CN1839126A - 用于治疗癌症和其它病症的新的氰基吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的二芳基脲类化合物，含有这类化合物的药物组合物，以及这些化合物或组合物作为单一活性剂或与细胞毒素疗法联合用于治疗过度增殖性和血管发生性病症的用途。

Description

用于治疗癌症和其它病症的新的氰基吡啶衍生物
相关申请
本发明要求2003年2月28日提交的申请60/450,323、2003年2月28日提交的申请60/450,324和2003年2月28日提交的申请60/450,348的优先权。
技术领域
本发明涉及新的化合物，含有这种化合物的药物组合物和这些化合物或组合物作为单一活性剂或与其它活性成分如细胞毒素治疗联合用于治疗过度增殖性和血管发生性病症的用途。
发明背景
Ras信号传导途径的激活表示对细胞增殖、分化和转化具有重大影响的事件级联。Raf激酶作为Ras的下游效应器，被认为是这些信号由细胞表面受体向细胞核传导的关键传递器(Lowy，D.R.；Willumsen，B.M.Ann.Rev.Biochem.1993，62，851；Bos，J.L.CancerRes.1989，49，4682)。已经表明，通过向raf激酶给药去活抗体或通过共同表达主要的阴性raf激酶或主要的阴性MEK(raf激酶的底物)来抑制raf激酶信号传递途径并进而抑制活性ras的作用，可使已转化的细胞回复转向正常生长表型(参见：Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等(Nature 1991，349，426-28)进一步表明，反义RNA对raf表达的抑制作用阻断细胞膜相关的致癌基因所引起的细胞增殖。类似地，raf激酶的抑制(通过反义寡脱氧核苷酸)已与体外和体内各种类型的人肿瘤生长的抑制相关联(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。Raf激酶活性的一些小分子抑制剂对于癌症的治疗是重要的活性剂(Naumann，U.；Eisenmann-Tappe，I.；Rapp，U.R.Recent Results CancerRes.1997，143，237；Monia，B.P.；Johnston，J.F.；Geiger，T.；Muller，M.；Fabbro，D.Nature Medicine 1996，2，668)。
已经认识到，如果进行性肿瘤的生长超过1-2mm3的尺寸，肿瘤细胞必需一种功能性基质，即由成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白和可溶因子组成的支持结构(Folkman，J.，SeminOncol，2002.29(6Suppl 16)，15-8)。肿瘤通过分泌可溶性生长因子如PDGF和转化生长因子-β(TGF-β)诱导基质组织形成，这些生长因子进而刺激宿主细胞分泌补体因子如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。这些刺激因子诱导新血管的形成或血管发生，从而带给肿瘤氧和营养物质，使其生长并向其提供转移的途径。人们认为某些针对抑制基质形成的治疗方法会抑制来源于各种组织类型的上皮肿瘤的生长(George，D.Semin Oncol，2001.28(5Suppl 17)，27-33；Shaheen，R.M.等，Cancer Res，2001，61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.等.Cancer Res，1999.59(21)，5412-6)。但是，由于血管发生过程和肿瘤进展过程涉及多种生长因子及其复杂性，靶向于单一途径的活性剂可能效力有限。期望提供针对肿瘤用以在宿主基质中诱导血管发生的多种关键信号传导途径的治疗。这包括有效的基质形成刺激物PDGF(Ostman，A.和C.H.Heldin，Adv Cancer Res，2001，80，1-38)、成纤维细胞和内皮细胞的化学引诱剂和有丝分裂原FGF以及有效的血管生成调节剂VEGF。
PDGF是另一个重要的基质形成调节剂，它由许多肿瘤以旁分泌方式分泌，并被认为可促进成纤维细胞、平滑肌和内皮细胞生长，促进基质形成和血管发生。最初PDGF被鉴定为猿肉瘤病毒的v-sis致癌基因产物(Heldin，C.H.等，J Cell Sci Suppl，1985，3，65-76)。该生长因子由两个名为A或B链的肽链组成，这两条肽链的一级氨基酸序列有具有60％的同源性。两条链经二硫键交联形成由AA、BB或AB同或异二聚体组成的30kDa的成熟蛋白。血小板中存在高水平的PDGF，PDGF由内皮细胞和血管平滑肌细胞表达。此外，在例如血管化不充分的肿瘤组织中可见的低氧条件下，PDGF的生成向上调节(Kourembanas，S.等，Kidney Int，1997，51(2)，438-43)。PDGF受体是由1106个氨基酸组成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受体，PDGF以高亲合力与PDGF受体结合(Heldin，C.H.，A.Ostman和L.Ronnstrand，Biochim Biophys Acta，1998.1378(1)，79-113)。PDGFR是同二聚体链或异二聚体链，这两种链的总体氨基酸序列具有30％的同源性而它们的激酶域之间具有64％的同源性(Heldin，C.H.等，Embo J，1988，7(5)，1387-93)。PDGFR是具有分裂激酶域的酪氨酸激酶受体家族成员，该家族包括VEGFR2(KDR)、VEGFR3(Flt4)、c-Kit和FLT3。PDGF受体主要表达于成纤维细胞、平滑肌细胞和周皮细胞，而在神经元、肾小球系膜、中枢神经系统的Leydig和Schwann细胞上表达程度较小。PDGF与受体结合引发受体二聚化，并经过增加受体激酶活性的酪氨酸残基自磷酸化作用和转磷酸作用，通过激活SH2蛋白结合域而促进下游效应器的募集。许多信号传导分子与活化的PDGFR形成复合物，包括PI-3-激酶、磷脂酶C-γ、src和GAP(p21-ras的GTP酶激活蛋白)(Soskic，V.等，Biochemistry，1999，38(6)，1757-64)。通过激活PI-3-激酶，PDGF激活诱导细胞运动和迁移的Rho信号传导途径；通过激活GAP，诱导由p21-ras与MAPK信号传导途径的激活引起的有丝分裂。
在成人中，PDGF的主要功能被认为是促进和提高伤口愈合速度和维持血管稳态(Baker，E.A.和D.J.Leaper，Wound Repair Regen，2000.8(5)，392-8；Yu，J.，A.Moon和H.R.Kim，Biochem Biophys ResCommun，2001.282(3)，697-700)。PDGF在血小板中以高浓度存在，它是成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞的有效化学引诱剂。除了它在伤口愈合中的作用之外，还已知PDGF有助于维持血管稳态。在新血管形成期间，PDGF动员使血管结构完整所必需的周皮细胞和平滑肌细胞。认为PDGF在肿瘤新血管生成中起类似作用。PDGF在血管发生中的一部分作用是通过调节结缔组织细胞与胞外基质之间的相互作用来控制细胞间隙的液压、调节血管渗透性。抑制PDGFR活性可以降低细胞间隙压力，并促进细胞毒性物质进入肿瘤以提高这些活性剂的抗肿瘤效力(Pietras，K.等，Cancer Res，2002.62(19)，5476-84；Pietras，K.等，Cancer Res，2001.61(7)，2929-34)。
PDGF可以通过旁分泌或自分泌途径直接刺激基质细胞或肿瘤细胞上的PDGFR受体来促进肿瘤生长，或者通过重组扩增该受体或激活该受体而促进肿瘤生长。可能是由于PDGF对基质形成的直接作用和对血管发生的诱导作用，过度表达的PDGF能够转化不表达PDGF受体的两种细胞类型人黑素瘤细胞和角质形成细胞(Forsberg，K.等，Proc Natl Acad Sci USA.，1993.90(2)，393-7；Skobe，M.和N.E.Fusenig，Proc Natl Acad Sci USA，1998.95(3)，1050-5)。这种对肿瘤基质的旁分泌刺激作用还在结肠癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌中观察到(Bhardwaj，B.等，Clin Cancer Res，1996，2(4)，773-82；Nakanishi，K.等，Mod Pathol，1997，10(4)，341-7；Sundberg，C.等，Am J Pathol，1997，151(2)，479-92；Lindmark，G.等，Lab Invest，1993，69(6)，682-9；Vignaud，J.M.等，Cancer Res，1994，54(20)，5455-63)，其中肿瘤表达PDGF，但不表达受体。已报道在胶质母细胞瘤(Fleming，T.P.等.Cancer Res，1992，52(16)，4550-3)、软组织肉瘤(Wang，J.，M.D.Coltrera和A.M.Gown，Cancer Res，1994，54(2)，560-4)和卵巢癌(Henriksen，R.等，Cancer Res，1993，53(19)，4550-4)、前列腺癌(Fudge，K.，C.Y.Wang和M.E.Stearns，Mod Pathol，1994，7(5)，549-54)、胰腺癌(Funa，K.等，Cancer Res，1990，50(3)，748-53)和肺癌(Antoniades，H.N.等，Proc NatlAcad Sci USA，1992，89(9)，3942-6)中存在肿瘤细胞生长的自分泌刺激作用，其中分析的大部分肿瘤既表达配体PDGF又表达受体。发现配体独立激活受体的情况较少，但在其中染色体易位事件使Ets样转录因子TEL和PDGF受体之间形成融合蛋白的慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)中有报道。此外，已在胃肠基质瘤中发现激活性的PDGFR突变，但其中不涉及c-Kit激活(Heinrich，M.C.等，Science，2003，9，9)。
某些PDGFR抑制剂会干扰肿瘤基质的形成，它们被认为抑制肿瘤生长和转移。
胚胎发育和某些血管发生依赖性疾病的另一种主要的血管发生和血管生成的调节剂是血管内皮生长因子(VEGF；也称为血管渗透因子，VPF)。VEGF代表着由于交替RNA剪接而以同二聚体形式存在的有丝分裂原同工型(isoform)家族。据报道，这些VEGF同工型对血管内皮细胞具有高度特异性(综述请参见：Farrara等，Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等，FASEB J.1999，13，9)。
据报道，组织缺氧(Shweiki等，Nature 1992，359，843)以及多种细胞因子和生长因子如白细胞介素-1、白细胞介素-6、表皮生长因子和转化生长因子诱导VEGF的表达。迄今为止，已报道VEGF和VEGF家族成员与三种跨膜受体酪氨酸激酶(Mustonen等，J.Cell Biol.，1995，129，895)，VEGF受体-1(也称为fit-1(fms样酪氨酸激酶-1))，VEGFR-2(也称为含有激酶插入域的受体(KDR)；KDR的鼠科类似物称为胎儿肝激酶-1(flk-1))和VEGFR-3(也称为fit-4)中的一种或多种结合。已表明KDR和fit-1具有不同的信号转导性能(Waltenberger等，J.Biol.Chem.1994，269，26988；Park等，Oncogene 1995，10，135)。因此，KDR在完整细胞中经剧烈的配体依赖性酪氨酸磷酸化作用，而flt-1表现的反应则较弱。因此，与KDR结合被认为是引发VEGF介导的生物反应全过程的关键必需条件。
在体内，VEGF在血管发生中起枢纽作用，它诱发血管发生和血管透化作用。VEGF表达失调节导致许多以异常血管发生和/或高渗透性过程为特征的疾病的发展。通过一些活性剂来调节VEGF介导的信号转导级联被认为可提供控制异常血管发生和/或高渗透性过程的有用模式。
血管发生被认为是1-2mm以上的肿瘤生长的重要前提条件。小于这个尺寸的肿瘤中其细胞氧和营养的供给是通过扩散途径。但是，认为每个肿瘤在其达到一定的尺寸后都依赖于血管发生才能继续生长。肿瘤中低氧区域的致瘤细胞对VEGF生成的刺激产生应答，而VEGF的生成引发休眠内皮细胞的活化从而刺激新血管形成(Shweiki等，Proc.Nat’l.Acad.Sci.，1995，92，768)。另外，没有血管发生的肿瘤区域中VEGF的产生可能通过ras信号转导途径进行(Grugel等，J.Biol.Chem.，1995，270，25915；Rak等，Cancer Res.1995，55，4575)。原位杂交研究已证实在各种人肿瘤包括肺(Mattern等，Br.J.Cancer 1996，73，931)、甲状腺(Viglietto等，Oncogene 1995，11，1569)、乳腺(Brown等，Human Pathol.1995，26，86)、胃肠道(Brown等，Cancer Res.1993，53，4727；Suzuki等，Cancer Res.1996，56，3004)、肾和膀胱(Brown等，Am.J.Pathol.1993，1431，1255)、卵巢(Olson等，CancerRes.1994，54，1255)和宫颈(Guidi等，J.Nat’l Cancer Inst.1995，87，12137)癌以及血管肉瘤(Hashimoto等，Lab.Invest.1995，73，859)和几种颅内肿瘤(Plate等，Nature 1992，359，845；Philips等，Int.J.Oncol.1993，2，913；Berkman等，J.Clin.Invest.，1993，91，153)中VEGF mRNA水平大幅上调。已表明KDR的中和单克隆抗体有效阻断肿瘤的血管发生(Kim等，Nature1993，362，841；Rockwell等，Mol.Cell.Differ.1995，3，315)。
例如极度缺氧情况下，VEGF的过度表达可引起眼内血管发生，导致血管高度增殖，并最终导致失明。已在多种视网膜病包括糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞、早熟性视网膜病(Aiello等，NewEngl.J.Med.1994，331，1480；Peer等，Lab.Invest.1995，72，638)以及与年龄相关性黄斑变性(AMD；见Lopez等，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)中观察到此等事件级联。
在类风湿性关节炎(RA)中，血管翳的向内生长可能由血管发生因子的产生介导。在RA患者的关节液中免疫反应性VEGF的水平很高，而患有伴随退行性关节病的其它形式关节炎的患者的关节液中VEGF的水平则较低(Koch等，J.Immunol.1994，152，4149)。已表明血管发生抑制剂AGM-170在大鼠胶原关节炎模型中防止关节中新血管形成(Peacock等，J.Exper.Med.1992，175，1135)。
在银屑病性皮肤以及与表皮下水疱形成有关的大疱性病症如大疱性类天疱疮、多形性红斑和疱疹样皮炎中也显示VEGF表达水平升高(Brown等，J.Invest.Dermatol.1995，104，744)。
血管内皮生长因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)和它们的受体(VEGFR2、VEGFR3)不仅是肿瘤血管发生的关键调节剂，也是淋巴管发生(lymphangiogenesis)的关键调节剂。多数肿瘤都表达VEGF、VEGF-C和VEGF-D，主要在肿瘤生长期表达而且通常表达水平大幅升高。组织缺氧、细胞因子、致癌基因如ras，或者肿瘤抑制子基因的失活刺激VEGF表达(McMahon，G.Oncologist 2000，5(Suppl.1)，3-10；McDonald，N.Q.；Hendrickson，W.A.Cell 1993，73，421-424)。
VEGF的生物活性通过与它们的受体结合介导。在正常成体组织中VEGFR3(还称为Flt-4)主要表达于淋巴内皮。新淋巴管形成需要VEGFR3的功能，但保持先前存在的淋巴管并不需要。肿瘤的血管内皮中VEGFR3水平还发生上调。最近，VEGF-C和VEGF-D作为VEGFR3的配体，已被鉴定为哺乳动物淋巴管发生的调节剂。由肿瘤相关淋巴管发生因子诱导的淋巴管发生可以促进新血管向肿瘤内生长，使肿瘤细胞能够与系统循环相连。侵袭淋巴管的细胞可以通过胸导管进入血流。对肿瘤表达的研究使VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3的表达与原发性肿瘤扩散能力直接相关的临床病理因素(例如累及淋巴结、淋巴侵袭、继发性转移和无病存活)之间的直接比较成为可能。在许多情况下，这些研究表明在淋巴管发生因子的表达和原发性实体肿瘤转移能力之间存在统计学相关性(Skobe，M.等，Nature Med.2001，7(2)，192-198；Stacker，S.A.等，Nature Med.2001，7(2)，186-191；Makinen，T.等，Nature Med.2001，7(2)，199-205；Mandriota，S.J.等，EMBO J.2001，20(4)，672-82；Karpanen，T.等，Cancer Res.2001，61(5)，1786-90；Kubo，H.等，Blood 2000，96(2)，546-53)。
组织缺氧似乎是恶性细胞产生VEGF的一个重要的刺激因素。肿瘤细胞对组织缺氧作出反应而诱导VEGF需要p38MAP激酶的激活(Blaschke，F.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，296，890-896；Shemirani，B.等，Oral Oncology 2002，38，251-257)。除了通过调节VEGF分泌而参与血管发生之外，p38MAP激酶还通过调节胶原酶活性和尿激酶纤溶酶原活化因子的表达来促进恶性细胞侵袭和各种类型肿瘤的转移(Laferriere，J.等，J.Biol.Chem.2001，276，33762-33772；Westermarck，J.等，Cancer Res.2000，60，7156-7162；Huang，S.等，J.Biol.Chem.2000，275，12266-12272；Simon，C.等，Exp.Cell Res.2001，271，344-355)。
