxi]fenil}-1 f/-benc¡midazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 480 [MH+] y 1-{4-[3-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propoxi]fenil}-A/-piridin-3-ilmetii-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 480 [MhT] Los siguientes ejemplos se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito antes para los EJEMPLOS Hl y H2 utilizando el haluro de alquilo apropiado y el piridinol en lugar de la 1-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-/V-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida y 2-piridinol, respectivamente.
EJEMPLO H3 /V-piridin-3-ilmetil-1-{3-[3-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1/-/-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 480 [MH+] EJEMPLOS H4 ? H5 A/-pir¡din-3-ilmetil-1-{4-[2-(piridin-2-ilox¡)etoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 466 [MH+] y 1 -{4-[2-(2-oxopiridin-1 (2H)-¡l)etox¡]fenil}-A/-piridin-3-¡lmetil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 466 [MH+] EJEMPLO H6 A/-p¡ridin-3-ilmet!l-1-{4-[2-(piridin-3-i!oxi)etoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 466 [MH*] EJEMPLO H7 A/-piridin-3-¡lmet¡l-1-{3-[3-(piridin-3-¡lox¡)propoxi]fen¡l}-1H-bencimidazoi-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 480 [MH+] EJEMPLO H8 1-{4-[2-(4-0xopir¡din-l (4H)-il)etoxi]fenil}-/V-p¡r¡d¡n-3-ilmet¡l-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 466 [MH4] EJEMPLO H9 1-(4-{2-(2-0xo-5-(tr¡fluorometil)piridin-l (2H)-il]etoxi} en//)-N-piridin- 3-ilmetil-1 -/-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 534 [MH+] EJEMPLOS H10 v H11 A/-p¡rid¡n-3-¡lmet¡l-1-{4-[2-(5-cIoropir¡din-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 500 [MH+] y 1-{4-[2-(5-cloro-2-oxop¡ridin-1(2H)- il)etoxi]fenil}-/V-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 500 [MH+] EJEMPLO H12 Acido 5-(2-{-4-[5-(piridin-3-ilmetilam¡nocarbon¡l)-1 H-bencimidazol-1-il]fenoxi}etoxi)nicotinico Una solución acuosa de hidróxido de sodio (0.1 07 mmoles, 43 µ?, 100 mg/ml) se agrega a 5-(2-{4-[5-(p¡r¡din-3-ilmetilaminocarbonil)-1 -/-bencimidazol-1-il]fenoxi}etoxi)nicotinato de metilo (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito antes utilizando 5-hidroxinicotinato de metilo en lugar de 3-hidroxipiridina, 37 mg, 0.07 mmoles) en metanol y la mezcla se calienta a reflujo durante 18. La mezcla después se concentra al vacío y se purifica por CLAR preparativa para proporcionar el compuesto del título. RMN H (d6-DMSO, 400 MHz): d 9.15 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.60-8.50 (m, 2H), 8.40-8.39 (m, 2H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 12.4, 8.8 Hz, 3H), 7.35 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50-4.4 (m, 4H). EM (ES+): m/z 510 [MH+], 511 [MH+2].
COMPUESTO H13 A/-piridin-3-ilmetil-1-{4-[2-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2- iloxi)etoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. E (ES+): m/z 568 [MH+]t 570 [MH+2]. Este compuesto presenta resultados mayores de 10 ? en el ensayo anterior.
EJEMPLO 11 1-{3-[(4-clorobencil)amino]fenil}-/V-piridin-3-ilmetil-1W-bencimidazol-5-carboxamida a) Se calienta a reflujo bajo N2 durante la noche una mezcla de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (5) (10.2 g, 54.9 mmoles), ?/-(3-aminofenil)acetamida (9.21 g, 66.6 mmoles) y Et3N (1.4 mi, 10.1 mmoles) en 160 mi de EtOH anhidro. La mezcla de reacción después se enfría y se filtra, y el sólido naranja se recolecta por filtración. Después se lava con HCI acuoso 2M y se seca al vacío para proporcionar ácido 4-{[3-(acetilamino)fenil]amino}-3-nitrobenzoico. RMN 1H (400 Hz, DMSO-d6): d 2.03 (s, 3H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.93 (dd,. J = 9.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.76 (s, 1H), 10.08 (s, 1 H), 13.02 (amplio, 1 H).
EM (ES+): m/z 316 [MH+] b) Una suspensión de ácido 4-{[3-(acetilamino)fenil]amino}-3- nitrobenzoico (1.27 g, 4.04 mmoles), Fe (1.77 g, 31.6 mmoles, polvo) en 30 mi de HC02H y 20 mi de HC(OMe)3 se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se filtra a través de Celite, la torta se lava con EtOH y el filtrado se concentra al vacío. El material crudo resultante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH 10% en DCM para proporcionar ácido 1-[3-(acetilamino)fenil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 2.07 (s, 3H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz; H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.3 (s, 1 H). EM (ES+): m/z 296 [MH+] c) Se agrega DIPEA (0.75 mi, 4.31 mmoles) a temperatura ambiente a una mezcla de ácido 1-[3-(acetilamino)fenil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico (0.83 g, 2.8 mmoles), EDC (0.81 g, 4.22 mmoles), HOBt (0.57 g, 4.22 mmoles) en 10 mi de DMA anhidra. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos antes de la adición a gotas de 3-aminometilpiridina (0.57 mi, 5.62 mmofes). Después de agitar durante 25 h adicionales se separa el solvente al vacío y el material crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 5-15% de MeOH en DCM. El producto se purifica adicionalmente por recristalización a partir de acetona para proporcionar 1 -[3-(acetilamino)fenil]-/V-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5- carboxamida. RMN H (400 M Hz, D SO-GV: d 2.09 (3H, s), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.35-7.4 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 8.04 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 1.2 Hz, H), 8.46 (dd, J = 4.8 Hz, .6 Hz, 1H), 8.58 (1H, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H),9.21 (t, J- 5.6Hz, 1H), 10.33 (s, 1H). EM (ES+):m/z 386 [MH+] d) Una solución de 0.47 g de 1-[3-(acetiIamino)fenil]-A/-(piridin-3-ilmetil)-1 --bencimidazol-5-carboxamida en 5 mi de HCI acuoso 2M se calienta a reflujo hasta consumo completo del material inicial, determinado por CL-EM (aproximadamente 40 minutos). La mezcla de reacción cruda se concentra al vacío y el residuo se seca al vacío para proporcionar 1-(3-aminofenil)-A/-(pirid¡n-3-ilmetil)-1 --bencimidazol-5-carboxamida que se purifica sin purificación adicional. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): d 3.5-5.5 (amplio), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10-8.50 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.85 (1H, J= 5.6 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.64 (t, J= 5.6 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 344 [MH+]. e) Una mezcla de 1.0 equivalente de 1-(3-aminofenil)-/V-(piridin- 3- ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da y 1.0 equivalentes de 4- clorobenzaldehido en MeOH: HOAc (10:1 v/v, 0.017M) se agita durante 15 min a temperatura ambiente antes de la adición de cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (3.5-5.0 mmoles/g, 2.5 equivalentes). La mezcla de reacción se agita temperatura ambiente durante la noche en un frasco tapado y después se filtra a través de un tapón de lana de algodón. La resina se laca con MeOH y el filtrado combinado y los lavados de MeOH se concentran bajo presión reducida y se purifican por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH 5% en DCM para proporcionar 1-{3-[(4-clorobencil)amino]fenil}- \ -pindin-3-ilmet¡l-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da. RMN H (CD3OD, 400 MHz): d 4.38 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.68 (s, 1 H), 6.76 (dd, J = 2.0 Hz, 7.0 Hz, 2H), 7.20-7.45 (m, 7H), 7.81 (dd, J = 8.4 Hz, 1 .6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H). EM (ES+): m/z 469 [MH+] Se preparan los siguientes ejemplos de acuerdo con los procedimientos descritos antes para el EJEMPLO 11, utilizando los aldehidos apropiados en lugar de 4-clorobenzaldehido.
EJEMPLO 12 1-{3-[(4-bromobencil)amino]fenil}-A/-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida.
