DE60018216T2

DE60018216T2 - Kondensierte purinderivate

Info

Publication number: DE60018216T2
Application number: DE60018216T
Authority: DE
Inventors: Kimihisa Sunto-gun UENO; Akira Sunto-gun OGAWA; Yoshihisa Sunto-gun OHTA; Yuji Sunto-gun NOMOTO; Kotaro Sunto-gun TAKASAKI; Hideaki Sunto-gun KUSAKA; Hiroshi Sunto-gun YANO; Chiharu Suzuki; Satoshi Sunto-gun NAKANISHI
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2020-12-23
Also published as: CA2395414A1; ATE289311T1; US7005430B2; US20030176698A1; WO2001047931A1; AU2223501A; EP1251130B1; EP1251130A1; DE60018216D1; ES2238335T3; EP1251130A4

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft kondensierte Purinderivate, die eine von der Glucosekonzentration abhängige, die Insulinfreisetzung fördernde Wirkung sowie eine geeignete hypoglykämische Wirkung aufweisen und ist nützlich als Mittel gegen Diabetes.
Technischer Hintergrund
Diabetes wird durch eine metabolische Abnormität hauptsächlich des Glykometabolismus hervorgerufen, die von einer unzureichenden Insulinfreisetzung, einer verringerten Empfindlichkeit der Insulinzielzellen usw. herrührt und im Wesentlichen durch eine beachtliche Hyperglykämie gekennzeichnet ist. Wenn die Hyperglykämie für einen langen Zeitraum andauert, treten schwere Komplikationen in verschiedenen Organen und Nerven auf, wie Retionopathie, Nephropathie und Neuropathie, die im Wesentlichen durch eine Gefäßschädigung hervorgerufen werden. Daher ist es für die Behandlung von Diabetes außerordentlich wichtig, den Blutglucosespiegel zu kontrollieren und auf einem normalen Niveau zu halten und Verfahren für diesen Zweck wurden bereits seit langer Zeit untersucht.
Für einen Typ der Diabetes, bei dem der Beginn schrittweise erfolgt und eine Insulintherapie nicht notwendigerweise zur Unterstützung der Lebensweise erforderlich ist (nichtinsulinabhängige Diabetes: NIDDM), kann der Blutglucosespiegel durch eine Kombination aus Bewegungstherapie und Arzneimitteltherapie kontrolliert werden. Als Arzneimittel wurden Insulinfreisetzungspromotoren, eine Art der oral verfügbaren hypoglykämischen Mittel, in großem Maße klinisch verwendet. Da jedoch die momentan erhältlichen Insulinfreisetzungspromotoren alle die Insulinfreisetzung unabhängig vom Glucosespiegel fördern, rufen sie Probleme von schwerer Hypoglykämie oder unzureichender Kontrolle der Blutglucose hervor, wenn die Dosen nicht geeignet sind, und sie stellen keine in vollem Maße zufriedenstellenden Arzneimittel dar. Wenn ein hypoglykämisches Mittel bereitgestellt werden kann, welches in der Lage ist, die Insulinfreisetzung abhängig von einem Blutglucosespiegel zu fördern, ist davon auszugehen, dass das Mittel extrem nützlich zur Kontrolle der Blutglucose bei Patienten ist, die unter Diabetes leiden, da das Risiko einer Hypoglykämie aufgrund einer überschüssigen Dosierung vermieden werden kann.
Als kondensierte Purinderivate offenbaren die japanische, nichtgeprüfte Patentoffenlegungsschrift (Kokai) Nr. 3-204880, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 35, Seite 3578, 1992, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 36, 2508, 1993, die internationalen Patentveröffentlichungen WO 98/15555 und WO00/57651, dass die durch die folgende Formel (A) dargestellten Verbindungen eine diuretische Wirkung, eine milde antiasthmatische Wirkung, eine Wirkung gegen Demenz, eine bronchienerweiternde Wirkung, eine antiallergische Wirkung, eine Wirkung gegen Geschwüre oder eine hypoglykämische Wirkung aufweisen.
worin R^1A ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, R^2A ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe repräsentiert, R^3A ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe darstellt, V^1A und V^2A gleich oder verschieden sein können und jeder ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 repräsentiert.
EP 1 092 435 A1 beschreibt verschiedene Verbindungen der Formel (A) zur Behandlung von Diabetes.
Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) 23, 1188, 1980, offenbart, dass die durch die folgende Formel (B) dargestellte Verbindung eine milde bronchienerweiternde Wirkung besitzt.
Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 40, 3248, 1997, und die japanische nichtgeprüfte Patentoffenlegungsschrift Nr. 10-158267 offenbaren, dass die durch die folgende Formel (C) dargestellten Verbindungen eine Typ-IV-Phosphodiesterase inhibierende Wirkung (bronchienerweiternde Wirkung) besitzen.
worin R^1C, R^3C, R^4C gleich oder verschieden sei n können und jeder ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe repräsentiert, welche mit einer niederen Alkyloxygruppe oder einer Acylgruppe substituiert sein kann, und p eine ganze Zahl von 1 bis 4 repräsentiert.
Darüber hinaus offenbart EP 390111A, dass die durch die folgende Formel (D) dargestellten Verbindungen eine Adenosin antagonisierende Wirkung aufweisen.
worin R^4D ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine β-D-Ribufuranosylgruppe darstellt, W^D ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen repräsentiert, V^1D eine Aralkylgruppe darstellt, V^2D ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe repräsentiert, und wenn V^2D eine Phenylgruppe darstellt, kann V^1D eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen.
Offenbarung der Erfindung
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Medikament bereitzustellen, welches nützlich zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Diabetes oder Komplikationen von Diabetes ist. Spezieller besteht das Ziel darin, ein Medikament bereitzustellen, welches eine blutzuckerspiegelabhängige, die Insulinfreisetzung fördernde Wirkung aufweist.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben verschiedene Forschungen durchgeführt, um zu dem zuvor genannten Ziel zu gelangen. Als ein Ergebnis fanden sie heraus, dass die durch die folgende Formel (I) dargestellten Verbindungen eine die Insulinfreisetzung fördernde Wirkung aufwiesen und sich als nützlich als ein aktiver Bestandteil von Mitteln gegen Diabetes erwiesen haben. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage der zuvor genannten Erkenntnis erzielt.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die folgenden Gegenstände (1) bis (23).

(1) Ein kondensiertes Purinderivat, repräsentiert durch Formel (I):
worin X--Y--Z R¹N-C=O (in der Formel stellt R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe dar) oder N=C-W [in der Formel stellt W ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte alicyclische heterocyclische Gruppe, -NR⁴R⁵ (in der Formel können R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein und jeder repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, oder R⁴ und R⁵ können aneinander binden, um zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe auszubilden), -OR⁶ (in der Formel repräsentiert R⁶ eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe), -SR^6a (in der Formel besitzt R^6a dieselbe Bedeutung wie der oben genannte R⁶), eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe oder eine Cyanogruppe dar] repräsentiert, R² ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte alicyclische heterocyclische Gruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkylthiogruppe, -NR⁷R⁸ (in der Formel haben R⁷ und R⁸ dieselben Bedeutungen wie die oben erwähnten R⁴ beziehungsweise R⁵), -CO₂H, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, -COHal (in der Formel stellt Hal ein Halogenatom dar), -CONR⁹R¹⁰ (in der Formel haben R⁹ und R¹⁰ dieselben Bedeutungen wie die oben erwähnten R⁴ beziehungsweise R⁵) oder -CHO repräsentiert, R³ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine niedere Alkoxyalkylgruppe repräsentiert, n eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, V¹ für ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe steht, V² eine substituierte niedere Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe repräsentiert, und wenn V¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe repräsentiert und (a) X--Y--Z R^1aN-C=O (in der Formel steht R^1a für irgendeine der Gruppen in der Definition des zuvor genannten R¹, ausschließlich einer substituierten niederen Alkylgruppe) repräsentiert, und R² für eine substituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte alicyclische heterocyclische Gruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkylthiogruppe, -NR⁷R⁸ (in der Formel haben R⁷ beziehungsweise R⁸ dieselben Bedeutungen wie oben definiert), -CO₂H, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, -COHal (in der Formel besitzt Hal dieselbe Bedeutung wie oben definiert), -CONR⁹R¹⁰ (in der Formel haben R⁹ beziehungsweise R¹⁰ dieselben Bedeutungen wie die oben definierten), oder -CHO steht, (b) X--Y--Z R¹N-C=O (in der Formel besitzt R¹ dieselbe Bedeutung wie oben definiert) darstellt und R³ für eine niedere Alkoxyalkylgruppe steht, (c) X--Y--Z R^1bN-C=O (in der Formel stellt R^1b eine substituierte niedere Alkylgruppe dar) repräsentiert, (d) X--Y--Z N=C-W (in der Formel hat W dieselbe Bedeutung wie oben definiert) repräsentiert, und R² eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte alicyclische heterocyclische Gruppe, ein Halogenatom, eine niedere Alkylthiogruppe, -NR⁷R⁸ (in der Formel haben R⁷ beziehungsweise R⁸ dieselben Bedeutungen wie oben definiert), -CO₂H, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, -COHal (in der Formel hat Hal dieselbe Bedeutung wie oben definiert), -CONR⁹R¹⁰ (in der Formel besitzen R⁹ beziehungsweise R¹⁰ dieselben Bedeutungen wie oben definiert) oder -CHO darstellt, oder (e) X--Y--Z N=C-W (in der Formel besitzt W dieselbe Bedeutung wie oben definiert) repräsentiert, und R³ eine niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine niedere Alkoxyalkylgruppe darstellt, kann V² eine niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe repräsentieren; oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon.
(2) Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß dem zuvor genannten (1), wobei X--Y--Z R¹N-C=O darstellt (in der Formel besitzt R¹ dieselbe Bedeutung wie oben definiert).
(3) Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß dem zuvor genannten (2), wobei R¹ und R² eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe repräsentieren und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
(4) Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß den zuvor genannten (2) oder (3), wobei mindestens einer von V¹ und V² eine substituierte niedere Alkylgruppe darstellt.
(5) Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß den zuvor genannten (2) oder (3), worin mindestens einer von U¹ und V² eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe darstellt.
(6) Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß dem zuvor genannten (1), worin X--Y--Z N=C-W darstellt (in der Formel hat W dieselbe Bedeutung wie oben definiert).
(7) Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß dem zuvor genannten (6), worin R² eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe repräsentiert.
(8) Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß den zuvor genannten (6) oder (7), worin mindestens einer von V¹ und V² eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe darstellt.
(9) Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der zuvor genannten (1) bis (8), worin n 0 ist.
(10) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der zuvor genannten (1) bis (9) als einen aktiven Bestandteil umfasst.
(11) Ein Mittel zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Diabetes, welches das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der zuvor genannten (1) bis (9) als einen aktiven Bestandteil umfasst.
(12) Ein Mittel zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung einer Komplikation von Diabetes, welches das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der zuvor genannten (1) bis (9) als einen aktiven Bestandteil umfasst.
(13) Ein hypoglykämisches Mittel, welches das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der zuvor genannten (1) bis (9) als einen aktiven Bestandteil umfasst.
(14) Ein Insulin-Freisetzungspromotor, welcher das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der zuvor genannten (1) bis (9) als einen aktiven Bestandteil umfasst.
(15) Verwendung des kondensierten Purinderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß irgend einem der zuvor genannten (1) bis (9) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
(16) Verwendung des kondensierten Purinderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß irgend einem der zuvor genannten (1) bis (9) zur Herstellung eines Mittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Diabetes.
(17) Verwendung des kondensierten Purinderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß irgend einem der zuvor genannten (1) bis (9) zur Herstellung eines Mittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung einer Komplikation von Diabetes.
(18) Verwendung des kondensierten Purinderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß irgend einem der zuvor genannten (1) bis (9) zur Herstellung eines hypoglykämischen Mittels.
(19) Verwendung des kondensierten Purinderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß irgend einem der zuvor genannten (1) bis (9) zur Herstellung eines Insulin-Freisetzungspromotors.

