MXPA02004879A - Derivados de urea como agentes antiinflamatorios. - Google Patents

Derivados de urea como agentes antiinflamatorios.

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MXPA02004879A
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Abstract

Se describen compuestos aromaticos novedosos de formula (I) donde G, X, Ar, L y Q se definen aqui. Los compuestos son utilizados en composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades o condiciones patologicas que implican la inflamacion tales como las enfermedades inflamatorias cronicas. Tambien se describen procesos para producir tales compuestos. Los compuestos (I) inhiben la produccion de citocina.

Description

DERIVADOS DE UREA COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos novedosos de fórmula (I) : donde G, X, Ar, L y Q de fórmula (I) se define más adelante. Los compuestos de la invención inhiben la producción de citocinas implicadas en procesos inflamatorios y de este modo son útiles para tratar enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación tales como las enfermedades inflamatorias crónicas. Esta invención también se relaciona con procesos para preparar esos compuestos y con composiciones farmacéuticas que comprenden esos compuestos.
Antecedentes de la invención El factor de necrosis tumoral (TNFa) y la interlucina 1 (IL-1) son entidades biológicas importantes colectivamente referidas como citosinas proinflamatorias . Esas, junto con varias otras moléculas relacionadas, median la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento REF: 138578 inmunologico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria juega un papel importante en la limitación y control de infecciones patógenas. Los niveles elevados de citocinas proinflamatorias están también asociados con un número de enfermedades de autoinmunidad totales como el síndrome de choque tóxico, artritis reumatoide, osteoartiritis, diabetes y enfermedad del intestino inflamatorio (Dinarello, C.A., et al . , 1984, Rev. Infect . Disease 6:51). En esas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación exacerba o causa mucha de la patofisiología observada. Por ejemplo, el tejido sinovial reumatoide queda invadido con células inflamatorias que dan como resultado la destrucción de cartílago grueso (Koch, A.E., et al . , 1995, J. Invest . Med. 43:28-38). Un método terapéutico importante y aceptado para la intervención potencial con fármacos en esas enfermedades es la reducción de las citocinas proinflamatorias tales como el TNF (también referido en su formato libre de células secretado como TNFa) y la IL-lß. Un número de terapias anticitocina están actualmente en ensayos clínicos. Ha sido demostrada la eficacia con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TNFa en un número de enfermedades autoinmunes (Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TFAa Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, Abril 24-5, 1997) .
Esos incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad de Cronh y colitis ulcerativa (Rankin, E.C.C., et al . , 1997, British J. Rheum. 35:334-342 y Stack, .A., et al . , 1997, Lancet 349:521-524). Se piensa que el anticuerpo monoclonal funciona uniéndose al TNFa soluble y a TNF unido a la membrana. Ha sido diseñado un receptor de TNFa soluble que interactua con el TNFa. El método es similar al descrito anteriormente para los anticuerpos monoclonales dirigidos contrae el TNFa; ambos agentes se unen al TNFa soluble, reduciendo de este modo su concentración. Una versión de este constructo, llamado Enbrel (Immunex, Seattle, WA) recientemente demostró la eficacia en un ensayo químico en la fase III para el tratamiento de la artritis reumatoide (Bro er et al . , 1997, Na ture Biotechnology 15:1240). Otra versión del receptor de TNFa Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) ha demostrado eficacia en varios modelos animales de la inflamación pulmonar alérgica y daño pulmonar agudo. El Ro 45-2081 es una molécula quimérica recombinante construida a partir de un receptor de TNF humano de 55 kDa soluble fusionado a la región de la bisagra de la cadena pesada del gen de la IgGl y expresada en células eucarióticas (Renzetti, et al . , 1997, Inflamm . Res . 46:S143).
La IL-1 ha sido implicada como una molécula efectuar inmunológica en un gran número de procesos de enfermedad. Han sido examinados los antagonistas del receptor de IL-1 (IL-lra) en ensayos químicos humanos. Se ha demostrado la eficacia para el tratamiento de la artritis reumatoide (Antril, Amgen) . En un ensayo químico en humanos en fase III IL-lra redujo la tasa de mortalidad en pacientes con síndrome de choque séptico (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492) . La óseoartritis es una enfermedad progresivas lenta caracterizada por la destrucción de cartílago articular. La IL-1 es detectada en fluido sinovial y en la matriz cartilaginosa de las articulaciones oseoartriticas . Los antagonistas de la IL-1 han demostrado disminuir la degradación de los componentes de la matriz cartilaginosa en una variedad de modelos experimentales de artritis (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother 51,58). El óxido nítrico (NO) es un mediador de la homeostasis cardiovascular, la neurotransmision y la función inmune; recientemente se ha demostrado que tiene efectos importantes en la modulación de la remodelacion ósea. Citocinas tales como la IL-1 y el TNF son potentes estimuladores de la producción del NO. El NO es una molécula reguladora importante en los huesos con efectos sobre las células del linaje de los osteoblastos y los osteoclastos (Evans, et al . , 1996, J Bone Miner Res . 11,300).
La promoción de la destrucción de células ß que conduce a la diabetes mellitus insulino dependiente muestra dependencia de la IL-1. Algo de este daño puede ser mediado a través de otros efectores tales como las prostaglandinas y tromboxanos. La IL-1 puede efectuar este proceso controlando el nivel de ciclooxigenasa II y la expresión de óxido nítrico sintasa inducible (Microcontrolador. Daniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211,24). Se espera que los inhibidores de la producción de citicina bloquean la expresión de ciclooxigenasa inducible (COX-2) . La expresión de COX-2 ha mostrado ser incrementada por citicinas y se cree que es el .isoformo de la cicloxigenasa responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al . , Proc . Na ti . Acad. Sci . U. S. A. , 1992, 89, 4888). En consecuencia, se esperaría que los inhibidores de citosinas tales como la IL-1 exhibieran eficacia contra aquellos trastornos comúnmente tratados con inhibidores de la COX tales como los NSAID familiares. Esos trastornos incluyen el dolor agudo y crónico así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular. La elevación de varias citosinas ha sido demostrada durante la enfermedad del intestino inflamatorio activo •(IBD) . Un desequilibrio en las mucosas de la ji-l e IL-lra intestinales esta presente en pacientes con IBD. La producción insuficiente de IL-lra endógeno puede contribuir a la patogénesis de la IBD (Cominelli, et al . , 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10,49). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos de proteina beta- amiloide, marañas neurofibrilares y disfunción colinergica a través de la región hipocampica. El daño estructural y metabólico encontrado en la enfermedad de Alzheimer se debe posiblemente a una elevación sostenida de IL-1 (Holden, et al . , 1995, Med Hypotheses, 45,559). Ha sido identificado un papel para la IL-1 en la patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . El IL-lra mostró una clara relación con eventos inflamatorios agudos asi como con las diferentes etapas de la enfermedad en la patofisiología -de la i . infección por VIH (Kreuzer, et al . , 1997, Clin Exp Immunol . 109.54) . La IL-1 y el TNF están ambos implicados en la enfermedad periodontal. Los procesos destructivos asociados con la enfermedad periodontal pueden deberse a una desregulacion tanto de la IL-1 como la TNF (Howells, 1995, Oral Dis . 1,266) . Las citosinas proinflamatorias tales como el TNFa y la IL-lß son también mediadores importantes del choque séptico y la disfunción cardiopulmonar asociada, síndrome de distensión respiratoria aguda (ARDS) y falla de órganos múltiples. El TNFa también ha sido aplicado en la caqueccia y degradación muscular, asociadas con la infección por VIH (Lahdiverta et al . , 1988, Amer. J. Med. , 85,289). La obesidad esta asociada con un incremento en la incidencia de infecciones, diabetes y enfermedades cardiobasculares. Han sido notadas las anormalidades de la expresión de TNFa para cada una de las condiciones anteriores (Loffreda, et al . , 1998, FASEB J. 12,57). Se ha propuesto que los niveles elevados de TNFa están implicados en otros trastornos relacionados con al alimentaciontales como la anorexia y bulimia nervosa. Se tuvieron paralelos patofisiologicos entre la anorexia nerviosa y la caquexia cancerosa (Holden, et al . , 1996, Med Hypotheses 47,423). Se demostró que una inhibición de la producción de TNFa, HU-211, mejora el resultado del daño cerebral cerrado en un modelo experimental (Shohami, et al . , 1997, J Neuro immuno 1 . 72,169). Se sabe que la ateriosclerosis tiene un componente inflamatorio y se ha sugerido que citocinas tales como la IL-1 y el TNF ' promueven la enfermedad. En un modelo animal un antagonista receptor de la IL-1 mostró inhibir la formación de señales de grasa (Elhage et al . , 1998, Circula tion, 97, 242). La expresión anormal de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) ha sido asociada con la hipertensión en ratas hipertensas espontáneamente (Chou et al . , 1998, Hypertension , 31 , 643) . La IL-1 tiene un papel en la expresión de la iNOS y por lo tanto también puede tener un papel en la patogénesis de la hipertensión (Singh et al . , 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867) . La IL-1 también ha mostrado inducir uveitis en ratas, la cual podria ser inhibida con bloqueadores de la IL-1. (Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol . and Ther. , 14, 31) . Las citocinas, incluyendo la IL-1, TNF y GM-CSF han mostrado estimular la proliferación de leucemia blástica mielógena aguda (Bruserud, 1996, Leukemia Res . 20, 65) . La IL-1 mostró ser esencial para el desarrollo de dermatitis de contacto irritante y alérgica. La sensibilización epicutánea puede ser prevenida por la administración de un anticuerpo monoclonal anti-IL-1 antes de aplicaciones epicutáneas de un alérgeno (Muller, et al . , 1996, Am J Contact Denna t . 1 , 177). Los datos obtenidos de ratones inconscientes con IL-1 indican la implicación crítica en la fiebre de esta citocina (Kluger et al . , 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol . 25, 141). Una variedad de citocinas incluyendo TNF, la IL-1, IL-6 e IL-8 inician la reacción en fase aguda que está estereotipada en la fiebre, malestar, mialgia, cefaleas, hipermetabolismo celular y respuestas endocrinas y enzimáticas múltiples (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813) . La producción de esas citocinas inflamatorias sigue rápidamente al trauma o invasión de organismos patógenos.
Otras citocinas preinflamatorias han sido correlacionadas con una variedad de estados de enfermedad. La IL-8 se correlaciona con el influjo de neutrofilos en sitios de inflamación o daño. Los anticuerpos bloqueadores contra la IL-8 han demostrado un papel para la IL-8 en el daño tisular asociado con neutrófilos en la inflamación aguda (Harada et al . , 1996, Molecular Medicine Today 2, 482). Por lo tanto, un inhibidor de la producción de IL-8 puede ser útil en el tratamiento enfermedades mediadas predominantemente por neutrófilos tales como apoplejía e infarto al miocardio, solo o después de una terapia trombolítica, daño térmico, síndrome de distensión respiratoria adulta (ARDS) , daño o trauma secundario a órganos múltiples, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoférisis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos, y enterocolitis necrosante. Los retrovirus disparan la producción de varias citocinas preinflamatorias, predominantemente IL-8, lo cual da como resultado enfermedades sintomáticas tales como la rinitis aguda (Winther et al . , 1998, Am J Rhinol 12, 17). Otras enfermedades que son afectadas por la IL-8 incluyen la isquemia y reperfusión miocárdica, enfermedad del intestino inflamatorio y muchas otras.