EM (ES+): m/z 513 [MH+] EJEMPLO 13 1 -{3-[(3-metoxibencil)amino]fenil}-W-piridin-3-ilmetil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 464 [MH+] EJEMPLO 14 1-{3-[(pindin-4-ilmetil)amino]fenil}-A -piridin-3-iimetil-1 H-bencimidazo!-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 435 [MH+] EJEMPLO 15 1-{3-[(piYidin-3-ilmetil)amino]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1/- -bencimidazol-5-carboxamida. Una solución solution de 1-(3-aminofeni!)-/V-(piridin-3-ilmetil)-1 -bencimidazol-5-carboxamida (preparada en la Etapa (a)-(d) del procedimiento utilizado para la síntesis del EJEMPLO 11, 70.2 mg, 0.205 mmoles) y nicoíinaldehido (20 µ?, 0.21 mmoles) en 1 mi de DCM bajo N2 se trata con 1 mi de TFA y después de 5 min se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada después se trata con EtsSiH (70 µ?, 0.44 mmoles) y la mezcla se vuelve a calentar a reflujo durante 19 h. Después de este tiempo los solventes y el exceso de reactivos se remueven por concentración al vacío y el residuo crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0.7-15% de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título. EM {ES*): m/z 435 [MH+] EJEMPLO m 1-{4-[2-(pirazin-2-iloxi)etoxi]fenil}-/V-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida a) Se disuelven en 100 mi de DMF 1-(3-hidroxifenil)-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (EJEMPLO B25, 2 g, 5.81 mmoles), carbonato de potasio (4.41 g, 31.94 mmoles) y yoduro de sodio (1.92 g, 12.77 mmoles). Se agrega a gotas 2-bromoetanol (3.63 g, 17.42 mmoles) y la reacción se calienta a 80°C bajo una atmósfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y la mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía en gel de sílice (1 :1 de acetato de etilo/hexanos hasta 1 :9 de metanol/acetato de etilo) para obtener una mezcla de 1-[4-(2- hidroxietoxi)fenil]-N-(piridin-3-ilmetil)-1f -bencimidazol-5-carboxamida y 1-{4- [2-(2-hidroxietoxi)etoxi]feniI}-A -piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡ como producto secundario dialquilado, como un sólido café viscoso. La mezcla se transporta en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+): m/z 389.27 (100) [MH+]. b) Se disuelven 1-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]-N-(p¡ridin-3-ilmetil)-1f/-bencimidazol-5-carboxamida (100 mg, 0.26 mmoles) e hidruro de sodio (6 mg, 0.26 mmoles) en 2 mi de D F anhidra bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calienta a 60°C hasta que cesa la producción de hidrógeno gaseoso. Después se agrega a gotas 2-cloropirazina (35 mg, 0.31 mmoles, 28 µ?) y la reacción se calienta a 100°C. Después de 18 h la mezcla de reacción se concentra al vacío y se purifica por purificación dirigida en masa para proporcionar 1 -{4-[2-(pirazin-2-iloxi)etoxi]fenil}-W-(piridin- 3-ilmeti!)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (OSIP4848 4AA) como un polvo blanco. RMN 1H (de-DMSO, 400 Hz): d 9.17 (t amplio, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.58 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J= 5.2,1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 8.37 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.26 (s, 2H), 7.90 (dd, J= 8.6, 1.8Hz, 1 H), 7.76 (ddd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 9.2, 2.2, 2.2 Hz, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.54 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.47 (m, 2H).
EM (ES+): m/z 467 (100) [MH+]. Se prepara el siguiente compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito antes para el EJEMPLO M1 utilizando 2-cloropirimidina en lugar de 2-cloropirazina.
EJEMPLO M2 1-{4-[2-(pirimidin-2-iloxi)etoxi]fen¡l}-N-(piridin-3-¡lmetil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 467 [MH+].
EJEMPLO N1 /V-met¡l-1-{4-[2-(piridin-2-ilox¡)etoxi]fenil}-1/-/-bencimidazol-5-carboxamida a) Se disuelve etilengücol (30.1 g, 484 mmoles), 2-cloropiridina (10.0 g, 88 mmoles), hidróxido de potasio pulverizado (9.9 g, 176.13 mmoles), y éter 18-corona-6 (9.3 g, 35 mmoles) en 500 mi de tolueno anhidro bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agita vigorosamente y se calienta a reflujo. Después de 48 h, la reacción alcanza 50% de conversión. La mezcla de reacción se concentra al vacío hasta aproximadamente 100 mi en volumen y después se diluye con 00 mi de agua. Después de agitar durante 0.5 h, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con CH2CI2. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna de Jones (100% de hexanos a 50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 2-(piridin-2-iloxi)etanol como un aceite café oscuro que contiene 15% p/p de éter 18-corona-6. RMN 1H foVDMSO, 400 MHz): d 8.14 (ddd, J= 5.0, 2.0,1.2 Hz, 1 H), 7.68 (ddd, J= 9.4, 7.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (ddd, J= 8.0,4.8, 1.2 Hz, 1 H), 6.80 (ddd, J= 8.4, 1.0, 1.0 Hz, 1 H), 4.83 (t, J= 5.6 Hz, H), 4.26 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.70 (dt, J= 10.4,5.2 Hz, 2H). b) A una supensión de hidruro de sodio (21.6 mg, 0.90 mmoles) en 1.5 mi de DMF anhidro, se agrega a gotas 2-(piridin-2-iloxi)-etanol (100 mg, 0.72 mmoles) en 1.5 mi de DMF bajo una atmósfera de N2. Una vez que termina la producción de hidrógeno gaseoso, se agrega a gotas 4-nitrofluorobenceno (102 mg, 0.72 mmoles, 76 µ?) a la suspensión amarilla. La solución resultante de color rojo-naranja se permite que se agite a temperatura ambiente durante 18 h. Al completar se agregan 2 mi de agua destilada y se filtra el precipitado sólido amarillo brillante, se lava con agua destilada y se seca al vacío para proporcionar 2-[2-(4-nitrofenoxi)etoxi]piridina como un sólido amarillo claro. RMN 1H (d6-DMSO, 400 Hz): d 8.21 (ddd, J= 5.6, 3.6, 3.6 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J= 9.2, 7.2,2.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J= 5.6, 3.6, 3.6 Hz, 1 H), 7.01 (ddd, J= 7.0, 4.8, 0.8 Hz, 1 H), 6.86 (ddd, J= 8.4, 0.8, 0.8 Hz, 1 H), 4.62 (m, 2H), 4.49 (m, 2H). EM (ES+): m/z 261 [MH÷]. c) Se disuelven en 1.5 mi de etanol 2-[2-(4-nitrofenoxi)etoxi]piridina (100 mg, 0.38 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidratado (433 mg, 1.92 mmoles) y se somete a reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se vuelve básica hasta pH12 con una solución de hidróxido de sodio acuoso 3M. La mezcla de reacción se agita durante 1 h y después se filtra a través de Celite. La mezcla de reacción se concentra al vacío y la capa acuosa se separa y se extrae con CH2CI2 (5x). Los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío para proporcionar 4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]aniÍina como un sólido vitreo púrpura. RMN H de-DMSO, 400 MHz): d 8.16 (ddd, J= 5.2, 2.0, 0.8 Hz, H), 7.71 (ddd,J= 9.2, 7.2, 2.0 Hz, 1 H), 6.99 (ddd,J= 7.2, 5.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.85 (ddd,J= 8.4, 0.8, 0.8 Hz, 1 H), 6.68 (ddd, J= 5.6, 3.6, 3.6 Hz, 2H), 6.50 (ddd, J= 5.6, 3.6, 3.6 Hz, 2H), 4.62 (s amplio, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.15 (m, 2H). d) Se disuelven en 100 mi de etanol 4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]anilina (4.50 g, 19.50 mmoles) y ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (3.60 g, 9.50 mmoles) y se somete a reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtra y se lava con etanol frío (2x) para proporcionar ácido 3-nitro-4-({4-í2-(piridin-2-iloxi)etox"i]fenil}amino)benzoico como un sólido naranja rojizo. RMN H (¾-DMSO, 400 MHz): d 9.77 (s amplio, 1 H), 8.64 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.18 (ddd, J= 5.2, 2.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J= 9.6,2.0 Hz, H), 7.73 (ddd, J= 8.8, 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J- 6.4, 3.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.08 (ddd, J= 5.6, 3.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.01 (ddd, J= 7.4, 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 6.87 (ddd, J= 8.4, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.15 (m, 2H). E (ES+): m/z 396.45 (100) [MH+J. e) Se disuelve en 175 mi de ortoformiato de trimetilo seco el ácido 3-nitro-4-({4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}amino)benzoico (6.00 g, 15.20 mmoles), polvo de hierro (8.49 g, 152.00 mmoles), y 68 mi de ácido fórmico . Se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente. Después de 18 h la mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 y se filtra a través de Celite para proporcionar un sólido naranja brillante. La mezcla cruda se recristaliza a partir de metanol para proporcionar ácido 1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1 /- -bencimidazol-5-carboxílico como un polvo de color Amarillo-canela. RMN 1H ( /g-DMSO, 400 MHz): d 8.61 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 8.19 (ddd, J= 5.2, 1.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.73 (ddd, J= 8.8, 6.8, 1.8, Hz, 1 H), 7.61 (ddd, J= 4.8, 2.8, 2.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1 H), 7.24 (ddd, J= 5.2, 3.2, 3.2 Hz, 2H), 7.01 (ddd, J= 6.8, 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J= . 8.4, .4.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 4.2 Hz, 2H), 4.43 (t, J= 4.6 Hz, 2H). E (ES+): m/z 376.47 ( 0) [ H+]. f) Se disuelven ácido 1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenii}-1 H- bencimidazol-5-carboxílico (100 mg, 0.266 mmoies) y 1 ,1 '-carbonildiimidazol (86 mg, 0.53 mmoies) en 2 mi de THF seco bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 1 h y después se enfría a temperatura ambiente. Se agregan clorhidrato de metilamina (27 mg, 0.40 mmoies) y ?,?'-diisopropiletiIamina (52 mg, 0.40 mmol, 70 µ?) y se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente. Después de 18 horas la mezcla de reacción se concentra al vacío, se diluye con 2 mi de CH2CI2 y se lava con 1 mi de agua destilada. La fase acuosa se retroextrae con CH2CI2 (2 mi x 5) y los extractos orgánicos combinados se concentran al vacío. El sólido amarillo resultante se purifica utilizando el sistema de purificación por CLAR dirigido por masa Waters para proporcionar N-metil-1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida como un polvo blanco. RMN H (oVDMSO, 400 MHz): d 8.57 (s, 1 H), 8.49 (c amplio, J-4.4 Hz, H), 8.28 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 8.19 (ddd,J= 5.2, 2.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.85 (dd,J= 8.6,1.4 Hz, 1 H), 7.74 (ddd, J = 8.8,6.8,2.0 Hz, 1 H), 7.61 (ddd, J= 5.2, 3.2, 3.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.23 (ddd, J= 5.8, 3.6, 3.6 Hz, 2H), 7.01 (ddd, J= 7.2, 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 6.88 (ddd, J= 8.4, 0.8, 0.8 Hz, 1 H), 4.63 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H). EM (ES+): m/z 389 [MH+].
