CN1688573A - 糖原合成酶激酶3的吡咯基抑制剂 - Google Patents

糖原合成酶激酶3的吡咯基抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1688573A
CN1688573A CNA038243350A CN03824335A CN1688573A CN 1688573 A CN1688573 A CN 1688573A CN A038243350 A CNA038243350 A CN A038243350A CN 03824335 A CN03824335 A CN 03824335A CN 1688573 A CN1688573 A CN 1688573A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
alkyl
carbonyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038243350A
Other languages
English (en)
Inventor
M·德塞
Z·-J·倪
S·吴
K·B·菲斯特
S·拉姆西
S·萨布拉马尼安
A·S·瓦格曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Original Assignee
Chiron Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiron Corp filed Critical Chiron Corp
Publication of CN1688573A publication Critical patent/CN1688573A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

提供了用于在体外抑制糖原合成酶激酶(GSK3)的活性，和在体内治疗GSK3介导的疾病的，新颖的以吡咯为基础的化合物、组合物和方法。本发明的方法、化合物和组合物可单用，或和其它用于治疗GSK活性介导的疾病，如用于治疗糖尿病、阿耳茨海默氏病和其它神经变性疾病、动脉硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、X综合征、缺血、外伤性脑损伤、双向性精神障碍、免疫缺陷或癌症等的药物学上活性的药剂联用。

Description

糖原合成酶激酶3的吡咯基抑制剂
发明领域
本发明涉及抑制糖原合成酶激酶3(GSK3)的活性的新吡咯基衍生物、含有该化合物的药物组合物以及单独的该化合物和组合物或与其它药学活性剂联用的用途。本发明提供的化合物和组合物可用于治疗由GSK3的活性介导的疾病，如糖尿病、阿尔兹海默氏病和其它神经退行性疾病、肥胖症、动脉粥样硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合症、X综合症、局部缺血尤其是脑局部缺血、创伤性脑损伤、双向性精神障碍、免疫缺陷和癌症。
发明背景
糖原合成酶激酶3(GSK3)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，已鉴别出其两种同工型α和β。Woodgett，TRends Biochem.Sci.，16：177-81(1991)。两种GSK3同工型都在静止细胞中都是构成型活跃的。GSK3最初被鉴定为通过直接磷酸化抑制糖原合成酶的激酶。在胰岛素激活后，GSK3被灭活，从而使得糖原合成酶被激活并可能产生其它胰岛素依赖性事件，如葡萄糖转运。后来，已显示GSK3活性也受到其它生长因子如胰岛素、通过受体酪氨酸激酶(RTK)的信号的灭活。这些信号分子的例子包括IGF-1和EGF。Saito等，Biochem.J.，303：27-31，(1994)；WelSh等，Biochem.J.，294：625-29(1993)：和CRoss等，Biochem.J.，303：21-26(1994)。
抑制GSK3活性的药剂可用于治疗由GSK3的活性介导的疾病。此外，GSK3的抑制模拟生长因子信号通路的激活，因此，GSK3抑制剂可用于治疗这些通路未被充分激活的疾病。可使用GSK3抑制剂治疗的疾病的例子如下文所述。
糖尿病
糖尿病是一种严重的代谢性疾病，定义为存在长期的高血糖水平(高血糖症)。高血糖症的这种状态是肽激素胰岛素活性相对或绝对缺乏的结果。胰岛素由胰腺的β细胞产生和分泌。据报道，胰岛素促进葡萄糖的利用、蛋白质的合成和碳水化合物能量形成的并存储为糖原。葡萄糖在体内以聚合的葡萄糖形式——糖原存储，糖原反过来可被转换成葡萄糖，以满足代谢需求。在正常情况下，胰岛素以基线速率以及随着葡萄糖刺激而提高的速率下分泌，所有这些都是为了通过将葡萄糖转化成糖原而维持代谢的动态平衡。
术语糖尿病(diabetes mellitus)包括几种不同的高血糖状态。这些状态包括1型(胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和2型(非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)糖尿病。患有1型糖尿病个体中存在的高血糖与胰岛素水平的缺乏、减少或不存在相关，该水平不足以维持生理学范围内的血糖水平。通常通过给予胰岛素替代制剂(通常通过肠胃外途径)治疗1型糖尿病。由于GSK3抑制剂刺激胰岛素依赖性过程，因此，它可用于治疗1型糖尿病。
2型糖尿病是随着年龄增长而逐渐发生的疾病。它最初的特征是对胰岛素的敏感性降低、循环胰岛素浓度所需的补偿性提高，后者是维持正常血糖水平所需的。增加的胰岛素水平由胰腺β细胞中的增加的分泌引起，而所产生的高胰岛素血症与糖尿病的心血管并发症相关。随着胰岛素抗性变差，对胰腺β细胞的要求也稳定地增加，直到胰腺不再能提供足够水平的胰岛素，结果导致血液中葡萄糖的水平升高。最终，出现明显的高血糖症和高血脂症，导致破坏性的与糖尿病相关的长期并发症，包括心血管疾病、肾衰竭和失明。引起2型糖尿病的确切机制仍是未知的，但除了胰岛素响应不足外，还导致受损的葡萄糖转运到骨骼肌肉中以及增加的肝葡萄糖生产。改变饮食通常是无效的，因此大部分的患者最终需要使用药物干涉，以努力阻止和/或减缓该疾病并发症的发展。许多患者可使用许多口服的种抗糖尿病制剂(包括磺酰脲类)中的一种或多种进行治疗，以增加胰岛素分泌。磺酰脲类药物的例子包括用于抑制肝葡萄糖生产的二甲双胍(metformin)和曲格列酮(troglitazone)，后者是一种胰岛素敏化药剂。尽管使用了这些制剂，30-40％的糖尿病仍未得到足够地控制，仍需要进行胰岛素皮下注射。此外，这些治疗中的每一种都会产生副作用。例如，磺酰脲类可引起低血糖症，曲格列酮可引起严重的肝毒性。目前需要新的和改进的药物来治疗前驱性糖尿病和糖尿病患者。
如上所述，GSK3抑制刺激胰岛素依赖性的过程，结果可以用于治疗2型糖尿病。最近使用锂盐获得数据为这种意见提供了证据。最近报道锂离子能抑制GSK3活性。Klein等，PNAS，93：8455-9(1996)。自1924年起，已报道锂具有抗糖尿病效果，包括减少血浆葡萄糖水平、增加糖原摄取、加强胰岛素、上调葡萄糖合成酶活性以及刺激皮肤、肌肉和脂肪细胞中的糖原合成的能力。然而，在抑制GSK3活性的使用中锂还未被广泛接受，可能是因为其文献记载的对GSK3以外的分子靶的作用。嘌呤类似物5-碘结核菌素(也是GSK3抑制剂)，在大鼠肝细胞中也刺激糖原合成并拮抗胰高血糖素和后叶加压素对糖原合成酶的灭活。Fluckiger-Isler等，生物化学杂志，292：85-91(1993)；和Massillon等，生物化学杂志299：123-8(1994)。然而，也已显示该化合物抑制其它丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶。Massillon等，生物化学杂志299：123-8(1994)。
在治疗糖尿病患者时一个主要的目标是尽可能获得接近于正常水平的血糖水平。通常，获得正常的饭后血糖水平要比使禁食高血糖正常化困难得多。此外，一些流行病学研究显示，饭后高血糖症(PPHG)或高胰岛素血症对于糖尿病的大血管并发症的发展而言是独立的危险因素。最近已开发了几种具有不同的药物动力学特征的药物，它们靶向PPHG。这些包括赖氨酸脯氨酸胰岛素(lispro)、白糊精(amylin)类似物、α-葡糖苷酶抑制剂和meglitinide类似物。与通常的人胰岛素相比，赖氨酸脯氨酸胰岛素的作用开始得更快且效力持续时间更短。在临床试验中，已发现赖氨酸脯氨酸胰岛素的使用与改善的PPHG控制和减少的低血糖症事件的发生相关。瑞格列奈(Repaglinide)是maglitinide的一种类似物，它是一种短期作用的促胰岛素剂，当在餐前给予时，它刺激内源性胰岛素的分泌并降低饭后高血糖漂移。赖氨酸脯氨酸胰岛素和瑞格列奈都与饭后的高血胰岛素症相关。相反，白糊精类似物通过减缓胃的排空和营养素向消化道吸收表面的传送而减少PPHG。α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose)也主要通过干扰碳水化合物消化酶和延迟葡萄糖吸收而减少PPHG。Yamasaki等，Tohoku JExp Med 1997年11月，183(3)：173-83。本发明的GSK抑制剂也可单独或已前述药剂一起用于治疗饭后高血糖症以及禁食性高血糖症。
阿耳茨海默氏病
GSK3也涉及与阿耳茨海默氏病(AD)相关的生物途径。AD的病理学特征是淀粉样前体蛋白(APP)的非正常加工形式的胞外斑，称为β-淀粉肽(β-AP)，和含有大部分由高磷酸化tau蛋白组成的成对螺旋纤丝的胞内神经纤维缠结的发展。GSK3是已发现的许多在PHFτ特征性非正常位点上体外磷酸化tau蛋白的激酶之一，而且是已被证明在活细胞和动物体内进行该作用的唯一激酶。Lovestone等，当前生物学4：1077-86(1994)；和Brownlees等，神经报道8：3251-3255(1997)。另外，GSK3激酶抑制剂，LiCl，在细胞中封闭τ高磷酸化。Stambolic等，当前生物学6：1664-8(1996)。因此GSK3活性可能对于神经纤维缠结的产生和因此对于疾病的发展作出贡献。近来已显示GSK3β和另一种AD发病机理中的关键蛋白，早老蛋白presenillin 1(PS1)有关。Takashima等，PNAS 95：9637-9641(1998)。PS1基因中的突变导致β-AP产生的增加，但该文作者也证明突变的PS1蛋白与GSK3β结合得更紧密，并且加强τ的磷酸化，其与PS1的相同区域结合。
有趣的是，也已显示另一种GSK3底物，β-连环蛋白，与PS1结合。Zhong等，自然395：698-702(1998)。GSK3引起磷酸化时降解的目标是胞液β-连环蛋白，而降低的β-连环蛋白活性与神经元细胞对β-AP诱导的神经元凋亡敏感性的增加有关。因此，GSK3β和突变PS1增加的缔合可说明在PS1突变性AD病人大脑中已观察到的β-连环蛋白水平的降低，和疾病相关的神经元细胞死亡的增加。与这些观察一致，已显示反义而不是有义GSK3的注射，在体外封闭β-AP对神经元的病理学作用，导致细胞死亡的开始延迟24小时，Takashima等，PNAS 90：7789-93(1993)。在这些后来的研究中，胞内GSK3活性的加倍先于细胞死亡作用(施用β-AP3-6小时内)，提示除了遗传机制外，它确实能提高GSK3活性。通过观察到：GSK3蛋白质表达水平(但就此而言，不是比活性)在AD的突触后上清液中，比在正常脑组织中增加了50％，提供了GSK3对AD的作用的进一步证据。Pei等，神经病理学实验杂志56：70-78(1997)。
最近已显示锂(一种已知的GSK3抑制剂)在其治疗浓度通过干扰淀粉样前体蛋白(APP)剪切而阻断β-AP的生产。Phiel等，Nature 423(22(：435-438(2003)。由于GSK3还使tau蛋白(神经纤维混乱的主要成分)磷酸化，因此抑制GSK3使淀粉样斑和神经纤维混乱都减少，因此可用于治疗阿耳茨海默氏病。
其它CNS疾病
除了锂盐对上述疾病的作用，使用锂盐治疗双向性精神障碍疾病(bipolardisorder)(躁狂抑郁综合征)有很长的历史。该对锂的临床反应可反映GSK3和双向性精神障碍的病源有关，在该情况下GSK3抑制剂将与该指标有关。为了支持该观点，最近已显示2-丙基戊酸钠(valproate)(另一种常用于治疗双向性精神障碍的药物)也是GSK3抑制剂。Chen等，神经化学杂志72：1327-1330(1999)。锂和其它GSK3抑制剂可对治疗双向性精神障碍起作用的机制是提高经受反常高水平的，由神经递质谷氨酸诱导的兴奋的神经元的存活率。Nonaka等，PNAS，95：2642-2647(1998)。还相信谷氨酸诱导的神经元兴奋毒性是与急性损伤，如脑缺血、外伤性脑损伤和细菌感染等有关的神经变性的主因。另外，相信过量谷氨酸信号是阿耳茨海默氏病，杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、AID相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(AML)和多发性硬化(MS)等疾病中可见的慢性神经元损伤的因子。Thomas，J.Am.Geriatr.Soc 43：1279-89(1995)。因此相信GSK3抑制剂是对这些疾病和其它神经变性疾病治疗是有用的。
免疫加强
GSK3使转录因子NF-AT磷酸化，并促进其从核中运出，和钙调磷酸酶的作用正相反。Beals等，科学275：1930-33(1997)。因此，GSK3通过NF-AT封闭早期免疫应答的基因活化，而且GSK3抑制剂可允许或延长免疫应答的活化。因此，相信GSK抑制剂能延长和加强某些细胞因子的免疫刺激作用，而且这种作用能加强那些用于肿瘤免疫治疗或一般用于免疫治疗的细胞因子的能力。
其它疾病
锂还有其它生物学上的作用。它在体外和在体内都是造血作用的强刺激剂。Hammond等，血液55：26-28(1980)。在犬中，碳酸锂消除了嗜中性白血球减少症的复发，并使其它血细胞计数正常化。Doukas等，实验血液学14：215-221(1986)。如果锂的这些作用是通过GSK3的抑制介导的，GSK3抑制剂将具有更广泛的用途。
由于GSK3的抑制剂能用于治疗许多疾病，新颖GSK3抑制剂的鉴定是非常需要的。
发明内容
现已令人惊讶地发现，可使用某些吡咯基衍生物在体外或体内抑制糖原合成酶激酶3(GSK3)的活性。因此，本发明提供体外抑制GSK3活性和体内治疗GSK3介导的疾病的新化合物、组合物和方法。一方面，本发明提供具有GSK3抑制活性的下式(I)新化合物、其互变异构体或药学上可接受的盐：
式中：
X是氮、氧或任选取代的碳；
W不存在，或选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NH-、-NH-CO-、-NR′CO-、-NHSO2-、-NR′SO2-、-CO-、-CO2-、-CH2-、-CF2-、CHF、-CONH-、-CONR′-和-NR′-，其中R’是烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
A1是任选取代的芳基、杂芳基或保护基；
R0和R0’独立选自氢和甲基；
R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、环氨基烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；
R5和R8独立选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、羰氧基、氨基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、杂环烷基、杂环羰氧基、杂芳基羰氧基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢，和任选取代的芳基、杂芳基和杂环基；
R7选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、酰亚氨基、氰基、磺酰基、甲磺酰基、和取代或未取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环烷基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基。
在其它优选的实施例中，本发明的新化合物由下式(II)化合物提供：
式中：
W不存在，或选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NH-、-NH-CO-、-NR′CO-、-NHSO2-、-NR′SO2-、-CO-、-CO2-、-CH2-、-CF2-、CHF、-CONH-、-CONR′-和-NR′-，其中R’是烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
A1是任选取代的芳基、杂芳基或保护基；
R0和R0’独立选自氢和甲基；
R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、环氨基烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；
R5和R8独立选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、羰氧基、氨基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、杂环烷基、杂环羰氧基、杂芳基羰氧基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢，和任选取代的芳基、杂芳基和杂环基；
R7选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、酰亚氨基、氰基、磺酰基、甲磺酰基、和取代或未取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环烷基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；
互变异构体；
或其药学上可接受的盐。
在其它优选实施例中，本发明的新化合物由下式(III)化合物提供：
式中：
W不存在，或选自-O-、-S-、-NH-、-NH-CO-、-CO-、-CO2-、-CH2-、-CF2-、-CONH-和-NR′-，其中R’是烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
R2和R3独立选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、环氨基烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；
R5和R8独立选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、羰氧基、氨基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、杂环烷基、杂环羰氧基、杂芳基羰氧基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢，和任选取代的芳基、杂芳基和杂环基；
R7选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、酰亚氨基、氰基、磺酰基、甲磺酰基、和取代或未取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环烷基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；
R9和R10独立选自氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基(oxamidino)、烷氧基脒基、亚脒基(imidino)、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、芳基和芳烷基。最佳的是，A选自氨基吡啶基、硝基吡啶基、氨基硝基吡啶基、氰基吡啶基、氰基噻唑基、氨基氰基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基硝基吡啶基、甲氧基氰基吡啶基和硝基噻唑基；互变异构体或其药学上可接受的盐。
本发明的方法、化合物和组合物可单独使用，或者可与其它药学活性剂一起使用，用于治疗GSK3活性介导的疾病，如治疗糖尿病、阿尔茨海默氏病和其它神经退行性疾病、肥胖症、动脉硬化、心血管疾病、原发性高血压、多囊性卵巢综合症、X综合症、局部缺血、创伤性脑损伤、双向性精神障碍(bipolardisorder)、免疫缺陷和癌症。
优选实施例的详细描述
根据本发明，提供体外或体内抑制糖原合成酶激酶3(GSK3)活性的化合物、组合物和方法。一方面，本发明提供具有GSK3抑制活性的下式(I)新化合物、互变异构体或药学上可接受的盐：
式中：
X是氮、氧或任选取代的碳；
W不存在，或选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NH-、-NH-CO-、-NR′CO-、-NHSO2-、-NR′SO2-、-CO-、-CO2-、-CH2-、-CF2-、CHF、-CONH-、-CONR′-和-NR′-，其中R’是烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
A1是任选取代的芳基或杂芳基；
R0和R0’独立选自氢和甲基；
R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、环氨基烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；
R5和R8独立选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、羰氧基、氨基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、杂环烷基、杂环羰氧基、杂芳基羰氧基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢，和任选取代的芳基、杂芳基和杂环基；
R7选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、酰亚氨基、氰基、磺酰基、甲磺酰基、和取代或未取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环烷基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基。
在其它优选的实施例中，本发明的新化合物由下式(II)化合物提供：
式中：
W不存在，或选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NH-、-NH-CO-、-NR′CO-、-NHSO2-、-NR′SO2-、-CO-、-CO2-、-CH2-、-CF2-、CHF、-CONH-、-CONR′-和-NR′-，其中R’是烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
A1是任选取代的芳基、杂芳基或保护基；
R0和R0’独立选自氢和甲基；
R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、环氨基烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；
R5和R8独立选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、羰氧基、氨基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、杂环烷基、杂环羰氧基、杂芳基羰氧基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢，和任选取代的芳基、杂芳基和杂环；
R7选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、酰亚氨基、氰基、磺酰基、甲磺酰基、和取代或未取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环烷基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；
互变异构体；
或其药学上可接受的盐。
在其它优选实施例中，本发明的新化合物由下式(III)化合物提供：
式中：
W不存在，或选自-O-、-S-、-NH-、-NH-CO-、-CO-、-CO2-、-CH2-、-CF2-、-CONH-和-NR′-，其中R’是烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
R2和R3独立选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、环氨基烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；
R5和R8独立选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、羰氧基、氨基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、杂环烷基、杂环羰氧基、杂芳基羰氧基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢，和任选取代的芳基、杂芳基和杂环；
R7选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、酰亚氨基、氰基、磺酰基、甲磺酰基、和取代或未取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环烷基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；
R9和R10独立选自氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基、烷氧基脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、芳基和芳烷基。最佳的是，A选自氨基吡啶基、硝基吡啶基、氨基硝基吡啶基、氰基吡啶基、氰基噻唑基、氨基氰基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基硝基吡啶基、甲氧基氰基吡啶基和硝基噻唑基；互变异构体或其药学上可接受的盐。
A1部分(上述式I和II)可以是具有3-10个环碳原子的芳环，任选地具有1个或多个杂原子。因此，在一个实施例中，A可以是任选取代的碳环芳基。或者，A是任选取代的杂芳基，如取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基，它们可以被至少一个但不超过3个取代基取代。代表性的取代基可独立选自如硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基、烷氧基脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基和氰基烷基。
在本发明一个特别优选的实施例中，A1具有下式：
Figure A0382433500261
式中，R9和R10独立选自氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基、烷氧基脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、芳基和芳烷基。最佳的是，A选自氨基吡啶基、硝基吡啶基、氨基硝基吡啶基、氰基吡啶基、氰基噻唑基、氨基氰基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基硝基吡啶基、甲氧基氰基吡啶基和硝基噻唑基。
在本发明其它实施例中，R1、R2、R3和R4中至少有一个是氢、或未取代或取代的低级烷基，选自卤代低级烷基、杂环氨基烷基和低级烷基氨基低级烷基；或低级烷基氨基低级烷基。本发明目前优选的实施例包括R1、R2和R3是氢，R4选自以下基团的化合物：氢、甲基、乙基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、吡啶基乙基、哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基和吗啉基乙基。
本发明其它目前优选的化合物包括R5和R7中至少有一个选自以下的式(I)化合物：取代或未取代的芳基、杂芳基和联芳基。在目前优选的实施例中，R5和R8中至少有一个是下式取代或未取代的部分：