La citocina proinflamatoria IL-6 ha sido implicada con la respuesta en fase aguda. La IL-6 es un factor de crecimiento en un número de enfermedades oncológicas, incluyendo el mieloma múltiple y la discrasias celular plasmática relacionada (Treon, et al , 1998, Current Opinión in Hematology 5 : 42) . También ha mostrado ser un mediador importante de la inflamación dentro del sistema nervioso central. La IL-6 se encuentra en niveles elevados en varios trastornos neurológicos, incluyendo el complejo de demencia del SIDA, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, trauma del CNS y meningitis viral y bacteriana (Gruol, et al , 1997, Molecular Neurobiology 15:307). La IL-6 también juega un papel significativo en la osteoporosis. En modelos murinos, se ha demostrado que afecta la resorción ósea e induce la actividad osteoclástica (Ershler et al , 1997, Development and Compara tive Immunol . 21:487) . Existen diferencias marcadas en las citocinas, tales como los niveles de IL-6, ín vivo, entre los osteoclastos del hueso normal y el hueso de pacientes con enfermedad de Paget (Mills, et al . , 1997, Calcif Tissue Int . 61 , 16). Un número de citocinas han mostrado estar implicadas en la caquexia cancerosa. La severidad de los parámetros clave de la caquexia pueden ser reducidos por el tratamiento con anticuerpos anti IL-6 o con antagonistas del receptor de IL-6 (Strassmann, et al , 1995, Cytokins Mol Ther. 1 , 107) . Varias enfermedades infecciosas, tales como la influenza, indican que la IL-6 y el IFN alfa son factores clave en la formación de los síntomas y en la defensa del huésped (Hayden, et al . , 1998, J Clin Invest . 101 , 643). La sobreexpresión de la IL-6 ha sido implicada en la patología de un número de enfermedades, incluyendo el mieloma múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Castleman, psoriasis y osteoporosis posmenopausica (Simpson, et a-Z, 1997, Protein Sci 6, 929) . Los compuestos que interfieren con la producción de citocinas, incluyendo a la IL-6, y el TNF fueron efectivos en el bloqueo en la anafilaxis cutánea pasiva en ratones (Scholz et al . , 1998, J. Med. Chem . , 41 , 1050) . El GM-CSF es otra citocina proinflamatoria con relevancia para un número de enfermedades terapéuticas. Esta tiene influencia no únicamente sobre la proliferación y diferenciación de las células no diferenciadas o troncales, sino que también regula varias otras células implicadas en la inflamación aguda y crónica. El tratamiento con GM-CSF ha sido intentado en un número de estados de enfermedad incluyendo la cicatrización de heridas de quemaduras, resolución de injertos de piel, así como mucositis citostática e inducida por radioterapia (Masucci, 1996, Medical Onccology 13 : 149 ) . El GM-CSF también parece jugar un papel en la reproducción del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en células de linaje de los macrófagos con relevancia par la terapia del SIDA (Crowe et al . , 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41) . El asma bronquial se caracteriza por un proceso inflamatorio en los pulmones. Las citocinas implicas incluyen al GM-CSF entre otros (Lee, 1998, J R Coil Physicians Lond 32, 56) . El interferón ? (IFN ?) ha sido implicado en un número de enfermedades. Este ha sido asociado con un incremento en la deposición de colágeno que es una característica histopatológica central de la enfermedad del injerto-huésped (Par man, 1998, Curr Opin Hematol 5, 22) . Después del transplante de riñon, un paciente fue diagnosticado con leucemia mielógena aguda. El análisis retrospectivo de las citocinas sanguíneas periféricas reveló niveles elevados de GM-CSF e IFN ?. Esos niveles elevados coincidieron con un aumento en el conteo de células blancas sanguíneas periféricas (Burke, et al . , 1995, Leuk Lymphoma . 19, 173) . El desarrollo de diabetes insulinodependiente (Tipo 1), puede correlacionarse con la acumulación en células de los islotes pancreáticos de células productores de IFN ? (Ablumunits, et al . , 1998, J Autoimmun . 11 , 73). El IFN ? junto con el TNF, IL-2 e IL-6, conduce a la activación de la mayoría de las células T periféricas antes del desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central para enfermedades tales como la esclerosis múltiple (MS) y el complejo de demencia del SIDA (Martino et al . , 1998, Ann Neurol . 43, 340) . Las lesiones ateroescleróticas dan como resultado una enfermedad arterial que puede conducir al infarto cardiaco y cerebral. Muchas células inmunes activadas están presentes en esas lesiones, principalmente células T y macrófagos. Esas células producen grandes cantidades de citocinas proinflamatorias, tales como el TNF, IL-1 e IFN ?. Se piensa que esas citocinas están implicadas en la promoción de apoptósis o muerte celular programada de las células de músculo liso vascular circundantes, dando como resultado lesiones ateroescleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76) . Los sujetos alérgicos producen ARN especifico para el IFN ? después del desafío con Vespula venom (Bonay, et al , 1991 , Clin Exp Immunol . 109, 342) . La expresión de un número de citocinas, incluyendo el IFN ?, ha mostrado incrementarse después de una reacción de hipersensibilidad del tipo retrasada, indicando de este modo un papel del IFN ? en la dermatitis atópica (Szepietowski, et al . , 1997, Br J Derma tol 137, 195) . Se efectuaron estudios histopatológicos e inmunohistológicos en casos de malaria cerebral fatal. Se observaron evidencias de IFN ? elevado entre otras citocinas indicando un papel en esta enfermedad (Udomsangpetch et al . , 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501) . Ha sido establecida la importancia de especies de radicales libres en la patogénesis de varias enfermedades infecciosas. La vía de síntesis del óxido nítrico es activada en respuesta a la infección con ciertos virus vía la introducción de citocinas peoinflamatorias tales como el IFN ? (Akaike, et al . , 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 21 7, 64). Los pacientes, infectados crónicamente con virus de la hepatitis B (HBV) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión y reproducción del gen viral en ratones transgénicos HBV puede ser suprimida por un mecanismo postranscripcional mediado por el IFN ?, TNF e IL-2 (Chisari, et al . , 1995, Springer Semin Immunopathol . 1 7, 261). El IFN ? puede inhibir selectivamente resorción ósea inducida por citocina. Parece que esto lo hace via la intermediación del óxido nítrico (NO) , el cual es una molécula reguladora importante en el remodelaje óseo. El NO puede estar implicado como mediador de enfermedades óseas para enfermedades tales como: la artritis reumatoide, osteolisis asociada con tumores y osteoporosis postmenopáusica (Evans, et al , 1996, J Bone Miner Res . 11 , 300). Estudios con ratones genéticamente deficientes han demostrado que la producción de IFN ? dependiente de IL-12 es crítica en el control del crecimiento parasitario inicial. Aunque este proceso depende del óxido nítrico, el control de la infección crónica parece no ser dependiente del NO (Alexander et al . , 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355) . ' El NO es un vasodilatador importante y existen evidencias convincentes de su papel en el choque cardiovascular (Kilbourn, et al , 1997, Dis Mon . 43, 277) . El IFN ? es requerido para el progreso de la inflamación intestinal crónica en enfermedades tales como la enfermedad de Crohn y la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) presumiblemente a través de la intermediación de linfocitos CD4+, probablemente del fenotipo TH 1 (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43) . Un nivel elevado de IgE en suero está asociado con varias enfermedades atópicas tales como el asma bronquial y la dermatitis atópica. El nivel de IFN ? se relacionó negativamente con la IgE en suero, sugiriendo un papel de la IFN ? en paciente atópicos (Teramoto et al , 1998, Clin Exp Allergy 28, 74) . Los compuestos que modulan la liberación de una o más de las citociías inflamatorias mencionadas anteriormente pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la liberación de esas citocinas,. Por ejemplo, la WO 98/52558 describe compuestos de heteroaril urea los cuales están indicados como útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas. La WO 99/23091 describe otra clase de compuestos de urea los cuales son útiles como agentes antiinflamatorios . La Patente Estadounidense No. 5,162,360 describe compuestos de urea sustituidos en el átomo de N y sustituidos con compuestos aril-N' -heterocíclicos los cuales se describen como útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia y ateroesclerosis . El trabajo anteriormente citado apoya el principio de que la inhibición de la producción de citocinas será benéfico en el tratamiento de los estados de enfermedad. Los agentes terapéuticos proteicos están en desarrollo tardío o han sido aprobados para utilizarse en enfermedades particulares. Los agentes terapéuticos proteicos son costosos de producir y tienen problemas de biodisponibilidad y estabilidad. Por lo tanto existe la necesidad de nuevos inhibidores de moléculas pequeñas de la producción de citoe Ina con la eficacia optimizada, farmacocinética y perfiles de seguridad.
BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN El trabajo citado anteriormente apoya el principio de que la inhibición de la producción de la citocina será benéfico en el tratamiento de varios estados de enfermedad. Por lo tanto un objeto de la invención es proporción compuestos novedosos que inhiban la liberación de citosinas inflamatorias tales como la interleucina 1 y el factor de la necrosis tumoral. Un objeto más de la invención es proporcionar métodos para tratar enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación tales como la enfermedad inflamatoria crónica, utilizando los compuestos novedosos de la invención. Es un objeto más de la invención proporcionar procesos de preparación para los compuestos novedosos mencionados anteriormente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la invención se proporcionan compuestos de fórmula (I) : X H H (|) donde : G es : un earbociclo de C6-?o aromático o un carbociclo de C3_?o no aromático saturado o insaturado; un heteroarilo de 6-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S; o un heterociclo monocíclico de 5-8 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-11 miembros, cada uno conteniendo uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S; donde G está sustituido por uno o más de Ri, R2, R3; Ar es: Fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, indolenilo, benzotiofenilo, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, indanilo, indenilo o indolilo, cada uno opcíonalmente sustituido por uno o más grupos R o R5; L es una : cadena de carbono ramificada o no ramificada saturada o insaturada de C?-10; donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente por heteroátomos elegidos de O, N y S(0)a; y donde L está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilo ramificado o no ramificado de C?_4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; Q es: fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, naftiridinilo, piracinilo, pirazolilo, lf tiazolilo, tetrazolilo, pirazol [3, 4-b] pirimidinilo, puriiilo, pirrol [2, 3-b] piridinilo, pirazol [3, 4-b] piridinilo, tubercidinilo, oxazo [4, 5-Jb] piridinilo e imidazol [4, 5-b] piridinilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, hidroxi, amino, mono- o di- (alquilo de C?_3) amino, mono- o di- (fenil-alquil de C?_3) amino, alquil de C?-6-S(0)m, fenil-alcoxi de C?-3 o fenilamino, donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos, alquilo de C?-6 o alcoxi de C?_6; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1, 3-dioxanona, 1, 4-dioxanilo, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino sulfóxido, tiomorfolino sulfona, piperacinilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, ciciohexanona, ciclohexanol, sulfuro de p3tfBm-.ti.le-r>, pentametilen sulfóxido, pentametilen sulfona, sulfuro de tetrametileno, tetrametilen sulfóxido o tetrametilen sulfona los cuales están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo de C?_6, alcoxi de C?-.6, hidroxi, mono- o di- (alquil de C?_3) amino-alquilo de C?-3, fenilamino-alquilo de C?-3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C?_3; alcoxi de C?_6, amina secundaria o terciaria, donde el nitrógeno amino está unido covalentamente al alquilo de C?-3 o alcoxialquilo de C1-5, fenilamino, donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos halógenos, alcoxi de C?-6, hidroxi o mono- o di- (alquil de C?_3) amino, alquil de C?_6-S(0)m o fenil-S(0)m donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos, alcoxi de C?-6, hidroxi o mono-o di- (alquil de C?_3) amino; cada Ri es independientemente: alquilo ramificado o no ramificado de C3_?0 de manera opcional o parcialmente halogenado, y opcionalmente sustituido con uno a tres cicloalquilo de C3_?0, hidroxi, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo: cada uno de los anteriores estando opcionalmente sustituido con 1 a 5 halógenos, alquilo ramificado o no ramificado de C?_6 el cual está de manera opcional parcial o totalmente halogenado, cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C5-.8, hidroxi, ciano, alcoxi de C?-.3, el cual está de manera opcional parcial o totalmente halogenado y NH2C(0) o mono-o dialquil (C?_3) aminocarbonilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, los cuales están de manera opcional parcial o totalmente halogenados y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C?_3 de manera opcional parcial o completamente halogenados, ciano, hidroxialquilo de C?_3 o arilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo donde uno a tres grupos de metileno anulares están reemplazados independientemente por 0, S(=)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; alquenilo ramificado o no ramificado de C3-10 de manera opcional parcial o completamente halogenado, y opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo ramificado o no ramificado de C1-5, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolil, tienil, furil, isoxazolilo o isotiazolilo, cada uno de los anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 halógenos, alquilo ramificado o no ramificado de C?_6 de manera opcional parcial o totalmente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-.3, de manera opcional parcial o totalmente halogenado, NH2C(0) o mono- o dialquil (de C1-.3) aminocarbonilo; el alquenilo ramificado o no ramificado de C3~?0 está opcionalmente interrumpido por uno o más de O, o S(0)m; ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C?_3; ciano, halógeno; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; sililo que contiene tres grupos alquilo ramificados o no ramificados independientemente de Ci- de manera opcional parcial o completamente halogenado; alquil ramificado o no ramificado de C2_6-C(0), ramificado o no ramificado de C2_6-S, ramificado o no ramificado de C2_6-S (0) , ramificado o no ramificado de C2_6-S(0)2; Cadena de carbono ramificada o no ramificada de alquimilo de C2_6 de manera opcional parcial o totalmente halogenada donde uno o más de los grupos metileno están opcionalemente reemplazados por 0, NH y S(0)m y donde el grupo alquinilo esta opcionalmente substituido de manera independiente con 0-2 grupos oxo, pirroldinil, pirolilo, uno o más alquilos ramificado o no ramificado de C?_4 opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperacinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o alquilamino ramificado o no ramificado de C?_4 opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno; cada R2, R4 y R5 es independientemete un alquilo ramificado o no ramificado de C?_6 de manera opcional parcial o completamente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi ramificado o no ramificado de C?- de manera opcional parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo o fenilsulfonilo; alcoxi de C?_6, hidroxi, amino, o mono-o-di- (alquilo de C1-.4) amino, ciano, halógeno; 0R6; nitro; o mono-o-di- (alquil de C?_4) amino-S (O) 2 de manera opcional parcial o completamente halogenado, o H2NS02; cada R3 es independientemente: hidrógeno, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tatrazolilo, . isotiazolilo, quianolinilo, isoquinolino, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalazinilo, naftipiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo o indazolilo donde cada uno de los anteriormente mencionados esta sustituido opcionalmente con uno hasta cinco fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo donde la porción heterocilo y heteroarilo es como se describió anteriormente en este párrafo, alquilo ramificado o no ramificado de C?_6 el es cual esta de manera opcional parcial o completamente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicploheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil alquilo de C1-.5, naftil alquilo de C1-.5, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C?_3 de manera opcional parcial o totalmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heterariloxi, donde la porción heterocíclica es como se describió anteriormente en este párrafo, nitro, amino, mono-o di-alquil de (C?_3) amino, fenilamino, naftilamino, donde la porción heterocíclica o de heteroarilo es como se describió anteriormente en este párrafo, NH2C(0), un mono-o di- (C?_3) aminocarbonilo, alquil de C1-5-C (O) -alquilo de C?_4, amino-alquilo de C?_5, mono-o dialquil de (C?_3) amino-alquilo de C1-5, amino-S(0)2, di-alquilo (C?_3) amino-S(0)2, R7-alquilo de C1-.5, R8-alcoxi de C1-5 R9-C (O) -alquilo de C?_5, Rio-alquil de C1-5 (Rn)N, carboximo-mono-o dialquil de (C1-.5) -amino; un arilo fusionado seleccionado de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, banzocicloheptanilo, y benzocicloheptanilo, o un heterorilo fusionado seleccionado de ciclopentanopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopiracina, ciclohexanopiracina, ciclopentanopiridacina, ciclohexanopiridacina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoidol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; donde el arilo . fusionado o anillo .heterocíclico fusionado esta opcionalmente subtituido de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazol, alquilo ramificado o no ramificado de C?_6 de manera opcional parcial o totalmente halogenado, halo, ciano, alcoxi de C?_3 de manera opcional parcial o completamente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heterocicloxi, heteroariloxi, donde la porción heterocíclica o de heteroarilo es como se decribio anteriormente en este párrafo, nitro, amino, mono-o di-alquil de (C?_3) amino, fenilamino, naftilamino, heterocicloamino o heteroariloamino, donde la porción heterociclica o de heteroarilo es como se describió anteriormente en este párrafo, NH2C(0), mono- o di- alquil de (C?_3) aminocarbonilo, alquil de C?_4 OC (O) , alquil de C1-.5-C (O) -alquilo ramificado o no ramificado de C?