Se preparan los siguientes ejemplos de acuerdo con los procedimientos descritos en lo anterior para el EJEMPLO N1 utilizando las aminas apropiadas en lugar de clorhidrato de metilamina.
EJEMPLO N2 A/-etil-1-{4-[2-(p¡rid¡n-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 403 [Mf-T].
EJEMPLO N3 A/-(2-metox¡etil)-1-{4-[2-(pir¡din-2-¡loxi)etox¡]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 433 [MH+].
EJEMPLO A/-(2-morfolin-4-¡letiI)-1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 488 [MH+].
EJEMPLO N5 1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-A/-(1-tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 473 [MH+].
EJEMPLO N6 1-{4-[2-(piridin-2-¡lox¡)etoxi]fen¡I}-/V-tetrahidro-2H-p¡ran-4-il-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 459 [ H+].
EJEMPLO N7 /V-ciclobutil-1-{4-[2-(piridin-2-ilox etoxi]fenii}-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 430 [MH+].
EJEMPLO N8 N-(2-hidrox¡etil)-1-{4-[2-(pir¡din-2-¡lox¡)etoxi]fenil}-íH-bencimidazol-5-carboxamida A un tubo de reacción de vidrio de posición 12 Bohdan MiniBlock de 20 mi, se le agregan ácido 1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H- benc¡m¡dazol-5-carboxílico (100 mg, 0.27 mmoles), PS-HOBt (HL; 269 mg, 0.24 mmoles), DMAP (18 mg, 0.15 mmoles, 1 mi de CH2CI2 y 0.25 mi de DMF. La mezcla de reacción se agita durante 5 min. Se agrega 1,3- diisopropilcarbodiimida (138 mg, 1.09 mmoles) a la mezcla de reacción y se agita durante 4 h. La solución se filtra y la resina se lava con CH2CI2 (3 x 3 mi), DMF (3 x 3 mi) y THF (3 x 3 mi). La resina se resuspende en 1 mi de DMF y se agregan 2-aminoetanol (15 mg, 0.24 mmoles) y DIEA (31 mg, 0.24 mmoies). La mezcla de reacción se permite que se agite durante la noche. La mezcla de reacción después se filtra y se lava con CH2CI2 (3 x 3 mi), DMF (3 x 3 mi) y THF (3 3 mi). El filtrado y los lavados se combinan y concentran al vacío. El producto crudo se purifica mediante la utilización del sistema de purificación de CLAR dirigido a masa Waters para proporcionar ?/-(2- idroxietil)-1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-' H-bencim¡dazol-5-carboxamida como un polvo blanco amarillento. RMN H (d6-DMSO, 400 MHz): d 8.57 (s, IH), 8.49 (t, J= 4.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J= 5.2, 2.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 9.2, 7.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (ddd, J= 5.6, 3.6, 3.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (ddd, J= 6.0, 3.6, 3.6 Hz, 2H), 7.01 (ddd, J- 7.2, 5.2, 0.8 Hz, 1 H), 6.88 (ddd, J= 8.4, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H). EM (ES+): m/z 419 (60) [MH+]. Se preparan los siguientes compuestos de acuerdo con los procedimientos descritos antes para el EJEMPLO N8 utilizando las aminas apropiadas en lugar de 2-aminoetanol. 1 -{4-[2-(piridin-2-¡loxi)etoxi]fenjl>-A/-(2-pirroiidin-1 -ileti!)-1 H bencimidazol-5-carboxamida. E (ES+): m/z 472 [MH+].
EJEMPLO N10 4-{[(1 -{4-[2-(piridin-2-iloxi)eioxi]fenil}-1 H-bencimidazo!-5-il)carbonil]amino}etil)p¡peraz¡na-1-carboxilato de terbutilo. EM (ES+): miz 587 [MH+].
EJEMPLO N11 /V-isopropil-1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etox¡3feniÍ}-1A -bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 417 [MH+].
EJEMPLO N12 1 -{4-[2-(p¡ridin-2-¡loxi)etoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5- carboxamida. EM (ES+): m/z 375 [MH+]. Se preparan los siguientes connpuestos de acuerdo con los procedimientos descritos antes para el EJEMPLO N8 utilizando los dioles y aminas apropiadas en lugar de 2-aminoetanol.
EJEMPLO N13 1 -{4-[1 -metil-2-(pindin-2-iloxi)etoxi]fenil}-A/-(2-morfol¡n-4-ilet¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida y A/-(2-morfolin-4-iletil)-1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da (mezcla 1 :1 de regioisómeros). EM (ES+): m/z 503 [MH+].
EJEMPLO N14 A/-(2-morfolin-4-iletil)-1-{4-[1-metil-2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1 W-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 517 [MH+].
EJEMPLO N15 1-{4-[1-metil-2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1 - -bencimidazol-5- carboxamida y 1-{4-[2-(p¡r¡din-2-ilox¡)propox¡]fenil}-1H-benc¡midazol-5-carboxamida (mezcla 1 :1 de regioisómeros). EM (ES+): m/z 389 [MH+].
EJEMPLO N 6 /\/-isoprop¡l-1-{4-[1-metil-2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida y /V-isopropil-1- {4-[2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fen¡l}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (mezcla 1 :1 de regioisómeros). EM (ES+): m/z 431 [MH+].
EJEMPLO N17 /V-(2-hidroxietil)-1-{4-[1-metil-2-(p¡r¡d¡n-2-iloxi)etoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida y A/-(2-hidroxietil)-1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida (mezcla 1 :1 de regioisómeros). EM (ES+): m/z 533 [MH+].
EJEMPLO N18 1-{4-[1-metil-2-(piridin-2-¡loxi)etox¡]fen¡l}-/V-(2-pirrolid¡n-1-ilet¡l)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida y 1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-/\/-(2-p¡rrol¡d¡n-1-iletil)-1 W-bencim¡dazol-5-carboxamida (mezcla 1 :1 de regioisómeros). EM (ES+): m/z 487 [MH+].
EJEMPLO N19 1-{4-[1-metil-2-(p¡ridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-/V-(1-tetrah¡dro-2H-piran-4-¡lmetil)-1H-benc¡midazol-5-carboxamida y 1-{4-[2-(pirid¡n-2-i!ox¡)propoxi]fenil}- -(1-tetrahidro-2H-piran-4-i!metil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida (mezcla 1 :1 de regioisómeros). EM (ES+): m/z 474 [MH+].
EJEMPLO N20 1 -{4-[1 -meíil-2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-/V-[3-(meíiltio)prop¡l]-1 H-bencimidazol-5-carboxarnida y /V-[3-(metiltio)propil]-1 -{4-[2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida (mezcla 1 :1 de regioisómeros). EM (ES+): m/z 478 [MH+].
EJEMPLO N21 1 -{4-[1 -metil-2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1 H-bencimidazoi-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 403 [MH+].
EJEMPLO H22 /V-isopropil-1 -{4-[1 -metii-2-(piridin-2-ilox¡)propoxi]fenil}-'/ H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 446 [MH+], EJEMPLO N23 W-(2-hidroxietil)-1 -{4-[1 -met¡l-2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES4): m/z 447 [MH+], EJEMPLO N24 1-{4-[1-meí¡I-2-(p¡ridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-A/-(2-pirrolidin-1-iIeti 1 H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 501 [MH+].
EJEMPLO N25 1 -{4-[1 -metil-2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fen¡l}-/V-(1 -tetra h id ro-2 -/-piran-4-ilmetil)- H-bencimidazo!-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 488 [ H+].
EJEMPLO N26 1-{4-[1-metil-2-(p¡r¡din-2-ilox¡)propoxi]fenil}-N-[3-(metiltio)propil]-1 - -benc¡midazol-5-carboxamida. EM (ES+): ?7/ 492 [MH+].
EJEMPLO N27 /V-metil-1 -{4-[1 -metil-2-(piridin-2-ilox¡)etox¡]fen¡l}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida y /V-metil-1 -{4-[2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenii}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (mezcla 1 :1 de regioisomeros). EM (ES+): m/z 403 [MH+], EJEMPLO N28 /V-metil-1 -{4-[1 -metil-2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida.
EM (ES+): m/z 417 [MH+].
