CN1237061C - 结合趋化因子受体的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

用含有多种杂芳环取代基的叔胺作为趋化因子受体调节剂。

Description

结合趋化因子受体的杂环化合物
                           技术领域
本发明一般涉及新颖化合物、药物组合物及其用途。本发明更具体的涉及与趋化因子受体(包括CXCR4和CCR5)结合的新颖杂环化合物，显示使靶细胞免受被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护作用。
                           发明背景
已描述了约40种人趋化因子，其至少部分是通过调节一套复杂的、重叠的生物活动起作用的，这些生物活动对于淋巴细胞的运动和白细胞在对刺激剂的应答中的外渗作用(extravasation)和组织浸润是重要的一组生物活性(见例如：P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，7：1-18，1998；Baggiolini，M.，Nature392565-568(1998)；Locati等，Annu.Rev.Med.50：425-440(1999))。这些趋化性细胞因子或趋化因子由一族约8-10kDa的蛋白质组成。趋化因子似乎共有相同的结构基元，由4个与维持三级结构有关的保守的半胱氨酸组成。有两种主要的趋化因子亚类：“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。这些趋化因子的受体根据构成受体天然配体的趋化因子分类。β-趋化因子的受体称为“CCR”，而α-趋化因子的受体称为“CXCR”。
趋化因子被认为是引发和维持炎症的主要的介体(见Humana Press(1999)出版的疾病中的趋化因子，C.Herbert编；Murdoch等，Blood 95：3032-3043(2000))。更具体的，已发现趋化因子在调节内皮细胞功能，包括在血管生成中和受伤后内皮再生成中的增殖、迁移和分化，起到了重要作用(Gupta等，J.Biolog.Chem.7：4282-4287(1998)；Volin等，Biochem.Biophys Res.Commun.242：46-53(1998))。两种特异性的趋化因子已被认为和人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病原学有关。
在大部分情况下，HIV最初通过它的gp120衣壳蛋白与靶细胞的CD4受体结合。似乎在gp120中发生构象变化，这导致它随后与趋化因子受体，如CCR-5的结合(Wyatt等，Science，280：1884-1888(1998)；Rizzuto等，Science280：1949-1953(1998)；Berger等，Annu.Rev.Immunol.17：657-700(1999))。在感染中随后产生的HIV-1分离物与CXCR-4趋化因子受体结合。HIV与CD4最初结合后，发生病毒-细胞的融合(由趋化因子受体家族的成员介导，不同成员作为HIV-1巨噬细胞向性(M-向性)和T细胞系向性(T-向性)分离物的融合辅助因子)(Carroll等，Science，276：273-276(1997)；Feng等，Science 272：872-877(1996)；Cocchi等，Science 270：1811-1815(1995)；Dragic等，Nature381：667-673(1996)；Deng等，Nature 381：661-666(1996)；Alkhatib等，Science272：1955-1958(1996))。在病人内的感染过程中，似乎HIV颗粒的大部分从M-向性变为更具致病性的T-向性病毒表型(Blaak等，Proc.Natl.Acad.Sci.97：1269-1274(2000)；Miedema等，Immune.Rev.，140：35(1994)；Simmonds等，J.Virol.70：8355-8360(1996)；Tersmette等，J.Virol.62：2026-2032(1988)；Conno，R.I.，Ho，D.D.J.Virol.68：4400-4408(1994)；Schuitemaker等，J.Virol.66：1354-1360(1992))。M-向性病毒表型与病毒在与CCR-5受体结合后进入细胞的能力有关，而T-向性病毒表型与病毒与CXCR-4受体结合并膜融合后病毒进入细胞有关。临床观察提示，具有CCR-5基因突变的病人似乎对HIV感染具有抗性或较不敏感。(Liu等，Cell 86：367-377(1996)；Samson等，Nature 382：722-725(1996)；Michael等，Nature Med.3：338-340(1997)；Michael等，J.Virol.72：6040-6047(1998)；Obien等，Lancet 349：1219(1997)；Zhang等，AIDS Res.Hum.Retroviruses 13：1357-1366(1997)；Rana等，J.Virol.71：3219-3227(1997)；Theodorou等，Lancet 349：1219-1220(1997))。尽管已报道的介导HIV进入细胞的趋化因子受体有许多，CCR5和CXCR4似乎是各种主要的临床HIV-1株所用的唯一生理学上相关的共同受体(Zhang等，J.Virol.72：9307-9312(1998)；Zhang等，J.Virol.73：3443-3448(1999)；Simmonds等，J.Virol.72：8453-8457(1988))。利用CXCR4的T-向性病毒的融合和进入受到了天然的CXC-趋化因子基质细胞衍生的因子-1的抑制，而利用CCR5的M-向性病毒的融合和进入受到了天然的CC-趋化因子的抑制，即活化后可调节的，正常T细胞表达并分泌的因子(RANTES)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α和β)的抑制。近来提出除了作为HIV进入的辅助因子外，病毒相关的gp120与CXCR4的直接相互作用是CD8+T细胞凋亡和由于诱导神经元细胞凋亡引起的AIDS相关痴呆的可能原因(Hesselgesser等，“大脑中的趋化因子和趋化因子受体”于Chemokines in Disease，HumanaPress(1999)出版，C.Herbert编；Herbein等，Nature 395：189-194(1998)；Buttini等，Nature Med，4：441-446(1998)；Ohagen等，J.Virol.73：897-906(1999)；Biard-Piechaczyk等，Virology 268：329-344(2000)；Sanders等，J.NeuroscienceRes.59：671-679(2000)；Bajetto等，J.Neurochem.73：2348-2357(1999)；Zheng等，J.Virol.73：8256-8267(1999))。
然而，趋化因子受体与其天然配体的结合似乎不仅是HIV感染的介体，而是起到了更具进化和中心的作用。天然配体，前B细胞生长刺激因子/基质细胞衍生因子(PBSF/SDF-1)与CXCR4趋化因子受体的结合提供了一种重要的信号传导机制：CXCR4或SDF-1敲除的小鼠显示小脑、心脏和胃肠道紊乱，并在子宫内死亡(Zou等，Nature，393：591-594(1998)；Tachibana等，Nature 393：591-594(1998)；Nagasawa等，Nature 382：635-638(1996))。CXCR4缺陷型小鼠也显示造血功能缺陷(Nagasawa等，Nature 382：635-638(1996))；表达CXCR4的淋巴细胞和造血祖细胞向SDF-1的迁移似乎对于维持B细胞谱系和将CD34+祖细胞定位在骨髓中是重要的(Bleul等，J.Exp.Med.187：753-762(1998)；Viardot等，Ann.Hematol.77：195-197(1998)；Auiti等，J.Exp.Med.185：111-120(1997)；Peled等，Science 283：845-848(1999)；Qing等，Immunity 10：463-471(1999)；Lataillade等，Blood 95：756-768(1999)；Ishii等，J.Immunol.163：3612-3620(1999)；Maekawa等，Internal Medicine 39：90-100(2000)；Fedyk等，J.Leukocyte Biol.66：667-673(1999)；Peled等，Blood 95：3289-3296(2000))。
SDF-1与CXCR4结合时提供的信号还可能在肿瘤细胞增殖和与肿瘤生长有关的血管生成的调控中起到了重要作用(见Humana Press(1999)出版的疾病中的趋化因子，B.J.Rollins编；Arenburg等，J.Leukocyte Biol.62：554-562(1997)；Moore等，J.Invest.Med.46：113-120(1998)；Moore等，Trends cardiovasc.Med.8：51-58(1998)；Seghal等，J.Surg.Oncol.69：99-104(1998))；已知的血管生成生长因子VEG-F和bFGF上调内皮细胞中的CXCR4水平，而SDF-1可在体内诱导肿瘤血管生成(Salcedo等，Am.j.Pathol.154：1125-1135(1990))；表达CXCR4的白血病细胞迁移并粘附于表达SDF-1的淋巴结和骨髓基质细胞(Burger等人，Blood 94：3658-3667(1999)；Arai等人，Eur.J.Haematol.64：323-332(2000)；Bradstock等人，Leukemia 14：882-888(2000))。
SDF-1与CXCR4的结合已涉及到动脉粥样硬化(Abi-Younes等人，Circ.Res.86：131-138(2000))、肾异体移植排斥(Eitner等人，Transplantation 66：1551-1557(1998))、哮喘和过敏性呼吸道炎症(Yssel等人，Clinical and Experimenatl Allergy28：104-109(1998)；Gonzalo等人，J.Immunol.165：499-508(2000))、阿尔茨海默病(Xia等人，J.Neurovirology 5：32-41(1999))和关节炎(Nanki等人，J.Immunol.164：5010-5014(2000))的发病机理。
为了更好地了解趋化因子和它们受体间的关系，最近通过用单克隆抗体或小分子进行了实验，来阻断HIV通过CXCR4趋化因子受体的融合、进入和复制，这可能提出了一种有用的治疗性策略。(Schols等人，J.Exp.Med.186：1383-1388(1997)；Schols等人，Antiviral Research 35：147-156(1997)；Bridger等人，Med.Chem.42：3971-3981(1999)；Bridger等人，“作为HIV抑制剂的二环酰胺(bicyclam)衍生物”，抗病毒药物的设计发展，卷3，第161-229页，JAI press出版(1999)，E.DeClercq编辑)。小分子(如二环酰胺(bicyclam))表现为对CXCR-4而非CCR-5的特异性结合(Donzella等人，Nature Medicine，4：72-77(1998))。这些实验证明干扰体外HIV进入和膜融合到靶细胞。最近，二环酰胺还表现出抑制利用CXCR4进入的猫免疫缺陷病毒(FIV)的融合和复制(Egberink等人，J.Virol.73：6346-6352(1999))。
其它实验显示二环酰胺剂量-依赖性地抑制125I标记的SDF-1与CXCR4的结合和响应SDF-1的信号转导(由细胞内钙的增加显示)。因此，二环酰胺还具有作为基质衍生的因子或SDF-1α(CXCR4的天然趋化因子)结合而产生的信号转导的拮抗剂的功能。二环酰胺还抑制HIV gp120(包膜)-诱导的未受HIV感染的细胞内的程序死亡(Blanco等人，Antimmicrobial Agents and Chemother，44：51-56(2000))。
美国专利No.5,583,131、No.5,698,546和No.5,817,807(本文将它们全部纳入作为参考)，公开了在体外测试中具有抗HIV-1和HIV-2活性的环状化合物。随后在共同申请的美国专利申请系列号09/111,895和美国专利申请系列号60/172,153中发现并进一步公开这些化合物通过与在免疫系统某些细胞表面表达的趋化因子受体CXCR4的结合，显示抗HIV活性。这种竞争性结合保护这些靶细胞不受利用CXCR-4受体侵入的HIV感染。另外，这些化合物拮抗CXCR4的天然配体(即趋化因子基质细胞衍生的因子1α(SDF-1))的结合、信号传导和趋化作用。我们还发现这些新颖化合物通过体外与CCR5受体的结合而显示出保护靶细胞免受HIV感染的作用。
另外，我们在美国专利申请系列号09/495,298中公开了在上述文献中所描述的环状多胺抗病毒药具有增加白细胞产生的作用并表现出抗病毒特性。因此，这些药物可用于控制化疗的副作用、提高骨髓移植的成功率、加速伤口愈合和烧伤的治疗、以及在白血病中抵抗细菌感染。
最近，我们在PCT/CA 00/00321中公开了一系列杂环化合物，它们通过与在免疫系统某些细胞表面表达的趋化因子受体CXCR4和CCR5的结合，显示抗HIV活性。这种竞争性结合保护这些靶细胞不受利用CXCR-4或CCR5受体侵入的HIV感染。另外，这些化合物拮抗CXCR4的天然配体(即趋化因子基质细胞衍生的因子1α(SDF-1))和/或CCR5的天然配体(趋化因子RANTES)的结合、信号传导和趋化作用。
在此，我们公开了以和先前公开的大环化合物类似的方式，通过与趋化因子受体(包括CXCR4或CCR-5)结合，显示对靶细胞免受HIV感染的保护作用的新颖化合物。
上述文献的引证并不作为对上文所述的为相关的已有领域的认可。所陈述的这些文献的日期或表述都是基于本申请人所能获得的信息，并不构成对这些文献的日期或内容正确性的任何承认。另外本文将本申请所引用的所有文献都全部纳入作为参考。
发明简述
本发明提供了新颖化合物，它们与趋化因子受体结合并干涉其天然配体与其结合。当将这些化合物用作药剂时，显示保护靶细胞免受HIV感染的作用。本发明其它实施例是用作趋化因子受体拮抗剂或激动剂的化合物，和与这些化合物抑制趋化因子与其受体结合的能力相关的生物活性。
本发明的化合物具有式：
及其盐和前药形式，
其中：
X是单环(5-6元)或稠合的双环(9-12元)未取代或取代的环状系统，它含有至少一个选自N，O和S的杂原子；
Z是H，或是单环(5-6元)或稠合的双环(9-12元)非取代或取代的环状系统，含有至少一个选自N，O或S的杂原子；
Ar是可任选取代的芳环或杂芳环；
L1、L2和L3分别是键、CO、SO2或CH2，其中L2和L3的至少之一必须是CO或SO2；其中L1还可以是亚烷基(2-5C)，其中一个或两个C可任选的被N替代，而该亚烷基本身可任选的被桥联亚烷基(3-4C)取代；L2和L3还可以分别是SO2NH、CONH、SO2NHCH2或CONHCH2；
n是0，1或2；
R1和R2分别是H或直链或支链或环状烷基(1-6C)，其可任选的被取代，其中R2可以是与Y偶联的亚烷基；和
Y含有至少一个直接与L3偶联的芳族或杂芳族或其它杂环取代或未取代的环。
本发明针对上述式1的化合物，以及这些化合物在治疗和制备通过调节CXCR4和/或CCR5受体治疗病况的药物中的应用。
实施本发明的方式
本发明针对式1的化合物，它们能用作调节趋化因子受体活性的药剂。这些趋化因子受体包括(但不限制于)CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR-4和CXCR5。