有些二芳基脲类化合物被描述为具有丝氨酸-苏氨酸激酶和/或作为酪氨酸激酶抑制剂的活性。已证明这些二芳基脲类化合物作为药物组合物中的活性成分用于治疗癌症、血管发生性病症和炎症的应用。参见Redman等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，9-12；Smith等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2775-2778；Dumas等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2047-2050；Dumas等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2051-2054；Ranges等，Book of Abstracts，220th ACS NationalMeeting，Washington，DC，USA，MEDI 149；Dumas等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1559-1562；Lowinger等，Clin.Cancer Res.2000，6(suppl.)，335；Lyons等，Endocr.-Relat.Cancer 2001，8，219-225，Riedl等，Book of Abstracts，92nd AACR Meeting，New Orleans，LA，USA，abstract 4956；Khire等，Book of Abstracts，93rd AACR Meeting，SanFrancisco，CA，USA，abstract 4211；Lowinger等，Curr.Pharm.Design2002，8，99-110；Regan等，J.Med.Chem.2002，45，2994-3008；Pargellis等，Nature Struct.Biol.2002，9(4)，268-272；Carter等，Book of Abstracts，92nd AACR Meeting，New Orleans，LA，USA，abstract 4954；Vincent等，Book of Abstracts，38th ASCO Meeting，Orlando，FL，USA，abstract 1900；Hilger等，Book of Abstracts，38th ASCO Meeting，Orlando，FL，USA，abstract 1916；Moore等，Book of Abstracts，38th ASCO Meeting，Orlando，FL，USA，abstract 1816；Strumberg等，Book of Abstracts，38thASCO Meeting，Orlando，FL，USA，abstract 121；Madwed JB：Book ofAbstracts，Protein Kinase：Novel Target Identification and Validation forTherapeutic Development，San Diego，CA，USA，March 2002；Roberts等，Book of Abstracts，38th ASCO Meeting，Orlando，FL，USA，abstract 473；Tolcher等，Book of Abstracts，38th ASCO Meeting，Orlando，FL，USA，abstract 334；以及Karp等，Book of Abstracts，38th AACR Meeting，SanFrancisco，CA，USA，abstract 2753。
尽管现有技术中有这些发展，但仍需要其它的治疗方法。
发明内容
本发明涉及：
(i)新的化合物、其盐、代谢产物和前药，包括非对映异构体形式，
(ii)含有这种化合物、其盐、代谢产物和前药包括非对映异构体形式的药物组合物，和
(iii)这些化合物或组合物作为单一活性剂或与其它活性成分如细胞毒素治疗联合用于治疗疾病如过度增殖性和血管发生性病症的用途。
式(I)的化合物、其盐、代谢产物和前药，包括非对映异构体形式(分离的立体异构体和立体异构体的混合物)本文总称为“本发明化合物”。式(I)如下：
Figure A20048001154700331
                                    式(I)
其中
A是任选被取代的(未取代的和取代的)
吡啶基，
萘基，
具有1-4个O、N、S或它们的组合的杂原子的8-10元二环杂芳基，
通过苯基连接到脲基团的部分饱和的C8-C10二环碳环基团，或者
部分饱和的8-10元二环杂环基团，所述杂环基团具有1-4个O、N、S或它们的组合的杂原子，
其中，式(I)中A是至少具有一个氧原子的部分饱和的8-10元二环杂环基团，它优选被取代，更优选被卤代。卤素取代基优选位于部分饱和的8-10元二环杂环基团的饱和碳原子上。这些饱和的碳原子更优选被全卤代，最优选被氟代。
特别感兴趣的式(I)中A的任选取代的吡啶基基团的结构包括式1x的结构：
特别感兴趣的式(I)中A的任选取代的萘基基团的结构包括式1y的结构：
Figure A20048001154700341
结构1y表示取代基R3可以出现在两环的任一碳原子上，该碳原子的化合价是这样的，如果R3不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。与该脲基的连接还可以通过两环上的任一碳原子进行，该碳原子的化合价是这样的，如果所述连接不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。
式(I)中A的适当的任选取代的8-10元二环杂芳基的实例包括：
2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，
1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-异喹啉基，
苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，
1，3-苯并噻唑-2-基，1，3-苯并噻唑-5-基，1，3-苯并噻唑-6-基，
1，2，3-苯并三唑-5-基，
1，3-苯并噁唑-2-基，1，3-苯并噁唑-6-基，
喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，
1H-吲唑-5-基，2H-吲唑-5-基，1H-吲唑-6-基和1H-吲哚-5-基。
特别感兴趣的式(I)中A的任选取代的8-10元二环杂芳基的结构包括式1a、1b和1c的结构：
和
Figure A20048001154700343
结构1a表示取代基R3可以出现在两环的任一碳原子上，该碳原子的化合价是这样的，如果R3不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。与该脲基的连接还可以通过两环上的任一碳原子进行，该碳原子的化合价是这样的，如果所述连接不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。
结构1b和1c表示取代基R3可以出现在5元环的任一碳原子上，该碳原子的化合价是这样的，如果R3不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。与该脲基的连接还可以通过6元环上的任一碳原子进行，该碳原子的化合价是这样的，如果所述连接不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。
通过苯基连接到脲基团的部分饱和的C8-C10二环碳环基团的实例包括2，3-二氢-1H-茚-4-基和2，3-二氢-1H-茚-5-基。
特别感兴趣的式(I)中A的部分饱和的C8-C10二环碳环基团的结构包括结构1d和1e：
结构1d和1e表示取代基R3可以出现在不饱和环的任一碳原子上，该碳原子的化合价是这样的，如果R3不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。与该脲基的连接还可以通过不饱和6元环上的任一碳原子进行，该碳原子的化合价是这样的，如果所述连接不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。
具有1-4个N、S或它们的组合的杂原子的部分饱和的8-10元二环杂环基团的实例包括2，3-二氢-1H-吲哚-5-基和2，3-二氢-1H-吲哚-6-基。
具有1-4个O、N、S或它们的组合的杂原子且具有至少一个氧原子的部分饱和的8-10元二环杂环基团的实例包括：
2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基，
1，1-二氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基，
1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基，
2H-苯并[d]1，3-间二氧杂环戊烯-5-基，
2H-苯并[d]1，3-间二氧杂环戊烯-4-基，
2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基，
2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-6-基，或
2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-8-基。
这些基团可以被卤代，优选在饱和碳原子上被部分或全卤代。
特别感兴趣的式(I)中A的部分饱和的8-10元二环杂环基团的结构包括结构1f、1g、1h和1i：
Figure A20048001154700361
和
Figure A20048001154700362
结构1f、1d、1h和1i表示取代基R3可以出现在不饱和环的任一碳原子上，该碳原子的化合价是这样的，如果R3不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。与该脲基的连接还可以通过不饱和6元环上的任一碳原子进行，该碳原子的化合价是这样的，如果所述连接不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。
B是任选取代的苯基或萘基。特别感兴趣的式(I)中B的任选取代的苯基或萘基基团的结构包括结构2a和2b：
Figure A20048001154700371
和
Figure A20048001154700372
结构2a和2b表示取代基R1可以出现在该结构的任一碳原子上，该碳原子的化合价是这样的，如果R1不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。与该脲基的连接还可以通过结构上的任一碳原子进行，该碳原子的化合价是这样的，如果所述连接不存在，则其由作为取代基的氢原子满足。
在本发明的一类实施方案中，B被至少一个卤素取代基取代。
L是桥基，它是-S-或-O-，
变量p是0、1、2、3或4，通常是0或1。
变量n是0、1、2、3、4、5或6，通常是0、1、2、3或4。
变量m是0、1、2或3，通常是0。
每个R1独立地是：
卤素，
C1-5卤代烷基；
NO2；
C(O)NR4R5，
C1-6烷基，
C1-6二烷基胺，
C1-3烷基胺，
CN，
氨基，
羟基，或
C1-3烷氧基。
如果存在的话，R1更常见为卤素，而在卤素中，通常为氯或氟，更常见为氟。
每个R2独立地是：
C1-5烷基，
C1-5卤代烷基，
C1-3烷氧基，
N-氧代或N-羟基。
如果存在的话，R2通常是甲基或三氟甲基。
每个R3独立地选自于
卤素，
R4，
OR4，
S(O)R4，
C(O)R4，
C(O)NR4R5，
氧代，
氰基，或
硝基(NO2)。
优选至少一个R3是卤素。在某些实施方案中，每个R3都是卤素。
R4和R5独立地选自于
氢，
C1-6烷基，和
部分或全卤代的C1-6烷基。
A的其它实例包括：
Figure A20048001154700401
或
B的其它实例包括
Figure A20048001154700411
Figure A20048001154700412
或
Figure A20048001154700413
优选脲基-NH-C(O)-NH-和桥基L不与相邻的B的环碳连接，而是具有1或2个环碳将它们分隔开来。
R1基团的实例包括氟、氯、溴、甲基、NO2、C(O)NH2、甲氧基、SCH3、三氟甲基和甲磺酰基。
R2基团的实例包括甲基、乙基、丙基、氧和氰基。
R3基团的实例包括三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲氧基和三氟甲硫基。
感兴趣的式(I)化合物是：
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-茚满-5-基甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-茚满-5-基甲酰胺；
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-氧代茚满-5-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2-萘基)甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，5-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
[[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，3-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，5-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲氧基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[3-溴-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
5-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-{[N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基-1-羟基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基-1-羟基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]-1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲硫基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)(4-吡啶基)]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[3-溴-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
2-({N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]氨基甲酰基}氨基)-5-(2-氰基(4-吡啶氧基)苯甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(4-乙基(2-吡啶基))甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2-甲基(6-喹啉基))甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2-甲基(6-喹啉基))甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(3-异喹啉基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(3-异喹啉基)甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(3-异喹啉基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-基]甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-基]甲酰胺；
N-苯并噻唑-5-基{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)甲酰胺；
或者它们的盐和立体异构体。
一类感兴趣的化合物是下式II的化合物
其中式II中的B是
Figure A20048001154700472
或
Figure A20048001154700473
其中脲基-NH-C(O)-NH-和桥基L不与相邻的B的环碳连接，而是具有1或2个环碳将它们分离开来，
式(II)中A是
Figure A20048001154700474
Figure A20048001154700481
其中变量n是0、1、2、3或4，
R3是三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲氧基或三氟甲硫基。
在这种化合物的一个亚组中，式II中A上的每个R3取代基都是氟。
在这种化合物的另一个亚组中，式II中A是
Figure A20048001154700501
Figure A20048001154700502
或
式II中B是亚苯基、氟代亚苯基或二氟代亚苯基。
另一类感兴趣的化合物包括具有以下式X和Y的结构的化合物，其中苯环″B″和Q基团各自具有至少一个卤素取代基，优选Cl或F，更优选F。在这些化合物的一个亚组中，苯环″B″和Q基团各自具有2-4个卤素取代基，优选Cl或F，更优选F。
和
对于式X的化合物，R2、m和A具有以上式I中所述的定义。变量″m″优选为0，剩下CN作为吡啶基基团仅有的取代基。优选的A的值是取代的吡啶基和部分不饱和的8-10元杂环，所述基团具有至少一个氧杂原子和至少一个卤素取代基。
对于式Y的化合物，R2和m具有以上式I中所述的定义，且″m″优选为0。Q基团代表含有1-4个O、N、S或其组合的杂原子的8-10元二环杂环基团。优选该二环结构是部分不饱和的，并具有至少一个氧杂原子。在优选的实施方案中，不饱和碳原子是全卤化的。
这种结构的实例包括：
2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基，
2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基，和
2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基。
感兴趣的化合物亚组包括具有以下式Za、Zb、Zc和Zd结构的化合物：
Figure A20048001154700513
Figure A20048001154700521
和
每个R1独立地是卤素或三氟甲基，每个R3独立地是卤素、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、氧代或氰基或硝基(NO2)，并优选是氟、三氟甲基、甲基和叔丁基。
变量n是0、1、2、3或4，变量p是0或1。
当任一基团被“取代”时，该基团可以具有最多数量的所述取代基，而每个取代基可以位于该基团的任何可利用的位点，并可以通过该取代基上的任何可利用的原子相连接。“任何可利用的位点”意指该基团上的任一可以通过本领域已知或本文教导的方法在化学上引入取代基并且不产生不稳定分子如不能给予人的分子的位点。如果在任一基团上存在两个或多个取代基，则每个取代基的定义独立于任一其它取代基的定义，因此可以彼此相同或不同。
术语“任选取代的”意指被修饰的基团可以是未取代的或被确定的取代基取代。
应当理解，术语“羟基”作为吡啶取代基包括2-、3-和4-羟基吡啶，还包括在现有技术中称为1-氧代-吡啶、1-羟基-吡啶或吡啶N-氧化物的结构。
当化合物、盐等词语在本文中用作复数形式时，也意指单一化合物、盐等。
除非另外指出，术语C1-6烷基意指具有1-6个碳原子的直链、支链烷基或环烷基，所述基团可以是环状、直链或者具有单一或多个分枝的支链。这些基团包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基等。
除非另外指出，术语C1-6卤代烷基意指具有至多6个碳原子的饱和烃基，所述基团被至少一个卤原子取代，至多被全卤化。该基团可以是环状、直链或具有单一或多个分枝的支链。该卤素取代基包括氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。卤素取代基可以位于任何可利用的碳上。如果在此基团上存在多于1个卤素取代基，则它们可以相同或不同。这些卤代烷基取代基的实例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和1，1，2，2-四氟乙基等。
除非另外指出，术语C1-6烷氧基意指具有1-6个饱和碳原子的环状、直链或支链烷氧基，所述基团可以是环状、直链或者具有单一或多个分枝的支链，包括如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基等基团。它还包括卤化的基团如2，2-二氯乙氧基、三氟甲氧基等。
卤代或卤素意指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
除非另外指出，C1-3烷基胺意指甲氨基、乙氨基、丙氨基或异丙氨基。
C1-6二烷基胺的实例包括但不限于二乙基氨基、乙基-异丙基氨基、甲基-异丁基氨基和二己基氨基。
术语杂芳基指单环和二环杂芳环。单环杂芳基意指具有5-6个环原子和1-4个选自于N、O和S的杂原子，剩余原子为碳的芳香性单环。如果该基团中存在多于一个杂原子，对于它们的选择是彼此独立的，因此它们可以相同或不同。单环杂芳环包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪和三嗪。