EJEMPLO 01 -(4- {[3-(2-piridiloximeti!)ciclobutil]oxi}fenil)-/V-piridin-3-ilmetil-1/-/- bencimidazol-5-carboxamida a) Se disuelve en 20 mi de CH2CI2 3-hidroxiciclobutanocarboxilato de metilo (671 mg, 5.16 mmoles). Después se agrega piridina (0.63 mi, 7.73 mmoles) seguido de anhídrido p-toluensulfónico (1.85 g, 5.67 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se concentra al vacío, se disuelve en éter y se lava con H20, HCI 2M, NaHC03 2M, salmuera y se seca sobre gSCu. La solución después se filtra y se concentra al vacío para proporcionar 3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}ciclobutanocarboxilato de metilo como un aceite incoloro el cual se toma crudo. Se disuelven 1-(4-hidroxifenil)-/V-(piridin- 3-iImetil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida (0.88 g, 2.56 mmoles), 18-corona-6 (1.36 g, 5.13 mmoles), y K2C03 (0.71 g, 5. 3 mmoles) en 26 mi de D F en un matraz de fondo redondo de 50 mi. La reacción se calienta a 80°C bajo una atmósfera de N2 después de lo cual se agrega a gotas 3-{[(4- metilfen¡l)sulfonil]oxi}ciclobutanocarboxilato de metilo. Después de calentar a 80°C durante 48 h, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra al vacío y se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (5% de metano!: CH2CI2). Para remover el ácido p-toluensulfónico residual y 18-corona-6, el sólido blanco espumoso se lava con acetato de etilo. Los lavados orgánicos combinados después se lavan con agua y se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 3-(4-{5-[(piridin-3-ilmetilamino)carbonil]-1 H-bencimidazol-1 -il}fenoxi)ciclobutanocarboxilato de metilo como un sólido espumoso blancuzco (isómeros trans:cis 3:1). EM (ES+): m/2457 (100) [MH+]. b) Se disuelven en 3 mi de THF 3-(4-{5-[(piridin-3-ilmetilamino)carbonil]-1 H-bencimidazol-1 -il}fenoxi)ciclobutanocarboxilato de metilo (150 mg, 0.33 mmoles) y borohidruro de sodio (25 mg, 0.66 mmoles) se colocan bajo una atmósfera de N2 y se calientan a 60°C. Después se agrega metanol (13 µ?, 0.33 mmoles) y la reacción se agita a 60°C durante 48 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. Después se agregan 2 mi de metanol seguido por hidróxido de sodio (3M, 5 mi) y el metanol se remueve al vacío. La solución acuosa resultante se extrae con acetato de etilo (3x), se seca sobre gS04, se filtra y se concentra al vacío. El sólido crudo se purifica utilizando el sistema de purificación por CLAR dirigido por masa Waters para proporcionar 1-(4-{[3-(hidroximetil)ciclobutil]oxi}fenil)-/V-piridin-3-ilmetil-1H-benc¡midazol-5-carboxamida como un sólido blanco. EM (ES+): 77/Z 429 (90) [MH+]. c) Se disuelve 1-(4-{[3-(hidroximetil)ciclobutil]oxi}fenil)-A/-piridin- 3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (33 mg, 0.08 mmoles) en DMF y se coloca bajo una atmósfera de N2. Se agrega hidruro de sodio (2 mg, 0.08 mmoles) y la reacción se calienta a 60°C. Después se agrega 2-fluoropiridina y la reacción posteriormente se calienta a 80°C durante 14 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El sólido crudo se purifica utilizando el sistema de purificación por CLAR dirigido a masa Waters para proporcionar 1-(4-{[3-(2-piridiloximetil)ciclobutil]oxi}fenil)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida como un sólido blancuzco. EM (ES+): m/z 507 (10)[MH+].
EJEMPLO P1 1 -{4-[(3-fenoxipropil)amino]fenil}-A/-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida Un matraz que contiene 1-(4-bromofenil)-/V-piridin-3-ilmetil-1 -/-bencimidazol-5-carboxamida (EJEMPLO C2, 100 mg, 0.25 mmoles) y clorhidrato de 3-fenoxipropilamina (54 mg, 0.29 mmoles) se evacúa y se rellena con N2 (2x). A esto se agrega BINAP (1 2 mg, 0.18 mmoles), Pd2dba3 (55 mg, 0.06 mmoles) y f-BuONa (68 mg, 0.71 mmoles) en una porción como una mezcla, con una exposición mínima al aire. El matraz se evacúa nuevamente y se rellena con N2 (3x). Se agregan 2 mi de dioxano anhidro desgasificado por medio de una jeringa y la solución se agita bajo N2 durante 10 min a temperatura ambiente y después a 80°C durante 18 h. Posteriormente, la reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite (utilizando MeOH y CH2CI2 para enjuagar el Celite), se concentra bajo presión reducida y se purifica utilizando el sistema de purificación por CLAR dirigido por masa Waters para proporcionar 1-{4-[(3-fenoxipropil)amino]fenil}-/V-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida como un sólido blanco. EM (ES+): m/z 478 (100) [MH+]. Se preparan los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en lo anterior para el EJEMPLO PI utilizando las aminas apropiadas en lugar de 3-fenoxipropilamina y ya sea 1-(3-bromofenil)-JV-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida o 1 -(4-bromofenil)-/V-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazo!-5-carboxamida EJEMPLO P2 1-{4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-N-p¡ridin-3-ilmet¡l-1H-bencimidazol-5-carboxamida.
EM (ES+): m/z 506 (100) [MH+].
EJEMPLO P3 1 -{4-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1 -il]fenil}-/V-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 507 (100) [ H+].
EJEMPLO P4 1-{3-[4-(4-fluorofenil)pipen'din-1-i^]fenn}-N-piridin-3-ilmetil-1W-bencimidazol-5-carboxamida EM (ES+): m/z 506 (100) [MH+].
EJEMPLO P5 /V-piridin-3-ilmetil-1 -{3-[(2-tien-3-i!etil)amino]fenil}-1 H-bencimidazo!-5-carboxamida. EM (ES+): rn/z 454 (100) [MH+].
EJEMPLO P6 1-[3-(ciclohexilmetilamino)fenil]-/V-piridin-3-ilmetil-1H- bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): /z 440 (100) [MH+].
EJEMPLO P7 1-{4-[(2-fenox¡etil)am¡no]feniI}- -pindin-3-ilmeti!- H-benc¡midazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 464 (100) [MH+].
EJEMPLO P8 1-(3-{[1-(4-clorofenil)et¡l]am¡no}fenil)-/V-p¡rid¡n-3-ilmet¡l-1r -be ncim idazol-5-ca rboxam ida . EM (ES+): m/z 482 (100) [MH+].
EJEMPLO P9 1 -(3-{[3-(1 AY-imidazoi-1 -H)propil]amino}fenil)-/V-pin'din-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 452 [MH+].
EJEMPLO P10 A/-pir¡din-3-Hmet¡l-1-[3-(4-piYirnidin-2-ilpiperazin-1-i1)fenN]-1r - bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 491 [MH+].
EJEMPLO P1 1-(3-[1 ,4 bipiperidinil-1 '-il-fen¡l)-A/-piridin-3-¡lmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 495 [MH+].
EJEMPLO P12 1-{3-[bencil(metil)amino]fenil}-A/-piridin-3-¡lmet¡l-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 448 [MH+].
EJEMPLO P13 A/-isopropil-1-(4-{[4-(tr¡fluorometoxi)bencil]am¡no}fenil)-1 H-benc¡midazol-5-carboxam¡da. EM (ES+): m/z 469 (100) [MH+J.
EJEMPLO P14 A/-metil-1 -(4-{[4-(tr¡f luorometox¡)bencil]amino}fen¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 441 (100) [MH+].
EJEMPLO P15 /V-(2-morfol¡n-4-¡let¡l)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)benc¡l]amino}fenil)-1 -/-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 540 (100) [MH+].
EJEMPLO P16 N-tetrahidro-2/-/-piran-4-il-1 -(4-{[4-(trifluorometoxi)bencilJ-amino}fenil)-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida EM (ES+): m/z 51 1 (100) [MH+].
EJEMPLO P17 A/-pindin-3-ilmetil-1-(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}fenii)1W-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 518 (100) [MH+].
EJEMPLO P18 1-{3-[(4-trifluoromet¡lfen^ bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES4): m/z 489 (100) [MH+].