Die zuvor genannten Medikamente werden vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, welche ein durch Formel (I) repräsentiertes kondensiertes Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und ein oder mehrere Additive für pharmazeutische Zubereitungen enthält.
Nachfolgend werden die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen als Verbindung (I) bezeichnet. Dasselbe soll ebenfalls für die Verbindungen der anderen Formelnummern gelten.
In der Definition jeder Gruppe in Formel (I) schließt ein niederer Alkylanteil einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkylthiogruppe, einer niederen Alkoxy-carbonylgruppe und einer niederen Alkoxyalkylgruppe geradkettige, verzweigte und cyclische Alkylgruppen ebenso wie eine Kombination daraus ein, welche etwa 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Das cyclische niedere Alkyl kann eine oder mehrere Ringe besitzen. Beispiele der geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylgruppe schließen zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek.-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine n-Heptylgruppe, eine n-Octylgruppe, eine n-Nonylgruppe, eine n-Decylgruppe und ähnliche ein. Beispiele des cyclischen niederen Alkyls schließen zum Beispiel eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe, eine 1-Methylcyclohexylgruppe, eine 4-Methylcyclohexylgruppe, eine Noradamantylgruppe, eine Adamantylgruppe, eine Bicyclo[2.2.1]heptylgruppe, eine Bicyclo[2.2.2]octylgruppe, eine Bicyclo[3.3.0]octylgruppe, eine Bicyclo[3.3.1]nonyl-gruppe und ähnliche ein.
Ein Alkylenanteil der niederen Alkoxyalkylgruppe und der Aralkylgruppe entspricht dem Anteil, der durch Eliminierung eines Wasserstoffatoms von dem oben genannten geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl erhältlich ist.
Ein Arylanteil der Arylgruppe und der Aralkylgruppe besteht aus einem monocyclischen Ring oder zwei oder mehr kondensierten Ringen. Beispiele solcher schließen diejenigen ein, die etwa 6 bis 14 ringbildende Kohlenstoffatome aufweisen, zum Beispiel eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Indenylgruppe, eine Anthranylgruppe und ähnliche. Beispiele für die aromatische heterocyclische Gruppe schließen zum Beispiel 5- oder 6-gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Atom ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom enthalten, bicyclische oder tricyclische kondensierte aromatische heterocyclische Gruppen, die 3-bis 8-gliedrige Ringe enthalten und mindestens ein Atom ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom umfassen, und ähnliche ein. Speziellere Beispiele schließen diejenigen ein, die 5 bis 14 ringbildende Atome besitzen, wie eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Triazinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Indazolylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzothiazolylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Isochinolylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine Naphthylidinylgruppe, eine Chinoxalinylgruppe, eine Chinazolinylgruppe, eine Cinnolinylgruppe, eine Purinylgruppe und ähnliche.
Beispiele der alicyclischen heterocyclischen Gruppe schließen zum Beispiel 5- oder 6-gliedrige monocyclische alicyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Atom ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom enthalten, bicyclische oder tricyclische kondensierte alicyclische heterocyclische Gruppen, die 3-bis 8-gliedrige Ringe umfassen und mindestens ein Atom ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom enthalten, ein. Speziellere Beispiele schließen eine Pyrrolidinylgruppe, eine 2,5-Dioxopyrrolidinylgruppe, eine Thiazolidinylgruppe, eine Oxazolidinylgruppe, eine 2-Oxooxazolidinylgruppe, eine Piperidinylgruppe, eine Piperazinylgruppe, eine Homopiperazinylgruppe, eine Morpholinylgruppe, eine Thiomorpholinylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Tetrahydrothiopyranylgruppe, eine Tetrahydrofurylgruppe, eine Tetrahydrochinolylgruppe, eine Tetrahydroisochinolyl-gruppe, eine Tetrahydrochinoxalinylgruppe, eine Octahydrochinolylgruppe, eine Dihydroindolylgruppe, eine 1,3-Dioxoisoindolinylgruppe, eine 1,3-Dioxolanylgruppe, eine 1,3-Dioxolan-2-spirocyclopentylgruppe und ähnliche, ein.
Beispiele der heterocyclischen Gruppe, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird, schließen zum Beispiel 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten (besagte monocyclische heterocyclische Gruppe kann ein anderes Stickstoffatom als das obige, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten), bicyclische oder tricyclische kondensierte heterocyclische Gruppen, die 3- bis 8-gliedrige Ringe umfassen und mindestens ein Stickstoffatom enthalten (besagte kondensierte heterocyclische Gruppe kann ein anderes Stickstoffatom als das obige, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten) ein. Speziellere Beispiele schließen eine Pyrrolidinylgruppe, eine Thiazolidinylgruppe, eine Oxazolidinylgruppe, eine Piperidinogruppe, eine Homopiperidinogruppe, eine Piperazinylgruppe, eine Homopiperazinylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe, eine Tetrahydrochinolylgruppe, eine Tetrahydroisochinolylgruppe, eine Octahydrochinolylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Indazolylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Isoindolylgruppe, eine Purinylgruppe, eine Dihydroindolylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe und ähnliche ein.
Beispiele des Halogenatoms schließen ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom ein.
Beispiele der Substituenten der substituierten Arylgruppe, der substituierten Aralkylgruppe, der substituierten aromatischen heterocyclischen Gruppe und der substituierten alicyclischen heterocyclischen Gruppe, die gleich oder verschieden sein und in einer Zahl von 1 bis 3 vorliegen können, schließen eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aroylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkinylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubsti-tuierte niedere Alkylthiogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkanoylgruppe, eine mit einem oder zwei niederen Alkylen substituierte Carbamoylgruppe, eine mit einem oder zwei niederen Alkylen substituierte Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe und ähnliche ein. Beispiele der hierin verwendeten niederen Alkenylgruppe schließen geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine 1-Propenylgruppe, eine Methacrylgruppe, eine Butenylgruppe, eine Crotylgruppe, eine Pentenylgruppe und eine Hexenylgruppe ein und Beispiele der hierin verwendeten niederen Alkinylgruppe schließen geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Ethinylgruppe, eine Propinylgruppe, eine Butinylgruppe, eine Pentinylgruppe und eine Hexinylgruppe ein. Die Anzahl der ungesättigten Bindungen in der niederen Alkenylgruppe und der niederen Alkinylgruppe ist nicht besonders eingeschränkt, und sie enthalten vorzugsweise eine ungesättigte Bindung. Jeder niedere Alkylanteil der niederen Alkylgruppe, der niederen Alkoxygruppe, der niederen Alkoxycarbonylgruppe, der niederen Alkylthiogruppe, der niederen Alkylsulfonylgruppe, der niederen Alkanoylgruppe, der mit einem oder zwei niederen Alkylen substituierten Carbamoylgruppe und der mit einem oder zwei niederen Alkylen substituierten Aminogruppe besitzt dieselbe Bedeutung wie die zuvor genannte niedere Alkylgruppe. Jeder Alkylenanteil der Aralkylgruppe und der Aralkyloxygruppe besitzt dieselbe Bedeutung wie der zuvor genannten Alkylenanteil. Jeder Arylanteil der Arylgruppe, der Aryloxygruppe und der Aroylgruppe weist dieselbe Bedeutung auf wie die zuvor genannte Arylgruppe. Das Halogenatom hat dieselbe Bedeutung wie das zuvor genannte Halogenatom. Beispiele der Substituenten der substituierten niederen Alkylgruppe, der substituierten Arylgruppe, der substituierten Aryloxygruppe, der substituierten Aroylgruppe, der substituierten Aralkylgruppe, der substituierten Aralkyloxygruppe, der substituierten niederen Alkenylgruppe, der substituierten niederen Alkinylgruppe, der substituierten niederen Alkoxygruppe, der substituierten niederen Alkoxycarbonylgruppe, der substituierten niederen Alkylthiogruppe, der substituierten niederen Alkylsulfonylgruppe und der substituierten niederen Alkanoylgruppe, die gleich oder verschieden sein können und in einer Anzahl von 1 bis 3 vorliegen können, schließen eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom mit der gleichen Bedeutung wie oben definiert, eine Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Phosphonogruppe, ein von irgendeiner dieser sauren Gruppen stammender Ester (zum Beispiel ein niederer Alkylester, ein Aralkylester, ein Arylester und ähnliche: wobei der niedere Alkylanteil, der Aralkylanteil bzw. der Arylanteil dieser Ester dieselben Bedeutungen haben wie die oben definierten) ein. In der mit zwei niederen Alkylen substituierten Carbamoylgruppe und der mit zwei niederen Alkylen substituierten Aminogruppe können zwei der niederen Alkylgruppen, die an eine Carbamoylgruppe oder an eine Aminogruppe binden, gleich oder verschieden sein.
Beispiele der Substituenten des substituierten niederen Alkyls, die gleich oder verschieden sein und in einer Anzahl von 1 bis 3 vorliegen können, schließen eine niedere Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Azidogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Phosphonogruppe, eine aus irgendeiner dieser sauren Gruppen stammende Estergruppe (zum Beispiel ein niederer Alkylester, ein Aralkylester, ein Arylester und ähnliche: wobei der niedere Alkylanteil, der Aralkylanteil bzw. der Arylanteil dieser Ester dieselben Bedeutungen besitzen wie die oben definierten), eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylaminocarbonylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte alicyclische heterocyclische Gruppe , -NR¹¹R¹² (in der Formel können R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sein und jeder repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkyloxygruppe, oder R¹¹ und R¹² können aneinander binden, um zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe auszubilden), ein Halogenatom, eine Arylsulfonyloxygruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe substituiert sein kann, eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe und ähnliche ein. Jeder niedere Alkylanteil der niederen Alkylgruppe, der niederen Alkoxygruppe, der niederen Alkylthiogruppe, der niederen Alkylaminocarbonylgruppe, der niederen Alkoxycarbonylgruppe, der niederen Alkanoylgruppe, der Arylsulfonyloxygruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe substituiert sein kann, der niederen Alkylsulfonylgruppe und der niederen Alkylsulfonyloxygruppe besitzen dieselbe Bedeutung wie die zuvor genannte niedere Alkylgruppe. Jeder Arylanteil der Arylgruppe, der Aralkylgruppe, der Aralkyloxygruppe und der Arylsulfonyloxygruppe besitzt dieselbe Bedeutung wie die zuvor genannte Arylgruppe. Ein Alkylenanteil des Aralkyls weist dieselbe Bedeutung auf wie der zuvor genannte Alkylenanteil. Das Halogenatom, die aromatische heterocyclische Gruppe, die alicyclische heterocyclische Gruppe bzw. die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ausgebildete heterocyclische Gruppe besitzen dieselben Bedeutungen wie oben definiert. Substituenten der substituierten aromatischen heterocyclischen Gruppe und der substituierten alicyclischen heterocyclischen Gruppe haben dieselben Bedeutungen wie die oben genannten.
Des Weiteren ist die Substitutionsposition von V¹ und V² in Formel (I) nicht besonders eingeschränkt und jeder von ihnen kann an jeder Position des Rings substituieren. Wenn V¹ oder V² einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom darstellen, kann die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, an welches es bindet, entweder in S- oder R-Konfiguration vorliegen. Das Symbol "n" ist vorzugsweise 0.
Beispiele pharmakologisch akzeptabler Salze von Verbindung (I) schließen Salze einer Säureaddition ein, wie Salze einer anorganischen Säure und Salze einer organischen Säure, Salze einer Basenaddition, wie Metallsalze, Ammoniumsalze und organische Ammoniumsalze, Salze einer Aminosäureaddition und ähnliche. Beispiele pharmakologisch akzeptabler Salze einer Säureaddition schließen zum Beispiel Salze einer anorganischen Säure, wie Hydrochloride, Sulfate und Phosphate, Salze einer organischen Säure, wie Acetate, Maleate, Fumarate, Tartrate und Citrate ein. Beispiele der pharmakologisch akzeptablen Metallsalze schließen zum Beispiel Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesiumsalze und Calciumsalze, sowie Aluminiumsalze, Zinksalze und ähnliche ein. Beispiele der pharmakologisch akzeptablen organischen Ammoniumsalze schließen zum Beispiel Additionssalze eines organischen Amins, wie Morpholin oder Piperidin, ein. Beispiele der pharmakologisch akzeptablen Salze einer Aminosäureaddition schließen zum Beispiel Additionssalze von Lysin, Glycin, Phenylalanin oder ähnliche ein.
Verbindung (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon können in Form eines Hydrats oder eines Solvats vorliegen und diese Addukte fallen ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Die Art des Lösungsmittels, welches das Solvat ausbildet, ist nicht besonders eingeschränkt solange das Lösungsmittel pharmakologisch akzeptabel ist. Beispielsweise können Ethanol, Aceton oder ähnliche verwendet werden. Verbindung (I) kann manchmal ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe aufweisen und jedes der optischen Isomere und Diastereoisomere in einer reinen Form, jede Mischung dieser Isomere, Racemate und ähnliche fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Wenn Verbindung (I) eine Doppelbindung enthält, kann die Bindung entweder in Z- oder E-Konfiguration vorliegen. Wenn ein Tautomer von Verbindung (I) existiert, kann das Tautomer in jeder Tautomerieform vorliegen und alle möglichen Isomere und deren Mischungen fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I) werden nachfolgend erklärt werden.
Wenn sich irgendeine definierte Gruppe unter einer gegebenen Reaktionsbedingung ändert oder zur Durchführung eines Reaktionsverfahrens in den unten aufgeführten Schemata nicht geeignet ist, kann die Herstellung schnell durchgeführt werden durch Anwendung von Verfahren, die im Bereich der synthetischen organischen Chemie üblicherweise verwendet werden, wie Schützen und Entschützen einer funktionellen Gruppe [siehe, zum Beispiel, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1981) und ähnliche].
Herstellungsverfahren 1:
(In den Formeln steht R^2a für ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe und n, R¹, R³, V¹ bzw. V² besitzen dieselben Bedeutungen wie die oben definierten. Die niedere Alkylgruppe, die Aralkylgruppe, die Arylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe und die Substituenten der substituierten niederen Alkylgruppe, der substituierten Aralkylgruppe, der substituierten Arylgruppe bzw. der substituierten aromatischen heterocyclischen Gruppe haben dieselben Bedeutungen wie die oben definierten.)
Verbindung (Ia), welche der Verbindung (I) entspricht, in der X--Y--Z R¹N-C=O darstellt (in der Formel besitzt R¹ dieselbe Bedeutung wie oben definiert), R² ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, kann durch die unten beschriebenen Schritte 1 und 2 aus Verbindung (II), bei welcher es sich um eine bekannte Verbindung handelt oder um eine Verbindung, die durch ein Verfahren ähnlich dem bekannten Verfahren hergestellt werden kann, dargestellt werden, in einem Verfahren ähnlich dem in der internationalen Patentoffenlegungsschrift WO98/15555, der japanischen ungeprüften Patentoffenlegungsschrift 3-204480, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) 35, Seite 3578, 1992, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) 36, Seite 2508, 1993, Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.) 30, Seite 241, 1993 oder ähnlichen. Gemäß den in den obigen Verweisen offenbarten Verfahren oder den Herstellungsverfahren, die spezifisch in der vorliegenden Beschreibung beschrieben sind, oder mit geeigneten Veränderungen der Reagenzien und Ausgangsmaterialien der Reaktion sowie mit optionalen Modifikationen oder Änderungen der Verfahren kann der Fachmann Verbindung (I) herstellen.
Schritt 1
Verbindung (IV) kann erhalten werden durch Reaktion von Verbindung (II) mit 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 2 bis 5 Äquivalenten, von Verbindung (III) ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel. Beispiele des Lösungsmittel schließen zum Beispiel Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan und Dichlorbenzol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N'-Dimethylimidazolidin-2-on, Dimethylsulfoxid und so weiter ein, und diese Lösungsmittel werden jeweils alleine oder als Mischung verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 30°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und endet in 5 Minuten bis 24 Stunden.
Verbindung (IV) kann ebenfalls durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
Verbindung (IV) kann erhalten werden durch Oxidieren von Verbindung (II) zu einer Sulfonverbindung (IIa), indem sie mit einer Monopersulfatverbindung oder ähnlichem in einem geeignetem Lösungsmittel behandelt wird, anschließend das Lösungsmittel entfernt wird, und danach die Sulfonverbindung mit 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 2 bis 5 Äquivalenten, von Verbindung (III) zur Reaktion gebracht wird. Beispiele des Lösungsmittels für die Oxidationsreaktion schließen zum Beispiel Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol , Ethylacetat, Wasser usw., ein und diese Lösungsmittel werden jeweils alleine oder als Mischung verwendet. Wenn ein Zwei-Phasen-System verwendet wird, kann die Reaktion durchgeführt werden durch Beimischen eines Phasentransferkatalysators. Beispiele des Phasentransferkatalysators schließen Tetrabutylammoniumchlorid, Benzyltributylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat usw. ein, und die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur durchgeführt und endet in 1 bis 12 Stunden. Beispiele des Lösungsmittels für die Aminierung schließen zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan und Dichlorbenzol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N'-Dimethylimidazolidin-2-on, Dimethylsul-foxid und so weiter, ein, und diese Lösungsmittel werden entweder alleine oder als Mischung verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und endet in 1 bis 24 Stunden.
Verbindung (II) als Ausgangsmaterial kann erhalten werden entsprechend einem bekannten Verfahren [Journal of Chemical Society Perkin I (J. Chem. Soc. Perkin I), Seite 739, 1973, oder Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 30, Seite 1993] oder einem dazu ähnlichen Verfahren.
Verbindung (III) als eine Ausgangsmaterial kann erhalten werden zum Beispiel durch Behandlung eines bekannten Aminosäurederivats mit 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 2 bis 5 Äquivalenten, eines Reduktionsmittels, beispielsweise einer Metallhydrogenkomplexverbindung, wie Lithium-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, Diboran oder ähnlichen in einem geeigneten Lösungsmittel. Beispiele des Lösungsmittel schließen zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethylether und so weiter ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und endet in 30 Minuten bis 24 Stunden. Wenn die Aminogruppe des Aminosäurederivats als Startmaterial geschützt ist, kann ihr Entschützen unter Verwendung eines üblicherweise im Bereich der synthetischen organischen Chemie verwendeten Verfahrens durchgeführt werden.
Schritt 2
Verbindung (Ia) kann durch Behandlung von Verbindung (IV) mit einem Äquivalent bis zu einem großen Überschuss, vorzugsweise einem großen Überschuss eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid oder Phosphoroxidchlorid, oder mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, oder alternativ mit 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten eines Sulfonylierungsmittels, wie Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid oder Trifluormethansulfonylchlorid in Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalenten, einer organischen Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, oder einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid oder Natrium-hydroxid, ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Beispiele des Lösungsmittels schließen zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und so weiter, ein und diese Lösungsmittel werden entweder alleine oder als Mischung davon verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen –10°C und 150°C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50°C und 70°C durchgeführt und endet in 5 Minuten bis 24 Stunden.
Herstellungsverfahren 2:
(In den Formeln repräsentiert R^3a eine niedere Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, W¹ stellt ein Halogenatom dar und n, R^2a, V¹ bzw. V² haben dieselben Bedeutungen wie die oben definierten. Die niedere Alkylgruppe, die Aralkylgruppe, das Halogenatom bzw. die Substituenten der substituierten Aralkylgruppe haben dieselben Bedeutungen wie die oben definierten.) Verbindung (Ib), die Verbindung (I) entspricht, in der X--Y--Z N=C-W¹ darstellt (in der Formel hat W¹ dieselbe Bedeutung wie oben definiert), R² ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eines substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, und R³ eine niedere Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe ist, kann in 3 bis 5 Schritten aus Verbindung (V) hergestellt werden, welche durch ein bekanntes Verfahren erhalten werden kann (Japanische ungeprüfte Patentoffenlegungsschrift Nr. 8-500344) oder durch ein dazu ähnliches Verfahren.
Schritt 3
Verbindung (VI) kann erhalten werden durch Behandlung von Verbindung (V) mit 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuss, vorzugsweise einem großen Überschuss, eines Halogenierungsmittels, welches alleine oder in Kombination verwendet wird, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxidchlorid ohne ein Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, optional unter Zugabe von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalenten, eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Beispiele des Lösungsmittels schließen zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Dichlorethan, ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 70°C und 150°C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 100°C und 130°C durchgeführt und endet in 1 bis 24 Stunden.
Schritt 4
Verbindung (VII) kann durch Reaktion von Verbindung (VI) mit 2 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise 2 bis 5 Äquivalenten, von Verbindung (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, optional in der Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalenten, eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder einer organischen Base, wie Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, erhalten werden. Beispiele des Lösungsmittels schließen zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Acetonitril und so weiter ein und diese Lösungsmittel werden jeweils alleine oder als Mischung verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur, durchgeführt, und endet in 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise in 1 bis 5 Stunden.
Schritt 5
Verbindung (Ib) kann auf eine Weise ähnlich der aus Schritt 2 aus Verbindung (VII) hergestellt werden.
Herstellungsverfahren 3:
(In den Formeln repräsentiert R^5b ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, R¹³ stellt eine niedere Alkylgruppe dar und n, R^2a, V¹, V² bzw. W¹ besitzen dieselben Bedeutungen wie die oben definierten. Die niedere Alkylgruppe, die Aralkylgruppe bzw. die Substituenten der substituierten Aralkylgruppe haben dieselben Bedeutungen wie die oben definierten.) Verbindung (Ic), welche Verbindung (I) entspricht, in der X--Y--Z N=C-W¹ darstellt (in der Formel besitzt W¹ dieselbe Bedeutung wie oben definiert), R² ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe darstellt und R³ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe ist, kann durch die Schritte 6 bis 9 hergestellt werden.
Schritt 6
Verbindung (IX) kann aus Verbindung (VIII) in einer Weise ähnlich der aus Schritt 3 hergestellt werden.
Schritt 7
Verbindung (X) kann durch Reaktion von Verbindung (IX) mit 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 2 bis 5 Äquivalenten, von Verbindung (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, optional in der Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalenten, eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder einer organischen Base, wie Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natrium-hydrogencarbonat, erhalten werden. Beispiele des Lösungsmittels schließen zum Beispiel Alkohole, wie n-Propanol, Isopropanol und n-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol and Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan und Dichlorbenzol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N'-Dimethylimidazolidin-2-on, Dimethylsulfoxid und so weiter, ein und diese Lösungsmittel werden jeweils alleine oder als Mischung verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 80°C und 150°C durchgeführt und endet in 2 bis 12 Stunden.
Schritt 8
Verbindung (XI) kann durch Oxidieren von Verbindung (X) mit 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 2 bis 5 Äquivalenten, einer Monopersulfatverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, optional in der Gegenwart von 0,1 bis 0,5 Äquivalenten eines Phasentransferkatalysators, wie Tetrabutylammoniumchlorid, Benzyltributylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat erhalten werden. Beispiele des Lösungsmittels schließen zum Beispiel Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, Wasser usw., ein, und diese Lösungsmittel werden jeweils alleine oder als Mischung verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur durchgeführt und endet in 1 bis 12 Stunden.
Schritt 9
Verbindung (Ic) kann aus Verbindung (XI) auf eine Weise ähnlich der aus Schritt 2 hergestellt werden.
Des Weiteren kann die durch das zuvor genannte Herstellungsverfahren erhaltene Verbindung (Ic) ebenfalls als ein synthetisches Intermediat verwendet und in eine weitere Verbindung (I) umgewandelt werden.
Herstellungsverfahren 4:
(In den Formeln repräsentiert A eine niedere Alkylengruppe, B stellt eine geeignete austretende Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe, eine Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Trifluor-methansulfonyloxygruppe dar, q repräsentiert 1 oder 2 und n, R¹, R^2a, R³, R¹¹ bzw. R¹² besitzen dieselben Bedeutungen wie die oben definierten. Die niedere Alkylengruppe hat dieselbe Bedeutung wie der zuvor genannte Alkylenanteil und das Halogenatom besitzt dieselbe Bedeutung wie oben definiert. Wenn q 2 ist, können die zwei A-B oder A-NR¹¹R¹² gleich oder verschieden sein und dasselbe soll für die folgende Beschreibung gelten.)
Schritt 10
Verbindung (Iaa), welche Verbindung (Ia) entspricht, in der V¹ oder V² eine mit -NR¹¹R¹² substituierte niedere Alkylgruppe darstellen (in der Formel besitzen R¹¹ bzw. R¹² dieselben Bedeutungen wie oben definiert), kann durch Reaktion von Verbindung (Iab), welche Verbindung (Ia) entspricht, in der V¹ oder V² eine substituierte niedere Alkylgruppe mit einer geeigneten austretenden Gruppe wie einem Halogenatom, einer Methansulfonyloxygruppe, einer Toluolsulfonyloxygruppe oder einer Trifluormethansulfonyloxygruppe darstellen, mit 2 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise 5 bis 10 Äquivalenten, HNR¹¹R¹² in einem geeigneten Lösungsmittel, optional in der Gegenwart von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalenten, eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin oder einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, erhalten werden. Beispiele des Lösungsmittel schließen zum Beispiel Wasser, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und so weiter, ein, und diese Lösungsmittel werden jeweils alleine oder als Mischung verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur und endet in 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise in 1 bis 5 Stunden.
Darüber hinaus kann Verbindung (Iaa1), welche Verbindung (Iaa) entspricht, in der jeder R¹¹ und R¹² ein Wasserstoffatom repräsentiert, ebenfalls durch das unten beschriebene Verfahren hergestellt werden.
(In den Formeln besitzen A, B, n, q, R¹, R^2a bzw. R³ dieselben Bedeutungen wie die oben definierten.)
Schritt 11
Verbindung (Iab) kann mit 1 bis 5 Äquivalenten eines geeigneten Azidierungsmittels, wie Natriumazid, Kaliumazid, Lithiumazid oder Trimethylsilylazid in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden, um die entsprechende Azidverbindung (Iac) zu erhalten. Beispiele des Lösungsmittels schließen zum Beispiel Wasser, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethylether, N,N-Dimethylformamid und so weiter, ein, und diese Lösungsmittel werden jeweils alleine oder als Mischung verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und 160°C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C durchgeführt, und endet in 1 bis 72 Stunden, vorzugsweise in 1 bis 24 Stunden.
(In den Formeln besitzen A, n, q, R¹, R^2a bzw. R³ dieselben Bedeutungen wie die oben definierten.)
Schritt 12
Verbindung (Iaa1) kann durch Reduktion der in Schritt 11 erhaltenen Azidverbindung (Iac) in einem geeigneten Lösungsmittel unter herkömmlichem Druck oder positivem Druck eines Wasserstoffflusses in der Gegenwart eines Katalysator wie Palladium, Nickel oder Platin, optional in der Gegenwart einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat, erhalten werden. Beispiele des Lösungsmittel schließen zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Ethanol, Tetrahydrofuran und so weiter ein, und diese Lösungsmittel werden jeweils alleine oder als Mischung verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und endet in 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise in 1 bis 6 Stunden.
Verbindung (Iaa1) kann ebenfalls durch Behandlung der oben genannten Azidverbindung (Iac) in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Toluol oder Diethylether in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Boran oder Triphenylphosphin bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise für 1 bis 6 Stunden, erhalten werden.
Darüber hinaus kann Verbindung (Iaa1) ebenfalls durch das unten beschriebene Verfahren hergestellt werden.
(In den Formeln besitzen A, B, n, q, R¹, R^2a bzw. R³ dieselben Bedeutungen wie die oben definierten.)
Schritt 13
Verbindung (Iab) kann mit 1 bis 5 Äquivalenten Phthalimidkaliumsalz in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden, um eine entsprechende N-substitutierte Phthalimidverbindung zu erhalten. Beispiele des Lösungsmittels schließen Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethylether, N,N-Dimethylformamid und so weiter ein, und diese Lösungsmittel werden jeweils allein verwendet oder als Mischung. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und 160°C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 120°C durchgeführt und endet in 1 bis 72 Stunden, vorzugsweise in 1 bis 6 Stunden. Nachfolgend kann die erhaltene N-substituierte Phthalimidverbindung mit einer Säure unter Verwendung von Salzsäure, Schwefelsäure oder ähnlichen hydrolysiert werden oder mit einem großen Überschuss an Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden, um Verbindung (Iaa1) zu erhalten. Beispiele des Lösungsmittel schließen zum Beispiel Chloroform, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und so weiter ein, und diese Lösungsmittel werden jeweils alleine oder als Mischung verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und endet in 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise in 1 bis 12 Stunden.
Verbindung (Iaa2), welche Verbindung (Iaa1) entspricht, in der R¹¹ und R¹² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe ausbilden, kann ebenfalls durch das unten beschriebene Verfahren hergestellt werden.
(In den Formeln repräsentiert D eine zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildete heterocyclische Gruppe, und A, B, n, q, R¹, R^2a bzw. R³ besitzen dieselben Bedeutungen wie oben definiert. Die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ausgebildete heterocyclische Gruppe besitzt dieselbe Bedeutung wie oben definiert.)
Schritt 14
Verbindung (Iaa2) kann ebenfalls durch Reaktion von Verbindung (Iab) mit einer entsprechenden heterocyclischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, oder mit einem Metallsalz einer entsprechenden heterocyclischen Verbindung, welche hergestellt wird unter Verwendung eines Metallhydrides, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder eines niederen Metallalkoxides, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-tert-butoxid, erhalten werden. Beispiele des Lösungsmittels schließen Ether, wie 1,4-Dioxan und Tetrahydrofuran, Alkohole, wie Methanol und Ethanol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und so weiter, ein und diese Lösungsmittel werden jeweils alleine oder als Mischung verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und endet in 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise in 1 bis 6 Stunden.
Verbindung (Iaa2) kann ebenfalls durch Umwandlung einer Aminogruppe aus Verbindung (Iaa1) in eine heterocyclische Gruppe, welche zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ausgebildet wird, hergestellt werden.
Herstellungsverfahren 5:
[In den Formeln repräsentiert R^3c eine niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine niedere Alokoxyalkylgruppe, X¹--Y¹--Z¹ repräsentiert R¹N-C=O (in der Formel hat R¹ dieselbe Bedeutung wie oben definiert) oder N=C-W² (in der Formel stellt W² eine für das zuvor genannte W definierte Gruppe, ausschließlich eines Halogenatoms dar, B¹ besitzt dieselbe Bedeutung wie das zuvor genannte B und n, R⁷, R⁸, V¹ bzw. V² besitzen dieselben Bedeutungen wie die oben definierten. Die niedere Alkylgruppe, die Aralkylgruppe, die niedere Alkoxyalkylgruppe, das Halogenatom bzw. die Substituenten der substituierten Aralkylgruppe haben dieselben Bedeutungen wie die oben definierten.)
Schritt 15
Bei Verbindung (Id), welche Verbindung (I) entspricht, in der X--Y--Z R¹N-C=O (in der Formel hat R¹ dieselbe Bedeutung wie oben definiert) oder N=C-W² darstellt (in der Formel besitzt W² dieselbe Bedeutung wie oben definiert), und R³ eine niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine niedere Alkoxyalkylgruppe darstellt, kann Verbindung (Ida), welche Verbindung (Id) entspricht, in der R² -NR⁷R⁸ darstellt (in der Formel haben R⁷ bzw. R⁸ dieselben Bedeutungen wie oben definiert), durch Reaktion von Verbindung (Idb), welche Verbindung (Id) entspricht, in der R² ein Halogenatom ist oder besagte Verbindung, in der das Halogenatom durch eine geeignete austretende Gruppe, wie eine Methansulfonyloxygruppe, eine Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe ersetzt ist, mit HNR⁷R⁸ (in der Formel haben R⁷ bzw. R⁸ dieselbe Bedeutungen wie oben definiert) auf eine ähnliche Weise wie der aus Schritt 10 erhalten werden.
(In der Formel besitzt A¹ dieselbe Bedeutung wie das zuvor genannte A, B² hat dieselbe Bedeutung wie das zuvor genannte B und n, R^3c, R¹¹, R¹², V¹, V² bzw. X¹--Y¹--Z¹ haben dieselben Bedeutungen wie die oben definierten.)
Schritt 16
Verbindung (Idc), welche Verbindung (Id) entspricht, in der R² eine mit -N-R¹¹R¹² substituierte niedere Alkylgruppe darstellt (in der Formel haben R¹¹ bzw. R¹² dieselben Bedeutungen wie die oben definierten), kann durch Reaktion von Verbindung (Idd), welche Verbindung (Id) entspricht, in der R² eine mit einer geeigneten austretenden Gruppe, wie einem Halogenatom, einer Methansulfonyloxygruppe, einer Toluolsulfonyloxygruppe oder einer Trifluormethansulfonyloxygruppe, substituierte niedere Alkylgruppe ist, mit HNR¹¹R¹² (in der Formel haben R¹¹ bzw. R¹² dieselben Bedeutungen wie die oben definierten) auf eine Weise ähnlich der aus Schritt 10 erhalten werden.
(In den Formeln repräsentiert E eine niedere Alkoxygruppe und A¹, B², n, R^3c, V¹, V² bzw. X¹--Y¹--Z¹ besitzen dieselben Bedeutungen wie die oben definierten. Die niedere Alkoxygruppe besitzt dieselbe Bedeutung wie oben definiert.)
Schritt 17
Verbindung (Ide), welche Verbindung (Id) entspricht, in der R² eine mit einer niederen Alkoxygruppe substituierte Alkylgruppe darstellt, kann durch Behandlung von Verbindung (Idd) in einer niederen alkoholischen Lösung eines Metallsalzes eines entsprechenden niederen Alkohols, die mit metallischem Natrium oder einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid hergestellt wird, erhalten werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und endet in 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise in 1 bis 6 Stunden.
(In den Formeln besitzen Hal, n, R^3c, R⁹, R¹⁰, V¹, V² bzw. x¹--Y¹--Z¹ dieselben Bedeutungen wie die oben definierten.)
Schritt 18
Verbindung (Idf), welche Verbindung (Id) entspricht, in der R² -CONR⁹R¹⁰ darstellt (in der Formel besitzen R⁹ bzw. R¹⁰ dieselben Bedeutungen wie die oben definierten), kann durch Reaktion von Verbindung (Idg), welche Verbindung (Id) entspricht, in der R² -COHal darstellt (in der Formel hat Hal dieselbe Bedeutung wie oben definiert), mit 2 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise 5 bis 10 Äquivalenten, HNR⁹R¹⁰ (in der Formel weisen R⁹ bzw. R¹⁰ dieselben Bedeutungen wie die oben definierten auf) ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden. Beispiele des Lösungsmittels schließen zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und so weiter ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt und endet in 12 bis 48 Stunden, vorzugsweise in 24 Stunden.
Herstellungsverfahren 6:
(In den Formeln repräsentiert R^1c eine für R¹ definierte Gruppe ausschließlich eines Wasserstoffatoms und n, R^2a, R^3c, V¹ bzw. V² besitzen dieselben Bedeutungen wie die oben definierten.)
Schritt 19
Bei Verbindung (Ie), welche Verbindung (I) entspricht, in der X--Y--Z R¹N-C=O darstellt (in der Formel besitzt R¹ dieselbe Bedeutung wie oben definiert), R² ein Wasserstoffatom, eines substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe darstellt und R³ eine niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine niedere Alkoxyalkylgruppe ist, kann Verbindung (Iea), welche Verbindung (Ie) entspricht, in der R¹ eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, durch Reaktion von Verbindung (Ieb), welche Verbindung (Ie) entspricht, in der R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe oder einem substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Ring, welcher mit einer geeigneten austretenden Gruppe, wie einem Halogenatom, einer Methansulfonyloxygruppe, einer Toluolsulfonyloxygruppe oder einer Trifluormethansulfonyloxygruppe substituiert ist, in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat erhalten werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und endet in 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise in 1 bis 6 Stunden.
Herstellungsverfahren 7:
[In den Formeln repräsentiert W³ eine substituierte oder unsubstituierte alicyclische heterocyclische Gruppe, -NR⁴R⁵ (in der Formel haben R⁴ bzw. R⁵ dieselben Bedeutungen wie die oben definierten), -OR⁶ (in der Formel weist R⁶ dieselbe Bedeutung wie oben definiert auf), -SR^6a (in der Formel hat R^6a dieselbe Bedeutung wie oben definiert), eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe oder eine Cyanogruppe und n, R^2a, R^3a, V¹, V² bzw. W¹ haben dieselben Bedeutungen wie die oben definierten. Die alicyclische heterocyclische Gruppe, die niedere Alkylgruppe und die Substituenten der substituierten alicyclischen heterocyclischen Gruppe bzw. die substituierte niedere Alkylgruppe besitzen dieselben Bedeutungen wie die oben definierten.]
Schritt 20
Bei Verbindung (If), welche Verbindung (I) entspricht, in der X--Y--Z N=C-W darstellt (in der Formel hat W dieselbe Bedeutung wie oben definiert), R² ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe ist und R³ für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe steht, kann Verbindung (Ifa), welche Verbindung (If) entspricht, in der W eine substituierte oder unsubstituierte alicyclische heterocyclische Gruppe, -NR⁴R⁵ (in der Formel weisen R⁴ bzw. R⁵ dieselben Bedeutungen auf wie die oben definierten),), -OR⁶ (in der Formel hat R⁶ dieselbe Bedeutung wie oben definiert), -SR^6a (in der Formel hat R^6a dieselbe Bedeutung wie oben definiert), eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe oder eine Cyanogruppe repräsentiert, durch Reaktion von Verbindung (Ifb), welche Verbindung (If) entspricht, in der W ein Halogenatom darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel mit (a) HNR⁴R⁵ (in der Formel haben R⁴ bzw. R⁵ dieselben Bedeutungen wie die oben definierten) oder einem alicyclischen heterocyclischen Ring in der Gegenwart einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, oder einem Metallsalz von HNR⁴R⁵ (in der Formel haben R⁴ bzw. R⁵ dieselben Bedeutungen wie die oben definierten) oder einem alicyclischen heterocyclischen Ring, das unter Verwendung eines Metallhydrides, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid oder eines niederen Metallalkoxides, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, oder Kalium-tert.-butoxid hergestellt wird, (b) einem Metallsalz von R⁶OH (in der Formel besitzt R⁶ dieselbe Bedeutung wie oben definiert) oder R^6aSH (in der Formel hat R^6a dieselbe Bedeutung wie oben definiert), hergestellt mit metallischem Natrium oder einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, (c) einem Alkylierungsmittel, wie einem substituierten oder unsubstituierten niederen Alkyllithium oder einem substituierten oder unsubstituierten Alkylmagnesiumbromid, oder (d) einem Cyanierungsmittel, wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, erhalten werden. Beispiele des Lösungsmittels schließen zum Beispiel Methanol, Ethanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,4-Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und so weiter ein, und diese Lösungsmittel werden jeweils alleine oder als Mischung verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C, durchgeführt und endet in 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise in 1 bis 5 Stunden.
In den zuvor genannten Herstellungsverfahren erhaltene Zwischenverbindungen und Zielverbindungen können durch herkömmliche Aufreinigungsverfahren, wie sie im Bereich der synthetischen organischen Chemie zur Anwendung kommen, zum Beispiel Neutralisation, Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisieren, verschiedene chromatographische Techniken und/oder ähnliche, isoliert und aufgereinigt werden. Zwischenverbindungen können ebenfalls ohne spezielle Aufreinigung für nachfolgende Reaktionen verwendet werden. Zur Herstellung der Salze von Verbindung (I) kann eine Verbindung in freier Form in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, gefolgt von der Zugabe einer geeigneten Säure oder Base, um ein Salz auszubilden, welches wie erforderlich abgetrennt und aufgereinigt werden kann. Es ist ebenfalls möglich, eine in Form eines Salzes erhaltene Zielverbindung in eine Verbindung in freier Form umzuwandeln und anschließend das resultierende Produkt in ein gewünschtes Salz umzuwandeln.
Spezielle Beispiele von Verbindung (I), die durch die zuvor genannten Herstellungsverfahren erhältlich ist, sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1 (1)
Tabelle 1 (2)
Tabelle 1 (3)
Tabelle 1 (4)
Tabelle 1 (5)
Tabelle 1 (6)
Tabelle 1 (7)
Tabelle 1 (8)
Tabelle 1 (9)
Verbindung (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon weisen bei kultivierten β-Zellen eine die Insulinfreisetzung fördernde Wirkung und bei Ratten eine hypoglykämische Wirkung auf, und entsprechend ist die Substanz nützlich als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Diabetes. Des Weiteren ist die Substanz ebenfalls nützlich als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung verschiedener Komplikationen von Diabetes, zum Beispiel Retinopathie, Nephropathie, Neurose oder ähnlichen. Als aktiver Bestandteil dieser Medikamente können eine oder mehrere Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindung (I) und pharmakologisch akzeptablen Salzen davon sowie deren Hydrate und deren Solvate, verwendet werden. Obwohl die zuvor genannte Substanz ebenfalls per se verwendet werden kann, ist es im Allgemeinen wünschenswert, das Medikament in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die zuvor genannte Substanz als den aktiven Bestandteil und ein oder mehrere Additive für pharmazeutische Zubereitungen enthält, bereitzustellen.
Diese Medikamente können Menschen und anderen, von Menschen verschiedenen, Säugetieren verabreicht werden.
Die Form der pharmazeutischen Zusammensetzung ist nicht besonders eingeschränkt und eine geeignete Form, die am geeignetsten für den Zweck einer therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung ist, kann ausgewählt werden aus Formen pharmazeutischer Zubereitungen für eine orale oder parenterale Verabreichung. Beispiele pharmazeutischer Zubereitung, welche für eine orale Verabreichung geeignet sind, schließen zum Beispiel Tabletten, Pulver, Granulate, Sirupe und ähnliche ein. Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen, welche für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, schließen zum Beispiel Injektionen und ähnliche ein. Die Zubereitungen sind jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Für eine orale Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen, wie Sirupe, können hergestellt werden unter Verwendung von Wasser, Sacchariden, wie Sucrose, Sorbitol oder Fructose, Glykolen, wie Polyethylenglykol oder Propylenglykol, Ölen, wie Sesamöl, Olivenöl oder Sojabohnenöl, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoe-säureester, Geschmacksstoffen, wie Erdbeergeschmack oder Pfefferminz oder ähnliche. Zur Herstellung von festen Zubereitungen, wie Tabletten, Pulvern und Granulaten, können Arzneimittelträger wie Lactose, Glucose, Sucrose oder Mannitol, Aufschlussmittel, wie Stärke oder Natriumalginat, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Talkum, Bindemittel, wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose oder Gelatine, oberflächenaktive Mittel, wie Fettsäureester, Weichmacher, wie Glycerin, oder ähnliche verwendet werden.
Pharmazeutische Zubereitungen zur Injektion, welche für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, enthalten die zuvor genannte Substanz als den aktiven Wirkstoff vorzugsweise in einem sterilisierten wässrigen Medium, welches isotonisch zum Blut eines Empfängers ist, in einem gelösten oder suspendierten Zustand. Eine Lösung wie für Injektionen kann zum Beispiel unter Verwendung eines wässrigen Mediums, welches aus einer Kochsalzlösung, einer Glucoselösung, einer Mischung aus einer Kochsalzlösung und einer Glucoselösung oder ähnlichem besteht, hergestellt werden. Zu diesen pharmazeutischen Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung können ebenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe ausgewählt aus Glykolen, Ölen, Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln, Arzneimittelträgern, Aufschluss-mitteln, Schmiermitteln, Bindemitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Weichmachern und ähnlichen zugegeben werden.
Die Dosis und die Frequenz der Verabreichung von Verbindung (I) kann vorzugsweise gesteigert oder verringert werden, abhängig von verschiedenen Faktoren, wie Art und Schwere der Krankheiten, Dosierungsform, Zustände der Patienten, wie Alter und Körpergewicht, und Vorliegen oder Fehlen von Komplikationen. Im Allgemeinen kann Verbindung (I) vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 1.000 mg/kg pro Tag für eine Erwachsenen, aufgeteilt als 3- oder 4-malige Verabreichungen verabreicht werden.
Obwohl Verbindung (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon zum Beispiel als ein aktiver Bestandteil eines Medikamentes nützlich ist, ist die Verwendung von Verbindung (I) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon nicht auf diesen bestimmten Zweck beschränkt.
Beste Weise zur Ausführung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele spezieller erläutert. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf die folgenden Beispiele beschränkt.
Referenzbeispiel 1:. (S)-N-Benzoyl-β-(4-pyridyl)-α-alaninmethylester (Verbindung A1)
Methanol (8 ml) wurde auf –5°C gekühlt, Thionylchlorid (685 μl, 9,39 mmol, 5,0 Äquivalente) wurde tropfenweise dazugegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde (S)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-β-(4-pyridyl)-α-alanin (500 mg, 1,88 mmol) zugegeben und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für zwei Stunden gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und für 12 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft worden ist, wurde der resultierende Rückstand in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und die Mischung wurde mit Benzoylchlorid (240 μl, 1,88 mmol, 1,0 Äquivalente) und Triethylamin (1,05 ml, 7,52 mmol, 4,0 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 45 Minuten unter Eiskühlung gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 4 Stunden gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurden darüber hinaus Benzoylchlorid (120 μl, 0,940 mmol, 0,5 Äquivalente) zugegeben, die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt, anschließend wurde Wasser (20 ml) der Mischung zugefügt, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform: Methanol = 100:0 bis 98:2) aufgereinigt, um die Titelverbindung (520 mg, 97%) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 3,17 (dd, 1H, J = 14,0, 6,8 Hz), 3,30 (dd, 1H, J = 14,0, 5,8 Hz), 3,72 (s, 3H), 5,09 (m, 1H), 5,15 (brs, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,32–7,52 (m, 3H), 7,74 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 8,42 (d, 2H, J = 5,9 Hz).
Referenzbeispiel 2: (S)-2-(N-Benzoylamino)-3-(4-pyridyl)-1-propanol (Verbindung A2)
Die in Referenzbeispiel 1 erhaltene Verbindung A1 (870 mg, 3,06 mmol) wurde in Ethanol (8 ml) und Wasser (8 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Natriumborhydrid (289 mg, 7,65 mmol, 2,5 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, anschließend für 24 Stunden gerührt und mit 4 mol/l Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa das halbe Volumen konzentriert und anschließend mit Chloroform extrahiert und die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung (520 mg, 70 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 3,02 (dd, 2H, J = 7,4, 1,8 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 11,2, 4,3 Hz), 3,77 (dd, 1H, J = 11,2, 3,8 Hz), 4,41 (m, 1H), 6,67 (brd, 1H, J = 7,9 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 7,36–7,52 (m, 3H), 7,67–7,71 (m, 2H), 8,47 (d, 2H, J = 4,4 Hz).
Referenzbeispiel 3: (S)-2-Amino-3-(4-pyridyl)-1-propanol (Verbindung A3)
Zu der in Referenzbeispiel 2 erhaltenen Verbindung A2 (550 mg, 2,15 mmol) wurde konzentrierte Salzsäure (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Erhitzen für 7 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung und dem Entfernen des abgeschiedenen Feststoffs durch Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Das resultierende Öl wurde in Methanol (20 ml) und Wasser (1 ml) gelöst und die Lösung wurde mit BioRad AG-X8 (Hydroxidform) versetzt bis die Lösung alkalisch wurde. Nachdem das Harz durch Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert, um die Titelverbindung (310 mg, 95 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 2,55 (dd, 1H, J = 13,5, 8,6 Hz), 2,81 (dd, 1H, J = 13,5, 5,3 Hz), 3,17 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H, J = 10,6, 6,9 Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 10,6, 4,0 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,52 (d, 2H, J = 5,6 Hz).
Referenzbeispiel 4: 2-Amino-3-(2-pyridyl)-1-propanol (Verbindung A5)
Die Titelverbindung wurde erhalten auf eine Weise ähnlich der in den Referenzbeispielen 1 bis 3 unter Verwendung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-β-(2-pyridyl)-α-alanin als Ausgangsmaterial, welches sich von β-(2-Pyridyl)-α-alanin ableitet, das wiederum durch das in Bulletin Chemical Society Japan (Bull. Chem. Soc. Japan), 41, Seite 1634, 1968, beschriebene Verfahren erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 2,79 (dd, 1H, J = 13,5, 7,6 Hz), 2,97 (dd, 1H, J = 13,5, 5,6 Hz), 3,26 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H, J = 11,2, 4,3 Hz), 7,17–7,25 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H, J = 7,6, 2,0 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,0 Hz).
FAB-MS: m/z 153 (M⁺+1).
Referenzbeispiel 5: 2-Amino-3-(3-pyridyl)-1-propanol (Verbindung A6)
Die Titelverbindung wurde erhalten auf eine Weise ähnlich der aus den Referenzbeispielen 1 bis 3 unter Verwendung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-β-(3-pyridyl)-α-alanin als Aus-gangsmaterial, welches sich von β-(3-Pyridyl)-α-alanin ableitet, das mittels dem im Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 29, Seite 2658, 1964, beschriebenen Verfahren erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 2,55 (dd, 1H, J = 13,5, 8,3 Hz), 2,81 (dd, 1H, J = 13,5, 5,3 Hz), 3,09 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H, J = 10,6, 4,3 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 7,9, 5,0 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,45–8,47 (m, 2H).
FAB-MS: m/z 153 (M⁺+1).
Referenzbeispiel 6: 2-Amino-3-(2-methylthiazol-4-yl)-1-propanol (Verbindung A7)
Die Titelverbindung wurde erhalten auf eine Weise ähnlich der aus den Referenzbeispielen 1 bis 3 unter Verwendung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-β-(2-methylthiazol-4-yl)-α-alanin als Ausgangsmaterial, welches sich von β-(2-Methylthiazol-4-yl)-α-alanin ableitet, das durch das in Synthesis, Seite 1145, 1992, beschriebene Verfahren erhalten wird.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 2,69 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H, J = 13,9, 7,6 Hz), 2,88 (dd, 1H, J = 13,9, 5,4 Hz), 3,25 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H, J = 10,9, 5,9 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 10,9, 4,6 Hz), 6,82 (s, 1H).
FAB-MS: m/z 173 (M⁺+1).
Referenzbeispiel 7: 2-Amino-3-(2-pyrazinyl)-1-propanol (Verbindung A8)
Die Titelverbindung wurde erhalten auf eine Weise ähnlich der aus den Referenzbeispielen 1 bis 3 unter Verwendung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-β-(2-pyrazinyl)-α-alanin als Ausgangsmaterial, welches sich von β-(2-Pyrazinyl)-α-alanin ableitet, das durch das im Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 2, Seite 1, 1965, beschriebene Verfahren erhalten wird.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 2,84 (dd, 1H, J = 13,8, 4,9 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 13,8, 5,4 Hz), 3,36 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,62 (dd, 1H, J = 10,8, 4,1 Hz), 8,45–8,55 (m, 3H).
FAB-MS: m/z 154 (M⁺+1).
Referenzbeispiel 8: 2-Amino-3-(4-pyrimidinyl)-1-propanol (Verbindung A9)
Die Titelverbindung wurde erhalten auf eine Weise ähnlich der aus den Referenzbeispielen 1 bis 3 unter Verwendung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-β-(4-pyrimidinyl)-α-alanin als Ausgangsmaterial, welches sich von β-(4-Pyrimidinyl)-α-alanin ableitet, das durch das im Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 2, Seite 1, 1965, beschriebene Verfahren erhalten wird.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 2,80 (dd, 1H, J = 13,8, 7,8 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 13,8, 4,6 Hz), 3,38 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H, J = 10,5, 4,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 9,14 (s, 1H).
FAB-MS: m/z 154 (M⁺+1).
Referenzbeispiel 9: 2-Amino-3-(4-pyridyl)-1-propanol (Verbindung A10)
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise erhalten wie der in den Referenzbeispielen 1 bis 3 unter Verwendung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-β-(4-pyridyl)-α-alanin als Ausgangsmaterial, welches sich von β-(4-Pyridyl)-α-alanin ableitet, das durch das im Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 23, Seite 575, 1958, beschriebene Verfahren erhalten wird.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 2,55 (dd, 1H, J = 13,2, 8,6 Hz), 2,81 (dd, 1H, J = 13,2, 5,3 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H, J = 10,6, 6,9 Hz), 3,47 (s, 1H), 3,62 (dd, 1H, J = 10,6, 4,0 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 8,53 (d, 2H, J = 5,9 Hz).
FAB-MS: m/z 153 (M⁺+1).
Referenzbeispiel 10: (R)-2-Amino-3-(4-fluorphenyl)-1-propanol (Verbindung A11)
Die Titelverbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in den Referenzbeispielen 1 bis 3 unter Verwendung von (R)-N-(tert.-Butoxycar bonyl)-4-fluorphenylalanin als Ausgangsmaterial, welches sich von (R)-4-Fluorphenylalanin ableitet, erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 2,51 (dd, 1H, J = 13,5, 8,5 Hz), 2,77 (dd, 1H, J = 13,5, 5,3 Hz), 3,09 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H, J = 10,5, 6,9 Hz), 3,62 (dd, 1H, J = 10,5, 4,0 Hz), 6,96–7,06 (m, 2H), 7,12–7,22 (m, 2H).
Referenzbeispiel 11: (R)-3-Amino-4-phenyl-1-butanol (Verbindung A12)
Zu einer Lösung (70 ml) von Lithiumaluminiumhydrid (1,50 g, 39,5 mmol, 3,0 Äquivalente) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von (R)-N-(Benzoyloxycarbonyl)-3-amino-4-phenylbutansäure (4,84 g, 13,1 mmol), welche durch das in Tetrahedron, 44, Seite 5525, 1988, und im Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 64, Seite 6411, 1999, beschriebene Verfahren erhalten wurde, in Tetrahydrofuran (30 ml) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Nach dem Kühlen der Reaktionslösung über Eis wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Ethylacetat und Wasser zersetzt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration unter Verwendung einer Filtrationshilfe entfernt und das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Nachdem der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat: n-Hexan = 50:50) aufgereinigt worden war, wurde das resultierende (R)-N-(Benzyloxycarbonyl)-3-amino-4-phenyl-1-butanol (1,37 g, 5,09 mmol) in Methanol (30 ml) gelöst, und der Lösung wurden 20 % Palladiumhydroxid/Kohlenstoff (200 mg) und Ammoniumformiat (1,30 g, 20,6 mmol, 4.1 Äquivalente) zugesetzt und anschließend wurde die Mischung unter Erhitzen für eine Stunde gerührt. Nachdem der Katalysator unter Verwendung einer Filtrationshilfe entfernt worden war, wurde das Lösungsmittel verdampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben und der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (730 mg, 87%) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 1,61 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 2,77 (dd, 1H, J = 13,5, 8,4 Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 13,5, 5,7 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,49 (dt, 2H, J = 10,8, 4,6 Hz), 7,22–7,36 (m, 5H).
Referenzbeispiel 12: 3-Amino-2-benzyl-1-propanol (Verbindung A13)
Die Titelverbindung (1,29 g, 59 %) wurde mittels dem im Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 43, Seite 2539, 1978, beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Benzyl-3-oxopropionsäureethylester (2,73 g, 13,3 mmol) als Ausgangsmaterial, welches durch das in Tetrahedron, 38, Seite 3597, 1982, beschriebene Verfahren erhalten wurde, erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,99 (m, 1H), 2,48 (dd, 1H, J = 13,6, 7,3 Hz), 2,59 (dd, 1H, J = 13,6, 7,3 Hz), 2,75 (dd, 1H, J = 12,2, 8,6 Hz), 3,07 (ddd, 1H, J = 12,2, 3,6, 1,3 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 10,6, 7,6 Hz), 3,81 (ddd, 1H, J = 10,6, 3,3, 1,3 Hz), 7,15–7,31 (m, 5H).
Referenzbeispiel 13: 3-Amino-2-(3-pyridyl)-1-propanol (Verbindung A14)
Die Titelverbindung (1,17 g, 39 %) wurde erhalten durch das im Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 43, Seite 2539, 1978, beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3-Pyridylessigsäureethylester (2,50 g, 15,1 mmol) als Ausgangsmaterial, welches durch das im Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 43, 2539, 1978, beschriebene Verfahren erhalten wurde,.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 2,71 (dt, 2H, J = 13,5, 7,0 Hz), 2,89 (quin, 1H, J = 5,1 Hz), 3,58 (dd, 1H, J = 10,5, 6,2 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 10,5, 6,2 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 7,8, 5,4 Hz), 7,61 (dt, 1H, J = 5,4, 2,2 Hz), 8,37–8,41 (m, 2H),
Referenzbeispiel 14: 6-Methylthio-3,8-dipropyl-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B2)
3,8-Dipropylxanthin (12,3 g, 52,2 mmol), welches durch das im Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 16 (35), Seite 3066, 1992, beschriebene Verfahren erhalten wurde, wurde in Pyridin (185 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Phosphorpentasulfid (16,4 g, 73,7 mmol, 1,4 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 130°C für 5 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und die Mischung mit Chloroform extrahiert worden war, wurde die organische Schicht mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, um eine Thionverbindung (8,80 g, 67 %) zu erhalten. Die Thionverbindung (8,80 g, 34,7 mmol) wurde in einer Mischung aus 0,5 mol/l wässrigem Natriumhydroxid (120 ml) und Ethanol (40 ml) gelöst und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Methyljodid (4,00 ml, 64,2 mmol, 1,9 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 2 mol/l wässriger Salzsäure neutralisiert und die abgeschiedenen Kristalle wurde mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (7,40 g, 80 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,85 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 13,9 (brs, 1H).
Referenzbeispiel 15: 8-Cyclohexyl-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B3)
Phosphorpentasulfid (27,1 g, 122 mmol, 1,5 Äquivalente) wurde in Pyridin (150 ml) suspendiert und die Mischung wurde auf 100°C erhitzt. Zu der Suspension wurde nach und nach unter Erhitzen und Rühren 5,6-Diamino-1-propyluracil (15,0 g, 81,3 mmol), welches durch das im Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 32 (6), Seite 1231, 1989, beschriebene Verfahren erhalten wurde, zugegeben und anschließend wurde die Mischung für 7 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionslösung über Eis gekühlt worden war, wurde der abgeschiedene Feststoff mittels Filtration unter Verwendung einer Filtrationshilfe abgetrennt und mit Pyridin gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, zu dem Rückstand wurde Wasser (90 ml) zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss gerührt, wobei für etwa 40 Minuten erhitzt wurde, bis das intensive Schäumen aufgehört hatte. Die Reaktionsmischung wurde über Eis abgekühlt und anschließend weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene gelbgrüne ockerfarbene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, ausreichend mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, um 5,6-Diamino-1,2-dihydro-4-mercapto-2-oxo-1-propylpyrimidin (Verbindung B4, 11,3 g, 69%) zu erhalten. Verbindung B4 (10,0 g, 50,0 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (200 ml) und Wasser (100 ml) suspendiert, zu der Suspension wurden Cyclohexancarbonsäure (8,06 ml, 65,0 mmol, 1.3 Äquivalente) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (16,3 g, 85,0 mmol, 1,7 Äquivalente) bei Raumtemperatur zugegeben und anschließend wurde die Mischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 mol/l wässrigem Natriumhydroxid (100 ml) versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen für 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt, mit 4 mol/l Salzsäure auf pH 6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 0,5 mol/l wässrigem Natriumhydroxid (150 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Methyljodid (4,70 ml, 75,0 mmol, 1,5 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt, mit 4 mol/l wässriger Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Anschließend wurde der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:0 bis 96:4) aufgereinigt, um die Titelverbindung (11,8 g, 78 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,85–2,11 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,33–2,62 (m, 4H), 3,77 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
Referenzbeispiel 16: 8-Cyclobutyl-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B5)
8-Cyclobutyl-3-(n-propyl)-6-thioxanthin (1,00 g, 3,79 mmol), welches durch das in EP 256692A beschriebene Verfahren erhalten wurde, wurde in 0,5 mol/l wässrigem Natriumhydroxid (15 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Zu der Lösung wurde Methyljodid (350 μl, 5,71 mmol, 1,5 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 4 mol/l wässriger Salzsäure neutralisiert und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (910 mg, 86 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,85–2,11 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,33–2,62 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 7,4 Hz).
Referenzbeispiel 17: 8-(tert.-Butyl)-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B6)
Verbindung B4 (7,00 g, 35,2 mmol) wurde in Pyridin (70 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Pivaloylchlorid (4,74 ml, 38,5 mmol, 1,1 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, zu dem Rückstand wurden 2 mol/l wässriges Natriumhydroxid (100 ml) zugegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 4 mol/l wässriger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 6,5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft worden war, wurde Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um eine Thionverbindung (9,21 g, 99 %) zu erhalten. Anschließend wurde die Titelverbindung (9,65 g, 100 %) auf eine Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 16 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,46 (s, 9H), 1,83–1,91 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 4,24 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 12,3 (brs, 1H).
Referenzbeispiel 18: 8-(1-Methylcyclohexyl)-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B7)
Die Titelverbindung (1,73 g, 54 %) wurde aus Verbindung B4 (2,00 g, 10,0 mmol) und 1-Methylcyclohexancarbonylchlorid (2,27 g, 14,1 mmol, 1,4 Äquivalente) auf eine Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 17 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,35 (s, 3H), 1,44–1,61 (m, 8H), 1,82–1,90 (m, 2H), 2,18–2,26 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 4,23 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 11,4 (brs, 1H).
Referenzbeispiel 19: 8-Cyclopentyl-3-cyclopropylmethyl-6-methylthio-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B9)