二环杂芳基意指稠合的二环基团，其中一个环选自于上述的单环杂芳环，而第二个环是苯或另一个上述的单环杂芳环。如果该二环基团的两个环都为杂芳环，则它们可以相同或不同，只要它们可以通过本领域已知的方法在化学上获得。二环杂芳环包括可通过合成获得的5-5、5-6或6-6稠合的二环芳香性结构，包括但不限于例如苯并噁唑(稠合的苯基和噁唑)、喹啉(稠合的苯基和吡啶)、咪唑并嘧啶(稠合的咪唑和嘧啶)等。
当指出时，二环杂芳基基团可以是部分饱和的。如果它是部分饱和的，则上述单环杂芳环是完全或部分饱和的，或者上述第二个环是完全或部分饱和的，或者两个环都是部分饱和的。
术语“含有至少一个选自于氧、氮和硫的原子的饱和、部分饱和或芳香性5或6元杂环”包括但不限于四氢吡喃、四氢呋喃、1，3-二噁茂、1，4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、哌啶酮、四氢嘧啶酮、硫杂己环、四氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻吩、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪等。
术语“C1-3烷基-苯基”包括如2-甲基苯基、异丙基苯基、3-苯基丙基或2-苯基-1-甲基乙基。取代的实例包括2-[2-氯苯基]乙基、3，4-二甲基苯基甲基等。
除非另外说明或指出，术语“芳基”包括具有0、1、2、3、4、5或6个取代基的6-12元单或二环芳烃基(例如苯基、萘、甘葡环烃、茚基)。
式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称中心，这取决于各种期望的取代基的位置和性质。不对称碳原子可以(R)或(S)构型或(R，S)构型存在。在某些情况下，不对称现象的存在还可以由于给定的键如与特定化合物的两个取代的芳环相邻的中心键的旋转受限而导致。环上的取代基还可以顺式或反式存在。所有这些构型(包括对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明的范围之内。优选的化合物是具有式(I)化合物的绝对构型的化合物，它产生更理想的生物活性。本发明的范围内还包括本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术完成。
可以通过常规方法例如用旋光酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体来拆分外消旋混合物以获得旋光异构体。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体混合物可以根据它们的物理和/或化学差异，由本领域已知的方法如色谱法或分级结晶法，分离成为它们单独的非对映异构体。然后从已分离的非对映异构体盐中释放出旋光碱或酸。旋光异构体的另一分离方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，进行或不进行常规的衍生化，最理想选择用于使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Diacel生产如Chiracel OD和Chiracel OJ等都可供常规选择。进行或不进行衍生化的酶分离也是有用的。式I的旋光化合物同样可以通过使用旋光原料手性合成来获得。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如所有式(I)的化合物的药学可接受的盐、代谢产物和前药。术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。药学可接受的盐包括通过使主要化合物作为碱与无机或有机酸反应而形成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐。药学可接受的盐还包括主要化合物作为酸与适当的碱形成的盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和胆碱盐。本领域技术人员会进一步认识到要求专利保护的化合物的酸加成盐可以通过多种已知方法中的任一方法使该化合物与适当的无机或有机酸反应来制备。或者，通过使本发明化合物与适当的碱经多种已知的方法制备碱和碱土金属盐。
本发明化合物的代表性的盐包括例如从无机或有机酸或碱通过本领域已知方法制备的常规的无毒盐和季铵盐。例如，这些酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐和十一酸盐。
碱盐包括碱金属盐如钾和钠盐，碱土金属盐如钙和镁盐，以及与有机碱如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的铵盐。此外，含碱性氮的基团可以通过例如低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物，硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯和硫酸二戊酯，长链卤化物如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物，芳基或芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物以及其它单取代的芳烷基卤化物或多取代的芳烷基卤化物等活性剂来季铵化。
某些药理活性剂可以使用在体内给药后裂解以提供母体活性剂和药理学非活性衍生基团的不稳定的官能团来修饰。这些通常称为前药的衍生物可用于例如改变活性剂的理化性质，使活性剂靶向于特定组织，改变活性剂的药代动力学和药效动力学性质，以及降低不期望的副作用。本发明的前药包括例如耐受性好的、本发明适当化合物的药学可接受的酯如烷基酯，包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯或戊酯。虽然也可以使用其它的酯如苯基-C1-C5烷基，但优选甲酯。
可以用于合成其它前药的方法在以下关于该主题的综述中有所描述，本文在此引入它们作为描述这些合成方法的参考：
●Higuchi，T.；Stella，V.eds.Prodrugs As Novel Drug DeliverySystems.ACS Symposium Series.American Chemical Society：Washington，DC(1975)。
●Roche，E.B.Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs.American Pharmaceutical Association：Washington，DC(1977)。
●Sinkula，A.A.；Yalkowsky，S.H.J Pharm Sci.1975，64，181-210。
●Stella，V.J.；Charman，W.N.Naringrekar，V.H.Drugs 1985，29，455-473。
●Bundgaard，H.，ed.Design of Prodrugs.Elsevier：New York(1985)。
●Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.J.Med.Chem.1980，23，1275-1282。
●Han，H-K；Amidon，G.L.AAPS Pharmsci 2000，2，1-11。
●Denny，W.A.Eur.J Med.Chem.2001，36，577-595。
●Wermuth，C.G.in Wermuth，C.G.ed.The Practice of MedicinalChemistry Academic Press：San Diego(1996)，697-715。
●Balant，L.P.；Doelker，E.in Wolff，M.E.ed.Burgers MedicinalChemistry And Drug Discovery John Wiley&Sons：New York(1997)，949-982。
本发明化合物的代谢产物包括式I、II、X、Y、Za、Zb、Zc和Zd的化合物的氧化衍生物，其中一个或多个氮被羟基取代；所述化合物包括吡啶基的氮原子为氧化物形式(本领域称为1-氧代-吡啶)或具有羟基取代基(本领域称为1-羟基-吡啶)的衍生物。
一般制备方法
用于本发明的这个实施方案中的化合物的制备所使用的具体方法取决于具体的目标化合物。象选择具体取代基这样的因素在本发明具体化合物的制备途径中起一定作用。本领域技术人员容易认识这些因素。
本发明化合物可以通过使用已知的化学反应和方法来制备。然而，以下的一般制备方法与以下在描述实施例的实验部分提供的更详细的具体实例是为了帮助读者合成本发明化合物。
若非具体说明，这些方法中全部的可变基团都具有上面一般性描述中的定义。当可变基团或取代基中的给定符号在给定结构中的使用多于一次时，应该理解这些基团或取代基每个都可以在该符号定义的范围内独立地变化。认识到含有每个要求保护的任选官能团的本发明化合物不可能用以下所列的每一种方法制备。在各方法的范围内，使用对该反应条件稳定的任选取代基，或者使可能参与反应的官能团在必要的时候以受保护的形式存在，然后在适当的步骤可以通过本领域技术人员已知的方法除去所述保护基团。
本发明化合物可以根据常规的化学方法和/或以下公开的方法，从可商购的或可根据常规化学方法生产的原料来制备。以下提供所述化合物的总的制备方法，而代表性化合物的制备具体在实施例中例示。
                        一般方法
            反应路线1：合成式(I)的脲类化合物
Figure A20048001154700591
反应路线1中描述了式(I)的脲类化合物的制备，其中A、B、L、R2具有上述广泛的定义。化合物(I)可以根据上面一般方法E和F中所示的反应流程来合成。使用方法E，式(I)的脲类化合物可在光气、二光气、三光气、羰基二咪唑或等同物的存在下，在不与任何原料反应的溶剂中，从两种芳基胺片段(II)和(III)的缩合来制备。或者，化合物(I)可以通过方法F使氨基化合物(II)与异氰酸酯化合物(IV)反应来合成。
该异氰酸酯类化合物(IV)可商购，或者根据本领域技术人员已知的常规方法从式(II)或(III)的杂环胺类化合物合成[例如用光气或光气等同物如氯甲酸三氯甲酯(二光气)、双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)或N，N′-羰基二咪唑(CDI)处理胺；或者进行酰胺或者羧酸衍生物如酯、酰卤或酸酐的Curtius型重排]。
                反应路线2：合成式(IV)的原料
Figure A20048001154700601
式(III)或(V)的芳基胺可商购，或者可以根据方法A或B或本领域技术人员公知的方法合成。芳基胺通常通过用金属催化剂如Ni、Pd或Pt和H2，或者氢化物转移试剂如甲酸盐、环己二烯或硼氢化物还原硝基芳基类化合物来合成(Rylander.Hydrogenation Methods；Academic Press：London，UK(1985))。硝基芳基类化合物还可以用强氢化物源如LiAlH4(Seyden-Penne.Reductions by the Alumino-andborohydrides in Organic Synthesis；VCH Publishers：New York(1991))，或者使用零价金属如Fe、Sn或Ca通常在酸性介质中直接还原。有许多方法可以合成硝基芳基类化合物(March.Advanced OrganicChemistry，3rd Ed；John Wiley：New York(1985).LarockComprehensive Organic Transformations；VCH Publishers：New York(1989)。硝基芳基类化合物通常通过使用HNO3或NO2 +源通过亲电芳香硝化来形成。
为合成其中L代表-O-或-S-，B、R2和m具有如上广泛定义的式(II)的化合物，在还原前进一步精制硝基芳基类化合物。在反应路线2-方法D中，被可能的离去基团如F或Cl取代的硝基芳基类化合物在用亲核试剂如酚盐或硫醇盐在碱性条件下处理时发生取代反应。
另一种用于制备式(II)的中间产物的方法在反应路线2-方法C中作了描述。胺(V)与适当取代的氯吡啶的缩合在以前专利文献中有所描述，而且经修改可以用于本发明化合物。例如PCT Int.Appl.，WO 9932111，Dumas，J.等，″Method for the Treatment of Neoplasm byinhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N′-(hetero)arylureas″，PCTInt.Appl.，WO 99 32110，Dumas，J.等.，″Inhibition of raf Kinase usingAryl-and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas″。
        反应路线3：合成式(I)的脲类化合物的另一方法
Figure A20048001154700611
本发明化合物还可以根据上面一般方法G和H中所示的反应流程由式(VII)的化合物来制备。使用方法G，用路易斯酸如氯化镁和适当的取代的胺，在溶剂如THF中，在室温下处理式(VI)的脲类化合物，以得到取代的酰胺。在方法H中，用碱如氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠将式(VI)的脲类化合物去酯。使式(VII)的羧酸与适当的胺，根据本领域技术人员公知的方法[例如用DCC/DMAP或EDCI/HOBT处理羧酸]，在溶剂如THF、AcCN或DMF中偶联。此外，R4和R5为氢的式(I)的化合物可以根据方法I所示的反应路线来合成。式(VIII)的氰基化合物可以在NaOH或过碳酸钠存在下，在含水溶剂如丙酮-水中，在20-100℃的温度下水解。式(VI)和(VIII)的化合物可根据方法A-F或者本领域技术人员公知的方法合成。
吡啶-1-氧化物或吡啶环在其氮原子上携带羟基取代基且A、B、L具有上述广泛定义的式(I)可以通过本领域已知的氧化条件从相应的吡啶来制备。一些实例如下：
●过酸如金属氯过苯甲酸在氯化溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的溶液(Markgraf等，Tetrahedron 1991，47，183)；
●在催化量的高铼酸存在下，(Me3SiO)2在氯化溶剂如二氯甲烷中的溶液(Coperet等，Terahedron Lett.1998，39，761)；
●全氟-顺式-2-丁基-3-丙基哑嗪在几种卤代溶剂组合物中的溶液(Amone等，Tetrahedron 1998，54，7831)；
●次氟酸-乙腈复合物的氯仿溶液(Dayan等，Synthesis 1999，1427)；
●在碱如KOH存在下，臭氧水溶液(Robker等，J.Chem.Res.，Synop.1993，10，412)；
●在冰醋酸存在下，单过氧邻苯二甲酸镁(Klemm等，J.Heterocylic Chem.1990，6，1537)；
●在水和乙酸存在下，过氧化氢(Lin A.J.，Org.Prep.Proced.Int.1991，23(1)，114)；
●二甲基二噁烷的丙酮溶液(Boyd等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1991，9，2189)。
此外，用于制备二芳基脲类化合物和中间产物化合物(II)的具体方法已在专利文献中作了描述，而且经修改可以用于本发明化合物。例如，Miller S.等，″Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical andUnsymmetrical Diphenyl Ureas″PCT Int.Appl.WO 9932463，Miller，S等，″Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and UnsymmetricalSubstituted Diphenyl Ureas″PCT Int.Appl.，WO 9932436，Dumas，J.等，″Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas″PCT Int.Appl.，WO 99 32111，Dumas，J.等，″Method for the Treatmentof Neoplasm by Inhibition of raf Kinase usingN-Heteroaryl-N′-(hetero)arylureas″PCT Int.Appl.，WO 99 32106，Dumas，J.等，″Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl-andHeteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas″PCT Int.Appl.，WO 9932110，Dumas，J.等，″Inhibition of raf Kinase using Aryl-andHeteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas″PCT Int.Appl.，WO 9932455，Riedl，B.等，″O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as rafKinase Inhibitors″PCT Int.Appl.，WO 00 42012，Riedl，B.等，″O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors″PCT Int.Appl.，WO 00 41698，Dumas，J等，″Heteroaryl ureas containingnitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors″，美国专利申请公开US20020065296，Dumas，J.等，″Preparation ofN-aryl-N′-[(acylphenoxy)phenyl]ureas as raf kinase inhibitors″PCT Int.Appl.，WO 02 62763，Dumas，J.等，″Inhibition of raf kinase usingquinolyl，isoquinolyl or pyridyl-ureas″PCT Int.Appl.，WO 02 85857，Dumas，J.等，″Preparation of quinolyl，isoquinolyl or pyridyl-ureas asinhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cellgrowth″美国专利申请公开US 20020165394。本文引用所有前述专利申请以供参考。
化合物(III)或(IV)与(II)的反应优选在溶剂中完成。适当的溶剂包括在反应条件下惰性的常规有机溶剂。非限制性实例包括醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷；烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、矿物油馏分；卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烯、氯苯；醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇；酯如乙酸乙酯；酮如丙酮；腈如乙腈；杂芳族化合物如吡啶；极性溶剂如二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺；以及上述溶剂的混合物。优选甲苯、苯和二氯甲烷。
化合物(III)的用量一般为每摩尔化合物(II)约1-3mol，优选等摩尔量或稍过量的化合物(III)。
化合物(II)与(III)的反应一般在较宽的温度范围内完成。一般地，它们在约-20至200℃，优选约0-100℃，更优选约25-50℃的温度下完成。反应步骤一般在大气压下完成。但也可以在超大气压或减压下完成(例如范围为约0.5-5巴)。反应时间一般可以在较宽的范围内变化。一般地，反应在约2-24小时，优选约6-12小时后完成。