EJEMPLO Q1 1-(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fen¡l)-A/-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da a) Una mezcla de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzo¡co (10.2 g, 54.9 mrnol), A/-(3-am¡nofenil)-acetamida (9.21 g, 66.6 mmoles), y Et3N (1.4 mi, 10.1 mmoles.) en 160 mi de EíOH anhidro se calienta a reflujo bajo una atmósfera de N2. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfría y el precipitado resultante se filtra. El sólido naranja se lava con HCI acuoso 2 M y se seca para proporcionar ácido 4-{[3-(acetilamino)fenil]amino}-3-nitrobenzoico. RMN H (400 MHz, DMSO-d6J: d 2.03 (s, 3H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 3.02 (s amplio, 1 H). EM (ES+): m/z 316 [MH+]. b) Una suspensión de ácido 4-{[3-(acetilamino)fenil]amino}-3- nitrobenzoico (1.27 g, 4.04 mmoies) polvo de hierro (1.77 g, 31.6 mmoies) en 30 mi de HCO2H 20 mi de HC(OMe)3 se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Después de 18 h la mezcla de reacción se filtra a través de Celite y la almohadilla de Celite se lava con EtOH. El solvente se separa al vacío. El material crudo resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice (10% de eOH en CH2CI2) para proporcionar ácido 1-[3-(acetilamino)fenil]-1H-benclmidazol-5-carboxílico como un sólido amarillo claro. R N 1H (400 MHz, DMSO-o¾J; d 2.07 (s, 3H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.34 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.3 (s, 1 H). EM (ES+): m/z 296 [MH+]. c) A una mezcla agitada de ácido 1-[3-(acetilamino)fenil]-1f/-bencimidazol-5-carboxílico (0.83 g, 2.8 mmoies), EDCI (0.81 g, 4.22 mmoies), HOBt (0.57 g, 4.22 mmoies) en 10 mi de DMA anhidro se agrega DIPEA (0.75 mi, 4.31 mmoies) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 0.5 h y después se agrega a gotas (3-aminometil)piridina (0.57 mi, 5.62 mmoies). Se continúa la agitación durante 25 h adicionales. El solvente se evapora al vacío y el material crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (5%-15% de MeOH en CH2CI2) y después se recristaliza a partir de acetona para proporcionar 1-[3-(acetilamino)fenil]-/V-(piridin-3-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida como un sólido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-G¾); d 2.09 (3H, s), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.4 Hz.1.2 Hz, H), 8.04 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.58 (1 H,J = 1.6 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H). EM (ES+): m/z 386 [MH+j. d) Una solución acuosa de HCI (2M, 5 mi) de 0.47 g de 1-[3-(acetilamino)fenil]-N-(piridin-3-ilmetil)-1f -bencimidazol-5-carboxamida se calienta a reflujo. Después de 40 min, la mezcla de reacción cruda se evapora bajo presión reducida a temperatura ambiente y se seca al vacío para proporcionar diclorhidrato de 1-(3-aminofenil)-/ /-(piridin-3-ilmetil)-1/-/-bencimidazol-5-carboxamida como un sólido púrpura. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): d 4.00 (s amplio, 2H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.10-8.50 (m, 2H), 8.47 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.85 (1 H, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 9.64 (t, J = 5.6 Hz, 1 H). EM (ES+): m/z 344 [MH+]. e) Una mezcla de diclorhidrato de 1-(3-aminofenil)-/V-(piridin-3- ilmetil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida (4 7 mg, 0.14 mmoles) y TsCI (27 mg, 0.14 mmoles) se disuelve en 3 mi de THF anhidro a 0°C y se trata con ??ß? (95 µ? 0.68 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 72 h y después se filtra. El residuo sólido se lava con THF y los lavados combinados y el filtrado se concentran al vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice (0-7% de MeOH en CH2CI2). Se obtiene purificación adicional por trituración con MeOH para proporcionar 1-(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}feniI)-/V-piridin-3-ilmetil-1/-/-bencimidazol-5-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-C/& 400 MHz): d 2.35 (s, 3H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68-7.81 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1H), 8.47 (s amplio, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.19 (s amplio, 1 H). EM (ES+): m/z 498 [MH+]. El siguiente compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en lo anterior para el EJEAAPLO Q1 utilizando los cloruros de sulfonil apropiados en lugar de TsCI.
EJEMPLO Q2 1-(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-/V-piridin-3-ilmetil-1-bencimidazoI-5-carboxamida.
EM (ES+): m/z 518 (100) [M], 519 (30) [MH+].
EJEMPLO Q3 N-piridin-3-ilmeíil-1-{3-[(t¡en-2-ilsulfonil)am¡no]fenil}-1H- bencimidazol-5-carboxamida Se disuelve diclorhidrato de 1-(3-aminofenil)-/V-(piridin-3-ilmetil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida (60 mg, 0.17 mmoles) en 2 mi de piridina a 0°C y se agrega en una porción a la mezcla de cloruro de 2-tiofenosulfonilo (31 mg, 0.17 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica utilizando un sistema de purificación por CLAR dirigido en masa Waters para proporcionar A/-piridin-3-ilmetil-1-{3-[(t¡en-2-ilsulfonil)amino]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida como un sólido blanco. R N H (400 MHz, CD3OD): d 8.60 (s, 1 H), 8.48 (d, J= 12.0 Hz, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.69 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J= 1.2 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 7.48-7.43 (m, 3 H), 7.37 (t, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 4.67 (d, J= 5.4 Hz, 2H). EM (ES+): m/z 490 [MH4]. Se preparan los siguientes compuestos de acuerdo al procedimiento descrito en lo anterior para el EJEMPLO Q3 utilizando los cloruros de sulfonilo apropiados en lugar de cloruro de tiofensulfonilo.
EJEMPLO Q4 W-pir¡din-3-ilmet¡l-1 -[3-({[4-(tnfluoromeíoxi)fenil]sulfonil}-am¡no)fenil]-1H-benc¡midazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 490 [MH+].
COMPUESTO Q5 1 -(3-{[(3-clorofenil)su!fonil]amino}feni!)-W-pindin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 519 [MH+]. Este compuesto presenta resultados mayores de 10 µ? en el ensayo anterior.
EJEMPLO Q6 1-(3-{[(2,4-diYluorofenÍI)sulfonH]am¡no}fenil)-A/-piridin-3-¡lmetil-1 H-bencimidazoI-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 520 [ H+].
EJEMPLO Q7 1-(3-{[(3,4-diclorofen¡l)sulfon¡l]amino}fen¡l)-/V-piridin-3-¡lmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida. EM (ES+): m/z 553 [MH*].

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la fórmula (I): (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: uno de R11, R12, R13 y R 4 es -NR3COR31, -NR3CONR3R3-,, -NR3SO2R31, -CO2R3, -C02H, -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-NR3R31 o -CONR3R31; los otros son, cada uno, independientemente, F, C!, alquilo de 0 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 0 a 8 átomos de carbono o -N(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alquil de 0 a 8 átomos de carbono); X es un grupo ciclilo o heterociclilo, opcionaimente sustituido con 1-4 sustituyentes de halógeno, -NR32R33, -NR32COR33. -NR32CO2R33, -N 32S02 33> -OR32, -SR32, -SO2R32, -SO2NR32R33, -CO2R32. -C02H, -CONR32R33, -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -CN, CF3, OCF3, N02, oxo, ciclilo o heterocicliclo; Y está ausente o es en donde el punto de unión de X puede ser desde ya sea la izquierda o la derecha, como se muestra; Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo de 0 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; o Ra y R tomados junto con el C al cual están unidos forman un anillo de 3-10 miembros saturado o parcialmente insaturado que opcionalmente contiene 0-4 de N, O, S, SO o S02 en los nodos del anillo, con la condición de que no se coloquen átomos de N, O o S adyacentes entre sí en los nodos del anillo; Re es alquilo de 0 a 8 átomos de carbono; o Re, tomado con ya sea Ra o Rb, forman un anillo de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado; m es 0, 1 , 2, 3, 4 0 5; con la condición de que cuando m es 0 ó ; no hay átomos de N, O o S adyacentes entre sí en el puente que enlaza N-X-Y-Z; n es 1 , 2, 3, 4 ó 5; con la condición de que cuando n es 1, no hay átomos de N, O o S adyacentes entre sí en el puente enlazante de N-X-Y-Z; Z es un grupo ciclilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes de halógeno, -NR34R35, -NR34COR35, -NR34C(0)OR35, -NR34SO2R35, -OR34, - SR34, -SO2R34, -SOaNR^Rss, -C(0)OR34, -C02H, -CONR34R35, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, -O-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -S-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -S02-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -S02N-(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alquil de 0 a 8 átomos de carbono), -C(0)0-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, -CN, CF3, N02, oxo, cielito o heterociclilo; o cuando Y está presente, Z además puede ser alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-0-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-0-C(0)-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono o alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-C(0)0-alqui!o de 0 a 8 átomos de carbono; con la condición de que cuando Y es -OCH2-, Z debe estar sustituido con 1-5 sustituyentes de -NR34R35, -NR34COR35, -NR34C(0)OR35, -NR34S02R35, -OR34, -SR34, -S02R34, -S02NR34R35, -CO2R34, -C02H, -CONR3 R35, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, CF3, N02, oxo, cielito o heterociclilo; con la condición de que cuando Y es NHCH2, Z debe estar sustituido con 1-5 sustituyentes de halógeno, -NR34R35, -NR34COR35, -NR34C(0)OR35, -NR34S02R35, -OR34, -SR34, -S02R34, -S02NR3 R35, -C02R34, -C02H, -CONR34R35, alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, CF3, N02, oxo, cielito o heterociclilo; con la condición de que cuando Y está ausente, X y Z no pueden contener N; R3, R31, R32, R33, R34 y R35 son independientemente alquilo de 0 a 8 átomos de carbono sustituido con heterociclilo o sustituyentes OH; CF3, CHF2, -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-0-alquilo de O a 8 átomos de carbono, -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-N-(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alqu¡lo de 0 a 8 átomos de carbono), -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-S(O)0-2-alquilo de 0 a 8 átomos de carbono o -alquil(de 0 a 8 átomos de carbono)-S(0)2N(alquil de 0 a 8 átomos de carbono)(alquilo de 0 a 8 átomos de carbono). 