本发明提供了新颖的式I化合物，它显示对靶细胞有抵抗HIV感染的保护作用，其方式是与趋化因子受体特异性结合，影响天然配体或趋化因子与靶细胞的受体，例如CXCR4和/或CCR5的结合。
式1的化合物可以用作药剂，影响趋化因子受体，如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR-4和CXCR5，其中所述趋化因子受体作为重要的介体已与许多人类炎症和免疫调节疾病联系起来。因此，调节这些趋化因子受体活性的化合物可用于治疗或预防这些疾病。
本文所用的术语“调节剂”包括拮抗剂、促效剂、部分拮抗剂和/或部分促效剂、抑制剂和活化剂。在本发明的一个优选例中，式1的化合物通过抑制HIV与靶细胞的趋化因子受体如CXCR4和/或CCR5的结合，显示了对抗HIV感染的保护作用。本发明包括一种方法，它包括使靶细胞与一定量的有效抑制病毒与趋化因子受体的结合的化合物接触。
抑制趋化因子受体的化合物可用于治疗与血细胞生成相关的疾病，这些疾病包括(但不限制于)控制化疗后的副作用、提高骨髓移植的成功率、加速伤口的愈合和烧伤的治疗、以及在白血病中抵抗细菌感染。
抑制趋化因子受体活性和功能的化合物也可用于治疗与炎症相关的疾病，这些疾病包括(但不限制于)炎症或过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺部疾病、超敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎，迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)(如原发性囊性纤维病变、或与类风湿性关节炎相关的ILD、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、Sjogren′s综合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏；自身免疫病，如类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、重症肌无力、初期糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎(throiditis)、移植排斥，包括同种异体移植排斥或抑制物抗宿主病；炎症性肠道疾病，如Crohn病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞介导的牛皮癣)和炎症性皮肤病如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(如坏死性、皮肤、和超敏性脉管炎)；嗜酸细胞性肌炎(myotis)，嗜酸细胞性筋膜炎；和癌症。
激活或促进趋化因子受体功能的化合物可用于治疗与免疫抑制相关的疾病，如个体经受化疗、放疗、增强伤口愈合和烧伤治疗、自身免疫病或其他药物治疗(如皮质类甾醇治疗)，或与用于自身免疫病和同种异体移植/移植排斥治疗的导致免疫抑制的传统药结合；由于受体功能的先天缺陷或其他原因导致的免疫抑制；和感染性疾病，如寄生虫病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(round worm)；蛲虫、蛔虫、钩虫、类圆线虫、旋毛虫、丝虫、吸虫、内脏蠕虫、内脏幼虫移行(如弓蛔虫)、嗜酸性细胞胃肠炎(如异尖线虫、鼠润肠线虫(Phocanema spp.))、皮肤幼虫移行(巴西钩虫(Ancylostona braziliense))、犬钩虫(Ancylostoma canium))、导致疟疾的原生动物间日疟原虫(Plasmodium vivax)、人巨细胞病毒、松鼠猴疱疹病毒(Herpesvirus saimiri)、和Kaposi肉瘤肝病毒，也称为人肝病毒8，和痘病毒触染性软疣病毒(Moluscum contagiosum)。
应理解式I的化合物可与其它任何药物组合物联用，只要这种联合治疗可以用于调节趋化因子受体活性，从而预防和治疗炎症和免疫调节性疾病。
还考虑了本发明可以与一种或多种用于预防或治疗HIV的药物联合。这些药物的例子包括：
(1)核苷酸反转录酶抑制剂，如齐多夫定、地丹诺辛、拉米夫定、扎西他宾、阿巴卡韦、斯塔夫定、阿得弗韦(adefovir)、阿得弗韦二新戊酯(adefovir dipivoxil)、福西夫定妥多酯(fozivudine todoxil)等；
(2)非核苷酸反转录酶抑制剂(包括具有如伊米诺卡(imminocal)、奥替普拉等的抗氧化活性的药物)；如奈韦拉平、地拉夫定、埃弗韦恩、洛韦利得(loviride)、伊米诺卡、奥替普拉等；和
(3)蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、那非那韦、安泼那韦、帕利那韦(palinavir)、拉西那韦(lasinavir)等。
将理解本发明的式1化合物与HIV药剂的联用范围不限于(1)、(2)和/或(3)，但原则上包括任何对治疗HIV有用的药物组合物的联合。另外，在这些联用中本发明的化合物和其他HIV药剂可分别或联合施用。另外，一种药剂的施用可在另一种药剂施用之前、同时或之后。
本发明式1的化合物可通过口、胃肠外(如肌肉内、隔膜内、静脉内、脑池内注射或滴注、皮下注射或植入)，通过吸入喷剂、鼻部、阴道、直肠、舌下或外用的施药途径，单独或一起以合适的剂量单位制剂(含有常规无毒性药物学上可接受的载体、佐剂和适用于各施药途径的运载体)施用。
式1的化合物都是活性的，并用于治疗动物，包括小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫和猴。本发明的化合物用于人也是有效的。
本发明式1的化合物可形成水合物或溶剂化物。当本发明式1的化合物以区域异构体、构型异构体、构象异构体、非对映异构体形式以及非对映异构体的混合物存在时，如果需要，可以用已知的分离和纯化方法分离各异构体。当本发明式1化合物是外消旋体时，它可通过光学拆分分离成(S)-化合物和(R)-化合物。各光学异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
本发明还涉及药物组合物，含有药物学上可接受的载体或稀释剂，和有效量的式1化合物。可单独施用式1的化合物，或作为和药物学可接受的载体的混合物(如固态制剂，如片剂、胶囊、丸剂、粉末等；液态制剂如糖浆、针剂等)口腔或非口腔施用。非口腔制剂的例子包括针剂、滴剂、栓剂、子宫托。
在治疗或预防需要趋化因子受体调节的情况下，合适的剂量水平通常是每日约0.01-500毫克/公斤病人体重，可单剂或多剂施用。优选的剂量水平是每日约0.1-250毫克/公斤。应理解任何具体病人的具体剂量水平和剂量频率可变化，并将依赖于各种因素，包括所用特定化合物的活性，该化合物作用的代谢稳定性和长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物配伍、具体情况的严重程度、和经受治疗的病人。
本发明还提供了与趋化因子受体结合并干扰其天然配体与之结合的新颖化合物。本发明的化合物可用作显示保护靶细胞免受HIV感染作用的药物。本发明的化合物还可用作趋化因子受体的拮抗剂或激动剂，以及其他与这些化合物抑制趋化因子与其受体结合的能力有关的生物活性。
本发明的化合物可以“前药”形式，即被保护形式的化合物形式施用，在施给病人后释放该化合物。例如，该化合物可带有保护基，它通过在体液(如血液)中水解而断开，从而释放活性化合物，或在体液中被氧化或还原，从而释放该化合物。前药的讨论可在“Smith and Williams′Introduction to the Principles of DrugDesign”，H.J.Smith，Wright，第二版，London 1988中找到。
酸加成盐是药物学上可接受的，如和无机碱形成的盐、和有机碱形成的盐、和无机酸形成的盐、和有机酸形成的盐、和碱性或酸性氨基酸形成的盐等，也在本发明的范围之内。与无机碱形成的盐包括与碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如钙、镁等)、铝、铵等形成的盐。与有机碱形成的盐包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的例子包括和盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐包括与甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的酸。与碱性氨基酸形成的盐的例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。现在所称的无毒性必须根据未经处理的感染病人的预后来加以考虑。
化合物的进一步定义
X，Y和Z可以与分子的剩余部分通过任何环上位置偶联。
在一组本发明的优选例中，L1是化学键。
在其它优选例中，Z是可任选取代的芳基或杂芳基。在其它优选例中，Y是非取代的杂芳环。
在一组优选实施例中，X或Z是下式的稠合的双环系统
其中m可以是0，1或2。
在另一个优选例中，X或Z含有下式的基团：
Figure C0181580100152
它可以是非取代或取代的，其中W是C，N，O或S。特别的优选例是：
它可以是取代或未取代的，其中W＝NH是优选的。
其它优选形式包括下式的化合物：
或式：
Figure C0181580100161
其中1是0-3，R′是OH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me；
Z1、Z2和Z3分别是CH、CR′或N，其中所述Z1，Z2和Z3中只有两个可以是N；
和L2和L3如定义。
其它优选形式是式：
其中1是0-3，R′是OH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me；
k是0-2；
Z1，Z2和Z3分别是CH、CR′或N，其中所述Z1，Z2和Z3中只有两个可以是N；
和X，L2和L3如定义。
在式I中，可任选取代的环系统X或Z是二氢喹啉、四氢喹啉、吡喃并吡啶、二氢吡喃并吡啶、噻喃并吡啶、二氢噻喃并吡啶、二氢-1，5-二氮杂萘和四氢-1，5-二氮杂萘。含氮和硫的杂环氧化物也包含在本发明中。在上述环系统中，任何环上氮原子可以被氢、取代的烷基、亚烷基、环烷基或芳基取代，或可以是羧酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺的氮原子。优选例是四氢喹啉。
在式I中，X或Z上的“可任选取代基”可以是卤素、硝基、氰基、羧酸，可任选取代的烷基、亚烷基或环烷基，可任选取代的羟基、可任选取代的硫醇基，可任选取代的氨基或酰基，可任选取代的羧酸酯、氨基甲酸酯、羧酰胺或磺酰胺基团，可任选取代的芳基或杂环基。
卤素的例子包括氟、氯、溴、碘等，氟和氯是优选的。
可任选取代的烷基的例子包括C1-10烷基，包括甲基、乙基、丙基等，可任选取代的亚烷基的例子包括C2-10亚烷基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，而可任选取代的环烷基包括C3-10环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。就此而言，C1-6烷基、亚烷基和环烷基是优选的。可任选取代基还可以是可任选取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基)或杂烷基，例如苯基甲基(苄基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。杂环基可以是含有1-4个杂原子的5或6元环。
可任选取代的羟基和巯基的取代基的例子包括可任选取代的烷基(如C1-10烷基)，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等，优选(C1-6)烷基；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基，如苄基、苯乙基等)。当存在两个邻接羟基或巯基取代基时，杂原子可以通过烷基连接，如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)。例子包括甲二氧基、乙二氧基等。也可包含硫-醚基的氧化物如亚砜和砜。
其他可任选取代的羟基的取代基的例子包括可任选取代的C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)和可任选取代的芳族和杂环羰基，包括苯甲酰基、吡啶羰基等。
可任选取代的氨基上的取代基可以彼此结合形成环状氨基(如5-6元环状氨基等，如四氢吡咯、哌嗪、哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、吡咯、咪唑等)。所述环状氨基可以具有取代基，取代基的例子包括卤素(如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、可任选卤化的C1-4烷基(如三氟甲基、甲基、乙基等)，可任选卤化的C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)，C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)，优选取代基的数目是1-3。
氨基可被一种基团取代一次或两次(形成仲胺或叔胺)，该基团如可任选取代的烷基，包括C1-10烷基(如甲基、乙基和丙基等)；可任选取代的亚烷基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等；或可任选取代的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。就此而言，C1-6烷基、亚烷基和环烷基是优选的。胺基还可用芳基或杂环基、芳烷基(如苯基C1-4烷基)或杂烷基(如苯基、吡啶、苯基甲基(苄基)、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等)取代。杂环基团可以是含有1-4个杂原子的5或6元环。“可任选取代氨基”的可任选取代基，与上面定义的“可任选取代的环氨基”的那些相同。
氨基可被可任选的C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)取代，或C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)或羰基或磺酰基取代的芳环或杂环取代，如苯磺酰基、苯甲酰基、吡啶磺酰基、吡啶羰基等。杂环如上定义。
作为含有X的稠合环系统上的取代基的可任选取代的酰基的例子包括与氢结合的羰基或磺酰基；或取代基可选自可任选取代的烷基(如C1-10烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选低级(C1-6)烷基)；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的链烯基(如C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基等，优选低级(C2-6)亚烷基等)；可任选取代的环烯基(如C3-7环烯基等，如2-环戊烯基、2-环己烯基、2-环戊烯基甲基、2-环己烯基甲基等)、可任选的5-6元单环芳基(如苯基、吡啶基等)。
可任选取代的羧酸酯基(酯基)的取代基的例子包括可任选取代的烷基(如C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选低级(C1-6)烷基等)；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的链烯基(如C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，优选低级(C2-6)链烯基等)；可任选取代的环烯基(如C3-7环烯基等，如2-环己烯基甲基等)、可任选的芳基(如苯基、萘基等)和C1-4芳基，例如苄基、苯乙基等。还包括甲氧基甲基、甲氧基乙基等。