_4, un amino-alquilo de C?_5, mono- o di- alquil de (C?-3) aminoalquilo de C1-.5, R?2-alquilo de C1-5, Ri3-alcoxi de C?_5, R?4-C (O) -alquilo de C?_5 y R?5-alquil de C1-5 (R?6)N; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, bicicloentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo de manera opcional parcial o completamente halogenada y opcionalmente substituido con uno a tres grupos alquilo de C1-3, o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo donde de uno a tres grupos de metileno anulares están reemplazados independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0,X S o NH; ciclopentanilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptanilo cada uno opcionalmente substituido con uno a tres grupos alquil de C?_3; alquil ramificado o no ramificado de C?_4-fenil-C (O) -alquilo ramificado o no ramificado de Co-4, alquil ramificado o no ramificado de C1-4-C (0) -alquilo ramificado o no ramificado de C0-, alquilo ramificado o no ramificado de C?_4-fenil-S(0)m alquilo ramificado o no ramificado de C?-4; alquilo ramificado o no ramificado de C?-6 o alcoxi ramificado o no ramificado de C1-6 cada uno de manera opcional parcial o totalmente halogenado u opcionalmente substituido con Realquilo ramificado o no ramificado de C0-6 opcionalmente substituido con ORis; amino o mono o dialquilamino ramificado o no ramificado de C1-C5 opcionalmente sustituido con R?9; Ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi, los cuales están de manera opcional parcial o completamente halogenados y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C?_3, de manera opcional, parcial o completamente halogenados, donde uno a tres grupos metileno anulares están reemplazados independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; R20C(0)N(R2?)-, R220- o R23R24NC(0)-; R26(CH2)mC(0)N(R2?)- o R26C(0) (CH2)mN(R2?)-; alquenilo de C2_6 sustituido por R23R24NC (0) -; Cadena de carbono ramificada o no ramificada de alquinilo de C2_6, de manera opcional, parcial o completamente halogenada, donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados por 0, NH, S (0) , S(0)2 o S, y donde el grupo alquinilo está de manera opcional independientemente sustituido con 0-2 grupos oxo, pirroldinilo, pirrolilo, uno o más alquilo ramificado o no 'ramificado de C?-4 sustituido por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidina, piperacina, imidazol, fenilo, piridina, tetrazol, o alquilamino ramificado o no ramificado de C?_4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o aroilo; Rß es un: alquilo ramificado o no ramificado de C?- , de manera opcional parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con R26; cada R7, R8, R9, R10, Ri2, Ri3, Ri , Rlb, Ri7, R19, R25 y R26 es independientemente: nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperacinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o alquilamino mono- o di- ramificado o no ramificado de Co-4 de manera opcional parcial o completamente halogenado; cada Rn y R?6 es independientemente: hidrógeno o alquilo ramificado o no ramificado de C?_4, de manera opcional parcial o completamente halogenado; Ris es independientemente: hidrógeno o un alquilo ramificado o no ramificado de C?_4, de manera opcional sustituido independientemente con oxo o R25,# R0 es : alquilo ramificado o no ramificado de C?_?0, de manera opcional parcial o totalmente halogenado, fenilo o piridinilo; R2? es: hidrógeno o alquilo ramificado o no ramificado de C?_3/ de manera opcional parcial o completamente halogenado; cada R22, R23 y R24 es independientemente: hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de C?-6 opcionalmente sustituido por carbonilamino mono- o dialquilo de C1- o amino-mono o dialquilo de C?_3, donde el alquilo de C?-6 está de manera opcional parcial o completamente halogenado y opcionalmente interrumpido por uno o más 0, N o S, fenilo, piridina, mono- o di- alquilo ramificado o no ramificado de C0-4 de manera opcional parcial o completamente halogenado y alquilamino; o R23 y R24 tomados juntos opcionalmente forman un anillo heterocíclico o de heteroarilo; m = 0, 1 ó 2; X = 0 o S; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se describe inmediatamente a continuación, y donde G es fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo, benzofuran-3-ona, 4H-benzo [1,4] oxacin-3-ona; piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolonilo, benzo [1, 4] oxacin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo [1, 3] dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo; oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilen sulfonilo, tetrametilen sulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tertrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiridinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxacinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo; donde G está sustituido por una o más Ri, R2 o R3. En otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) como se describe inmediatamente a continuación, y donde G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piracinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indenilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, benzofuran-3-ona o 4H-benzo [1, 4] oxacin-3-ona, donde G está sustituido por uno o más Ri, R2 o R3; Ar es : naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidro- isoquinolinilo, indanilo, indenilo o indolilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 o R5; L es una: cadena de carbono ramificada o no ramificada, saturada o insaturada de C?_4; donde uno o más grupos metileno están de manera opcional, independientemente reemplazados por heteroátomos elegidos de O, N y S(0)m; y donde L está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilo ramificado de C?_4 está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; Q es: fenilo, naftilo, piridinilo o imidazolilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos, alquilo de C?_ , alcoxi de C?_3, hidroxi, amino, mono- o di- (alquil de C?_3) amino o mono- o di- (fenil-alquil de C?-3) amino o; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino sulfóxido, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno, pentametilen sulfóxido o pentametilen sulfona, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo de C1-3, alcoxi de C?_3, hidroxi, mono- o di- (alquil de C?_3) amino-alquilo de C?_3, fenilamino-alquilo de C?-3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C?_3; cada Ri es independientemente: alquilo ramificado o no ramificado de C-5, de manera opcional parcial o completamente halogenado, y opcionalmente sustituido con uno a tres cicloalquilo de C3_6, hidroxi, fenilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los anteriores estando opcionalmente sustituido con 1 a 5 halógenos, alquilo de C?_3, el cual está de manera opcional parcial o totalmente halogenado, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-3, de manera opcional parcial o totalmente halogenado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo de manera opcional parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C?_3, de manera opcional parcial o completamente halogenado, ciano, hidroxi alquilo de C?-3 o fenilo; o análogos ciclopropilo, cíclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, donde uno a tres grupos metileno anulares están independientemente reemplazados por 0, S, CHOH, >C=0, >C=S o NH; o sililo que contiene tres grupos alquilo ramificados o no ramificados independientemente de C?_ , de manera opcional parcial o completamente halogenado; cada R3 es independientemente; hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, pirrolilo, pirrolilidinilo, imidazolilo o pirazolilo, donde cada uno de los anteriormente mencionados está opcionalmente sustituido con uno a cinco fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo como se describió aquí anteriormente en este párrafo, alquilo ramificado o no ramificado de C_6, el cual está de manera opcional parcial o completamente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil alquilo de C?_5,_ naftil alquilo de C1-5, halógeno, oxo, hidroxi, ciano, alcoxi de C?_3 de manera opcional parcial o completamente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heterariloxi o hetericlicoxi, donde la porción heterarilo o heterocíclicas como se describió anteriormente aquí en este párrafo, nitro, amino, mono- o di-alquilamino de (C?_3) , fenilamino, naftilamino, heterocíclico o heteroaril amino, donde la porción heterocíclica o heteroarilo es como se describió aquí anteriormente en este párrafo, NH2C (O) , un mono- o di-alquil de (C?_3) aminocarbonilo, alquil de C?_5-C(0)-alquilo de C?_4, amino-alquilo de C?_5, mono- o di-alquil de (C?_3) amino-alquilo de C?_5, amino-S(0)2, di-alquil de (C?_3) amino-S (0)2, R7-alquilo de C1-5, R8-alcoxi de C1-.5, R9-C (0) -alquilo de C?_5, Rio-alquil de C?_5(Rn) o carboxi-mono-o di-alquil de (C?_5) -amino; alquilo .de C?-3 o alcoxi de C?_3, de manera opcional, parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con R?7; Ciclopropiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi, los cuales están de manera opcional parcial o totalmente halogenados y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C?- , de manera opcional parcial o totalmente halogenados, donde uno a tres grupos metileno anulares están reemplazados independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; alquilo ramificado o no ramificado de Co-e opcionalmente sustituido con 0R?8; amino mono- o dialquilamino ramificado o no ramificado de C1-C5 opcionalmente sustituido con R?9; R20C(0)N(R2?)-, R220-; R23R24NC (O) -; R26CH2C (O) N (R2i) o R26C(0)CH2N(R21)-; alquenilo de C2_4 sustituido por R23R24NC (0) -; cadena de carbono ramificada o no ramificada de alquinilo de C2_4 de manera opcional parcial o completamente halogenada y sustituida de manera opcíonalmente independiente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo o uno o más alquilo ramificado o no ramificado de C?_4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; X es 0; y R23 y R2 tomados juntos forman opcionalmente imidazol, piperidina, morfolino, piperacina o un anillo de piridinilo. En otra modalidad más de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , como se describió inmediatamente arriba, y donde: G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piracinilo, benzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ciclopropanilo, ciclohexanilo, piperidinilo o tetrahidropirano, donde G está sustituido por uno o más Ri, R2 o R3; Ar es naftilo; L es una: cadena de carbono ramificada o no ramificada de alquilo o alquinilo de C?_4; donde un grupo metileno está de manera opcional reemplazada independientemente por heteroátomos elegidos de 0, N y S(0)m; y donde L está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilo de C?_2 opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; Q es: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino, piperidinilo, piperidinonilo o sulfóxido de pentametileno, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno a tres amino, mono- o di- (fenil-alquil de C?_3) amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metoximetilo o etoximetilo; cada Ri es independientemente: alquilo ramificado o no ramificado de C3_s, de manera opcional parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente sustituido cor) fenilo sustituido con 0 a 5 halógenos, alquilo de C?_3, de manera opcional parcial o totalmente halogenado, hidroxi, ciano o alcoxi de C?_3, de manera opcional parcial o totalmente halogenado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo de manera opcional parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C?-3, de manera opcional parcial o totalmente halogenados, ciano, hidroxi alquilo de C?_3 o fenilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, donde los grupos metileno anulares están reemplazados por 0; y sililo que contiene tres grupos alquilo ramificados o no ramificados independientemente de C?_2, de manera opcional parcial o totalmente halogenados; cada R3 es independientemente; hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilidinilo, 2, 5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, cada uno de los anteriormente mencionados está opcionalmente sustituido con uno a cinco alquilo de C?_3, de manera opcional parcial o totalmente halogenados, halógeno, oxo, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-.3 de manera opcional parcial o completamente halogenado; alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3, el cual pueden, de manera opcional estar parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con R?7; Ciclopropiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi, los cuales están de manera opcional parcial o totalmente halogenados y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C?_3, de manera opcional parcial o totalmente halogenados, donde uno a tres grupos metileno anulares están reemplazados independientemente por O, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; alquilo ramificado o no ramificado de C0-.3 opcionalmente sustituido con OR?8; amino mono- o di-alquilamino ramificado o no ramificado de C1-C3 opcionalmente sustituido con R19; R20C(O)N(R2?)-, R220-; R23R24NC (0) -; R26CH2C (0) N (R21) o R26C(0)CH2N(R2?)-; alquenilo de C2-4 sustituido por R23R24NC (0) -; o alquinilo de C2_4 sustituido con pirrolidinilo o pirrolilo; y R23 y R2 tomados juntos forman opcionalmente morfolino. En otra modalidad aún más de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I), como se describió inmediatamente arriba, y donde: G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, indanilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo o ciclopropanilo, donde G está sustituido por uno o más Ri, R2 o R3; Ar es 1-naftilo; L es : O-CH2-, 0-CH2CH2, 0-CH2CH2CH2, 0-CH2CH2 (CH3) , 0-CH2(CH3)CH2, NHCH2, NHCH2CH2, NHCH2CH2CH2, S(0)mCH2, S(0)mCH2CH2, S(0)mCH2CH2CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, 0-CH2C (O) , HC=C-CH2 o HC=C-CH20; cada Ri es independientemente: alquilo ramificado o no ramificado de C3_5, de manera opcional parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente sustituido con fenilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo o biciclopentanilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos metilo, de manera opcional parcial o totalmente halogenados, ciano, hidroximetilo o fenilo; ciclopentiloxi o ciclohexiloxi, los cuales están de manera opcional parcial o totalmente halogenados; 2-tetrahidrofuranilo sustituido por metilo; o trimetilsililo; cada R3 es independientemente; hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilidinilo, 2, 5-pirrolidin-diona, imidazolilo o pirazolilo, donde cada uno de los anteriormente mencionados está opcionalmente sustituido con alquilo de C?_2, de manera opcional parcial o totalmente halogenado; alquilo de C?-3 o alcoxi de C?-3, cada uno de manera opcional parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con dietilamino; alquilo ramificado o no ramificado de Co-3 opcionalmente sustituido con OR?8; amino o mono- o di-alquilamino ramificado o no ramificado de C?~C3 opcionalmente sustituido con Rs; CH3C(0)NH-; R220-; R23R24NC (O) -; R26CH2C (O) N (R2i) o R26C(0)CH2N(R2i)-; alquenilo de C2-4 sustituido por R23 24NC (O) -; o alquinilo de C2-4 sustituido con pirrolidinilo o pírrolilo; R23 y R24 son H, o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente morfolino; y R26 es morfolino. En otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , como se describió inmediatamente arriba, y donde: G es fenilo sustituido por uno o más Ri, R2 o R3; y L es : O, NH, CH2 o S(0)m. En otra modalidad más de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) , como se describió en la cuarta modalidad anterior, y donde G es fenilo o piridinilo sustituido por uno o más Ri, R2 o R3; Ar es 1-naftilo; L es : C(0)CH2-, >C(0), O, o CH2; cada Ri es independientemente: alquilo de C3_5 ramificado o no ramificado de manera opcional parcial o totalmente halogenado, y cada R3 es independientemente: hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3, cada uno de manera opcional parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con dietilamino; CH3C (0) NH- ; R220- ; R23R24NC (0) - ; R26C (0) N ( R2i ) o R26C (0) CH2N (R2?) - ; R23 y R24 son H, o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente morfolino; y R26 es alquilamino mono- o di- ramificado o no ramificado de Co-4. En otra modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I), como se describió inmediatamente arriba, y donde G es piridinilo y L es C(0)CH2-, >C(0), 0 u CH2. Ninguno de los compuestos de esta invención que contenga uno o más átomos de carbono asimétricos puede ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diaestereoméricas y diastereómeros individuales. Todas aquellas formas isoméricas de esos compuestos son incluidas expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S, o una combinación de configuraciones. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye todos aquellos tautómeros. Todos los términos utilizados en esta especificación, a menos que se establezca otra cosa deberán ser comprendidos en su significado ordinario conocido en la técnica. Por ejemplo, "alcoxi de C?_" es un alquilo de C?_4 con un oxígeno terminal, tal como el metoxi, etoxi, propoxi y butoxi. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo deberán ser concebidos como ramificados o no ramificados donde sea estructuralmente posible a menos que se especifique otra cosa. Otras definiciones más específicas son las siguientes: Deberá comprenderse que el término "aroilo" como se utiliza en la presente especificación significa "benzoilo" o "naftoilo". Deberá comprenderse que el término "carbociclo" significa un radical hidrocarbúrico alifático que contiene de tres a doce átomos de carbono. Los carbociclos incluyen anillos hidrocarbúricos que contienen de tres a diez átomos de carbono. Esos carbociclos pueden ser sistemas anulares aromáticos o no aromáticos. Los sistemas anulares no aromáticos pueden estar mono o poliinsaturados . Los carbociclos preferidos incluyen pero no se limitan a ciclopropilo, cilcobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo. El término "heterociclo" se refiere a un radical heterocíclico monocíclico de 4-8 miembros (pero de manera preferible, 5 ó 6 miembros) no aromático o bicíclico de 8-11 miembros monoaromático estable el cual puede estar saturado o insaturado. Cada heterociclo consiste de átomos de carbono y uno o más, de manera preferible de 1 a 4 átomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido por cualquier átomo del ciclo, que de cómo resultado la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen pero no se limitan a, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tetrahidropiranílo, dioxanilo, tetrametilen sulfonilo, tetrametilen sulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxacinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo, ditianilo.