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R12 es -NR3COR31, -NR3CONR3R31, -NR3SO2R31, -C02R3, -C02H, -alquilo de 0 a 8 átomos de carbono-NR3R3i o -CONR3R31. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R12 es -CONR3R31. 4. - Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque X es ciclilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y está ausente. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y es - 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y es 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y es 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Y es Re Ra Rb 10. - Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.. 11. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente antineoplásico, antitumoral, antiangiogénico o quimioterapéutico. 12. - Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente terapéutico anticancerígeno citotóxico. 13. - Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico anticancerígeno que inhibe angiogénesis. 14. - Un compuesto que consiste de: 1-{3-[2-(feniltio)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[2-(feniltio)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil- H-bencimidazol-5-carboxamida; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. - Un compuesto que consiste de: 1-[3-(3-fenilpropoxi)fenil]-N-p'iridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{3-[(4-c¡anobenc¡l)oxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 5-[(3-{5-[(piridin-3-¡lmetílamino)carbonil]- H-benc¡midazol-1-il}fenoxi)metil]-2-furoato de etilo; acetato de 3-(3-{5-[(piridin-3-ilmetilamino)carbonil]-1 H-bencimidazol-1-il}fenoxi)pentilo; 1 -[3-(2-naftilmetoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-piridin-3-ilmetil-1-(3-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 4-{3-[5-(piridin-3-i!metilaminocarbonil)-1H-bencimidazoi-1-il]fenoxi}hexanoato de etilo; 1-[3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}- N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 4-[(4-{5-[(piridin-3- ilmetilamino)carbon¡l]-1 H-bencimidazol-1-il}fenoxi)metil]benzoato de metilo; 5- [(4-{5-[(piridin-3-ilmetilamino)carbonil]- H-bencimidazol-1-il}fenoxi)m furoato de etilo; 1-{3-[(4-metilbencil)oxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1H- bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[(4-nitrobencil)oxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[(4-metilbencil)oxi]fenil}-N-piridin-3- ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 4-[(3-{5-[(piridin-3-ilmetilamino)carbonil]-1 H-bencimidazol-1-il}fenoxi)metil]benzoato de metilo; 1-{ -[(4-ír?Tluoromet??benc??)ox? fen??}-N-p?Yidin-3-??met??-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -[4-(2-naftilmetoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[(4-nitrobencil)oxi)fenil}-N-piridin-3-ilmetiI-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-[4-(ciclohexilmetiloxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-[4-(1-fenetiletoxi)fenil]-N-piridin-3-i!metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-[3-(1-fenetiletoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-[3-(2-feniletoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-piridin-3-ilmetil-1 -(3-{[4- (trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-piridin-3-ilmetil-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -[4-(2-fenoxietoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-[3-(2-fenoxietoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -[3-(1 H-indol-3-ilmetoxi)fenil3-N-piridin-3-i!metil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[3-(4-fiuorofenoxi)propoxi]fenil}-N-piridin-3- ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[3-(4-fluorofenox¡)propoxi]fenil}- N-pirid¡n-3-¡lmeí¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(2- metox¡etox¡)etoxi]fenil}-N-pirid¡n-3-ilmetil-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida; 1- [4-(2-metoxietoxi)feni1]-N-pirid¡n-3-ilmetil- H-benc¡midazol-5-carboxam¡da; 1-{3-[2-(2-metox¡etoxi)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmet¡l-1H-bencirnidazol-5-carboxamida; 1 -{3-[(2-metiltiazol-4-ilmetiI)oxi]feni!}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[(qu¡nolin-2-ilmetil)ox¡]fenil}-N-p¡rid¡n-3-ilmeíil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[2-(4-clorofenoxi)etoxi]fenií}-N-p¡r¡d¡n-3-¡lmetil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; 1 -[4-(piridin-3-ilmetoxi)fen¡l]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-[3-(1 , 1 '-bifenil-2-ilmetox¡)fenil]-N-pir¡d¡n-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da; 1 -{3-[(3,4-d¡meíoxibenGil)ox¡]fenil}-N-p¡rid¡n-3-¡lmetil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; 1 -[3-(ciclobutilmetoxi)fenil]-N-pindin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[(4-metox¡benc¡l)oxi]fenil}-N-piridín-3-ilmeíil-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida; 1 -{3-[(2-metoxibenc¡l)oxi]fen¡l}-N-p¡r¡din-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[(4-benci!oxi-3-metox¡bencil)oxi]fenil}-N-pir¡din-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[(4-{t-butil}bencil)oxi]fenil}-N-pir¡din-3-ilmeí¡l-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; 1 -{3-[(4-fenilbutil)ox¡]feni!}-N-piridin-3-¡lmeti[-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -[3-(pirid¡n-4-ilmetoxi)feni!]-N-piridin-3-ilmet¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -[3-(3-pirid¡n-4-ilpropoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmet??-1H-bencirn?dazol-5-carboxamida; 1-[3-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-N-pindin-3-ilmetil- H-bencinri!dazol-5-carboxamida; 1 -[4-(piridin-4-¡lmetox¡)fenil]-N-pir¡din-3-ilmetil-1 H- benc¡midazol-5-carboxam¡da; 1-[4-(3-pirid¡n-4-ilpropox¡)fen¡l]-N-pirid¡n-3-¡lmetiI- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-[4-(2-(4-met¡ltiazol-5-il)etoxi)fenil]-N-p¡rid¡n- 3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-[3-(furan-3-ilmetil)ox¡)fenil]-N- piridin-3-ilmetil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; N-piridin-3-ilmetil-1-{4-[(2-tiofen-2-iletil)oxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxann¡da; N-piridin-3-¡Imetil-1-{3-[(2-tiofen-2-¡letil)oxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N -p i ridi ?-3-i I m eti i- 1 -{4-[(2-tiofen-3-iletil)ox¡]fenil}- H-bencimidazo!-5-carboxamida; 1 -(3-{[1 -(4-clorofenN)ciclopropil]metoxi}fenil)^^ carboxamida; 1-(4-{[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metoxi}fen¡l)-N-p¡r¡din-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-p¡ridin-3-ilmetil-1-{3-[(2-tiofen-3-iletil)oxi]fenil}-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; N-(2-morfol¡n-4-iletil)-1-(4-{[4-(trif!uorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; N-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-{[4-(trifl^ 5-carboxamida; N-(2-d¡met¡laminoet¡l)-1-(4-{[4-(tr¡fiuorDmetoxi)benc¡l]oxi}fen¡l)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; N-(3-metoxipropil)-1 -(4-{[4- (trifluorometox¡)benc¡l]ox¡}fen¡l)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; N-(2-metox¡et¡l)-1-(4-{[4-(trifluoromeíoxi)bencil]ox¡}fenil)- H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(2-p¡per¡din-1-i!etil)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)benc¡l]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 2-(4-{[1 -(4-{[4- (trifluorometox¡)benciI]oxi}fen¡l)-1 H-bencimidazol-5-il]carbonil}piperazin^ il)etanol; N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-1-(4-{[4-(trifluorometox¡)benc¡l]-oxi}fenil)-1 H-bencim¡dazo!