式(I)的化合物和在式(I)的化合物的合成中涉及的中间产物的合成中可以使用的转化是本领域技术人员已知的或可获得的。合成转化的收集可见于诸如以下的汇编：
●J.March.Advanced Organic Chemistry，4th ed.；John Wiley：NewYork(1992)；R.C.Laroc k.Comprehensive Organic Transformations，2nded.；Wiley-VCH：New York(1999)；
●F.A.Carey；R.J.Sundberg.Advanced Organic Chemistry，2nded.；Plenum Press：New York(1984)；
●T.W.Greene；P.G.M.Wuts.Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd ed.；John Wiley：New York(1999)；
●L.S.Hegedus.Transition Metals in the Synthesis of ComplexOrganic Molecules，2nd ed.；University Science Books：Mill Valley，CA(1994)；
●L.A.Paquette，Ed.The Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis；John Wiley：New York(1994)；
●A.R.Katritzky；O.Meth-Cohn；C.W.Rees，Eds.ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations；Pergamon Press：Oxford，UK(1995)；
●G.Wilkinson；F.G A.Stone；E.W.Abel，Eds.ComprehensiveOrganometallic Chemistry；Pergamon Press：Oxford，UK(1982)；
●B.M.Trost；I.Fleming.Comprehensive Organic Synthesis；Pergamon Press：Oxford，UK(1991)；
●A.R.Katritzky；C.W.Rees Eds.Comprehensive HeterocylicChemistry；Pergamon Press：Oxford，UK(1984)；
●A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.V.Scriven，Eds.Comprehensive Heterocylic Chemistry II；Pergamon Press：Oxford，UK(1996)；和
●C.Hansch；P.G.Sammes；J.B.Taylor，Eds.ComprehensiveMedicinal Chemistry：Pergamon Press：Oxford，UK(1990)。
此外，关于合成方法和相关主题的综述包括Organic Reactions；John Wiley：New York；Organic Syntheses；John Wiley：New York；Reagents for Organic Synthesis：John Wiley：New York；The TotalSynthesis of Natural Products；John Wiley：New York；The OrganicChemistry of Drug Synthesis；John Wiley：New York；Annual Reports inOrganic Synthesis；Academic Press：San Diego CA；和Methoden derOrganischen Chemie(Houben-Weyl)；Thieme：Stuttgart，Germany。另外，合成转化的数据库包括可用CAS OnLine或SciFinder搜索的化学文摘以及可以用SpotFire和REACCS来搜索的Handbuch derOrganischen Chemie(Beilstein)。
本发明化合物的组合物
本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物的药物组合物。可以通过给予有需要的患者这些组合物来实现期望的药理学作用。本发明的患者是对其具体症状或疾病需要治疗的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括由药学可接受的载体和药学有效量的本发明化合物(式I的化合物、它们的盐、前药或代谢产物，包括非对映异构体形式)组成的药物组合物。药学可接受的载体是优选在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒和无害的载体，这样任何由载体导致的副作用都不会削弱活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选对所治疗的具体病症可以产生一定结果或施加一定影响的量。本发明化合物可以与本领域已知的药学可接受的载体一起，以任一有效的常规剂量单元形式包括速释、缓释和定时释放制剂形式以口服、肠胃外、局部、鼻、眼科(ophthalmically)、眼睛(optically)、舌下、直肠、阴道等途径给药。
对于口服给药，可以将化合物制成固体或液体制剂如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔化物、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并可以根据本领域已知的药物组合物的制备方法来制备。固体单位剂型可以是常规的硬或软明胶类型胶囊，其含有例如表面活性剂、润滑剂、惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以用常规的片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，给药后帮助崩解和溶解片剂的崩解剂如马铃薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，改善片剂颗粒的流动性并防止片剂材料粘附在压片冲模表面和冲头上的润滑剂如滑石、硬脂酸或者硬脂酸镁、钙或锌，以及用于提高片剂的美学质量并使它们更容被患者接受的染料、着色剂和调味剂如薄荷、鹿蹄草油或者樱桃调味剂制成片剂。适于口服液体剂型的赋形剂包括磷酸钙和稀释剂如水和醇如乙醇、苄醇和聚乙二醇，可以加入或不加入药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。多种其它材料可以作为包衣材料存在或者用于改变该剂量单元的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或同时使用二者包衣。
可分散散剂和颗粒剂适于制备含水混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例在上面已经提及。也可以存在其它赋形剂如上述的甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂。油相可以是植物油如液体石蜡，或者植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然树胶如阿拉伯胶和黄蓍胶，(2)天然磷脂如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂也可以含有甜味剂和调味剂。
油型混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油如液体石蜡中来配制。该油型混悬剂可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。该混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
糖浆剂或酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这种制剂还可含有保湿剂、防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、调味剂和着色剂。
本发明化合物还可以作为化合物的注射剂型以肠胃外途径即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内途径给药，所述注射剂型优选是在含药学可接受载体的生理学可接受的稀释剂中，其可以是无菌液体或诸如水、盐水、右旋糖水溶液以及相关的糖溶液、醇如乙醇、异丙醇或十六烷醇、二醇如丙二醇或聚乙二醇、甘油缩酮如2，2-二甲基-1，1-二噁茂-4-甲醇、醚如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯等液体的混合物，其中可以加入或不加入药学可接受的表面活性剂如皂类或洗涤剂、助悬剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或者乳化剂和其它药用辅剂。
可以用于本发明的肠胃外制剂的油的实例为来源于石油、动物、植物或合成的油，如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。适当的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适当的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适当的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，适当的洗涤剂包括阳离子洗涤剂如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶嗡卤化物和烷基胺乙酸盐，阴离子洗涤剂如烷基、芳基和石蜡磺酸酯，烷基、石蜡、醚和单甘油硫酸酯和磺基琥珀酸酯，非离子洗涤剂如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或丙烯氧共聚物，两性洗涤剂如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。
本发明的肠胃外组合物在溶液中通常含有约0.5重量％至约25重量％的活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了使注射部位刺激降至最低或消除这种刺激，这种组合物可以含有亲水亲油平衡值(HLB)优选在约12至约17之间的非离子表面活性剂。这种制剂中的表面活性剂的含量范围优选在约5重量％至约15重量％之间。该表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，或者可以是具有目标HLB的两种或多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂的表面活性剂的实例为聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类如脱水山梨糖醇单油酸酯和通过将环氧丙烷与丙二醇缩合而形成的环氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物。
药物组合物可以是无菌注射含水混悬剂的形式。这种混悬剂可以根据已知的方法配制，使用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然磷脂如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七碳-乙烯氧鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
无菌注射制剂也可以是在无毒的、肠胃外途径可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油包括合成单酸甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于制备注射制剂。
本发明的组合物还可以栓剂的形式给药以直肠途径给予药物。这些组合物可以通过将药物与合适的在常规温度下为固体但在直肠温度下为液体并由此在直肠中熔融以释放药物的非刺激性赋形剂混合来制备。这种材料包括例如可可脂和聚乙二醇。
本发明的方法中所使用的另一种制剂使用透皮递送装置(“贴剂”)。这种透皮贴可以用于提供持续或非持续的定量的本发明化合物。用于递送药物活性剂的透皮贴的构造和用法在本领域是已知的(例如参见美国专利5,023,252，1991年6月11日授权，本文引用以供参考)。这种贴剂可以设计为适用于持续、脉动或可按需求递送药物活性剂的构造。
用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域中已知的脂质体、聚合微球和聚合凝胶制剂。
可能期望或需要通过机械递送装置将药物组合物引入患者。用于递送药物活性剂的机械递送装置的构造和用法在本领域是已知的。例如用于向脑部直接给药的直接技术通常包括将药物递送导管放置在患者室系统内以越过血脑屏障。1991年4月30日授权的美国专利5,011,472描述了一种这样的用于将活性剂递送至身体特定解剖部位的植入递送系统。
如果需要或期望，本发明的组合物还可以含有一般称为载体或稀释剂的其它常规药学可接受的复合成分。可以使用制备适当剂型的这种组合物的常规方法。这些成分和方法包括下列文献中描述的那些，本文引用每一篇所述文献，以供参考：Powell，M.F.等，″Compendiumof Excipients for Parenteral Formulations″PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G″Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketedin the United States(1999)-Part-1″PDA Journal of PharmaceuticalScience & Technology 1999，53(6)，324-349；Nema，S.等，″Excipientsand Their Use in Injectable Products″PDA Journal of PharmaceuticalScience & Technology 1997，51(4)，166-171。
在制备用于期望的给药途径的组合物时，可以酌情使用的常用药物成分包括：
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
气溶胶抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯化十六烷基吡啶、氯代丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨脂、硅树脂、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
载体试剂(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射剂和抑菌注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3，FD&C Red No.20，FD&C Yellow No.6，FD&C Blue No.2，D&C Green No.5，D&COrange No.5，D&C Red No.8，焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
胶囊化试剂(实例包括但不限于明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素)；
调味剂(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、桔油、薄荷油和香草醛)；
润湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
水飞剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一羟基或多羟基醇、一或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、香精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白色蜡和黄色蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可油和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于氯扎氯铵、壬苯醇醚10(nonoxynol 10)、壬苯醇醚9(oxtoxynol 9)、聚山梨酯80、月桂基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；
甜味剂(实例包括但不限于天冬甜素、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石粉)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、可压性蔗糖(compressible sugar)、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于褐藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、离子交换树脂钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶态二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊遮光剂(opaquants)(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白色蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于褐藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
润湿剂(实例包括但不限于十七碳乙烯氧鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根据本发明的药物组合物可以例示如下：
无菌IV溶液：期望的本发明化合物的5mg/ml溶液可以用无菌注射用水制备，如果需要，调节pH。该溶液用5％无菌右旋糖稀释至1-2mg/ml后以60分钟IV输液方式给药。
用于IV给药的冻干粉：可以用以下物质制备无菌制剂：(i)100-1000mg期望的本发明化合物的冻干粉，(ii)32-327mg/ml柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg右旋糖苷40。将该制剂用无菌注射用盐水或5％右旋糖溶解至浓度为10-20mg/ml，进一步用盐水或5％右旋糖稀释至0.2-0.4mg/ml后以IV推注或15-60分钟IV输液方式给药。
肌内混悬剂：可以制备以下溶液或混悬剂用于肌内注射：
50mg/ml期望的水溶性本发明化合物
5mg/ml羧甲基纤维素钠
4mg/ml TWEEN 80
9mg/ml氯化钠
9mg/ml苄醇
硬胶囊：通过给标准两件套硬冻肉胶囊分别填充100mg活性成分粉末、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁来制备大量的单位胶囊。
软明胶胶囊：制备活性成分在可消化油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过容积式泵将所制混合物注射至熔化的明胶中以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物以制备可与水混溶的药物混合物。