Deberá comprenderse que el término "heteroarilo" significa un anillo monocíclico de 5-8 miembros o bicíclico de 8-11 miembros, aromático, que contiene 1-4 heteroátomos elegidos de N, 0 y S. Tales heteroarilos incluyen: piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo? dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolonilo, benzo [1, 4] oxazin-3-onil, benzodioxolilo, benzo [1, 3] dioxol-2-onil, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo. Deberá comprenderse que el término "heteroátomos" como se utiliza aquí significa átomos diferentes al carbono tales como O, N, S y P. Deberá comprenderse que el término "arilo" como se utiliza aquí significa carbociclo o heteroarilo aromático como se define aquí. Deberá comprenderse que los términos que son análogos a las porciones cíclicas anteriores tales como ariloxi o heteroaril aminas significan un arilo, heteroarilo, heterociclo como se definió anteriormente unido a su grupo respectivo.
Como se utilizan aquí "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y el azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Deberá comprenderse que el término "halógeno" como se utiliza en la presente especificación significa bromo, cloro, fluoro o yodo. Los compuestos de la invención son únicamente aquellos que se contemplaron son "químicamente estables" como será apreciado por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto que tendría una "valencia libre", o un "carbanion" son compuestos contemplados por la invención. La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptable de compuestos de fórmula (I). Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto el cual, tras la administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito farmacológicamente activo o residuo farmacológicamente activo del mismo. Deberá comprenderse que un metabolito farmacológicamente activo significa cualquier compuesto de fórmula (I) capaz de ser metabolizado enzimática o químicamente. Esto incluye, por ejemplo, compuestos derivados hidroxilados u oxidados de fórmula (I) .
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen a los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico láctico, salicíclico, succínico, toluen-p-sulfúrico, tartático, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfúrico, tartático, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfúrico y bencensulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aunque no farmacéuticamente aceptables en sí, pueden ser empleadas en la preparación de sales útiles tales como intermediarios para obtener los compuestos de esta invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo sodio) , metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio), amonio y N- (alquil de C?-C4) 4 . Además, los compuestos de esta invención incluyen profármacos de compuestos de formula (I). Los profármacos incluyen aquellos compuestos que, tras una transformación química simple, son modificados para producir compuestos de la invención. Las transformaciones químicas simples incluyen la hidrólisis, oxidación y reducción. Específicamente, cuando un profármaco de esta invención es administrado a un paciente, el profármaco puede ser transformado en un compuesto de fórmula (I), impartiendo por lo tanto el efecto farmacológico deseado.
MÉTODOS DE USO De acuerdo con la invención, se proporcionan métodos de uso de los compuestos de fórmula (I) . Los compuestos de la invención bloquean efectivamente la producción de citocina inflamatoria de células. La inhibición de la producción de citociaa es un medio atractivo para prevenir o tratar una variedad de trastornos asociados con la producción excesiva de citocina, por ejemplo, enfermedades y condiciones patológicas que implican inflamación. De este modo, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de tales condiciones. Esas abarcan enfermedades inflamatorias crónicas incluyendo, pero sin limitarse a, osteoartritis, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulceratriva, psoriasis, enfermedad injerto contra huésped, lupus eritematosus sistémico y diabetes mellitus insulina dependiente. Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados para tratar otros trastornos asociados con la actividad de niveles elevados de citocinas proinflamatorias tales como respuestas a varios agentes infecciosos y un número de enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide, síndrome de choque tóxico, diabetes y enfermedades del intestino inflamatorias no relacionadas con aquéllas listadas anteriormente discutidas en los antecedentes de la invención. Los compuestos de la invención siendo inhibidores de la producción de c.itocina se espera que bloqueen la expresión de ciclooxigenasa (COX-2) inducible. La expresión de COX-2 ha mostrado ser incrementada por cltocinas y se cree que es el isoformo de la ciclooxigenasa responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et al . Proc. Nati . Acad. Sci . U. S. A. 1992, 89, 4888.). En consecuencia, se esperaría que los compuestos novedosos de la presente exhiban eficacia contra aquellos trastornos actualmente tratados con inhibidores de COX tales como NSAID familiares. Esos trastornos incluyen dolor agudo y crónico así como síntomas de inflamación y enfermedad cardiovascular . Como se discutió en los antecedentes de la invención, la IL-8 juega un papel en el influjo de nitrófilos hacia sitios de la inflamación o daño. Por lo tanto, en un aspecto aún más de la invención, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas predominantemente por nitrófilos tales como la apoplegía e infarto al miocardio, solos o después de una terapia trombolítica, daño térmico, síndrome de distensión respiratoria adulta (ARDS) , daño a órganos múltiples secundario a un trauma, gluomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoferisis, transfusión granulocítica asociada con síndromes y enterocolitis necrotizante. Para uso terapéutico, los compuestos de la invención pueden ser administrados en cualquier forma de dosificación convencional de cualquier manera convencional. Las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, por infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos de administración preferidos son el oral y el intravenoso. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados solos o en combinación con adyuvantes que mejoran o aumentan la estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas modalidades, proporcionan mayor disolución o dispersión, incrementan la actividad inhibidora, proporcionan terapia adjunta y similares, incluyendo otros ingredientes activos. De manera ventajosa, tales terapias de combinación utilizan bajas dosis de agentes terapéuticas convencionales, evitando de este modo una posible toxicidad y efectos laterales adversos incurridos cuando aquellos agentes sean utilizados como monoterapias. Los compuestos de la invención pueden ser combinados físicamente con los agentes terapéuticos convencionales u otros adyuvantes en una sola composición farmacéutica. De manera ventajosa, los compuestos pueden entonces ser administrados juntos o en una sola forma de dosificación. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de compuestos contienen al menos aproximadamente 5%, pero de manera más preferible al menos aproximadamente 20%, de un compuesto de fórmula (I) (peso/peso) o combinaciones de los mismos. El porcentaje óptimo (peso/peso) de un compuesto de fórmula (I) puede variar y está dentro del punto de vista de aquellos expertos en la técnica. De manera alternativa, los compuestos pueden ser administrados por separado, (ya sea en serie o en paralelo) . La dosificación por separado permite una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación. Como se mencionó anteriormente, las formas de dosificación de estos compuestos incluyen portadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos expertos en la técnica. Esos portadores y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, sustancias amortiguadoras, agua, sales o electrolitos y sustancias basadas en celulosa. Las formas de dosificación preferidas incluyen tabletas, cápsulas, caplets, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, grageas, jarabes, polvos reconstituidos, granulos, supositorios y parches transdérmicos. Los métodos para preparar tales métodos de dosificación son conocidos (véase, por ejemplo, H. C. Ansel y N. G.' Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems, 5ta ed. , Lea y Febiger (1990)). Los niveles de requerimiento de dosis son bien reconocidos en la técnica y pueden ser seleccionados por aquellos expertos en la técnica a partir de los métodos disponibles y las técnicas adecuadas para un paciente particular. En algunas modalidades, los niveles de dosis fluctúan de aproximadamente 1-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque una dosis por día puede ser suficiente, pueden darse hasta 5 dosis por día. Para dosis orales, pueden requerirse hasta 2000 mg/día. Como un experto en la técnica apreciará, pueden requerirse mayores o menores dosis dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, los regímenes de dosificación y tratamiento específico dependerán de factores tales como el perfil de salud general del paciente, la severidad y curso del trastorno del paciente o disposición a esto y el juicio del médico tratante. Para que esta invención sea más completamente comprendida, se exponen los siguientes ejemplos, Esos ejemplos son con el propósito de ilustrar modalidades preferidas de esta invención y no deben constituirse en limitantes del alcance de la invención de ninguna manera. =2 Los ejemplos que siguen son ilustrativos y, como es reconocido por un experto en la técnica, los reactivos o condiciones particulares podrían ser modificadas según sea necesario para compuestos individuales. Los materiales de partida utilizados en el esquema siguiente se encuentran comercialmente disponibles o son fácilmente preparados a partir de materiales comercialmente disponibles por aquellos expertos en la técnica.
MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES La invención proporciona adicionalmente métodos para producir los compuestos de fórmula (I) . En todos los esquemas "G" en las fórmulas mostradas a continuación tendrán las fórmulas mostradas a continuación tendrán los significado de "G" en al fórmula (I) de la invención descritos aquí anteriormente. Los compuestos de la invención pueden ser preparados por los métodos A, B, C o D de acuerdo a lo ilustrado en el esquema I, de manera preferible el método C.
Esquema de Reacción I Método A I (o un precursor de Método B I (o un precursor de I) Método C I (o un precursor de I) Método D ! (o un precursor de I) En el método A, una mezcla de una arilamida de fórmula lia y un aril isocianato de fórmula III es disuelta en un solvente anhidro, no prótico tal como el THF, éter, tolueno, dioxano o acetato de etilo. El solvente preferido es el THF. La mezcla es agitada a entre 0-45°C, de manera preferible a 25°C durante 2-24 h, y los compuestos volátiles son removidos. La purificación del residuo puede ser lograda por recristalizacion del solvente apropiado tal como el acetato de etilo/hexanos, acetato de etilo/metanol, THF/éter de petróleo o etanol/agua o por cromatografía en gel de sílice, utilizando por ejemplo, hexanos y acetato de etilo como eluyentes, proporcionando el producto de fórmula I o precursores del mismo. En el método B, se disuelve una arilamina de formulal lia en un solvente halogenadc, tal como el cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano • El solvente preferido es cloruro de metileno. La mezcla es diluida con álcali acuoso, tal como el bicarbonato de sodio o el carbonato de potasio, enfriada en un baño de hielo y se le agrega fosgeno. La mezcla es agitada vigorosamente durante 5-30 minutos, siendo 10 minutos preferible. La capa orgánica es secada, con agentes tales como el MgS04 o Na2S0 , y los compuestos volátiles son removidos para proporcionar el isocionato correspondiente. El isocionato y la arilamina IV son mezcladas en un solvente no prótico, anhidro, tal como el THF, éter, tolueno, dioxano, cloruro de metileno o acetato de etilo. El solvente preferido es THF. La mezcla es agitada entre 0-45°C, de manera preferible a 25°C, durante 2-24 h, y los compuestos volátiles son removidos. La purificación del residuo por recristalización o por cromatografía en gel de sílice, como anterioremente, proporciona el producto de fórmula I o precursores del mismo. En el método C, es disuelta una arilamina de fórmula lia en un solvente alogenado adecuado tal como el cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano. El solvente preferido es cloruro de metileno. Puede ser agregada una base adecuada tal como la trietilamina, seguida por cloroformiato de alquilo o arilo, tal como el cloroformiato de t-butilo o cloroformiato de fenilo (mostrado). La mezcla es agitada entre 0-85°C, de manera preferible a temperatura de reflujo, durante 2-24 h, y los compuestos volátiles son removidos proporcionando el carbamato V. El carbamato y la arilamina IV son mezcladas en un solvente nihidro, no prótico, tal como el THF, éter, tolueno, dioxano, cloruro de metileno o acetato de etilo. El solvente preferido es THF. La mezcla se agita entre 0-110°C, de manera preferible a temperatura de reflujo, protección 2-24 h, y los compuestos volátiles son removidos. La purificación del residuo como anteriormente proporciona el producto de fórmula I o precursores del mismo . En el método D, es disuelto un ácido carboxílico aromático en un solvente no protico, tal como el THF o dietiléter, y una base inorgánica, tal como la trietilamiina es agregada y la mezcla es enfriada a -30-0°C con la temperatura preferida siendo de -10°C. Se agregas protección goteo un cloroformiato de alquilo, tal como el cloroformiato de etilo y la resultante se agita por debajo de la temperatura ambiente, tal como 0°C durante 1-3 horas. Se agrega una solución de azida de sodio en agua y la mezcla se agita entre 1-3 horas, se diluye con tolueno y la capa orgánica se seca y reduce en volumen. Esta mezcla se caliente a reflujo durante 1-4 horas, se enfría a temperatura ambiente para dar isocianato (Vb) el cual puede hacerse reaccionar con amina (IV) para dar el producto de formula I o precursor del mismo . El método E describe un procedimiento mediante el cual puede obtenerse un producto de forma (I) en el cual Ar es tetrahidroquinolina . Las preparaciones de intermediarios de tatrahidroquinolina que pueden ser utilizadas son conocidas en la técnica (véase por ejemplo C. Wang et al., Biorg. Med. Chem . Lett . , 1998,2685; W.S. Johnson y B.G. Buell, J. Am . Chem . Soc , 1952,74,4513; P.D. Leeson et al., Med. Chem . Res . , 1991,1,64; A.L. Tokes, Syn th . Commun . , 1989,19,2081; U. Gerlach et al., EP 0 857 724 Al, 05/02/1998) . El siguiente método es ilustrativo. Se hace reaccionar anilina con un éster de acrilato tal como el acrilato de t-butilo en un solvente adecuado tal como el ácido acético a temperatura de reflujo. El producto obtenido es ciclizado por calentamiento bajo condiciones acidas, tal como calentando el ácido polifosforico para dar la cetona cíclica. La cetona es reducida con un agente reductor adecuado tal como el NaBH4 para dar el acohol correspondiente. El alcohol es convertido a la amina por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, la reacción con azida de sodio bajo condiciones acidas anhidras en el solvente etéreo proporciona la azida . La protección- de? nitrógeno de la 1 ~ tetrahidroquinolina, por ejemplo por tratamiento con dicarbonato de t-butilo bajo condiciones de calentamineo da el compuesto t-boc protegido. La reacción bajo condiciones reductoras adecuadas, por ejemplo, Pd/carbón y H2 gaseoso da 4-amino tetrahidroquinolina protegida con t-boc. Esta puede entonces hacerse reaccionar utilizando el método B, C o D deseado para proporcionar la urea. La desproteccion, por ejemplo, con ácido trilfuoroacé'tico, puede ser seguida por una reacción adicional para agregar L-Q para proporcionar el producto deseado de fórmula (I).
Por ejemplo, el tratamiento con el ácido deseado, tal como - -r hidrato de ácido 4-piperidin acético en presencia de un reactivo de acoplamiento de carbodiimida adecuado proporciona una amida. La reacción con un arilaldehído Por ejemplo 3, 5-dimetoxibenzaldeh?do en presencia de un agente reductor adecuado tal como Na(Ac0)3BH a temperatura ambiente da el producto de tetrahidroquinolina en el cual L es un puente de metileno y Q es un grupo arilo sustituido .