-5-carboxam¡da; N-(3-morfol¡n-4-¡lpropil)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; N-[(1 - oxidopiridin-3-il)metil]-1-(4-{[4-(trifluoromeioxi)bencil]oxi}-feniI)- H- bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[3-(2-oxopiridin-1-(2H)-il)propoxi]fenil}-N- piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(4-oxopiridin-1-(4H)- il)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil- H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-(4-{2-[2-oxo- 5-(tr¡fIuoGomet¡l)p¡rid¡n-1(2H)-il]etoxi}fenil)-N-p¡rid¡n-3-¡lmetil-1 H-bencim¡dazol· 5-carboxamida; 1-{4-[2-(5-cloro-2-oxopiridin-1-(2H)-il)etoxi]fenil}-N-piridin-3- ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxami'da; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un compuesto que consiste de: 1-[3-(3-fenoxipropoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-[4-(2-feniletoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(4-tluorofenoxi)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida¡ 1-[3-(2-metoxietoxi)fenii]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -[4-(2-etoxietoxi)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; 1 -[3-(2-etoxietox¡)fenil]-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da; 1-{3-[2-(4-bromofenoxi)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil- H-bencim¡dazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(4-bromofenoxi)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil- H-bencim¡dazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-metilíiazol-4-ilmetil)ox¡]fen¡l}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[(quinolin-2-ilmetil)oxi]fenil}-N-p¡ridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-piridin-3-ilmetil-1 -(4-{3-[3- (tritíuorometoxi)fenoxi]propoxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[3-(3-metoxifenoxi}propoxi]fenil}-N-pirid¡n-3-¡lmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[3-(3-clorofenoxi)propoxi]fenil}-N-pirid¡n-3-ilmet¡l-1 H- bencimidazol-5-carboxam¡da; 1-{4-[3-(4-cianofenoxi)propoxi]fen¡l}-N-piridin-3- ilmetil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxam¡da; 1 -{4-[3-(4-metox¡fenoxi)propoxi]fen¡l}- N-p¡ridin-3-ilmet¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[3-(3- metiífenoxi)propoxi]fenil}-N-piridi^ 1-{4-[3-(3-etinilfenoxi)propoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetii-1 H-bencimidazol-5- carboxamida; 1 -{3-[3-(4-metilfenox¡)propoxi]fenil}-N-p¡ridín-3-¡lmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[3-(4-c¡anofenoxi)propoxi]fenil}-N-pir¡d¡n-3- ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da; 1-(3-{3-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]propoxi}fen¡l)-N-pir¡din-3-ilmetil-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida; 1 -{3-[3-(3-clorofenoxi)propox¡]fenil}-N-pirid¡n-3-¡lmet¡l-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[3-(4-clorofenoxi)propoxi]fenil}-N-pir¡din-3-ilmet¡l-1H-bencim¡dazol-5-carboxam¡da; 1-{3-[3-(4-bromofenoxi)propoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -(3-{3-[4- (trifluorometox¡)fenoxi]propoxi}fen¡l)-N-pirid¡n-3-ilmet¡l-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; 1-{3-[3-(3,4-diclorofenoxi)propox¡]fenil}-N-p¡rid¡n-3-ilmet¡l- H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[3-(4-imidazol-1-ilfenoxi)propoxi]feni!}-N-p¡ridin-3-¡lmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-(3-{3-[4-(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenox¡]propox¡}fenil)-N-p¡ridin-3-¡lmetil-1 H-bencim¡dazol-5-carboxam¡da; 1 -(3-{3-[4-(tr¡fIuorometil)fenoxi]propox¡}fenil)-N-pirid¡n-3-ilmeti1-1 H-benc¡midazo^ carboxamida; 4-(3-{3-[5-(N-pindin-3-ilmet¡l)aminocarbonil]-1 H-bencimidazol-1 -il-fenoxi}propoxi)benzoato de metilo; 1-{4-[3-(4-bromofenoxi)propoxi]fenil}-N-pind¡n-3-¡lmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{3-[2-(4-meíilfenoxi)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmeíil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4- [2-(3-clorofenoxi)etoxi]fenil}-N-pindin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida; 1 -{4-[2-(3-etinilfenoxi)etoxi3fenil}-N-piridin-3-iImetil-1 H- bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(3-bromofenoxi)etoxi]fenil}-N-piridin-3- ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(4-cianofenoxi)etoxi]fenil}-N- piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[2-(4- clorofenoxi)etoxi]feni!}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(4-metoxifenoxi)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(3-metilfenox? tox?7fen??}- -p?Yidin-3-i?rr?et??- H-bencimidazol-5-carboxamida; N-piridin-3-ilmeti!-1 -(4-{2-[(3-trifluorometoxi)fenoxi]etoxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[2-(4-metilfenoxi)etox fenil}-N-piridin-3-ilmeti1-1 H-bendmidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(3-metoxifenoxi)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[2-(3-clorofenoxi)etoxi]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-N-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(4-f!uorofenoxi)etoxi]fenil}-N-[3-(N,N-d¡metiIam¡no)prop¡!]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-N-(3-metoxipropil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi3fenil}-N-(2-metoxieiil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 2-{1 -[(1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]feni!}-1 H-bencimidazo!-5-il)carbonil]piperidin-4-il}etanol; 1-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-N-(2- piperidin-1 -ileíif)-1 H-benc¡midazol-5-carboxam¡da; 1 -{4-[2-(4- fluorofenoxi)etoxi]feni!}-N-(3-morfolin-4-¡ipropil)- H-bencimidazol-5- carboxamida; 1 -{4-[2-(4-fiuorofenoxi)etoxi]fenil}-N-etil-1 H-bencimidazol-5- carboxamida 2-{1 -[(1 -{4-[2-(4-f!uorofenoxi)etox¡]fenil}-1 H-bencimidazol-5- il)carbonil]piperazin-4-¡l}etanol¡ N-piridin-3-ilmetil-1-{4-[3-(pir¡din-2- iloxi)propoxi]fenil}-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida; N-piridin-3-ilmetil-1 -{3-[3- (pirid¡n-2-ilox¡)propoxi]fen¡l}- H-bencim¡dazol-5-carboxamida; N-piridin-3- ¡lmat¡l-1-{4-[2-(pirid¡n-2-iloxi)etoxi]fenil}- H-benc¡midazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(2-oxopir¡d¡n-1-(2H)-il)etoxi]fenil}-N-pirid¡n-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-^ carboxamida; N-pirid¡n-3-i!meíil-1-{4-[2-(piridin-3-iloxi)etoxi]fenil}- H-bencimidazol-5-carboxamida; N-piridin-3~ilmetil-1-{3-[3-(piridin-3-¡!oxi)propoxi]fen¡l}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-piridin-3-ilmetil-1-{4-[2-(5-cloropir¡d¡n-2-¡loxi)etoxi]fenil}-1 H-benc¡midazol-5-carboxam¡da; ácido 5-(2-{4-[5-(piridin-3-iImetilaminocarbonil)-1 H-bencimidazol-1 -il]fenoxi}etox¡)n¡cot¡nico; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 17.- Un compuesto que consiste de: 1-{3-[(4-bromobenci!)amino]feni!}-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida¡ 1-{3-[(3-metoxibencil)amino]feni!}-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{3-[(pindin-4-ilmetil)amino]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[(p¡ridin-3-iimetil)amino]fenil}-N-piridin-3-ilmet¡l-1H-bencimidazol-5-carboxamida; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- Un compuesto que consiste de: N-[3-(dimet¡lamino)propil]-1-{4-[2-(4-fluorofenox¡)etoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; (4-{[1 -([2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil)-1 H-bencim¡dazol-5-il]carbonil}piperaz¡n-1-¡l)etanol; N-etil-1 -{4-[2-(4-fluorofenoxi)etox¡]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-[3-(dimetilam¡no)prop¡l]-1-(4-{[4-(tr¡fluorometoxi)benc¡l]oxi}fenil)1 H-benc¡midazol-5-carboxamida; 1 -{4-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil}-N-(3-metoxipropi!)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil}-N-(2-metoxietil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[3-(4-fluorofenoxi)propox¡]fenil}-N-(3-morfolin-4-¡lpropil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil}-N-(2-morfo!in-4-¡letii)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-[2-(d¡metilamino)etil]-1-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da; N-(2-metoxietil)-1-(3-{[4-(trifluorometox¡)bencil3oxi}fenil)-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-1-(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)1H-bencimidazo!-5-carboxamida; N-(2-morfolin-4-iletil)-1 -(3-{[4-(trifluorometoxi)benc¡l]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-1-(3-{[4-(trifluorometoxi)-bencil]ox¡}fenii)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-metil-1 -(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(1 -tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)- H-bencimidazol-5-carboxamida; N-[2-(1 H-imidazol-2-il)etil]-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]-oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)benci!]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(3-hidroxipropiI)-1 -(4-{[4-(tr¡fluorometoxi)bencii]oxi}fenil)-1 H- bencimidazol-5-carboxarnida; 1-{4-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenii}-N-(2- hidroxietil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[3-(4- fluorofenoxi)propoxi]fen¡l}-N-(2-piper¡d¡n-1-ilet¡l)-1H-benc¡m¡dazo!-5- carboxamida; N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1-(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-[3-(dimetilamino)propil]-1-(3-{[4- (trifluorometoxi)bencil]-oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(3- metoxipropil)-1-(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5- carboxamida; 5-(morfo!in-4-ilcarbonil)-1-(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)- 1 H-bencimidazol; (4-{[1-(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H- bencimidazol-5-il]carbonil}piperazin-1 -il)etanol; (1 -{[1 -(3-{[4- (trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-il]carbonil}piperidin-4- il)etanol; N-(2-piperid¡n-1 -ileti¡)-1 -(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H- bencimidazol-5-carboxamida; 5-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilcarbonil]-1-[3-(4- trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-1 H-bencimidazol; N-etil-1-(3-{[4- (trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{3-[3-(4- fluorofenoxi)propoxi]fenil}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-1 H-bencimidazo carboxamida; 1 -{3-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]fenil}-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H- bencimidazo!