可任选取代的羧酰胺和磺酰胺基团的取代基的例子是与上文限定的“可任选取代的氨基”的胺定义相同的。
作为可任选取代基的可任选取代的芳基或杂环基的例子包括苯基、萘基或5或6元含有1-4个杂原子的杂环。可任选的取代基与上述的本质上是相同的。
在上述例子中，取代基的数目可以是1-4，优选1-2。可任选取代基上的取代基是与上述可任选取代基相同的。优选取代基是卤素(氟、氯等)、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、羧酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基、羧酰胺基、可任选卤化的C1-4烷基、可任选卤化的C1-4烷氧基(如三氟甲氧基等)、C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基等)。或芳酰基，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)、可任选取代的芳基或杂环。所述基团上的取代基数目优选是1-3。
在上式中，W可以是CH(吡咯)、O(噁唑)、S(噻唑)、NH或NR′(咪唑)，其中R′是C1-6烷基或酰基或磺酰基。使用X或Z的稠合环系统的例子包括但不限于吲哚、四氢吲哚、苯并咪唑、四氢苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并噁唑、四氢苯并噁唑、苯并噻唑、四氢苯并噻唑。优选的环状系统是咪唑和苯并咪唑。
在上述式I中，Y是任选取代的杂环基团，包括杂芳基或芳基。可任选取代的芳基的例子包括苯和萘、或二氢萘和四氢萘。可任选取代的杂环基的例子包括5-6元饱和、部分饱和、或芳族杂环，含有1-4个杂原子，选自氮、氧和硫。杂环可以是吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、吲唑、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、哌啶、哌嗪、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、吗啉、硫代吗啉、吡唑烷、咪唑烷、咪唑啉、四氢吡喃、二氢吡喃、苯并吡喃、二噁烷、二噻烷(dithiane)、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃、二氢噻吩等。含有氮和硫的杂环的氧化物也包括在本发明中。稠合或非稠合的芳环或杂芳环上的可任选的取代基与上述相同。
当X或Z是式A、B或C时，可任选的取代基包括其它环系统，例如环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃、四氢噻吩(硫杂环戊烷)、四氢吡喃、四氢噻喃(硫己环)、苯基、氧杂环庚三烯、噻庚英、吡咯烷、哌啶等。含氮和硫的杂环的氧化物也包括在本发明中。其它可任选的取代基与上述的相同。
本发明的式I的新颖化合物可以配制成药物组合物，它可根据常规临床实践，外用、透皮，包括静脉内；口腔；和通过任何其它标准药物学给药途径施给哺乳动物个体。
现在一般描述了本发明，参考下列实施例可进一步良好的理解本发明。它们是为了说明，除非特别指出，不是为了限制本发明。
实验
通用方法A：用NaBH3CN直接还原性胺化
在搅拌的胺(1当量)的无水甲醇(浓度～0.1M)中，在室温下一步加入羰基化合物(～1-2当量)。一旦羰基溶解(～5分钟)，一步加入NaBH3CN(～2-4当量)，室温搅拌得到的溶液。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(20毫升/毫摩尔胺)和盐水或1.0M NaOH水溶液(10毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升/毫摩尔胺)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。层析纯化粗材料。
通用方法B：用NaBH(OAc)3直接还原胺化
在搅拌的胺(1当量)的CH2Cl2(浓度～0.2M)溶液中室温加入羰基化合物(～1-2当量)、冰醋酸(0-2当量)和NaBH(OAc)3(～1.5-3当量)，室温搅拌得到生成物溶液。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液或1.0M NaOH水溶液(10毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升/毫摩尔胺)抽提水相。用(Na2SO4)干燥合并的有机相并浓缩。层析纯化粗材料。
通用方法C：2-硝基苯磺酰基(nosyl)的去保护
在搅拌的硝基苯磺酰基保护好的胺(1当量)的无水CH3CN(或DMF)溶液(浓度～0.05M)中，室温下加入苯硫酚(4-8当量)，然后加入粉末状K2CO3(8-12当量)。室温(或50℃)搅拌得到的亮黄色溶液1-24小时。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(10毫升/毫摩尔胺)和水(2毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×5毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并得到的有机层，并浓缩。层析纯化粗材料得到游离碱。
其他后处理方法：过滤反应混合物，浓缩得到黄色油，用层析在碱性氧化铝上纯化(洗脱液CH2Cl2然后20∶1的CH2Cl2-CH3OH)，得到无色油状游离碱。
通用方法D：用饱和HBr(气体)乙酸溶液形成盐
在游离碱的冰醋酸(或二噁烷)(2毫升)溶液中加入HBr(气体)的乙酸(或二噁烷)饱和溶液(2毫升)。然后加入大量乙醚(25毫升)沉淀固体，使它沉淀到烧瓶底部，倒出上清液。用乙醚倾析(3×25毫升)洗涤固体，真空除去剩下的痕量溶剂。为了进一步纯化(当需要时)，可将固体溶于甲醇，并用大量乙醚重复沉淀。通过倾析用乙醚洗涤固体，然后真空(0.1托)干燥固体得到所需化合物。
通用方法E：SEM去保护
在SEM保护的化合物(1当量)搅拌的溶液中加入6N HCl(30ml/mol)，所得溶液在50℃搅拌指定时间。溶液用水稀释(50ml/mmol)，用NaHCO3中和并用EtOAc抽提(3×100ml/mmol)。干燥(Na2SO4)合并的有机相，并浓缩。层析纯化粗材料。
通用方法F：EDCI偶联
在胺(1当量)、酸(1.1当量)、1-羟基苯并三唑(1.1当量)、4-甲基吗啉(1.5当量)的无水DMF(约0.3M)的搅拌的溶液中，室温下氮气下加入EDCI(1.1当量)。得到的溶液在室温搅拌指定时间。真空除去DMF。用CH2Cl2(100ml/mmol)稀释混合物，用NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。
通用方法G：醇的甲磺酰化
在醇(1当量)和Et3N(1.2当量)的无水CH2Cl2(约0.1M)的搅拌的溶液中，0℃在氮气下滴加MsCl(1.1当量)。得到的溶液在指定温度下搅拌指定时间。用CH2Cl2(100mL/mmol)稀释混合物，用NH4Cl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。
通用方法H：用甲磺酸酯的取代反应
在胺(1.5当量)和Et3N(1.0当量)的无水CH2Cl2(约0.2M)的搅拌的溶液中，在0℃氮气下滴加甲磺酸酯(1.0当量)溶液。得到的溶液在室温下搅拌指定时间。用CH2Cl2(100ml/mmol)稀释混合物，用硅藻土过滤并浓缩。层析纯化粗材料。
实施例1
Figure C0181580100211
AMD9362：N-吡啶-2-基-4-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)甲基]-苯甲酰胺的制备
4-氯甲基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺
在2-氨基吡啶(304mg，3.22mmol)和三乙胺(0.8ml，5.70mmol)的无水THF(5ml)的预冷(冰浴)溶液中加入4-氯甲基苯甲酰氯(282mg，1.40mmol)的THF(5ml)溶液。反应混合物在0℃在N2下搅拌3小时，然后用300ml乙酸乙酯稀释。得到的有机溶液用饱和NH4Cl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。剩余物在硅胶上用10％乙酸乙酯的己烷溶液快速层析纯化，得到白色固态的标题化合物(170mg，49％)。1H NMR(CDCl3)δ4.63(s，2H)，7.07(dd，1H，J＝5.1，7.2Hz)，7.50(d，2H，J＝8.1)，7.76(ddd，1H，J＝1.5，7.8，8.1Hz)，7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，8.21(d，1H，J＝4.5Hz)，8.38(d，1H，J＝8.4Hz)，8.89(br，s，1H)；ES-MS m/z 247.0(M+H)。
4-{[(2-硝基苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺
在CH3CN(3ml)中在N2下加热回流8-[N-(2-硝基苯磺酰基)]氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(230mg，0.69mmol)、4-氯甲基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(170mg，0.69mmol)和K2CO3(285mg，2.06mmol)24小时。用200ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NaHCO3，然后用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并通过快速层析在硅胶上用6％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液纯化，得到白色泡沫状标题化合物(344mg，92％)。1HNMR(CDCl3)δ1.61-1.65(m，1H)，1.74-1.86(m，2H)，2.33-2.37(m，1H)，2.59-2.65(m，2H)，3.92(d，1H，J＝16.2)，4.87(d，1H，J＝16.5Hz)，5.32(dd，1H，J＝5.8，11.3Hz)，7.04-7.11(m，2H)，7.31-7.37(m，3H)，7.49-7.67(m，3H)，7.73-7.80(m，3H)，8.15(d，1H，J＝7.8Hz)，8.22(d，1H，J＝4.2Hz)，8.31(d，1H，J＝4.2Hz)，8.35(d，1H，J＝8.4Hz)，8.45(br，s，1H)；ES-MS m/z 544.1(M+H)。
用通用方法C：使4-{[(2-硝基苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(340mg，0.62mmol)、硫代苯酚(0.12mL，1.24mmol)和K2CO3(258mg，1.87mmol)在DMF(3ml)中在室温下氮气下反应16小时，然后在硅胶上(2mm板，3∶3∶94CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)径向层析纯化粗材料，得到淡黄色油状AMD9362(210mg，93％)。1H NMR(CDCl3)δ1.72-1.87(m，2H)，1.98-2.09(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.73-2.91(m，2H)，3.00(br，s，1H)，3.87(dd，1H，J＝5.1，7.5Hz)，4.02(d，1H，J＝13.8Hz)，4.04(d，1H，J＝13.8Hz)，7.06-7.10(m，2H)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(d，2H，J＝8.1Hz)，7.76(ddd，1H，J＝1.8，6.9，8.7Hz)，7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，8.31(d，1H，J＝4.2Hz)，8.38-8.41(m，2H)，8.52(br，s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ20.04，29.12，29.22，51.87，58.09，114.61，120.20，122.31，127.78，128.91，132.87，133.11，137.32，138.82，146.04，147.25，148.26，152.10，157.63，166.15；ES-MS m/z 359.2(M+H)；(C22H22N4O)·0.7(H2O)的分析计算值：C，71.21；H，6.36；N，15.10。实测值：C，71.16；H，6.02；N，14.79。
实施例2
AMD9370：4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的制备
在氮气下，CH3CN(3ml)中，加热回流N-叔丁氧基羰基(boc)-氯甲基苯并咪唑(115mg，0.43mmol)、N-吡啶-2-基-4-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(AMD9362)(155mg，0.43mmol)和K2CO3(179mg，1.29mmol)24小时。用200ml乙酸乙酯稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3，盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并通过在硅胶上快速层析，然后在硅胶(2mm板，3∶3∶94CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上径向层析纯化剩余物，得到白色泡沫状AMD9370(100mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.75(m，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.26-2.32(m，1H)，2.71-2.84(m，1H)，2.86-2.91(m，1H)，3.84(s，2H)，3.95(d，1H，J＝16.5Hz)，4.08-4.14(m，1H)，4.22(d，1H，J＝16.0Hz)，7.03-7.07(m，1H)，7.16-7.22(m，3H)，7.45(d，1H，J＝6.9Hz)，7.52-7.61(m，3H)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(ddd，1H，J＝1.8，7.2，8.7Hz)，7.80(d，2H，J＝8.1Hz)，8.27-8.29(m，1H)，8.33(d 1H，J＝8.4Hz)，8.44(br，s，1H)，8.72-8.80(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.72，23.30，29.56，49.29，54.16，60.83，111.39，114.52，120.17，122.29，122.81，127.72，129.28，133.58，135.17，137.76，138.77，144.61，147.38，148.21，152.00，156.13，157.54，165.99；ES-MS m/z 489.2(M+H)；(C30H28N6O)·0.6(H2O)·0.7(CHCl3)分析计算值：C，63.25；H，5.17；N，14.42。实测值：C，63.56；H，5.25；N，14.31。