Método E SECCIÓN EXPERIMENTAL Los intermediarios de arilamina de fórmula lia se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los Ejemplos 1-5 (Métodos F-J) son representativos de procedimientos para preparar derivados de arilamina o isocianato de arilo que pueden ser utilizados en los Métodos A-D. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que podrían producirse otros intermediarios deseados por esos métodos utilizando materiales iniciales e intermediarios sustituidos apropiadamente.
Ejemplo 1 (Método F) : Síntesis de la 5-ter-butil-2-metilanilina A una solución de 4-ter-butil tolueno (5 g, 33.7 mmol) en acetonitrilo (150 mL) a 0°C, se agregó tetrafluoroborato de nitronio (5.83 g, 40.5 mmol). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL) . Los sustratos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera y secados (MgS04) . La remoción de los compuestos volátiles in vacuo dejó un residuo, el cual fue purificado por cromatografía instantánea utilizando 10% de cloruro de metileno en éter de petróleo como eluyente. La concentración in vacuo de las fracciones ricas en producto proporcionó 3.8 g de 4-ter-butil-2-nitrotolueno. El 4-ter-butil-2-nitrotolueno (200 mg, 1.1 mmol) fue disuelto en DMF (10 mL) . Se agregó el catalizador (10% de Pd/C, 5 mg) y el sistema fue purgado con argón y a continuación expuesto a H2 (1 atm) durante 12 h. La mezcla fue filtrada sobre una almohadilla de tierra diatomea y el filtrado fue diluido con agua y extraído con acetato de etilo (3x10 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera y secados (MgS04) . La remoción de los compuestos volátiles in vacuo proporcionó el producto 5-ter-butil-2-metilanilina .
Ejemplo 2 (Método G) : Síntesis del 6-ter-butil-2-cloro-metilpiridin-il-isocianato Una mezcla de metil éster del ácido 2-t-butil-6-cloro-5-metilpiridin-4-carboxílico (2.27 g, 9.39 mmol) y monohidrato de LiOH (2.36 g, 56.3 mmol) en metanol (30 mL) y agua (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La remoción de los compuestos volátiles in vacuo proporcionó un residuo, el cual fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice utilizando 5% de TFA en diclorometano como eluyente. La concentración in vacuo de las fracciones ricas en producto proporcionó el ácido carboxílico correspondiente (1.41 g, 66.3%) . Una solución con agitación del ácido carboxílico anterior (0.54 g, 2.36 mmol) y trietilamina (0.66 mL, 4.75 mmol) en THF (6 mL) a -10°C se agregó por goteo cloroformiato de etilo (0.34 mL, 3.51 mmol) . La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 1 h. Se agregó una solución de azida de sodio (0.40 g, 6.0 mmol) en agua (2 mL) y se continuo agitando durante otra 1 h. La mezcla fue extraída con tolueno. La fase orgánica fue separada, secada con sulfato de sodio, y reducida en volumen a 15 L y calentada a reflujo durante 2h para proporcionar 6-ter-butil-2-cloro-3-metilpiridin-il-isocianato, el cual fue utilizado sin mayor purificación.
Ejemplo 3 (Método H) : Síntesis de 5-fce-e— 2- (lH-pirazol-4-il) anilina Se disolvió 4-t-butilfenilacetato de metilo (20 mmol) en MeOH (160 mL) y a continuación se trató con agua (40 mL) y monohidrato de LiOH (30 mmol) . La reacción se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. Los compuestos volátiles fueron removidos bajo presión reducida, y el residuo restante fue diluido con agua, y neutralizado a pH 4 con ácido sulfúrico 1N. Los sólidos resultantes fueron filtrados, lavados con agua y secados para dejar al ácido 4-t-butilfenilacético como un sólido blanco mate (3.8 g, 99%) . Se enfrió DMF anhidro (139 mmol) a 0°C y se trató con POCl3 (79.6 mmol) . Después de 5 minutos, se agregó ácido 4-t-butilfenilacético (19.9 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución con agitación de NaPF6 (19.8 mmol) en agua (200 mL) . El sólido fue filtrado, lavado con agua, y secado (7.8 g, 97%) . Se calentó una mezcla de la sal anterior (5 mmol) e hidrato de hidracina (5 mmol) en EtOH (50 mL) a 90 °C durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles fueron removidos bajo presión reducida y el residuo restante se diluyó con agua de hielo. Los sólidos fueron filtrados, lavados con agua y secados proporcionando 4-(4-t-butilfenil) pirazol (973 mg, 97%). A una mezcla de 4- (4-t-butilfenil) pirazol (0.5 mmol) en MeCN (2 mL) a 0°C se agregó N02BF (0.6 mmol). La mezcla se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y se enfrió con NaHC03 acuoso. Los compuestos volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue diluido con agua y extraído con CH2C12. Las capas orgánicas fueron secadas, combinadas (MgS04) y los compuestos volátiles removidos in vacuo. La purificación del aceite amarillo por cromatografía en gel de sílice utilizando 60% de CH2C12 en acetato de etilo como eluyente y la concentración in vacuo de las fracciones ricas en producto dio 4- (4-t-butil-2-nitrofenil) pirazol como un sólido cristalino amarillo (71 mg, 58%) . Se agitó una mezcla de 4- (4- -butil-2-nitrofenil) pirazol (0.27 mmol), 10% de Pd/C (0.2 ec por peso de compuesto nitro) y NH4C02H (2.7 mmol) en etanol (3 mL) durante 30 minutos, y se filtró a través de un lecho de tierra diatomea. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo disuelto en agua. El sólido fue filtrado, lavado con agua y secado para dar el producto (54 mg, 93%) .
Ejemplo 4 (Método I) : Síntesis de 5-ter-butil-2- (morfolin-4-il) anilina A una mezcla de 2-nitro-4-ter-butil fenol (5.4 g, 0.027 mol) y Et3N (5.85 mL, 0.042 mol) en cloruro de metileno (100 mL) a 0°C, se agregó anhídrido tríflico (5.2 mL, 0.030 mol) vía un embudo de adición. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se diluyo con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3X10 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera y secados (MgS04) . La remoción de los compuestos volátiles in vacuo dio 8.8 g (rendimiento del 97%) de 4-ter-butil-2-nitro-fenil ester del ácido trifluorometansulfónico, el cual cristalizó al aire. Una mezcla de (400 mg, 1.2 mmol) del triflato anterior y morfolina (314 mL, 3.6 mmol) en acetonitrilo (10 mL) fue agitada a 80°C durante 4 h. La remoción de los compuestos volátiles in vacuo dio 315 mg, rendimiento del 97% de 4- (4-ter-butil-2-nitrofenil)morfolina como un sólido amarillo. Una mezcla del compuesto nitro anterior (320 mg, 1.2 mmol), formiato de amonio (460 mg, 7.3 mmol) y 10% de Pd/C (5 mg) en etanol (20 mL) fue agitada a 100°C durante 1 h., enfriada a temperatura ambiente y filtrada. La remoción de los compuestos volátiles in vacuo proporcionó 260 mg (93%) del compuesto del titulo.
Ejemplo 5 : (Método J) : Síntesis de 3-bromo-5-ter-butil-2- [2- (morfolin-4-il) etilamino] anilina Una mezcla de 4-ter-butil-2-nitro-fenil éster del áciddo trifluorometansulfónico (400 mg, 1.2 mmol) y N- (2-aminoetil) morfolina (481 µL , 3.7 mmol) en acetonitrilo (10 mL) fue agitada a 80°C durante 4 h y enfriada a temperatura ambiente. La remoción de los compuestos volátiles in va cuo proporcionó un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea utilizando 15% de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente. La concentración in va cuo de las fracciones ricas en producto proporcionó 340 mg, rendimiento del 99% del producto deseado, 4-ter-butil-2-nitro-N- [2- (morfolin-4-il ) etil] anilina. A una solución de 4-ter-butil-2-nitro-N- [ 2- (morfolin-4-il) etil] anilina (240 mg, 0.8 mmol) en cloroformo (1 mL) se agregó bromo (42 µL, 0.8 mmol) y un cristal de yodo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3X10 mL) . Los extractos orgánicos fue.con lavados con salmuera fueron secados (MgS0 ) . La remoción de los compuestos volátiles in va cuo dio 300 mg, 99% de rendimiento del bromuro de arilo deseado, 6-bromo- -ter-butil-2-nitro-N- [ 2-(morfolin-4-il) etil] anilina.
A una solución de 6-bromo-4-ter-butil-2-nitro-N- [2- (morfolin-4-il) etil] anilina (300 mg, 0.7 mmol) en HCl 6 N (15 mL) a 0°C se agregó cloruro estanoso (990 mg, 4.4 mmol), como una solución en HCl 6N (5 mL). La reacción se agitó durante 1 h, se basificó con hidróxido de potasio al 20% y se extrajo con acetato de etilo (3X10 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera y secados (MgS04) . La remoción de los compuestos volátiles inva cuo proporcionó 200 mg, rendimiento del 72%, de la amina deseada . Los ejemplos 6-9 (Métodos K-N) son procedimientos representativos para la preparación intermediaria de fórmula IV los cuales pueden ser utilizados en los métodos B-D (Esquema de Reacción I) . Los intermediarios para la preparación de la fórmula IV también pueden ser producidos con materiales iniciales conocidos y por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, incluyendo aquellos encontrados en la US número de serie 09/484,638 incorporada aquí como referencia .
Ejemplo 6 (Método K) : Síntesis de l-amino-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) naftaleno NH-t-Boc NH2*2HCI A una mezcla de clorhidrato de 4-amino-l-naftol (172.1 g) en 750 mL de THF anhidro a -78 °C se agregó por goteo durante 60 min n-butil litio (490 mL de una solución a 1.60 M en hexanos) . Después de que la adición fue completa la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y a continuación se enfrió a -78 °c y se agregó carbonato de di-ter-butil carbonato de di [ (t-Boc) 20, 192 g] en 200 mL de THF durante 20 min. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h y la mayoría de los compuestos volátiles se removieron in vacuo . El residuo se diluyó con acetato de etilo (1 L) y se lavó con agua (2X200 mL) y salmuera (200 mL) y se filtró a través de tierra diatomea y se secó (MgS04) . La remoción de los compuestos volátiles in vacuo proporcionó el derivado protegido con N-t-Boc (226.1 g) . Una mezcla del derivado de N-t-Boc anterior (0.464 g) , clorhidrato de 4- (2-cloroetil) morfolina (0.3435 g) y carbonato de potasio pulverizado (0.93 g) fue calentada en acetonitrilo (15 mL) a 80°C durante 3 h, enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas fueron lavadas con agua, salmuera, secadas (MgS0 ) y los compuestos volátiles removidas in va cuo . La purificación del residuo por cromatografía instantánea utilizando 12% de hexanos en acetato de etilo como el eluyente y la concentración in va cuo de las fracciones ricas en producto dio N-t-Boc-4- [ 2- (morfolin-4-il ) etoxi] naft-1-il-amina . Una solución de este intermediario (0.511 g) y HCl (1 mL de HCl 4M solución de dioxano) en 5 mL de dioxano fue agitada a temperatura ambiente durante 20 h. La remoción de los compuestos volátiles in va cuo proporciono la 4- [2-(morfoli-4-il) etoxi] naft-1-il-amina .
Ejemplo 7 (Método L) : síntesis de l-amino-4- (4-piridinil) oxina aleno .
A una mezcla con agitación de clorohidrato de 4-amino-1-naftol (2.5 g, 12.8 mmol) y clorohidrato de 4-cloropiridina (3.84 g, 29.2 mmol) en NMP (20 ml ) se agregó ter-butoxido de potasio (6.0 g, 53.47 mmol) lentamente. La mezcla fue calentada 120°C durante 6 h, enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua y diclorometano. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con HCl (2N) NaHC03 acuoso saturado y salmuera y secado (Na2S04) . La remoción de los compuestos volátiles in va cuo dio el producto (0.5 g, 16%) .
Ejemplo 8 (Método M) : síntesis de l-amino-4- (3- (tetrahidropiran-2-il-oxi)propin-1-il) naftaleno .
A una solución de tetrahidro-2- (2-propiniloxy) - 2H-pirano en THF anhídrido a -78 °C bajo una atmósfera inerte se agregó n-butilitio (1.1 equivalentes molares) vía una jeringa. Después de 1 hora de agitación a -78°C, se agrego cloruro de tributil estaño (1 equivalente molar) y se removió el baño de enfriamiento. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h la mezcla de reacción fue enfriada con solución saturada de NH C1 y extraída con etileter. Los extractos hetereos combinadas fueron lavados con salmuera y secados (MgS0 ) . Después de la filtración todos los compuestos volátiles fueron removidos in va cuo para producir el alquinil-n-butilestannano como un aceite amarillo el cual se utilizo sin mayor purificación. Una mezcla de N- t-Boc-4-bromonaftilamina y el alquinil estannano (1.5 equivalentes molares) y BHT (20% equivalente en peso) en tolueno fueron calentados a reflujo bajo una atmósfera inerte y tratados con paladio (0) tetracis- (trifenilfosfina) (0.1 equivalentes molares). Cuando la reacción fue completa, a juzgar por el cambio de color a negro, esta fue enfriada a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa de KF (5M) y la mezcla fue agitada vigorosamente durante 6 h y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera y secado (MgS0 ), filtrados y todos los compuestos volátiles fueron removidos in va cuo . La purificación del residuo por cromatografía en columna dio el intermediario de N-t-Boc. La remoción del grupo protector N-t-Boc con HCl en dioxano proporciono el intermediario amino.
Ejemplo 9 (Método N) : síntesis de diclorhidrato de 1-amino-4- [2- (2-fenoximetilmorfolin-4-il) -etoxi] aftaleno : Una solución de clorohidrato de 2-fenoximorfolina (0.098 g) , N,N-di-iso-propiletilamina (DIPEA) (149 uL) , yoduro de sodio (0.32g) y l-N-Boc-4- (2-yodoetoxi) naftilanina (0.176 g) en DMF anhidra (1.5 mL) fue calentada a 40°C durante la noche, y enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas fueron lavadas en agua y salmuera y secadas (MgS04) . La remoción de los compuestos volátiles in vacuo proporciono un residuo que fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando 33% de hexanos en acetato de etilo como el eluyente. La concentración de las fracciones ricas en producto in vacuo proporciono la l-N-Boc-4- [2- (2-fenoximetilmorfolin-4-il) -etoxi] naf ilamina . A una solución de la naftilamina protegida con t-Boc anterior (018. G) en dioxano (1 mL) se agregó HCl (0.47 mL de una HCl 4N en solución de dioxano) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, diluida con éter y se enfrió. El sólido fue filtrado y lavado con éter y secado para proporcionar diclorohidrato de l-amino-4- f2- (2-fenoximetilmorfolin-4-il) -etoxi] naftaleno . La formación del enlace urea por los métodos A-D es generalmente conocido en la técnica. Un ejemplo representativo se da más adelante.