5,6-Diamino-1-cyclopropylmethyluracil (3,00 g, 15,3 mmol), welches durch das in EP386683A beschriebene Verfahren erhalten wurde, wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus 1,4-Dioxan (50 ml) und Wasser (25 ml) suspendiert. Zu der Suspension wurden Cyclopentancarbonsäure (2,16 ml, 19,9 mmol, 1,3 Äquivalente) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (5,00 g, 26,0 mmol, 1,7 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 mol/l wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen für 5 Stunden refluxiert. Die Reaktionslösung wurde über Eis abgekühlt und unter Zugabe von 4 mol/l wässriger Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Diisopropylalkohol gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, um eine Xanthinverbindung zu erhalten. Phosphorpentasulfid (2,53 g, 11,4 mmol) wurde in Pyridin (33 ml) gelöst, die Lösung wurde mit der Xanthinverbindung versetzt und anschließend wurde die Mischung bei 100°C für 4 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft worden war, wurde zu dem resultierenden Rückstand Eis zugegeben, um den Feststoff zu zerstoßen, und der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um eine Thionverbindung zu erhalten. Die Thionverbindung wurde in 0,5 mol/l wässrigem Natriumhydroxid (50 ml) gelöst, die Lösung wurde unter Eiskühlung mit Methyljodid (1,04 ml, 16,7 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 4 mol/l wässriger Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Nachdem die resultierende organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:0 bis 98:2) aufgereinigt, um die Titelverbindung (1,66 g, 37 %) zu erhalten.
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,44–0,57 (m, 4H), 1,26–2,17 (m, 9H), 2,00 (s, 3H), 3,31 (quin, 1H, J = 8,2 Hz), 4,17 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 13,6 (brs, 1H).
Referenzbeispiel 20: 8-(tert.-Butyl)-3-cyclopropylmethyl-6-methylthio-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B10)
5,6-Diamino-1-cyclopropylmethyluracil (3,00 g, 15,3 mmol), welches durch das in EP386683A beschriebene Verfahren erhalten wurde, wurde in Pyridin (60 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Pivaloylchlorid (2,07 ml, 16,8 mmol, 1,1 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, zu dem Konzentrat wurden 2 mol/l wässriges Natriumhydroxid (20 ml) zugegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 4 mol/l wässriger Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 6,5 eingestellt und der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, um eine Xanthinverbindung zu erhalten. Anschließend wurde die Titelverbindung (3,28 g, 73 %) in einer Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 16 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,42–0,44 (m, 4H), 1,31 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 2,51 (s, 3H), 3,90 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 12,8 (brs, 1H).
Referenzbeispiel 21: 8-Cyclopentyl-3-ethyl-6-methylthio-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B11)
In einer Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 15 wurde die Titelverbindung (3,49 g, 81 %) erhalten aus 5,6-Diamino-1-ethyl-1,2-dihydro-4-mercapto-2-oxopyrimidin (5,85 g, 31,5 mmol), welches aus 5,6-Diamino-1-ethyluracil synthetisiert wurde, das wiederum durch das in US-Patent Nr. 4,338,319 beschriebene Verfahren erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 1,21 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,55–2,09 (m, 8H), 2,56 (s, 3H), 3,19 (quin, 1H, J = 8,2 Hz), 4,04 (q, 2H, J = 7,0 Hz).
Referenzbeispiel 22: 8-Ethoxymethyl-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B12)
Die Titelverbindung wurde aus Verbindung B4 und Ethoxyessigsäure in einer Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 15 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,85 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,61 (s, 3H), 3,69 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,71 (s, 2H), 10,6 (br, 1H).
Referenzbeispiel 23: 6-Methylthio-3-(n-propyl)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B13)
Die Titelverbindung wurde aus Verbindung B4 und 2-Tetrahydrofurancarbonsäure in einer Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 15 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4Hz), 1,78–1,91 (m, 2H), 1,94–2,08 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,07–4,20 (m, 3H), 5,16 (dd, 1H, J = 7,7, 5,8 Hz), 11,1 (brs, 1H).
Referenzbeispiel 24: 8-(1-Ethoxymethyl)-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B14)
Zu einer Ethanollösung von Natriumethoxid, welches durch Zugabe von metallischem Natrium zu wasserfreiem Ethanol hergestellt wurde, wurde 2-Brompropionsäure zugegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen für 90 Minuten gerührt. Nachdem das Ethanol verdampft worden war, wurde der Rückstand mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Verbindung B4 in einer Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 15 kondensiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,85 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,66 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,72 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 9,96 (brs, 1H).
Referenzbeispiel 25: 6-Methylthio-3-(n-propyl)-2-(tetrahydropyran-4-yl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B15)
Die Titelverbindung wurde in einer Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 15 aus Verbindung B4 und 4-Tetrahydropyrancarbonsäure, welche durch das in Helvetica Chemica Acta (Helv. Chem. Acta), 80, Seite 1528, 1997, beschriebene Verfahren erhalten wurde, erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,81–1,90 (m, 2H), 1,98–2,15 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,52 (dt, 2H, J = 11,8, 3,0 Hz), 4,02–4,14 (m, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 7,3 Hz).
Referenzbeispiel 26: 6-Methylthio-8-(4-oxocyclohexyl)-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B16)
Die Titelverbindung wurde in einer Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 15 aus Verbindung B4 und 4-Oxocyclohexan-carbonsäure, welche sich von 4-Oxocyclohexancarbonsäure-ethylester ableitet, erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,83–2,60 (m, 10H), 2,12 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 7,3 Hz).
Referenzbeispiel 27: 8-(1,3-Dioxolan-2-spirocyclopentan-2'-yl)-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B17)
Die Titelverbindung wurde in einer Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 15 aus Verbindung B4 und 1,3-Dioxolan-2-spirocyclopentan, welches sich von 2-Oxocyclopentancarbon-säure ableitet, erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,73–2,04 (m, 8H), 2,39 (s, 3H), 3,51 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,75–3,94 (m, 4H), 4,22 (t, 2H, J = 7,3 Hz).
Referenzbeispiel 28: 8-Benzyloxymethyl-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B18)
Die Titelverbindung wurde aus Verbindung B4 und Benzyloxyessigsäure in einer Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 15 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,83 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 2,57 (s, 3H), 4,15 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,32–7,38 (m, 5H), 10,9 (brs, 1H).
Referenzbeispiel 29: 8-(α-Methoxybenzyl)-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B19)
Die Titelverbindung wurde aus Verbindung B4 und α-Methoxyphenylessigsäure in einer Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 15 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,83 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,20 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,19 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 5,52 (s, 1H), 7,21–7,30 (m, 3H), 7,42–7,47 (m, 2H).
Referenzbeispiel 30: 8-(2-Methoxyethyl)-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B20)
Die Titelverbindung wurde erhalten aus Verbindung B4 und 3-Methoxypropionsäure in einer Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 15.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,78–1,92 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,79 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,15–4,20 (m, 2H), 10,9 (brs, 1H).
Referenzbeispiel 31: 8-(2-Carboxyethyl)-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung 21)
Die Titelverbindung wurde aus Verbindung B4 und Bernsteinsäuremonoethylester in einer Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 15 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,87 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,63–1,71 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,74 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 7,3 Hz).
Referenzbeispiel 32: 8-(1-Methylsulfonylpiperidin-4-yl)-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B22)
Die Titelverbindung wurde in einer Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 15 aus Verbindung B4 und N-methylsulfonylisonipecotinsäure, welche sich von Isonipecotinsäure ableitet, erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,88 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,65–1,91 (m, 4H), 1,97–2,09 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,90–3,01 (m, 3H), 3,57–3,66 (m, 2H), 3,84–4,01 (m, 2H), 13,1 (brs, 1H).
Referenzbeispiel 33: 2-[1-(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B23)
Die Titelverbindung wurde in einer Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 15 aus Verbindung B4 und N-(tert.-Butoxycarbonyl)isonipecotinsäure, welche sich von Isonipecotinsäure ableitet, erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,46 (s, 9H), 1,83–2,04 (m, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,83–2,92 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 4,14–4,27 (m, 4H).
Referenzbeispiel 34: 8-[trans-4-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)cyclohexyl]-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B24)
Die Titelverbindung wurde in einer Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 15 aus Verbindung B4 und trans-4-(Benzyloxycarbonylaminomethyl) cyclohexancarbonsäure, welche sich von trans-4-(Aminomethyl)cyclohexancarbonsäure ableitet, erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,04–1,12 (m, 4H), 1,43–1,99 (m, 7H), 2,11 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,05–3,15 (m, 2H), 4,16–4,24 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,30–7,36 (m, 5H).
Referenzbeispiel 35: 8-Ethylthiomethyl-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B25)
Die Titelverbindung wurde aus Verbindung B4 und Ethylthioacetat in einer Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 15 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,88 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,62 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 3,93 (s, 2H), 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 11,6 (br, 1H).
Referenzbeispiel 36: 7-Benzyl-2,6-dichlor-8-cyclopentylpurin (Verbindung C1)
Zu 7-Benzyl-8-cyclopentyl-3-(4-methoxybenzyl)xanthin (6,81 g, 15,8 mmol), welches durch das in der internationalen Offenlegungsschrift (Kohyo) Nr. 8-500344 auf japanisch beschriebene Verfahren erhalten wurde, wurde zu Phosphoroxidchlorid (60,0 ml, 644 mmol, 41 Äquivalente) gegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen für 6 Stunden refluxiert. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und das Lösungsmittel wurde des Weiteren mit Toluol einer azeotropen Destillation unterworfen. Zu dem Rückstand wurden vorsichtig Ethylacetat und gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Auszug wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:n-Hexan = 33:67) aufgereinigt, um die Titelverbindung (4,94 g, 90 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,56–1,70 (m, 2H), 1,88–2,09 (m, 6H), 3,23 (quin, 1H, J = 7,9 Hz), 5,70 (s, 2H), 6,94–6,97 (m, 2H), 7,32–7,37 (m, 3H),
Referenzbeispiel 37: (R)-7-Benzyl-2-chlor-8-cyclopentyl-6-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-ylamino)purin (Verbindung C2)
Verbindung C1 (1,64 g, 4,72 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gelöst, und (R)-Phenylalaninol (1,07 g, 7,08 mmol, 1,5 Äquivalente) und Diisopropylethylamin (1,64 ml, 9,41 mmol, 2,0 Äquivalente) wurden zu der Lösung zugegeben und anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionslösung unter verringertem Druck konzentriert worden war, wurden Ethylacetat und Wasser zu dem Rückstand zugegeben und der abgeschiedene Feststoff (1,14 g) wurde mittels Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 90:10) aufgereinigt, um die Titelverbindung (1,88 g, 86 % Gesamt) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,48–1,73 (m, 2H), 1,76–2,07 (m, 6H), 2,67–2,75 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H, J = 13,3, 8,5 Hz), 3,11 (quin, 1H, J = 8,4 Hz), 3,31 (dd, 1H, J = 13,3, 4,8 Hz), 4,37 (m, 1H), 5,55 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,10–7,38 (m, 10H).
Referenzbeispiel 38: (R)-7-Benzyl-2-chlor-8-cyclopentyl-6-[3-(4-fluorphenyl)-1-hydroxypropan-2-ylamino]purin (Verbindung C3)
Die Titelverbindung (1,75 g, 77 %) wurde aus Verbindung C1 (1,64 g, 4,72 mmol) und Verbindung A11 (1,20 g, 7,09 mmol, 1,5 Äquivalente) in einer Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 37 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,53–1,62 (m, 2H), 1,80–2,02 (m, 6H), 2,61–2,73 (m, 2H), 3,04 (dd, 1H, J = 13,6, 7,6 Hz), 3,11–3,31 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,52 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 6,84–7,41 (m, 9H).
Referenzbeispiel 39: 6-Amino-5-benzylamino-1-(4-methoxybenzyl)uracil (Verbindung C4)
5,6-Diamino-1-(4-methoxybenzyl)uracil (15,1 g, 57,5 mmol), welches durch das in der internationalen Offenlegungsschrift Nr. 8-500344 auf japanisch beschriebene Verfahren erhalten worden war, wurde in Essigsäure (25 ml) und Wasser (100 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Benzaldehyd (7,00 ml, 68,9 mmol, 1,2 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 90 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser (100 ml) zugegeben und die abgeschiedene Iminverbindung (17,4 g, 86 %) wurde mittels Filtration gesammelt. Die Iminverbindung wurde in Methanol (250 ml) und Dichlormethan (250 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Natriumcyanoborhydrid (4,28 g, 63,7 mmol, 1,2 Äquivalente) und anschließend Essigsäure (3,0 ml) versetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionslösung wurde Methanol zum Rückstand zugegeben und der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (10,2 g, 58 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,36 (brs, 2H), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,24–7,34 (m, 5H).
Referenzbeispiel 40: 7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-3-(4-methoxybenzyl)xanthin (Verbindung C5)
Verbindung C4 (10,2 g, 29,0 mmol) wurde in Pyridin (10 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Pivaloylchlorid (3,50 ml, 30,5 mmol, 1,1 Äquivalente) versetzt und anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionslösung wurde Ethylacetat zum resultierenden Rückstand zugegeben und der abgeschiedene Feststoff (7,51 g, 59 %) wurde mittels Filtration gesammelt. Der resultierende Feststoff wurde in 2 mol/l wässrigem Natriumhydroxid (50 ml) gelöst, die Mischung wurde unter Erhitzen für eine Stunde refluxiert und die Reaktionsmischung wurde mit 4 mol/l Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 6 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (6,61 g, 92 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 1,28 (s, 9H), 3,72 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 5,75 (brs, 2H), 6,88 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,22–7,33 (m, 3H), 7,38 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
Referenzbeispiel 41: (R)-7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-2-chlor-6-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-ylamino)purin (Verbindung C6)
7-Benzyl-8-(tert.-butyl)-2,6-dichlorpurin (2,18 g, 41 %) wurde aus Verbindung C5 (6,61 g, 15,8 mmol) in einer Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 36 erhalten und die Titelverbindung wurde in einer Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 37 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,51 (s, 9H), 2,52–2,61 (m, 2H), 3,28 (dd, 1H, J = 13,5, 8,6 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 13,5, 4,9 Hz), 4,36 (m, 1H), 4,75 (brd, 1H, J = 8,5 Hz), 5,46 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 6,93–6,97 (m, 2H), 7,08 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,22–7,41 (m, 6H).
Referenzbeispiel 42: 8-(tert.-Butyl)-6-chlor-2-methylthiopurin (Verbindung C7)
4,5-Diamino-6-hydroxy-2-mercaptopyrimidin (15,0 g, 94,8 mmol) wurde in Pyridin (200 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Pivaloylchlorid (14,0 ml, 0,11 mol, 1,2 Äquivalente) versetzt, und anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionslösung wurde zu dem Rückstand Aceton zugegeben und der abgeschiedene Feststoff (18,5 g, 81 %) wurde mittels Filtration gesammelt. Der resultierende Feststoff wurde in 0,5 mol/l wässrigem Natriumhydroxid (150 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Methyljodid (5,30 ml, 85,1 mmol, 1,1 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgekühlt und mit 4 mol/l Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt worden war, wurde der abgeschiedene Feststoff (19,6 g, 99 %) mittels Filtration gesammelt. Zu dem resultierenden Feststoff wurde Phosphoroxidchlorid (60 ml, 0,643 mol, 8,4 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen für 5 Stunden refluxiert. Nach dem Konzentrieren der Reaktionslösung unter verringertem Druck und nachdem das Lösungsmittel einer azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen worden war, wurden vorsichtig Ethylacetat und gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zu dem Rückstand zugegeben und anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, um die Titelverbindung (16,7 g, 90 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,55 (s, 9H), 2,59 (s, 3H), 9,86 (br, 1H).
Referenzbeispiel 43: (R)-8-(tert.-Butyl)-6-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-ylamino)-2-methylsulfonyl-7H-purin (Verbindung C8)
Verbindung C7 (16,7 g, 62,1 mmol) wurde in n-Butanol (50 ml) gelöst, die Lösung wurde mit (R)-Phenylalaninol (14,0 g, 92,6 mmol, 1,5 Äquivalente) und Diisopropylethylamin (16,4 ml, 94,1 mmol, 1,5 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde für 1 Stunde bei 150°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, das Konzentrat wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, um (R)-8-(tert.-Butyl)-6-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-ylamino)-2-methylthio-7H-purin (Verbindung C9, 9,50 g, 39 %) zu erhalten. Verbindung C9 (5,63 g, 15,8 mmol) wurde in Methanol (200 ml) und Wasser (50 ml) gelöst, die Lösung wurde mit einer Monopersulfatverbindung (19,4 g, 31,5 mmol, 2,0 Äquivalente) versetzt und anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionslösung wurde der resultierende Rückstand mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, um die Titelverbindung (7,89 g, 96 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 2,06 (s, 9H), 2,86–3,00 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,51–3,62 (m, 2H), 4,42 (br, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,10–7,34 (m, 5H), 7,90 (br, 1H), 12,9 (br, 1H).
Referenzbeispiel 44: (R)-8-Cyclopentyl-6-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-ylamino)-2-methylsulfonyl-7H-purin (Verbindung C10)
Die Titelverbindung wurde aus 4,5-Diamino-6-hydroxy-2-mercaptopyrimidin und Cyclopentylcarbonylchlorid in einer Weise ähnlich der in den Referenzbeispielen 42 und 43 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 1,68–2,08 (m, 8H), 2,86–2,97 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,33 (s, 3H) ,3,50–3,62 (m, 2H), 4,48 (br, 1H), 4,87 (m, 1H), 7,13–7,28 (m, 5H), 7,84 (br, 1H), 13,1 (br, 1H).
Beispiel 1: (S)-2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(4-picolyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 1)
8-Cyclopentyl-6-methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B1, 576 mg, 1,97 mmol), welches durch das im Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 30, Seite 241, 1993, beschriebene Verfahren erhalten worden war, und die in den Referenzbeispielen 1 bis 3 erhaltene Verbindung A3 (300 mg, 1,97 mmol, 1,0 Äquivalente) wurden in Pyridin (1 ml) bei 150°C für 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:0 bis 90:10) aufgereinigt, um (S)-8-Cyclopentyl-6-[1-hydroxy-3-(4-pyridyl)propan-2-ylamino]-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung 1a, 578 mg, 74%) zu erhalten.
Zu Verbindung 1a (578 mg, 1,46 mmol) wurde Thionylchlorid (5,0 ml, 68,5 mmol, 47 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde verdampft, der resultierende Rückstand wurde mit Chloroform (10 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) versetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 98:2) aufgereinigt und zu dem Rückstand wurden Chloroform und Methanol zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (310 mg, 56 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Verbindung 1a wurde ebenfalls erhalten durch das unten beschriebene Verfahren.
OXONE^® (Aldrich, 2,46 g, 4,00 mmol, 4,0 Äquivalente), Wasser (10 ml) und Chloroform (10 ml) wurden gemischt und auf 0–5 °C gekühlt. Zu der Reaktionsmischung wurden Verbindung B1 (292 mg, 1,00 mmol) und danach Tetrabutylammonium-hydrogensulfat (136 mg, 0,40 mmol, 0,4 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden gerührt. Unter Verwendung von Chloroform wurde eine Phasentrennung durchgeführt und die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit den Verbindungen A3 (152 mg, 1,00 mmol, 1,0 Äquivalente), welche in den Referenzbeispiel 1 bis 3 erhalten wurde, und N,N-Diisopropylethylamin (178 μl, 1,00 mmol, 1,0 Äquivalente) versetzt, und die Mischung wurde aufkonzentriert. Zu dem resultierenden Rückstand wurde Pyridin (4 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 50°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde weiter mit Verbindung A3 (76 mg, 0,50 mmol, 0,5 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt. Nach dem Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung wurde der Rückstand mittels einer Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol) aufgereinigt, um Verbindung 1a (300 mg, 76 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 256 – 257 °C (Chloroform/Methanol)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,83 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,57–1,95 (m, 10H), 2,88 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 3,06 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,79 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,91 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 4,53 (m, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,45 (d, 2H, J = 5,6 Hz).
IR (KBr): 1693, 1656, 1009, 744 cm^–1
TOF-MS: m/z 379 (M⁺+1),
Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₆O
Berechnet (%): C, 66,64; H, 6,92; N, 22,21.
Gefunden (%): C, 66,71; H, 7,00; N, 22,14.
Beispiel 2: (R)-2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(4-picolyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-D-tartrat (Verbindung 2)
Die Titelverbindung wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 1 in freier Form (Verbindung 2a, 20,4 g, 51 %) aus Verbindung B1 (30,7 g, 105 mmol) und (R)-2-Amino-3-(4-pyridyl)-1-propanol (Verbindung A4, 16,0 g, 105 mmol, 1,0 Äquivalente), welche in einer Weise ähnlich der in den Referenzbeispielen 1 bis 3 aus (R)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-β-(4-pyridyl)-a-alanin erhalten worden war, erhalten. Zu der Verbindung 2a (18,0 g, 47,6 mmol) wurde D-Weinsäure (7,14 g, 47,6 mmol, 1,0 Äquivalente) zugegeben und aus Ethanol und Wasser wurde eine Umkristallisiation durchgeführt, um die Titelverbindung (23,5 g, 92 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 223 – 224°C (Ethanol/Wasser)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,85 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,59–2,02 (m, 10H), 2,93 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,23 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H, J = 10,9, 6,9 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,98 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 4,27 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,47 (d, 2H, J = 5,6 Hz),
IR (KBr): 1716, 1679, 1577 cm^–1
TOF-MS: m/z 379 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₆O·C₄H₆O₆·0,5H₂O
Berechnet (%): C, 55,86; H, 6,19; N, 15,63.
Gefunden (%): C, 56,03; H, 6,06; N, 15,45.
Beispiel 3: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(2-picolyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 3)
Die Titelverbindung (103 mg, 20 %) wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 1 als ein weißer Feststoff aus Verbindung B1 (483 mg, 1,64 mmol) und der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung A5 (505 mg, 3,28 mmol, 2,0 Äquivalente) erhalten.
Schmelzpunkt: 147 – 150°C (Methanol/Chloroform)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,63–1,89 (m, 8H), 1,98–2,08 (m, 2H), 3,01–3,19 (m, 3H), 3,87 (dd, 1H, J = 11,2, 6,8 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,16 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 4,70 (m, 1H), 7,09–7,16 (m, 2H), 7,53 (dt, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 4,6 Hz).
IR (CHCl₃): 1693, 1655 cm^–1
EI-MS: m/z 378 (M⁺+1).
Beispiel 4: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(3-picolyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 4)
Die Titelverbindung (51 mg, 14 %) wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 aus Verbindung B1 (290 mg, 0,99 mmol) und der in Referenzbeispiel 5 hergestellten Verbindung A6 (300 mg, 1,97 mmol, 2,0 Äquivalente) erhalten.
Schmelzpunkt: 247 – 250°C (Ethylacetat/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,90 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,67–1,76 (m, 8H), 2,08 (m, 2H), 3,29–3,31 (m, 3H), 3,98–4,08 (m, 3H), 4,31 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 4,85 (m, 1H), 8,02 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,90 (s, 1H).
IR (CHCl₃): 1718, 1678 cm^–1
FAB-MS: m/z 379 (M⁺+1).
Beispiel 5: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-hydrochlorid (Verbindung 5)
Die Titelverbindung in freier Form wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 aus Verbindung B1 (450 mg, 1,53 mmol) und der in Referenzbeispiel 6 hergestellten Verbindung A7 (526 mg, 3,06 mmol, 2,0 Äquivalente) erhalten und anschließend wurde sie mit 4 mol/l Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt, um die Titelverbindung (100 mg, 15 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 125 – 128°C (Ethanol)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,65–1,77 (m, 8H), 2,01–2,11 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,15 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,31 (m, 1H), 3,98 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,07 (dd, 1H, J = 11,3, 6,3 Hz), 4,29 (t, 1H, J = 11,3 Hz), 4,76 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 10,6 (brs, 1H).
IR (CHCl₃) : 1716, 1676, 1584 cm^–1
FAB-MS: m/z 399 (M⁺+1).
Beispiel 6: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-8-(2-pyrazinylmethyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 6)
Die Titelverbindung (130 mg, 10 %) wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 1 als ein weißer Feststoff aus Verbindung B1 (954 mg, 3,27 mmol) und der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung A8 (500 mg, 3,27 mmol, 1,0 Äquivalente) erhalten.
Schmelzpunkt: 225 – 228°C (Methanol/Chloroform)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,71–1,93 (m, 8H), 2,12–2,21 (m, 2H), 3,22–3,32 (m, 2H), 3,49 (dd, 1H, J = 15,7, 5,9 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 11,9, 6,8 Hz), 4,51 (dd, 1H, J = 11,9, 10,3 Hz), 4,98 (m, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,56 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 2,2 Hz).
IR (CHCl₃) : 1716, 1684, 1587 cm^–1
FAB-MS: m/z 380 (M⁺+1).
Beispiel 7: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-8-(4-pyrimidinylmethyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 7)
Die Titelverbindung (32 mg, 3 %) wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 1 als ein weißer Feststoff aus Verbindung B1 (954 mg, 3,27 mmol) und der in Referenzbeispiel 8 hergestellten Verbindung A9 (500 mg, 3,27 mmol, 1,0 Äquivalente) erhalten.
Schmelzpunkt: 255 – 260°C (Methanol/Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,67–1,82 (m, 8H), 1,99–2,09 (m, 2H), 3,02–3,22 (m, 3H), 3,88 (dd, 1H, J = 11,6, 4,1 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,21 (t, 1H, J = 11,6 Hz), 4,80 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,13 (s, 1H).
IR (CHCl₃): 1690, 1655, 1591 cm^–1
FAB-MS: m/z 380 (M⁺+1).
Beispiel 8: 7,8-Dihydro-8-(4-picolyl)-2,4-dipropyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 8)
Die Titelverbindung (195 mg, 55 %) wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 1 als ein weißer Feststoff aus der in Referenzbeispiel 17 hergestellten Verbindung B2 (266 mg, 1,00 mmol) und der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung A10 (304 mg, 2,00 mmol, 2,0 Äquivalente) erhalten.
Schmelzpunkt: 270 – 274°C (Ethylacetat/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95–1,02 (m, 6H), 1,71–1,87 (m, 4H), 2,69–2,75 (m, 2H), 2,83–2,93 (m, 2H), 3,72 (dd, 1H, J = 11,2, 6,6 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,10 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 4,35 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 8,55 (d, 2H, J = 4,6 Hz).
IR (CHCl₃): 1690, 1653 cm^–1
EI-MS: m/z 352 (M⁺),
Elementaranalyse für C₁₉H₂₄N₆O
Berechnet (%): C, 64,75; H, 6,86; N, 23,85.
Gefunden (%): C, 64,80; H, 7,00; N, 24,02.
Beispiel 9: (R)-2-Cyclohexyl-7,8-dihydro-8-(4-picolyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 9)
Die Titelverbindung (510 mg, 40 %) wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 1 als ein weißer Feststoff aus der in Referenzbeispiel 15 hergestellten Verbindung B3 (1,00 g, 3,27 mmol) und Verbindung A4 (750 mg, 4,93 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten.
Schmelzpunkt: 262 – 263°C (Ethanol)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,20–1,58 (m, 6H), 1,70–1,86 (m, 4H), 2,01–2,05 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H, J = 13,3, 5,8 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 13,2, 7,6 Hz), 3,69 (dd, 1H, J = 11,2, 6,9 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,07 (t, 1H, J = 10,6 Hz), 4,49 (m, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 8,55 (d, 2H, J = 4,6 Hz).
IR (KBr): 2929, 1687, 1660, 746 cm^–1
TOF-MS: m/z 393 (M⁺+1),
Elementaranalyse für C₂₂H₂₈N₆O
Berechnet (%): C, 67,32; H, 7,19; N, 21,41.
Gefunden (%): C, 67,85; H, 7,54; N, 21,57.
Beispiel 10: (R)-2-Cyclobutyl-7,8-dihydro-8-(4-picolyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-D-tartrat (Verbindung 10)
Die Titelverbindung in freier Form (Verbindung 10a, 100 mg, 11 %) wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 aus der in Referenzbeispiel 16 hergestellten Verbindung B5 (700 mg, 2,52 mmol) und Verbindung A4 (570 mg, 3,75 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten. Zu einer Lösung (1 ml) von Verbindung 10a (100 mg, 0,27 mmol) in Methanol wurde eine Lösung (1 ml) D-Weinsäure (83 mg, 0,27 mmol, 1,0 Äquivalente) in Methanol zugegeben und die Mischung wurde aufkonzentriert. Der resultierende Feststoff wurde anschließend aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, um die Titelverbindung (60 mg, 43 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt: 203 – 204°C (Ethanol/Wasser)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,86 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,60–1,68 (m, 2H), 1,85–2,02 (m, 2H), 2,25–2,35 (m, 4H), 2,94 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,54 (m, 1H), 3,62 (dd, 1H, J = 10,3, 7,0 Hz), 3,84 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,99 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 4,59 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 8,47 (d, 2H, J = 5,9 Hz).
IR (KBr): 1714, 1681, 1585 cm^–1
TOF-MS: m/z 365 (M⁺+1),
Elementaranalyse für C₂₀H₂₄N₆O·C₄H₆O₆·0,25H₂O
Berechnet (%): C, 55,53; H, 5,92; N, 16,19.
Gefunden (%): C, 55,48; H, 5,89; N, 16,12.
Beispiel 11: 2-(tert.-Butyl)-7,8-dihydro-8-(4-picolyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 11)
Die Titelverbindung (231 mg, 63 %) wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 1 als ein weißer Feststoff aus der in Referenzbeispiel 17 hergestellten Verbindung B6 (280 mg, 1,00 mmol) und der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung A10 (304 mg, 2,00 mmol, 2,0 Äquivalente) hergestellt.
Schmelzpunkt: 293 – 295°C (Ethylacetat/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,40 (s, 9H), 1,74–1,84 (m, 2H), 2,86–2,96 (m, 2H), 3,66 (dd, 1H, J = 10,9, 7,3 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,10 (t, 1H, J = 10,9 Hz), 4,55 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 8,65 (d, 2H, J = 4,6 Hz).
IR (CHCl₃): 1690, 1655 cm^–1
EI-MS: m/z 366 (M⁺).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₆N₆O
Berechnet (%): C, 65,55; H, 7,15; N, 22,93.
Gefunden (%): C, 65,40; H, 7,25; N, 22,98.
Beispiel 12: 7,8-Dihydro-2-(1-methylcyclohexyl)-8-(4-picolyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-dihydrochlorid (Verbindung 12)
Die Titelverbindung in freier Form wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 1 aus der in Referenzbeispiel 18 hergestellten Verbindung B7 (300 mg, 0,94 mmol) und der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung A10 (200 mg, 1,32 mmol, 1,4 Äquivalente) erhalten. Das resultierende Produkt wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (240 mg, 53 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 149 – 150°C (Hexan/Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,30 (s, 3H), 1,24-1,76 (m, 10H), 2,08–2,17 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,05–4,11 (m, 3H), 4,68 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 8,19 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 8,89 (d, 2H, J = 4,6 Hz).
IR (KBr): 2809, 1716, 1679, 1589, 742 cm^–1
FAB-MS: m/z 407 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₃H₃₀N₆O·2HCl·2H₂O
Berechnet (%): C, 53,59; H, 7,04; N, 16,30.
Gefunden (%): C, 53,48; H, 7,06; N, 16,09.
Beispiel 13: 7,8-Dihydro-8-(4-picolyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 13)