其中，R11、R12、R13、R14和R15独立选自氢、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、羧基、羟基和可任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基炔基、烷基氨基烷基炔基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、氨基芳烷基、低级烷基氨基烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、芳烷基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳基羰氧基烷基、烷基羰氧基烷基、杂芳基羰氧基烷基、芳烷基羰氧基烷基、和杂芳烷基羰氧基烷基。目前特别优选的化合物选自以下的化合物：R11、R12、R14和R15是H，R13选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基和氰基；R11、R13和R15是氢，R12和R14独立选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基和氰基；R11、R12、R14和R15是氢，R13是杂芳基；R11、R12、R14和R15是氢，R13是杂环烷基；以及其中R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个是卤素、其余是氢的化合物。
在一些代表性实施例中，R5和R8中至少一个选自二氯苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、氯氟苯基、溴氯苯基、乙基苯基、甲基氯代苯基、咪唑基苯基、氰基苯基、吗啉代苯基和氰基氯代苯基。
在本发明的其它代表性实施例中，R6是取代或未取代的芳基或杂芳基，如取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并三唑基、和苯并咪唑基。在其它实施例中，R6可以是具有下式的单酮基哌嗪基：
Figure A0382433500272
其中R15和R16独立选自氢、低级烷基、低级炔基、芳基、杂芳基、芳基低级烷基、低级烷基芳基低级烷基、卤代低级烷基、卤代芳基低级烷基碳环和杂环；或R8可与另一个R16或与R15一起形成碳环、杂环或芳环；o是1-6之间的整数。在本发明这方面的代表性实施例中，R15是低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，或R15和R16一起形成具有下式的基团：
Figure A0382433500281
此基团的目前优选的代表性化合物包括如实施例1-362的化合物。
下述缩写和定义在本申请中通用：
“GSK-3”是糖原合成酶激酶的缩写
“AD”是阿耳茨海默氏病的缩写
“MS”是多发性硬化的缩写
“A1S”是肌萎缩脊侧索硬化的缩写
“DMAP”是二甲基氨基丙胺的缩写
“DIC”是二异丙基碳二亚胺的缩写
“TOSMIC”是甲苯磺酰基甲基异氰化物的缩写
“DMSO”是二甲基亚砜的缩写
“DMF”是N，N-二甲基甲酰胺的缩写
“DMA”是N，N-二甲基乙酰胺的缩写
“TFA”是三氟乙酸的缩写
“HBTU”是六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)的缩写。
提及某个元素如氢或H时，通常包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团定义为包括氢或H，则它还包括氘和氚。
术语“烷基”指不含有杂原子的烷基。因此，此术语包括直链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该术语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于以下例子：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等等。
该术语还包括环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，这些环可以被上述直链或支链烷基取代，如金刚烷基(adamantyl)、3-甲基-1-(甲基乙基)-环戊烷和2-甲基二环[2.2.0]己烷基团。术语“烷基基团”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括具有1-12个碳原子的直链和支链烷基和环烷基。
术语“取代的烷基”指上述定义的烷基，它的一个或多个连接于碳或氢的键被连接于非氢或非碳的原子的键取代，所述原子如(但不限于)卤素原子如F、Cl、Br和I；基团中有氧原子的基团，如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基；基团中有硫原子的基团，如巯基、烷基硫化物和芳基硫化物基团、砜基、磺基和亚砜基；基团中有氮原子的基团，如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；基团中有硅原子的基团，如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基；和其基团中有其它杂原子的其它各种基团。取代的烷基还包括其中一个或多个连接于碳或氢原子的键被连接于杂原子的较高等级的键(如双键或三键)取代的基团，如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；基团中有氮的基团，如亚胺、肟、腙和腈。取代的烷基还包括其中一个或多个连接于碳或氢原子的键被连接于芳基、杂环基或环烷基的键取代的基团。优选的取代的烷基尤其包括其中一个或多个连接于碳原子或氢原子的键被连接于氟原子的一个或多个键取代的基团。另一优选的取代的烷基是三氟甲基和其它含有三氟甲基的烷基。其它优选的取代的烷基包括其中一个或多个连接于碳或氢原子的键被连接于氧原子的键取代的基团，这样，取代的烷基含有羟基、烷氧基或芳氧基。还优选的其它取代烷基包括具有胺、或取代或未取代的烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、杂环基胺、二杂基环胺、(烷基)(杂环基)胺或(芳基)(杂环基)胺基的烷基。
在本文中，代表性的杂环基团包括如下文所列出的各基团(取代基以及下文所述的其它取代基的连接是通过左上角的键进行)。这些杂环基还可进一步被取代，并且可被连接于任何位置上，这对于与本文公开内容相关的有机化学和医学领域中的熟练技术人员而言是显而易见的。这些杂环基包括如吡咯烷、哌啶、甲基吡咯烷、吡咯烷-3-基胺、二甲基吡咯烷-3-基胺、2-氨基奎宁环、吡咯烷-2-酮、四氢呋喃基、吡咯烷-3-醇、4-哌啶基哌啶、1-苄基-4-吡啶基胺、高吡啶基(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperizine)、高吗啉、甲基吡咯烷。
代表性的杂芳基包括如以下所示的基团。这些杂芳基还可进一步被取代，并且可被连接于任何位置上，这对于与本文公开内容相关的有机化学和医学领域中的熟练技术人员而言是显而易见的。
代表性的环酰亚氨基和杂环亚酰氨基包括如以下所述的基团。这些环酰亚氨基和杂环酰亚氨基还可进一步被取代，并且可被连接于任何位置上，这对于与本文公开内容相关的有机化学和医学领域中的熟练技术人员而言是显而易见的。
代表性的取代的脒基和杂环脒基包括如以下所述的基团。这些环脒基和杂环脒基还可进一步被取代，并且可被连接于任何位置上，这对于与本文公开内容相关的有机化学和医学领域中的熟练技术人员而言是显而易见的。
代表性的取代的烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷基氧基羰基氨基和芳基羰基氨基基团包括如下式所述的基团。这些基团还可进一步被取代，这对于与本文公开内容相关的有机化学和医学领域中的熟练技术人员而言是显而易见的。
Figure A0382433500321
代表性的取代的氨基羰基包括如下所述的基团。这些基团还可进一步被取代，这对于与本文公开内容相关的有机化学和医学领域中的熟练技术人员而言是显而易见的。优选的氨基羰基包括：N-(2-氰基乙基)甲酰胺(carboxamide)、N-(3-甲氧基丙基)甲酰胺、N-环丙基甲酰胺、N-(2-羟基-异丙基)甲酰胺、2-羰基氨基-3-羟基-丙酸甲酯、N-(2-羟丙基)甲酰胺、N-(2-羟基-异丙基)甲酰胺、N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]甲酰胺、N-(2-羰基氨基乙基)-乙酰胺、N-(2-(2-吡啶基)乙基)甲酰胺、N-(2-吡啶基甲基)甲酰胺、N-(二氧戊环-2-基甲基)甲酰胺、N-(4-羟基吡咯烷-2-基)甲酰胺、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]甲酰胺、N-(4-羟基环己基)甲酰胺、N-[2-(2-氧代-4-咪唑啉基)乙基]甲酰胺、N-(羰基氨基甲基)乙酰胺、N-(3-吡咯烷基丙基)甲酰胺、N-[1-(羰基氨基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺、N-(2-吗啉-4-基乙基)甲酰胺、N-[3-(2-氧代吡咯烷基)丙基]甲酰胺、4-甲基-2-氧代哌嗪carbaldehyde、N-(2-羟基-3-吡咯烷基丙基)-甲酰胺、N-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)甲酰胺、N-{2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}甲酰胺、3-(二甲基氨基)吡咯烷carbaldehyde、N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]甲酰胺、2，2，2-三氟-N-(1-甲酰基吡咯烷-3-基)乙酰胺、
Figure A0382433500322
代表性的取代的烷氧基羰基包括如下所述的基团。这些烷氧基羰基还可进一步被取代，这对于与本文公开内容相关的有机化学和医学领域中的熟练技术人员而言是显而易见的。
Figure A0382433500331
术语“联芳基”指不相互稠合的两个芳基相互结合的基团或取代基。示范性的联芳基化合物包括例如苯基苯、联苯基二氮烯、4-甲硫基-1-苯基苯、苯氧基苯、(2-苯基乙炔基)苯、二苯基酮、(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯、苯基苄胺、(苯基甲氧基)苯等。优选的任选取代的联苯基包括2-(苯基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-乙酰胺、1，4-二苯基苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[苄基氨基]-乙酰胺和2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙胺。
术语“杂芳基芳基”指其中一个芳基是杂芳基的联芳基。示范性的杂芳基芳基包括例如2-苯基吡啶、苯基吡咯、3-(2-苯基乙炔基)吡啶、苯基吡唑、5-(2-苯基乙炔基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮、4-苯基-1，2，3-噻二唑、2-(2-苯基乙炔基)吡嗪、2-苯基噻吩、苯基咪唑、3-(2-哌嗪基-苯基)呋喃、3-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡咯等。优选的任选取代的杂芳基芳基包括：5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基胺、1-甲氧基-4-(2-噻吩基)苯、1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯、5-甲基-2-苯基-吡啶、5-甲基-3-苯基异噁唑、2-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃、3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丙-2-烯基苯、(羟基亚氨基)(5-苯基(2-噻吩基))-甲烷、和5-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-2-苯基噻吩。术语“杂芳基杂芳基”指芳基中的两个都是杂芳基的联芳基。示范性的杂芳基杂芳基包括如3-吡啶基咪唑、2-咪唑基吡嗪等。优选的任选取代的杂芳基杂芳基包括2-(4-哌嗪基-3-吡啶基)呋喃、二乙基(3-吡嗪-2-基(4-吡啶基))-胺和二甲基{2-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙炔基](4-吡啶基)}胺。
对于羟基、胺基团和巯基而言，术语“保护的”或“保护基”指这些官能团受到本领域技术人员已知的(如《有机合成中的保护基》，T.W.，John Wiley& Sons，纽约，NY，(第1版，1981)中所述)保护基的保护以避免不需要的反应的形式，所述保护基可依本文所述被加入或去除。保护的羟基的例子包括但不限于甲硅烷基醚，如使羟基与如(但不限于)以下试剂反应获得的例子：叔丁基二甲基-氯代硅烷、三甲基氯代硅烷、三异丙基氯代硅烷、三乙基氯代硅烷；取代的甲基和乙基醚，如但不限于甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄醚；酯如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。保护的胺基的例子包括但不限于酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺，如邻苯二甲酰亚胺和二硫代琥珀酰亚胺；和其它。保护的巯基的例子包括但不限于硫醚，如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物，如半硫代(hemithio)、二硫代和胺基硫代乙缩醛；以及其它。
另一方面，本发明提供含有在给予人或动物对象时其量能有效调节该对象的GSK3活性的式(I)、(II)或(III)化合物，以及药学上可接受的载体的组合物。
在又一其它实施例中，本发明提供在人或动物对象中抑制GSK3活性的方法，包括向该人或动物对象给予GSK3抑制量的式(I)、(II)或(III)的化合物。
本发明还提供治疗患有GSK3介导的疾病的人或动物对象的方法，包括向该人或动物对象单独给予治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或者将该化合物与其它治疗活性剂一起给予。
在又一其它实施例中，本发明提供上述式(I)、(II)或(III)的化合物作为药物的用途，以及使用这些化合物在制备用于治疗糖尿病、阿尔茨海默氏病和其它神经退行性疾病、肥胖症、动脉硬化、心血管疾病、原发性高血压、多囊性卵巢综合症、X综合症、局部缺血、创伤性脑损伤、双向性精神障碍(bipolardisorder)、免疫缺陷或癌症的药剂中的方法。
如上文以及本文其它地方所述，下述术语具有以下定义的含义：
“糖原合成酶激酶3”和“GSK3”可在本文中交替使用，指任何与人GSK3β氨基酸序列(Genbank登录号L33801)的56和340位之间的氨基酸具有60％以上的序列同源性的蛋白质。为了测定两条氨基酸序列或两条核酸之间的同源性百分数，按最佳比较的目的排列序列(如，可在一条多肽或核酸中引入缺口，来与另一条多肽或核酸最佳排列)。然后比较在对应氨基酸位置或核苷酸位置的氨基酸残基或核苷酸。当一条序列中的一个位置被另一条序列中对应位置上的相同氨基酸残基或核苷酸占据时，则分子在那一个位置是同源的(即，如本文所用氨基酸或核酸“同源”等价于氨基酸或核酸“相同”)。两条序列之间的同源性百分数是由这些序列共有的相同位置数的函数(即，％同源性＝#相同位置/总#位置×100)。如Woodgett，生物化学潮流，16：177-81(1991)所述(在此引入以供参考)，最初通过其使糖原合成酶磷酸化作用鉴定了GSK3。通过抑制GSK3激酶活性，可抑制或可刺激GSK活性的下游活性。例如，当GSK3活性被抑制时，糖原合成酶可被激活，使糖原生产增加。也知道GSK3能在各种其它环节(包括例如：c-连接、β-连接蛋白和τ-蛋白)中作为激酶。可理解，GSK3激酶活性的抑制可在不同的生物学环境中导致各种效果。然而，本发明不受任何本发明运作机制的理论限制。
本文所用的“GSK3抑制剂”指显示在下文一般描述的对GSK3抑制剂活性的无细胞试验中测量的，与GSK3相关的IC50不大于约100μM，更典型的不大于约50μM的化合物。“IC50”是将酶(如GSK3)活性降低到最大值一半的水平的抑制剂浓度。已发现，本发明代表性的化合物显示对GSK3的抑制剂活性。本发明的化合物优选展显示如在无细胞GSK3激酶试验中测量得到的，对GSK3的IC50不大于约10μM、更优选不大于5μM，而更优选不大于约1μM，而最优选不大于200nM。
“可任选取代的”或“取代的”或“未取代的”指用单价或二价基团取代氢。合适的取代基团包括例如：羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫、硫代酰氨基、脒基、亚脒基、氧、氨肟基、甲氧肟基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基等。
取代基团自身可被取代。取代取代基团的基团可以是羧基、卤素；硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或环烷基、其中R通常是氢、羟基或低级烷基。
当被取代的取代基包含直链基团时，取代可在链内(如2-羟丙基、2-氨基丁基等)或在链末端(如2-羟乙基、3-氰基丙基等)发生。被取代的取代基可以是直链、支链或共价键合的碳或杂原子的环状排列。
本文所用的“低级烷基”指支链或直链烷基基团，包含：1到10个未取代或取代(如用1个或更多的卤素、羟基或其它基团，包括：如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、三氟甲基、五氟乙基等)的碳原子。
“亚烷基”指具有1到20个碳原子的二价直链或支链饱和脂肪族基团。本发明化合物中使用的典型亚烷基基团是低级亚烷基基团(在骨架中具有1到约6个碳原子)。本文的“烯基”指具有1个或更多个双键和2到20个碳原子的直链、支链或环状基团。本文的“炔基”指具有1或多个三键和2到20个碳原子的直链、支链或环状基团。
本文所用的“低级烷氧基”指RO-，其中R是低级烷基。低级烷氧基的代表例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
“环烷基”指单-或多环、杂环或碳环烷基取代基。典型环烷基取代基具有3到8个骨架(即环)原子，其中各骨架原子是碳或杂原子。本文的术语“杂环烷基”指在环结构中具有1到5、更典型是1到4个杂原子的环烷基取代基。本发明化合物中使用的合适杂原子是氮、氧和硫。代表性杂环烷基基团包括：吗啉代、哌嗪基、哌啶基(Piperadinyl)等。碳环烷基基团是环烷基基团，其中所有的环上原子都是碳。当与环烷基取代基联用时，术语“多环”在本文中指稠合或非稠合的烷基环状结构。
本文的“卤素”指卤素基团，如氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”指被一个或多个卤素原予取代的烷基基团。术语“卤代低级烷基”指被一个或多个卤素原子取代的低级烷基基团。术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基基团。术语“卤代低级烷氧基”指被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基基团。
“芳基”指具有3到14个骨架碳或杂原子的单环和多环芳族基团，同时包括碳环芳族基团和杂环芳族基团。碳环芳基是芳环中的所有成环原子都是碳的芳基。本文术语“杂芳基”指具有1到4个在芳族环中作为环上原子的杂原子，而剩下的环上原子是碳原子的芳基。当与芳基取代基联用时，本文的术语“多环”指稠合和非稠合的环状结构，其中至少一个环状结构是芳族的，如苯并间二氧杂环戊烯(具有与苯基稠合的杂环，即， 萘基等。本发明化合物中用作取代基的示范性芳基基团包括：苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、硫代苯基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
“芳烷基”指被芳基取代的烷基基团。通常，本发明化合物中使用的芳烷基基团具有结合在芳烷基基团的烷基部分的1到6个碳原子。本发明化合物中使用的合适芳烷基包括例如：苄基、吡啶基甲基等。
本文的“氨基”指-NH2基团。本文术语“烷基氨基”指-NRR′基团，其中R和R′分别选自氢或低级烷基。本文术语“芳基氨基”指-NRR’基团，其中R是芳基而R′是氢、低级烷基或芳基。本文的术语“芳烷基氨基”指-NRR′基团，其中R是低级芳烷基，而R′是氢、低级烷基、芳基、或低级芳烷基。
本文的术语“芳基环烷基氨基”指芳基-环烷基-NH-基团，其中环烷基是二价环烷基基团。通常，环烷基具有3到6个骨架原子，其中可任选1到约4个为杂原子。术语“氨基烷基”指末端被氨基取代的烷基基团。
术语“烷氧基烷基”指-烷基1-O-烷基2基团，其中烷基1指亚烷基或链烯基，而烷基2是烷基或链烯基。术语“低级烷氧基烷基”指烷氧基烷基，其中烷基1是低级亚烷基或低级链烯基，而烷基2是低级烷基或低级链烯基。术语“芳氧基烷基”指-亚烷基-O-芳基基团。术语“芳烷氧基烷基”指-亚烷基-O-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。
本文的术语“烷氧基烷基氨基”指-NR-(烷氧基烷基)基团，其中R通常是氢、低级芳烷基或低级烷基。本文的术语“氨基低级烷氧基烷基”指氨基烷氧基烷基，其中烷氧基烷基是低级烷氧基烷基。
本文的术语“氨基羰基”指-C(O)-NH2基团。本文的术语“取代的氨基羰基”指-C(O)-NRR′基团，其中R是低级烷基，而R′是氢或低级烷基。本文的术语“芳基氨基羰基”指-C(O)-NRR′基团，其中R是芳基而R′是氢、低级烷基或芳基。本文的“芳烷基氨基羰基”指-C(O)-NRR′基团，其中R是低级芳烷基，而R′是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。
本文的“氨基磺酰基”指-S(O)2-NH2基团。本文的“取代的氨基磺酰基”指-S(O)2-NRR′基团，其中R是低级烷基，而R′是氢或低级烷基。本文的术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”指-芳基-S(O)2-NH-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。
“羰基”指二价-C(O)-基团。
“羰氧基”一般指-C(O)-O-R基团，其中R是氢、低级烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、芳基、杂芳基或低级芳烷基。本文的术语“羰氧基环烷基”一般同时指“羰氧基碳环烷基”和“羰氧基杂环烷基”，即，其中R分别是碳环烷基或杂环烷基。本文的术语“芳基羰氧基”指-C(O)-O-芳基基团，其中芳基是单-或多环，碳环芳基或杂环芳基。本文的术语“芳烷基羰氧基”指-C(O)-O-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。
本文的术语“磺酰基”指-SO2-基团。“烷基磺酰基”指结构为-SO2R-的取代的磺酰基，其中R是烷基。本发明化合物中使用的烷基磺酰基基团通常是低级烷基磺酰基基团，在其骨架结构中具有1到6个碳原子。因此，本发明化合物中使用的典型烷基磺酰基基团包括例如：甲基磺酰基(即，R是甲基)，乙基磺酰基(即，其中R是乙基)，丙基磺酰基(即，其中R是丙基)等。本文的术语“芳基磺酰基”指-SO2-芳基基团。本文的术语“芳烷基磺酰基”指-SO2-芳烷基基团，其中芳烷基是低级芳烷基。本文的术语“亚磺酰氨基”指-SO2NH2。
本文所用的术语“羰基氨基”指二价-NH-C(O)-基团，其中羰基氨基基团的酰胺氮的氢原子可被低级烷基、芳基或低级芳烷基基团取代。这些基团包括如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C(O)-O-R，其中R是直链或支链低级烷基，环烷基、或芳基、或低级芳烷基。术语“低级烷基羰基氨基”指烷基羰基氨基，其中R是在骨架结构中具有1到6个碳原子的低级烷基。术语“芳基羰基氨基”指-NH-C(O)-R基团，其中R是芳基。相似的，术语“芳烷基羰基氨基”指羰基氨基，其中R是低级芳烷基。
本文所用的术语“胍基(guanidino)”或“胍基(guanidyl)”指衍生自胍：H2N-C(＝NH)-NH2的基团。这些基团包括键合在带有形式双键的氮原子上的(胍的“2”-位，如二氨基亚甲基氨基，(H2N)2C＝NH-))和键合在带有形式单键的各氮原子上的(胍的“1-”位和/或“3-”位，如H2N-C(＝NH)-NH-)那些。任一这些氮原子上的氢原子可被合适的取代基，如低级烷基、芳基、或低级芳烷基取代。
本文所用的术语“脒基”指基团R-C(＝N)-NR′(基团在“N1”氮上)和R(NR′)C＝N-(基团在“N2”氮上)，其中R和R′可以是氢、低级烷基、芳基、或低级芳烷基。
可采用本发明所述的方法或本领域已知的其它方法容易地合成本发明的化合物。例如，具有各种取代基的吡咯的合成可在以下文献中容易地了解到：Blanchette，M.A.；Choy，W.；Davis，J.T.；Essenfeld，A.P.；Masamune，S.；Rousch，W.R.；Sakai，T.Tet.Let.1984，25，2183；Have，R.；Leusink，F.R.；van Leusen，A.M.Synthesis 1996，871-876；MaRk TRudell，JOC，1997，62，2649-2651；andWoRRall，D.E.ORg.Synth.，Coll.Vol.11947，413-416，本文将这些文献纳入作为参考。
可采用已知的方法如色谱法、结晶法等纯化本发明的GSK3抑制剂化合物。
和至少一种其它激酶比较，本发明的化合物优选展现对GSK3相对充分选择性的抑制剂活性。本文所用的术语“选择性”指和至少一种其它激酶比较，更高的对GSK3的抑制性。优选本发明的GSK3抑制剂与至少其它两类激酶比较，对GSK3是选择性的。对GSK3以外的其它激酶的激酶活性试验是公知的。见Havlicek等，医学化学杂志，40：408-12(1997)，在此引入以供参考。可根据下式定量GSK3选择性：GSK3选择性＝IC50(其它激酶)÷IC50(GSK3)，其中当IC50(其它激酶)＞IC50(GSK3)时，GSK3抑制剂对GSK3是选择性的。因此，对GSK3有选择性的GSK3抑制剂展示的GSK3选择性比对GSK3以外的其它激酶的抑制性的选择性大1倍以上。在此，术语“其它激酶”指GSK3以外的激酶。这种选择性通常用实施例265中所述的无细胞试验测量。
通常，本发明的GSK3抑制剂对GSK3比对另一个激酶展示至少约2倍(即IC50(其它激酶)÷IC50(GSK3))以上的选择性，而更典型的是它们至少展示约5倍的选择性。通常，本发明的GSK3抑制剂展示的对GSK3的选择性，是至少一种其它激酶的至少约10倍，理想的至少约100倍，而更优选的，至少约1000倍。
可用本文所述的试验，以及本领域普通技术人员公知的试验可容易的检测出GSK3抑制剂活性。鉴定GSK3特异性抑制剂的示范性方法包括无细胞和基于细胞的GSK3激酶试验。无细胞GSK3激酶试验检测通过与多肽GSK3直接相互作用起作用的抑制剂，而基于细胞的GSK3激酶试验可鉴定通过与GSK自身直接相互作用，或通过其它机理，例如干扰GSK3表达或干扰产生成熟活性GSK3所需的翻译后加工起作用的抑制剂或改变GSK3的细胞内定位。
一般无细胞GSK3激酶试验可容易的通过下列步骤进行：(1)将GSK3与肽底物、放射性标记的ATP(如γ33P-或γ32P-ATP，两者都购自AmeRsham，ARlingtonHeights，Illinois)镁离子、和可任选的一种或多种候选抑制剂一起培育；(2)将混合物培育一段时间，使放射性标记的磷酸通过GSK3活性掺入肽底物中；(3)将全部或部分酶反应混合物转移到另一个容器，一般是微量滴定孔，其含有均一量的捕获配体，它能结合到在肽底物上的锚定配体上；(4)洗涤，以除去未反应的放射性标记ATP；然后(5)对留在各孔中的33P或32P定量。该量代表掺入肽底物的放射性标记磷酸的量。作为掺入肽底物的放射性标记的减少观察到抑制作用。
用于无细胞试验的合适肽底物可以是任何肽、多肽或合成肽衍生物，其可被GSK3在适量ATP存在下磷酸化。合适的肽底物可基于各种GSK3的天然蛋白底物序列的部分，而且还可含有N-末端或C-末端修饰或延伸，包括间隔序列和锚定配体。因此，肽底物可属于较大的多肽，或可是为GSK3磷酸化而设计的分离肽。