实施例3
AMD9363：N-吡啶-2-基甲基-4-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制备
4-氯甲基-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺
在2-氨基甲基吡啶(133mg，1.23mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)的无水THF(3ml)的预冷(冰浴)溶液中加入4-氯甲基苯甲酰氯(240mg，1.23mmol)的THF(3ml)溶液。反应物在氮气下，0℃搅拌2小时，然后用300ml乙酸乙酯稀释。得到的有机溶剂用饱和NH4Cl，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。用50％乙酸乙酯的己烷溶液在硅胶上快速层析纯化剩余物，得到淡黄色油状标题化合物(314mg，95％)。1H NMR(CDCl3)δ4.62(s，2H)，4.76(d，2H，J＝4.5Hz)，7.21-7.26(m，1H)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(br，s，1H)，7.69(ddd，1H，J＝1.8，7.5，7.8Hz)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，8.57(d，1H，J＝4.8Hz)；ES-MS m/z261.0(M+H)。
4-{[(2-硝基苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺
在N2下，CH3CN(4ml)中加热回流8-(2-硝基苯磺酰基)氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(402mg，1.20mmol)、4-氯甲基-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(314mg，1.20mmol)和K2CO3(498mg，3.60mmol)24小时。用200ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NaHCO3，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，在硅胶上用50％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液快速层析纯化，得到白色泡沫状标题化合物(603mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.61(m，1H)，1.74-2.05(m，2H)，2.32-2.36(m，1H)，2.58-2.64(m，2H)，3.95(d，1H，J＝16.2Hz)，4.74(d，2H，J＝4.5Hz)，4.85(d，1H，J＝15.9Hz)，5.30(dd，1H，J＝11.1，17.4Hz)，7.05(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.22-7.29(m，2H)，7.34(dd，2H，J＝7.5，7.8Hz)，7.48-7.73(m，8H)，8.12-8.15(m，1H)，8.20-8.24(m，1H)，8.45-8.59(m，1H)；ES-MS m/z 558.2(M+H)。
用通用方法C：使4-{[(2-硝基苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(600mg，1.07mmol)、硫代苯酚(0.22mL，2.14mmol)和K2CO3(445mg，3.22mmol)在DMF(5ml)中在室温下N2下反应16小时，然后在硅胶上(2mm板，3∶3∶94CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)径向层析纯化粗材料，得到淡黄色油状AMD9363(390mg，93％)。1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.85(m，2H)，1.97-2.02(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.70-2.89(m，2H)，3.82-3.86(m，1H)，3.94(d，1H，J＝13.5Hz)，4.02(d，1H，J＝13.8Hz)，4.76(d，2H，J＝4.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝4.8，7.5Hz)，7.20-7.26(m，1H)，7.34(dd，2H，J＝7.5，15.6Hz)，7.52(d，2H，J＝8.1Hz)，7.50-7.52(m，1H)，7.68(ddd，1H，J＝1.5，7.5，7.8Hz)，7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，8.39(d，1H，J＝3.9Hz)，8.56(d，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.02，29.07，29.21，45.14，51.86，57.97，122.26，122.51，122.75，127.59，128.65，132.84，133.21，137.17，137.28，145.02，147.21，149.37，156.78，157.68，167.69；ES-MS m/z 373.2(M+H)；(C23H24N4O)·0.5(H2O)·0.3(CHCl3)·0.2(C4H8O2)的分析计算值：C，66.56；H，6.23；N，12.88。实测值：C，66.20；H，6.16；N，12.88。
实施例4
AMD9369：4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(氢溴酸盐)的制备
在N2下，CH3CN(4ml)中加热回流N-BOC-氯甲基苯并咪唑(215mg，0.84mmol)、N-吡啶-2-基甲基-4-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(AMD9363)(300mg，0.84mmol)和K2CO3(346mg，2.50mmol)24小时。用200ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NaHCO3，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，在硅胶上快速层析，然后在硅胶上(1mm板，3∶3∶94CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)径向层析，得到淡黄色油状的标题化合物的游离碱(120mg，28％)。
使用通用方法D：上述油转化成相应的氢溴酸盐，得到AMD9369。1H NMR(D2O)δ1.82-1.95(m，1H)，2.19-2.30(m，2H)，2.41-2.45(m，1H)，3.01-3.02(m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.6Hz)，3.87(d，1H，J＝12.6Hz)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.2Hz)，4.72(s，2H)，4.92-4.95(m，1H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27-7.32(m，2H)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45-7.54(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.90-7.96(m，2H)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.52-8.59(m，1H)，8.67(dd，1H，J＝0.6，5.7Hz)，8.76(d，1H)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.06，27.86，41.49，50.28，56.74，63.48，113.83，126.15，126.41，127.31，130.33，130.51，131.00，139.78，141.03，141.34，141.50，147.59，148.34，150.62，151.49，153.11，169.39；ES-MS m/z 503.14(M+H)；(C31H30N6O)·3.0(HBr)·2.4(H2O)的分析计算值：C，47.22；H，4.83；N，10.66；Br，30.40。实测值：C，47.35；H，4.98；N，10.37；Br，30.35。
实施例5
AMD9728：[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基甲基]-N-(2-羟苯基)-苯甲酰胺(氢溴酸盐)的制备
4-甲酰基-N-(2-羟苯基)-苯甲酰胺的制备
在室温下搅拌2-硝基苯酚(1.55g，11.2mmol)和4-氯羰基苯甲酸甲酯(2.44g，12.2mmol)的THF(14ml)和吡啶(2.8ml)溶液2小时。反应物用饱和碳酸氢钠(30ml)和EtOAe(20ml)稀释，分离相并用EtOAc(2×15ml)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩，得到对苯二甲酸1-甲酯4-(2-硝基苯基)(3.15g，94％)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.43(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(t，1H，J＝7.8Hz)，8.20(m，4H)，8.27(m，1H)。
在对苯二甲酸1-甲酯4-(2-硝基苯基)酯(3.13g，10.4mmol)的冰醋酸(35ml)溶液中加入铁粉(小于5微米筛目，1.6g，28.0mmol)，混合物回流搅拌1.5小时。冷却混合物，室温搅拌2小时，减压浓缩。剩余物在饱和碳酸氢钠(75ml)和乙酸乙酯(75ml)之间分配，分离相并用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤有机层。干燥(MgSO4)有机提取物，过滤，浓缩并在硅胶上(2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(2-羟苯基)-对苯二甲酸甲酯(1.31g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，6.95(t，1H，J＝7.8Hz)，7.07(d，1H，J＝7.8Hz)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，8.20(m，4H)。
在(2-羟苯基)-对苯二甲酸甲酯(1.31g，4.8mmol)的THF(50ml)溶液中，在-78℃加入DIBAL-H(27ml，1.0M的THF)溶液。反应物温至室温，搅拌1小时，并用饱和碳酸钾酒石酸盐溶液(15ml)淬灭。剧烈搅拌二相混合物1小时，分离相并干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩并在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上柱层析纯化，得到4-羟甲基-N-(2-羟苯基)-苯甲酰胺(0.58g，50％)。1H NMR(CDCl3)δ1.83(t，1H(OH))，4.82(d，2H，J＝6.0Hz)，6.93(t，1H，J＝7.8Hz)，7.08(t，1H，J＝7.8Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.53(d，2H，J＝6.0Hz)，7.92(d，2H，J＝7.8Hz)，8.07(br，1H)，8.62(s，1H)。
将上述4-羟甲基-N-(2-羟苯基)苯甲酰胺(0.56g，2.3mmol)溶于CH2Cl2(12ml)和THF(12ml)，用活化的MnO2(2.0g，23mmol)处理并在室温下搅拌过夜。混合物滤过硅藻土，用CH2Cl2洗涤滤饼，减压除去洗脱液中的溶剂。在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上柱层析纯化粗产物得到4-甲酰基-N-(2-羟苯基)-苯甲酰胺(0.05g，10％)。1H NMR(CDCl3)δ1.83(t，1H(OH))，4.82(d，2H，J＝6.0Hz)，6.93(t，1H，J＝7.8Hz)，7.08(t，1H，J＝7.8Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.53(d，2H，J＝6.0Hz)，7.92(d，2H，J＝7.8Hz)，8.07(br，1H)，8.62(s，1H)。
用通用方法A：在4-甲酰基-N-(2-羟苯基)-苯甲酰胺(50毫克，0.2毫摩尔)和(N-叔丁氧基羰基苯并咪唑-2-基甲基)-2-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(75mg，0.2mmol)的MeOH(2毫升)溶液中加入NaBH3CN(25毫克，0.4毫摩尔)，室温搅拌混合物16小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，98∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到无色油状的烷基化产物(11mg，10％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，1.97(m，2H)，2.17(m，1H)，2.80(m，2H)，3.70(s，2H)，3.92(d，1H，J＝16.8Hz)，4.06(m，1H)，4.10(d，1H，J＝17.1Hz)，6.84(t，1H，J＝6.0Hz)，6.95(d，2H，J＝6.0Hz)，7.20(m，4H)，7.44(m，4H)，7.63(br，1H)，7.73(d，2H，J＝7.2Hz)，8.00(d，1H，J＝6.0Hz)，8.63(d，1H，J＝3.5Hz)，8.78(s，1H)。
用通用方法D：将上述油(11mg)转化成氢溴酸盐，然后将此中间物固体从甲醇/乙醚中重沉淀，得到淡黄色固态的AMD9628(15mg)。1H NMR(D2O)δ1.87(br m，1H)，2.25(m，2H)，2.44(br m，1H)，3.05(br m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.6Hz)，3.88(d，1H，J＝12.6Hz)，4.45(d，1H，J＝16.2Hz)，4.64(d，1H，J＝16.2Hz)，4.75(m，1H)，7.02(d，2H，J＝7.8Hz)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，2H，J＝11.4Hz)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(d，2H，J＝7.8Hz)，7.45(d，2H，J＝9.0Hz)，7.55(dd，2H，J＝3.3，6.3Hz)，7.96(t，1H，J＝8.4Hz)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，8.79(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.44，21.04，27.86，50.32，56.76，63.57，113.82(2C)，116.90，121.15，124.08，126.19，126.38，126.59，126.81(2C)，127.39(2C)，128.62，130.40(2C)，130.47，132.12，139.76，141.13(2C)，148.34(2C)，150.16，150.76，151.50.ES-MS m/z 504(M+H)。C31H29N5O2·2.2HBr·2.0H2O的分析计算值：C，52.05；H，4.96；N，9.79；Br，24.21。实测值：C，52.07；H，5.01；N，9.69；Br，24.21。