6-Methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B8, 6,80 g, 30,3 mmol), welche durch das im Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 30, Seite 241, 1993, beschriebene Verfahren erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (8,40 g, 60,8 mmol, 2,0 Äquivalente) und Benzylbromid (3,90 ml, 33,1 mmol, 1,1 Äquivalente) versetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach dem Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben und die resultierenden Kristalle wurden mit Wasser und Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, um eine 7-Benzylverbindung (Verbindung 13a, 7,22 g, 75 %) zu erhalten. Verbindung 13a (2,00 g, 6,36 mmol) wurde in Pyridin (30 ml) gelöst, die Lösung wurde mit der in Referenzbeispiel 9 erhaltenen Verbindung A10 (1,90 g, 12,8 mmol, 2,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen für 10 Stunden refluxiert. Nach dem Verdampfen des Pyridins wurde der Rückstand direkt mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 10:1) aufgereinigt, um ein Addukt (940 mg, 35 %) zu erhalten. Das resultierende Addukt (940 mg, 2,25 mmol) wurde mit Thionylchlorid (5 ml) versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 60°C für 2,5 Stunden gerührt. Nach dem Verdampfen des Thionylchlorids wurde der Rückstand mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 98:2) aufgereinigt, um eine cyclisierte Verbindung (570 mg, 64 %) zu erhalten. Die resultierende cyclisierte Verbindung (20 mg, 0,05 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst, die Lösung wurde mit 20 % Palladiumhydroxid/Kohlenstoff (10 mg) und Ammoniumformiat (20 mg, 0,35 mmol, 7,0 Äquivalente) versetzt und anschließend wurde die Mischung für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung des Katalysators mittels Filtration wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, um die Titelverbindung (10 mg, 23 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,82 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,94 (m, 2H), 3,84 (dd, 1H, J = 11,2, 5,9 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,11 (t, 1H, J = 10,9 Hz), 4,30 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,50 (d, 2H, J = 5,9 Hz),
EI-MS: m/z 308 (M⁺).
Beispiel 14: 2-Cyclopentyl-4-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-8-(4-picolyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-dihydrochlorid (Verbindung 14)
Die Titelverbindung in der freien Form (500 mg, 78 %) wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 1 aus der in Referenzbeispiel 19 hergestellten Verbindung B9 (500 mg, 1,71 mmol) und der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung A10 (350 mg, 2,32 mmol, 1,4 Äquivalente) erhalten. Das resultierende Produkt wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt und dieses wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (540 mg, 71 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt: 240 – 241°C (Ethanol)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,47–0,50 (m, 4H), 1,25 (m, 1H), 1,76–1,90 (m, 6H), 2,06–2,20 (m, 2H), 3,28–3,38 (m, 3H), 3,92 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 4,06 (m, 1H), 4,34 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 4,87 (m, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,86 (d, 2H, J = 6,3 Hz).
IR (KBr): 1720, 1673, 1637, 746 cm^–1
FAB-MS: m/z 391 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₂H₂₆N₆O·2HCl·1,2H₂O
Berechnet (%): C, 54,48; H, 6,32; N, 17,33.
Gefunden (%): C, 54,51; H, 6,41; N, 17,14.
Beispiel 15: 2-(tert.-Butyl)-4-cyclopropylmethyl-7,8-dihydro-8-(4-picolyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-dihydrochlorid (Verbindung 15)
Die Titelverbindung in der freien Form wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 1 aus der in Referenzbeispiel 20 hergestellten Verbindung B10 (700 mg, 2,45 mmol) und der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung A10 (500 mg, 3,33 mmol, 1,4 Äquivalente) erhalten. Das resultierende Produkt wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (380 mg, 35 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 205 – 206°C (Ethanol)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,46–0,55 (m, 4H), 1,37 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 3,34–3,59 (m, 2H), 4,02 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 11,9, 6,3 Hz), 4,51 (t, 1H, J = 11,1 Hz), 4,96 (m, 1H), 7,55 (brs, 1H), 8,15 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,76–8,85 (m, 2H), 11,0 (brs, 1H), 13,2 (brs, 1H).
IR (KBr): 2983, 1716, 1673, 1589, 746 cm^–1
TOF-MS: m/z 379 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₆O·2HCl·2,5H₂O
Berechnet (%): C, 50,81; H, 6,70; N, 16,93.
Gefunden (%): C, 51,15; H, 6,68; N, 16,76.
Beispiel 16:2-Cyclopentyl-4-ethyl-7,8-dihydro-8-(4-picolyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-dihydrochlorid (Verbindung 16)
Die Titelverbindung in der freien Form (100 mg, 19 %) wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 1 aus der in Referenzbeispiel 21 hergestellten Verbindung B11 (410 mg, 1,51 mmol) und der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung A10 (310 mg, 2,00 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten. Das resultierende Produkt wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Hexan und Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (60 mg, 9 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 180 – 181°C (Hexan/Ethanol)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 1,25 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,60–1,90 (m, 6H), 2,00–2,20 (m, 2H), 3,25–3,45 (m, 3H), 3,95–4,15 (m, 3H), 4,32 (t, 1H, J = 10,7 Hz), 4,87 (m, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 8,87 (d, 2H, J = 5,8 Hz).
IR (KBr): 1716, 1679, 1583, 1512, 742 cm^–1
TOF-MS: m/z 364 (M⁺).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₄N₆O·2HCl·2H₂O
Berechnet (%): C, 50,74; H, 6,39; N, 17,75.
Gefunden (%): C, 51,15; H, 6,33; N, 17,51.
Beispiel 17: 1-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-8-methylsulfonyloxymethyl-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 17)
Verbindung B1 (1,17 g, 4,00 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (607 mg, 4,40 mmol, 1,1 Äquivalente) und Benzylbromid (523 μl, 4,40 mmol, 1,1 Äquivalente) versetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde darüber hinaus Benzylbromid (48 μl, 0,40 mmol, 0,1 Äquivalente) zugegeben, die Mischung wurde bei 60°C für eine Stunde gerührt, und anschließend wurde die Mischung mit Methanol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Anschließend wurde der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform) aufgereinigt. Die resultierende ockerfarbige sirupartige Substanz wurde mit dl-Serinol (547 mg, 6,00 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei 150°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 98:2 bis 90:10) aufgereinigt und die resultierende Substanz wurde aus Chloroform und Diethylether umkristallisiert, um weiße Kristalle (500 mg) zu erhalten. Die resultierenden Kristalle wurden in Dichlormethan (5 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Methansulfonylchlorid (275 μl, 3,54 mmol) und Diisopropylethylamin (923 μl, 5,31 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform und Wasser aufgetrennt und die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Aufkonzentrieren der organischen Schicht wurde der Rückstand aus Diethylether und Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung (500 mg, 26 %) als einen hellbraunen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,73–1,81 (m, 10H), 2,84 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H, J = 11,2, 7,0 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,99 (m, 1H), 4,22 (dd, 1H, J = 10,0, 5,1 Hz), 4,30 (dd, 1H, J = 10,0, 4,3 Hz), 4,53 (m, 1H), 5,44 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 5,53 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,26–7,35 (m, 3H).
Beispiel 18: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-methylsulfonyloxymethyl-1-methoxymethyl-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 18)
Verbindung B1 (10,2 g, 34,8 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (10,6 mg, 76,6 mmol, 2,2 Äquivalente) und Chlormethylmethylether (5,30 ml, 70,1 mmol, 2,0 Äquivalente) versetzt, und die Mischung wurde bei 60°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde aufkonzentriert, anschließend wurde das Konzentrat mit dl-Serinol (5,00 g, 36,2 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei 150°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 95:5 bis 75:25) aufgereinigt, um ein oranges Öl (10,0 g) zu erhalten. Das resultierende Öl wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Methansulfonylchlorid (8,12 ml, 1,04 mmol) und Diisopropylethylamin (19,0 ml, 139 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform und Wasser aufgetrennt und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentiert und der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Methanol = 100:0 bis 90:10) aufgereinigt, um die Titelverbindung (7,48 g, 49 %) als einen orangen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,69–2,05 (m, 10H), 3,05 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,85 (dd, 1H, J = 11,6, 6,5 Hz), 3,94–4,06 (m, 3H), 4,27 (dd, 1H, J = 10,5, 5,7 Hz), 4,37 (dd, 1H, J = 10,5, 4,3 Hz), 4,59 (m, 1H), 5,59 (s, 2H).
Beispiel 19: 2-Cyclopentyl-8-(1,3-dioxoisoindolin-2-ylmethyl)-7,8-dihydro-1-methoxymethyl-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 19)
Die in Beispiel 18 erhaltene Verbindung 18 (500 mg, 0,98 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Phthalimidkaliumsalz (485 mg, 2,62 mmol, 2,7 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde bei 120°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogen-carbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung wurde der Rückstand aus Dichlormethan und Diethylether umkristallisiert, um die Titelverbindung (500 mg, 78 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,59–1,99 (m, 10H), 3,18 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,70–3,98 (m, 6H), 4,69 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 7,73 (dd, 2H, J = 5,7, 3,2 Hz), 7,87 (dd, 2H, J = 5,7, 3,2 Hz),
Beispiel 20: 8-Aminomethyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-dihydrochlorid (Verbindung 20)
Die in Beispiel 19 erhaltene Verbindung 19 (574 mg, 1,31 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Hydrazinmonohydrat (1 ml) versetzt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform und Wasser aufgetrennt und die organische Schicht wurde mit 4 mol/l wässrigem Natrium-hydroxid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde aufkonzentriert, das Konzentrat wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (4 ml) und Methanol (4 ml) versetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt, wobei sie unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und anschließend wurde der Rückstand aus Methanol und Diethylether kristallisiert, um die Titelverbindung (320 mg, 84 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,91 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,69–1,78 (m, 8H), 2,06–2,09 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,11–3,21 (m, 2H), 3,91–4,09 (m, 2H), 4,20 (dd, 1H, J = 12,2, 6,2 Hz), 4,30 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 4,73 (m, 1H), 8,44 (brs, 3H).
Beispiel 21: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-8-(1-pyrazolylmethyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 21)
Die in Beispiel 17 erhaltene Verbindung 17 (100 mg, 0,21 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Pyrazol (28 mg, 0,42 mmol, 2,0 Äquivalente) und Cäsiumcarbonat (137 mg, 0,42 mmol, 2,0 Äquivalente) versetzt, und die Mischung wurde bei 120°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Aufkonzentrieren der organischen Schicht wurden Diethylether und Hexan zu dem Konzentrat dazugegeben und der resultierende weiße Feststoff (66 mg) wurde mittels Filtration gesammelt. Das resultierende Produkt wurde in Methanol (1 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Ammoniumformiat (132 mg, 2,10 mmol) und 20% Palladiumhydroxid/Kohlenstoff (30 mg) versetzt und anschließend wurde die Mischung für 3 Stunden gerührt, wobei sie unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Verwendung von Celite filtriert und aufkonzentriert, anschließend wurden zu dem Konzentrat Ammoniumformiat (150 mg) und 20 % Palladiumhydroxid/Kohlenstoff (50 mg) zugegeben und die Mischung wurde für 4 Stunden gerührt, wobei sie unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Verwendung von Celite filtriert und aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 10:1) aufgereinigt, um die Titelverbindung (40 mg, 52 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 138–140°C (Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,68–1,81 (m, 8H), 1,98–2,08 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H, J = 11,9, 6,2 Hz), 3,97–4,07 (m, 3H), 4,20–4,30 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (s, 1H).
IR (CHCl₃): 1686, 1655 cm^–1
FAB-MS: m/z 368 (M⁺+1).
Beispiel 22: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(1-imidazolylmethyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 22)
Die Titelverbindung (10 mg, 13 %) wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 21 als ein weißer Feststoff aus der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung 17 (100 mg, 0,21 mmol) und Imidazol (38 mg, 0,42 mmol, 2,0 Äquivalente) erhalten.
Schmelzpunkt: 158–160°C (Methanol/Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,68–1,78 (m, 8H), 2,01–2,11 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,69 (dd, 1H, J = 11,3, 7,0 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,03–4,11 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H, J = 14,0, 4,1 Hz), 4,52 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H).
IR (CHCl₃): 1686, 1655 cm^–1
FAB-MS: m/z 368 (M⁺+1).
Beispiel 23: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-8-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 23)
Die Titelverbindung (70 mg, 46 %) wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 21 als ein weißer Feststoff aus der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung 17 (200 mg, 0,42 mmol) und 1,2,4-Triazol (57 mg, 0,83 mmol, 2,0 Äquivalente) erhalten.
Schmelzpunkt: 225–230°C (Ethylacetat/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,71–1,82 (m, 8H), 2,04–2,14 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,88–3,98 (m, 3H), 4,09 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 4,3 Hz), 4,69 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,24 (s, 1H).
IR (CHCl₃): 1687, 1654, 1649 cm^–1
FAB-MS: m/z 369 (M⁺+1).
Beispiel 24: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-8-(1-pyrrolylmethyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 24)
Die in Beispiel 20 erhaltene Verbindung 20 (100 mg, 0,26 mmol) und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (67 μl, 0,51 mmol, 2,0 Äquivalente) wurden in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und die Mischung wurde bei 80°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Aufkonzentrieren der organischen Schicht wurde der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) aufgereinigt, um die Titelverbindung (56 mg, 60 %) als einen hellgelben Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 135–140°C (Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,65–1,94 (m, 8H), 1,99–2,09 (m, 2H), 3,08 (quin, 1H, J = 8,1 Hz), 3,66 (m, 1H), 3,86–4,08 (m, 6H), 6,04 (t, 2H, J = 2,2 Hz), 6,61 (t, 2H, J = 2,2 Hz).
IR (CHCl₃): 1689, 1653 cm^–1
FAB-MS: m/z 367 (M⁺+1).
Beispiel 25: 8-(1-Benzimidazolylmethyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-hydrochlorid (Verbindung 25)
Die in Beispiel 18 erhaltene Verbindung 18 (100 mg, 0,23 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Benzimidazol (32 mg, 0,27 mmol, 1,2 Äquivalente) und Cäsiumcarbonat (149 mg, 0,46 mmol, 2,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde für 4 Stunden bei 120°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde aufkonzentriert, der Rückstand wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (2 ml) versetzt und anschließend wurde die Mischung für 6 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert, anschließend wurde das Lösungsmittel mit Ethanol azeotrop destilliert und der Rückstand wurde aus Dichlormethan und Diethylether kristallisiert, um die Titelverbindung (40 mg, 42 %) als einen hellgelben Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 185–190°C (Dichlormethan/Ether)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,71–1,86 (m, 8H), 2,09–2,19 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,31–3,63 (m, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,37 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 7,55–7,66 (m, 2H), 7,80–7,93 (m, 2H), 8,27 (s, 1H).
IR (CHCl₃): 1720, 1678, 1589 cm^–1
FAB-MS: m/z 418 (M⁺+1).
Beispiel 26: 8-Chloromethyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-hydrochlorid (Verbindung 26)
Verbindung B1 (799 mg, 2,74 mmol) und dl-Serinol (846 mg, 9,30 mmol, 3,4 Äquivalente) wurden gemischt und 4 Stunden bei 150°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden Aceton (50 ml) und Methanol (1 ml) zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Mittels Filtration wurden Kristalle gesammelt und mit Aceton gewaschen, um ein Addukt (Verbindung 26a, 764 mg, 84 %) zu erhalten. Verbindung 26a (728 mg, 2,15 mmol) wurde mit Thionylchlorid (10 ml) versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 60°C für 3,5 Stunden gerührt. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Thionylchlorids wurde der Rückstand mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt. Das Produkt wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt und anschließend wurde die Mischung aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (703 mg, 98 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,62–1,91 (m, 8H), 2,00–2,13 (m, 2H), 3,17 (quin, 1H, J = 7,9 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 11,2, 6,9 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 11,2, 4,3 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 11,5, 3,0 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 11,5, 9,9 Hz), 4,59 (m, 1H).
EI-MS: m/z 335 (M⁺).
Beispiel 27: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-phenylaminomethyl-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-dihydrochlorid (Verbindung 27)
Zu der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung 26 (12 mg, 0,04 mmol) wurden Wasser (3 ml), Anilin (20 mg, 0,24 mmol, 6,0 Äquivalente) und Natriumhydrogencarbonat (62 mg, 0,74 mmol, 18,5 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 70°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, das Produkt wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt und anschließend wurde die Mischung aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton und Methanol kristallisiert, um die Titelverbindung (3 mg, 19 %) als einen hellgelben Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,63–1,87 (m, 8H), 1,99–2,11 (m, 2H), 3,15 (quin, 1H, J = 7,9 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 12,9, 6,9 Hz), 3,39 (dd, 1H, J = 12,9, 4,6 Hz), 3,79 (dd, 1H, J = 11,2, 6,9 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 4,10 (dd, 1H, J = 11,2, 9,9 Hz), 4,47 (m, 1H), 6,61 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,13 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
EI-MS: m/z 392 (M⁺).
Beispiel 28: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-piperidinomethyl-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-dihydrochlorid (Verbindung 28)
Die in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung 26 (49 mg, 0,14 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (5 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Piperidin (100 μl, 1,01 mmol, 7,2 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 80°C für 3,5 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, das Produkt wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt und anschließend wurde die Mischung aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (31 mg, 48 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 250–255°C (Aceton)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,20–1,30 (m, 2H), 1,35–1,62 (m, 4H), 1,65–1,72 (m, 2H), 1,75–1,92 (m, 6H), 1,99–2,08 (m, 2H), 2,43 (br, 5H), 2,54 (dd, 1H, J = 12,5, 6,9 Hz), 3,17 (quin, 1H, J = 7,6 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 11,3, 6,3 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,15 (dd, 1H, J = 11,2, 9,6 Hz), 4,39 (dq, 1H, J = 9,6, 6,6 Hz).
IR (KBr): 1716, 1707, 1701, 1684, 1676, 1655, 1589 cm^–1
EI-MS: m/z 384 (M⁺).
Beispiel 29: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-8-(1-pyrrolidinylmethyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-dihydrochlorid (Verbindung 29)
Die Titelverbindung in freier Form wurde in einer Weise ähnlich der in Beispiel 28 aus der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung 26 (50 mg, 0,16 mmol) und Pyrrolidin (100 μl, 1,20 mmol, 7,5 Äquivalente) erhalten, und anschließend wurde das resultierende Produkt mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (24 mg, 34 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,60–1,94 (m, 12H), 2,00–2,08 (m, 2H), 2,56 (br, 5H), 2,74 (dd, 1H, J = 12,2, 6,9 Hz), 3,18 (quin, 1H, J = 7,6 Hz), 3,90 (dd, 1H, J = 11,2, 6,6 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 4,16 (t, 1H, J = 10,3 Hz), 4,36 (dq, 1H, J = 6,6, 3,0 Hz),
EI-MS: m/z 370 (M⁺).
Beispiel 30: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-morpholinomethyl-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-dihydrochlorid (Verbindung 30)
Die Titelverbindung in der freien Form wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 28 aus der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung 26 (50 mg, 0,16 mmol) und Morpholin (100 μl, 1,14 mmol, 7,1 Äquivalente) erhalten und anschließend wurde das resultierende Produkt mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (21 mg, 29 %) als einen hellgelben Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,61–1,91 (m, 8H), 2,00–2,12 (m, 2H), 2,45 (dd, 1H, J = 12,9, 7,3 Hz), 2,53 (br, 4H), 2,62 (dd, 1H, J = 12,9, 7,3 Hz), 3,17 (quin, 1H, J = 7,6 Hz), 3,70 (br, 4H), 3,88 (dd, 1H, J = 11,2, 6,6 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,11 (dd, 1H, J = 11,2, 9,9 Hz), 4,40 (dq, 1H, J = 9,6, 6,9 Hz).
EI-MS: m/z 386 (M⁺).
Beispiel 31: 8-(4-Benzyl-1-piperazinylmethyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-trihydrochlorid (Verbindung 31)
Die Titelverbindung in der freien Form wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 28 aus der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung 26 (54 mg, 0,16 mmol) und 1-Benzylpiperazin (100 μl, 0,58 mmol, 3,6 Äquivalente) erhalten und anschließend wurde das resultierende Produkt mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (21 mg, 23 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,59–1,93 (m, 8H), 2,02–2,13 (m, 2H), 2,40–2,69 (m, 10H), 3,19 (quin, 1H, J = 7,8 Hz), 3,49 (s, 2H), 3,88 (dd, 1H, J = 11,3, 6,3 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 11,3, 9,9 Hz), 4,39 (m, 1H), 7,24–7,39 (m, 5H).
EI-MS: m/z 475 (M⁺).
Beispiel 32: 2-Cyclopentyl-7,8-dihydro-8-(4-phenyl-1-piperazinylmethyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-trihydrochlorid (Verbindung 32)
Die Titelverbindung in der freien Form wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 28 aus der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung 26 (53 mg, 0,16 mmol) und 1-Phenylpiperazin (100 μl, 0,65 mmol, 4,1 Äquivalente) erhalten und das resultierende Produkt wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde aus Methanol und Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (33 mg, 37 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 190–195°C (Methanol/Aceton)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,58–1,89 (m, 8H), 1,99–2,09 (m, 2H), 2,51 (dd, 1H, J = 12,9, 6,9 Hz), 2,66 (dd, 1H, J = 12,9, 5,9 Hz), 2,55–2,75 (m, 4 H), 3,18 (br, 5H), 3,91 (dd, 1H, J = 12,2, 6,3 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 12,2, 9,9 Hz), 4,43 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,27 (dd, 2H, J = 8,8, 7,3 Hz).
IR (KBr): 1722, 1709, 1693, 1664, 1587, 1558, 1508 cm^–1
EI-MS: m/z 461 (M⁺).
Elementaranalyse für C₂₆H₃₅N₇0·3.0 HCl·1.0 H₂O·0.1C₃H₆O
Berechnet (%): C, 53,11; H, 6,88; N, 16,48.
Gefunden (%): C, 53,08; H, 6,95; N, 16,52.
Beispiel 33: 8-(4-Benzylpiperidinomethyl)-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-dihydrochlorid (Verbindung 33)
Die Titelverbindung in der freien Form wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 28 aus der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung 26 (53 mg, 0,16 mmol) und 4-Benzylpiperidin (100 μl, 0,59 mmol, 3,7 Äquivalente) erhalten und anschließend wurde das resultierende Produkt mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (41 mg, 48 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,25 (m, 2H), 1,40–2,15 (m, 14H), 2,40 (dd, 1H, J = 11,5, 6,9 Hz), 2,51 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,56 (dd, 1H, J = 11,5, 7,4 Hz), 2,85 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 3,18 (quin, 1H, J = 8,2 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 11,2, 6,2 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 11,2, 9,5 Hz), 4,36 (quin, 1H, J = 6,6 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,20–7,34 (m, 3H),
EI-MS: m/z 474 (M⁺).
Beispiel 34: 8-Benzylaminomethyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-dihydrochlorid (Verbindung 34)
Die Titelverbindung in der freien Form wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 28 aus der in Beispiel 26 erhaltenen Verbindung 26 (40 mg, 0,12 mmol) und Benzylamin (100 μl, 0,91 mmol, 7,6 Äquivalente) erhalten und anschließend wurde das resultierende Produkt mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand aus Aceton kristallisiert, um die Titelverbindung (9 mg, 16 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,57–1,91 (m, 8H), 1,97–2,12 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H, J = 12,1, 6,9 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 12,1, 4,9 Hz), 3,15 (quin, 1H, J = 7,3 Hz), 3,79 (dd, 1H, J = 10,8, 3,3 Hz), 3,82 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,06 (dd, 1H, J = 10,8, 9,9 Hz), 4,37 (m, 1H), 7,21 (m, 5H),
IR (KBr): 1718, 1674, 1655, 1516, 1508, 1458, 1394, 1363 cm^–1
EI-MS: m/z 406 (M⁺).
Beispiel 35: (R)-1,8-Dibenzyl-2-brom-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 35)
Zu der in Beispiel 13 erhaltenen Verbindung 13a (6,65 g, 21,2 mmol) wurde (R)-Phenylalaninol (4,80 g, 31,7 mmol, 1,5 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 150°C für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:1 bis 100:3) aufgereinigt, um ein Addukt (2,66 g, 30 %) zu erhalten. Das resultierende Addukt (2,66 g, 6,37 mmol) wurde mit Thionylchlorid (5 ml) versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 60°C für 2,5 Stunden gerührt. Nach dem Verdampfen des Thionylchlorids wurde der Rückstand mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform: Methanol = 100:1) aufgereinigt, um (R)-1,8-Dibenzyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 35a, 1,75 g, 69 %) zu erhalten. Verbindung 35a (1,75 g, 4,38 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, die Lösung wurde bei –78°C mit einer 1,54-mol/l-Lösung von Lithiumdiisopropylamid (4,38 ml, 6,75 mmol, 1,5 Äquivalente) in Cyclohexan versetzt und die Mischung wurde für eine Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine Lösung (10 ml) von Tetrabromkohlenstoff (2,18 g, 6,65 mmol, 1,5 Äquivalente) in Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde für eine Stunde bei –78°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99,5:0,5) aufgereinigt, das Eluierungsmittel wurde aufkonzentriert, und zu dem Rückstand wurden Aceton und Dieethylether zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (1,51 g, 72 %) als weiße Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 200–206°C (Aceton/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,72 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,75 (dd, 1H, J = 13,6, 8,3 Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 13,6, 5,7 Hz), 3,64 (dd, 1H, J = 11,2, 6,9 Hz), 3,84 (dd, 1H, J = 11,2, 9,9 Hz), 3,88 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,55 (m, 1H), 5,46 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 5,53 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 7,17–7,30 (m, 6H), 7,33–7,42 (m, 4H).
IR (KBr): 1693, 1682, 1666, 1655, 1587, 1520, 1441, 1367 cm^–1
EI-MS: m/z 478 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₄H₂₄BrN₅O·0.3H₂O
Berechnet (%): C, 59,58; H, 5,12; N, 14,48.
Gefunden (%): C, 59,59; H, 4,98; N, 14,21.
Beispiel 36:(R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-1-methoxymethyl-2-methylthio-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 36)
6-Methylthio-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (Verbindung B8, 11,8 g, 52,5 mmol), welches durch das im Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 30, Seite 241, 1993, beschriebene Verfahren erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydrid (1,51 g, 63,0 mmol, 1,2 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Chlormethylmethylether (4,85 ml, 63,9 mmol, 1,2 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt, die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft und der resultierende Rückstand mit Diethylether versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um ein Methoxymethyladdukt zu erhalten. (R)-8-Benzyl-2-brom-7,8-dihydro-1-methoxymethyl-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 36a, 2,81 g, 6,52 mmol), welches auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 35 aus dem Methoxymethyladdukt erhalten worden war, wurde in N,N-Dimethylformamid (26 ml) gelöst, die Lösung wurde mit einer etwa 15 % wässrigen Lösung von Methylmercaptannatriumsalz (6,10 ml, 13,1 mmol, 2,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Zu der Reaktonslösung wurde Wasser zugegeben, die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, anschließend wurde die organische Schicht mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand der Reaktion wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 98:2) aufgereinigt und das Eluierungsmittel wurde aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurde Acetonitril zugegeben und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (2,17 g, 84 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 110–112°C (Acetonitril)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,74 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,68 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H, J = 13,6, 8,6 Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 13,6, 5,3 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H, J = 11,2, 6,9 Hz), 3,81 (dd, 1H, J = 11,2, 9,9 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,55 (m, 1H), 5,53 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 10,6 Hz), 7,18–7,31 (m, 5H),
IR (KBr): 1714, 1693, 1648, 1560, 1541, 1516, 1389, 1320, 1122 cm^–1
EI-MS: m/z 400 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₅N₅O₂S
Berechnet (%): C, 60,13; H, 6,31; N, 17,53.
Gefunden (%): C, 59,95; H, 6,38; N, 17,44.
Beispiel 37: (R)-1,8-Dibenzyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-2-(1-pyrrolidinyl)imidazo-[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 37)
Die in Beispiel 35 erhaltene Verbindung 35 (500 mg, 1,05 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (430 mg, 3,11 mmol, 3,0 Äquivalente) und Pyrrolidin (260 μl, 3,11 mmol, 3,0 Äquivalente) versetzt und anschließend wurde die Mischung unter Erhitzen bei 100°C für 3,5 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser zugegeben, die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und das Extrakt mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99:1 bis 97:3) aufgereinigt und der Rückstand wurde mit Aceton und Diethylether versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (467 mg, 95 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 124–125°C (Aceton/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,74 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,87 (quin, 4H, J = 3,3 Hz), 2,66 (dd, 1H, J = 13,6, 8,3 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 13,6, 5,3 Hz), 3,46 (t, 4H, J = 6,6 Hz), 3,60 (dd, 1H, J = 10,9, 6,6 Hz), 3,76 (dd, 1H, J = 10,9, 9,9 Hz), 3,88 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,46 (m, 1H), 5,45 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 7,10–7,36 (m, 10H).
IR (KBr): 1687, 1660, 1604, 1549, 1510, 1491, 1454, 1404, 1354, 1259 cm^–1
EI-MS: m/z 469 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₈H₃₂N₆O·0.3H₂O
Berechnet (%): C, 70,95; H, 6,93; N, 17,73.
Gefunden (%): C, 70,97; H, 7,07; N, 17,81.
Beispiel 38: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-hydrochlorid (Verbindung 38)
Die in Beispiel 37 erhaltene Verbindung 37 (329 mg, 7,03 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Ammoniumformiat (950 mg, 15,0 mmol, 2,0 Äquivalente) und 20 % Palladiumhydroxid/Kohlenstoff (50 mg) versetzt und anschließend wurde die Mischung für 3 Stunden gerührt, wobei sie unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Verwendung von Celite filtriert und anschließend aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform: Methanol = 90:10) aufgereinigt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, anschließend wurde der Rückstand mit einer 4-mol/l-Lösung (4 ml) von Chlorwasserstoff in Dioxan und Methanol (4 ml) versetzt und die Mischung wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton und Diethylether kristallisiert, um die Titelverbindung (75 mg, 28 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 248–250°C (Aceton/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,75 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,03–2,08 (m, 4H), 2,94 (dd, 1H, J = 13,8, 7,9 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 13,8, 4,6 Hz), 3,63 (t, 4H, J = 6,6 Hz), 3,99 (dd, 1H, J = 11,5, 6,9 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 11,5, 9,2 Hz), 4,57 (m, 1H), 7,24–7,36 (m, 5H), 9,88 (brs, 1H).