片剂：通过常规方法制备大量片剂使剂量单元为100mg活性成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以应用适当的水性和非水性包衣以增强口感，改善外观和稳定性或延迟吸收。
速释片/胶囊：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。这些单元以口服途径给药，但无需水使之立即溶解和递送药物。将活性成分与含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体混合。通过冻干和固态萃取技术将这些液体固化为固体片剂或胶囊。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性糖和聚合物或泡腾组分一起压制，以制备期望的不用水就可以立即释放的多孔基质。
治疗过度增殖性疾病的方法
本发明涉及使用上述式(I)化合物包括它们的盐和酯以及它们的组合物治疗哺乳动物过度增殖性疾病的方法。该方法包括给予有需要的哺乳动物包括人有效治疗所述病症的量的本发明化合物或其药学可接受的盐或酯。过度增殖性疾病包括但不限于实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌和/或它们的远端转移癌。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和眼下神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道的肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌或唾腺癌。
尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌。
眼癌的实例包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或者不具有纤维板变化的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)以及混合的肝细胞性胆管癌。
皮肤癌包括但不限于扁平细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉/下咽/鼻咽/口咽癌以及唇和口腔癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓样白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病以及多毛细胞白血病。
这些疾病在人类中的特征描绘很清晰，而且在其他哺乳动物中也存在类似的病因，可通过给药本发明的药物组合物治疗。
根据已知的对用于治疗过度增殖性疾病的化合物进行评价的标准实验技术，通过对哺乳动物的上述病症的治疗进行测定的标准毒性试验和标准药理学试验，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物用于治疗各目标适应症的有效剂量。治疗这些病症中的某一个时所给予的活性成分的量可以根据所使用的具体化合物和剂量单元、给药方式、治疗期、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗症状的性质和程度等因素在广泛的范围内变化。
待给药的活性成分的每日总量通常在约0.001mg/kg至约200mg/kg之间，优选约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。单位剂量可以含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，可以例如每天给药一次或多次。在某些情况下，可以隔天或每周给药一次。临床上有用的给药方案的范围从一天三次至每四周一次。此外，对在某段时间内对患者不给药的“药物假日”可能对药理学作用和耐受性之间的总体平衡是有益的。注射途径包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射和使用输注技术给药时的平均日剂量优选约0.01-200mg/kg总体重。直肠给药方案的平均日剂量优选约0.01-200mg/kg总体重。阴道给药方案的平均日剂量优选约0.01-200mg/kg总体重。局部给药方案的平均日剂量优选约0.1-200mg，每天1-4次。透皮浓度优选维持平均日剂量约0.01-200mg/kg所需的浓度。吸入给药方案的平均日剂量优选约0.01-100mg/kg总体重。
每名患者的具体初始和后续给药方案将随主治的诊断医师确定的症状的性质和严重性、所用的具体化合物的活性、患者的年龄和总体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等而变化。期望的治疗方式以及本发明化合物或其药学可接受的盐或酯或其组合物的给药次数可以由本领域技术人员通过常规的治疗试验来确定。
本发明化合物可以作为单一的药物活性剂或者与一种或多种其它药物活性剂组合给药，其中该组合不造成不可接受的不良作用。例如，本发明化合物可以与已知的抗过度增殖或具有其它适应症的活性剂等以及它们的混合物和组合物组合。已知的抗过度增殖或具有其它适应症的活性剂等的实例包括但不限于阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素(Alfaferone)、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp(一种红细胞生成刺激蛋白)、arglabin(哈萨克植物Artemisia glabella Kar.et Kir中提取出的倍半萜内酯化合物)、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、bortezomib(一种蛋白酶体抑制剂)、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂(campath)、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone(一种含有尿嘧啶、吉美嘧啶和奥替拉西的混合物)、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、钬-166-壳聚糖复合物(DW-166HC)、eligard(一种促黄体激素释放激素激动剂)、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、雌二醇制剂、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂(farston)、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福麦斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5′-硬脂酰磷酸酯(fosteabine)、福莫司汀、氟维司群、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素、6-巯基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭(neulasta)、奥普瑞白介素(neumega)、neupogen(促白细胞生成素)、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570(一种硫磷酸和白屈菜碱的半合成物)、重组人白细胞介素1-β(OCT-43)、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂(orapred)、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼-186、美罗华、力度伸-A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、琥钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠(synthroid)、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨喋呤片剂(trexall)、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定(UFT)、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁。
此外，本发明化合物可以与一种或多种目前处于研究阶段的用作抗增殖剂的药物活性剂或具有其它适应症的活性剂等以及它们的混合物或组合物一起给药。目前处于研究阶段的用作抗增殖剂的药物活性剂或具有其它适应症的活性剂等的实例包括但不限于紫杉醇蛋白质稳定制剂(ABI-007)、acolbifene(雌激素受体调节剂)、干扰素r-1b、affinitak(一种α型蛋白激酶C抑制剂)、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil(一种选择性孕酮受体调节剂)、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin(一种拓扑异构酶抑制剂)、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维A胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone(一种埃坡霉素类似物)、匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra(一种联合了地洛瑞林和少量雌激素、睾酮的药物)、lonafarnib(一种法呢酰基转移酶抑制剂)、米泼昔芬、米诺屈酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、onco-TCS、osidem(一种治疗卵巢癌的药物)、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva(一种表皮生长因子受体抑制剂)、二十二碳六烯酸紫杉醇(taxoprexin)、胸腺素α1、噻唑呋林、tipifarnib(一种法尼基转移酶抑制剂)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-107R、伐司朴达、伐普肽、vatalanib(一种血管发生抑制剂)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来膦酸。
通常情况下，与本发明化合物或组合物组合使用细胞毒性和/或细胞增殖抑制剂可实现以下目的：
(1)在降低肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面与单独给药两者之一相比产生更好的效力，
(2)降低所给予的化疗活性剂的给药量，
(3)使化疗更容易被患者耐受，与单独活性剂的化疗和某些其他组合治疗相比具有更少的有害的药物并发症，
(4)能够在哺乳动物特别是人中治疗更多种不同癌症类型，
(5)在所治疗的患者中产生更高的应答率，
(6)与标准的化疗方法相比在所治疗的患者中达到更长的存活时间，
(7)使肿瘤发展需要更长的时间，和/或
(8)与已知的抗癌活性剂联合使用时产生的拮抗实例相比，所产生的效力和耐受性结果至少与单独给药活性剂时一样好。
据信，本领域技术人员利用前述信息和本领域可获得的信息可以最大程度地使用本发明。
对于本领域技术人员来说应该很显然，可以在不背离本文所述的本发明的精神和范围的情况下对本发明进行改变和修改。
以上和以下的主题标题是为了使在本申请中寻找某些信息有所指导，这并不意味着关于该主题的信息仅存在于该标题之下。
本文引入以上和以下引用的所有的出版物和专利，作为参考。
本发明提供但不限于以下段落定义的实施方案：
实施例
除非另有说明，所有的反应条件、方法、缩写和试剂如下。所有的温度以摄氏度(℃)为单位，而所有的份数和百分数按重量计。工业级的试剂和溶剂不经进一步纯化而使用。
本说明书中使用的缩写
DBU     1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DCM     二氯甲烷
DCE     1，2-二氯乙烷
DMSO    二甲亚砜
HPLC    高压液相色谱法
MPLC    中压液相色谱法
LC-MS               液相色谱法-质谱法联用
RT                  保留时间
MP                  熔点
NMR                 核共振谱
TLC                 薄层色谱法
ES                  电喷雾
DMAC                N，N-二甲基乙酰胺
HRMS                高分辩率质谱
CDI                 1，1′-羰基二咪唑
HOBT                1-羟基苯并三唑
DCC                 1，3-二环己基碳二亚胺
EDCI                1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DMAP                4-二甲氨基吡啶
TMSCI               三甲基甲硅烷基氯
m-CPBA              3-氯过苯甲酸
HEPES               N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N’-(2-乙磺酸)
Tris/盐酸           三(羟甲基)-氨基甲烷盐酸盐
TMTriton X-100 叔辛基-苯氧基聚乙氧基乙醇，Rohm&Haas，USA
以下实施例的收率百分率指使用摩尔数最少的起始组分。
LC-MS方法
LC-MS(方法1)：
MS设备：      Micromass Quattro LCZ
              离子化模式：ESI正/负
HPLC设备：    HP 1100
              UV检测：208-400nm
              温度：40℃
柱：   TMSymmetry C 18
        50mm×2.1mm  3.5μm
供应商：Waters
梯度：  时间[分]    A：％    B：％        流速[mL/分]
        0.00        90.0     10.0         0.50
        4.00        10.0     90.0         0.50
        6.00        10.0     90.0         0.50
A：浓度为0.05％甲酸的水溶液
B：浓度为0.05％甲酸的乙腈溶液
LC-MS(方法2)：
MS设备：  Micromass LCZ
          离子化模式：ESI
HPLC设备：Gilson 215
          UV检测：254nm
柱：      YMC pro C-18
          23mm×2mm 120
供应商：  YMC
梯度：    时间[分]    A：％   B：％       流速[mL/分]
          0.50        90.0    10.0        1.0
          3.50        5.0     95.0        1.0
          4.00        5.0     95.0        1.0
          4.01        90.0    10.0        1.0
          4.80        90.0    10.0        1.0
A：浓度为0.02％的三氟乙酸在2％乙腈/98％水中的溶液
B：浓度为0.02％的三氟乙酸在98％乙腈/2％水中的溶液
HPLC(方法3)：
HPLC设备：Gilson 215
          UV检测：220和254nm
          温度：25℃
柱：      YMC-Pack Pro C18
          50mm×4.6mm 5μm
供应商：  Waters
梯度：    时间[分]   A：％    B：％   流速[mL/分]
          0.00       10.0     90.0    4.00
          3.50       90.0     10.0    4.00
          4.50       90.0     10.0    4.00
          4.60       10.0     90.0    4.00
          5.00       10.0     90.0    4.00
A：浓度为0.1％的TFA的乙腈溶液
B：浓度为0.1％的TFA水溶液
HPLC(方法4)：
HPLC设备：Gilson 215
          UV检测：220和254nm
          温度：25℃
柱：      YMC-Pack Pro C18
          75mm×30mm 5μm
供应商：  Waters
梯度：    时间[分]    A：％      B：％       流速[mL/分]
          0.00        20.0       80.0        25.00
          20.00       80.0       20.0        25.00
A：乙腈
B：浓度为0.1％的TFA水溶液
                制备原料和中间产物
一般方法A：制备氨基苯酚类化合物
氨基苯酚类化合物可商购或者可以通过以下的一个或多个实施例中所述的方法制备。
方法A-1
制备5-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048001154700841
步骤1：制备5-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure A20048001154700842
向5-硝基吲唑(5g，30.6mmol)、Et3N(4.7mL，33.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.75g，6.1mmol)在乙腈(60mL)中0℃的浆液中滴加二叔丁基碳酸氢酯(di-tert-butyl dicarbonate)(8g，36.8mmol)在乙腈(40mL)中的溶液。将所得的混合物搅拌30分钟，然后减压浓缩。将剩余物溶于Et2O(200mL)和H2O(100mL)。用1N HCl溶液调节水相的pH至2。将有机相分离，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到5-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯(7.8g，96％)，为黄色固体：TLC(30％EtOAc/己烷)，Rf＝0.70；ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 264(MH+，100％)。
步骤2：制备标题化合物5-氨基吲唑-1-甲酸叔丁酯
将碳钯(780mg)置于惰性气氛下，并悬浮在EtOH(15mL)中。加入5-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯(7.78g，29.5)在EtOH(100mL)和EtOAc(100mL)中的溶液。将反应混合物置于H2气氛(1大气压力)并搅拌过夜。将所得的混合物滤过硅藻土(Celite)滤垫。将滤液减压浓缩得到一种绿色泡沫状固体。将粗产物溶于CH2Cl2，并用Biotage Flash40M(梯度为30％-50％EtOAc/己烷)纯化得到标题化合物(6.55g，95％)，为白色固体：TLC(50％EtOAc/己烷)，Rf＝0.41；ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 234(MH+，66％)。
A.制备氨基苯酚类化合物的方法
方法A.1
制备4-氨基-3-甲硫基苯酚
步骤1.制备3-甲硫基-4-硝基苯酚
Figure A20048001154700851