实施例6
AMD9560：N-吡啶-2-基-3-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(氢溴酸盐)的制备
3-氯甲基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的制备
Figure C0181580100282
在2-氨基吡啶(2.0g，21.20mmol)的无水DMF(10ml)的预冷(冰浴)溶液中加入3-氯甲基苯甲酰氯(1.51ml，10.60mmol)的溶液。反应混合物在氮气下在0℃搅拌1小时，在50℃搅拌0.5小时。真空浓缩滤液，过滤生成的白色固体，用甲醇洗涤。滤液真空浓缩，在硅胶(己烷/EtOAc，4∶1)上快速层析纯化粗产物，得到无色油状的标题化合物(402mg，15％)。1H NMR(CDCl3)δ4.63(s，2H)，7.63(dd，1H，J＝5.1，7.2Hz)，7.49(t，1H，J＝7.6Hz)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(ddd，1H，J＝1.8，9.0，9.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.96(s，1H)，8.22(d，1H，J＝4.5Hz)，8.39(d，1H，J＝8.4Hz)，8.96(br s，1H)。
3-{[(2-硝基-苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的制备
在CH3CN(2.5ml)中，氮气下，80℃加热8-[N-(2-硝基苯磺酰基)]氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(248mg，0.74mmol)、3-氯甲基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(183mg，0.74mmol)和K2CO3(308mg，2.23mmol)4小时。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，滤过硅藻土。蒸发溶剂并在硅胶(EtOAc/CH2Cl21∶19)上快速层析纯化，得到淡黄色形式的标题化合物(298mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.29(m，2H)，1.90-2.05(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，2.68-2.75(m，2H)，4.06(d，1H，J＝15.0Hz)，4.79(d，1H，J＝15.0Hz)，5.37(dd，1H，J＝4.5，12.0Hz)，6.91-7.09(m，2H)，7.35-7.37(m，2H)，7.49-7.54(m，5H)，7.61-7.74(m，2H)，8.12(d，1H，J＝4.2Hz)，8.31-8.34(m，3H)，8.42(br s，1H)。
用2-硝基苯磺酰基(nosyl)去保护方法C：在N2，室温下使3-{[(2-硝基-苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(298mg，0.55mmol)、硫代苯酚(0.17ml，1.65mmol)和K2CO3(379mg，2.75mmol)的DMF(5.5ml)在室温下，N2下反应1.5小时，然后在硅胶(CH3OH/NH3H2O/CH2Cl21∶1∶48)上层析纯化粗材料，得到白色固态的所需酰胺(144mg，73％)。
使用HBr盐形成通用方法D：将上述固体转化成氢溴酸盐，得到白色粉末状AMD9650。1H NMR(D2O)δ2.00-2.04(m，2H)，2.31-2.46(m，2H)，2.92-3.15(m，2H)，4.55(d，1H，J＝13.2Hz)，4.66(d，1H，J＝13.2Hz)，4.86-4.90(m，1H)，7.65-7.73(m，3H)，7.76-7.81(m，2H)，7.86(d，1H，J＝7.8Hz)，8.05(d，1H，J＝8.1Hz)，8.14(s，1H)，8.19(d，1H，J＝4.8Hz)，8.43-8.49(m，2H)，8.63(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)δ17.21，24.26，27.02，49.49，55.03，117.53，121.88，126.96，129.82，130.41，130.51，131.77，132.95，135.83，137.86，138.84，143.71，144.80，145.75，147.95，148.09，170.41.ES-MS m/z 359(M+H)。(C22H22N4O)·3.0(HBr)·2.0(H2O)分析计算值：C，41.47；H，4.59；N，8.79；Br，37.62实测值：C，41.70；H，4.60；N，8.60，Br，37.33。
实施例7
AMD9579：N-吡啶-2-基-甲基-3-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(氢溴酸盐)的制备
吡啶-2-基-3-({(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯甲酰胺：
Figure C0181580100301
用还原性氨化通用方法B：在室温下，N-吡啶-2-基-3-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(AMD9560)(80mg，0.22mmol)、1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(62mg，0.22mmol)、NaBH(OAc)3(142mg，0.67mmol)和AcOH(90微升)反应1.5小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH、NH4OH 98∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.69(2H，dd，J＝8.4，8.1Hz)，1.24-1.25(m，1H)，2.03-2.14(m，2H)，2.25-2.29(m，1H)，2.65-2.88(m，2H)，3.21-3.34(m，2H)，3.79(d，1H，J＝15.0Hz)，3.90(d，1H，J＝12.0Hz)，4.09(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，4.25(s，2H)，5.73(d，1H，J＝12.0Hz)，6.16(d，1H，J＝12.0Hz)，7.03-7.10(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.30-7.34(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.64-7.69(m，2H)，7.74-7.80(m，1H)，8.25(s，1H)，8.39-8.41(m，2H)，8.71(d，1H，J＝3.3Hz)，8.98(s，1H)。
用SEM去保护通用方法E；吡啶-2-基-3-({(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯甲酰胺(61mg，0.10mmol)与6N HCl(3.5ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH98∶1∶1)上柱层析，得到所需的白色泡沫状产物(46mg，96％)。
用HBr盐形成通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色粉末状AMD9579。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.90-1.96(m，1H)，2.18-2.33(m，2H)，2.44-2.48(m，1H)，3.02-3.03(m，2H)，3.85(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(d，1H，J＝12.9Hz)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.2Hz)，4.67-4.78(m，1H)，7.26-7.40(m，4H)，7.43-7.50(m，3H)，7.61(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.2，5.7Hz)，8.40(d，2H，J＝7.8Hz)，8.45(d，1H，J＝6.0Hz)，8.77(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(75.5MHz，D2O)δ20.45，21.05，27.86，50.20，56.72，63.37，113.92，117.32，121.93，126.19，126.65，127.02，129.50，129.65，130.47，130.85，135.53，137.80，139.10，139.81，141.07，147.13，148.15，148.35，150.66，151.62，169.08.ES-MS m/z 489(M+H)。C30H28N6O·2.7(HBr)·3.4H2O·0.2(C4H10O)的分析计算值：C，47.24；H，5.08；N，10.73，Br，27.55；实测值：C，47.26；H，4.89；N，10.51；Br，27.41。
实施例8
Figure C0181580100311
AMD9656：N-苯基-3-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(氢溴酸盐)
3-氯甲基-N-苯基甲酰胺的制备：
Figure C0181580100312
在搅拌的苯胺(0.4ml，4.30mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液中加入3-氯甲基苯甲酰氯(360mg，1.90mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。在强酸离子交换树脂柱上纯化剩余物(用甲醇洗脱)得到白色固态的标题化合物(400mg，86％)。
在N2下，在CH3CN中85℃加热8-[N-(2-硝基苯磺酰基)]氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(332mg，1.00mmol)、3-氯甲基-N-苯基-苯甲酰胺(245mg，1.00mmol)和K2CO3(412mg，2.99mmol)过夜。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水，NaCl(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，在硅胶(3∶7EtOAc-己烷；3∶7EtOAc-CH2Cl2)上快速层析纯化剩余物得到黄色泡沫状标题化合物(531mg，98％)。
用2-硝基苯磺酰基(nosyl)去保护方法C：在N2，室温下使3-{[(2-硝基-苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(53lmg，0.98mmol)、硫代苯酚(0.20ml，1.95mmol)和K2CO3(404mg，2.90mmol)在DMF(5ml)中，在室温下，N2下反应2天，然后在硅胶(CH3OH-NH3H2O-CH2Cl21∶1∶98)上层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的所需化合物(200mg，57％)。
使用通用方法D：用乙酸/HBr溶液将上述泡沫(200mg，0.56mmol)转化成氢溴酸盐，然后从乙醚中重新沉淀盐，得到白色固态的AMD9656。1H NMR(CD3OD)δ1.88-1.98(m，1H)，2.01-2.22(m，2H)，2.48-2.56(m，1H)，2.87-3.05(m，2H)，4.44(d，1H，J＝12.9Hz)，4.55(d，1H，J＝12.9Hz)，4.64(dd，1H，J＝5.7，9.3Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.37(dd，2H，J＝8.4，8.4Hz)，7.45(dd，1H，J＝4.8，7.8Hz)，7.64(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(dd，2H，J＝7.3，7.3Hz)，8.01(d，1H，J＝7.8Hz)，8.19(s，1H)，8.58(d，1H)；13C NMR(CD3OD)δ20.97，26.66，28.77，50.22(与CD3OD重叠)58.15，122.65，126.21，129.98，130.26，131.01，131.06，133.68，134.71，136.67，137.70，140.10，141.45，147.82，150.43，168.35；ES-MS m/z358.2(M+H)；(C23H23N3O)·1.7(HBr)·1.0(H2O)的分析计算值：C，53.85；H，5.25；N，8.19；Br，26.48。实测值：C，53.64；H，5.23；N，7.92；Br，26.77。
实施例9
Figure C0181580100321
AMD9657：N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-苯甲酰胺(氢溴酸盐)
用通用方法B：在室温下，N2下，使1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(62mg，0.22mmol)、N-苯基-3-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(80mg，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(46mg，0.29mmol)在CH2Cl2(2ml)中反应40分钟，然后在硅胶(1∶1∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗产物，得到白色泡沫状标题化合物(127mg，92％)。