Ejemplo 10 (Método B) : 1- (5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (2-morf olin-4-il-etoxi) -na talen-1-il] -urea Se disolvió 4- [2- (Morfolin-4-il) etoxi] naft-l-il-amina (280 mg, 1.0 mmol) en diclorometanol (15 mL) . Se agregó un volumen igual de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la solución bifásica se enfrió a 0°C. Durante la adición de fosgeno (1.93 M en tolueno, 1.0 mL) , se detuvo la agitación. Inmediatamente después, se reasumió la agitación durante 15 minutos con la mezcla de reacción a 0°C. Las capas fueron separadas, los compuestos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio sólido y concentrados a aproximadamente 5 mL de solución. Se agregó 5-ter-Butil-2-metilanilina (150 mg, 0.9 mmol) en diclorometano (5 L) , y la mezcla de reacción, se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. El compuesto deseado se obtuvo después del tratamiento de la mezcla de reacción con éter de petróleo y filtrando para recolectar el precipitado (180 mg, 42%) . De los esquemas sintéticos y los esquemas descritos anteriormente, pueden producirse los siguientes compuestos representativos de fórmula (I): Estructura Nombre Químico l-[3-ter-Butil-5-(l-metil-lH- imidazol-4-il) -fenil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo- etoxi) -naftalen-1-il] -urea 1- [3-ter-Butil-5- (2- pirrolidin-1-il-etil) -fenil] 3- [4- (piridin-4-ilmetoxi) - naftalen-1-il] -urea 1- [3-ter-Butil-5- (3- pirrolidin-1-il-prop-l-inil) - fenil] -3- [4- (2-piridin-4-il- etil) -naftalen-1-il] -urea Estructura Nombre Químico 1- (5-ter-Butil-2- metoxifenil) -3- [4- (2- aminopiridin-4-il-oxi ) naftalen-1-il] -urea l-(5-ter-Butil-2- metoxifenil) -3- [4- (2- (metilamino) piridin-4-il- oxi) -naftalen-1-il] -urea l-(5-ter-Butil-2- metoxifenil) -3- [4- (2- (fenilamino) piridin-4-il-oxi- naftalen-1-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) - 3- [4- (2-metoxi-piridin-4-il- oxi) -naftalen-1-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) - 3- [4- (3, 4-dimetoxifenil-oxi) - naftalen-1-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) - 3- [4- (4-metilsulfonil-oxi) - naftalen-1-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) - 3- [4- (2-metil-piridin-4-il- oxi) -naftalen-1-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) - 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) - 1- (5-ter-Butil-2, 3- 5-ter-Butil-2-metoxi-3-{ 3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen-1- il] ureido}benzamida Acido carboxílico de Morfolin- 4-(5-ter-butil-2-metoxi-3- {3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen- 1-il] ureido } fenil) amida N- (5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen- 1- il] ureido} fenil) acetamida 20 3- (5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen-1 il] ureido} fenil) -1,1- dimetilurea 1- (1-Bencil-l, 2,3, - 1- (5-ter-Butil-2-metil-fenil) - 1- (5-ter-Butil-2-metil-fenil) - 1- (5-ter-Butil-2-metil-fenil) - 1- (5-ter-Butil-2-metil-fenil) - 1- (5-ter-Butil-2-metoxi- fenil) -3- [1- (piridin-4- 15 carbonil)-l, 2, 3, 4-tetrahidro- quinolin-4-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2 , 3- metoxi 20 fenil) -3- [1- (4-metoxi- benzoil) -1,2,3, 4-tetrahidro- quinolin-4-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxi- fenil) -3- [1- (3, 4-dimetoxi- benzoil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro- quinolin-4-il] -urea 1- [4- (2-Amino-piridin-4- 1- (5-ter-Butil-2, 3-dimetoxi- 1- (5-ter-Butil-2, 3-dimetoxi- fenil) -3-{4- [2- (1-feniletilamino) -piridin-4-iloxi] - naftalen-1-il }-urea 20 1- [4- (2-Amino-piridin-4- 1- (5-ter-Butil-2-metoxi- piridin-3-il) -3- [4- (2- metilamino-piridin-4- iloxi) naftalen-1-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxi- piridin-3-il) -{4- [2- (1-fenil- etilamino) -piridin-4-iloxi] - naftalen-1-il } -urea 15 1- (5-ter-Butil-2-metilfenil) - 20 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) - y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas , Los compuestos preferidos se seleccionan de: 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) - 3- [4- (2-metoxi-piridin-4-il- oxi) -naftalen-1-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) - 3- [4- (2-metil-piridin-4-il- oxi) -naftalen-1-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2, 3- 5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen-1- il] ureido} benzamida Acido carboxílico de rrorí:olin - 4- (5-ter-butil-2-metoxi-3-{ 3- [- (piridin-4-il-oxí) naftalen- 1-il] ureido} fenil) amida N-(5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen-1 il] ureido} fenil) acetamida 20 3- (5-ter-Butil-2-metoxi-3-{ 3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen-1 il] ureido} fenil) -1,1- dimetilurea 1- [4- (2-Amino-piridin-4- 1- (5-ter-Butil-2, 3-dimetoxi- 15 1- (5-ter-Butil-2, 3-dimetoxi- fenil) -3-{4- [2- (1-feniletilamino) -piridin-4-iloxi] - naftalen-l-il}-urea 1- [4- (2-Amino-piridin-4- iloxi) -naftalen-1-il] -3- (5- ter-butil-2-metoxi-piridin-3- il)-urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxi- piridin-3-il) -3- [4- (2- metilamino-piridin-4- iloxi) naftalen-1-il] -urea 1- (5-ter-Butil-2-metoxi- piridin-3-il) -3-{4- [2- (1- fenil-etilamino) -piridin-4- iloxi] -naftalen-l-il}-urea y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los siguientes compuestos encontrados en la Tabla I fueron evaluados, todos tuvieron una CI50 < 10 µM en el ensayo de "Inhibición de la Producción de TNFa en Células THP" descrito más adelante: 1- (5-ter-Butil-2-metilfenil) -3- [4- (2-aminopiridin-4-il-oxi) naftalen-1-il] urea; 1- (5-ter-Butil-2-morfolin-4-il-fenil) -3- [4- (2-morfolin-4-il -etoxi) -naftalen-lil] -urea; 1- [3-Bromo-5-ter-butil-2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -fenil] -3- [4- (2-morfolin- 4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (4-piridiniloxi) - naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (3-piridiniloxi) - naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metoxifenil] -3- [4- (2- (2- fenoximetil) morfolin-4-il-etoxi) naftalen-1-il] -urea y 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (2-morfolin-4- il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea.
EVALUACIÓN DE LAS PROPIEDADES BIOLOLOGICAS Inhibición de la Producción de TNFa en Células THP La inhibición de la producción de c?tcc-L-*. puede ser observada midiendo la inhibición de TNFa en células THP estimuladas con lipopolisacáridos (por ejemplo, véase . Prichett et al . , 1995, J. Inflamma tion, 45, 97). Todas las células y reactivos se diluyeron en RPMI 1640 con rojo de fenol y L-glutamina, suplementado con L-glutamina adicional (total: 4 mM) , penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada una) y suero bovino fetal (FBS, 3%) (GIBCO, todos concentración final) . Los ensayos se efectuaron bajo condiciones estériles; únicamente la preparación del compuesto de prueba fue no estéril. Se produjeron soluciones 'patrón iniciales DMSO seguidas por la dilución en RPMI 1640 2 veces más que la concentración del ensayo final deseado. Las células THP.l conluentes (2X106 células / L, concentración final; American Type Culture Company, Rockville, MD) fueron agregadas a placas de cultivo de fondo redondo de polipropileno de 96 pozos (Costar 3790; estériles) con un contenido de 125 µL de compuesto de prueba (concentrado 2 veces) o vehículo de DMSO (controle, blancos. La concentración de DMSO no excedió del 0.2% final. La mezcla celular se dejó preincubar durnate 30 minutos, a 37°C, 5% de C02 antes de la estimulación con lipopolisacárido (LPS; 1 µg/mL, final; Siga L-2630, de E. coli serotipo 0111. B4; almacenó como patrón de 1 mg/mL en H20 destilada sin endotoxina a -80°C). Los blancos (no estimulados) recibieron vehículo de H2OJ el volumen de incubación final fue de 250 µl . La incubación durante la noche (18-24 hr) procedió como se describió anteriormente. En ensayo terminó centrifugando las placas 5 minutos, a temperatura ambiente 1600 rpm (400 x g) ; los sobrenadantes fueron transferidos a placas de 96 pozos limpios y almacenados a 80° hasta que se analizaron para TNFa humana por un equipo de ELISA comercialmente disponible (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA) . Los datos fueron analizados por regresión no lineal (Ecuación de Hill) para generar una curva de respuesta a la dosis utilizando el Sistema de Programas y Sistemas de Programación SAS (SAS institute, Inc., Cary, NC) . Los valores de CI50 calculados son la concentración del compuesto de prueba que produjo una disminución del 50% en la producción máxima de TNFa.
Inhibición de otras citocinas Por métodos similares utilizando células monocíticas de sangre periférica, estímulos apropiados y equipos de ELISA comercialmente disponibles (u otros métodos de detección tales como radioinmunoensayo) , para una c.ltociía particular, puede demostrarse la inhibición de IL-lß, GM-CSF. IL-6 e IL-8 (por ejemplo, véase J.C. Lee et al., 1988, Int J. Immunopharmacol . , 10, 835). Se hace constar que con relación a esta fecha que el mejor método conocido para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un compuesto de fórmula (I) : donde : G es: un carbociclo de C6-?o aromático o un carbociclo de C3-?0 no aromático saturado o insaturado; un heteroarilo de 6-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S; o un heterociclo monocíclico de 5-8 miembros o un heterociclo bicíclico de 8-11 miembros, cada uno conteniendo uno o más heteroátomos elegidos de O, N y S; donde G está sustituido por uno o más de Ri, R2, R3; Ar es: fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzo-furanilo, dihidrobenzotienilo, indolenilo, benzotiofenilo, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, indanilo, indenílo o indolilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 o R5; L es una: cadena de carbono ramificada o no ramificada saturada o insaturada de Ci-io; donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados independientemente por heteroátomos elegidos de 0, N y S(0)m; y donde L está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilo ramificado o no ramificado de C?_4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; Q es : fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, naftiridinilo, piracinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazol [3, 4-b]pirimidinilo, purinilo, pirrol [2, 3-b] piridinilo, pirazol [3, 4-b] piridinilo, tubercidinilo, oxazo [4, 5-JE?] piridinilo e imidazol [4, 5-b] piridinilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, hidroxi, amino, mono- o di- (alquilo de C?_3) amino, mono- o di- (fenil-alquil de C1-3) amino, alquil de C?_6-S(0)m, fenil-alcoxi de C1-.3 o fenilamino, donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos, alquilo de C?_6 o alcoxi de C?-6; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanona, 1, 3-dioxanona, 1, 4-dioxanilo, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino sulfóxido, tiomorfolino sulfona, piperacinilo, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, ciciohexanona, ciclohexanol, sulfuro de pentametileno, pentametilen sulfóxido, pentametilen sulfona, sulfuro de ' tetrametileno, tetrametilen sulfóxido o tetrametilen sulfona los cuales están opcionalmente sustituidos con uno a tres .alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, hidroxi, mono- o di- (alquil de C?-3) amino-alquilo de C?-3, fenilamino-alquilo de C?-3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C?-3; alcoxi de C?_6, amina secundaria o terciaria, donde el nitrógeno amino está unido covalentamente al alquilo de C?_3 o alcoxialquilo de C1-5, fenilamino, donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos halógenos, alcoxi de C?_6, hidroxi o mono- o di- (alquil de C1-3) amino, alquilo de C?-6-S(0)m o fenilo-S (0)m donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos, alcoxi de C?_6, hidroxi o mono- o di- (alquil de C?_3) amino; cada Ri es independientemente: alquilo ramificado o no ramificado de C3-10 de manera opcional o parcialmente halogenado, y opcionalmente sustituido con uno a tres cicloalquilo de C3-10, hidroxi, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo: cada uno de los anteriores estando opcionalmente sustituido con 1 a 5 halógenos, alquilo ramificado o no ramificado de C?-6 el cual está de manera opcional parcial o totalmente halogenado, cicloalquilo de C3_8, cicloalquenilo de C5-8, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3, el cual está de manera opcional parcial o totalmente halogenado y NH2C(0) o mono- o dialquil (C?_3) aminocarbonilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclo exanilo o bicicloheptanilo, los cuales están de manera opcional parcial o totalmente halogenados y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C1-3 de manera opcional parcial o completamente halogenados, ciano, hidroxialquilo de C?_3 o arilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biclopentanilo, biciclohexanilo o icicloheptanilo donde uno a tres grupos de metileno anulares están reemplazados independientemente por O, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; alquenilo ramificado o no ramificado de C3-10 de manera opcional parcial o completamente halogenado, y opcionalmente sustituido con uno a tres alquilo ramificado o no ramificado de C1-5, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo, cada uno de los anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 halógenos, alquilo ramificado o no ramificado de C?-6 de manera opcional parcial o totalmente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, hidroxi, ciano, alcoxi de C1-3/ de manera opcional parcial o totalmente halogenado, NH2C(0) o mono- o dialquil (de C?_3) aminocarbonilo; el alquenilo ramificado o no ramificado de C3-10 está opcionalmente interrumpido por uno o más de O, N o S(0)m; ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-3; ciano, halógeno; metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo; sililo que contiene tres grupos alquilo ramificados o no ramificados independientemente de C?_4 de manera opcional parcial o completamente halogenado; alquilo ramificado o no ramificado de C2_6-C(0), ramificado o no ramificado de C2_6-S, ramificado o no ramificado de C2_6-S(0), ramificado o no ramificado de C2-.6- S(0)2; cadena de carbono ramificada o no ramificada de alquinilo de C2-6 de manera opcional parcial o totalmente halogenada donde uno o más de los grupos metileno están opcionalmente reemplazados por 0, NH y S(0)m y donde el grupo alquinilo está opcionalmente sustituido de manera independiente con 0-2 grupos oxo, pirolidinilo, pirolilo, uno o más alquilos ramificado o no ramificado de C?_4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperacinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o alquilamino ramificado o no ramificado de C?_4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cada R2, R4 y R5 es independientemente un alquilo ramificado o no ramificado de C?_6 de manera opcional parcial o completamente halogenado, acetilo, aroilo, alcoxi ramificado o no ramificado de C?_4 de manera opcional parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo o fenilsulfonilo; alcoxi de C?_6, hidroxi, amino, o mono- o di- (alquil de C?_4) amino, ciano, halógeno; OR6; nitro; o mono- o di- (alquil de C?_4) amino-S (O) 2 de manera opcional parcial o completamente halogenado, o H2NS02; cada R3 es independientemente: hidrógeno, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tatrazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolino, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalacinilo, naftipiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo o indazolilo donde cada uno de los anteriormente mencionados esta sustituido opcionalmente con uno hasta cinco fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo donde la porción heterociclo y heteroarilo es como se describió anteriormente en este párrafo, alquilo ramificado o no ramificado de C?-6 el es cual está de manera opcional parcial o completamente haiogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil alquilo de C?_5, naftil alquilo de C1-5, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi de C1-3 de manera opcional parcial o totalmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heterariloxi, donde la porción heterocíclica es como se describió anteriormente en este párrafo, nitro, amino, mono- o di-alquil de (C?_3) amino, fenilamino, naftilamino, donde la porción heterocíclica de heteroarilo es como se describió anteriormente en este párrafo, NH2C(0), un mono- o di- (C1-3) amino carbonilo, alquil de C1-.5-C (O) -alquilo de C?-4, amino-alquilo de C?-5, mono- o dialquil de (C1-3) amino-alquilo de C1-.5, amino-S (O) 2, di-alquilo (C1-.3) amino-S (O) 2, R7-alquilo de C1-5, R8-alcoxi de C1-5, R9_C(0)-alquilo de C1-5, Rio-alquil de C1-.5 (Ru) , carboxi mono- o di-alquil de (C1-5) -amino; un arilo fusionado seleccionado de benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, banzocicloheptanilo, y benzocicloheptenilo, o un heterociclo fusionado seleccionado de ciclopentanopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentano-pirimidina, ciclohexanopiriitiidina, ciclopentanopiracina, ciclohexanopiracina, ciclopentanopiridacina, ciclohexano-piridacina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclo-pentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclo-hexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoi idazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; donde el arilo fusionado o anillo heterocíclico fusionado está opcionalmente sustituido de manera independiente con 1 a 3 grupos seleccionados de fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazol, isotiazol, alquilo ramificado o no ramificado de C?