例如，可基于DNA结合蛋白CREB的子序列，如Wang等，生物化学年鉴，220：397-402(1997)(在此引入以供参考)中所述的CREB DNA结合蛋白中的SGSG-连接的CREB肽序列，来设计肽底物。在Wang等报道的试验中，CREB肽的SXXXS基元的C-末端丝氨酸是可被cAMP-依赖性蛋白激酶(PKA)酶性预磷酸化的，这是一个使基元N-末端丝氨酸能被GSK3磷酸化的必要步骤。另外，可用修饰的CREB肽底物(其具有同样的SXXXS基元，而且也含有N-末端锚定配体，但其合成时C-末端丝氨酸是被预磷酸化的(这样的底物可从ChiRon Technologies PTY Ltd.，Clayton，AustRalia商业购得))。当肽合成时，在SXXXS基元中第二个丝氨酸的磷酸化免除了对作为独立步骤的，用PKA酶性磷酸化该残基的需要，而且锚定配体的掺入促进了在其与GSK3反应后肽底物的捕获。
一般，用于激酶活性试验的肽底物可含有一个或多个可被GSK3磷酸化的位点，和一个或多个可被其它激酶，但不被GSK3磷酸化的位点。因此，这些其它位点可被预磷酸化，来产生可被GSK3磷酸化的基元。本文的术语“预磷酸化”指在用底物肽进行激酶试验之前，用非放射性标记的磷酸磷酸化底物肽。在肽底物合成中，可方便的进行这种预磷酸化。
SGSG-连接的CREB肽可与锚定配体(如生物素)连接，其中P和Y之间靠近C末端的丝氨酸被预磷酸化。本文所用的术语“锚定配体”指可与肽底物结合，使肽底物易于被捕获配体捕获的配体，它能在洗涤步骤中固定肽底物，从而能除去未反应的放射性标记的ATP。示范性锚定配体是生物素。本文的术语“捕获配体”指能以高亲和力结合锚定配体的分子，其与固体结构结合。结合捕获载体的例子包括例如：抗生素蛋白或抗生蛋白链菌素涂布的微量滴定孔或琼脂糖珠。带有捕获配体的珠还可以与闪烁材料联合，来提供检测捕获到的放射性标记的底物肽的工具，或可在以后步骤中将闪烁材料加到捕获的肽中。
用已知方法可在闪烁计数器中定量捕获到的放射性肽底物。如果酶反应在仅有限部分(如少于20％)肽底物被磷酸化的条件下进行，在闪烁计数器中检测到的信号将与GSK3的活性成正比。如果在反应中存在抑制剂，GSK3活性将降低，因此掺入肽底物的放射性标记的磷酸量将变少。因此，将检测到较低的闪烁信号。结果，GSK3抑制剂活性将作为闪烁信号，与阴性对照(在反应中不存在抑制剂)比较的降低被检测出来。下文实施例265中更详细描述了该试验。
基于细胞的GSK3激酶活性测试通常利用能同时表达GSK3和GSK3底物的细胞，如用编码GSK3及其底物的基因，包括表达该基因的调控序列转化的细胞。为了实施基于细胞的试验，在本发明化合物存在下培育能表达这些基因的细胞。细胞被裂解，通过观察其相对于未磷酸化形式在SDS PAGE上的淌度，或通过测定对底物的磷酸化形式特异性的抗体识别的底物量来测定磷酸化形式的底物比例。底物磷酸化的量是化合物抑制剂活性的指标，即，作为与不存在抑制剂下进行的试验比较，磷酸化的减少检测了抑制作用。在基于细胞的试验中检测到的GSK3抑制剂活性可以是由于GSK3表达的抑制，或通过对GSK3激酶活性的抑制。
因此，基于细胞的试验还可用来具体测试与GSK3抑制有关的活性，如tau蛋白磷酸化的抑制、胰岛素信号的加强等。例如，为了评估GSK3抑制剂抑制阿耳茨海默氏病样微管相关的tau蛋白的磷酸化，可用人GSK3β和人tau蛋白共转染细胞，然后与一种或多种候选抑制剂一起培育。对于这类试验可用各种哺乳动物细胞系和表达载体。例如，可同时用人GSK3β表达质粒(根据Stambolic等，1996，目前生物学，6：1664-68中所述的方案(在此引入以供参考))和含有在SV40早启动子下的人tau蛋白编码序列的表达质粒，如pSG5转染COS细胞。还可见GoedeRt等，胚胎学杂志，8：393-399(1989)，在此引入以供参考。可用特异性抗体，如AT8，其可从Polymedco Inc.(CoRtlandt ManoR，New YoRk)购得，在裂解细胞后容易的检测出τ的阿耳茨海默氏病样磷酸化。该下文实施例中更详细描述了该试验。
类似的，GSK3抑制剂化合物通过活化糖原合成酶加强胰岛素信号的活性可容易的用基于细胞的糖原合成酶活性试验来确定。该试验使用通过提高糖原合成酶活性，来响应胰岛素刺激的细胞，如CHO-HIRC细胞系，其过度表达野生型胰岛素受体(～100，000结合位点/细胞)。可如MolleR等，生物化学杂志，265：14979-14985(1990)和MolleR等，Mol.EndocRinol.，4：1183-1191(1990)(两者都在此引入以供参考)所述产生CHO-HIRC细胞系。试验可通过在培养基中存在各种浓度的本发明化合物的条件下，培育血清-饥饿的CHO-HIRC细胞来进行，然后在培育期终点裂解细胞。如Thomas等，分析生物化学，25：486-499(1968)所述，在裂解液中检测到糖原合成酶活性。对各样品作为最大糖原合成酶活性的百分数，计算糖原合成酶活性，如Thomas等，同上所述，并作为候选GSK3抑制剂浓度的函数作图。可用本领域一般技术人员熟知的常规拟合方法拟合一条四参数S形曲线，来计算将糖原合成酶活性提高到其最高水平一半(即，EC50)的候选GSK3抑制剂浓度。这在下文实施例266中更详细的描述。
用本领域一般技术人员熟知的方法可容易的筛选GSK3的体内活性。例如，可通过检测在2型糖尿病动物模型中提高葡萄糖耐受性的能力来方便的鉴定在2型糖尿病治疗中具有加强的治疗活性的候选化合物。特别是，可在糖尿病小鼠(如KK、db/db、ob/ob)或糖尿病大鼠(如ZuckeR Fa/Fa或GK)中施用葡萄糖丸前，用数种途径之任一施给候选化合物。施用候选化合物和葡萄糖后，在预定时间间隔取血样，并评估血清葡萄糖和胰岛素水平。在不存在内源胰岛素分泌水平的提高的情况下，葡萄糖处理的改善可看作胰岛素敏化作用和可指示化合物效力。下文实施例中更详细描述了该试验。
可以衍生自无机或有机酸的盐形式使用本发明的化合物。这些盐包括但不限于下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、葡糖酸氢盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。含氮基团还可用低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物)；二烷基硫酸酯(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)；长链卤化物(如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和十八烷基氯、溴和碘化物)；芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)等试剂季铵化。从而获得可溶或可分散于水或油的产物。
可用来形成药物学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括盐酸、硫酸和磷酸等无机酸，和草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸等有机酸。可在式(I)的化合物最后分离和纯化中原位制备碱加成盐，或独立的通过使羧酸分子与合适的碱，如药物学上可接受的金属阳离子或铵的氢氧化物、羧酸盐或羧酸氢盐，或有机的伯、仲或叔胺反应。药物学上可接受的盐包括但不限于：基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，包括但不限于：铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺等。其它可用来形成碱加成盐的代表性有机胺包括：二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
可用各种途径，包括：肠内、肠道外和外用途径施药来施用本发明的化合物。例如，施药的合适模式包括：经口腔、皮下、透皮、经粘膜、电离子透入、静脉内、肌肉内、腹腔内、鼻内、硬膜下、直肠等。
根据本发明的其它实施例，提供了一种含有本发明的GSK3抑制剂化合物和药物学上可接受的载体或赋形剂的组合物。
合适的药物学上可接受的赋形剂包括：加工剂和药物传递调节剂和增强剂，如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及其中两种或多种的联合体。在“Remingtong′s PharmaceuticalScience”Mack Pub.Co.，New JeRsey(1991)，在此引入以供参考。
含有本发明GSK3抑制剂化合物的药物组合物可以是任何适于预期施药方法的形式，包括例如：溶液、悬液或乳液等。通常在制备溶液、悬液和乳液中使用液相载体。考虑在本发明的实施中使用的液相载体包括例如：水、盐水、药物学上可接受的有机溶剂，药物学上可接受的油或脂等，以及其中两种或更多种的混合物。液相载体可含有其它合适的药物学上可接受的添加剂，如增溶剂、乳化剂、营养素、缓冲液、防腐剂、悬浮剂、增稠剂、粘度调节剂、稳定剂等。合适的有机溶剂包括：单羟基醇(如乙醇)，和多羟基醇(如二醇)。合适的油包括例如：大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油等。对于肠道外施药，载体还可以是油性酯(如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯等)。本发明的组合物也可以是微粒、微胶囊、脂质体包裹物等，和其中两种或多种的联合体的形式。
可经口、胃肠外、舌下，通过吸入喷剂、直肠或外用，以含有所需的常规无毒性的药物学上可接受的载体、佐剂和赋形剂来施用本发明的化合物。外用也包括透皮施药(如透皮贴片或电离子透入装置)。本文所用的术语胃肠外包括：皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术。
可注射的制剂(如无菌可注射水性或油质悬液)可根据已知技术，用合适的分散或湿润剂、或悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，如1，3-丙二醇中的溶液。在可使用的可接受的载体和溶剂中有水、Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规使用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮基质。为了该目的，可使用任何无刺激性的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，油酸等脂肪酸可用于制备可注射物中。
药物直肠内施用的栓剂可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂(如椰子油和聚乙二醇)混合来制备。该赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，而且将因此在直肠中融化并释放药物。
口腔施药的固体剂量形式可包括：胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂量形式中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。这些剂量形式还可包括(如正常实施中所用的)，除惰性稀释剂以外的额外物质，如硬脂酸镁等润滑剂。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂量形式还可含有缓冲剂。还可用肠衣制备片剂和丸剂。
口腔施药的液体剂量形式可包括药物学上可接受的含有本领域常用的惰性稀释剂(如水)的乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂。这些组合物还可含有佐剂(如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、环糊精和甜味剂、调味剂和加香剂。
根据其它实施例，本发明提供了在人或动物体内抑制GSK3活性的方法，所述方法包含：施给个体一定量的具有结构(I)、(IV)或(V)的GSK3抑制剂化合物(或含有这些化合物的组合物)，其量在该个体内能有效抑制GSK3活性。其它实施例提供了治疗细胞或在人或动物体内治疗GSK3-介导的疾病的方法，包含：施给细胞或人或动物一定量的本发明的化合物或组合物，其量在该细胞或个体内能有效抑制GSK3的活性。优选个体是人或非人动物个体。GSK3活性的抑制包括与对照比较或与所期望的GSK3活性比较，GSK3活性可检测的抑制。
本发明化合物的有效量一般包括：通过任何本文所述试验，通过本领域一般技术人员已知的其它GSK3激酶活性试验，或通过检测在患GSK3-介导疾病的个体内症状的减轻，检测到的任何足够引起抑制GSK3活性的量。
根据本发明可治疗的GSK3-介导的疾病包括：任何生物学或医学疾病，其中涉及GSK3活性，或其中GSK3的抑制加强了信号通过一个途径传递，而这是要治疗的疾病的特征性缺陷。异常GSK3活性可以是该情况或疾病的原因或特征。代表性GSK3-介导的疾病包括：2型糖尿病、阿耳茨海默氏病和其它神经变性疾病、肥胖、动脉硬化心血管疾病、原发性高血压、多囊卵巢综合征、X综合征、特别脑部缺血、外伤性脑损伤、双向性精神障碍、免疫缺陷或癌症等。
根据本发明，对个体的成功治疗可导致患医学或生物学疾病的个体体内症状减轻或缓和，如，疾病进一步进展停止，或疾病被预防。因此例如，对糖尿病的治疗可使病人中葡萄糖或HbA1c水平下降。类似的，对阿耳茨海默氏病的治疗可导致通过测量痴呆增强速率的下降，而检测到疾病发展速率的减缓。
可联合载体材料来产生单剂形式的活性组分量将根据治疗的宿主和具体施药模式而变化。然而可理解，任何具体病人的特定剂量水平将根据各种因素，包括：使用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施药时间、施药途径、排泄率、药物配伍和经受治疗的具体疾病的严重程度而定。对于给定情况的治疗有效量可轻易的由常规实验测定，并在普通技术人员的技能和判断能力的范围内。
对于本发明，治疗有效量一般将是约0.1mg/kg/日到100mg/kg/日，优选约1mg/kg/日到约20mg/kg/日，和最优选的约2mg/kg/日到约10mg/kg/日本发明的GSK3抑制剂化合物，其可用单剂或多剂施用。
还可用脂质体的形式施用本发明的化合物。如本领域已知的，脂质体一般是衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体是由分散在水基质中的单-或多层水合液状晶体形成的。可用任何无毒性的，生理学上可接受的，并且是可代谢的能形成脂质体的脂类。脂质体形式的本组合物除了本发明的化合物以外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选脂类是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，天然和合成的均可。形成脂质体的方法是本领域已知的。见例如，Prescott编，细胞生物学方法，卷XIV，Academic Press，New York，N.W.，p.33以及下列等等(1976)。
虽然本发明的化合物可作为单一的活性药物学试剂施用，它们也可与一种或多种在治疗疾病中使用的其它试剂联用。对于治疗2型糖尿病，代表性的可与本发明的化合物联用的药剂包括：胰岛素、曲格列酮、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、格列甲嗪、甲福明、阿卡波糖等。对于治疗阿耳茨海默氏病，代表性的可与本发明的化合物联用的药剂包括：donepezil、他克林等。对于治疗双向性精神障碍，代表性的可与本发明的化合物联用的药剂包括：锂盐、2-丙基戊酸钠、卡巴米嗪等。对于治疗中风，代表性的可与本发明的化合物联用的药剂包括：组织血纤维蛋白溶酶原激活剂。
当其它活性试剂与本发明化合物联用时，一般如PHYSICIANS′DESKREFERENCE(PDR)53rd版(1999)(在此引入以供参考)使用这些额外的活性试剂，或这些治疗上有用的量是本领域一般技术人员已知的。
可以推荐的最大临床剂量或以较低的剂量施用本发明的化合物和其它治疗上的活性试剂。本发明组合物中活性化合物的水平是可变的，因此可根据施药途径、疾病严重程度和病人的反应获得所要的治疗反应。可将联合体作为独立组合物或作为含有这些药剂的单剂施用。当作为联合体施用时，可将治疗剂配制成独立的、在相同时间或不同时间施给的组合物，或治疗剂可作为单一组合物给药。
联系下列代表例，可更好的理解本发明的前述和其它部分。
                        实施例
实施例：吡咯的合成
Figure A0382433500461
(2E)-3-(2，4-二氯苯基)丙-2-烯酸叔丁酯(2)的制备
室温下氩气中，将无水DIC(1.4当量)加到肉桂酸酯(1当量)、叔丁醇(4当量)、DMAP(1.4当量)和CH2Cl2的很好搅拌的溶液中。(注意：该肉桂酸酯必须完全成溶液，这可能需要温和的加热。加入DIC前使该溶液冷却至室温。为了避免大规模的放热，可能需要在加入DIC前需用CH2Cl2谨慎地将其稀释，并准备好冰浴)。搅拌8小时后，反应产生白色沉淀物。反应由TLC监测，以25％EtOAc/己烷洗脱(产物的Rf为0.9)。将整个反应物加到分液漏斗中(用CH2Cl2洗涤)。用柠檬酸盐、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机混合物。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩干燥，得到油状粗产物。将该粗的油状物与己烷混合，搅拌30分钟，将沉淀物用硅藻土过滤，滤液蒸发。将己烷混合物加到二氧化硅的过滤塞上，用EtOAc/己烷(97∶2，v/v)洗脱。收集第一次洗脱的UV活性级分，蒸发得到＞99％纯度的化合物2(75-80％得率)。
4-(2，4-二氯苯基)吡咯-3-羧酸叔丁酯(3)的制备
氩气下将无水乙醚加到NaH(1.5当量，为油状分散液)中。用注射器将乙醚倾析后，在氩气下使NaH悬浮在新鲜的乙醚中。在0℃，用20-30分钟将溶解在乙醚和DMSO的混合物中的TOSMIC(1.1当量)和化合物2(1当量)的溶液滴加到搅拌着的NaH的悬浮液中。该加入产生温和的放热，并释放出气体。加入结束后，使反应温热到环境RT。用TLC(25％EtOAc/己烷，UV活性产物的Rf＝0.4)和LCMS监测反应的进展，直到反应完成(～2-3小时)。结束后，用饱和的NH4Cl水溶液小心地将反应猝灭(缓慢加入，以避免强的气体释放和放热)，并用乙醚稀释。分离各层，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机相。可通过重结晶纯化粗的黑色固体。通过直接从热的EtOAc/己烷(1∶3，v/v)重结晶，或将粗产物溶解在最小量的热EtOAc中、然后加入己烷(大约2体积的己烷，以EtOAc的体积计)，都可以获得最佳的结果。使热溶液冷却到室温，并过夜老化。首先滤出晶体，然后用己烷洗涤，得到99％纯的产物，得率为60-70％。
Figure A0382433500472
4-(2，4-二氯苯基)-1-[3-(1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉-3-基)丙基]吡咯-3-羧酸叔丁酯(4)
将固体NaH(1.5当量，为油状悬浮液，每次少量加入)加到在室温搅拌的用氩气冲入的溶解在DMF中的吡咯3(1当量)和3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺(1.2当量)的溶液中。注意——会释放出一些气体，但温度看起来不高于40-50℃。在室温在氩气下搅拌反应物1.5小时。由TLC(CH2Cl2/乙腈，95∶5，v/v，UV活性产物的Rf为0.5)和LCMS监测反应。结束后，用饱和的NH4Cl猝灭反应(缓慢加入，以避免强烈的气体释放和放热)。然后加入饱和的NaHCO3水溶液，以避免乳化，用乙醚抽提碱性有机混合物。用饱和的NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤合并的乙醚层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩干燥，得到粗产物。用EtOAc/己烷(1∶4，v/v)通过二氧化硅洗脱来纯化该粗产物。纯化的产物含有一些残留的3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺，该物质不干扰接下来的合成步骤。获得该物质，且不需进一步纯化即可使用。设想定量的得率。
1-(3-氨基丙基)-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-3-羧酸叔丁酯(5)的制备
室温下在氮气中将邻苯二甲酰亚氨基吡咯4(1当量)溶解在乙醇和肼(3当量)中。加热回流后，反应产生白色沉淀。回流时搅拌，直到通过TLC(CH2Cl2/乙腈，95∶5，v/v，UV活性产物的Rf为0.2)和LCMS监测到反应结束。结束后，使反应物冷却到室温，使用一个介质将该沉淀物真空滤出到细微烧结的玻璃滤器(fine cintered-glass filter)上。减压下浓缩滤液，得到胶状固体。粗产物加入到乙醇/EtOAC(1∶1 v/v)中，搅拌，以前面同样的方法滤出沉淀，滤液减压浓缩，然后真空干燥10-15分钟。加入乙醇/EtOAc、过滤和浓缩的步骤可实施一次或多次，或者根据需要进行，以除去大多数白色沉淀和残留的肼。然后真空过夜干燥产物。无需进一步纯化即可使用该物质。一旦干燥后，得到玻璃状的产物(两步骤的得率～87％)。
Figure A0382433500491
1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-3-羧酸叔丁酯(7)的制备
向预先混合的无水试剂，将吡咯5(1当量)和粉末的6-氯-3-硝基-2-吡啶胺(6)(1.1当量)加到DMA中，接着加入Hunig’s碱(2当量)，继续在室温下搅拌。然后将反应物加热到80℃过夜。通过TLC(EtOAc/己烷，1∶1，v/v。UV活性的黄色产物的Rf为0.25)、HPLC和LCMS监测反应。通过HPLC判断反应结束后，使反应物冷却到70℃。然后将乙二胺(无水)加到反应物中，以破坏任何残留的任何未反应的氯吡啶6。70℃搅拌15分钟后，将反应物冷却，加入饱和的NaHCO3水溶液猝灭。用EtOAc抽提该水溶液混合物，然后用饱和的NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤合并的有机层，干燥、过滤，浓缩干燥，得到粗产物，为黄褐色固体。使用快速色谱法纯化该粗产物，以EtOAc/己烷(4∶6，v/v)洗脱。以58％的得率分离得到纯化的SnAR加合物7，为黄色固体。
Figure A0382433500492
1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-3-羧酸(8)的制备
室温下，在一小瓶中，将TFA(催化量)加到叔丁基酯吡咯7(1当量)、水(.1％)和CH2Cl2的搅拌着的混合物中。在室温下搅拌该小瓶，直到反应完成(～12小时)。然后在室温下减压浓缩该反应物，并在真空中干燥。将粗的残留物再次溶解在CH2Cl2中，然后室温下减压浓缩。无需进一步纯化，该物质即可以TFA盐的形式在最终的偶联步骤中使用。
N-((1S)-2-羟基-异丙基)(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-3-基)甲酰胺(9，CHIR 154703)的制备
室温、氩气中，将(2S)-(+)-氨基丙-1-醇(1.5当量)加到搅拌着的酸(8)(1当量)、HBTU(1.5当量)、Hunig’s碱(2当量)和DMF的混合物中(按此顺序预先在小瓶中混合)。搅拌反应物3-4小时，直到通过LCMS和HPLC显示反应结束。随后用EtOAc稀释反应混合物，用NaHCO3洗涤，浓缩，得到粉末，得率为70％。
肉桂酸酯的其它制备
(2E)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯的制备
将4-乙基苯甲醛(1当量)加到2-(二乙氧基羰基)乙酸叔丁酯(1.2当量)、Hunig’s碱(6当量)、LiCl(3当量)和CH3CN的搅拌着的悬浮液中。加热该反应混合物，使其回流，以使该醛完全溶解。在50-60℃加热12小时后，通过TLC判断反应已完全进行。使含有LiCl的细悬浮液的反应物在CH2Cl2和水中分配。用1M柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机层。干燥有机层(Na2SO4)、过滤，浓缩干燥，得到粗的固体产物。将该粗的固体溶解在最小量的热CH2Cl2中，接着加入大约6倍体积的己烷。过夜放置该稍微浑浊的混合物，使其结晶。获得油状的(2E)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯酸叔丁酯，采用柱色谱将其进一步纯化，以5-10％EtOAc的己烷溶液为洗脱液。LC/MS m/z 233.3 MH+(80％得率)。
实施例2-362
吡咯化合物的合成
根据上述方法1和下表后的方案1-4中所述的合成方案合成实施例2-362的化合物。各种前体是本领域技术人员易于获知的，并且可从Aldrich(Milwaukee，WI)或Acros Organics(Pittsburgh，PA)购得。
 实施例                                名称   MH+
2 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-(2-氰基-乙基)-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 500.5
3 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-(2-羟基-乙基)-4-[4-1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 491.5
4 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 519.6
5 N-((1S)-1-氨基甲酰基-2-羟乙基)(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-咪唑基苯基)吡咯-3-基)甲酰胺 534.5
6 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-环丙基-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 487.5
7 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 508.4
8 N-({1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-基}羰基)丝氨酸甲酯 549.6
9 1-f-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 572.6
10 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 505.5
11 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 505.5
12 1-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.4
13 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 524.4
14 N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 532.6
15 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 508.4
16 1-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 505.5
17 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 508.4
18 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 494.3
19 1-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.4
20 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 552.6
21 4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-{3-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-1H-吡咯-3-甲酰胺 493.4
22 1-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.4