用通用方法E；N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-苯甲酰胺(127mg，0.20mmol)与6N HCl溶液(3ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(1∶1∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗产物，得到白色泡沫状标题化合物(70mg，72％)。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液将上述泡沫(70mg，0.14mmol)转化成氢溴酸盐，从乙醚重新沉淀出盐，得到白色固态AMD9657。1H NMR(CD3OD)δ1.87-2.01(m，1H)，2.24-2.37(m，2H)，2.47-2.51(m，1H)，3.05-3.10(m，2H)，3.88(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(d，1H，J＝12.9Hz)，4.29(d，1H，J＝16.2Hz)，4.63(d，1H，J＝16.2Hz)，4.76-4.82(m，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.39(ddd，2H，J＝2.1，5.4，5.4Hz)，7.45-7.54(m，4H)，7.65-7.69(m，2H)，7.77(d，2H，J＝8.1Hz)，7.93(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.04(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.95(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ21.97，22.12，29.27，50.79，57.90，63.33，115.14，123.04，126.22，127.19，127.93，128.72，130.07，130.15，130.63，132.33，134.87，136.41，138.10，141.86，142.03，148.95，152.29，152.96；ES-MS m/z 488.3(M+H)；(C31H29N5O)·2.0(HBr)·1.7(H2O)的分析计算值：C，54.75；H，5.10；N，10.30；Br，23.50。实测值：C，54.81；H，5.10；N，10.21；Br，23.41。
实施例10
Figure C0181580100331
AMD9367：N-吡啶-2-基甲基-4-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺的制备
在4-溴甲基-苯磺酰氯(500mg，1.85mmol)和Et3N(269微升，1.85mmol)的CH2Cl2(10ml)搅拌溶液中，在-78℃一步加入氨基甲基吡啶(190微升，1.85mmol)。得到的溶液在-78℃搅拌20分钟。加入第二份Et3N(269微升，1.85mmol)，然后加入8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(274毫克，1，85mmol)。室温搅拌溶液18小时。用CH2Cl2(100ml/mmol)稀释混合物，滤过硅藻土，并浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上柱层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的AMD9367(150mg，20％)。1H NMR(300MHz，D3COCD3)δ1.69-1.98(m，2H)，200-2.05(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.71-2.85(m，3H)，3.82(m，1H)，3.96(d，2H，J＝6.0Hz)，4.23(br s，2H)，6.10(br s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，2H，J＝9.0Hz)，7.55-7.58(m，1H)，7.79(d，2H，J＝9.0Hz)，8.39(d，1H，J＝4.8Hz)，8.44(d，1H，J＝4.5Hz)，13C NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ20.05，29.14，29.20，47.79，51.70，58.09，122.39，123.01，127.68，129.07，132.90，137.17，137.40，138.24，146.62，147.24，149.38，155.21，157.54.ES-MS m/z 409(M+H).C22H24N4O2S·0.2H2O的分析计算值：C，64.12；H，5.97；N，13.59的分析计算值。实测值：C，64.10；H，5.91；N，13.71。
实施例11
Figure C0181580100341
AMD9371：4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺的制备
N-吡啶-2-基甲基-4-({(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰胺
用通用方法B：在室温下，N2下，使N-吡啶-2-基-3-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(97mg，0.24mmol)、1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(72mg，0.26mmol)和NaBH(OAc)3(151mg，0.71mmol)反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状标题化合物(63mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.77(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，1.73-1.74(m，1H)，1.95-2.06(m，2H)，2.20-2.25(m，1H)，2.66-2.86(m，2H)，3.29-3.35(m，2H)，3.78(d，1H，J＝14.7Hz)，3.98(d，1H，J＝14.7Hz)，4.05(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，4.13(d，2H，J＝6.0Hz)，4.18(brs，2H)，5.70(d，1H，J＝12.0Hz)，5.98(d，1H，J＝12.0Hz)，7.06-7.10(m，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.31-7.36(m，2H)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.52-7.66(m，4H)，8.42(d，1H，J＝4.8Hz)，8.52(d，1H，J＝4.5Hz)。
用通用方法E：N-吡啶-2-基甲基-4-({(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰胺(63mg，0.09mmol)与6N HCl溶液(2.Sml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上层析纯化，得到白色粉末状AMD9371(38mg，75％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.68-1.71(m，1H)，201-2.09(m，2H)，2.29(br s，1H)，2.73-2.89(m，2H)，3.68(br s，2H)，3.93(br s，1H)，4.00(br s，2H)，4.13-4.18(m，2H)，7.04-7.30(m，5H)，7.50-7.54(m，8H)，8.26(br s，1H)，8.60(br s，1H)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ22.83，24.68，30.57，51.69，55.98，63.36，123.85，124.14，128.12，130.93，137.52，138.92，139.64，140.66，146.18，148.46，149.85，155.92，158.08，158.74.ES-MS m/z 539(M+H)。C30H30N6O2S的分析计算值：C，66.89；H，5.61；N，15.60.实测值：C，66.65；H，5.65；N，15.60。
实施例12
AMD9577：N-吡啶2-基甲基-3-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(氢溴酸盐)的制备
3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酸的制备
在N2下，在2-(氨基甲基)-吡啶(1.05g，9.7mmol)的无水CH2Cl2(15ml)的预冷(冰浴)溶液中加入3-(氯磺酰基)苯甲酸(714mg，3.23mmol)，加入后除去冰浴。在室温下继续搅拌18小时，用300mlCH2Cl2稀释反应混合物，并滤过硅藻土。蒸发溶剂并通过在硅胶(3∶6∶91 CH3COOH-MeOH-CH2Cl2)上快速层析硅胶，得到纯白色固态标题化合物(840mg，89％)。
3-羟基甲基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺的纯化
Figure C0181580100353
在3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酸(840mg，2.87mmol)的THF(5ml)溶液中滴加BH3·THF(1M，14.4ml，14.4mmol)。加完后，反应混合物在室温下搅拌18小时，小心加入5N HCl(8ml)，产生H2。70℃加热2小时后，获得澄清溶液。加入水(30ml)，用乙醚(3×20ml)提取得到的溶液。将水相冷却到0℃，用固态NaOH，然后用固态NaHCO3中和，然后用CHCl3(6×20ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，减压浓缩。粗材料不经进一步纯化用于下面的反应。
3-甲酰基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺的制备
在N2下，使3-羟基甲基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(上一步的粗材料，2.87mmol)和MnO2(2.9g，28.7mmol)在甲醇(0.5ml)和CH2Cl2(15ml)中50℃反应过夜。浓缩混合物，并在硅胶(50％乙酸乙酯和CH2Cl2)上层析纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(600mg，经两步79％)。
用通用方法B：在室温下，N2下，使3-甲酰基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(317mg，1.21mmol)、5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基胺(179mg，1.21mmol)、乙酸(0.2ml)和三乙氧基硼氢化钠(513mg，2.4mmol)在THF(10ml)中反应40分钟，然后在硅胶(1∶1∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗材料，得到白色泡沫状标题化合物(284mg，78％)。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液将上述泡沫(30mg，0.073mmol)转化成氢溴酸盐，然后从乙醚重新沉淀出盐，得到白色固态AMD9577。1H NMR(D2O)δ1.89-1.96(m，1H)，1.96-2.09(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.36-2.47(m，1H)，2.83-3.02(m，2H)，4.52(s，2H)，4.56(s，2H)，4.64-4.68(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.69(t，2H，J＝7.8Hz)，7.83-7.94(m，4H)，8.02(s，1H)，8.45-8.50(m，2H)，8.65(d，1H，J＝6Hz)；13C NMR(D2O)δ17.86，24.55，27.11，43.69，48.86，55.88，126.33，126.66，128.55，128.77，131.27，132.77，135.88，137.70，139.03，141.53，143.94，144.77，147.69，152.17；ES-MS m/z 409.2(M+H)；(C22H24N4O2S)·3.0(HBr)·.4(H2O)·.6(C4H10O)的分析计算值：C，40.06；H，4.49；N，8.27；Br，35.37；S，4.73。实测值：C，39.80；H，4.81；N，8135；Br，35.65；S，4.74。
实施例13
AMD9578：3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：在室温下，N2下，使1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(192mg，0.70mmol)、N-吡啶-2-基甲基-3-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(284mg，0.70mmol)、乙酸(0.2ml)和三乙氧基硼氢化钠(442mg，2.08mmol)在THF(7ml)中反应40分钟，然后在硅胶(1∶1∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗材料，得到白色泡沫状标题化合物(177mg，38％)。
用通用方法E；N-吡啶-2-基甲基-3-({(5，6，7，8，四氢喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基，乙氧基甲基)-1-N-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰胺(177mg，0.26mmol)、与6N HCl(3ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(2∶2∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上柱层析，得到白色泡沫状标题化合物(104mg，73％)。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液将上述泡沫(104mg，0.19mmol)转化成氢溴酸盐，然后从乙醚中重新沉淀盐，得到AMD9578。1H NMR(CD3OD)δ1.91-2.01(m，2H)，2.22-2.37(m，2H)，2.49-2.53(m，1H)，3.00-3.11(m，2H)，3.99(d，1H，J＝12.9Hz)，4.07(d，1H，J＝13.2Hz)，4.46(d，2H，J＝4.2Hz)，4.53(d，1H，J＝16.5Hz)，4.69(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77-4.81(m，1H)，7.34(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52-7.56(m，2H)，7.72-7.76(m，2H)，7.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.93-8.01(m，2H)，8.07(s，1H)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.57(ddd，1H，J＝1.5，7.8，7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝6.0Hz)，8.94(d，1H，J＝5.1Hz)；13CNMR(CD3OD)δ21.93，29.27，45.26，50.48，57.49，62.41，115.39，127.31，127.68，128.05，128.16，128.24，129.91，130.99，132.27，136.64，139.58，140.94，141.97，142.15，142.85，148.53，149.38，151.97，152.48，155.26；ES-MS m/z 539.3(M+H)；(C30H30N6O2S)·3.0(HBr)·.3.1(H2O)的分析计算值：C，43.04；H，4.72；N，10.04；Br，28.63；S，3.83。实测值：C，43.15；H，4.70；N，10.03；Br，28.56；S，3.80。