向3-氟-4-硝基-苯酚(3.00g，19.10mmol)和硫代甲醇钠(2.68g，38.19mmol)在DMF(100ml)中的混合物中加入K2CO3(7.92，57.3mmol)，并将混合物搅拌12小时。第二天所有的sm都消耗完毕。然后将水(500mL)加至溶液中，并用EtOAc(3×200mL)萃取产物。将合并的有机馏分干燥(Na2SO4)并减压浓缩。用柱色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化剩余物得到3-甲硫基-4硝基苯酚，为嫩黄色固体(3.25g，92％)：TLC Rf0.34(35％EtOAc/己烷)。
步骤2.制备4-氨基-3-甲硫基苯酚
Figure A20048001154700852
将铁粉(754mg，13.5mmol)缓慢加至3-甲硫基-4-硝基苯酚(ZZZ)的乙酸(25mL)溶液中。将混合物于室温下搅拌过夜得到白色沉淀物。用磁铁除去剩余的固体铁，并将浆液滤过滤纸。用H2O(100mL)稀释滤液，用饱和Na2CO3溶液中和，然后用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机馏分干燥(Na2SO4)，并减压浓缩得到4-氨基-3-甲硫基苯酚，为紫色/褐色固体(260mg，62％)：TLC Rf 0.33(35％EtOAc/己烷)。
B：制备B延伸的苯胺类化合物的方法
方法B.1.制备4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈
用叔丁醇钾(1.08g，9.62mmol，1.05eq)处理4-氨基苯酚(1.0g，9.16mmol)在无水DMF(9.2mL)中的溶液，并将所得橙色-褐色反应混合物于RT下搅拌1小时。用2-氰基-4-氯吡啶(1.27g，9.16mmol，1.0eq)和K2CO3(497mg，5.04mmol，0.55eq)处理内容物，然后在90℃下加热17小时。将混合物冷却至RT，使之在EtOAc(250mL)和饱和NaCl溶液(100mL)之间分配。用EtOAc(300mL)反萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用MPLC(Biotage；30％EtOAc/己烷)纯化得到1.83g(94.6％)4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈，为黄色固体：TLC(50％EtOAc/己烷)，Rf＝0.28；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.52(d，J＝6.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，6.62(d，J＝8.7Hz，2H)，5.21(s，2H)；ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 212(M+H)+。
方法B.2.制备4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-腈
标题化合物的制备方法与制备4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈时所述的方法相同，只是用4-氨基-3-氟苯酚代替4-氨基苯酚。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(d，J＝2.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝11.7，2.1Hz，1H)，6.86-6.78(m，2H)，5.25(s，2H)。
方法B.3.制备4-(4-氨基-3-三氟甲基苯氧基)吡啶-2-腈
Figure A20048001154700871
标题化合物的制备方法与制备4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈时所述的方法相同，只是用4-氨基-3-三氟甲基苯酚代替4-氨基苯酚。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(d，J＝6Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.22至7.17(m，2H)，7.12(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，5.74(s，2H)。
方法B.4.制备4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-腈
标题化合物的制备方法与制备4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈时所述的方法相同，只是用4-氨基-3-甲基苯酚代替4-氨基苯酚：ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 226(M+H)+。
方法B.5.制备4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-腈
Figure A20048001154700873
标题化合物的制备方法与制备4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈时所述的方法相同，只是用4-氨基-2-甲基苯酚代替4-氨基苯酚：ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 226(M+H)+。
方法B.6.制备4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)吡啶-2-腈
Figure A20048001154700881
标题化合物的制备方法与制备4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈时所述的方法相同，只是用4-氨基-3-硝基苯酚代替4-氨基苯酚：ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 257(M+H)+。
方法B.7.制备4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-腈
Figure A20048001154700882
将叔丁醇钾(1.83g，16.36mmol)在DMA(5ml)中的溶液脱气(N2净化)并冷却至0℃。单独地，将DMA(5mL)加至4-氨基-2-氟苯酚中，并将所得的混合物脱气(N2净化)，搅拌至所有的固体溶解，然后在0℃下缓慢地通过套管加至叔丁醇钾中。向所得的深色混合物中滴加4-氯吡啶-2-腈的DMA溶液(5mL)。将溶液于0℃下搅拌1小时，然后在80℃下加热过夜。将水加至所得的混合物中，并将混合物水溶液减压浓缩。用NaOH溶液(1∶1∶1 1N NaOH/水/饱和NaCl溶液；200mL)处理剩余物，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机馏分干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。用柱色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化剩余物得到4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-腈(2.31g；64％)：TLC Rf 0.83(100％EtOAc)；1HNMR(DMSO-d6)δ5.51(s，2H)，6.38(d，J＝3Hz，1H)，6.50(dd，J＝3，14Hz，1H)，6.98(app t，J＝9Hz，1H)，7.10(dd，3，6Hz，1H)，7.63(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H)；ES-LCMS(莱尔丰度)m/z230(M+H)+。
方法B.8.制备4-氨基-3，5-二氟-苯酚
步骤1：制备5-苄氧基-1，3-二氟-2-硝基苯
Figure A20048001154700883
将1，3，5-三氟-2-硝基苯(6.1g，34mmol)、苄醇(3.7g，34mmol)和碳酸钾(7.1g，52mmol)在DMF(10ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物加至水(30ml)中，置于冰箱内数小时。移出所得的黄色沉淀，用水洗涤，并在减压下干燥，得到(6.5g，71％)5-苄氧基-1，3-二氟-2-硝基苯和1-苄氧基-3，5-二氟-2-硝基苯，为约1∶1的混合物。混合物不经进一步纯化而直接用于下一步：TLC Rf＝0.48(10％乙酸乙酯-己烷)；1H-NMR(CD2Cl2)δ7.46-7.36(m，5H)，6.75-6.60(m，2H)，5.19(s，1H)，5.11(s，1H)。
步骤2.制备4-氨基-3，5-二氟苯酚
Figure A20048001154700891
在氮气氛下将步骤1得到的化合物(6.4g，24mmol)的甲醇(250ml)溶液加至含有碳钯(10重量％，720mg)的烧瓶中。将该混合物于室温和氮气氛下搅拌过夜。通过1加仑的气球引入氢。完成时，在氮气氛下使反应混合物滤过硅藻土(CELITE)滤垫，并在减压下干燥，得到(3.4g，97％)4-氨基-3，5-二氟苯酚和2-氨基-3，5-二氟-苯酚的混合物。该混合物不经进一步纯化用于下一步。1H-NMR(DMSO)δ9.50(bs，1H)，6.54-6.22(m，2H)，4.36(s，2H)；ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 146(M+H)+。
步骤3.制备4-(4-氨基-3，5-二氟-苯氧基)-吡啶-2-腈
Figure A20048001154700892
用叔丁醇钾(1.2g，11mmol)处理步骤2得到的化合物(1.5g，10mmol)在无水DMF(12ml)中的溶液，并在室温下将混合物搅拌2小时。用4-氯吡啶-2-腈(1.4g，10mmol)在无水DMF(8ml)中的溶液和碳酸钾(0.76g，5.5mmol)处理内容物，然后在氮气氛下在80℃加热60小时。将混合物冷却至室温，并在真空下蒸发。用硅胶柱纯化剩余物(梯度为10％EtOAc/己烷-20％EtOAc/己烷)得到0.55g(22％)标题化合物。1H-NMR(DMSO)δ8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.19(d，J＝2.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.7Hz，J＝2.4Hz，1H)，)，6.64(dd，J＝6.7Hz，J＝1.2Hz，2H)，3.57(s，2H)；ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 248(M+H)+。
C.制备脲类化合物的方法
方法C.1.CDI-介导的脲形成。合成N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]{[2-(三氟甲基)(4-吡啶基)]氨基}甲酰胺
步骤1：向CDI(300mg，1.85mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的浆液中加入2-(三氟甲基)-4-吡啶基胺(300mg，1.85mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌20小时。将所得的淡黄色溶液稀释至总体积为10mL，并不经进一步纯化而使用。
步骤2：向CDI-2-(三氟甲基)-4-吡啶基胺在CH2Cl2(1mL，0.19mmol)中的溶液中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-腈(42mg，0.19mmol)。将该反应混合物搅拌1天。用Biotage Flash 12M(SiO2；80％EtOAc/己烷)纯化所得的混合物，得到N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]{[2-(三氟甲基)(4-吡啶基)]氨基}甲酰胺，为白色固体(58mg，75％)：mp 192-193；TLC(50％EtOAc/己烷)Rf 0.33；1HNMR(DMSO-d6)7.08-7.12(m，1H)，7.25(dd，J＝2.7，5.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.7，11.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.1，5.5Hz，1H)，7.74(d，J＝2.5Hz)，8.06(d，J＝1.9Hz，1H)，8.15(t，J＝9.0Hz，1H)，8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.60(d，J＝5.6Hz，1H)，8.95(d，J＝1.5Hz，1H)，9.85(s，1H)；ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 418((M+H)+，100％)。
方法C.2.异氰酸酯偶联.制备N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺
将固体2，2，4，4-四氟苯并[e]1，3-二噁烷-6-异氰酸酯(5.47g，21.9mmol)加至4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-腈(5.03g，21.9mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液中，并将混合物于室温下搅拌。15分钟后沉淀开始形成，很快变得很稠厚而使搅拌困难。1小时后移出固体，用50％己烷在CH2Cl2中的溶液洗涤。将粗产物溶于EtOAc：庚烷，在绝缘容器中冷却过夜使之缓慢地结晶。将所得的结晶用研钵和研杵研磨，并置于真空(0.1mm，100℃)下，得到5.47g(52％)，为白色结晶：mp.＝174℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.76(d，J＝2.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝5.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝9.1Hz，1H)，8.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.5Hz，0.5Hz)，7.60((dd，J＝9Hz，2.5Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.33(dd，J＝11.5Hz，2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.8Hz，1H)，7.06(ddd，J＝1.3，2.5，9Hz，1H)；ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 479(M+H)+。
D.脲类化合物的合成修饰
方法D.1.合成2-氰基吡啶N-氧化物。制备N-[4-(2-氰基-1-羟基(4-吡啶氧基))苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺
Figure A20048001154700912
向N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺(150mg，0.33mmol)在CH2Cl2(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入mCPBA(50％纯，450mg，1.3mmol)。将反应混合物搅拌2天。将所得的混合物用Biotage Flash 12M(EtOAc)纯化得到N-[4-(2-氰基-1-羟基(4-吡啶氧基))苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺，为白色固体(33mg，21％)：TLC(EtOAc)Rf 0.30；1H NMR(DMSO-d6)7.11-7.16(m，2H)，7.24(dd，J＝3.6，7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52，7.57(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，7.78(dd，J＝0.2，3.4Hz，1H)，8.09(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(d，J＝1.5，7.3Hz，1H)，8.99(s，1H)，9.12(s，1H)；ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 477((M+H)+，100％)。
方法D.2.N-氧化物至氰基吡啶的转化.制备N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺
用三甲基甲硅烷基氰化物(50μL，0.35mmoL)处理N-[2-氟-4-(1-氧(4-吡啶氧基))苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺(150mg，0.32mmol)在2mLCH2Cl2中的混悬剂。搅拌5分钟后，加入二甲基氨基甲酰氯(30μL，0.32mmol，1.1当量)，并将该混合物于室温下搅拌。反应物缓慢地变得均一，但在此浓度下进行得非常缓慢。48小时后，用CH2Cl2(10mL)和10％K2CO3(10mL)稀释混合物，并搅拌10分钟。用CH2Cl2将所得的水层洗涤两次。干燥(Na2SO4)合并的有机馏分并在真空下浓缩。用快速柱(Biotage)纯化得到102mg(67％)N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺，为白色固体。
方法D.3.将硫代甲基类似物转化成甲基磺酰基类似物.制备N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(甲基磺酰基)苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺
Figure A20048001154700931
0℃下向N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲硫基苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺(97.0mg，0.19mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入mCPBA(132.21mg，0.42mmol)。将所得的浆液混合物搅拌过夜。TLC表明为亚砜和砜的混合物。然后，再加入mCPBA(3当量)，并将反应混合物搅拌4小时。用饱和钠Na2S2O4溶液(50mL)处理反应混合物，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩得到N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(甲基磺酰基)苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺：TLC Rf 0.20(40％EtOAc/己烷)；ES-LCMS(莱尔丰度)m/z 539((M+H)+)。
表1中例示的其它化合物通过选择适当的容易获得的和/或使用本文教导合成的原料并使用上述方法E或其它本领域已知的标准化学方法，如上所述制备。
              表1：优选的式(I)的化合物的实例
Figure A20048001154700941
Figure A20048001154700951
Figure A20048001154700971