23 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 538.6
24 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 505.5
25 1-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.4
26 4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-{3-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-1H-吡咯-3-甲酰胺 493.4
27 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]丝氨酰胺 509.4
28 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯-4-氟苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 491.9
29 4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-{3-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-1H-吡咯-3-甲酰胺 493.4
30 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 534.4
31 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-4-羟基脯氨酰胺 535.4
32 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 538.4
33 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯-4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 491.9
34 (4R)-1-({1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]-丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-基}-羰基)-4-羟基-L-脯氨酸甲酯 575.6
35 4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-{3-[(5-硝基-吡啶-2-基)氨基]丙基}-1H-吡咯-3-甲酰胺 493.4
36 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-羟基环己基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 548.4
37 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯-4-氟苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 491.9
38 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 508.4
39 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 560.4
40 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 508.4
41 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯-4-氟苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 491.9
42 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 548.4
43 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 608.7
44 N-2-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]甘氨酰胺 564.4
45 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-1苯基]-1H-吡咯-3-羧酸 448.5
46 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯-苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
47 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 561.5
48 2-[(3S)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]乙酰胺 549.6
49 1-{3-[6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯-苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
50 {3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 518.6
51 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(2-甲基-4-硝基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 605.5
52 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 522.4
53 2-[(3S)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]乙酰胺 590.5
54 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 563.5
55 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 575.5
56 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-(2-氰基乙基)甘氨酰胺 532.4
57 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(3-羟丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 508.4
58 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 547.5
59 1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮 519.4
60 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯-苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
61 1-(3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 593.5
62 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 577.5
63 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 467.5
64 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-(2-羟乙基)-甘氨酰胺 523.4
65 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 555.4
66 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 534.4
67 2-[(3R)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]乙酰胺 590.5
68 1-({[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)-3-(甲基亚磺酰基)丙基氨基甲酸叔丁酯 669.6
69 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯-苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
70 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 577.5
71 N-(3-氨基环己基)-1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 544.6
72 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 563.5
73 N-(2-氨基乙基)-1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]-丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 493.4
74 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 592.6
75 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 541.4
76 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 555.4
77 4-(2，4-二氯苯基)-1-{3-[(5-硝基吡啶-2-基)-氨基]丙基}-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 492.4
78 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 555.4
79 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 490.9
80 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 534.4
81 N-1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-(吡啶-3-基甲基)-甘氨酰胺 570.5
82 5-[N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-3-基)氨基甲酰基]-3-羟基-吡咯烷羧酸叔丁酯 635.5
83 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-(3-甲氧基丙基)-甘氨酰胺 551.4
84 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 590.5
85 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]甘氨酰胺 604.5
86 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]吗啉-4-甲酰胺 535.4
87 1-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 472.4
88 N-{[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]羰基}-O-(叔丁基)-D-丝氨酸叔丁酯 650.6
89 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-N′-(2-氰基乙基)脲 518.4
90 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 504.6
91 2-氨基-N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-4-(甲基亚磺酰基)-丁酰胺 569.5
92 N-6-{3-[3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-1H-吡咯-1-基]丙基}-3-硝基吡啶-2，6-二胺 501.6
93 N-6-[3-(3-(2，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-1-基)丙基]-3-硝基-吡啶-2，6-二胺 587.5
94 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯-4-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 434.8
95 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 548.4
96 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 561.5
97 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 556.6
98 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-哌嗪-1-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 561.5
99 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 472.9
100 N-6-(3-{3-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-1-基}丙基)-3-硝基-吡啶-2，6-二胺 544.6
101 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 467.5
102 1-({[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)-3-(甲基亚磺酰基)丙基氨基甲酸叔丁酯 628.8
103 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 521.4
104 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 541.4
105 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸2-氨基-2-甲基丙酯 522.4
106 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 558.4
107 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 556.4
108 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 507.4
109 N-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]乙酰胺 464.3
110 N-[(3S)-1-({1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺 558.6
111 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-甘氨酰胺 550.5
112 N-{[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]羰基}丝氨酸 538.4
113 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 556.6
114 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氰基-苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 464.5
115 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 589.5
116 1-(2-{[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]氨基}-2-氧代乙基)哌啶-4-羧酸 591.5
117 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-呋喃基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 530.4
118 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 491.9
119 1-({1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-基}羰基)哌啶-3-醇 531.6
120 N-[1-({1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-1H-咪唑-1-基]苯基]-1H-吡咯-3-基}羰基]吡咯烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺 612.6
121 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-{2-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1H-吡咯-3-甲酰胺 615.4
122 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴-2-氟苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 536.4
123 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 467.5
124 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]鸟氨酰胺 536.4
125 1-(2-{[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]氨基}-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺 590.5
126 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 541.4
127 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2-{[(2-氰基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 654.1
128 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 467.5
129 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-4-羟基脯氨酰胺 494.6
130 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 569.5
131 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-吗啉-4-基乙酰胺 549.4
132 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氟苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 475.5
133 1-13-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 508.4
134 4-({[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯 605.5
135 N-2-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基氨基)丙基]-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基}甘氨酰胺 523.6
136 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(1-氨基环戊基)甲酯 548.4
137 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(3R，4R)-1-氮杂二环[2.2.1]康-3-基]-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 545.4
138 2-[(3R)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]乙酰胺 549.6
139 N-2-(3-氨基环己基)-N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-甘氨酰胺 576.5
140 4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 516.4
141 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]丝氨酰胺 468.5
142 N-[(3R)-1-({1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺 558.6
143 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氟苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 515.6
144 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺 530.4
145 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-N′-[2-(二甲基氨基)乙基]脲 536.4
146 N-6-{3-[3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡咯-1-基]丙基}-3-硝基吡啶-2，6-二胺 517.6
147 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丙基]甘氨酰胺 563.7
148 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氟苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 475.5
149 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 416.8
150 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-基]乙酰胺 576.5
151 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 451.3
152 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 547.5
153 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-基]乙酰胺 576.5
154 N-6-(3-{3-(氮杂-1-基(氮杂-1-基)羰基)-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-1-基)丙基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 529.6
155 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氟苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 475.5
156 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 491.9
157 4-(2，4-二氯苯基)-1-{3-[(5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-1H-吡咯-3-羧酸 436.3
158 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 453.5
159 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-(2-氰基乙基)甘氨酰胺 491.6
160 1-(2-{[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酰胺 549.6
161 4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 516.4
162 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氰基-苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 464.5
163 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氰基-苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 464.5
164 2-({[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基)乙基-氨基甲酸叔丁酯 593.5
165 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 523.5
166 4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 516.4
167 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-吡咯烷-1-基乙酰胺 533.4
168 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 491.9
169 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-(吡啶-3-基甲基)-甘氨酰胺 529.6
170 N-{[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]羰基}-O-(叔丁基)-L-丝氨酸 594.5
171 4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 516.4
172 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 580.4
173 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴-2-氟苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 536.4
174 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 475.5
175 1-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丙基1-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 416.3
