MX2012014776A - Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. - Google Patents

Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.

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Yasuhiro Funahashi
Tomohiro Matsushima
Takayuki Nakagawa
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Abstract

La presente invención describe un agente antitumoral que emplea un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable de este combinado con un compuesto representado por la Fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de este. El agente antitumoral exhibe un efecto antitumoral excelente en comparación con los casos en los que se utiliza cada uno de los compuestos mencionados anteriormente solos. Además, el agente antitumoral exhibe un efecto antitumoral sobre varios tipos de cáncer. (En las fórmulas, R1 representa un grupo azetidinilo o similar; R2-R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno; R6 representa un grupo cicloalquilo o similar; R7 representa un átomo de hidrógeno o similar; y R8 representa un átomo halógeno o similar).

Description

AGENTE ANTITUMORAL QUE EMPLEA COMPUESTOS CON EFECTO INHIBIDOR DE CINASAS COMBINADOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un agente antitumoral para el uso combinado de compuestos con un efecto inhibidor de cinasas. En particular, la presente invención se refiere a un agente antitumoral para el uso combinado de un compuesto con un efecto inhibidor de HGFR y un compuesto con un efecto inhibidor de múltiples tirosina-cinasas .
Antecedentes de la Invención donde R1 es azetidinilo y similares, R2-R5 son un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno, R6 es cicloalquilo C3-8 y similares, R7 es un átomo de hidrógeno y similares, y R8 es un átomo halógeno y similares.
El compuesto representado por la Fórmula (I) presenta efectos inhibidors potentes contra el receptor del factor de crecimiento hepatocitario (HGFR, por sus siglas en inglés) y, por lo tanto, es útil como agente antitumoral, inhibidor de la angiogénesis e inhibidor de la metástasis REF: 236546 tumoral (referencia 1 de la bibliografía de patentes) . Se sabe que HGFR se sobreexpresa en un gran número de células tumorales (referencia 1 de la bibliografía no relacionada con patentes) y participa en la alteración maligna de tumores. Además, HGFR también se expresa en células endoteliales vasculares y se considera que provoca la proliferación de tumores al fomentar la angiogénesis (referencia 2 de la bibliografía no relacionada con patentes) .
Por otra parte, el compuesto representado por la Fórmula (II) presenta acciones antiangiogénicas (referencia 2 de la bibliografía de patentes) , efectos inhibidors (referencias 3-6 de la bibliografía de patentes) contra tirosina-cinasas que se sabe que participan en la alteración maligna de tumores (referencias 3-5 de la bibliografía no relacionada con patentes) y similares;,- y se sabe que es un agente terapéutico para varios tumores tales como el cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de endometrio, cáncer gástrico y cáncer de vejiga.
En general, los agentes antitumorales no suelen ser eficaces para todos los pacientes cuando se utilizan de forma individual. Por ello, hasta la fecha se ha tratado de incrementar la tasa de curación en varias ocasiones combinando una pluralidad de agentes antitumorales (referencias 7-9 de la bibliografía de patentes) .
Lista de citas Bibliografía de patentes Referencia 1 de la bibliografía de patentes: WO 2007/023768 Referencia 2 de la bibliografía de patentes: WO 2002/032872 Referencia 3 de la bibliografía de patentes: WO 2004/080462 Referencia 4 de la bibliografía de patentes: WO 2007/061130 Referencia 5 de la bibliografía de patentes: WO 2007/136103 Referencia 6 de la bibliografía de patentes: WO 2008/026748 Referencia 7 de la bibliografía de patentes: WO 2009/140549 Referencia 8 de la bibliografía de patentes: Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2004-259834 Referencia 9 de la bibliografía de patentes: Patente de EE. UU. N.° 6217866 Bibliografía no relacionada con patentes Referencia 1 de la bibliografía no relacionada con patentes: Oncology Reports, 5, 1013-1024, 1998.
Referencia 2 de la bibliografía no relacionada con patentes: Advances in Cáncer Research, 67, 257-279, 199:5.
Referencia 3 de la bibliografía no relacionada con patentes: Current Cáncer Drug Targets, 6, 65-75, 2006.
Referencia 4 de la bibliografía no relacionada con patentes: Nature Reviews, Cáncer, 10, 116-129, 2010.
Referencia 5 de la bibliografía no relacionada con patentes: Clinical Cáncer Research, 15, 7119-7123, 2009.
Breve Descripción de la Invención Problema técnico Sin embargo, los efectos terapéuticos, de los que se tiene constancia hasta la fecha, obtenidos por combinación de una pluralidad de agentes antitumorales fueron insuficientes y, por lo tanto, se espera que se desarrolle una nueva terapia combinada utilizando agentes antitumorales.