Figure A20048001154700981
Figure A20048001154700991
                    表2：优选的式(I)的化合物的特征
  登录号   mp(℃)   TLC Rf   TLC条件   HPLC保留时间(分)   HPLC-MS(M++1)
  104   0.41   50％ETOAC/己烷   3.99   405
  105   0.50   50％EtOAc/己烷   3.55   389
  106   0.26   50％ETOAC/己烷   3.44   419
  107   0.43   3.51   399
  108   3.28   411
  109   199-200   0.32   50％ETOAC/己烷   3.84   411
  110   0.62   60％EtOAc/己烷   3.49   445
  111   195-196   0.15   5％EtOAc/95％CH2Cl2   429
  112   0.24   50％EtOAc/己烷   4.02   445
  113   193.5-194.5   0.75   100％EtOAc   3.45   429
  114   3.84   529
  115   0.19   50％ETOAC/己烷   4.24   495
  116   0.30   50％ETOAC/己烷   3.80   479
  117   0.28   50％EtOAc/己烷   3.93   497
  118   0.31   50％EtOAc/己烷   4.26   497
  119   0.11   50％EtOAc/己烷   4.25   495
  120   0.36   50％EtOAc/己烷   475.5
  121   0.35   50％EtOAc/己烷   475.4
  122   0.60   50％EtOAc/己烷   506.1
  123   0.29   75％EtOAc/己烷   461
  124   169-171   0.38   50％EtOAc/己烷   479
  125   0.38   67％EtOAc/己烷   4.20   495
  126   0.58   50％ETOAc/己烷   4.19   495
  127   196-199.5   0.71   100％EtOAc   4.11   479
  128   220-221   0.33   35％EtOAc/己烷   3.82   529
  129   181-182   0.29   35％EtOAc/己烷   4.14   497
  130   0.48   50％EtOAc/己烷   4.21   497
  131   0.56   50％EtOAc/己烷   3.90   497
  132   0.44   67％EtOAc/己烷   4.03   491
  133   0.26   50％EtOAc/己烷   3.83   539
  134   0.38   50％EtOAc/己烷   475
  135   0.38   50％EtOAc/己烷   475
  136   0.14   50％EtOAc/己烷   3.92   504
  137   0.65   50％EtOAc/己烷   506.1
  138   0.30   100％ETOAC   3.19   477
  139   0.18   80％EtOAC/己烷   3.66   4.95
  140   183-185   0.22   40％EtOAC/己烷   3.72   507
  141   229-230   0.20   40％EtOAC/己烷   4.02   539
  142   192-193   0.33   50％ETOAC/己烷   3.54   418
  143   216-217   0.34   40％ETOAC/己烷   2.90   388
  144   0.65   50％EtOAc/己烷   3.58   422
  145   0.40   40％ETOAC/60％己烷   2.94   406
  146   0.48   50％ETOAc/己烷   3.09   406
  147   0.88   50％EtOAc/己烷   3.11   467
  148   0.56   100％EtOAc   2.83   431
  149   0.88   100％EtOAc   3.32   418
  150   209-210.5   0.43   35％EtOAc/己烷   3.61   468
  151   0.40   50％EtOAc/己烷   3.64   436
  152   202-202   0.16   30％ETOAC/己烷   3.72   400
  153   209-210   0.39   50％ETOAC/己烷   2.93   360
  154   245.5   0.50   5％MeOH/95％EtOAc   2.65   396
  155   0.10   100％EtOAc   2.29   430
  156   0.47   8％MeOH/CH2Cl2   2.82   416
  157   0.47   60％EtOAc/己烷   2.79   416
  158   2.74   450
  159   208-212   0.32   50％EtOAc/己烷   2.99   382
  160   218-220   2.40*   400
  161   0.24   50％EtOAc/己烷   3.33   416
  162   0.22   75％EtOAc/己烷   385
  163   0.63   100％EtOAc   403
  164   0.33   60％EtOAc/己烷   2.82   419
  165   239-240   3.07
  166   0.30   67％EtOAc/己烷   3.40   419
  167   200-201   0.26   60％EtOAc/己烷   3.24   439
  168   0.36   100％EtOAc   3.45   473
  169   0.36   50％EtOAc/己烷
  170   0.12   50％EtOAc/己烷   416.1
*以下为LCMS条件：用配备两个Gilson 306泵、一个Gilson 215自动取样器、一个Gilson二极管阵列检测器、一个YMC Pro C-18柱(2×23mm，120A)的Gilson HPLC系统和配有z-喷雾电喷雾离子化的Micromass LCZ单四极质谱仪获得HPLC-电喷雾质谱(HPLC ES-MS)。在2秒内扫描120-1000amu的光谱。还获得ELSD(蒸气光散射检测器)数据作为模拟通道。使用缓冲液A(含0.02％TFA的2％乙腈在水中的溶液)和缓冲液B(含0.02％TFA的2％水在乙腈中溶液)进行梯度洗脱，流速为1.5mL/分。样品洗脱过程如下：90％A持续0.5分钟，3.5分钟内渐升至95％B，并在95％B下保持0.5分钟，然后在0.1分钟内将柱条件恢复至最初条件。总运行时间为4.8分钟。
**comm指可商购的材料。
可以用本文所述的方法或本领域已知的其它方法，使用适当的容易被本领域技术人员认识到的原料和/或中间产物制备其它式(I)的化合物。
生物试验
p38激酶体外试验1号
在体外用MMK-6将已纯化和His-标记的p38α2(在大肠杆菌(E.Coli)中表达)激活至高的特异活性。使用微滴形式，在100μL体积中进行所有的反应，其中用试验缓冲液(25mM HEPES 7.4，20mMMgCl2，150mM NaCl)将试剂稀释至活化的p38α2浓度为0.05μg/孔，髓磷脂碱性蛋白浓度为10μg/孔。准备受试化合物(5μL在水中的10％DMSO溶液)，并在试验中稀释以使最终的浓度范围覆盖5nM-2.5μM。加入25μL ATP混合物使激酶试验开始，每孔终浓度为无放射性ATP10μM，[γ-33P]ATP 0.2μCi(200-400dpm/pmol的ATP)。将该板在32℃下温育35分钟，并用7μL HCl水溶液终止反应。用TomTec 1295Harvester(Wallac，Inc.)将样品收集至P30 Filtermat(Wallac，Inc.)上，并在LKB 1205 Betaplate液体闪烁计数器(Wallac，Inc.)中计数。阴性对照仅包括底物和ATP。SW1353细胞试验：将SW1353细胞(人软骨肉瘤)接种(1000细胞/100μL DMEM 10％FCS/孔)至96孔板，并培养过夜。在转换培养基之后，使细胞与受试化合物在37℃下接触1小时，此时加入人IL-1(1ng/mL，Endogen，Wobum，WA)和重组人TNFα(10ng/mL)。将培养物在37℃下培养48小时，然后通过ELISA法测定上清液IL-6值。结果显示本发明化合物显著地抑制p38激酶。
鼠科VEGFR-2生物化学试验
以TR-FRET形式在不透明96孔板(Costar 3915)中进行此试验。反应条件如下：10μM ATP，25nM聚GT-生物素，2nM Eu-标记的磷酸-Tyr Ab，10nM APC，7nM Flk-1(激酶域)，1％DMSO，50mMHEPES pH7.5，10mM MgCl2，0.1mM EDTA，0.015％BRIJ，0.1mg/mL BSA，0.1％巯基-乙醇。加入酶时反应开始。每孔的最终反应体积为100μL。反应开始后大约1.5-2.0小时在Perkin Elmer Victor VMultilabel计数器中在615和665nM处对板进行读数。每孔的信号计算为比率：(665nm/615nm)*10000。结果显示本发明化合物显著地抑制VEGFR2激酶。
鼠科PDGFR FRET生物化学试验
在黑色96孔板(Costar 3915)中进行此试验。使用以下试剂：铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体pY20(Perand链霉抗生物素蛋白-APC；聚GT-生物素和小鼠PDGFR。反应条件如下：将1nM小鼠PDGFR与20μMATP、7nM聚GT-生物素、1nM pY20抗体、5nM链霉抗生物素蛋白-APC和1％DMSO在试验缓冲液(50mM HEPES pH7.5，10mMMgCl2，0.1mM EDTA，0.015％BRIJ 35，0.1mg/mL BSA，0.1％巯基乙醇)中的溶液合并。加入酶时反应开始。每孔的最终反应体积为100μL。90分钟后，加入10μL/孔的5μM星形孢菌素来终止反应。在反应终止后大约1小时在Perkin Elmer VictorV Multilabel计数器中在615和665nm处，对板进行读数。每孔的信号计算为比率：(665nm/615nm)*10000。结果显示本发明化合物显著地抑制PDGFR激酶。
为获得PDGFR和Flk-1的IC50，在酶引发反应之前加入化合物。用在50％DMSO/50％d H2O溶液中将化合物进行1∶3系列稀释以制备50倍的储备液板。加入2μL该储备液至试验物得到范围为10μM-4.56nm的在1％DMSO中的最终化合物浓度。数据表示为抑制百分率：％抑制＝100-((含抑制剂的信号-背景)/(不含抑制剂的信号-背景))*100
AoSMC细胞中的pPDGFR-b夹心ELISA
在12孔板(12-well cluster)的每孔中，使用标准细胞培养技术培养将100K P3-P6Aortic SMC加至1000μL体积/孔的SGM-2中。第二天，用1000μL D-PBS冲洗细胞一次，然后将500μL含0.1％BSA的SBM(平滑肌细胞基础培养基)放置过夜除去血清。将化合物稀释为一定的剂量范围(在10倍稀释步骤中用DMSO从10μM稀释至1nM，最终DMSO浓度0.1％)。将板快速倒置将旧培养基弃于废液池中，然后迅速加入100μl各稀释液至相应的细胞孔中，在37℃下培养1小时。然后在37℃下用10ng/mL PDGF BB配体刺激细胞7分钟。滗析培养基，并加入150μL含蛋白酶抑制剂片(完全；不含EDTA)和0.2mM钒酸钠的等渗溶解缓冲液。将细胞在4℃下，在冷室内振荡溶解15分钟。将溶解产物置于eppendorf管中，加入15μL琼脂缀合的抗PDGFR-b抗体，并在4℃下培养过夜。第二天，用50体积的PBS将珠冲洗三次，并在1x LDS样品缓冲液中煮沸5分钟。使样品在3-8％梯度的Tris-乙酸盐凝胶中电泳，并转移到硝基纤维素上。在1％BSA/TBS-T中将膜封闭1小时，然后在抗磷酸PDGFR-b(Tyr-857)抗体在封闭缓冲液(1∶1000稀释)中的溶液中培养1小时。用TBS-T洗涤三次后，用山羊抗兔HRP IgG(1∶25000稀释)将膜培养1小时。再洗涤三次，然后加入ECL底物。使膜与Hyperfilm-ECL接触。然后将膜剥离，并用抗PDGFR-b抗体再检测总PDGFR-b。
c-Raf(Raf-1)生物化学试验
试验中所使用的蛋白的纯化
用Lck激酶激活(磷酸化)的c-Raf酶进行c-Raf生物化学试验。通过在多角体蛋白启动子、GST-c-Raf(从氨基酸302至氨基酸648)和Lck(全长)控制下共感染有杆状病毒表达的细胞而在Sf9昆虫细胞中产生Lck激活的c-Raf(Lck/c-Raf)。在感染复数为2.5的情况下使用两种杆状病毒，感染后48小时收集细胞。
在感染复数为5的情况下用表达GST-MEK-1(全长)融合蛋白的杆状病毒感染细胞在Sf9昆虫细胞中产生MEK-1蛋白，感染后48小时收集细胞。类似的纯化方法也用于GST-c-Raf 302-648和GST-MEK-1。
将转染的细胞以100mg湿细胞生物量/mL悬浮在含有10mM磷酸钠、140mM氯化钠pH7.3、0.5％Triton X-100和蛋白酶抑制剂混合物的缓冲液中。用Polytron匀浆器破坏细胞，并在30,000g下离心30分钟。将30,000g上清液加至GSH-琼脂糖中。用含有50mM Tris pH8.0、150mM NaCl和0.01％Triton X-100的缓冲液洗涤树脂。用含有100mM谷胱甘肽、50mM Tris pH8.0、150mM NaCl和0.01％TritonX-100的溶液洗脱GST-标记的蛋白。将纯化的蛋白透析至含有20mMTris pH7.5、150mM NaCl和20％甘油的缓冲液中。
生物化学试验方案和结果
用DMSO将化合物进行3倍系列稀释通常至储备液浓度范围为50μM-20nM(此试验中的最终浓度范围为1μM-0.4nM)。c-Raf生物化学试验作为放射性filtermat试验在Costar聚丙烯96孔板(Costar 3365)中进行。向板中加入75μL含50mM HEPES pH 7.5、70mMNaCl、80ng Lck/c-Raf和1μg MEK-1的溶液。然后将2μL系列稀释的各化合物加至反应物中，然后加入ATP。用25μL含5μM ATP和0.3μCi[33P]-ATP的ATP溶液使反应开始。将板密封，并在32℃下温育1小时。加入50μl 4％磷酸终止反应，并用Wallac Tomtec收集器收集至P30 filtermats(PerkinElmer)中。先后用1％磷酸和去离子H2O洗涤Filtermats。将滤器在微波中干燥，浸泡在闪烁液体中，并在Wallac1205Betaplate计数器(WallacInc.，Atlanta，GA，U.S.A.)中计数。结果表示为抑制百分率。
％抑制＝[100-(Tib/Ti)]×100
其中
Tib(含抑制剂的每分钟计数)-(背景)
Ti＝(不含抑制剂的每分钟计数)-(背景)
试验结果
在如上所述的多种抑制试验中测试本发明化合物的生物抑制活性。该化合物表现出了不同的抑制活性，如下：
a)h-Flt4 v2试验，优选的本发明化合物的IC50(nM)值范围为0.66-3000，
b)m-Flt4试验，优选的本发明化合物的IC50(nM)值范围为11.4至＞10000，
c)Flk1 FRET试验，优选的本发明化合物的IC50(nM)值范围为6.97-186，
d)c-RAF-1试验，优选的本发明化合物的IC50(nM)值范围为7.86至＞1600，
e)cRaf v2试验，优选的本发明化合物的IC50(nM)值范围为7.9-1000。
总之，本发明化合物通过改进对多种重要酶靶体如raf、p38、PDGFR、VEGFR3和VEGFR2这些在疾病包括癌症的治疗中所有感兴趣的分子靶体的抑制特征而提供一种独特的血管发生和肿瘤细胞增殖的组合。
可以通过取代一般或具体描述的反应物和/或在前述实施例中所用的本发明的操作条件来重复前面的实施例并同样取得成功。根据前面的描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的本质特征，并可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对本发明作某些变化和修改以使之适用于各种应用和条件。

Claims (64)

1.式(I)的化合物
Figure A2004800115470002C1
或其药学可接受的盐、前药或代谢产物，其中
A是任选取代的
吡啶基，
萘基，
具有1-4个O、N、S或它们的组合的杂原子的8-10元二环杂芳基，
通过苯基连接到脲基团的部分饱和的C8-C10二环碳环基团，或者
部分饱和的8-10元二环杂环基团，所述杂环基团具有1-4个通过该结构的苯或杂芳基连接的O、N、S或它们的组合的杂原子，
B是任选取代的苯基或萘基，
L是O或S，
m是整数0、1、2或3，且
每个R2独立地选自于
C1-5烷基，
C1-5卤代烷基，
C1-3烷氧基、N-氧代或N-羟基。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)中A是在部分饱和的8-10元二环杂环基团的饱和碳原子上具有至少一个氧原子和至少一个卤代取代基的部分饱和的8-10元二环杂环基团。
3.权利要求2的化合物，其中式(I)的部分饱和的8-10元二环杂环基团A的所有饱和碳原子都被全氟化。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中A被(R3)n取代，其中n是整数0、1、2、3、4、5或6，每个R3独立地是
卤素，
R4，
OR4，
S(O)R4，
C(O)NR4R5，
氧代，
氰基或
NO2；且
R4和R5独立地是
卤素，
C1-6烷基，或
部分或全部卤化的C1-6烷基。
5.权利要求1、2、3或4的化合物，其中B被(R1)p取代，其中p是整数0、1、2、3或4，且每个R1独立地是
卤素，
C1-5卤代烷基；
NO2；
C(O)NR4R5，
C1-6烷基，
C1-6二烷基胺，
C1-3烷基胺，
CN，
氨基，
羟基，或
C1-3烷氧基。
6.权利要求1、2、3或4的化合物，其中A是任选取代的吡啶基。
7.权利要求1、2、3或4的化合物，其中A是任选取代的萘基。
8.权利要求1、2、3或4的化合物，其中A是任选取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-异喹啉基，苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，1，3-苯并噻唑-2-基，1，3-苯并噻唑-5-基，1，3-苯并噻唑-6-基、1，2，3-苯并三唑-5-基，1，3-苯并噁唑-2-基，1，3-苯并噁唑-6-基，1H-吲唑-5-基，2H-吲唑-5-基，1H-吲唑-6-基，1H-吲哚-5-基喹喔啉-2-基或喹喔啉-6-基。
9.权利要求1、2、3或4的化合物，其中A是任选取代的2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-茚-4-基、2，3-二氢-1H-茚-5-基。
10.权利要求1、2、3或4的化合物，其中A是任选取代的1，1-二氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基、1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基、2H-苯并[d]1，3-间二氧杂环戊烯-5-基、2H-苯并[d]1，3-间二氧杂环戊烯-4-基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基、2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基、2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-6-基或2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-8-基，所述基团被至少一个卤素取代。