176 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氰基-苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 464.5
177 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴-2-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 536.4
178 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(3S，4S)-1-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基]-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 545.4
179 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴-2-氟苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 536.4
180 1-({1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-基}羰基)哌啶-4-甲酰胺 558.6
181 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-(2-羟乙基)甘氨酰胺 482.6
182 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 466.6
183 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 523.5
184 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 491.9
185 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-甲氧基乙酰胺 453.5
186 N-6-{3-[3-(2，4-二氯苯基)-4-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡咯-1-基]丙基}-3-硝基吡啶-2，6-二胺 520.4
187 1-(2-{[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]氨基}-2-氧代乙基)哌啶-4-羧酸 550.6
188 N-6-(3-{3-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-1-基}丙基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 544.6
189 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴-苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 518.4
190 5-[N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基)氨基甲酰基]-3-羟基吡咯烷羧酸叔丁酯 594.7
191 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
192 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 555.4
193 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
194 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 469.5
195 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氟-苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 457.5
196 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 523.5
197 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 463.5
198 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-(3-甲氧基丙基)甘氨酰胺 510.6
199 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 606.5
200 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(喹啉-2-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 591.5
201 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-吗啉-4-基乙酰胺 508.6
202 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氟-苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 457.5
203 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氰基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 407.4
204 N-6-{3-[3-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-1-基]丙基}-3-硝基吡啶-2，6-二胺 422.3
205 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氟-苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 457.5
206 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-苄基-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 540.4
207 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酰胺 556.4
208 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 453.5
209 2-(3-乙酰基-1H-吡咯-1-基)-N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-乙酰胺 571.4
210 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 577.5
211 N-2-(3-氨基环己基)-N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]甘氨酰胺 535.7
212 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 523.5
213 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-乙酰胺 630.6
214 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氟-苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 457.5
215 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 593.5
216 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 469.5
217 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺 489.5
218 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 541.4
219 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]鸟氨酰胺 495.6
220 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-，N-2-二甲基甘氨酰胺 466.6
221 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(3-氯-苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
222 N-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-1H-吡咯-3-基]甲磺酰胺 459.5
223 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 453.5
224 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺 561.5
225 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 469.5
226 2-氨基-N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]-4-(甲基亚磺酰基)丁酰胺 528.6
227 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-吡咯烷-1-基乙酰胺 492.6
228 N-6-(3-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-1-基}丙基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 530.6
229 N-6-{3-[4-(2，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡咯-1-基]丙基}-3-硝基吡啶-2，6-二胺 520.4
230 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 453.5
231 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 490.9
232 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙酰胺 535.7
233 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 535.4
234 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-1H-吡咯-3-基]苯甲酰胺 485.6
235 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-(2，4--二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 623.6
236 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 469.5
237 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-N′-(吡啶-3-基甲基)脲 556.4
238 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(1S)-1-苄基-2-羟乙基]-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 584.5
239 2-(3-乙酰基-1H-吡咯-1-基)-N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]乙酰胺 530.6
240 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 474.5
241 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 621.5
242 N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-3-基)-2，5-二[(叔丁氧基)羰基氨基]-戊酰胺 736.7
243 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 563.5
244 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴-苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 518.4
245 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴-苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 518.4
246 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 507.5
247 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
248 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)乙酰胺 589.8
249 4-(2，4-二氯苯基)-1-(3-{[5-(三氟甲基)-1-吡啶-2-基]氨基}丙基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 515.4
250 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
251 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-基]乙酰胺 535.7
252 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 452.5
253 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴-苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 518.4
254 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(3-氯苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
255 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡咯-2-甲酰胺 583.5
256 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 508.4
257 N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-3-基)-3-(叔丁氧基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酰胺 665.6
258 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 468.5
259 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(2R)-2-羟丙基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 507.5
260 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 547.5
261 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(3-氯苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
262 N-1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]-N-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-甘氨酰胺 509.6
263 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 563.5
264 N-6-{3-[3-氨基-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-1-基]丙基1-3-硝基吡啶-2，6-二胺 381.4
265 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺 558.4
266 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-氮杂环庚烷-1-基乙酰胺 561.5
267 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 555.4
268 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(3-氯-苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 473.9
269 N-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]乙酰胺 561.5
270 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(2S)-2-羟丙基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 507.5
271 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 418.4
272 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-1H-吡咯-3-基]乙酰胺 423.5
273 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 400.4
274 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 410.4
275 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 555.4
276 N-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)-1H-吡咯-3-基]-2-氮杂环庚烷-1-基乙酰胺 520.6
277 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 489.9
278 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吡啶-4-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 555.4
279 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 412.4
280 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 507.5
281 N-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基]四氢呋喃-3-甲酰胺 479.6
282 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 525.5
283 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 583.5
284 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 530.4
285 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]-丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸2-吡啶-3-基乙酯 556.4
286 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 508.4
287 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 522.5
288 N-6-{3-[3-(2，4-二氯苯基)-4-硝基-1H-吡咯-1-基]丙基}-3-硝基吡啶-2，6-二胺 452.3
289 N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基)-3-(叔丁氧基)-2-[(叔丁氧基)羰基-氨基]丙酰胺 624.8
290 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺 558.4
291 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 561.5
292 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 517.4
293 N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-乙基-苯基)吡咯-3-基)-2，5-二[(叔丁氧基)羰基氨基]戊酰胺 695.8
294 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 434.8
295 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 472.9
296 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸 466.4
297 N-{[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-基]羰基甘氨酸乙酯 536.4
298 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 541.4
299 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 396.4
300 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 416.8
301 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-苄基-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 540.4
302 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 525.5
303 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 555.4
304 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酰胺 556.4
305 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 525.5
306 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 541.4
307 N-6-[3-(4-(2，4-二氯苯基)-2-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-1-基)丙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺 587.5
308 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 456.5
309 4-(2，4-二氯苯基)-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-氨基}丙基)-1H-吡咯-3-羧酸 459.3
310 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 580.4
311 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 541.4
312 N-6-(3-{3-(1，4′-联哌啶-1′-基羰基)-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-1-基}丙基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 598.7
313 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 461.3
314 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 525.5
315 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 561.5
316 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 569.5
317 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 494.3
318 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 541.4
319 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 479.3
320 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]-丙基}-4-(4-乙基苯基)-1H-吡咯-3-基氨基甲酸叔丁酯 481.6
321 N-6-{2-[3-(2，4-二氯苯基)-4-硝基-1H-吡咯-1-基]乙基}-3-硝基吡啶-2，6-二胺 438.2
322 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸 451.3
323 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基1-3-(2，4-二氯苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 541.4
324 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-苄基-3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 540.4
325 N-6-[3-(3-(2，4-二氯苯基)-2-{[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-1H-吡咯-1-基)丙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺 587.5
326 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 530.4
327 N-6-{3-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡咯-1-基]丙基}-3-硝基吡啶-2，6-二胺 520.4