-5-carboxamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-1-{3-[2-(4- fluorofenoxi)etoxi]fenil}-1 H-bencimidazoi-5-carboxamida; N-[3-· (dimet¡lamino)propil]-1-{3-[2-(4-fluorofenox¡)etoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5- carboxamida; 1 -{3-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-N-(2-metoxietil)-1H- bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[2-(4-fluorofenoxi)etoxi]fenil}-N-tetrahidro- 2H-piran-4-il-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{3-[2-(4- fluorofenoxi)etoxi]fenil}-N-(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- H-bencimidazol-5- carboxamida; N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1-(4-{[4-(tr¡fluorometox¡)- benc¡l]oxi}fenil)-1H-benc¡midazol-5-carboxam¡da; N-isoprop¡l-1-[4-({4- [(trifluorometil)tio]bencii}oxi)fenil3-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(2- morfolin-4iletil)-1-[4-({4-[(triTluorometil)t¡o]bencil}ox¡)fenil]-1 H-benc¡m carboxamida; N-metil-1-[4-({4-[(trifluorometil)íio]benc¡l}oxi)fenil]-1H- benc¡midazoI-5-carboxam¡da; N-(2-pirrolid¡n-1-iletil)-1-[4-({4-[(trifluoromeí¡l)t¡o]benciI}ox¡)fenil]-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(2-h¡droxieí¡l)-1-[4-({4-[(trifluorometii)t¡o]bencil}oxi)fen¡l]-1 H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida; N-(1-tetra idro-2H-piran-4-ilmetil)-1 -[4-({4- [(trifluorometil)t¡o]bencil}ox¡)fen¡l]-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(2-metoxietil)-1-(4-{[4-(trifluorometil)benc¡l]oxi}fen¡l)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-metil-1 -(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}feni¡)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(2-morfolin-4iletil)-1 -(4-{[4-(tr¡fluorometil)bencil]ox¡}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)-1-(4-{[4-(trifluoromeíil)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-et¡!-1 -[4-({4-[(trifluorometil)tio]bencil}oxi)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -[4-({4-[(írifluoromet¡l)t¡o]bencil}oxi)fenil]-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -(4-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}feni!)-1H-bencimidazol-5-carboxam¡da; N-metil-1 -(4-{[4-(d¡fluorometoxi)bencil]ox¡}fenil)- H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(2-morfolin-4-iletif)-1-(4-{[4-(difluorometoxi)bencii]ox¡}fen¡l)-1 H-bencim carboxamida; N-(2-pirrolidin-1 -iletil)-1 -(4-{[4-(dif !uorometoxi)bencii]ox¡}fenil)- 1 H-benc'imidazol-5-carboxamida; N-(2-metoxietil)-1 -(4-{[4- (di7luorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-isopropil-1- (4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenii)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(2- pirrolidin-1-iletil)-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-1H-bencimida carboxamida; N-(2-hidroxietil)-1-(4-{[4-(trifluorometil)bencil]oxi}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-isopropil-1-(4-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1-(4-{[4-(difluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(2-pirrolidin-1-iletiI)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)-1 H-bencim!dazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(pirazin-2-i!oxi)etoxi]fenil}-N-(pm^ 1-{4-[2-(pirimidin-2-iloxi)etoxi]feni!}-N-(piridin-3-ilmetil)-1 H-bencimidazo!-5-carboxamida; N-metil-1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-et¡l-1 -{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(2-metoxietil)-1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-bencimidazo!-5-carboxamida; N-(2-morfoiin-4-iletil)-1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]feni!}-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-N-(1-ietrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 H-bencimidazo!-5-carboxamida; N-ciclobutil-1 -{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(piridin-2-ilox¡)etoxi]fen??}-N-(2-pirGolidip-1-iletil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida¡ 4-{[(1- {4-[2-(pirid¡n-2-iloxi)etoxi]fenil}-1 H-bencimidazo!-5- ¡l)carbonil]amino}eíil)piperaz¡n-1-carboxilato de terbutilo; N-isopropil-1-{4-[2- (piridin-2-iloxi)etox¡]fen¡l}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[2-(piridin-2- ¡lox¡)etoxi]fenil}- H-bencim¡dazol-5-carboxamida; 1-{4-[1-metiI-2-(pirid¡n-2- iloxi)etoxi]fen¡l}-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-bencim¡dazol-5-carboxamida; N-(2- morfolin-4-iletil)-1-{4-[2-(pirid^^ carboxamida; N-(2-morfolin-4-iletí!)-1 -{4-[1 -metil-2-(piridin-2-¡loxi)propoxí]feni!}- 1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[1-metil-2-(p!ridin-2-iloxi)etoxi]fenil}- H- bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[2-(p¡rid¡n-2-iloxi)propoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-isopropil-1-{4-[1-meti!-2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-isopropil-1-{4-[2(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-1-{4-[1-metil-2-(pir¡din-2-iloxi)etoxi]fenil}-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[1-metil-2-(p¡ridin-2-??ox¡)etoxi]fenil}-N-(2-pirro!idin- -¡letil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenii}-N-(2-pirrolidin-1 -iletil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[1 -metil-2-(piridin-2-ilox!)etoxi]fenil}-N-(1-tetrahidro-2H-piran-4-??met¡l)-1 H-bepcimidazo!-5-carboxamida; 1-{4-[2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-N-(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilmetü)-i H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[1 -metil-2-(piridin-2-iloxi)etoxi]fenil}-N-[3-(metiltio)propil]-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; N-[3-(metiltio)propil]-1-{4-[2-(p¡ridin-2-iloxi)propoxi]fen¡l}-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida; 1 -{4-[1 -metil-2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5- carboxamida; N-isopropii-1-{4-[1-met¡l-2-(p¡nd¡n-2-iloxi)propoxi]fen¡l}-1 H- bencimidazol-5-carboxamida; N-(2-hidroxieíil)-1-{4-[1-metil-2-(pir¡din-2- iloxi)propoxi]fenii}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[1 -metil-2-(piridin-2- ilox¡)propoxi]fen¡l}-N-(2-pirrol¡d¡n-1-iletil)-1 H-bencim¡dazo!-5-carboxamida; 1-{4- [1-metil-2-(piridin-2-iloxi)propoxi]f^^ benc¡midazol-5-carboxamida; 1-{4-[1-metil-2-(piridin-2-¡loxi)propoxi]fenil}-N-[3- (metiltio)prop¡l]-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da; N-metil-1 -{4-[1 -metil-2-(pir¡din-2-iloxi)etoxi]fenil}- H-bencimidazol-5-carboxamida; N-metil-1-{4-[2-(p¡r¡d¡n-2-iloxi)propoxi]fen¡l}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-metil-1-{4-[1- etil-2-(piridin-2-iloxi)propoxi]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -(4-{[3-(2-p¡ndiloximetil)c¡clobuí¡l]ox¡}fen¡l)-N-pi>¡din-3-ilmetH-1 H-benc¡m¡dazol-5-carboxamida; 1-{4-[(3-fenoxipropil)am¡no]feni!}-N-piridin-3-'iimetil- H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{4-[4-(4-fluorofenil)piper¡din-1-il]fenil}-N-pir¡d¡n-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxam¡da; 1-{4-[4-(4-fluorofenil)p¡perazin-1-¡l]fen¡l}-N-piridin-3-ilmeíil-1 H-bencirnidazoI-5-carboxamida; 1 -{3-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-¡l]fenil}-N-piridin-3-ilmet¡l-1 H-bencim¡dazol-5-carboxamida; N-piridin-3-i!metil-1 -{3-[(2-tien-3-iletil)amino]fenil}-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-[3-(ciclohexilmeíilamino)fenil]-N-piridin-3-¡lmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{4-[(2-fenox¡etil)am¡no]fenil}-N-p¡ridin-3-ilmeíil-1 H-benc¡midazol-5-carboxamida; 1 -(3-{[1 -(4-clorofenil)eíil]amino}fenil)-N-p¡rid¡n-3-ilmetil-1H-benc¡midazol-5-carboxamida; 1 -(3-{[3-(1 H-im¡dazol-1 -il)propil]amino}fenil)-N-p¡ridin-3-¡lmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; N-pir¡din-3-ilmetil-1-[3-(4-pirimidin-2-iIpiperaz¡n- 1-il)fenil]-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-(3-[1 ,4']bipiperidinil-1'-il-fenil)-N- piridin-3-ilmetil-l H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -{3- [bencil(metil)amino]fenil}-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-isopropil-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencn3amino}fenil)-1H-bencirnidazol-5- carboxamida; N-metil-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}fenil)- H- bencimidazol-5-carboxamida; N-(2-morfolin-4-iletil)-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-tetrahidro-2H-piran-4-il-1-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-piridin-3-ilmetil-1-(3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}fenil)-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-{3-[(4-tr¡f!uoromet^lfen??)amino]fenil}-N-piridin-3-??metil- H-bencimidazol-5-carboxamida; 1 -(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)-N-piridin-3-ilmetil-1 H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-piridin-3-ilmetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-piridin-3-ilmetil-1-{3-[(tien-2-ilsulfonil)amino]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-pindin-3-iimetil-1-[3-({[4-(tnfluorometoxi)feni!]sulfonil}amino) fenil]-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 1-(3-{[(2,4-difluorofen¡l)sulfonil]am!po}fen??)-N-pir¡din-3-¡lrnetil-1l-l-benci midazol-5-carboxamida; 1-(3-{[(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino}fenil)-N-piridin-3-i!metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. 19.- El uso del compuesto que se define en la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo. 20. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde también es administrable un agente antineoplásico, antitumoral, antiangiogénico o quimioterapéutico. 21. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de mama, cáncer de cabeza o cáncer de cuello. 22. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer gastroinestinal. 23. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el trastorno hiperproliferativo es leucemia. 24. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de ovario, de bronquios, de pulmón o de páncreas. 25. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el trastorno hiperproliferativo es cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de colon. 26. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el trastorno hiperproliferativo es linfoma de células citolíticas naturales/linfocitos T sinonasales, cáncer testicular (seminoma), carcinoma de tiroides, melanoma maligno, carcinoma de ovario, carcino quístico adenoide, leucemia mielógena aguda (AML), carcinoma de mama, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T pediátrica, angiosarcoma, linfoma de células grandes anaplásicas, carcinoma endometrial o carcinoma de próstata.
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