Solución al problema En vista de tales circunstancias, los presentes inventores han realizado estudios intensivos para descubrir que la administración de una combinación de los compuestos representados por la Fórmula (I) y la Fórmula (II) a un paciente que padece un tumor consigue un efecto antitumoral inesperadamente excelente, con lo cual se concluye la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona a continuación [1] - [8] . [1] Un agente antitumoral para el uso combinado de: un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) donde R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo Ci-6, el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6í y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno. [2] Un agente antitumoral para la administración simultánea o por separado de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) anterior. [3] Un agente antitumoral que comprende un compuesto o una sal f rmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) . [4] Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) para la terapia de un tumor mediante el uso combinado con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior. [5] Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) para la terapia de un tumor mediante el uso combinado con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) anterior. [6] Un método para tratar un tumor, en el que se usan un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) combinados . [7] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) y un vehículo. [8] Un kit que comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un vehículo; y una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) y un vehículo.
El compuesto representado por la Fórmula (I) anterior es preferentemente uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por N- (2-fluoro-4- { [2- ({ [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil}amino) piridin- - il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida : d ?- [4- ( {2- [ ( {4- [3- (dimetilamino) azetidin-l-il] piperidin-1-il}carbonil) amino] piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : N- {2 , 5-difluoro-4- [ (2- { [ (3 -hidroxiazetidin-1 il) carbonil] amino}piridin-4-il) oxi] fenil} -N' fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : N-{2, 5-difluoro-4- [ (2-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-il] carbonil} amino) piridin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: N- (2 , 5-difluoro-4- { [2- ( { [metil ( l-metilpiperidin-4 -il) amino] carbonil}amino) piridin-4 -il] oxi } fenil) -N' fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: y más preferentemente N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4 - (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil}amino)piridin-4-il] oxijfenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : El compuesto representado por la Fórmula (II) anterior es preferentemente uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : 4- [3 -cloro-4- (metilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida: 4- [3-cloro-4- (etilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : iV6-metoxi-4 - (3-cloro-4- { [ (ciclopropilamino) carbonil) amino] fenoxi} -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : y N6-metoxi-4 - (3-cloro-4- { [ (etilamino) carbonil] amino} fenoxi) -7-metoxi - 6 -quinolinocarboxamida : y más preferentemente 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] 6 -quinolinocarboxamida : Efectos beneficiosos de la invención La presente invención proporciona un agente antitumoral para el uso combinado de un compuesto con un efecto inhibidor de HGFR y un compuesto con un efecto inhibidor de múltiples tirosina-cinasas . Este tipo de agente antitumoral exhibe un efecto antitumoral excelente en comparación con los casos en los que estos se utilizan de forma individual y exhibe efectos antitumorales contra varios tipos de cánceres.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de melanoma maligno humano (SEKI) .
La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer pancreático humano (KP-4) .
La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer gástrico humano (IM95m) .
La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer de ovario humano (A2780) .
La Figura 5 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de glioblastoma humano (U87MG) .
Descripción Detallada de la Invención El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, representados por la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se pueden producir mediante el método que se describe en la referencia 1 de la bibliografía de patentes. Además, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, representados por la Fórmula (II) de acuerdo con la presente invención se pueden producir mediante el método que se describe en la referencia 2: de la bibliografía de patentes .
Los ejemplos de sal farmacéuticamente aceptable incluyen sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas y sales con aminoácidos ácidos o básicos.
Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los ejemplos preferidos de las sales con bases inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio y una sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio y una sal de magnesio; una sal de aluminio; y una sal de amonio. Los ejemplos preferidos de las sales con bases orgánicas incluyen sales con dietilamina, dietanolamina, meglumina, N,N-dibenciletilenodiamina y similares.
Los ejemplos preferidos de las sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas son sales con ácidos orgánicos.
El agente antitumoral de la presente invención se puede administrar por vía oral en forma de una formulación sólida tal como un comprimido, gránulo, granulo fino, polvo o cápsula, o en forma de un líquido, jalea, jarabe o similar.
Además, el agente antitumoral de la presente invención se puede administrar por vía parenteral en forma de una inyección, supositorio, pomada, cataplasma o similar.