328 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-[4-(二甲基氨基)苄基]-1H-吡咯-2-甲酰胺 583.5
329 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 580.4
330 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸 451.3
331 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 547.5
332 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1H-吡咯-2-甲酰胺 561.5
333 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 555.4
334 N-6-(3-{3-(2，4-二氯苯基)-2-[(2-苯基硫代吗啉-4-基)羰基]-1H-吡咯-1-基}丙基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 612.6
335 N-{[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-基]羰基}甘氨酸乙酯 536.4
336 4-(2，4-二氯苯基)-1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-1H-吡咯-2-羧酸苄酯 534.4
337 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸苄酯 541.4
338 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸苄酯 503.0
339 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 446.9
340 2-({[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯 589.1
341 N-(2-氨基乙基)-1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 488.9
342 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2-{[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 654.1
343 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 524.5
344 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 472.9
345 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 506.5
346 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸 468.4
347 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 416.8
348 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酸 450.4
349 1-{4-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丁基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 522.4
350 1-{4-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丁基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 522.4
351 1-{4-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丁基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(2R)-2-羟丙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 522.4
352 1-{4-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丁基}-4-(2，4-二氯苯基)N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 522.4
353 1-{4-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丁基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸叔丁酯 521.4
354 1-{4-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丁基}-4-(2，4-二氯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸 465.3
355 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)N-(2-羟乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 494.3
356 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)-N-(3-吗啉-4-基丙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 577.5
357 6-({3-[3-(2，4-二氯苯基)-4-硝基-1H-吡咯-1-基]丙基}-氨基)3-氰基吡啶(nicotinonitrile) 417.3
358 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}-1H-吡咯-3-甲酰胺 629.1
359 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)N-(2-哌啶-2-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 561.5
360 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-(2-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}乙基}-1H-吡咯-3-甲酰胺 654.1
361 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1H-吡咯-3-甲酰胺 567.0
362 1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基]-4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺 504.0
方案1：硝基吡咯的合成
1-[1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯丙基)-1H-吡咯-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮(实施例59)
4-乙基反式-β-硝基苯乙烯(2)的制备
将6M NaOH水溶液(1.05当量)加到于0℃搅拌的4-乙基苯甲醛(1当量)和硝基甲烷(1当量)的甲醇化(methonolic)溶液中。在缓慢加入碱的过程中，维持温度在10-15℃。反应产生稠的白色沉淀。为了进行流畅的搅拌，加入额外量的MeOH。额外搅拌15分钟后，除去冰浴。达到RT后，将水加到该反应物中，它随即变得清晰。将该清晰的溶液加到含有6M HCl水溶液的烧瓶中。形成黄色的结晶沉淀。10分钟后，过滤该结晶产物，用水充分洗涤，吸干，并用绝对EtOH重结晶。得到黄色结晶产物4-乙基顺反式-β-硝基苯乙烯(2)，得率为52％，纯度＞99％，LC/MS m/z 178.2 MH。
4-(2，4-二氯苯基)-3-硝基吡咯(3)的制备
-78℃在氩气气氛中将TOSMIC(1当量)在THF中的溶液滴加到搅拌着的叔丁醇钾(2.4当量)中。10分钟后滴加入溶解在THF中的反式-β-硝基苯乙烯(1.05当量)。-78℃搅拌15分钟后，使该溶液温热到-40℃。反应的进展由TLC监测(25％EtOAc/己烷，UV反应产物在Rf＝0.8)。然后用水淬灭反应，用乙醚抽提产物。醚层接着用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩干燥，得到黑色的胶状物。将粗产物溶解在回流的EtOAc中，并放置至冷却。12小时后，产物完全从溶液中结晶出来。采用布氏(Buchner)过滤收集纯产物。可通过减少滤液体积来获得第二部分晶体。冷却和放置6小时后，收集第二部分晶体。用最少量的醚洗涤晶体，真空干燥，得到亮黄色晶体4-(2，4-二氯苯基)-3-硝基吡咯(3)，得率为32％，LC/MS m/z 258.1 MH+。通过快速色谱法纯化上清液中残留的产物，用CH2Cl2抽提。
2-{3-[4-(2，4-二氯苯基)-3-硝基吡咯基]丙基}苯并[c]吡咯啉-1，3-二酮(4)的制备
氩气下将NaH(1.2当量)加到干燥的烧瓶中。在RT下搅拌的同时，将4-(2，4-二氯苯基)-3-硝基吡咯(1当量)在DMF中的溶液中加到悬浮在DMF中的NaH。在气泡释放停止后，再搅拌该反应物15分钟，在该时间加入3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺(1.1当量)在DMF中的溶液到该黄褐色溶液中。2小时后，该清晰的褐色反应结束(TLC测定：CH2Cl2/乙腈(95∶5v/v)，UV活性产物在Rf＝0.5)。结束后，用半饱和NH4Cl水溶液淬灭反应(缓慢加入，以避免强烈的气体释放和放热)。加入EtOAc，摇晃后，过滤收集淬灭期间形成的象牙色沉淀物。用水、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到所需产物，为象牙色固体。将两部分产物合并，得到95％纯的2-{3-[4-(2，4-二氯苯基)-3-硝基吡咯基]丙基}苯并[c]吡咯啉-1，3-二酮(4)(～94％得率)，无需进一步纯化即可使用该物质(LC/MS m/z 445.3 MH+)。
2-{3-[3-氨基-4-4-(2，4-二氯苯基)吡咯基]丙基}苯并[c]吡咯啉-1，3-二酮(5)的制备
分批将SnCl2·2H2O(10当量)加到含有2-{3-[4-(2，4-二氯苯基)-3-硝基吡咯基]丙基}苯并[c]吡咯啉-1，3-二酮(4)(1当量)和浓盐酸(7当量)在二噁烷中的搅拌溶液的圆底烧瓶中。搅拌该清晰的黄色溶液12小时，在该时间通过LC/MS发现该反应结束。加入6M NaOH水溶液将反应物中和至pH为7，接着用EtOAc抽提。过滤有机层，浓缩得到2-{3-[3-氨基-4-4-(2，4-二氯苯基)吡咯基]丙基}苯并[c]吡咯啉-1，3-二酮(5)的溶液，此产物不稳定，在接着的步骤中直接使用(LC/MS m/z 415.3 MH+)。设想的定量得率。
N-{4(2，4-二氯苯基)-1-[3-(1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉-2-基)丙基]-吡咯-3-基}-2-溴乙酰胺(6)的制备
在RT，将NaHCO3水溶液(8当量)加到2-{3-[3-氨基-4-4-(2，4-二氯苯基)吡咯基]丙基}苯并[c]吡咯啉-1，3-二酮(5)(1当量)在EtOAc的搅拌溶液中。将2-溴乙酰氯(1.5当量)在最少量EtOAc中的溶液缓慢剧烈搅拌的反应溶液中。采用LC/MS监测反应，并在30分钟内测到反应结束。分离出有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩干燥，得到粗的N-{4(2，4-二氯苯基)-1-[3-(1，3-二氧基苯并[c]吡咯啉-2-基)丙基]-吡咯-3-基}-2-溴乙酰胺(6)，为暗黄色玻璃状物，得率为76％(～90％纯，LC/MS m/z 536.2 MH+)。在-4℃保存该产物(6)，以避免分解。
N-{4-(2，4-二氯苯基)-1-[3-(1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉-2-基)丙基]-吡咯-3-基}-2-[(2-羟乙基)甲基氨基]乙酰胺(7)的制备
RT下，将N-甲基乙醇胺(2当量)加到N-{4(2，4-二氯苯基)-1-[3-(1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉-2-基)丙基]-吡咯-3-基}-2-溴乙酰胺(6)(8.65当量)在CH3CN的搅拌溶液中。用LC/MS监测反应，并测得在12小时后反应结束。将反应物浓缩，用MeOH在CH2Cl2中的溶液(5∶95，v/v)洗脱，进行二氧化硅柱色谱纯化。收集纯化的级分并浓缩后，得到N-{4-(2，4-二氯苯基)-1-[3-(1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉-2-基)丙基]-吡咯-3-基}-2-[(2-羟乙基)甲基氨基]乙酰胺(7)，为亮黄色玻璃状物(21％得率)，LC/MS m/z 530.4 MH+，95％纯。
2-{3-[4-(2，4-二氯苯基)-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪基)吡咯基]-丙基}苯并[c]吡咯啉-1，3-二酮(8)的制备
RT下，将DEAD(2.5当量)和PPh3(2当量)加到N-{4-(2，4-二氯苯基)-1-[3-(1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉-2-基)丙基]-吡咯-3-基}-2-[(2-羟乙基)甲基氨基]乙酰胺(7)(1当量)在THF的溶液中。将反应物加热到55℃1小时，直到通过LC/MS监测反应结束。将反应物浓缩，用MeOH在CH2Cl2中的溶液(5∶95，v/v)洗脱，进行二氧化硅柱色谱纯化。收集纯化的级分并浓缩后，以定量的得率获得2-{3-[4-(2，4-二氯苯基)-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪基)吡咯基]-丙基}苯并[c]吡咯啉-1，3-二酮(8)，为亮黄色玻璃状物(LC/MS m/z 512.4 MH+)。
1-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基)丙基]-4-(2，4-二氯-丙基)吡咯-3-基}-4-甲基哌嗪-2-酮(11)的制备
将肼(1.3当量)加到2-{3-[4-(2，4-二氯苯基)-3-(4-甲基-2-氧代哌嗪基)吡咯基]-丙基}苯并[c]吡咯啉-1，3-二酮(8)在abs.EtOH中的溶液中，并在75℃搅拌1小时。反应产生白色沉淀物，将其滤出。减压下浓缩EtOH。在CH2Cl2中收集残留物，再次滤出沉淀物。将有机溶液蒸发成泡沫体。设想得率为定量，在CH3CN和DMA(4∶1)中收集残留物。将Hunig’s碱(1.3当量)加到混合物中，接着加入6-氯-3-硝基-2-吡啶基胺(10)(1.2当量)。将反应物加热到80℃2小时，直到通过LC/MS监测到反应结束。接着浓缩反应物。将残留物溶解在EtOAc中，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩干燥，得到1-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基)丙基]-4-(2，4-二氯-丙基)吡咯-3-基}-4-甲基哌嗪-2-酮(11)。采用二氧化硅柱色谱纯化产物(11)，以MeOH在CH2Cl2中的溶液(5∶95。V/v)洗脱。收集纯化的级分并浓缩后，得到亮黄色的泡沫体(LC/MS m/z 519.4MH+，42％得率)，95％纯。
方案2：氨基吡咯的合成
(叔丁氧基)-N-{1-[3-(1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉-2-基)丙基]-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基}甲酰胺(2)的制备
将2-{3-[3-氨基-4-(4-乙基苯基)吡咯基]丙基}苯并[c]吡咯啉-1，3-二酮(1当量)与(Boc)2O(1当量)和二噁烷混合，形成清晰的褐色溶液。在RT、氩气气氛中，将Hunig’s碱(1.3当量)加到搅拌着的混合物中。12小时后，将额外当量的(Boc)2O加到该反应物中，它将最后的起始材料转化成所需的产物。以LCMS和TLC监测反应，用EtOAc/己烷(3∶2，v/v)洗脱(Rf＝0.6)。用EtOAc稀释反应物，用1N柠檬酸洗涤。分离出有机层，用1N柠檬酸、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(NA2SO4)，过滤，浓缩干燥，得到粗产物，为暗褐色油状物。用柱色谱纯化产物，以EtOAc/己烷(3∶7，v/v)洗脱，得到为黄色粉末的产物，得率为63％(95％纯度)。
N-[1-(3-氨基丙基)-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基](叔丁氧基)-甲酰胺(3)的制备
在50℃将肼(5当量)加到(叔丁氧基)-N-{1-[3-(1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉-2-基)丙基]-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基}甲酰胺(1当量)在abs.EtOH中的溶液中2小时。反应产生白色沉淀物，将其滤出。减压浓缩该EtOH。用CH2Cl2获得残留物，再次滤出沉淀物。蒸发掉有机溶液，得到含有产物和溶剂的黄色固体。设想定量的得率。
N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基)(叔丁氧基)甲酰胺(4)的制备
室温下，在氩气中将N-[1-(3-氨基丙基)-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基](叔丁氧基)甲酰胺(1当量)和6-氯-3-硝基-2-吡啶基胺(1.2当量)溶解到DMA中，同时搅拌。将Hunig’s碱(1.5当量)加到该清晰的暗褐色溶液中，将其加热到60℃12小时，直到通过LC/MS和TLC(以EtOAc/己烷洗脱，3∶2，v/v，Rf＝0.3)监测到反应结束。将EtOAc加到反应混合物中，然后用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩干燥，得到粗的褐色产物。用二氧化硅柱色谱纯化该褐色的残留物，用EtOAc/己烷(24∶26，v/v)洗脱。收集纯化的级分并浓缩后，分离得到亮黄色的固体产物(75％得率)。
{3-[3-氨基-4-(4-乙基苯基)吡咯基]丙基}(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)胺(5)的制备
将N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基)(叔丁氧基)甲酰胺(1当量)溶解在CH3CN和1N的HCl水溶液(45％v/v)中，将该清晰的褐色溶液加热到60℃12小时，直到通过LC/MS监测反应结束。将反应物冷却至室温，用CH3CN和水的溶液稀释。冷冻混合物，并将其冻干，得到等量得率的纯暗黄色粉末，为二HCl盐。无需进一步纯化即可使用该{3-[3-氨基-4-(4-乙基苯基)吡咯基]丙基}(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)胺。
N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基)-3-(叔丁氧基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酰胺(6)的制备
将Hunig’s碱(1.5当量)加到Boc-丝氨酸(1.5当量)和HBTU在DMA的溶液中。室温摇动该混合物30分钟。将{3-[3-氨基-4-(4-乙基苯基)吡咯基]丙基}(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)胺·2HCl(1当量)加到活化的氨基酸中。摇动16小时后，将该完全反应的溶液注入制备性HPLC柱(C18反相系统)中，用含有0.1％TFA的CH3CN/水的梯度洗脱。收集纯化的产物级分和冻干后，得到黄色粉末，为单TFA盐。
2-氨基-N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)氨基)]丙基}-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基)-3-羟基丙酰胺(7)的制备
将N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基)-3-(叔丁氧基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酰胺(1当量)溶解在1N的HCl水溶液(75％v/v)和CH3CN的混合物中，形成清晰的黄色溶液，将其加热到55℃12小时。LC/MS显示反应物是大于90％纯度的产物。用CH3CN/水溶液(1∶1，v/v)稀释该反应物，冻干，得到黄色粉末，为HCl盐水合物。
N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基)-2-溴乙酰胺的制备
RT时将2-溴乙酰氯(2当量)在THF中的溶液加到{3-[3-氨基-4-(4-乙基苯基)吡咯基]丙基}(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)胺(1当量)在THF的悬浮液中，接着加入2，6-二甲基吡啶(4当量)。搅拌该清晰的黄色溶液30分钟，通过LC/MS判断反应的结束。用CH2Cl2稀释反应物，用1N的柠檬酸水溶液、水、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩干燥，得到粗的产物，为黄色玻璃状，得率为76％(＞90％纯度)。将此产物以玻璃的形态保存在冷藏箱中，并勿需进一步纯化而快速使用。
N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基)-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]乙酰胺的制备
室温时将N-甲基乙醇胺(10当量)加到N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基)-2-溴乙酰胺(1当量)在DMA中的溶液中。摇动反应物16小时，以LC/MS监测。反应未结束(＞80％产物)，加热到55℃16小时。一旦结束，将整个反应溶液注入制备性HPLC柱(C18反相系统)中，用含有0.1％TFA的CH3CN/水的梯度洗脱。收集纯化的产物级分和冻干后，得到黄色粉末，为单TFA盐(40％得率)。
N-(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(4-乙基苯基)吡咯-3-基)乙酰胺的制备
在RT搅拌{3-[3-氨基-4-(4-乙基苯基)吡咯基]丙基}(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基)胺(5)(1当量)、乙酸酐(2当量)和Hunig’s碱(4当量)在THF中的溶液45分钟。由LC/MS监测反应。浓缩黄色的溶液成玻璃状，然后将其溶解在DMSO中。一旦结束，将整个反应溶液注入制备性HPLC柱(C18反相系统)中，用含有0.1％TFA的CH3CN/水的梯度洗脱。收集纯化的产物级分和冻干后，得到黄色粉末，为单TFA盐。
方案3：2，4-酰胺吡咯的合成
{[(2，4-二氯苯基)甲基]磺酰基}苯(2)的制备
室温时在氩气中将苯磺酸钠(2当量)加到搅拌着的2，4-二氯苄基氯(1)(1当量)在DMF中的溶液中。4小时后，将反应物倒入烧杯中搅拌着的水中。用醚抽提水相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到白色固体(定量得率)。获得粗的{[(2，4-二氯苯基)甲基]磺酰基}苯，＞95％纯度。
2-(2，4-二氯苯基)-2-(苯基磺酰基)乙基乙酸酯(3)的制备
-78℃、N2中，通过加料漏斗将粗的砜(2)在THF中的溶液滴加新配制的二异丙胺(1.3当量)、正丁基锂2.5M在己烷(1.1当量)和THF中的溶液中。30分钟后，加入多聚甲醛(2.1当量)。额外搅拌该反应物30分钟，在该时间时使该反应物在4.5小时内温热到室温。然后用饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应。用EtOAc抽提水层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到粗的磺酰醇(sulfonylhydrin)，勿需进一步纯化即可使用该醇。将该粗的磺酰醇溶解到CH2Cl2(过量)和吡啶(1.2当量)中，接着加热Ac2O(1.1当量)。室温搅拌14.5小时后，用饱和的NH4Cl溶液猝灭反应。分离出各层，用Et2O抽提水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩，以高纯度得到2-(2，4-二氯苯基)-2-(苯基磺酰基)乙基乙酸酯(3)(94％得率)。
{[1-(2，4-二氯苯基)乙烯基]磺酰基}苯(4)的制备
室温时将DBU(1.5当量)在THF中的溶液加到2-(2，4-二氯苯基)-2-(苯基磺酰基)乙基乙酸酯(3)(1当量)在THF中的溶液中。搅拌40分钟后，用饱和的NH4Cl水溶液猝灭反应。分离出各层，用Et2O抽提水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到{[1-(2，4-二氯苯基)乙烯基]磺酰基}苯(4)(97％得率)。
4-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-羧酸苯基甲酯(6)的制备
室温、N2中，将{[1-(2，4-二氯苯基)乙烯基]磺酰基}苯(4)(1当量)和2-异氰基乙酸苄酯(5)(根据-Lash，T.D.、Bellettini，J.R.、Bastian，J.A.、Couch，K.B.所述的方法制得，Synthesis 1994，170-172，2当量)在THF中的溶液加到叔丁醇钾(2当量)悬浮在THF中的悬浮液中，同时搅拌。分离出各层，用Et2O抽提水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩。从最小量的热溶剂(THF/己烷，1∶1，v/v)中重结晶出残留物两次，得到纯黄色结晶固体4-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-羧酸苯基甲酯(35％得率)。
如上文涉及硝基吡咯的3，4-酯(方案2)的内容中所述合成1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-羧酸苯基甲酯(10)。
1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-羧酸(11)的制备
室温将固体氢氧化锂(20当量)加到搅拌着的1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-羧酸苯基甲酯(10)(1当量)在THF和水中的溶液。将该混合物加热到50℃12小时，直到经LC/MS监测到反应结束。使反应物冷却到室温，用1M HCl(水溶液)酸化。用EtOAc抽提该酸性溶液。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到纯的1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-羧酸(11)，为粘性黄色固体(99％得率)。
(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-基)-N-(2-吡咯烷基乙基)甲酰胺(12)的制备