IR (KBr): 1714, 1680, 1628, 1568, 1518, 1458, 1441, 1396, 1348, 1300 cm^–1
EI-MS: m/z 379 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₆O·HCl·0.3H₂O
Berechnet (%): C, 60,01; H, 6,62; N, 19,99.
Gefunden (%): C, 60,07; H, 6,73; N, 20,09.
Beispiel 39: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-morpholino-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 39)
Aus der in Beispiel 36 erhaltenen Verbindung 36a (100 mg, 0,23 mmol) und Morpholin (120 μl, 1,38 mmol, 6,0 Äquivalente) wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 37 ein Addukt erhalten. Das resultierende Addukt wurde mit einer 4-mol/l-Lösung (5 ml) von Chlorwasserstoff in Dioxan und Methanol (5 ml) versetzt und anschließend wurde die Mischung für 2 Stunden gerührt, wobei sie unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Aceton und Diethylether kristallisiert, um die Titelverbindung (33 mg, 32 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,74 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,94 (dd, 1H, J = 13,8, 7,9 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 13,8, 4,6 Hz), 3,62 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 3,97 (dd, 1H, J = 11,6, 6,6 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 4,11 (dd, 1H, J = 11,6, 9,3 Hz), 4,56 (m, 1H), 7,18–7,34 (m, 5H), 9,87 (brs, 1H).
EI-MS: m/z 394 (M⁺).
Beispiel 40: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-(1-hydroxycyclopentyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 40)
Die in Beispiel 35 erhaltene Verbindung 35a (9,28 g, 24,1 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst, die Lösung wurde bei –78°C mit einer 1,48-mol/l-Lösung von Lithiumdiisopropylamid (73,0 ml, 34,8 mmol, 1,5 Äquivalente) in Cyclohexan zersetzt und die Mischung wurde für eine Stunde gerührt. Eine Lösung (20 ml) von Cyclopentanon (3,80 g, 45,2 mmol, 1,9 Äquivalente) in Tetrahydrofuran wurde der Reaktionslösung hinzugefügt und die Mischung wurde bei –78°C für eine Stunde gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und für 20 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) aufgereinigt, um ein Addukt (3,32 g, 30 %) zu erhalten. Das resultierende Addukt, d.h. Addukt 40a (3,04 g, 6,29 mmol), wurde in Methanol (100 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Ammoniumformiat (1,18 g, 18,7 mmol, 3,0 Äquivalente) und 20 % Palladiumhydroxid/Kohlenstoff (600 mg) versetzt und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, wobei sie unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter Verwendung von Celite filtriert und aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99:1) aufgereinigt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert, um die Titelverbindung (2,22 g, 90 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 110–115°C (Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,73–2,04 (m, 8H), 2,15–2,36 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H, J = 13,4, 6,3 Hz), 2,88 (dd, 1H, J = 13,4, 7,1 Hz), 3,73 (dd, 1H, J = 10,4, 6,0 Hz), 3,93–4,16 (m, 4H), 7,10–7,29 (m, 5H).
IR (KBr): 1695, 1653, 1541, 1497, 1454, 1265 cm^–1
EI-MS: m/z 394 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₂H₂₇N₅O₂·0.1H₂O
Berechnet (%): C, 66,85; H, 6,94; N, 17,72.
Gefunden (%): C, 66,83; H, 7,23; N, 17,54.
Beispiel 41: (R)-1,8-Dibenzyl-2-formyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 41)
Die in Beispiel 35 erhaltene Verbindung 35a (3,45 g, 8,96 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, die Lösung wurde bei –78°C mit einer 1,5-mol/l-Lösung (9,0 ml) von Lithiumdiisopropylamid (13,5 mmol, 1,5 Äquivalente) in Cyclohexan versetzt und die Mischung wurde für eine Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine Lösung (10 ml) von N,N-Dimethylformamid (2,83 g, 38,7 mmol, 4,3 Äquivalente) in Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde bei –78°C für eine Stunde gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid versetzt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:n-Hexan = 33:67 bis 50:50) aufgereinigt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat hinzugefügt und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (3,31 g, 89 %) als weiße Kristalle zu erhalten. Schmelzpunkt: 184–185°C (Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,75 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 13,5, 7,9 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 13,5, 5,6 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 11,3, 7,3 Hz), 3,84–3,96 (m, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,91 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 7,18–7,46 (m, 10H), 9,81 (s, 1H).
IR (KBr): 1718, 1703, 1693, 1660, 1649, 1572, 1560, 1543, 1467, 1344 cm^–1
EI-MS: m/z 428 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₅H₂₅N₅O₂·0,4H₂O
Berechnet (%): C, 69,07; H, 5,98; N, 16,11.
Gefunden (%): C, 69,09; H, 5,89; N, 15,94.
Beispiel 42: (R)-1,8-Dibenzyl-2-chloromethyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 42)
Die in Beispiel 41 erhaltene Verbindung 41 (2,71 g, 6,55 mmol) wurde in Dichlormethan (25 ml) und Ethanol (50 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Natriumborhydrid (2,48 g, 65,6 mmol, 1,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid zugefügt und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde anschließende verdampft, um eine Alkoholverbindung (1,76 g) zu erhalten. Der Alkoholverbindung wurde Thionylchlorid (10,0 ml, 51,5 mmol) zugefügt und die Mischung wurde bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert, anschließend wurde der Rückstand mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99,5:0,5) aufgereinigt, und dem Rückstand wurden Aceton und Diethylether hinzugefügt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (1,45 g, 49 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 112–113°C (Aceton/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,74 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,73 (dd, 1H, J = 13,5, 8,2 Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 13,5, 5,3 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 10,9, 6,6 Hz), 3,84 (dd, 1H, J = 10,9, 9,9 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,47 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 7,16–7,41 (m, 10H).
IR (KBr): 1684, 1672, 1581, 1525, 1454, 1425, 1392, 1336, 1265, 743 cm^–1
EI-MS: m/z 447 (M⁺).
Elementaranalyse für C₂₅H₂₆ClN₅O·0.2H₂O
Berechnet (%): C, 66,50; H, 5,89; N, 15,51.
Gefunden (%): C, 66,51; H, 5,84; N, 15,39.
Beispiel 43: (R)-8-Benzyl-2-dimethylaminomethyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 43)
Die in Beispiel 42 erhaltene Verbindung 42 (60 mg, 0,134 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst, die Lösung wurde mit einer 2-mol/l-Lösung von Dimethylamin (200 μl, 0,401 mmol, 3,1 Äquivalente) in Tetrahydrofuran versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 70°C für 5,5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert und anschließende direkt mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99:1 bis 97:3) aufgereinigt, und die Titelverbindung (7 mg, 19 %) wurde auf eine Weise ähnlich dem Verfahren, durch das in Beispiel 40 Verbindung 40 aus Addukt 40a erhalten wurde, erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,81 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,30 (s, 6H), 2,87–2,91 (m, 2H), 3,57 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 3,79 (dd, 1H, J = 13,3, 6,6 Hz), 4,02 (dd, 1H, J = 13,9, 9,9 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,17 (m, 1H), 7,12–7,20 (m, 5H).
EI-MS: m/z 366 (M⁺).
Beispiel 44: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-piperidinomethyl-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 44)
Die Titelverbindung (18 mg, 33 %) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 43 aus der in Beispiel 42 erhaltenen Verbindung 42 (60 mg, 0,134 mmol) und Piperidin (100 μl, 1,01 mmol, 7,8 Äquivalente) erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,42–1,55 (m, 2H), 1,62–1,70 (m, 4H), 1,82 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,55–2,57 (m, 4H), 2,92 (dd, 1H, J = 13,6, 6,6 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 13,6, 7,0 Hz), 3,73 (s, 2H), 3,88 (dd, 1H, J = 13,6, 7,0 Hz), 4,02–4,13 (m, 3H), 4,43 (m, 1H), 7,19–7,32 (m, 5H).
EI-MS: m/z 406 (M⁺).
Beispiel 45: (R)-8-Benzyl-2-ethoxymethyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on 0,5 Fumarat (Verbindung 45)
Die in Referenzbeispiel 22 erhaltene Verbindung B12 (20,0 g, 70,8 mmol) und (R)-Phenylalaninol (16,1 g, 106 mmol, 1,5 Äquivalente) wurden bei 150°C für 5 Stunden gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde direkt mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99:1 bis 95:5) aufgereinigt, um ein Addukt (27,1 g, 99 %) zu erhalten.
Das resultierende Addukt (27,1 g, 70,3 mmol) wurde mit Thionylchlorid (50 ml, 685 mmol, 9,7 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde bei 60°C für eine Stunde gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde verdampft, zu dem resultierenden Rückstand wurden Chloroform und gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben und anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert, anschließend wurde die organische Schicht mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99,5:05) aufgereinigt, um die Titelverbindung in der freien Form (Verbindung 45a, 22,8 g, 88 %) zu erhalten. Zu einer Lösung von Verbindung 45a (22,8 g, 61,9 mmol) in Methanol (100 ml) wurde Fumarsäure (3,47 g, 29,9 mmol, 0,5 Äquivalente) zugegeben und das Lösungsmittel wurde verdampft. Dem Rückstand wurden Aceton und Diethylether zugefügt und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (18,0 g, 60 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
Darüber hinaus wurde die Titelverbindung in der freien Form (Verbindung 45a) ebenfalls durch das folgende Verfahren erhalten. Die in Beispiel 42 erhaltene Verbindung 42 (60 mg, 0,134 mmol) wurde in Ethanol (2 ml) gelöst, zu der Lösung wurde eine 21-%-Lösung von Natriumethoxid (100 μl, 0,312 mmol, 2,4 Äquivalente) in Ethanol zugefügt und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 70°C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert und anschließend direkt mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99:1 bis 97:3) aufgereinigt. Anschließend wurde die Titelverbindung in der freien Form (Verbindung 45a, 18 mg, 36 %) in einer Weise ähnlich dem Verfahren, nach dem in Beispiel 40 Verbindung 40 aus Addukt 40a erhalten worden war, erhalten. Schmelzpunkt: 168–170°C (Aceton/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,78 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 13,8, 7,9 Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 13,8, 4,9 Hz), 3,69 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 11,9, 6,6 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 11,9, 9,6 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,18–7,36(m, 5H), 8,48 (br, 1H).
IR (KBr) 1708, 1691, 1637, 1541, 1456, 1379, 1299 cm^–1
EI-MS: m/z 368 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₅N₅O₂·0.5C₄H₄O₄·0.1H₂O
Berechnet (%): C, 61,84; H, 6,42; N, 16,39.
Gefunden (%): C, 61,92; H, 6,49; N, 16,53.
Beispiel 46: (R)-8-Benzyl-2-[(4R,5R)-dimethyl-1,3-dioxacyclopentan-2-yl]-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 46)
Die in Beispiel 41 erhaltene Verbindung 41 (150 mg, 0,351 mmol) wurde in Toluol (25 ml) gelöst, die Lösung wurde mit (2R,3R)-Butandiol (100 mg, 1,11 mmol, 3,2 Äquivalente) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (70 mg, 0,368 mmol, 1,0 Äquivalente) versetzt und anschließend wurde die Mischung unter Erhitzen für 3,5 Stunden refluxiert. Zu der Reaktionslösung wurde gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben, die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein Addukt (156 mg, 0,313 mmol) zu erhalten, und aus diesem wurde die Titelverbindung (48 mg, 33 %) als weiße Kristalle erhalten in einer Weise ähnlich dem Verfahren, nach dem Verbindung 40 aus Addukt 40a in Beispiel 40 erhalten worden war.
Schmelzpunkt: 169–170°C (Aceton)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,99 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,31 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 5,9 Hz), 1,89 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,83–2,87 (m, 2H), 3,79 (dq, 1H, J = 7,9_; 5,9 Hz), 3,86–3,95 (m, 2H), 4,09–4,19 (m, 3H), 4,46 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 7,09–7,19 (m, 5H).
IR (KBr) 1711, 1689, 1670, 1648, 1548, 1456, 1273 cm^–1
EI-MS: m/z 410 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₂H₂₇N₅O₃·0.2H₂O
Berechnet (%): C, 63,97; H, 6,69; N, 16,95.
Gefunden (%): C, 63,92; H, 6,73; N, 17,11.
Beispiel 47: (R)-1,8-Dibenzyl-7,8-dihydro-2-methoxycarbonyl-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 47)
Die in Beispiel 35 erhaltene Verbindung 35a (3,95 g, 9,90 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, die Lösung wurde –78°C mit einer 1,5-mol/l-Lösung (9,9 ml) von Lithiumdiisopropylamid (14,9 mmol, 1,5 Äquivalente) in Cyclohexan bei versetzt und anschließend wurde die Mischung für eine Stunde gerührt. Aus Trockeneis erzeugtes Kohlendioxid wurde in die Reaktionslösung gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 mol/l wässriger Salzsäure versetzt und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5 bis 10:1) aufgereinigt. Zu dem Rückstand wurden Aceton und Diethylether zugegeben und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um (R)-1,8-Dibenzyl-2-carboxy-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 47a, 1,13 g, 26 %) zu erhalten. Zu Verbindung 47a (740 mg, 1,67 mmol) wurde Thionylchlorid (10,0 ml, 137 mmol, 82 Äquivalente) zugefügt und die Mischung wurde bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und anschließend wurde dem Rückstand der Reaktion Methanol (3 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde direkt mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, um die Titelverbindung (211 mg, 28 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,74 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,77 (dd, 1H, J = 13,7, 7,8 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 13,7, 5,4 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 11,1, 7,0 Hz), 3,87 (dd, 1H, J = 11,1, 10,0 Hz), 3,92–3,99 (m, 5H), 4,61 (m, 1H), 6,01 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 7,16–7,35 (m, 10H).
EI-MS: m/z 458 (M⁺+1).
Beispiel 48: (R)-1,8-Dibenzyl-7,8-dihydro-2-(2-hydroxy-Propan-2-yl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 48)
Die in Beispiel 47 erhaltene Verbindung 47 (100 mg, 0,218 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, die Lösung wurde mit einer 3,0-mol/l-Lösung (500 μl) von Methylmagnesiumbromid (1,50 mmol, 6,8 Äquivalente) in Diethylether versetzt und die Mischung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und anschließend wurde der Rückstand direkt mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, um die Titelverbindung (60 mg, 60 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,51 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,74 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 13,5, 7,9 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 13,5, 5,6 Hz), 3,60 (dd, 1H, J = 11,2, 6,9 Hz), 3,77 (dd, 1H, J = 11,2, 9,9 Hz), 3,91 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,45 (m, 1H), 5,82 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 5,89 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,03–7,37 (m, 10H).
EI-MS: m/z 458 (M⁺+1).
Beispiel 49: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-piperidinocarbonyl-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 49)
Die in Beispiel 47 erhaltene Verbindung 47a (70 mg, 0,158 mmol) wurde in Chloroform (2 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Thionylchlorid (40 μl, 0,548 mmol, 3,4 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde bei 60°C für 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Piperidin (320 μl, 3,24 mmol, 20 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und direkt mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 98:2) aufgereinigt. Anschließend wurde die Titelverbindung (17 mg, 26 %) in einer Weise erhalten, ähnlich dem Verfahren, durch das Verbindung 40 aus Addukt 40a in Beispiel 40 erhalten worden war.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,50–1,75 (m, 6H), 1,82 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 2,78 (dd, 1H, J = 13,7, 5,5 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 13,7, 5,1 Hz), 3,67–4,19 (m, 8H), 5,05 (m, 1H), 7,14–7,27 (m, 5H).
EI-MS: m/z 421 (M⁺+1).
Beispiel 50: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-morpholinocarbonyl-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 50)
Die Titelverbindung (15 mg, 9 %) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 49 aus der in Beispiel 47 erhaltenen Verbindung 47a (50 mg, 0,113 mmol) und Morpholin (100 μl, 1,15 mmol, 10 Äquivalente) erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,82 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,81 (dd, 1H, J = 13,2, 7,9 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 13,2, 5,6 Hz), 3,67–3,96 (m, 4H), 3,98–4,25 (m, 8H), 5,04 (m, 1H), 7,10–7,18 (m, 5H).
EI-MS: m/z 423 (M⁺+1).
Beispiel 51: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-2-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-D-Tartrat (Verbindung 51)
Ein Addukt (1,38 g, 99 %) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 23 erhaltenen Verbindung B13 (1,00 g, 3,40 mmol) und (R)-Phenylalaninol (770 mg, 5,10 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten. Die Lösung des Adduktes (1,00 g, 2,52 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (390 μl, 5,01 mmol, 2,0 Äquivalente) und Pyridin (200 μl, 2,50 mmol, 1,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden des Weiteren Methansulfonylchlorid (390 μl, 5,01 mmol, 2,0 Äquivalente) und Pyridin (200 μl) hinzugefügt und die Mischung wurde für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert, dem resultierenden Rückstand wurde gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugefügt und die Mischung wurde für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert und die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99:1) aufgereinigt, um die Titelverbindung in der freien Form zu erhalten. Zu einer Methanollösung der Titelverbindung in der freien Form wurde D-Weinsäure zur Salzbildung hinzugefügt, um die Titelverbindung (250 mg, 5 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 148–149°C (Methanol)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,94–0,99 (m, 3H), 1,72–1,81 (m, 2H), 2,00–2,18 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,92–4,24 (m, 6H), 4,45 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 5,13 (dd, 1H, J = 7,9, 5,6 Hz), 7,23–7,31 (m, 5H).
IR (KBr) 1734, 1720, 1711, 1703, 1670 cm^–1
TOF-MS: m/z 380 (M⁺+1).
Beispiel 52: (R)-8-Benzyl-2-(1-ethoxyethyl)-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-0,5-Fumarat (Verbindung 52)
Die Titelverbindung in der freien Form wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 24 hergestellten Verbindung B14 (500 mg, 1,69 mmol) und (R)-Phenylalaninol (380 mg, 2,51 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten und sie wurde einer Salzbildung mit Fumarsäure unterworfen, um die Titelverbindung (77 mg, 4 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 165–170°C (Ethylacetat/n-Hexan)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,77 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 13,9, 7,9 Hz), 3,23 (brd, 1H, J = 13,9 Hz), 3,57 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,00 (dd, 1H, J = 11,9, 6,9 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,14 (t, 1H, J = 11,8 Hz), 4,67 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 6,91 (s, 2H), 7,23–7,32 (m, 5H). IR (KBr) 1738, 1716, 1699, 1687, 1674, 1651, 1583, 1367, 1271 cm^–1
EI-MS: m/z 382 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₇N₅O₂·0.5C₄H₄O₄·0.3H₂O
Berechnet (%): C, 62,09; H, 6,71; N, 15,74.
Gefunden (%): C, 62,20; H, 6,72; N, 15,32.
Beispiel 53: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-2-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-hydrochlorid (Verbindung 53)
Die Titelverbindung in der freien Form (250 mg, 85 %) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 25 hergestellten Verbindung B15 (230 mg, 0,752 mmol) und (R)-Phenylalaninol (170 mg, 1,18 mmol, 1,6 Äquivalente) erhalten und sie wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen, um die Titelverbindung (120 mg, 37 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 226–227°C (Dioxan)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,70–1,83 (m, 2H), 1,92–2,10 (m, 4H), 3,01 (dd, 1H, J = 13,9, 7,9 Hz), 3,12 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H, J = 13,9, 4,6 Hz), 3,53 (dt, 2H, J = 11,6, 2,6 Hz), 4,03–4,12 (m, 5H), 4,23 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9 Hz), 4,71 (m, 1H), 7,26–7,38 (m, 5H), 11,4 (brs, 1H), 13,9 (brs, 1H).
IR (KBr) 2996, 1703, 1668, 744, 727 cm^–1
TOF-MS: m/z 394 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₂H₂₇N₅O₂·HCl
Berechnet (%): C, 61,46; H, 6,56; N, 16,29.
Gefunden (%): C, 61,34; H, 6,94; N, 16,16.
Beispiel 54: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-(trans-4-hydroxyhexyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-Hydrochlorid (Verbindung 54)
Eine Ketonverbindung (940 mg, 98 %) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 26 hergestellten Verbindung B16 (1,00 g, 3,25 mmol) und (R)-Phenylalaninol (740 mg, 4,89 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten. Die Ketonverbindung (300 mg, 0,741 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Eiskühlung mit Natriumborhydrid (28 mg, 0741 mmol, 1,9 Äquivalente) versetzt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 20 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine kleine Menge Aceton zugegeben, die Mischung wurde gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit 2 mol/l wässrigem Natriumhydroxid und Chloroform aufgetrennt. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, um die Titelverbindung in der freien Form (170 mg, 56 %) zu erhalten. Die freie Verbindung (70 mg, 0,172 mmol) wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt, um die Titelverbindung (60 mg, 80 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 115–116°C (Dioxan)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,40–1,83 (m, 6H), 2,11–2,24 (m, 4H), 2,84 (ddd, 1H, J = 8,6, 3,3, 3,3 Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 13,9, 7,9 Hz), 3,23 (dd, 2H, J = 13,9, 4,8 Hz), 3,72 (m, 1H), 4,02–4,26 (m, 4H), 4,68 (m, 1H), 7,26–7,64 (m, 5H), 11,3 (brs, 1H), 13,8 (brs, 1H).
IR (KBr) 2937, 1716, 1670, 752 cm^–1
TOF-MS: m/z 408 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₂H₂₉N₅O₂·HCl·2H₂O
Berechnet (%): C, 57,55; H, 7,14; N, 14,59.
Gefunden (%): C, 57,97; H, 7,34; N, 14,43.
Beispiel 55: (R)-8-Benzyl-2-(1,3-dioxolan-2-spirocyclopentan-2'-yl)-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 55)
Die Titelverbindung (720 mg, 39%) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 27 hergestellten Verbindung B17 (1,50 g, 4,29 mmol) und (R)-Phenylalaninol (970 mg, 6,44 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (dt, 3H, J = 7,4, 2,7 Hz), 1,72–2,09 (m, 6H), 2,16–2,22 (m, 2H), 2,84 (dd, 1H, J = 13,8, 7,5 Hz), 3,06 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,65–4,05 (m, 8H), 4,43 (m, 1H), 7,20–7,31 (m, 5H).
IR (KBr) 1714, 1683, 1587, 746, 704 cm^–1
TOF-MS: m/z 436 (M⁺+1).
Beispiel 56: (R)-8-Benzyl-2-benzyloxymethyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-0,5-Fumarat (Verbindung 56)
Die Titelverbindung in der freien Form (109 mg) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 28 hergestellten Verbindung B18 (250 mg, 0,726 mmol) und (R)-Phenylalaninol (130 mg, 0,860 mmol, 1,2 Äquivalente) erhalten und die Titelverbindung (62 mg, 18 %) wurde als weiße Kristalle aus der freien Verbindung und Fumarsäure erhalten.
Schmelzpunkt: 130–132°C (Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,78 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 13,8, 7,6 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 13,8, 5,0 Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 11,6, 6,3 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9 Hz), 4,65 (m, 1H), 4,70 (s, 4H), 6,91 (s, 2H), 7,22–7,46 (m, 10H).
IR (KBr) 1716, 1675, 1654, 1578, 1454, 1365 cm^–1
EI-MS: m/z 430 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₅H₂₇N₅O₂·0.5C₄H₄O₄·0.3H₂O
Berechnet (%): C, 65,79; H, 6,05; N, 14,21.
Gefunden (%): C, 65,60; H, 6,02; N, 14,76.
Beispiel 57: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-(a-methoxybenzyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-0,5-Fumarat (Verbindung 57)
Die Titelverbindung in der freien Form (111 mg) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 29 hergestellten Verbindung B19 (176 mg, 0,511 mmol) und (R)-Phenylalaninol (120 mg, 0,794 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten und die Titelverbindung (20 mg, 8 %) wurde als weiße Kristalle aus der freien Verbindung und Fumarsäure erhalten.
Schmelzpunkt: 160–162°C (Aceton/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,75 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 13,8, 7,9 Hz), 3,21 (dd, 1H, J = 13,9, 5,6 Hz), 3,49 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H, J = 11,6, 6,3 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 13,9 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9 Hz), 4,65 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,28–7,40 (m, 8H), 7,60 (d, 2H, J = 6,9 Hz).
IR (KBr) 1722, 1713, 1691, 1678, 1666, 1643, 1581, 1365 cm^–1
EI-MS: m/z 430 (M⁺).
Elementaranalyse für C₂₅H₂₇N₅O₂·0.5C₄H₄0₄·0.5H₂O
Berechnet (%): C, 65,30; H, 6,09; N, 14,10.
Gefunden (%): C, 65,38; H, 6,20; N, 14,19.
Beispiel 58: (R)-8-Benzyl-7,8-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-Hydrochlorid (Verbindung 58)
Die Titelverbindung in der freien Form wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 30 hergestellten Verbindung B20 (750 mg, 2,66 mmol) und (R)-Phenylalaninol (610 mg, 4,03 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten und sie wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt, um die Titelverbindung (820 mg, 76 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 150–151°C (Ethylacetat/Hexan)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,72–1,83 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H, J = 13,9, 7,9 Hz), 3,14 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 13,9, 4,6 Hz), 3,47 (s, 3H), 3,81 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,07 (dd, 1H, J = 6,9, 5,9 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 11,9, 9,9 Hz), 4,71 (m, 1H), 7,25–7,36 (m, 5H), 11,8 (brs, 1H), 13,6 (brs, 1H).
IR (KBr) 2832, 1714, 1678, 744, 725 cm^–1
TOF-MS: m/z 368 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₅N₅O₂·HCl
Berechnet (%): C, 59,47; H, 6,49; N, 17,34.
Gefunden (%): C, 59,43; H, 6,71; N, 17,09.
Beispiel 59: (R)-8-Benzyl-2-(2-carboxylethyl)-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 59)
Die in Referenzbeispiel 31 erhaltenen Verbindung B21 (1,00 g, 3,78 mmol) und (R)-Phenylalaninol (860 mg, 5,67 mmol, 1,5 Äquivalente) wurden mit Pyridin (10 ml) versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen für 9 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, anschließend wurde dem Rückstand Wasser zugefügt und die Mischung wurde mit Chloroform aufgetrennt. Die resultierende wässrige Schicht wurde unter verringertem Druck bis zum festen Zustand aufkonzentriert, Ethanol wurde zugefügt und anschließend wurde die Mischung filtriert. Das resultierende Filtrat wurde aufkonzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten. Das resultierende Produkt wurde unter Verwendung von HP-22 entsalzt, um (R)-8-(2-carboxyethyl)-6-[2-(1- hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)amino]-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (1,05 g, 70 %) zu erhalten. Die resultierende Carbonsäure (1,00 g, 2,51 mmol) wurde zu einer Lösung zugegeben, welche durch Zugabe von Thionylchlorid (732 μl, 10,0 mmol, 4,0 Äquivalente) zu gekühltem Methanol (50 ml) erhalten worden war und anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat aufgetrennt. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs-mittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulen-chromatographie (Chloroform:Methanol = 100:0 bis 95:5) aufgereinigt, um (R)-6-[2-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)amino]-8-(2-methoxycarboxyethyl)-3-(n-propyl)-7H-purin-2(3H)-on (500 mg, 48 %) zu erhalten. Die resultierende Esterverbindung (250 mg, 0,61 mmol) wurde mit Thionylchlorid (1 ml) versetzt und die Mischung wurde bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Überschüssige Reagenzien wurden unter verringertem Druck verdampft, der Reaktionsmischung wurden Ethylacetat und gesättigtes wässriges Natriumhydrogen-carbonat zugefügt und anschließend wurde die Mischung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufgetrennt und die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99:1) aufgereinigt, um (R)-8-benzyl-7,8-dihydro-2-(2-methoxy-carboxyethyl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (260 mg, 99 %) zu erhalten. Zu der Esterverbindung (180 mg, 0,46 mmol) wurden Methanol (4 ml) und 2 mol/l wässriges Natriumhydroxid (2 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 4-mol/l-Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (140 mg, 80 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 274–276°C (Methanol/Wasser)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,60–1,68 (m, 2H), 2,66 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,81–3,01 (m, 4H), 3,63 (dd, 1H, J = 11,0, 6,8 ^{Hz), 3,80–3,96 (m, 3H), 4,51 (m, 1H),
7,18–7,30
(m, 5H).}
IR (KBr) 1720, 1705, 1686 cm^–1
FAB-MS: m/z 382 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₃N₅O₃·1,8H₂O
Berechnet (%): C, 58,04; H, 6,48; N, 16,92.
Gefunden (%): C, 58,24; H, 6,11; N, 17,14.
Beispiel 60: (S)-8-(tert.-Butyl)-7,8-dihydro-2-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 60)
Die Titelverbindung (3 mg, 14 %) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 32 hergestellten Verbindung B22 (19 mg, 0,049 mmol) und (S)-tert.-Butylalaninol (9 mg, 0,077 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,99 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,07 (s, 9H), 1,74–1,85 (m, 2H), 1,95–2,17 (m, 2H), 2,18–2,27 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,78–3,03 (m, 4H), 3,81–3,98 (m, 2H), 4,01–4,30 (m, 5H), 11,4 (brs, 1H).
TOF-MS: m/z 437 (M⁺+1).
Beispiel 61: (R)-8-Benzyl-2-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-Hydrochlorid (Verbindung 61)
Die Titelverbindung in der freien Form wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 33 hergestellten Verbindung B23 (1,00 g, 2,46 mmol) und (R)-Phenylalaninol (557 mg, 3,69 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten und sie wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt, um die Titelverbindung (580 mg, 48 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 204–205°C (Diisopropylether/Hexan)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,47 (s, 9H), 1,72–1,80 (m, 4H), 2,09–2,15 (m, 2H), 2,84–3,05 (m, 3H), 3,01 (dd, 1H, J = 14,2, 7,6 Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 4,6, 14,2 Hz), 4,03–4,27 (m, 6H), 4,73 (m, 1H), 7,22–7,37 (m, 5H), 11,3 (brs, 1H), 13,9 (brs, 1H).
IR (KBr) 2941, 1720, 1682, 744 cm^–1
EI-MS: m/z 492 (M⁺).
Elementaranalyse für C₂₇H₃₆N₆O₃·HCl·0.2H₂O
Berechnet (%): C, 60,88; H, 7,08; N, 15,78.
Gefunden (%): C, 60,85; H, 7,21; N, 15,47.
Beispiel 62: (R)-2-[trans-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]-8-benzyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 62)
Ein Addukt wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 34 hergestellten Verbindung B24 und (R)-Phenylalaninol erhalten, und das Addukt (600 mg, 1,11 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Palladiumhydroxid (600 mg, 10 % auf Kohlenstoff) und Ammoniumformiat (400 mg, 10,8 mmol, 10,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde auf 60°C erhitzt und für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Verwendung von Celite filtriert und das resultierende Filtrat wurde aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurden eine kleine Menge Wasser und Natriumhydrogencarbonat zugegeben und die Mischung wurde anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und mittels Silicagelsäulen-chromatographie (Chloroform:Methanol:Ammoniak = 84:8:8) aufgereinigt, um die Titelverbindung (150 mg, 32 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 70–71°C (Chloroform/Methanol)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,88–1,39 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,54–2,17 (m, 9H), 2,54 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,66 (m, 1H), 2,82–2,88 (m, 2H), 3,72 (dd, 1H, J = 11,0, 6,8 Hz), 3,95–4,16 (m, 4H), 7,16–7,20 (m, 5H).
IR (KBr) 2927, 1695, 1660, 746, 702 cm^–1
TOF-MS: m/z 421 (M⁺+1).
Beispiel 63: (R)-2-[trans-4-(Acetamidomethyl)cyclohexyl]-8-benzyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-Hydrochlorid (Verbindung 63)