La dosis del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) se puede seleccionar de forma adecuada dependiendo del grado de los síntomas, la edad, el sexo y el peso corporal del paciente, la diferencia en la sensibilidad, la vía, el tiempo y el intervalo de administración, el tipo de formulación farmacéutica y/o similares. Normalmente, en los casos en los que se lleva a cabo una administración oral para un adulto (60 kg de peso corporal) , la dosis está comprendida entre 10 y 6000 mg, preferentemente entre 50 y 4000 mg al día. Esta dosis se puede administrar en una única toma o se puede dividir en 2 o 3 tomas al día.
La dosis del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) se puede seleccionar de forma adecuada como en el caso que se describió anteriormente. Normalmente, en los casos en los que se lleva a cabo una administración oral para un adulto (60 kg de peso corporal) , la dosis está comprendida entre 1 y 600 mg, preferentemente entre 4 y 400 mg, más preferentemente entre 4 y 200 mg al día. Esta dosis se puede administrar en una única toma o se puede dividir en 2 o 3 tomas al día.
En los casos en los que se prepare una formulación oral sólida, se puede añadir un vehículo y, si procede, un aglutinante, desintegrante, lubricante, agente colorante, agente saborizante y/o similares al componente principal, es decir, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) , para preparar posteriormente un comprimido, gránulo, granulo fino, polvo, cápsula o similar de acuerdo con un método convencional.
Los ejemplos de vehículo incluyen lactosa, almidón de maíz, azúcar blanco blando, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio. Los ejemplos de aglutinante incluyen alcohol polivinílico, etilcelulosa, metilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los ejemplos de lubricante incluyen estearato de magnesio, talco y sílice. Los ejemplos de agente colorante incluyen óxido de titanio, sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, cochinilla, carmín y riboflavina. Los ejemplos de agente saborizante incluyen cacao en polvo, ácido ascórbico, ácido tartárico, aceite de menta, borneol y canela en polvo. Estos comprimidos y gránulos se pueden recubrir según se requiera.
En los casos en los que se prepare una inyección, se puede añadir un regulador del pH, agente amortiguador, agente de suspensión, solubilizante, estabilizante, agente isotónico, conservante y/o similares al componente principal, según se requiera, para preparar una inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, o una infusión por goteo intravenoso. Según se requiera, estas inyecciones se pueden preparar en forma de productos liofilizados mediante métodos convencionales .
Los ejemplos de agente de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa; goma arábiga, tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de sorbitán polioxietilenado.
Los ejemplos de solubilizante incluyen aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitán polioxietilenado, macrogol, y éster de ácido graso y glicerina.
Los ejemplos de estabilizante incluyen sulfito de sodio y metabisulfito de sodio. Los ejemplos de conservante incluyen para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol.
El agente antitumoral de la presente invención se puede preparar formulando un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Formula (II) por separado, y ambos se pueden administrar a la vez o por separado. Además, las dos formulaciones se pueden introducir en un único envase para proporcionar la denominada formulación en kit. Además, ambos compuestos pueden estar contenidos en una única formulación.
El tipo de tumor que se vaya a tratar con el agente antitumoral de la presente invención no está limitado, y los ejemplos del tipo de tumor incluyen fibroma, adipoma, mixoma, condroma, osteoma, angioma, linfoma, mieloma, melanoma, mioma, neuroma, glioma, osteosarcoma, miosarcoma, fibrosarcoma, papiloma, adenoma, tumor cerebral y cánceres tales como el cáncer del cuello uterino, cáncer de esófago, cáncer de lengua, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer del intestino delgado en el duodeno, yeyuno, íleon y similares, cáncer del intestino grueso en el colon, ciego, recto y similares, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de la tiroides y cáncer faríngeo; y tumores mixtos de estos tipos .
Ejemplos La presente invención se describe más detalladamente mediante los siguientes ejemplos.