室温依次将Hunig’s碱(2.5当量)、HOBT(1.2当量)、EDC(1.2当量)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(1.5当量)加到1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-羧酸(11)(1当量)在DMF(2M)中的溶液中，同时搅拌。12小时后，使用离心蒸发器高真空除去DMF。将残留物溶解在EtOAc中，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。使用二氧化硅塞纯化该粗产物，用MeOH在CH2Cl2中的溶液洗脱，得到(1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-基)-N-(2-吡咯烷基乙基)甲酰胺(12)，为黄色固体(13％得率，96％纯度)。
方案4：2，3-酰胺吡咯的合成
3-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-羧酸苯基甲酯(2)的制备
-78℃、N2中，将DBU(1当量)加到搅拌着的2，4-二氯硝基苯乙烯(1)(1当量)和2-异氰基乙酸苄酯(0.9当量)在THF中的溶液中。使反应物在2小时内温热到室温。可以TLC监测反应(用CHCl3洗脱，Rf＝0.3)。额外搅拌12小时后，用CH2Cl2和EtOAc稀释反应物。用0.1N HCl、水、饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机混合物，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，得到油状物。用二氧化硅柱色谱纯化该粗产物，以CHCl3洗脱，得到纯的3-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-羧酸苯基甲酯(2)(15％得率)。
采用与上文所述的3，4-酯和硝基吡咯系列方法相同的方法制备1-{3-[(6-氨基-5-硝基(2-吡啶基))氨基]丙基}-3-(2，4-二氯苯基)吡咯-2-羧酸酯(5)和将苯基甲基吡咯转化成其苄酯10。
                         实施例363
             使用细胞基糖原合成酶实验筛选GSK3抑制活性
将CHO-HIRC细胞维持在10厘米组织培养板中的Ham’s F12培养基/透析的胎牛血清中。收集铺满了10厘米板的细胞，将其分到6孔组织培养板的6个孔中，培养基的最终体积为2毫升。37℃放置细胞24小时。然后在不含有胎牛血清的Ham’s F12培养基中洗涤细胞三次，再在37℃使细胞在2毫升无血清培养基中放置24小时。
结束时，将20微升的溶解在DMSO中的化合物加到各孔中，并在37℃培育。20分钟后，除去培养基，在室温用PBS洗涤细胞一次，然后在液氮中快速冷冻平板。然后在每孔140微升裂解缓冲液(50mM TRis pH7.8，1mM EDTA，100mM NaF，25μg/ml亮抑蛋白酶肽，1mM DTT，1mM PMSF)的存在下在冰上解冻细胞。从平板上刮下细胞，在干冰上在Eppendorf管中将其冷冻。然后解冻裂解产物，再在干冰上冷冻。
再次解冻后，在14000g旋转裂解产物15分钟。移出上清液，保存在冰上。将各上清液(45微升)加到45微升的反应缓冲液(65mM TRis pH7.8，1mMEDTA，32.5mM KF，9.3mM UDP-葡萄糖，11mg/ml糖原，500nCi/ml 14C-UDP-葡萄糖)中，再将45微升将到45微升的反应缓冲液/20mM葡萄糖-6-磷酸中。将反应物在30℃培育30分钟，然后点到2平方厘米31ET层析纸(Whatman)上。在66％乙醇中洗涤滤纸2次，用时20分钟，在丙酮中简单清洗，室温下干燥1小时。
将5毫升液体闪烁体加到滤纸上，并在液体闪烁计数器中计数。在任何裂解产物中起作用的总糖原合成酶的百分比表示为100×(cpm-葡萄糖-6-磷酸)/(cpm+葡萄糖-6-磷酸)。这些值由使用5种不同浓度的化合物和单独的DMSO进行的两组平行实验测定，并将这些值与浓度的对数值作图。通过使S形曲线与所作的图拟合而测得刺激糖原合成酶活性达最大水平的50％的化合物浓度。最高水平定义为在测试化合物的浓度大大超过EC50时糖原合成酶活性渐进地(asymtotically)趋向的水平。本发明代表性的化合物显示出的活性浓度小于10μM。
                        实施例364
                tau蛋白磷酸化抑制作用的筛选
A.用表达GSK3的质粒和tau短暂转染COS细胞和tau表达
质粒构建
将COS细胞维持在T25组织培养瓶中的高葡萄糖MEM培养基/5％胎牛血清。从铺满的T25烧瓶中获得细胞，并以80000细胞/孔接种到Corning 6-孔组织培养板上，最终体积为2毫升培养基/孔。使细胞在37℃培育48小时。然后在不含有胎牛血清的Opti-MEM中洗涤细胞两次，最后将细胞放在1毫升Opti-MEM中。
将编码tau蛋白的多核苷酸亚克隆到pSG5质粒中，在SV40早期启动子的控制下，得到tau表达质粒。Goedert等，EMBO JouRnal，8(2)：393-399(1989)中描述有编码tau蛋白的cDNA的克隆，本文将其纳入作为参考。通过将编码GSK3β的多核苷酸亚克隆到pCG中而制备GSK3表达质粒，该pCG质粒是Giese等，Genes & Development，9：995-1008(1995)和Matthias等，Nucleic AcidResearch，17：6418(1989)中描述的ApEVRF衍生物，本文将这两篇文献纳入作为参考。
在1.5毫升Eppendorf管中制备下述溶液：溶液A，对于各转染，将2微克DNA(tau表达质粒)和0.7微克DNA(GSK3表达质粒)稀释在100微升Opti-MEM(Gibco BRL)中；溶液B，对于各转染，将8微升Lipofectamine试剂稀释到100微升Opti-MEM中。合并两种溶液，温和地搅拌，并在室温下培育45分钟，使DNA-脂质体复合物形成。对于各转染，将0.8毫升Opti-MEM加到含有这些复合物的管中。温和地搅拌这些稀释的溶液，并将其加到所述清洗的细胞上。在37℃使细胞与该复合的DNA/Lipofectamine在CO2培养器中培育6小时。培育后，将1毫升含有20％FBS的生长培养基(高葡萄糖MEM)加到各孔中，在37℃培育过夜。在开始转染后18小时，用新鲜的完全培养基替换该培养基，并使细胞在37℃放置额外的48小时。
B.tau磷酸化抑制作用检测
在收集前2小时，将2微升溶解在DMSO中的测试化合物加到各孔中，并在37℃培育。2小时后，除去培养基，在干冰上将平板上的细胞快速冷冻，并在-70℃保存。在200微升裂解缓冲液(1％Triton′X-100，20mM Tris pH7.5，137mM NaCl，15％甘油，25g/ml亮抑蛋白酶肽，1μg ml胃蛋白酶抑制剂-A，1μMPMSF，21μg/ml抑酶肽，50mM NaF，50mM β-磷酸甘油，15mM焦磷酸钠，1mM原钒酸钠)的存在下在冰上解冻细胞。4℃在14000g离心各孔的内容物5分钟，然后将上清液转移到干净的管中。此时可将裂解产物保存在-20℃。
C.实施ELISA，检测细胞裂解物中的磷酸化tau
在含有Ca++和Mg++(100微升/孔)的PBS中，以5μg/ml用单克隆抗-磷酸化tau(AT8，Polymedco，Inc.)包涂的4条Immulon条带(Dynatech)。在4℃过夜培育后，用洗涤缓冲液(含有0.05％Tween20的PBS)洗涤条带2次，在室温用含有1％BSA、5％正常小鼠血清和0.05％Tween20的PBS阻断1小时。用洗涤缓冲液洗涤条带5次。将以1∶10稀释在含1％BSA、0.1％NaN3的PBS中的裂解物(100微升)加到各孔中，在室温下培育1小时。洗涤后，将100微升0.5μg/ml生物素化的单克隆抗-(未磷酸化)tau(HT7，Polymedco，Inc.)的PBS-BSA溶液加到各孔中。洗涤条带5次，加入HRP偶联的链霉亲和素，室温培育30分钟，用洗涤缓冲液进行大量地洗涤。使用TMB底物(PieRce)显色，加入等体积的0.8M硫酸终止反应。用450纳米滤光片在ELISA平板读数器上读取条带。通过使S形曲线与所作的图拟合而测定抑制tau磷酸化达最大水平的50％(IC50)的化合物浓度。
                        实施例365
    测试GSK3抑制剂保护原代海马细胞抵抗谷氨酸盐兴奋性中毒的能力
从胚胎期18-19天的大鼠中剖分到海马。将组织收集在Hibernate TM培养液(Gibco BRL)中，切成大约1毫米的小块。用Papain Dissociation System(WorthingtonBiochemical Corporation)解离组织。分离后，将细胞重新悬浮于由NeurobasalTM(Gibco BRL)，2％B27补充液(GibcoBRL)，L-谷氨酰胺和抗生素的无血清培养液中。将细胞置于用聚-L-赖氨酸涂布的35毫米组织培养板上(浓度为每培养皿7.5×104细胞)。37℃在5％CO2中培育10-14天后，漂洗细胞，用新鲜培养液喂养。第二天，在培养液中以最终浓度为1nM和100μM之间加入本发明的代表性化合物。加入化合物4到8小时后，从细胞中除去培养液，储存在37℃。将培养物用含有10μM甘氨酸的HEPES缓冲平衡的盐溶液(HBSS)漂洗培养物两次。Grabb和Choi，神经科学杂志，19：1657-62(1999)。然后使培养物在室温下接触溶于同样的HBSS的200μM谷氨酸。接触后，用该缓冲液漂洗三次培养物，然后转到它们原来条件下的，含有化合物的培养液中。接触谷氨酸20-24小时后，用HBSS漂洗培养物，接触酞酚蓝10分钟。该染料被死细胞吸收。漂洗培养物，然后在4％聚甲醛中固定30分钟。通过相差显微镜对活的和死的(蓝色核)大神经元进行计数，并拍照。用该方法，已显示本发明的化合物能显著降低谷氨酰胺诱导神经元细胞死亡的能力。
                        实施例366
                对糖尿病啮齿动物的效力的评估
                    (葡萄糖耐受试验)
口服给药的化合物配方：
对于口服强饲，通常将试验化合物在施药1天前配制成水溶液或在1％羧甲基纤维素/0.1％tween-80(都来自Sigma Chem.，MO)中的悬液。将一些早期化合物根据与下文相同的程序，配制成15％Captisol(一种改良的环化糊精，CyDex，Co.，IL)的溶液。对于水溶液，将干燥和冻干的试验化合物粉末溶于蒸馏水，并通过旋转和超声充分混合。如需要，用1N NaOH或1N HCl调节试验溶液的pH，并最终通过装有0.2微米的乙酸纤维素酯膜(MillipoRe Co.，MA)注射器，来过滤除菌。对于口服悬液，用1％羧甲基纤维素/0.1％Tween-80的新鲜悬液与试验化合物粉末混合，并充分超声，如需要，如上所述调节pH，并旋转，直到粒度均一，并＜10微米。
糖尿病小鼠葡萄糖耐受试验
从Jackson Labs(Bar Harbor，ME)获得8周龄的Obese db/db(雌C57B1Ks/J)小鼠，并在1-2周后用于效力测试。在试验日的早晨，在清早除去食物(施用葡萄糖丸前7-8小时)。对尾末端使用局部麻醉剂(EMLA Creme，Astra Pharm.，MA)，剪断尾巴尖取得50-100微升血样，并收集在含有5微升500U/ml肝素钠(Elkins-Sinn，NJ)的eppendorf管中，然后分离血浆。在该日的各个间隔时间(总的是6-8个时间点)获得样品。随机将小鼠编入处理组，在施用葡萄糖4.5小时前首先口腔施用试验化合物(0.2ml体积)，然后在通过口腔强饲(oGTT)或腹膜内注射施用0.2毫升50％葡萄糖(Abbott Lab，IL)之前0.5小时再次施用化合物。在葡萄糖施用2小时后取得最终血样后，将食物再投给小鼠。
基础高血糖症和胰岛素血症的调控
一般将试验化合物以多日，多剂方案或作为单个丸剂经口施给db/db小鼠(见上)或ZDF大鼠(Genetic ModelS，Inc.；Indianapolis，IN)。ZDF大鼠是在8周龄时收到的，并在1-2周后用于效力试验。在施药30分钟前移去食物，并施用一颗试验化合物丸剂(剂量范围在1-8毫克/毫升之间)如上所述，在后2-3小时中的1-6个时间点取血样。取血样后，将食物放回鼠笼。
主要终点：
从血浆和/或血样测量了葡萄糖和胰岛素。从全血，用One-Touch葡糖计(Lifescan Co.，CA)，和从血浆，用Beckman葡萄糖分析仪测量葡萄糖水平。一般葡萄糖结果反映了小鼠的血液值和大鼠研究的血浆值。根据供应商的方法，用ELISA(CRystal Chem.Co.，IL)测量了胰岛素水平。
结果定量：
可用mg/dL葡萄糖或ng/ml胰岛素，或用曲线下方的面积(AUC)表示对血浆葡萄糖(取自正常血糖基线100mg/dL上方)和胰岛素(取自正常血液胰岛素基线1ng/ml上方)的效力。一般，当用AUC表示时，实际上将结果表示成减少的AUC([(载体对照AUC-试验组的AUC)/载体对照AUCX100])。与安慰剂对照柱比较，这些表达提供了对葡萄糖分解提高和/或基础高血糖血症或胰岛素储藏的减少的数量级的单一定量表达。
结果：
本发明的代表性化合物在体外显示了良好的效力，而且当用captisol配制并皮下施给小鼠(30mg/kg)时，在体内显示高生物可用性和组织渗透性。观察到就在葡萄糖耐受试验之前，基础高血糖血症的显著降低，和在用葡萄糖攻击后，葡萄糖分解的显著改善。如果用测定血液葡萄糖曲线下方面积(AUC)来定量葡萄糖反应，可观察到从-60分钟到+120分钟，与对照组比较，AUC减少了45-50％。这可与由曲格列酮(Troglitazone)(以每天60或100毫克/公斤口服施药至少数天)得到的效力媲美。还观察到在处理的动物中，胰岛素水平显著低于对照小鼠中的水平。
虽然已说明并描述了本发明的优选例，可理解的是，可进行各种改变，而不违背本发明的精神和范围。

Claims (69)

1.具有下式结构的化合物：
式中：
X是氮、氧或任选取代的碳；
W不存在，或选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NH-、-NH-CO-、-NR′CO-、-NHSO2-、-NR′SO2-、-CO-、-CO2-、-CH2-、-CF2-、-CHF-、-CONH-、-CONR′-和-NR′-，其中R’是烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
A1是任选取代的芳基或杂芳基；
R0和R0’独立选自氢和甲基；
R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、环氨基烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；
R5和R8独立选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、羰氧基、氨基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、杂环烷基、杂环羰氧基、杂芳基羰氧基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢，和任选取代的芳基、杂芳基和杂环基；
R7选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、酰亚氨基、氰基、磺酰基、甲磺酰基、和取代或未取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环烷基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；
以及其互变异构体；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是氮。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2和R3是H，R4选自H、甲基、乙基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、吡啶基乙基、哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基和吗啉基乙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3和R4是氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1具有下式：
Figure A038243350003C1
式中，R9和R10独立选自氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基、烷氧基脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、芳基和芳烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R8中至少有一个是下式的取代或未取代的部分：
其中，R11、R12、R13、R14和R15独立选自氢、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、羧基、羟基和可任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基炔基、烷基氨基烷基炔基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、氨基芳烷基、低级烷基氨基烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、芳烷基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳基羰氧基烷基、烷基羰氧基烷基、杂芳基羰氧基烷基、芳烷基羰氧基烷基、和杂芳烷基羰氧基烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R14、R15是氢，R13选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基和氰基。
8.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R11、R13和R15是氢，R12和R14独立选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基和氰基。
9.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R14和R15是氢，R13是杂芳基。
10.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R14和R15是氢，R13是杂环烷基。
11.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R13、R14和R15中至少有一个是卤素，其余是氢。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R8中至少有一个选自二氯苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、氯氟苯基、溴氯苯基、乙基苯基、甲基氯代苯基、咪唑基苯基、氰基苯基、吗啉代苯基和氰基氯代苯基。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是取代的或未取代的芳基或杂芳基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并三唑基、和苯并咪唑基。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是具有下式的单酮基哌嗪基：
其中R15和R16独立选自氢、低级烷基、低级炔基、芳基、杂芳基、芳基低级烷基、低级烷基芳基低级烷基、卤代低级烷基、卤代芳基低级烷基碳环和杂环；或R8可与另一个R16或与R15一起形成碳环、杂环或芳环；o是1-6之间的整数。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，R15是低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，或R15和R16一起形成具有下式的基团：
或
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R8独立是氢或低级烷基。
18.具有下式的化合物：
Figure A038243350005C4
式中：
W不存在，或选自-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NH-、-NH-CO-、-NR′CO-、-NHSO2-、-NR′SO2-、-CO-、-CO2-、-CH2-、-CF2-、CHF、-CONH-、-CONR′-和-NR′-，其中R’是烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
A1是任选取代的芳基、杂芳基或保护基；
R0和R0’独立选自氢和甲基；
R1、R2、R3和R4独立选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、环氨基烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；
R5和R8独立选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、羰氧基、氨基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、杂环烷基、杂环羰氧基、杂芳基羰氧基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢，和任选取代的芳基、杂芳基和杂环基；
R7选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、酰亚氨基、氰基、磺酰基、甲磺酰基、和取代或未取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环烷基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；
互变异构体；
或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R1、R2和R3是氢，R4选自H、甲基、乙基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、吡啶基乙基、哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基和吗啉基乙基。
20.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3和R4是氢。
21.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，A1具有下式：
式中，R9和R10独立选自氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基、烷氧基脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、芳基和芳烷基。
22.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R5和R8中至少有一个是下式的取代或未取代的部分：
Figure A038243350007C1
其中，R11、R12、R13、R14和R15独立选自氢、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、羧基、羟基和可任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基炔基、烷基氨基烷基炔基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、氨基芳烷基、低级烷基氨基烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、芳烷基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳基羰氧基烷基、烷基羰氧基烷基、杂芳基羰氧基烷基、芳烷基羰氧基烷基、和杂芳烷基羰氧基烷基
23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R14、R15是氢，R13选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基和氰基。
24.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，R11、R13和R15是氢，R12和R14独立选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基和氰基。
25.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R14和R15是氢，R13是杂芳基。
26.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R14和R15是氢，R13是杂环烷基。
27.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R13、R14和R15中至少有一个是卤素，其余是氢。
28.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R5和R8中至少有一个选自二氯苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、氯氟苯基、溴氯苯基、乙基苯基、甲基氯代苯基、咪唑基苯基、氰基苯基、吗啉代苯基和氰基氯代苯基。
29.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R6是取代的或未取代的芳基或杂芳基。
30.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R6是取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并三唑基、和苯并咪唑基。
31.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R6是具有下式的单酮基哌嗪基：
其中R15和R16独立选自氢、低级烷基、低级炔基、芳基、杂芳基、芳基低级烷基、低级烷基芳基低级烷基、卤代低级烷基、卤代芳基低级烷基碳环和杂环；或R8可与另一个R16或与R15一起形成碳环、杂环或芳环；o是1-6之间的整数。
32.如权利要求31所述的化合物，其特征在于，R15是低级烷基，或R15和R16一起形成具有下式的基团：
Figure A038243350008C2
或
33.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R5和R8独立是氢或低级烷基。
34.具有下式结构的化合物：
式中：
W不存在，或选自-O-、-S-、-NH-、NH-CO-、-CO-、-CO2-、-CH2-、-CF2-、-CONH-和-NR′-，其中R’是烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
R2和R3独立选自氢、羟基、和可任选取代的低级烷基、环状低级烷基、环氨基烷基、烷基氨基烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、芳基和杂芳基；
R5和R8独立选自氢、卤素和可任选取代的低级烷基、环烷基、烷氧基、氨基、氨基烷氧基、羰氧基、氨基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、脒基、环脒基、杂环脒基、胍基、芳基、联芳基、杂芳基、杂芳基芳基、杂芳基杂芳基、杂环烷基、杂环羰氧基、杂芳基羰氧基和芳基亚磺酰氨基；
R6选自氢，和任选取代的芳基、杂芳基和杂环基；
R7选自氢、羟基、卤素、羧基、硝基、氨基、酰氨基、脒基、酰亚氨基、氰基、磺酰基、甲磺酰基、和取代或未取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂芳烷基羰氧基、烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、甲酰基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、氨基芳基、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、氨基烷氧基、烷基氨基、杂芳基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、环酰氨基、环硫代酰氨基、环脒基、杂环脒基、环烷基、环酰亚氨基、杂环酰亚氨基、胍基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、芳基磺酰基和芳基亚磺酰氨基；