Die in Beispiel 62 erhaltene Verbindung 62 (50 mg, 0,119 mmol) wurde in Methylenchlorid (500 μl) gelöst, die Lösung wurde mit Essigsäureanhydrid (11 μl, 0,119 mmol, 1,0 Äquivalente) und Pyridin (10 μl 0,120 mmol, 1,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:0 bis 98:2) aufgereinigt, um die Titelverbindung in der freien Form (50 mg) zu erhalten. Die freie Verbindung wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt und das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (51 mg, 86 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,01–1,09 (m, 2H), 1,58–2,18 (m, 9H), 2,00 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,78–2,88 (m, 2H), 3,10–3,17 (m, 2H), 3,75 (dd, 1H, J = 10,3, 5,8 Hz), 3,94–4,07 (m, 4H), 5,82 (brt, 1H), 7,13–7,17 (m, 5H), 7,60 (brs, 1H).
IR (KBr) 3244, 2925, 1716, 1668, 1637, 752 cm^–1
TOF-MS: m/z 463 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₆H₃₄N₆O₂·HCl·1.5H₂O
Berechnet (%): C, 59,36; H, 7,28; N, 15,98.
Gefunden (%): C, 59,42; H, 7,20; N, 15,63.
Beispiel 64: (R)-8-Benzyl-2-ethylthiomethyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-0,5-Fumarat (Verbindung 64)
Die Titelverbindung in der freien Form wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 35 hergestellten Verbindung B25 (1,00 g, 3,36 mmol) und (R)-Phenylalaninol (770 mg, 5,09 mmol, 1,5 Äquivalente) erhalten und die Titelverbindung (139 mg, 10 %) wurde als weiße Kristalle aus der freien Verbindung und Fumarsäure erhalten.
Schmelzpunkt: 178–180°C (Methanol/Aceton)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,78 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,66 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 13,8, 7,9 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 13,8, 4,9 Hz), 3,87 (s, 2H), 4,04 (dd, 1H, J = 11,6, 6,6 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 11,6, 9,6 Hz), 4,70 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,24–7,36 (m, 5H).
IR (KBr) 1713, 1680, 1655, 1574, 1362, 1273 cm^–1
EI-MS: m/z 384 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₅N₅OS·0.5C₄H₄O₄·0.1H₂O
Berechnet (%): C, 59,60; H, 6,18; N, 15,80.
Gefunden (%): C, 59,44; H, 6,08; N, 16,05.
Beispiel 65: (R)-8-Benzyl-2-ethylsulfonylmethyl-7,8-dihydro-4-(n-propyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-0,5-Fumarat (Verbindung 65)
Die in Beispiel 64 erhaltene Verbindung 64 (593 mg, 1,55 mmol) wurde in Methanol (20 ml) und Wasser (5 ml) gelöst, die Lösung wurde mit OXONE^® (3,80 g, 6,18 mmol, 4,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:0 bis 98:2) aufgereinigt, um die Titelverbindung in der freien Form zu erhalten. Die Titelverbindung (311 mg, 49 % wurde als weiße Kristalle aus der freien Verbindung und Fumarsäure erhalten.
Schmelzpunkt: 180–182°C (Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,75 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 13,9, 7,3 Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 13,9, 5,6 Hz), 3,24 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 4,06 (dd, 1H, J = 11,9, 4,6 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,26 (dd, 1H, J = 11,9, 9,6 Hz), 4,46 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,23–7,37 (m, 5H).
IR (KBr) 1720, 1687, 1657, 1560, 1315, 1119 cm^–1
EI-MS: m/z 416 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₀N₂₅N₅O₃S·0.5C₄H₄O₄·0.4H₂O
Berechnet (%): C, 54,74; H, 5,77; N, 14,33.
Gefunden (%): C, 54,76; H, 5,85; N, 14,51.
Beispiel 66: (R)-1,8-Dibenzyl-5-chlor-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 66)
Die in Referenzbeispiel 37 erhaltene Verbindung C2 (1,87 g, 4,05 mmol) wurde mit Thionylchlorid (15,0 ml, 207 mmol, 51 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 60°C für eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, das Lösungsmittel wurde mit Toluol azeotrop destilliert, zu dem Rückstand wurden vorsichtig Chloroform und gesättigtes Natriumhydrogencarbonat zugegeben und die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert, anschließend wurde die organische Schicht mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 90:10) aufgereinigt, um die Titelverbindung (1,87 g, 99 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 124–125°C (Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,51–1,63 (m, 2H), 1,67–1,98 (m, 6H), 2,73 (dd, 1H, J = 13,5, 8,3 Hz), 3,01 (quin, 1H, J = 8,0 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 13,5, 5,1 Hz), 3,83 (dd, 1H, J = 11,2, 6,9 Hz), 4,04 (dd, 1H, J = 11,2, 10,2 Hz), 4,57 (m, 1H), 5,53 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 7,10–7,38 (m, 10H).
IR (KBr) 1684, 1498, 1454, 1377, 1333 cm^–1
EI-MS: m/z 444 (M⁺+1).
Beispiel 67: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5-(n-propylamino)-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 67)
(R)-8-Benzyl-5-chlor-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 67a) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 66 aus der in Referenzbeispiel 44 hergestellten Verbindung C10 erhalten. Verbindung 67a (200 mg, 0,244 mmol) wurde mit n-Propylamin (2 ml) versetzt und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, wobei sie unter Rückfluss erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5, Chloroform:eine 7-mol/l-Ammoniak/Methanol-Lösung = 95:5) aufgereinigt, um die Titelverbindung (183 mg, 99 %) als einen ockerfarbenen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 108–110°C (Chloroform/Methanol)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,89 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,58–1,95 (m, 8H), 2,07–2,15 (m, 2H), 2,91 (dd, 1H, J = 14,0, 6,2 Hz), 2,97 (dd, 1H, J = 14,0, 7,6 Hz), 3,22 (q, 1H, J = 8,4 Hz ), 3,40 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,08 (m, 1H), 4,29–4,41 (m, 2H, 7,11–7,27 (m, 5H).
IR (CHCl₃) 3018, 1693, 1574, 1556, 1367 cm^–1
EI-MS: m/z 377 (M⁺+1).
Beispiel 68: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5-(2-piperidinoethylamino)-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 68)
Die in Beispiel 67 erhaltene Verbindung 67a (100 mg, 0,240 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, die Lösung wurde mit 2-Piperidinoethylamin (61 μl, 0,480 mmol, 2,0 Äquivalente) und N,N-Diisopropylethylamin (344 μl, 0,960 mmol, 4,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und anschließend wurde der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 90:10, Chloroform:eine 7-mol/l-Ammoniak/Methanol-Lösung = 90:10) aufgereinigt. Zu dem Produkt wurde Diisopropylether zugegeben und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (110 mg, 94 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 154–156°C (Diisopropylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,48–2,06 (m, 14H), 2,38–2,46 (m, 4H), 2,56 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,84 (dd, 1H, J = 13,8, 8,1 Hz), 3,14–3,24 (m, 2H), 3,49 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 10,0, 6,8 Hz), 3,92 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 4,53 (m, 1H), 7,20–7,26 (m, 5H).
IR (CHCl₃) 1682, 1568, 1556, 1531 cm^–1
EI-MS: m/z 446 (M⁺+1)
Beispiel 69: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5-(1-pyrrolidinyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 69)
Die Titelverbindung (50 mg, 36 %) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 67 als ein ockerfarbener Feststoff aus Verbindung 67a (296 mg, 0,361 mmol) und Pyrrolidin (2 ml) erhalten.
Schmelzpunkt: 202–204°C (Chloroform/Methanol)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,69–2,00 (m, 10H), 2,12–2,19 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H, J = 13,8, 7,8 Hz), 2,95–3,31 (m, 2H), 3,54–3,62 (m, 4H), 4,27 (dd, 1H, J = 10,5, 6,2 Hz), 4,48 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 4,67 (m, 1H), 7,24–7,35 (m, 5H).
IR (CHCl₃) 1713, 1681, 1556, 1520 cm^–1
EI-MS: m/z 389 (M⁺+1)
Beispiel 70: (R)-8-Benzyl-2-(tert.-butyl)-5-ethoxy-7,8-dihydro-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 70)
In einer Weise ähnlich der aus Beispiel 66 wurde eine cyclisierte Verbindung aus der in Referenzbeispiel 43 hergestellten Verbindung C8 erhalten, zu der Lösung der cyclisierten Verbindung (4,88 g, 14,3 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde eine 21 % Lösung von Natriumethoxid (30 ml, 93,0 mmol, 6,5 Äquivalente) in Ethanol zugegeben und anschließend wurde die Mischung unter Erhitzen bei 70°C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (2,67 g, 54 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 220–222°C (Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,37 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,41 (s, 9H), 2,80 (dd, 1H, J = 13,9, 7,9 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 13,9, 6,3 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 11,3, 7,3 Hz), 3,99 (dd, 1H, J = 11,3, 9,9 Hz), 4,48 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,55 (m, 1H), 7,24–7,35 (m, H).
IR (KBr) 1678, 1668, 1655, 1558, 1539, 1431, 1350 cm^–1
EI-MS: m/z 351 (M⁺).
Elementaranalyse für C₂₀H₂₅N₅O·0.2H₂O
Berechnet (%): C, 67,66; H, 7,21; N, 19,72,
Gefunden (%): C, 67,70; H, 7,37; N, 19,62.
Beispiel 71: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5-(3-methylthiopropyloxy)-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 71)
Zu einer Lösung von der in Beispiel 67 erhaltenen Verbindung 67a (240 mg, 0,585 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurden 2-Methylthiopropanol (1 ml) und Natriumhydrid (enthaltend 34% Mineralöl, 88 mg, 2,34mmol), zugegeben, anschließend wurde darüber hinaus Verbindung 67a (240 mg, 0,585 mmol) zu der Mischung zugegeben und das Rühren wurde bei 100°C für 4 Stunden fortgeführt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde zwei Mal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99:1) aufgereinigt, um die Titelverbindung (100 mg, 40%) als einen ockerfarbenen schaumigen Feststoff zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,68–2,18 (m, 10H), 2,11 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,97 (dd, 1H, J = 13,8, 7,8 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 13,8, 4,9 Hz), 3,31 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H, J = 11,9, 6,8 Hz), 4,25 (t, 1H, J = 11,3 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,64 (m, 1H), 7,23–7,34 (m, 5H) IR (CHCl₃) 1702, 1579, 1538, 1417, 1371 cm^–1
EI-MS: m/z 424 (M⁺+1)
Beispiel 72:(R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5-(3-methylsulfonylpropyloxy)-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 72)
Die Titelverbindung (25 mg, 29 %) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 65 als ein ockerfarbener schaumiger Feststoff aus der in Beispiel 71 erhaltenen Verbindung 71 (80 mg, 0,190 mmol) erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,67–2,06 (m, 8H), 2,30–2,38 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H, J = 7,0, 14,0 Hz), 2,94 (s, 3H), 3,06 (m, 1H), 3,12–3,23 (m, 3H), 3,80 (dd, 1H, J = 7,0, 11,3 Hz), 4,03 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 4,40 (m, 1H), 4,61 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,20–7,37 (m, 5H)
IR (CHCl₃) 1693, 1681, 1539, 1311, 1136 cm^–1
EI-MS: m/z 456 (M⁺+1)
Beispiel 73: (R)-8-Benzyl-2-(tert.-butyl)-7,8-dihydro-5-methylthio-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 73)
Die Titelverbindung (1,12 mg, 36 %) wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 66 als weiße Kristalle aus der in Referenzbeispiel 43 hergestellten Verbindung C9 (3,30 g, 8,90 mmol) erhalten.
Schmelzpunkt: 171–174°C (Aceton/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,42 (s, 9H), 2,63 (s, 3H), 2,82 (dd, 1H, J = 13,8, 7,9 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 13,8, 5,8 Hz), 3,73 (dd, 1H, J = 10,2, 6,9 Hz), 4,00 (t, 1H, J = 10,2 Hz), 4,59 (dq, 2H, J = 9,9, 6,9 Hz), 7,23–7,36 (m, 5H).
IR (KBr) 1670, 1518, 1501, 1408, 1344 cm^–1
EI-MS: m/z 354 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₁₉H₂₃N₅S·0.2H₂O
Berechnet (%): C, 63,91; H, 6,60; N, 19,61.
Gefunden (%): C, 63,70; H, 6,54; N, 19,89.
Beispiel 74: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-5-ethyl-7,8-dihydro-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 74)
Die in Beispiel 67 erhaltene Verbindung 67a (82 mg, 0,20 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst, die Lösung wurde mit einer 1-mol/l-Lösung (2 ml) von Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran versetzt und die Mischung wurde für 1 Stunde bei 60°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde gerührt. Ethylacetat wurde der Mischung zugefügt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde aufkonzentriert und dem Rückstand wurden Dichlormethan und Diisopropylether zugefügt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (40 mg, 58 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 187–189°C (Dichlormethan/Diisopropylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,37 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,64–2,10 (m, 8H), 2,62 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,77 (dd, 1H, J = 13,8, 5,9 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 13,8, 6,8 Hz), 3,23 (q, 1H, J = 8,4 Hz), 3,79 (m, 1H), 4,02–4,09 (m, 2H), 7,10–7,13 (m, 5H).
IR (CHCl₃) 1680, 1539, 1417, 1338 cm^–1
EI-MS: m/z 348 (M⁺+1)
Beispiel 75: (R)-8-Benzyl-5-cyano-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 75)
Die in Beispiel 67 erhaltene Verbindung 67a (217 mg, 0,529 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Cäsiumcarbonat (245 mg, 0,750 mmol, 1,5 Äquivalente) und Kaliumcyanid (39 mg, 0,600 mmol, 1,2 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde für 4 Stunden bei 100°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (125 mg, 73 %) als einen gelben Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 140–142°C (Wasser)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,65–2,07 (m, 8H), 2,79–2,94 (m, 2H), 3,19 (q, 1H, J = 8,4 Hz), 3,94–4,04 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 7,11–7,19 (m, 5H).
IR (CHCl₃) 2246, 1664, 1454, 1421, 1388 cm^–1
EI-MS: m/z 345 (M⁺+1)
Beispiel 76: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-5-(1H-tetrazol-5-yl)-1H-imidazo[2,1-i]purin (Verbindung 76)
Die in Beispiel 75 erhaltene Verbindung 75 (69 mg, 0,200 mmol) wurde in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Natriumazid (52 mg, 0,800 mmol, 4,0 Äquivalente) und Ammoniumchlorid (42 mg, 0,800 mmol, 4,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 120°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (64 mg, 83 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 268–270°C (Wasser)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 1,69–2,08 (m, 8H), 3,07 (dd, 1H, J = 13,8, 4,9 Hz), 3,12 (dd, 1H, J = 13,8, 7,3 Hz), 3,28 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 7,22–7,35 (m, 5H), 10,9 (brs, 1H), 13,8 (brs, 1H)
IR (CHCl₃) 1703, 1556, 1410, 1385 cm^–1
EI-MS: m/z 388 (M⁺+1)
Beispiel 77: (R)-8-Benzyl-4-carboxymethyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-Hydrochlorid (Verbindung 77)
Die in Beispiel 66 erhaltene Verbindung 66 (1,87 g, 4,21 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (30 ml) gelöst, die Lösung wurde mit 2mol/l wässrigem Natriumhydroxid (15 ml) versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 70°C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und anschließend wurde der Rückstand durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um (R)-1,8-Dibenzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 77a, 1,61 g, 90%) zu erhalten. Verbindung 77a (500 mg, 1,08 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (192 mg, 1,41 mmol, 1,2 Äquivalente) und Bromessigsäuremethylester (140 μl, 1,41 mmol, 1,2 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, Wasser wurde zu dem Konzentrat zugegeben, die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und das Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:n-Hexan = 90:10) aufgereinigt, um (R)-1,8-Dibenzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-methoxycarbonylmethyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 77b, 400 mg, 69 %) zu erhalten. Aus Verbindung 77b (850 mg, 1,71 mmol) wurde (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-methoxycarbonylmethyl-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 77c, 220 mg, 29%) in einer Weise erhalten, die ähnlich dem Verfahren war, durch das Verbindung 40 aus Addukt 40a in Beispiel erhalten worden war. Verbindung 77c (200 mg, 0,49 mmol) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran (1 ml) und Wasser (1 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Lithiumhydroxidhydrat (0,04 g, 0,98 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1-mol/l-Salzsäure auf pH 3 eingestellt und der resultierende Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen und mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (180 mg, 93 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 280°C (Zersetzung)
¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 1,59–1,96 (m, 8H), 2,85 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,88 (t, 1H, J = 9,9 Hz), 4,48 (s, 2H), 4,45–4,54 (m, H, 7,20–7,31 (m, 5H).
IR (KBr) 1716, 1704, 1687 cm^–1
FAB-MS: m/z 394 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₃N₅O₃·H₂O
Berechnet (%): C, 58,73; H, 6,34; N, 16,31.
Gefunden (%): C, 58,90; H, 6,25; N, 16,33.
Beispiel 78: ((R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-4,5,7,8-tetrahydro-5-oxo-1H-imidazo[2,1-i]purin-4-yl)-n-propylacetamid (Verbindung 78)
Die in Beispiel 77 erhaltene Verbindung 77 (50 mg, 0,127 mmol) wurde in Wasser (1 ml) und 1,4-Dioxan (1 ml) gelöst, die Lösung wurde mit n-Propylamin (14 μl, 0,176 mmol, 14 Äquivalente) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (24 mg, 0,127 mmol, 1,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform extrahiert und das Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 98:2 bis 90:10) aufgereinigt, um die Titelverbindung (25 mg, 45 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,49–1,59 (m, 2H), 1,63–2,02 (m, 8H), 2,78 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,06 (m, 1H), 3,24 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 10,2, 7,0 Hz), 3,84 (m, 1H), 3,94 (t, 1H, J = 10,2 Hz), 4,71 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,08–7,21 (m, 5H).
IR (KBr) 3301, 2913, 1697, 1685, 1662, 1654 cm^–1
TOF-MS: m/z 435 (M⁺+1)
Beispiel 79: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-[3-(2-oxazolidinon-3-yl)propyl]-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-0,5-Fumarat (Verbindung 79)
Die in Beispiel 77 erhaltene Verbindung 77a (130 mg, 0,332 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (138 mg, 1,00 mmol, 3,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 3-(3-Chlorpropyl)-2-oxazolidinon (122 mg, 0,750 mmol, 2,3 Äquivalente), welche durch das in EP747356A (Internationale Offenlegungsschrift Nr. 8-337570 auf Japanisch) beschriebene Verfahren hergestellt worden war, in N,N-Dimethylformamid (1 ml) zugegeben und anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und anschließend wurde zu dem Rückstand Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:5) aufgereinigt, um ein Addukt (170 mg, 99 %) zu erhalten. Anschließend wurde in einer Weise, ähnlich dem Verfahren, durch das Verbindung 40 aus Addukt 40a in Beispiel 40 erhalten wurde, eine Debenzylierung durchgeführt. Der resultierende Rückstand wurde mit Fumarsäure und Methanol versetzt und die Mischung wurde aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurden Aceton und Diethylether zur Kristallisation zugegeben, um die Titelverbindung (30 mg, 39 %) als weiße Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 210–212°C (Aceton/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,70–1,90 (m, 2H), 1,90–2,00 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,10–2,25 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H, J = 13,8, 8,6 Hz), 3,27 (m, 2H), 3,36 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,62 (dd, 2H, J = 8,9, 7,1 Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 11,9, 6,7 Hz), 4,14 (m, 3H), 4,35 (dd, 2H, J = 8,9, 7,1 Hz), 4,71 (m, 1H), 7,20–7,35 (m, 5H), 8,52 (s, 2H).
IR (KBr) 1738, 1722, 1672, 1581, 1371 cm^–1
Elementaranalyse für C₂₅H₃₀N₆O₃·0.5C₄H₄O₄·0.5H₂O
Berechnet (%): C, 61,23; H, 6,28; N, 15,87.
Gefunden (%): C, 61,38; H, 6,35; N, 15,86.
Beispiel 80: (R)-2-Cyclopentyl-8-(4-fluorbenzyl)-7,8-dihydro-4-(2-hydroxyethyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-Hydrochlorid (Verbindung 80)
Zu der in Referenzbeispiel 38 erhaltenen Verbindung C3 wurde Thionylchlorid zugegeben und eine cyclisierte Verbindung wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 66 erhalten. Aus der resultierenden cyclisierten Verbindung wurde eine hydrolysierte Verbindung in einer Weise erhalten, die dem Verfahren ähnelt, durch welches Verbindung 77a aus Verbindung 66 in Beispiel 77 erhalten wurde. Aus der resultierenden hydrolysierten Verbindung (590 mg, 1,33 mmol) und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (400 μl, 2,65 mmol, 2,0 Äquivalente) wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 79 ein Addukt (0,56 g, 74 %) erhalten und der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst. Die Mischung wurde mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert und direkt mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 98:2 bis 97:3) aufgereinigt. Anschließend wurde die Titelverbindung in der freien Form in einer Weise erhalten, die dem Verfahren ähnelt, durch das Verbindung 40 aus Addukt 40a in Beispiel 40 erhalten wurde. Zu der resultierenden freien Verbindung wurde eine 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (2 ml) und Methanol (2 ml) zugegeben, die Mischung wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde aus Aceton und Diethylether kristallisiert, um die Titelverbindung (210 mg, 49 %) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Schmelzpunkt: 165–167°C (Aceton/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,60–1,72 (m, 2H), 1,74–1,91 (m, 4H), 1,92–2,10 (m, 2H), 2,83 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,07 (quin, 1H, J = 7,6 Hz), 3,73 (dd, 2H, J = 10,2, 5,6 Hz), 3,91–4,09 (m, 3H), 4,32 (t, 2H, J = 4,3 Hz), 6,84–6,90 (m, 2H), 7,07–7,18 (m, 2H).
IR (KBr) 1716, 1701, 1695, 1684, 1589, 1508, 1219 cm^–1
EI-MS: m/z 398 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₄FN₅O₂·1.0HCl·0.5H₂O
Berechnet (%): C, 56,95; H, 5,92; N, 15,81.
Gefunden (%): C, 56,99; H, 6,01; N, 15,49.
Beispiel 81: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-Hydrochlorid (Verbindung 81)
Die in Beispiel 77 erhaltene Verbindung 77c (670 mg, 1,65 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (7 ml) gelöst, die Lösung wurde unter Eiskühlung mit Methylmagnesiumbromid (2,75 ml, eine 3-mol/l-Lösung in Diethylether, 5,0 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid zugegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert und die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 99:1) aufgereinigt. Das Produkt wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt und anschließend, nach dem Verdampfen des Lösungsmittels, wurde das Produkt aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (460 mg, 68 %) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,23 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,67–1,93 (m, 8H), 2,96–3,09 (m, 1H), 3,26 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,93–4,34 (m, 4H), 4,72 (m, 1H), 7,19–7,39 (m, 5H).
IR (KBr) 2968, 1685, 1662, 1654, 1546, 1496 cm^–1
TOF-MS: m/z 408 (M⁺+1)
Elementaranalyse für C₂₃N₂₉N₅O₂·HCl
Berechnet (%): C, 61,97; H, 6,83; N, 15,71.
Gefunden (%): C, 61,95; H, 6,90; N, 15,45.
Beispiel 82: (R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(3-hydroxypropyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-Hydrochlorid (Verbindung 82)
Ein aus der in Beispiel 77 hergestellten Verbindung 77a und 2-(3-Brompropoxy)tetrahydro-2N-pyran erhaltenes Addukt (190 mg, 0,340 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Palladiumhydroxid (20 mg, 10 % auf Kohlenstoff) und Ammoniumformiat (230 mg, 3,42 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei 50°C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Verwendung einer Filtrationshilfe filtriert und das resultierende Filtrat wurde aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurden zur Extraktion Wasser und Chloroform zugegeben und die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels präparativer Silicageldünnschichtchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, um eine debenzylierte Verbindung (0,11 g) zu erhalten. Das Produkt wurde in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst , die Lösung wurde mit 1 mol/l Salzsäure (1 ml) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das resultierende Öl wurde mittels präparativer Silicageldünnschichtchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, um die Titelverbindung in der freien Form zu erhalten. Das resultierende Öl wurde in Dioxan (1 ml) gelöst und durch Zugabe einer 4-mol/l-Lösung von Salzsäure in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat und Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (40 mg, 27 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 187–188°C (Ethylacetat/Hexan)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,64–2,07 (m, 10H), 2,70–2,82 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,53 (brt, 2H, J = 5,3 Hz), 3,64–3,71 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,26 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 7,07–7,17 (m, 5H).
IR (KBr) 2787, 1718, 1683, 744, 727, 696 cm^–1
FAB-MS: m/z 384 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₂H₂₆N₅O₂·HCl·0.5H₂O
Berechnet (%): C, 60,34; H, 6,44; N, 15,99.
Gefunden (%): C, 60,10; H, 6,68; N, 15,54.
Beispiel 83:(R)-8-Benzyl-2-(tert.-butyl)-7,8-dihydro-4-(3-hydroxypropyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-Hydrochlorid (Verbindung 83)
Unter Verwendung der in Referenzbeispiel 41 in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 66 hergestellten Verbindung C6 wurde eine cyclisierte Verbindung erhalten, aus der (R)-1,8-Dibenzyl-2-(tert.-butyl)-7,8- dihydro-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 83a) in einer Weise erhalten wurde, die ähnlich dem Verfahren war, durch das Verbindung 77a aus Verbindung 66 in Beispiel 77 erhalten wurde. Anschließend wurde die Titelverbindung erhalten in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 82.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,36 (s, 9H), 1,90 (m, 2H), 2,89 (dd, 1H, J = 13,8, 6,8 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 13,8, 7,3 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,82 (dd, 1H, J = 11,3, 6,6 Hz), 4,10 (dd, 1H, J = 11,3, 9,7 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 4,47 (m, 1H), 4,70 (brs, 2H), 7,16–7,34 (m, 5H).
EI-MS: m/z 382 (M⁺+1).
Beispiel 84: 1-((R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-4,5,7,8-tetrahydro-5-oxo-1H-imidazo[2,1-i]purin-4-yl)butan-3-on-Ethylenacetal (Verbindung 84) Die Titelverbindung (400 mg, 76 %) wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 79 aus der in Beispiel 77 hergestellten Verbindung 77a (500 mg) und 2-(2-Bromethyl)-2-methyl-1,3-dioxolan erhalten.
Schmelzpunkt: 200–201°C (Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,38 (s, 3H), 1,72–1,88 (m, 6H), 2,10–2,18 (m, 4H), 2,99 (dd, 1H, J = 13,8, 7,6 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 13,8, 4,5 Hz), 3,28 (m, 1H), 3,89–3,95 (m, 4H), 4,06 (dd, 1H, J = 11,9, 6,8 Hz), 4,16-4,25 (m, 3H), 4,71 (m, 1H), 7,23–7,36 (m, 5H), 11,4 (brs, 1H).
IR (KBr) 1718, 1683, 1591 cm^–1
TOF-MS: m/z 450 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₅H₃₁N₅O₃·0.5H₂O
Berechnet (%): C, 65,48; H, 7,03; N, 15,27.
Gefunden (%): C, 65,28; H, 7,06; N, 15,10.
Beispiel 85:(R)-8-Benzyl-2-cyclopentyl-7,8-dihydro-4-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-Hydrochlorid (Verbindung 85)
Die in Beispiel 84 erhaltene Verbindung 84 (1,20 g, 2,67 mmol) wurde in Aceton (50 ml) gelöst, die Lösung wurde mit p-Toluolsulfonsäurehydrat (60 mg, 0,320 mmol, 0,12 Äquivalente) versetzt und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 80°C für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, zu dem Rückstand wurden Tetrahydrofuran (32 ml) und 1-mol/l-Salzsäure (32 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform) aufgereinigt, um eine Ketonverbindung (400 mg, 37 %) zu erhalten. Die Ketonverbindung (400 mg, 0,990 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (14 ml) gelöst, die Lösung wurde unter Eiskühlung mit Methylmagnesiumbromid (2,43 ml, eine 1,0-mol/l-Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt, und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 2 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid zugegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert und die resultierende organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 95:5) aufgereinigt, um die Titelverbindung in der freien Form zu erhalten. Die freie Verbindung wurde mit einer 4-mol/l-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das Hydrochlorid umgewandelt, und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde aus Ethylacetat eine Umkristallisation durchgeführt, um die Titelverbindung (230 mg, 51 %) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 206–207°C (Ethylacetat)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,28 (s, 6H), 1,72–1,93 (m, 8H), 2,04–2,20 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H, J = 13,8, 7,6 Hz), 3,23 (dd, 1H, J = 13,8, 4,7 Hz), 3,28 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H, J = 12,0, 6,5 Hz), 4,17–4,29 (m, 3H), 4,73 (m, 1H), 7,21–7,36 (m, 5H), 11,5 (brs, 1H).
IR (KBr) 2981, 1718, 1654 cm^–1
TOF-MS: m/z 422 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₄H₃₁N₅O₂·HCl·0.8H₂O
Berechnet (%): C, 61,02; H, 7,17; N, 14,82,
Gefunden (%): C, 61,09; H, 7,27; N, 14,82.
Beispiel 86:(R)-8-Benzyl-2-(tert.-butyl)-7,8-dihydro-4-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-on-Hydrochlorid (Verbindung 86)
Eine Dioxolanverbindung wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 79 aus der in Beispiel 83 erhaltenen Verbindung 83a und 2-(2-Bromethyl)-2-methyl-1,3-dioxolan erhalten. Anschließend wurde die Titelverbindung (40 mg, 55 %) aus der Dioxolanverbindung (90 mg, 0,220 mmol) in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 85 erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1,22 (s, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,94 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 13,5, 7,0 Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 13,5, 6,8 Hz), 3,79 (dd, 1H, J = 11,3, 6,8 Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 11,3, 9,7 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,41–4,52 (m, 3H), 7,17–7,37 (m, 5H).
EI-MS: m/z 410 (M⁺+1).
Beispiel 87: (R)-9-Benzyl-2-ethoxymethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4-(n-propyl)-1H-pyrimidino[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 87)
Die Titelverbindung (22 mg, 18 %) wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 22 hergestellten Verbindung B12 (95 mg, 0,340 mmol) und der in Referenzbeispiel 11 hergestellten Verbindung A12 (90 mg, 0,561 mmol, 1,6 Äquivalente) erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,84 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 1,85 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,77 (dd, 1H, J = 13,7, 7,9 Hz), 2,97 (dd, 1H, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,64 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,77–3,95 (m, 2H), 4,14 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 4,28 (m, 1H), 4,58 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,63 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 7,17–7,34 (m, 5H).
EI-MS: m/z 382 (M⁺+1).
Beispiel 88: 8-Benzyl-2-ethoxymethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4-(n-propyl)-1H-pyrimidino[2,1-i]purin-5(4H)-on-Fumarat (Verbindung 88)
Die Titelverbindung in der freien Form wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus der in Referenzbeispiel 22 hergestellten Verbindung B12 (200 mg, 0,710 mmol) und der in Referenzbeispiel 12 hergestellten Verbindung A13 (220 mg, 1,33 mmol, 1,9 Äquivalente) erhalten. Die Titelverbindung (25 mg, 4 %) wurde als weiße Kristalle aus der resultierenden freien Verbindung und Fumarsäure erhalten.
Schmelzpunkt: 152–157°C (Ethylacetat/n-Hexan)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,81 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,40 (m, 1H), 2,70–2,85 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H, J = 14,2, 9,6 Hz), 3,45 (dd, 1H, J = 13,8, 9,9 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 14,2, 6,9 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 4,44 (brd, 1H, J = 11,6 Hz), 4,67 (s, 2H), 6,87 (s, 4H), 7,16–7,37 (m, 5H).
IR (KBr): 1713, 1662, 1605, 1568, 1379, 1362, 1296, 1265, 1111 cm^–1
EI-MS: m/z 382 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₇N₅O₂·1.0C₄H₄O₄
Berechnet (%): C, 60,35; H, 6,28; N, 14,08
Gefunden (%): C, 60,57; H, 6,79; N, 14,12.
Beispiel 89: 2-Cyclopentyl-6,7,8,9-tetrahydro-4-(n-propyl)-8-(3-pyridyl)-1H-pyrimidino[2,1-i]purin-5(4H)-on (Verbindung 89)
Die Titel verbindung (42 mg, 12 %) wurde in einer Weise ähnlich der aus Beispiel 45 aus Verbindung B1 (200 mg, 0,680 mmol) und der in Referenzbeispiel 13 hergestellten Verbindung A14 (210 mg, 1,40 mmol, 2,0 Äquivalente) erhalten.
Schmelzpunkt: 190–195°C (Aceton/Diethylether)
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,61–1,89 (m, 8H), 2,09 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,14–3,30 (m, 2H), 3,51–3,81 (m, 3H), 4,04-4,10 (m, 2H), 4,60 (brd, 1H, J = 6,9 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 7,9, 4,8 Hz) 7,55 (brd, 1H, J = 7,9 Hz), 8,55–8,59 (m, 2H).
IR (KBr): 1686, 1645, 1605, 1564, 1504 cm^–1
EI-MS: m/z 379 (M⁺+1).
Elementaranalyse für C₂₁H₂₆N₆O·0.3H₂O
Berechnet (%): C, 65,71; H, 6,98; N, 21,89.
Gefunden (%): C, 65,59; H, 6,91; N, 21,73.
Formulierung Beispiel 1: Tablette
Eine Tablette mit der folgenden Formulierung wird auf herkömmliche Weise hergestellt. Zusammensetzung