-,6 de manera opcional parcial o totalmente halogenado, halo, ciano, alcoxi de C?_3 de manera opcional parcial o completamente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heterocicloxi, heteroariloxi, donde la porción heterocíclica o de heteroarilo es como se describió anteriormente en este párrafo, nitro, amino, mono- o di-alquil de (C?_3) amino, fenilamino, naftilamino, heterocicloamino o heteroariloamino, donde la porción heterocíclica o de heteroarilo es como se describió anteriormente en este párrafo, NH2C(0), mono- o di- alquil de (C?_3) aminocarbonilo, alquil de C?-.4 OC (O) , alquil de C1-.5-C (O) -alquilo ramificado o no ramificado de C?- , un amino-alquilo de C1-.5, mono- o di- alquil de (C?_ ) aminoalquilo de C1-.5, R?2-alquilo de C1-5, R?-alcoxi de C1-5, R?4-C (O) -alquilo de C1-.5 y Ris-alquil de C1-5 (R16)N; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo de manera opcional parcial o completamente halogenada y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C?-3, o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo donde de uno a tres grupos de metileno anulares están reemplazados independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; ciclopentanilo, ciclohexanilo, ciclohexadienilo, cicloheptanilo, cicloheptadienilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C?_3; alquilo ramificado o no ramificado de C?_4-fenil- C(0) -alquilo ramificado o no ramificado de C0_4, alquilo ramificado o no ramificado de C?-4-C (0) -alquilo ramificado o no ramificado de Co-4, alquilo ramificado o no ramificado de C?_4-fenil-S (0)m alquilo ramificado o no ramificado de C?-4; alquilo ramificado o no ramificado de C?_6 o alcoxi ramificado o no ramificado de C?_6 cada uno de manera opcional parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con Realquilo ramificado o no ramificado de C0-6 opcionalmente sustituido con 0R?8; amino o mono o dialquilamino ramificado o no ramificado de C1-C5 opcionalmente sustituido con R?9; ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi, los cuales están de manera opcional parcial o completamente halogenados y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C?_3, de manera opcional, parcial o completamente halogenados, donde uno a tres grupos metileno anulares están reemplazados independientemente por O, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; R2QC(0)N(R21)-, R220- o R23R24NC(0)-; R26(CH2)mC(0)N(R21)- o R26C(0) (CH2)mN(R21)-; alquenilo de C2-6 sustituido por R23R24NC (O) -; cadena de carbono ramificada o no ramificada de alquinilo de C2-.6, de manera opcional, parcial o completamente halogenada, donde uno o más grupos metileno están opcionalmente reemplazados por 0, NH, S (0) , S(0)2 o S, y donde el grupo alquinilo está de manera opcional independientemente sustituido con 0-2 grupos oxo, pírrolidinilo, pirrolilo, uno o más alquilo ramificado o no ramificado de C?_4 sustituido por uno o más átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidina, piperacina, imidazol, fenilo, piridina, tetrazol, o alquilamino ramificado o no ramificado de C1_4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o aroilo; R6 es un: alquilo ramificado o no ramificado de C?-4, de manera opcional parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con R26," cada R7, R8, R9, Rio, R12, R?3, R? , R15, Rr?, R19, R25 y Re es independientemente: nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperacinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o alquilamino mono- o di- ramificado o no ramificado de C0-4 de manera opcional parcial o completamente halogenado; cada Rn y Ríe es independientemente: hidrógeno o alquilo ramificado o no ramificado de C?-4, de manera opcional parcial o completamente halogenado; Ría es independientemente: hidrógeno o un alquilo ramificado o no ramificado de C?-4, de manera opcional sustituido independientemente con oxo o R25; R20 es : alquilo ramificado o no ramificado de C?_?o, de manera opcional parcial o totalmente halogenado, fenilo o piridinilo; R21 es: hidrógeno o alquilo ramificado o no ramificado de C?-3, de manera opcional parcial o completamente halogenado; cada R22, R23 y R2. es independientemente: hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de C1-6, opcionalmente sustituido por carbonilamino mono- o dialquilo de C?_3 o amino mono- o dialquilo de C?_3, donde el alquilo de C1-6 está de manera opcional parcial o completamente halogenado y opcionalmente interrumpido por uno o más O, N o S, fenilo, piridina, mono- o di- alquilo ramificado o no ramificado de Co-4 de manera opcional parcial o completamente halogenado y alquilamino; o R23 y R2 tomados juntos opcionalmente forman un anillo heterocíclico o de heteroarilo; m = 0, 1 ó 2; X = O u S; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo, benzofuran-3-ona, 4H-benzo [1, 4] oxacin-3-ona; piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidro-benzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolonilo, benzo [1, 4] oxacin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo [1, 3] dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo; oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilen sulfonilo, tetrametilen sulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, terrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiridinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxacinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo; donde G está sustituido por una o más Ri, R2 o R3.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piracinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indenilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, benzofuran-3-ona o 4H-benzo [1, ] oxacin-3-ona, donde G está sustituido por uno o más Rl r R2 o R3; Ar es: naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, indanilo, indenilo o indolilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 o R5; L es una: cadena de carbono ramificada o no ramificada, saturada o insaturada de C?_4; donde uno o más grupos metileno están de manera opcional, independientemente reemplazados por heteroátomos elegidos de 0, N y S(0)m; y donde L está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilo ramificado de C?-4 está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; Q es: fenilo, naftilo, piridinilo o imidazolilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno a tres halógenos, alquilo de C?_3, alcoxi de C?_3, hidroxi, amino, mono- o di- (alquil de C?-3) amino o mono- o di- (fenil-alquil de C?-3) amino o; tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino sulfóxido, piperidinilo, piperidinonilo, tetrahidropirimidonilo, sulfuro de pentametileno, pentametilen sulfóxido o pentametilen sulfona, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno a tres alquilo de C?_ , alcoxi de C?-3, hidroxi, mono- o di- (alquil de C1-.3) amino-alquilo de C?_3, fenilamino-alquilo de C1-.3 o alcoxi de C?_3-alquilo de C?_3; cada Ri es independientemente: alquilo ramificado o no ramificado de C3-5, de manera opcional parcial o completamente halogenado, y opcionalmente sustituido con uno a tres cicloalquilo de C3_6, hidroxi, fenilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los anteriores estando opcionalmente sustituido con 1 a 5 halógenos, alquilo de C?_3, el cual está de manera opcional parcial o totalmente halogenado, hidroxi, ciano o alcoxi de C?_3, de manera opcional parcial o totalmente halogenado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo de manera opcional parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C?_3, de manera opcional parcial o completamente halogenado, ciano, hidroxi alquilo de C1-.3 o fenilo; o análogos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, donde uno a tres grupos metileno anulares están independientemente reemplazados por O, S, CHOH, >C=0, >C=S o NH; o sililo que contiene tres grupos alquilo ramificados o no ramificados independientemente de C?-.4, de manera opcional parcial o completamente halogenado; cada R3 es independientemente; hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, pirrolilo, pirrolilidinilo, imidazolilo o pirazolilo, donde cada uno de los anteriormente mencionados está opcionalmente sustituido con uno a cinco fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo como se describió aquí anteriormente en este párrafo, alquilo ramificado o no ramificado de C?_6, el cual está de manera opcional parcial o completamente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil alquilo de C1-.5, naftil alquilo de C1-.5, halógeno, oxo, hidroxi, ciano, alcoxi de C?_3 de manera opcional parcial o completamente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heterariloxi o hetericlicoxi, donde la porción heterarilo o heterocíclicas como se describió anteriormente aquí en este párrafo, nitro, amino, mono- o di-alquilamino de (C?_3) , fenilamino, naftilamino, heterocíclico o heteroaril amino, donde la porción heterocíclica o heteroarilo es como se describió aquí anteriormente en este párrafo, NH2C(0), un mono- o di-alquil de (C?_3) aminocarbonilo, alquil de C1-5-C (O) -alquilo de C?_4, amino-alquilo de C1-5, mono- o di-alquil de (C?-3) amino-alquilo de C?_5/ amino-S (0)2, di-alquil de (C?_3) amino-S (O) 2, R7-alquilo de C1-.5, Rs-alcoxi de C1-5, Rg-C (0) -alquilo de C1-5, R?0-alquil de C?-5(R??)N o carboxi-mono- o di-alquil de (C1-5) -amino; alquilo de C?_3 o alcoxi de C1-.3, de manera opcional, parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con R? ; ciclopropiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi, los cuales están de manera opcional parcial o totalmente halogenados y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C1-.3, de manera opcional parcial o totalmente halogenados, donde uno a tres grupos metileno anulares están reemplazados independientemente por 0, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; alquilo ramificado o no ramificado de C0-6 opcionalmente sustituido con 0R?8; amino mono- o dialquilamino ramificado o no ramificado de C1-C5 opcionalmente sustituido con R19; R2oC(0)N(R2?)-, R220-; R23R24NC (O) -; R26CH2C (O) N (R21) o R26C(0)CH2N(R2i)-; alquenilo de C2_4 sustituido por R23R2NC (0) -; cadena de carbono ramificada o no ramificada de alquinilo de C2-4 de manera opcional parcial o completamente halogenada y sustituida de manera opcionalmente independiente con 0-2 grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo o uno o más alquilo ramificado o no ramificado de C?_4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; X es 0; y R23 y R? tomados juntos forman opcionalmente imidazol, piperidina, morfolino, piperacina o un anillo de piridinilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piracinilo, benzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ciclopropanilo, ciclohexanilo, piperidinilo o tetrahidropirano, donde G está sustituido por uno o más Rlf R2 o R3; Ar es naftilo; L es una: cadena de carbono ramificada o no ramificada de alquilo o alquinilo de C?_4; donde un grupo metileno está de manera opcional reemplazada independientemente por heteroátomos elegidos de O, N y S(0)m; y donde L está opcionalmente sustituido con 0-2 grupos oxo y uno o más alquilo de C1-2 opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; Q es: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino, piperidinilo, piperidinonilo o sulfóxido de pentametileno, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno a tres amino, mono- o di- (fenil-alquil de C?_3) amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metoximetilo o etoximetilo; cada Ri es independientemente: alquilo ramificado o no ramificado de C3-.5, de manera opcional parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente sustituido con fenilo sustituido con 0 a 5 halógenos, alquilo de C?_3, de manera opcional parcial o totalmente halogenado, hidroxi, ciano o alcoxi de C?_3, de manera opcional parcial o totalmente halogenado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo de manera opcional parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-3, de manera opcional parcial o totalmente halogenados, ciano, hidroxi alquilo de C?_3 o fenilo; o un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclbpentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, donde los grupos metileno anulares están reemplazados por O; y sililo que contiene tres grupos alquilo ramificados o no ramificados independientemente de C?-2, de manera opcional parcial o totalmente halogenados; cada R3 es independientemente; hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilidinílo, 2, 5-pirrolidin-diona, imidazolilo, pirazolilo, cada uno de los anteriormente mencionados está opcionalmente sustituido con uno a cinco alquilo de C1-3, de manera opcional parcial o totalmente halogenados, halógeno, oxo, hidroxi, ciano o alcoxi de C?_3 de manera opcional parcial o completamente halogenado; alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3, el cual pueden, de manera opcional estar parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con R? ; ciclopropiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi, los cuales están de manera opcional parcial o totalmente halogenados y opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos alquilo de C1-3, de manera opcional parcial o totalmente halogenados, donde uno a tres grupos metileno anulares están reemplazados independientemente por O, S(0)m, CHOH, >C=0, >C=S o NH; alquilo ramificado o no ramificado de C0-3 opcionalmente sustituido con OR?8; amino mono- o di-alquilamino ramificado o no ramificado de C?~C3 opcionalmente sustituido con R?9; R20C (O) N ( R2? ) - , R220- ; R23R24NC (O) - ; R26CH2C ( O ) N (R2? ) o R26C (0) CH2N (R2?) - ; alquenilo de C2-4 sustituido por R23R24NC (O) -; o alquinilo de C2-4 sustituido con pirrolidinilo o pirrolilo; y R23 y R2 tomados juntos forman opcionalmente morfolino.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, indanilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo o ciclopropanilo, donde G está sustituido por uno o más Ri, R2 o R3; Ar es 1-naftilo; L es un: 0-CH2-, 0-CH2CH2, 0-CH2CH2CH2, 0-CH2CH2 (CH3) , 0-CH2(CH3)CH2, NHCH2, NHCH2CH2, NHCH2CH2CH2, S(0)mCH2, S(0)mCH2CH2, S(0)mCH2CH2CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, 0-CH2C(0), HCsC-CH2 o HC=C-CH20; cada Ri es independientemente: alquilo ramificado o no ramificado de C3-5, de manera opcional parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente sustituido con fenilo; ciclopropilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo o biciclopentanilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos metilo, de manera opcional parcial o totalmente halogenados, ciano, hidroximetilo o fenilo; ciclopentiloxi o ciclohexiloxi, los cuales están de manera opcional parcial o totalmente halogenados; 2-tetrahidrofuranilo sustituido por metilo; o trimetilsililo; cada R3 es independientemente; hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilidinilo, 2, 5-pirrolidin-diona, imidazolilo o pirazolilo, donde cada uno de los anteriormente mencionados está opcionalmente sustituido con alquilo de C?_2, de manera opcional parcial o totalmente halogenado; alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3, cada uno de manera opcional parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con dietilamino; alquilo ramificado o no ramificado de C0-3 opcíonalmente sustituido con OR?8; amino o mono- o di-alquilamino ramificado o no ramificado de C1-C3 opcionalmente sustituido con R?9; CH3C(0)NH-; R220-; R23R2.NC (O) -; R26CH2C (0) N (R2X) o R26C(0)CH2N(R2?)-; alquenilo de C-4 sustituido por R23R2.NC (0) -; o alquinilo de C2-4 sustituido con pirrolidinilo o pirrolilo; R23 y R2 son H, o R23 y R2 tomados juntos forman opcionalmente morfolino; y R26 es morfolino.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque G es fenilo sustituido por uno o más Ri, R2 o R3; y L es: O, NH, CH2 o S(0)m.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque G es fenilo o piridinilo sustituido por uno o más Ri, R2 o R3; Ar es 1-naftilo; L es : C(0)CH2-, >C(0), 0, o CH2; cada Ri es independientemente: alquilo de C_5 ramificado o no ramificado de manera opcional parcial o totalmente halogenado, y cada R3 es independientemente: hidrógeno, alquilo de C?_3 o alcoxi de C?_3, cada uno de manera opcional parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con dietilamino; CH3C (0) NH- ; R220- ; R23R24NC (0) - ; R26C (0) N ( R2i ) o R26C (0) CH2N ( R2? ) - ; 23 y R24 son H, o R23 y R24 tomados juntos forman opcionalmente morfolino; y R26 es alquilamino mono- o di- ramificado o no ramificado de C0-4.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque G es piridinilo y L es C(0)CH2-, >C(0), O u CH2.