R9和R10独立选自氢、羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、脒基、氨肟基、烷氧基脒基、亚脒基、胍基、亚磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基低级烷氧基、低级烷基羰基、低级芳烷基羰基、低级杂芳烷基羰基、烷硫基、芳基和芳烷基；最佳的是，A选自氨基吡啶基、硝基吡啶基、氨基硝基吡啶基、氰基吡啶基、氰基噻唑基、氨基氰基吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基硝基吡啶基、甲氧基氰基吡啶基和硝基噻唑基；其互变异构体；或其药学上可接受的盐。
35.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R1、R2和R3是氢，R4选自H、甲基、乙基、氨基乙基、二甲基氨基乙基、吡啶基乙基、哌啶基、吡咯烷基乙基、哌嗪基乙基和吗啉基乙基。
36.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3和R4是氢。
37.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R7中至少有一个是下式的取代或未取代的部分：
Figure A038243350010C1
其中，R11、R12、R13、R14和R15独立选自氢、硝基、氨基、氰基、卤素、硫代酰氨基、羧基、羟基和可任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基炔基、烷基氨基烷基炔基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、氨基芳烷基、低级烷基氨基烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、芳烷基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳基羰氧基烷基、烷基羰氧基烷基、杂芳基羰氧基烷基、芳烷基羰氧基烷基、和杂芳烷基羰氧基烷基。
38.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R14、R15是氢，R13选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基和氰基。
39.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，R11、R13和R15是氢，R12和R14独立选自卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基和氰基。
40.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R14和R15是氢，R13是杂芳基。
41.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R14和R15是氢，R13是杂环烷基。
42.如权利要求37所述的化合物，其特征在于，R11、R12、R13、R14和R15中至少有一个是卤素，其余是氢。
43.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R5和R8中至少有一个选自二氯苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、氯氟苯基、溴氯苯基、乙基苯基、甲基氯代苯基、咪唑基苯基、氰基苯基、吗啉代苯基和氰基氯代苯基。
44.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R6是取代的或未取代的芳基或杂芳基。
45.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R6是取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并三唑基、和苯并咪唑基。
46.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R6是具有下式的单酮基哌嗪基：
其中R15和R16独立选自氢、低级烷基、低级炔基、芳基、杂芳基、芳基低级烷基、低级烷基芳基低级烷基、卤代低级烷基、卤代芳基低级烷基碳环和杂碳环；或R8可与另一个R16或与R15一起形成碳环、杂环或芳环；o是1-6之间的整数。
47.如权利要求46所述的化合物，其特征在于，R15是低级烷基，或R15和R16一起形成具有下式的基团：
Figure A038243350011C2
或
Figure A038243350011C3
48.如权利要求34所述的化合物，其特征在于，R5和R8独立是氢或低级烷基。
49.一种组合物，它含有在给予人或动物对象时其量能有效抑制GSK3活性的权利要求1的化合物，以及药学上可接受的载体。
50.一种组合物，它含有在给予人或动物对象时其量能有效抑制GSK3活性的权利要求18的化合物，以及药学上可接受的载体。
51.一种组合物，它含有在给予人或动物对象时其量能有效抑制GSK3活性的权利要求34的化合物，以及药学上可接受的载体。
52.一种抑制人或动物对象中的GSK3活性的方法，其特征在于，该方法包括给予该人或动物对象权利要求49所述的组合物。
53.一种抑制人或动物对象中的GSK3活性的方法，其特征在于，该方法包括给予该人或动物对象权利要求50所述的组合物。
54.一种抑制人或动物对象中的GSK3活性的方法，其特征在于，该方法包括给予该人或动物对象权利要求51所述的组合物。
55.一种处理细胞的方法，其特征在于，该方法包括向所述细胞给予其量能有效抑制细胞中的GSK3活性的权利要求1所述的化合物。
56.一种处理细胞的方法，其特征在于，该方法包括向所述细胞给予其量能有效抑制细胞中的GSK3活性的权利要求18所述的化合物。
57.一种处理细胞的方法，其特征在于，该方法包括向所述细胞给予其量能有效抑制细胞中的GSK3活性的权利要求34所述的化合物。
58.一种治疗人或动物对象中GSK3介导的疾病的方法，其特征在于，该方法包括给予该人或动物对象其量能有效抑制该对象的GSK3活性的权利要求1所述的化合物。
59.如权利要求58所述的方法，其特征在于，以选自以下的给药方式给予所述组合物：口服、皮下、透皮、透粘膜、离子电渗、静脉内、鞘内、颊、舌下、鼻内和直肠。
60.如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述GSK3介导的疾病选自糖尿病、阿尔茨海默氏病、肥胖症、动脉硬化、心血管疾病、原发性高血压、多囊性卵巢综合症、X综合症、局部缺血、创伤性脑损伤、双向性精神障碍、免疫缺陷和癌症。
61.如权利要求58所述的方法，其特征在于，该方法还包括给予该对象一种或多种其它活性剂。
62.如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述GSK3介导的疾病是糖尿病，所述其它活性剂选自胰岛素、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、格列甲嗪、甲福明。
63.一种治疗人或动物对象的方法，其特征在于，该方法包括向该人或动物对象给予其量能有效抑制该对象的tau磷酸化的权利要求1所述的化合物。
64.如权利要求63所述的方法，其特征在于，所述化合物是1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-1-乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
65.权利要求1、18或34所述的化合物作为药物的用途。
66.权利要求1、18或34所述的化合物在制备抑制人或动物对象的GSK3活性的药剂中的用途。
67.权利要求1、18或34所述的化合物在制备治疗糖尿病、阿尔茨海默氏病和其它神经退行性疾病、肥胖症、动脉硬化、心血管疾病、原发性高血压、多囊性卵巢综合症、X综合症、局部缺血、创伤性脑损伤、双向性精神障碍、免疫缺陷或癌症的药剂中的用途。
68.权利要求1、18或34所述的化合物在制备抑制tau磷酸化用的药剂中的用途。
69.如权利要求68所述的用途，其特征在于，所述化合物是1-{3-[(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)氨基]丙基}-4-(2，4-二氯苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-1-乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。
CNA038243350A 2002-08-23 2003-08-21 糖原合成酶激酶3的吡咯基抑制剂 Pending CN1688573A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40584602P 2002-08-23 2002-08-23
US60/405,846 2002-08-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1688573A true CN1688573A (zh) 2005-10-26

Family

ID=31946938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038243350A Pending CN1688573A (zh) 2002-08-23 2003-08-21 糖原合成酶激酶3的吡咯基抑制剂

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7250443B2 (zh)
EP (1) EP1537099B1 (zh)
JP (1) JP2006501243A (zh)
KR (1) KR20050038631A (zh)
CN (1) CN1688573A (zh)
AT (1) ATE477251T1 (zh)
AU (1) AU2003268184A1 (zh)
CA (1) CA2496246A1 (zh)
DE (1) DE60333762D1 (zh)
TW (1) TW200413352A (zh)
WO (1) WO2004018455A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102574838A (zh) * 2009-05-05 2012-07-11 默沙东公司 作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物
CN108774237A (zh) * 2009-12-01 2018-11-09 Abbvie 公司 新的三环化合物

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0174535B1 (ko) * 1989-09-04 1999-02-01 알렌 제이 스피글 베타-락탐 함유 화합물 및 그의 제조방법
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
WO2006034207A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Vanderbilt University Use of gsk3 inhibitors in combination with radiation therapies
US20060204980A1 (en) * 2004-12-28 2006-09-14 Altieri Dario C Colorectal cancer therapies
HUE027400T2 (en) 2005-02-18 2016-10-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteins and nucleic acids from meningitis / sepsis with Escherichia coli
ES2385045T3 (es) 2005-02-18 2012-07-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inmunógenos de Escherichia coli uropatogénica
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
NZ567978A (en) 2005-11-04 2011-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
EP1951299B1 (en) 2005-11-04 2012-01-04 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
CA2628152C (en) 2005-11-04 2016-02-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
AU2006310337B9 (en) 2005-11-04 2013-11-28 Novartis Ag Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
PL1976559T6 (pl) 2006-01-27 2020-08-10 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy
CA2646891A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2357184B1 (en) 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
DE102006027229A1 (de) * 2006-06-09 2007-12-20 Grünenthal GmbH 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20110206692A1 (en) 2006-06-09 2011-08-25 Novartis Ag Conformers of bacterial adhesins
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
CA2663196A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
JP2011506264A (ja) 2006-12-06 2011-03-03 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
SI2185191T1 (sl) 2007-06-27 2012-12-31 Novartis Ag Cepiva proti influenci z majhnimi dodatki
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
PE20120003A1 (es) * 2009-01-30 2012-02-12 Glaxosmithkline Llc Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil)etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
SG175092A1 (en) 2009-04-14 2011-11-28 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aerus
EP2424565A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
HRP20220756T1 (hr) 2009-07-15 2022-09-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih
SG178035A1 (en) 2009-07-16 2012-03-29 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
EP2519265B1 (en) 2009-12-30 2018-11-14 GlaxoSmithKline Biologicals SA Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
JP2013532008A (ja) 2010-05-28 2013-08-15 テトリス オンライン インコーポレイテッド 対話式ハイブリッド非同期コンピュータ・ゲーム・インフラストラクチャ
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
TR201908715T4 (tr) 2011-01-26 2019-07-22 Glaxosmithkline Biologicals Sa Rsv immünizasyon rejimi.
PL2707385T3 (pl) 2011-05-13 2018-03-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Prefuzyjne antygeny RSV F
WO2013009564A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Tyrosine ligation process
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
US9169203B2 (en) 2012-01-06 2015-10-27 Novus International, Inc. Sulfoxide-based surfactants
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
EA201590427A1 (ru) 2012-10-02 2015-09-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Нелинейные сахаридные конъюгаты
US9987344B2 (en) 2012-11-30 2018-06-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pseudomonas antigens and antigen combinations
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
US10031153B2 (en) 2014-06-27 2018-07-24 Schlumberger Technology Corporation Magnetic ranging to an AC source while rotating
US10094850B2 (en) 2014-06-27 2018-10-09 Schlumberger Technology Corporation Magnetic ranging while rotating
EP3230264B1 (en) 2014-12-08 2019-09-11 FMC Corporation 3-oxo-3-(arylamino)propanoates, a process for their preparation, and their use in preparing pyrrolidinones
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
CN112707851A (zh) 2015-11-12 2021-04-27 诺华丝国际股份有限公司 作为溶剂的含硫化合物
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
US11331313B2 (en) 2017-05-22 2022-05-17 Whitehead Institute For Biomedical Research KCC2 expression enhancing compounds and uses thereof
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions
AU2020218366A1 (en) 2019-02-08 2021-09-16 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2488336A (en) 1947-07-09 1949-11-15 Du Pont Production of nu-alkyl pyrroles
DE1445762A1 (de) 1964-04-29 1969-01-16 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Chinonderivaten
US3534061A (en) 1967-12-04 1970-10-13 Parke Davis & Co N-(alpha-(p-methoxyphenyl)-beta-nitrostyryl)-phenoxyalkyl pyrroles
JPH0681752B2 (ja) * 1986-04-02 1994-10-19 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US4985560A (en) * 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
US5376668A (en) * 1990-08-21 1994-12-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
WO1997020821A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
JP4533534B2 (ja) * 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
GB9915437D0 (en) * 1999-07-01 1999-09-01 Cerebrus Ltd Chemical compounds III
KR100688308B1 (ko) * 1999-12-17 2007-02-28 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 글리코겐 신타아제 키나제3의 피라진 기제 저해제
WO2001044246A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Chiron Corporation Bicyclic inhibitors of glycogen synthase kinase 3
NZ520402A (en) * 2000-01-19 2006-04-28 Cadila Healthcare Ltd Novel compounds having hypolipedemic, hypocholesteremic activites, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ521192A (en) * 2000-03-09 2005-01-28 Ono Pharmaceutical Co Indole derivatives, process for preparation of the same and use thereof
EP1284260A4 (en) * 2000-05-22 2004-03-31 Takeda Chemical Industries Ltd TYROSINE PHOSPHATASE INHIBITORS

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102574838A (zh) * 2009-05-05 2012-07-11 默沙东公司 作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物
CN102574838B (zh) * 2009-05-05 2014-07-02 默沙东公司 作为p38激酶抑制剂的吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物
CN108774237A (zh) * 2009-12-01 2018-11-09 Abbvie 公司 新的三环化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003268184A1 (en) 2004-03-11
US20070244109A1 (en) 2007-10-18
US7250443B2 (en) 2007-07-31
EP1537099B1 (en) 2010-08-11
KR20050038631A (ko) 2005-04-27
US7671049B2 (en) 2010-03-02
TW200413352A (en) 2004-08-01
EP1537099A1 (en) 2005-06-08
CA2496246A1 (en) 2004-03-04
US20040077707A1 (en) 2004-04-22
JP2006501243A (ja) 2006-01-12
WO2004018455A1 (en) 2004-03-04
ATE477251T1 (de) 2010-08-15
DE60333762D1 (de) 2010-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1688573A (zh) 糖原合成酶激酶3的吡咯基抑制剂
CN1272328C (zh) 糖元合成酶激酶3的基于吡嗪的抑制剂
CN100335479C (zh) 糖元合成酶激酶3的双环抑制剂
CN1312807A (zh) 糖元合成酶激酶3的抑制剂
CN1237061C (zh) 结合趋化因子受体的杂环化合物
CN1592743A (zh) 糖元合成酶激酶3的抑制剂
CN1324022C (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
CN1078889C (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1291985C (zh) 促进神经营养蛋白产生/分泌的药剂
CN100338061C (zh) 炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制剂
CN1156452C (zh) 作为消炎剂的化合物
CN1252067C (zh) 吲哚衍生物及其作为jnk调节剂的应用
CN1093125C (zh) 硫酰胺－金属蛋白酶抑制剂
CN1717391A (zh) 糖元合成酶激酶3的抑制剂
CN1507436A (zh) 用作放射增敏剂和化疗增敏剂的芳基和杂芳基脲chk1抑制剂
CN1812972A (zh) 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途
CN1678586A (zh) 取代的喹啉ccr5受体拮抗剂
CN101035769A (zh) 作为激酶抑制剂的嘧啶脲衍生物
CN1494541A (zh) Erk2的杂环抑制剂及其应用
CN101065358A (zh) 3－芳基氨基吡啶衍生物
CN1246857A (zh) 取代的嘧啶酮和吡啶酮化合物和它们的应用
CN1304406A (zh) 作为玻连蛋白拮抗剂的杂环甘氨酰β－丙氨酸衍生物
CN1889951A (zh) 取代的苯并唑及其用作raf激酶抑制剂的应用
CN1373662A (zh) 3(5)－氨基－吡唑衍生物、其制备方法及其用作抗肿瘤剂的用途
CN1489588A (zh) 用作pde4同功酶抑制剂的噻唑基,噁唑基,吡咯基,和咪唑基羧酸酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1084392

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20051026

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1084392

Country of ref document: HK