Verbindung 2 20 mg

Lactose 143,4 mg

Kartoffelstärke 30 mg

Hydroxypropylcellulose 6 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

200 mg
Formulierungsbeispiel 2: Injektion
Eine Injektion mit der folgenden Formulierung wird auf eine herkömmliche Weise hergestellt Zusammensetzung

Verbindung 9 2 mg

Gereinigtes Sojabohnenöl 200 mg

Gereinigtes Eigelblecithin 24 mg

Glycerol zur Injektion 50 mg

Destilliertes Wasser zur Injektion 1,72 ml

2,00 ml
Testbeispiel 1: Akuter Toxizitätstest
Eine Testverbindung wurde oral dd-Mäusen [männlich, Körpergewicht 20 ± 1 g (n = 3)] verabreicht. Die Mortalitätsrate nach 7 Tagen wurde gemessen, um die minimale letale Dosis (MLD) zu bestimmen. Als ein Ergebnis betrug die MLD von Verbindung 2 nicht weniger als 500 mg/kg (Mäuse, po), was die Sicherheit der Verbindung der vorliegenden Erfindung deutlich macht.
Testbeispiel 2: Die Insulinfreisetzung fördernde Aktivität für kultivierte β-Zellen
Die etablierte Pankreas-β-Zelle, MIN6-Zelle, berichtet von Miyazaki et al. (Endocrinology, Band 127, Seiten 126–131, 1990) zeigt einen Insulingehalt und eine Menge an Insulinfreisetzung bei Stimulierung mit Glucose, die denjenigen der Pankreas-β-Zellen in lebenden Körpern ähnelt, und bewahrt gut die Merkmale von Pankreas-β-Zellen in lebenden Körpern im Hinblick darauf, dass es eine Steigerung der Insulinfreisetzung auf eine von der Glucosekonzentration abhängige Weise zeigt (die obere Referenz und Diabetologia, Band 36, Seiten 1139–1145, 1993). Darüber hinaus wird die Insulinfreisetzung der MIN6-Zelle als Antwort auf Sulfonylharnstoffmittel wie Glibenclamid gefördert, welche als ein Medikament zur Behandlung von Diabetes verwendet werden (Cellular Signalling, Band 5, Seiten 777–786, 1993).
Die Kultivierung der obigen MIN6-Zellen und der Insulinfreisetzungstests unter Verwendung der MIN6-Zellen wurde gemäß den in Diabetologia, Band 36, Seiten 1139–1145, 1993, beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die Wirkung einer Verbindung auf die Insulinfreisetzung in der Gegenwart von 14,5 mmol/l Glucose wurde mittels Messung der Mengen an Insulin in den überstehenden Flüssigkeiten der Zellkulturen, die wie folgt gesammelt wurden, bestimmt. Die auf einer 24-Loch-Platte kultivierten MIN6-Zellen wurden zweimal gewaschen unter Verwendung von 1 ml Puffer A (119 mmol/l Natriumchlorid, 4,74 mmol/l Kaliumchlorid, 2,54 mmol/l Calciumchlorid, 1,19 mmol/l Magnesiumsulfat, 1,19 mmol/l Kaliumdihydrogenphosphat, 10 mmol/l 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure, 0,1 % bovines Serumalbumin, pH 7,3), welcher 2 mmol/l Glucose enthält, und wurden anschließend in 1 ml Puffer A, welcher 2 mmol/l Glucose enthält, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Inkubation wurde die überstehende Flüssigkeit der Kultur auf Puffer A (0,9 ml), welcher eine Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen und 2 mmol/l Glucose enthielt, umgestellt und die Zellen wurden weiter bei 37°C für 15 Minuten inkubiert. Die MIN6-Zellen wurden mit Glucose durch Zugabe von Puffer A (0,1 ml), welcher 127 mmol/l Glucose enthielt, zu der Kultur (Endglucosekonzentration: 14,5 mmol/l) stimuliert. Nach der Stimulation wurden die Zellen weiter bei 37°C für 45 Minuten inkubiert und anschließend wurde die überstehende Flüssigkeit der Kultur gesammelt.
Separat wurde die Wirkung einer Verbindung auf die Insulinfreisetzung in der Gegenwart von 5 mmol/l Glucose durch Messung der Mengen an Insulin in den überstehenden Flüssigkeiten der Zellkulturen, die wie folgt gesammelt wurden, bestimmt. Auf einer 24-Loch-Platte kultivierte MIN6-Zellen wurden zweimal unter Verwendung von 1 ml Puffer A, welcher 5 mmol/l Glucose enthielt, kultiviert, und anschließend wurde die überstehende Flüssigkeit der Kultur auf Puffer A (0,9 ml), welcher eine Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen und 5 mmol/l Glucose enthielt, umgestellt. Anschließend wurden die Zellen bei 37°C für 45 Minuten inkubiert (Endglucosekonzentration: 5 mmol/l) und die überstehende Flüssigkeit der Kultur wurde gesammelt.
Nachdem die überstehende Flüssigkeit der Kultur mit einem Phosphatpuffer, welcher 1 % bovines Serumalbumin, 0,1 % Tween 20, 0,12 % Dinatriumethylendiamintetraacetat (EDTA) und 0,1 % Natriumazid enthielt, verdünnt worden war, wurde das in der überstehenden Flüssigkeit der Kultur freigesetzte antikörperreaktive Insulin mittels Enzymimmunoassay oder Radioimmunoassay quantifiziert. Der Insulingehalt wurde angezeigt als die Menge an menschlichem Insulin (ng/ml). Die Ergebnisse sind als Durchschnitt (Durchschn.) für 3 bis 4 Proben mit Standardfehlerwerten (SF) angegeben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2 (In der Gegenwart von 14.5 mmol/L Glucose)
Tabelle 2 (Fortsetzung) (In der Gegenwart von 5 mmol/L Glucose)
Wie in Tabelle 2 gezeigt, wurde deutlich gemacht, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine insulinfreisetzende Wirkung aufwiesen. Wie in Tabelle 2 gezeigt, zeigten diese Verbindungen hingegen in der Gegenwart von Glucose in einer niedrigen Konzentration (5 mmol/l) keine merkliche die Freisetzung fördernde Wirkung, noch nicht einmal bei einer 10-mal höheren Konzentration. Glibenclamid (Pharmacotherapy, Band 5, Seite 43, 1985) und AY-4166 (Yakuri To Rinsho [Pharmacology and Clinic], Band 7, Seite 121, 1997), welche als Kontrolle zum Vergleich verwendet wurden, zeigten sogar bei einer niedrigen Glucosekonzentration eine merkliche, die Freisetzung fördernde Wirkung.
Testbeispiel 3: Die Hyperglykämie unterdrückende Wirkung nach Belastung mit Glucose in normalen Ratten
Männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht: etwa 280 g) wurden für das Experiment verwendet, nachdem sie für 24 Stunden gehungert hatten. 15 Minuten vor der oralen Verabreichung der Glucose (2 g/kg) wurde den Ratten eine Testverbindung oral verabreicht. Vor der Verabreichung der Testverbindung und 30, 60, 120, und 180 Minuten nach der Belastung mit Glucose wurde Blut aus der Schwanzvene entnommen und der Blutglucosespiegel wurde unter Verwendung einer vereinfachten Blutzuckerspiegelmessvorrichtung gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3 Plasma-Glucose-Konzentration (mg/dl)
Wie in Tabelle 3 deutlich gezeigt, stellte sich heraus, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung 30 Minuten nach der Belastung mit Glucose eine die Hyperglykämie unterdrückende Wirkung aufwies. Die Verbindung zeigte jedoch keine hypoglykämische Wirkung während des Hungerzustandes.
Industrielle Anwendbarkeit
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden kondensierte Purinderivate, welche eine von der Glucosekonzentration abhängige, die Insulinfreisetzung fördernde Wirkung sowie eine hypoglykämische Wirkung aufweisen und nützlich als Anti-Diabetes-Mittel oder ähnliches sind, bereitgestellt.

Claims

Kondensiertes Purinderivat, repräsentiert durch Formel (I):
worin X--Y--Z R¹N-C=O (in der Formel stellt R¹ ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe dar) oder N=C-W [in der Formel stellt W ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte alicyclische heterocyclische Gruppe, -NR⁴R⁵ (in der Formel können R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sein und jeder repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, oder R⁴ und R⁵ können aneinander binden, um zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe auszubilden), -OR⁶ (in der Formel repräsentiert R⁶ eine substituierte oder unsubstituierte C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe), -SR^6a (in der Formel besitzt R^6a dieselbe Bedeutung wie der oben genannte R⁶), eine substituierte oder unsubstituierte C_1-10-Alkylgruppe oder eine Cyanogruppe dar] repräsentiert, R² ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte alicyclische heterocyclische Gruppe, ein Halogenatom, eine C_1-10-Alkylthiogruppe, -NR⁷R⁸ (in der Formel haben R⁷ und R⁸ dieselben Bedeutungen wie die oben erwähnten R⁴ beziehungsweise R⁵), -CO₂H, eine C_2-11-Alkoxycarbonylgruppe, -COHal (in der Formel stellt Hal ein Halogenatom dar), -CONR⁹R¹⁰ (in der Formel haben R⁹ und R¹⁰ dieselben Bedeutungen wie die oben erwähnten R⁴ beziehungsweise R⁵) oder -CHO repräsentiert, R³ ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine C_1-10-Alkoxy-C_1-10-Alkylgruppe repräsentiert, n eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, V¹ für ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe steht, V² eine substituierte C_1-10-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe repräsentiert, und wenn V¹ ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe repräsentiert und (a) X--Y--Z R^1aN-C=O (in der Formel steht R^1a für irgendeine der Gruppen in der Definition des zuvor genannten R¹, ausschließlich einer substituierten C_1-10-Alkylgruppe) repräsentiert, und R² für eine substituierte C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte alicyclische heterocyclische Gruppe, ein Halogenatom, eine C_1-10-Alkylthiogruppe, -NR⁷R⁸ (in der Formel haben R⁷ beziehungsweise R⁸ dieselben Bedeutungen wie oben definiert), -CO₂H, einer C_2-11-Alkoxycarbonylgruppe, -COHal (in der Formel besitzt Hal dieselbe Bedeutung wie oben definiert), -CONR⁹R¹⁰ (in der Formel haben R⁹ beziehungsweise R¹⁰ dieselben Bedeutungen wie die oben definierten), oder -CHO repräsentiert, (b) X--Y--Z R¹N-C=O (in der Formel besitzt R¹ dieselbe Bedeutung wie oben definiert) darstellt und R³ für eine C_1-10-Alkoxy-C_1-10-Alkylgruppe steht, (c) X--Y--Z R^1bN-C=O (in der Formel stellt R^1b eine substituierte C_1-10-Alkylgruppe dar) repräsentiert, (d) X--Y--Z N=C-W (in der Formel hat W dieselbe Bedeutung wie oben definiert) repräsentiert, und R² eine substituierte oder unsubstituierte C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte alicyclische heterocyclische Gruppe, ein Halogenatom, eine C_1-10-Alkylthiogruppe, -NR⁷R⁸ (in der Formel haben R⁷ beziehungsweise R⁸ dieselben Bedeutungen wie oben definiert), -CO₂H, eine C_2-11-Alkoxycarbonylgruppe, -COHal (in der Formel hat Hal dieselbe Bedeutung wie oben definiert), -CONR⁹R¹⁰ (in der Formel besitzen R⁹ beziehungsweise R¹⁰ dieselben Bedeutungen wie oben definiert) oder -CHO darstellt, oder (e) X--Y--Z N=C-W (in der Formel besitzt W dieselbe Bedeutung wie oben definiert) repräsentiert, und R³ eine C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine C_1-10-Alkoxy-C_1-10-Alkylgruppe darstellt, kann V² eine C_1-10-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe repräsentieren; oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon; wobei ein Alkylanteil der C_1-10-Alkylgruppe, der C_1-10-Alkylthiogruppe, der C_2-11-Alkoxycarbonylgruppe und der C_1-10-Alkoxy-C_1-10-Alkylgruppe ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einer geradkettigen Alkylgruppe, einer verzweigten Alkylgruppe, einer cyclischen Alkylgruppe und einer Kombination daraus, und ein Alkylenanteil der C_1-10-Alkoxy-C_1-10-Alkylgruppe und der Aralkylgruppe ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus den Gruppen, die durch Eliminierung eines Wasserstoffatoms von den geradkettigen oder verzweigten C_1-10-Alkylgruppen erhalten werden, wobei der Alkylanteil dieselbe Bedeutung besitzt wie der oben genannte; und wobei der (die) Substituent(en) der substituierten Arylgruppe, der substituierten Aralkylgruppe, der substituierten aromatischen heterocyclischen Gruppe, und der substituierten alicyclischen heterocyclischen Gruppe gleich oder verschieden in einer Anzahl von 1 bis 3 sein kann (können) und ausgewählt wird (werden) aus einer Gruppe bestehend aus einer substituierten oder unsubstituierten C_1-10-Alkylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aryloxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aroylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Aralkyloxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C_2-6-Alkenylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C_2-6-Alkinylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C_1-10-Alkoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C_2-11-Alkoxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C_1-10-Alkylthiogruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C_1-10-Alkylsulfonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C_2-11-Alkanoylgruppe, einer mit einem oder mehreren C_1-10-Alkylen substituierten Carbamoylgruppe, einer mit einem oder mehreren C_1-10-Alkylen substituierten Aminogruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe; wobei der (die) Substituent(en) der substituierten Arylgruppe, der substituierten Aryloxygruppe, der substituierten Aroylgruppe, der substituierten Aralkylgruppe, der substituierten Aralkyloxygruppe, der substituierten C_2-6-Alkenylgruppe, der substituierten C_2-6-Alkinylgruppe, der substituierten C_1-10-Alkoxygruppe, der substituierten C_2-11-Alkoxycarbonylgruppe, der substituierten C_1-10-Alkylthiogruppe, der substituierten C_1-10-Alkylsulfonylgruppe und der substituierten C_2-11-Alkanoylgruppe gleich oder verschieden in einer Anzahl von 1 bis 3 sein kann (können) und ausgewählt wird (werden) aus einer Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer Sulfogruppe, einer Phosphonogruppe und einem C_1-10-Alkyl-, -Aralkyl- oder -Arylester, der von irgend einer dieser sauren Gruppen abstammt; und der (die) Substituent(en) des substituierten C_1-10-Alkyl kann (können) gleich oder verschieden in einer Anzahl von 1 bis 3 sein und wird (werden) ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus einer C_1-10-Alkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Azidogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Phosphonogruppe, einer Estergruppe, die aus irgend einer dieser sauren Gruppen abstammt, einer C_1-10-Alkylthiogruppe, einer C_2-11-Alkylaminocarbonylgruppe, einer C_2-11-Alkoxycarbonylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen heterocyclischen Gruppe, einer substituierten oder unsubstituierten alicyclischen heterocyclischen Gruppe, -NR¹¹R¹² (in der Formel können R¹¹ und R¹² identisch oder verschieden sein und jeder stellt ein Wasserstoffatom, eine C_1-10-Alkylgruppe, eine C_2-11-Alkanoylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Aralkyloxygruppe dar, oder R¹¹ und R¹² können aneinander binden, um zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe auszubilden), einem Halogenatom, einer Arylsulfonyloxygruppe, welche mit einer C_1-10-Alkylgruppe, einer C_1-10-Alkylsulfonylgruppe, einer C_1-10-Alkylsulfonyloxygruppe und einer Trifluormethansulfonyloxygruppe substituiert sein kann; wobei der (die) Substituent(en) der substituierten aromatischen heterocyclischen Gruppe und der substituierten alicyclischen heterocyclischen Gruppe wie oben definiert sind.
Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei X--Y--Z R¹N-C=O darstellt (in der Formel besitzt R¹ dieselbe Bedeutung wie oben definiert).
Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 2, wobei R¹ und R² jeder eine substituierte oder unsubstituierte C_1-10-Alkylgruppe repräsentieren und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei mindestens einer von V¹ und V² eine substituierte C_1-10-Alkylgruppe darstellt.
Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 2 oder Anspruch 3, worin mindestens einer von V¹ und V² eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe darstellt.
Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 1, worin X--Y--Z N=C-W darstellt (in der Formel hat W dieselbe Bedeutung wie oben definiert).
Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 6, worin R² eine substituierte oder unsubstituierte C_1-10-Alkylgruppe repräsentiert.
Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 6 oder Anspruch 7, worin mindestens einer von V¹ und V² eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe darstellt.
Das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 8, worin n 0 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 9 als einen aktiven Bestandteil umfasst.
Mittel zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Diabetes, welches das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 9 als einen aktiven Bestandteil umfasst.
Ein Mittel zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung einer Komplikation von Diabetes, welches das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 9 als einen aktiven Bestandteil umfasst.
Hypoglykämisches Mittel, welches das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 9 als einen aktiven Bestandteil umfasst.
Insulin-Freisetzungspromotor, welcher das kondensierte Purinderivat oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 9 als einen aktiven Bestandteil umfasst.
Verwendung des kondensierten Purinderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verwendung des kondensierten Purinderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Mittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Diabetes.
Verwendung des kondensierten Purinderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Mittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung einer Komplikation von Diabetes.
Verwendung des kondensierten Purinderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines hypoglykämischen Mittels.
Verwendung des kondensierten Purinderivates oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Insulin-Freisetzungspromotors.