[Lista de abreviaturas] FBS : suero fetal bovino EDTA: ácido etilendiaminotetraacético VT: volumen tumoral VTR: volumen tumoral relativo Compuesto A: mesilato · de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarboni1) aminofenoxi) - 7-metoxi- 6 -quinolinocarboxamida Compuesto B: tartrato de N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] carbonil }amino) piridin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida Ejemplo 1: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de melanoma maligno humano (SEKI) La línea celular de melanoma maligno humano SEKI (banco de células JCRB) se cultivó con un medio RPMI 1640 que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL . La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. 11 días después del trasplante, se administraron por vía oral el Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 3, 7, 10, 14 yl7.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 1 y la Figura 1. Los números de la Tabla indican un valor medio ± desviación estándar (lo mismo se aplicará para las siguientes Tablas) . En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, como resultado de un análisis bilateral A OVA con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se observó que el VTR el Día 17 era significativo desde un punto de vista estadístico (p < 0.05), lo cual confirmó el efecto sinérgico del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 1] Ejemplo 2: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en que se trasplantó una línea celular de cáncer pancreático humano (KP-4) La línea celular de cáncer pancreático humano KP-4 (adquirida del Hospital Nacional de Organización del Centro del Cáncer de Kyushu) se cultivó con un medio RPMI 1640 que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. 11 días después del trasplante, se administraron por vía oral el Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 3, 7, 10, 14 y 17.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 2 y la Figura 2. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, como resultado de un análisis bilateral ANOVA con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se observó que el VTR el Día 17 era significativo desde un punto de vista estadístico (p < 0.05), lo cual confirmó el efecto sinérgico del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 2] Ejemplo 3: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer gástrico humano (IM95m) La línea celular de cáncer gástrico humano lM95m (Banco de Recursos de Investigación de Ciencias de la Salud) se cultivó con un medio DMEM (Wako Puré Chemical Industries, Ltd) que contenía 4500 mg/mL de glucosa, un 10% de FBS y 10 µg/mL de insulina en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 1.0 x 108 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. 13 días después del trasplante, se administraron de forma continua por vía oral el Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 4, 7, 11, 14, 18 y 21.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (rain) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 3 y la Figura 3. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Aunque no se observó ningún resultado significativo desde un punto de vista estadístico mediante un análisis bilateral A OVA , se confirmó que existía un efecto de inhibición total de la proliferación tumoral mediante el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 3] Ejemplo 4: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer de ovario humano (A2780) La línea celular de cáncer de ovario humano A2780 (ATCC) se cultivó con un medio RPMI 1640 que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAn . Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles iver Inc. , Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. El Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 10 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 10 días) se administraron por vía oral de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 3, 5, 8 y 10.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 4 y la Figura 4. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, como resultado de un análisis bilateral ANOVA con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se observó que el VTR el Día 10 era significativo desde un punto de vista estadístico (p < 0.05), lo cual confirmó el efecto sinérgico del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 4] Ejemplo 5: Efecto combinado del Compuesto A y Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó línea celular de glioblastoma humano (U87MG) La línea celular de glioblastoma humano (U87MG) (ATCC) se cultivó con un medio E-MEM que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-FOXnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. El Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) se administraron por vía oral de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 2, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 19 y 21.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 5 y la Figura 5. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, aunque no se observó ningún resultado significativo desde un punto de vista estadístico mediante un análisis bilateral A OVA realizado con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se confirmó que existía un efecto de inhibición total de la proliferación tumoral mediante el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 5] Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un agente antitumoral para el uso combinado de: un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) : caracterizado porque R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo Ci-6, el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno.
2. Un agente antitumoral para la administración ltánea o por separado de : un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de representados por la Fórmula caracterizado porque R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo C1-6/ el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal f rmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno.
3. Un agente antitumoral caracterizado porque comprende : un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) : donde R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo Ci-6, el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno.
4. El agente antitumoral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el compuesto representado por la Fórmula (I) es uno: o más compuestos seleccionados del grupo constituido por: N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil }amino) piridin-4 -il] oxi } fenil) -N' - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : N- [4- ( {2- [ ( {4- [3- (dimetilamino) azetidin-l-il] piperidin-1-il } carbonil) amino] piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil] -?' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: N-{2 , 5-difluoro-4- [ (2- { [ (3 -hidroxiazetidin-il) carbonil] amino}piridin-4-il) oxi] fenil} -N fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida : N- { 2 , 5-difluoro-4 - [ (2- { [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil }amino) iridin-4-il] oxi }fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: y N- (2 , 5-difluoro-4- { [2- ( { [metil ( l-metilpiperidin-4 -il) amino] carbonil } amino) piridin-4-il] oxi}fenil) -N'- (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : y el compuesto representado por la Fórmula (II) es uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por: 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6 -quinolinocarboxamida : - [3-cloro-4- (metilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi- uinolinocarboxamida : 4- [3-clpro-4- (etilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : N6-metoxi-4- (3-cloro-4- { [ (ciclopropilamino) carbonil) amino] fenoxi} -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : y 2\T5-metoxi-4 - (3-cloro-4- { [ (etilamino) carbonil] amino} fenoxi) -7-metoxi - 6 -quinolinocarboxamida :
5. El agente antitumoral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el compuesto representado por la Fórmula (I) es N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4- (4-metilpiperazin-l-il) iperidin-l-il] carbonil}amino) piridÍn-4-il] oxi}fenil) -iV'- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1- dicarboxamida : y el compuesto representado por la Fórmula (II) es 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida :
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