11.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中B是苯基。
12.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中B是被至少一个卤素取代的苯基。
13.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中B是被至少一个氟原子取代的苯基。
14.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12或13的化合物，其中L是氧。
15.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13或14的化合物，其中R1是氟、氯、溴、甲基、NO2、C(＝O)NH2、甲氧基、SCH3、三氟甲基或甲基磺酰基。
16.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14或15的化合物，其中R2是甲基、乙基、丙基、氧或氰基。
17.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15或16的化合物，其中R3是三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基磺酰基、三氟甲氧基或三氟甲硫基。
18.化合物或者它们的盐和立体异构体，所述化合物是
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-茚满-5-基甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-茚满-5-基甲酰胺；
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-氧代茚满-5-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2-萘基)甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基)([4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，5-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
[[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，3-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，5-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲氧基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[3-溴-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
5-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-{[N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基-1-羟基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基-1-羟基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]-1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲硫基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)(4-吡啶基)]甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[3-溴-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；
2-({N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]氨基甲酰基}氨基)-5-(2-氰基(4-吡啶氧基)苯甲酰胺；
N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(4-乙基(2-吡啶基))甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2-甲基(6-喹啉基))甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2-甲基(6-喹啉基))甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(3-异喹啉基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(3-异喹啉基)甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(3-异喹啉基)甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；
{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-基]甲酰胺；
{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-基]甲酰胺；
N-苯并噻唑-5-基{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}甲酰胺；
{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)甲酰胺。
19.权利要求1、2或3的化合物，所述化合物是式(I)的有机酸的药学可接受的碱盐。
20.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18的化合物，所述化合物是选自于有机和无机碱的酸盐的式(I)的化合物的药学可接受的酸盐。
21.式X的化合物
或其药学可接受的盐，其中
A是任选取代的
吡啶基，
萘基，
具有1-4个O、N、S或它们的组合的杂原子的8-10元二环杂芳基，
通过苯基连接到脲基团的部分饱和的C8-C10二环碳环基团，
部分饱和的8-10元二环杂环基团，该杂环基团具有1-4个O、N、S或它们的组合的杂原子，
条件是苯环″B″被至少一个氟原子取代，
m是整数0、1、2或3，且
R2独立地选自
C1-5烷基，
C1-5卤代烷基，
C1-3烷氧基、N-氧代或N-羟基。
22.权利要求21的化合物，其中苯环″B″被2-4个氟原子取代。
23.权利要求21或22的化合物，其中A被(R3)n取代，且其中
n是整数0、1、2、3、4、5或6，且
每个R3独立地选自于
卤素，
R4，
OR4，
S(O)R4，
C(O)R4，
C(O)NR4R5，
氧代，
氰基，或
NO2；且
R4和R5独立地是氢，
C1-6烷基，或者
部分或全部卤化的C1-6烷基。
24.权利要求21、22或23的化合物，其中A是任选取代的吡啶基。
25.权利要求21、22或23的化合物，其中A是任选取代的萘基。
26.权利要求21、22或23的化合物，其中A是任选取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-异喹啉基，苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，1，3-苯并噻唑-2-基，1，3-苯并噻唑-5-基，1，3-苯并噻唑-6-基，1，2，3-苯并三唑-5-基，1，3-苯并噁唑-2-基，1，3-苯并噁唑-6-基，1H-吲唑-5-基，2H-吲唑-5-基，1H-吲唑-6-基，1H-吲哚-5-基喹喔啉-2-基或喹喔啉-6-基。
27.权利要求21、22或23的化合物，其中A是2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-茚-4-基、2，3-二氢-1H-茚-5-基。
28.权利要求21、22或23的化合物，其中A是1，1-二氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基、1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基、2H-苯并[d]1，3-间二氧杂环戊烯-5-基、2H-苯并[d]1，3-间二氧杂环戊烯-4-基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基、2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基、2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-6-基或2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-8-基，所述基团被至少一个卤索取代。
29.式Y的化合物
Figure A2004800115470013C1
或其药学可接受的盐，其中
Q是具有1-4个O、N、S或它们的组合的杂原子的基团饱和的8-10元二环杂环基团，它被至少一个氟原子取代，
m是整数0、1、2或3，且
每个R2独立地选自于
C1-5烷基，
C1-5卤代烷基，
C1-3烷氧基，
N-氧代或N-羟基；
条件是苯环″B″被至少一个氟原子取代。
30.权利要求29的化合物，其中苯环″B″被2-4个氟原子取代，且Q被2-4个氟原子取代。
31.权利要求29或30的化合物，其中A被(R3-)n取代，其中n是整数0、1、2、3、4、5或6，且
每个R3独立地选自于
卤素，
R4，
OR4，
S(O)R4，
C(O)R4，
C(O)NR4R5，
氧代，
氰基，或
硝基(NO2)；且
R4和R5独立地选自于
氢，
C1-6烷基，
部分或全部卤化的C1-6烷基。
32.权利要求29或30的化合物，其中A是2，3-二氢-1H-吲哚-5-基、2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、2，3-二氢-1H-茚-4-基、2，3-二氢-1H-茚-5-基、1，1-二氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基、1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基、2H-苯并[d]1，3-间二氧杂环戊烯-5-基、2H-苯并[d]1，3-间二氧杂环戊烯4-基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基、2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基、2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-6-基或2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-8-基，所述基团被至少一个卤素取代。
33.权利要求29或30的化合物，其中A是2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基、2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基或2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基。
34.以下式II的化合物
Figure A2004800115470014C1
其中
式II中B是
或
其中脲基-NH-C(O)-NH-和桥基L不连接到B的相邻环碳上，而是具有1或2个环碳将它们分离开来，
式(II)中A是
Figure A2004800115470016C2
或
Figure A2004800115470016C3
其中变量n是0、1、2、3或4，
R3是三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟甲氧基或三氟甲硫基。
35.权利要求34的化合物，其中每个R3取代基都是氟。
36.权利要求34的化合物，其中式II中A是
Figure A2004800115470016C4
Figure A2004800115470017C1
或
Figure A2004800115470017C3
且式II中B是亚苯基、氟代亚苯基或二氟代亚苯基。
37.式Za、Zb、Zc或Zd的化合物：
Figure A2004800115470017C4
Figure A2004800115470018C1
和
Figure A2004800115470018C2
或其药学可接受的盐、前药或代谢产物，
其中
每个R1独立地是卤素或三氟甲基，
每个R3独立地是卤素、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、氧代或氰基或硝基(NO2)，
变量n是0、1、2、3或4，且
变量p是0、1或2。
38.权利要求37的化合物，其中R3是氟、三氟甲基、甲基或叔丁基。
39.含有权利要求1、2或3的化合物或其药学可接受的盐和生理学可接受载体的药物组合物。
40.治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、34或37的化合物或其药学可接受的盐或酯。
41.根据权利要求40的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
42.根据权利要求40或41的方法，其中所述癌症是乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头和/或颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌和/或它们的远端转移癌。
43.根据权利要求40或41的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、肉瘤或白血病。
44.根据权利要求42的方法，其中所述乳腺癌是侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位导管癌或原位小叶癌。
45.根据权利要求42的方法，其中所述呼吸道癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、支气管腺瘤或胸膜肺母细胞瘤。
46.根据权利要求42的方法，其中所述脑癌是脑干瘤、眼下神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层或松果体瘤。
47.根据权利要求42的方法，其中所述雄性生殖器官肿瘤是前列腺或睾丸癌。
48.根据权利要求42的方法，其中所述雌性生殖器官癌是子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌或子宫肉瘤。
49.根据权利要求42的方法，其中所述消化道癌是肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌或唾腺癌。
50.根据权利要求42的方法，其中所述尿道癌是膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌或尿道癌。
51.根据权利要求42的方法，其中所述眼癌是眼内黑素瘤或视网膜母细胞瘤。
52.根据权利要求42的方法，其中所述肝癌是肝细胞性癌、有或无纤维板变化的肝细胞癌、胆管癌或混合的肝细胞性胆管癌。
53.根据权利要求42的方法，其中所述皮肤癌是扁平细胞癌、卡济波氏肉瘤、恶性黑素瘤、默克尔细胞皮肤癌或非黑素瘤皮肤癌。
54.根据权利要求42的方法，其中所述头颈癌是喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌或口腔癌。
55.根据权利要求42的方法，其中所述淋巴瘤是AIDS相关淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金病或中枢神经系统淋巴瘤。
56.根据权利要求42的方法，其中所述肉瘤是软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤或横纹肌肉瘤。
57.根据权利要求42的方法，其中所述白血病是急性髓样白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病或多毛细胞白血病。
58.血管发生性病症的治疗方法，所述方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18的化合物或其药学可接受的盐或酯。
59.权利要求39的组合物，所述的组合物还包含其它的药物活性剂。
60.权利要求39的组合物，所述组合物还包含其它的抗癌活性剂。
61.权利要求39的组合物，所述组合物还包含抗过度增殖活性剂。
62.权利要求61的组合物，其中所述抗过度增殖活性剂是epothiline或其衍生物、依立替康、雷洛昔芬或拓扑替康。
63.权利要求59的组合物，其中所述另外的药物活性剂是阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、钬-166-壳聚糖复合物、eligard、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、雌二醇制剂、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福麦斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5′-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟维司群、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素、6-巯基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570、重组人白细胞介素1-β、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼-186、美罗华、力度伸-A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、琥钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨喋呤片剂、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白质稳定制剂、acolbifene、干扰素r-1b、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY 43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维A胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166 DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米泼昔芬、米诺屈酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素α1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-107R、伐司朴达、伐普肽、vatalanib、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来膦酸或它们的组合。
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