9. Un compuesto seleccionado de: 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) -3- [4- (2-metoxi-piridin-4-il-oxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- (5-ter-Butil-2-metoxifenil) -3- [4- (2-metil-piridin-4-il-oxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- (5-ter-Butil-2, 3-dimetoxifenil) -3- [4- (2-metoxi-piridin-4-il-oxi) -naftalen-1-il] -urea; 5-ter-Butil-2-metoxi-3-{3- [- (piridin-4-il-oxi) -naftalen-1-il] -ureidojbenzamida; Amida del ácido (5-ter-butil-2-metoxi-3-{3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen-1-il] ureido} fenil) morfolin-4-carboxílico; N- (5-ter-Butil-2-metoxi-3-{ 3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen-1-il] ureido} fenil) acetamida; 3- (5-ter-Butil-2-metoxi-3- { 3- [- (piridin-4-il-oxi) naftalen-1-il] ureidojfenil) -1 , 1-dimetilurea; 1- [4- (2-Amino-piridin-4-iloxi) -naftalen-1-il] -3- (5-ter-butil- 2, 3-dimetoxi-fenil) -urea; 1- (5-ter-Butil-2, 3-dimetoxi-fenil) -3- [4- (2-metilamino-piridin-4-iloxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- (5-ter-Butil-2, 3-dimetoxi-fenil) -3-{4- [2- (l-fenil-etil¿?mino) -piridin-4-iloxi] -naftalen-1-il} -urea; 1- [4- (2-Amino-piridin-4-iloxi) -naftalen-1-il] -3- (5-ter-butil- 2-metoxi-piridin-3-il) -urea; 1- (5-ter-Butil-2-metoxi-piridin-3-il) -3- [4- (2-metilamino-piridin- 4-iloxi) -naf talen-1-il] -urea; l- (5-ter-Butil-2-metoxi-piridin-3-il) -3- { 4- [2- ( 1-fenil-etil-amino) -piridin-4-iloxi] -naftalen-1-il} -urea; 1- (5-ter-Butil-2-metilfenil) -3- [4- (2-aminopiridin-4-il-oxi) -naftalen-1-il] urea; 1- (5-ter-Butil-2-morfolin-4-il-fenil) -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Bromo-5-ter-butil-2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -fenil] -3- [4- (2-morfolin-4-iI-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metoxifenil] -3- [4- (2- (2-fenoximetil) -morfslin- 4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (4-piridiniloxi) -naftalen- 1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (3-piridiniloxi) -naftalen- 1-il] -urea, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo de: 1- (5-ter-Butil-2-metilfenil) -3- [4- (2-aminopiridin-4-il-oxi) -naftalen-1-il] urea; 1- (5-ter-Butil-2-morfolin-4-il-fenil) -3- [4- (2-morfolin-4-il- etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [3-Bromo-5-ter-butil-2- (2-morfolin-4-il-etilamino) -fenil] - 3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metoxifenil] -3- [4- (2- (2-fenoximetil) -morfolin- 4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -naftalen-1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (4-piridiniloxi) -naftálen1-il] -urea; 1- [5-ter-butil-2-metilfenil] -3- [4- (3-piridiniloxi) -naftalen-1-il] -urea y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas .
11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 9.
12. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 6 9, para tratar una enfermedad mediada por citocinas.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad mediada por citocina es seleccionada de artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico, diabetes, síndrome de choque tóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, dolor agudo y crónico, dermatitis de contacto y ateroesclerosis .
14. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 9, para tratar una enfermedad mediada por neutrófilos seleccionada de apoplejía, infarto al miocardio, daño térmico, síndrome de distensión respiratoria adulta (ARDS) daño a órganos múltiples secundario a traumas, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda, hemodialisis, leucoferesis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos y enterocolitis necrosante.
15. Un método para producir un compuesto de fórmula (I) : donde X es O y G, Ar, L y Q son como se definen en la reivindicación 1, el método se caracteriza porque comprende: a) hacer reaccionar una arilamina con cloroformiato de fenilo en un solvente adecuado con una base adecuada a 0-85°C durante 2 - 24 horas: b) hacer reaccionar el producto del paso a) con una arilamina mostrada más adelante en un solvente anhidro no prótico a 0-110°C durante 2-24 horas, para producir un compuesto de la fórmula (I) : (l)
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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319939B1 (en) * 1997-12-11 2001-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Retinoic acid mimetic anlides
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US20020065296A1 (en) * 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1218353B1 (en) * 1999-07-07 2007-10-17 AstraZeneca UK Limited Quinazoline derivatives
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
ATE399766T1 (de) 2000-10-20 2008-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen
US6670364B2 (en) 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US6962926B2 (en) * 2001-01-31 2005-11-08 Telik, Inc. Antagonist of MCP-1 function, and compositions and methods of use thereof
EP1392661A1 (en) * 2001-05-16 2004-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1395561A1 (en) * 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
US6720321B2 (en) 2001-06-05 2004-04-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
ES2284887T3 (es) 2001-07-11 2007-11-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Metodos para tratar enfermedades transmitidas por citocinas.
EP1438048A1 (en) 2001-10-18 2004-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
ES2299689T3 (es) * 2002-02-25 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas.
AU2003245989A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
US6872726B2 (en) 2002-08-08 2005-03-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Fluorinated di-aryl urea compounds
EP1556047A4 (en) * 2002-10-04 2009-09-30 Millennium Pharm Inc ANTAGONISTS AGAINST THE PGD2 RECEPTOR FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
UY28213A1 (es) * 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
CN1839126A (zh) * 2003-02-28 2006-09-27 拜耳制药公司 用于治疗癌症和其它病症的新的氰基吡啶衍生物
JP5229853B2 (ja) 2003-02-28 2013-07-03 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な新規な二環尿素誘導体
US7078419B2 (en) * 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
DK1636585T3 (da) 2003-05-20 2008-05-26 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarylurinstoffer med kinasehæmmende aktivitet
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
US7749999B2 (en) 2003-09-11 2010-07-06 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Alpha-ketoamides and derivatives thereof
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
CN1972925A (zh) * 2004-01-30 2007-05-30 默克专利有限公司 双芳基脲类衍生物
CN101010315A (zh) 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
AU2011253934C1 (en) * 2004-06-17 2013-08-22 Cytokinetics, Inc. Substituted urea derivatives for treating cardiac diseases
BRPI0512193B8 (pt) 2004-06-17 2021-05-25 Cytokinetics Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso do composto ou sal
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
KR20070053205A (ko) 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
BRPI0515991A (pt) * 2004-10-13 2008-08-19 Merck Patent Gmbh derivados de bisariluréia substituìda heterocìclica como inibidores de cinase
AU2005316972B2 (en) * 2004-11-24 2011-11-10 Abbvie Inc. Chromanylurea compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor and uses thereof
JP2008523071A (ja) * 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍａｐキナーゼの尿素インヒビター
EP1824843A2 (en) 2004-12-07 2007-08-29 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
JP2009522363A (ja) * 2006-01-04 2009-06-11 ローカス ファーマシューティカルズ、インク． プロテインキナーゼの阻害剤
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
AU2008325608B2 (en) 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
AU2009325091A1 (en) 2008-05-23 2010-06-17 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
NZ601788A (en) * 2010-03-01 2014-11-28 Myrexis Inc Inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase and therapeutic uses thereof
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
GB201009731D0 (en) * 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
PT2763984T (pt) 2011-10-03 2016-07-25 Respivert Ltd 1-pirazolil-3-(4-((2-anilinopirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il) ureias como inibidores da map cinase p38
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
CN104363903A (zh) * 2012-03-28 2015-02-18 神经孔疗法股份有限公司 用作蛋白聚集抑制剂的苯基脲和苯基氨基甲酸盐/酯衍生物
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
EP2890701B1 (en) 2012-08-29 2017-03-29 Respivert Limited Kinase inhibitors
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
EP2890695A2 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2890460B1 (en) 2012-08-29 2017-02-22 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2925742B1 (en) 2012-11-16 2016-10-26 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2937337A4 (en) 2012-12-21 2016-06-22 Eisai R&D Man Co Ltd AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
MX363950B (es) 2013-04-02 2019-04-08 Topivert Pharma Ltd Derivados de urea utiles como inhibidores de quinasa.
EP2981534B1 (en) 2013-04-02 2017-07-19 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US9890185B2 (en) 2013-12-20 2018-02-13 Respivert Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
JP6630280B2 (ja) 2014-02-14 2020-01-15 レスピバート・リミテツド 抗炎症化合物としての芳香族複素環化合物
TWI721954B (zh) 2014-08-28 2021-03-21 日商衛材R&D企管股份有限公司 高純度喹啉衍生物及其生產方法
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
RU2017128583A (ru) 2015-02-25 2019-03-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Способ ослабления горечи хинолинового производного
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US10189785B2 (en) 2015-04-20 2019-01-29 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Heterocyclic compound
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
KR102387073B1 (ko) 2016-04-06 2022-04-15 옥슬러 액퀴지션즈 리미티드 키나제 저해제
CN109843871B (zh) 2016-10-18 2021-09-17 武田药品工业株式会社 杂环化合物
CN110028444B (zh) * 2019-05-28 2022-02-11 沈阳药科大学 1-芳基-3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]脲类化合物及应用
JP2022151436A (ja) * 2021-03-26 2022-10-07 均 石井 髄膜炎と脳炎の治療薬。

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives
US4423126A (en) * 1982-05-27 1983-12-27 Eastman Kodak Company Color-forming carboxamidonaphthalene dye precursor and carboximide dye in photographic material and process
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
GB8908869D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Shell Int Research A process for the preparation of aromatic ureas
MX22406A (es) 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
US6001860A (en) 1992-05-28 1999-12-14 Pfizer Inc. N-aryl and N-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: Cholesterol acyl transferase (ACAT)
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5596001A (en) * 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
GB9511355D0 (en) * 1995-06-06 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives
AU702887B2 (en) 1995-10-31 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6262113B1 (en) * 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
DE19631303C2 (de) 1996-08-02 1998-07-02 Kettner Karl Ulrich Prof Dr Vorrichtung zum Schutz von Gefäßen bei chirurgischen Eingriffen
AU7526798A (en) * 1997-04-18 1998-11-27 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
PT1019040E (pt) * 1997-05-23 2005-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao da actividade de p38-quinase por meio de arilureias
DE69819903T2 (de) * 1997-08-09 2004-11-11 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren
AUPP003197A0 (en) * 1997-09-03 1997-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
JP2001521934A (ja) * 1997-11-03 2001-11-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症薬としての芳香族ヘテロ環式化合物
US6319939B1 (en) * 1997-12-11 2001-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Retinoic acid mimetic anlides
KR100571588B1 (ko) * 1997-12-22 2006-04-17 바이엘 코포레이션 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제
EP1042305B1 (en) 1997-12-22 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp. INHIBITION OF p38 KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICAL DIPHENYL UREAS
ATE346600T1 (de) * 1997-12-22 2006-12-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der p38 kinase-aktivität durch die verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten harnstoffen
CA2315720A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
KR100320102B1 (ko) 1998-11-21 2002-04-22 김원대 수직배향된나선변형강유전성액정표시장치
US6166028A (en) * 1998-12-09 2000-12-26 American Home Products Corporation Diaminopuridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
NZ514711A (en) * 1999-03-12 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
MXPA01009077A (es) * 1999-03-12 2002-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios.
ES2253233T3 (es) * 1999-07-09 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos.
DE19934321A1 (de) * 1999-07-21 2001-01-25 Bayer Ag Naphthyl-substituierte Sulfonamide

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02004594A (es) 2002-10-23
US7241758B2 (en) 2007-07-10
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DE60036726T2 (de) 2008-02-07
CA2389360A1 (en) 2001-05-25
EP1232150A1 (en) 2002-08-21

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