实施例14
Figure C0181580100381
AMD9622：3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-苯基-苯磺酰胺(氢溴酸盐)
3-苯基氨磺酰基苯甲酸的制备
Figure C0181580100382
在N2下，无水CH2Cl2(10ml)中，室温下搅拌3-氯磺酰基-苯甲酸(300mg，1.36mmol)和苯胺(0.30ml，3.29mmol)过夜。真空浓缩反应混合物。在IR-120离子交换树脂柱上纯化(用甲醇洗脱)得到白色固态的标题化合物(380mg，100％)。
3-羟基甲基-N-苯基-苯磺酰胺的制备
在3-苯基氨磺酰基-苯甲酸(380mg，1.36mmol)的THF(10ml)溶液中滴加BH3.THF(1M，5.4ml，5.4mmol)。加入后，反应混合物在室温下搅拌3天，在反应物中加入甲醇，真空浓缩反应混合物(5×)。在下一步中不经纯化用该化合物。
3-甲酰基-N-苯基-苯磺酰胺的制备
Figure C0181580100384
3-羟甲基-N-苯基-苯磺酰胺(前一步的粗产物，1.36mmol)、MnO2(1.40g，13.60mmol)在CH2Cl2(10ml)中，在40℃，N2下反应过夜，得到白色固态标题化合物(293mg，82％)。
用通用方法B：在室温下，N2下，使2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(172mg，0.46mmol)、3-甲酰基-N-苯基-苯磺酰胺(119mg，0.46mmol)和三乙氧基硼氢化钠(116mg，0.55mmol)在THF(4ml)中反应过夜，然后在硅胶(2∶1∶97CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状标题化合物(93mg，33％)。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液去除上述2-{[(3-苯基氨磺酰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(93mg，0.15mmol)的叔丁氧基羰基保护，然后从乙醚中重新沉淀盐，得到白色固态AMD9622。1H NMR(CD3OD)δ1.76-1.85(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.35-2.39(m，1H)，2.96-3.05(m，2H)，3.85(s，2H)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.60(d，1H，J＝16.5Hz)，4.59-4.61(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，7.00-7.10(m，4H)，7.22(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.34(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(dd，2H，J＝3，6.3Hz)，7.69-7.72(m，3H)，7.79-7.83(m，2H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，8.85(d 1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.80，21.30，28.11，49.24，55.72，61.29，114.20，121.15，124.83，125.61，126.57，126.74，128.23，129.26，129.39，131.49，134.64，137.95，138.16，140.09，140.26，141.43，146.65，151.71；ES-MSm/z 524.4(M+H)；(C30H29N5O2S)·2.0(HBr)·.1.2(H2O)的分析计算值：C，50.96；H，4.76；N，9.90；Br，22.60；S，4.53。实测值：C，51.23；H，4.96；N，9.80；Br，22.42；S，4.45。
实施例15
AMD9623：3-{[(H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-苄基-苯磺酰胺(氢溴酸盐)
3-苄基氨磺酰基-苯甲酸的制备
Figure C0181580100401
在无水CH2Cl2(10ml)中，N2下室温搅拌3-氯磺酰基苯甲酸(300mg，1.36mmol)和苄胺(0.60ml，5.49mmol)过夜。真空浓缩反应混合物。在IR-120离子交换树脂上纯化剩余物(用甲醇洗脱)，得到白色固态标题化合物(395mg，100％)。
N-苄基-3-羟甲基-苯磺酰胺的制备
在3-苄基氨磺酰基-苯甲酸(395mg，1.36mmol)的THF(10ml)溶液中滴加BH3.THF(1N，5.4ml，5.4mmol)。加完后，反应混合物在室温搅拌3天。在反应物中加入甲醇，真空浓缩反应混合物(5×)。在下一步中不经进一步纯化使用该化合物。
N-苄基-3-甲酰基-苯磺酰胺的制备
Figure C0181580100403
在N2下，40℃在CH2Cl2(10ml)中反应N-苄基-3-羟基甲基-苯磺酰胺(来自上一步的粗产物，1.36mmol)、MnO2(1.40g，13.60mmol)过夜得到白色固态标题化合物(317mg，85％)。
用通用方法B：在室温下，N2下，使2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(141mg，0.37mmol)、N-苄基-3-甲酰基-苯磺酰胺(104mg，0.37mmol)和三乙氧基硼氢化钠(95mg，0.45mmol)在THF(4ml)中反应过夜，然后在硅胶(1∶1∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状标题化合物(152mg，64％)。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液去除2-{[(3-苯基氨基磺酰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(102mg，0.16mmol)的叔丁氧基羰基保护，然后从乙醚中重新沉淀盐，得到白色固态AMD9623。1H NMR(CD3OD)δ1.86-1.89(m，1H)，2.19-2.31(m，2H)，2.41-2.43(m，1H)，3.01-3.11(m，2H)，3.84(d，1H，J＝12.9Hz)，3.90(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(s，2H)，4.39(d，1H，J＝16.2Hz)，4.59-4.67(m，2H)，7.10(b，5H)，7.27(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(dd，2H，J＝3，6.3Hz)，7.70-7.74(m，3H)，7.88(dd，2H，J＝6.4，6.4Hz)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.88(d，1H)；13C NMR(CD3OD)δ20.39，20.90，27.81，46.73，50.11，56.29，62.83，114.02，125.94，126.16，126.69，127.55，127.95，128.08，128.78，129.90，134.45，137.85，139.81，140.96，148.22，151.28；ES-MS m/z 538.4(M+H)；(C31H31N5O2S)·2.0(HBr)·1.3(H2O)的分析计算值：C，51.51；H，4.96；N，9.69；Br，22.11；S，4.43。实测值：C，51.60；H，4.91；N，9.63；Br，22.07；S，4.39。
实施例16
AMD9397：吡啶-2-羧酸4-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制备
吡啶-2-羧酸4-羟甲基苯甲酰胺的制备
用通用方法F：在室温下，使(4-氨基甲基-苯基)-甲醇(200mg，1.46mmol)，1-羟基苯并三唑(218mg，1.61mmol)、4-甲基吗啉(241微升，2.19mmol)和EDCI(309mg，1.61mmol)反应2小时，得到黄色油状标题化合物(335mg，95％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.67(d，2H，J＝6.0Hz)，4.69(s，2H)，7.36(br s，4H)，7.43-7.44(m，1H)，7.85-7.86(m，1H)，8.24(d，1H，J＝9.0Hz)，8.52(br s，1H)，8.52(d，1H，J＝3.0Hz).ES-MS m/z 243(M+H)。
甲磺酸4-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苄酯的制备：
用通用方法G：使吡啶-2-羧酸4-羟甲基-苯甲酰胺(200mg，0.83mmol)、Et3N(144微升，0.99mmol)和MsCl(71微升，0.91mmol)在0℃反应10分钟，得到白色固态标题化合物(214mg，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.92(s，3H)，4.69(d，2H，J＝3.3Hz)，5.23(s，2H)，7.41-7.47(m，5H)，7.85-7.87(m，1H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，8.50(br s，1H)，8.54(d，1H，J＝3.9Hz)。
吡啶-2-羧酸4-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制备：
用通用方法H：使8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(148mg，1.00mmol)和甲磺酸4-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-苄酯(214mg，0.67mmol)在室温下反应3小时，在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上柱层析得到黄色油状AMD9397(81mg，33％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.72-1.83(m，2H)，200-2.06(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，2.75-2.83(m，2H)，3.82-3.84(m，1H)，3.88(d，1H，J＝13.2Hz)，3.98(d，1H，J＝12.9Hz)，4.65(d，2H，J＝6.0Hz)，7.05-7.06(m，1H)，7.32-7.42(m，6H)，7.85(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.8Hz)，8.23(d，1H，J＝7.8Hz)，8.34(br s，1H)，8.37(d，1H，J＝3.3Hz)，8.52(d，1H，J＝3.9Hz).13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ20.05，29.00，29.24，43.68，51.85，57.85，122.19，122.70，126.56，128.37(2C)，129.01(2C)，132.83，137.07，137.23，137.73，140.41，147.20，148.46，150.23，157.82，164.57.ES-MS m/z 373(M+H)。C23H24N4O·0.3H2O的分析计算值：C，73.11；H，6.56；N，14.83.实测值：C，72.98；H，6.58；N，14.63。
实施例17
Figure C0181580100421
AMD9401：吡啶-2-羧酸4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺的制备
用通用方法B：吡啶-2-羧酸4-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(AMD9397)(40mg，0.11mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(16mg，0.11mmol)和NaBH(OAc)3(68mg，0.32mmol)在60℃反应2小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱层析得到白色泡沫状AMD9401(28mg，52％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.60-1.63(m，1H)，1.95-2.06(m，2H)，2.20-2.22(m，1H)，2.66-2.83(m，2H)，3.51(d，1H，J＝13.2Hz)，3.58(d，1H，J＝13.2Hz)，3.94(d，1H，J＝15.3Hz)，4.04-4.09(m，3H)，4.42(br s，2H)，7.09-7.15(m，4H)，7.20(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，7.28(d，2H，J＝8，1Hz)，7.41-7.47(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)，7.91(ddd，1H，J＝7.5，7.5，1.8Hz)，8.06(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝4.5Hz)，8.60(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ22.84，24.33，30.62，44.13，51.41，56.15，63.13，123.55，124.03，128.13，128.61，130.80，137.39，138.95，139.14，139.51，139.67，148.35，150.17，151.40，156.31，158.31，166.94.ES-MSm/z 503(M+H)。C31H30N6O·0.8H2O·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，69.30；H，5.98；N，15.49.实测值：C，69.63；H，6.14；N，15.19。
实施例18
AMD9927：3，5-二氯-N-{4-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苄基}-异烟酰胺的制备
3，5-二氯-N-(4-甲酰基-苄基)-异烟酰胺的制备
在部分溶解的3，5-二氯-N-(4-羟甲基-苄基)-异烟酰胺(730mg，2.35mmol)的CH2Cl2(12ml)和MeOH(1ml)溶液中加入MnO2(2.43g，23.5mmol)，40℃搅拌剩余悬液16小时。将反应混合物冷却到室温，并滤过硅藻土。用CH2Cl2/MeOH(100∶3)洗涤滤饼，减压浓缩滤液，得到粗白色固体(630mg)。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)上柱层析纯化，得到所需的白色固态醛(480mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ4.78(d，2H，J＝6.0Hz)，6.19(br s，1H)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz)，7.90(d，2H，J＝9.0Hz)，8.55(s，2H)，10.02(s，1H)。
用通用方法B：在室温下搅拌上述醛(100mg，0.32mmol)和5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基胺(56mg，0.38mmol)的MeOH(2ml)溶液过夜。加入NaBH4(24mg，0.65mmol)，得到的混合物在室温下再搅拌15分钟。在硅胶(2mm板，100％EtOAc)上径向层析纯化粗棕色泡沫(160mg)，然后在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)上径向层析，得到白色泡沫状AMD9927。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.78(m，2H)，1.92-2.18(m，2H)，2.65-2.90(m，3H)，3.73-3.81(m，2H)，3.89(d，1H，J＝13.2Hz)，4.55(d，2H，J＝5.7Hz)，6.97-7.06(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.31-7.36(m，3H)，8.30-8.32(m，1H)，8.38(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ20.05，28.89，29.18，44.05，51.66，57.82，122.27，128.46，128.97，129.37，132.84，135.83，137.31，140.65，142.70，147.14，147.93，157.61，162.36.ES-MS m/z 441.2(M+H)。C23H22N4Cl2O·0.1H2O的分析计算值：C，62.34；H，5.05；N，12.64；Cl，16.00。实测值：C，62.38；H，5.17；N，12.48；Cl，15.90。
实施例19
AMD9960：N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺(氢溴酸盐)的制备
将2，4-二甲基-烟酸(54mg，0.35mmol)的SOCl2(约2ml过量)的溶液在80℃下加热4小时。除去冷凝器，80℃用N2冲洗混合物约5分钟，然后真空干燥10分钟。得到的糖浆溶于CH2Cl2(2.4ml)并加到搅拌中的(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(187mg，0.47mmol)、Et3N(0.33ml，2.35mmol)和催化量的DMAP的混合物中。反应混合物在室温下搅拌过夜。在硅胶(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)上径向层析，然后在硅胶(1mm板，EtOAc/MeOH/NH4OH，400∶3∶3)上径向层析纯化粗黄色泡沫(240mg)，得到所需的白色泡沫状酰胺(61mg，33％)。
用通用方法D：
将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色固态AMD9960。1H NMR(D2O)δ1.80-1.98(m，1H)，2.15-2.38(m，2H)，2.39-2.51(m，4H)，2.56(s，3H)，3.02-3.05(m，2H)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，3.84(d，1H，J＝12.6Hz)，4.04(s，2H)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.94(d，2H，J＝8.1Hz)，7.17(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47-7.52(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.75(d，1H，J＝6.3Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝6.3Hz)，8.76(dd，1H，J＝5.7，0.9Hz)；13C NMR(D2O)δ17.56，19.96，20.48，20.92，27.85，43.03，50.21，56.67，63.20，113.86，126.07，126.66，126.98，127.69，130.52，135.29，135.93，137.22，139.63，140.81，140.93，148.21，150.18，150.93，151.87，157.45，166.29.ES-MS m/z 531.3(M+H)。C33H33N6O·3.1HBr·1.8H2O·0.4C4H10O的分析计算值：C，49.32；H，5.23；N，9.97；Br，29.40。实测值：C，49.31；H，5.25；N，9.97；Br，29.39。
实施例20
AMD9961：N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺(氢溴酸盐)。
将2，4-二甲基-烟酸(56mg，0.37mmol)的SOCl2(约3ml过量)的溶液在80℃加热4小时。除去冷凝器用N2在80℃冲洗混合物约5分钟，然后真空干燥10分钟。得到的糖浆溶于CH2Cl2(2.0ml)，并加到(3-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(147mg，0.37mmol)、Et3N(0.26ml，1.85mmol)和催化量的DMAP的搅拌混合物中。反应混合物在室温下搅拌过夜。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)上柱层析纯化黄色泡沫，然后在硅胶(1mm板，EtOAc/MeOH/NH4OH，200∶1∶1)上径向层析，得到所需的亮黄色泡沫状酰胺(85mg，43％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到米色固态的AMD9961。1HNMR(D2O)δ1.82-1.98(m，1H)，2.15-2.33(m，2H)，2.38(s，3H)，2.39-2.50(m，1H)，2.53(s，3H)，3.01-3.08(m，2H)，3.79(d，1H，J＝12.9Hz)，3.86(d，1H，J＝12.6Hz)，4.15(s，2H)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.07-7.12(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47-7.53(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.74(d，1H，J＝6.0Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.40(d，1H，J＝7.2Hz)，8.48(d，1H，J＝6.0Hz)，8.76(dd，1H，J＝5.7，1.2Hz)；13C NMR(D2O)δ17.52，19.92，20.49，20.89，27.87，43.36，50.14，56.84，62.98，113.90，126.10，126.72，127.01，127.21，129.39，129.52，129.64，130.57，135.27，137.03，137.43，139.64，140.78，140.95，148.24，150.17，150.88，151.79，157.50，166.29.ES-MS m/z 531.3(M+H)。C33H33N6O·3.2HBr·1.4H2O·0.5C4H10O的分析计算值：C，49.41；H，5.21；N，9.88；Br，30.05。实测值：C，49.43；H，5.25；N，9.85；Br，29.94。
实施例21
AMD11036：N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-1-氧-烟酰胺(氢溴酸)的制备
2，4-二甲基-1-氧-烟酸乙酯的制备
在2，4-二甲基吡啶-3-甲酸乙酯(2.0g，11.2mmol)的AcOH(28ml)溶液中加入H2O2(34-37％，1.1mL，11.2mmol)，得到的混合物70℃加热3小时。加入第二等份的H2O2(34-37％，1.1ml，11.2mmol)，70℃加热混合物过夜。减压浓缩反应混合物，得到的糖浆溶于CH2Cl2(150ml)，用饱和NaHCO3(2×25ml)洗涤。用CH2Cl2(2×100ml)抽提水层并干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩，得到所需N-氧化物(2.07g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，2.30(s，3H)，2.49(s，3H)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，6.99(d，1H，J＝6.6Hz)，8.19(d，1H，J＝6.6Hz)。
在上述N-氧化物(2.06g，10.55mmol)的EtOH(25ml)溶液中加入NaOH(844mg，21.1mmol)的H2O(5ml)溶液。得到的混合物在40℃搅拌3天。减压浓缩溶液。加入饱和的NaHCO3(10ml)，用CH2Cl2(2×100ml)提取水层。用10％HCl酸化水相，并真空浓缩。得到的固体部分溶于CH2Cl2/MeOH(10∶1)，过滤并浓缩。在下一步中不经进一步纯化使用N-氧化酸(1.04g)。
用通用方法F：用N2吹洗上述酸(46mg，0.28mmol)、(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、HOBT(37mg，0.28mmol)和4-甲基吗啉(40微升，0.38mmol)的DMF(0.8ml)溶液。加入EDCI(53mg，0.28mmol)，室温搅拌混合物过夜。在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH，100∶4∶1)上径向层析纯化黄色糖浆(140mg)，得到黄色泡沫状的所需的酰胺。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到淡黄色固态AMD11036。1HNMR(D2O)δ1.80-1.98(m，1H)，2.13-2.28(m，5H)，2.34(s，3H)，2.36-2.48(m，1H)，2.97-3.07(m，2H)，3.72(d，1H，J＝12.3Hz)，3.81(d，1H，J＝12.3Hz)，4.01(s，2H)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.61(d，1H，J＝16.8Hz)，4.72-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.91(d，2H，J＝8.1Hz)，7.14(d，2H，J＝8.1Hz)，7.39-7.46(m，3H)，7.54-7.58(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.29(d，1H，J＝6.9Hz)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ14.97，18.51，20.49，20.92，27.86，42.94，50.21，56.65，63.16，113.84，126.08，126.63，126.90，127.64，130.50，135.53，135.82，137.28，139.63，139.74，140.92，143.06，146.82，148.23，150.90，151.87，167.37.ES-MS m/z547.4(M+H)。C33H34N6O2·3.0HBr·2.1H2O·0.3C4H10O的分析计算值：C，48.36；H，5.24；N，9.89；Br，28.22。实测值：C，48.17；H，5.41；N，9.98；Br，28.48。
实施例22
AMD11037：N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-1-氧-酰胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法F：用N2冲洗2，4-二甲基-1-氧-烟酸(46mg，0.28mmol)、(3-氨基乙基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、HOBT(37mg，0.28mmol)和4-甲基吗啉(40微升，0.38mmol)的DMF(0.8ml)。加入EDCI(53mg，0.28mmol)，室温搅拌混合物3天。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶5∶1)上柱层析纯化黄色糖浆(130mg)，然后在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶5∶1)上径向层析得到白色泡沫状的所需酰胺(81mg，59％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到AMD11037。1H NMR(D2O)δ1.80-1.98(m，1H)，2.13-2.35(m，8H)，2.36-2.51(m，1H)，2.99-3.07(m，2H)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，3.84(d，1H，J＝12.9Hz)，4.12(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.05-7.10(m，2H)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.36(d，1H，J＝6.9Hz)，7.47-7.51(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.26(d，1H，J＝6.9Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(D2O)δ14.87，18.35，20.48，20.87，27.85，43.25，50.13，56.80，62.95，113.87，126.10，126.72，126.80，127.21，129.29，129.48，129.57，130.54，135.38，136.97，137.53，139.61，139.67，140.94，142.35，146.65，148.24，150.88，151.78，167.58.ES-MS m/z 547.4(M+H)。C33H34N6O2·2.9HBr·2.2H2O·0.2C4H10O的分析计算值：C，48.57；H，5.22；N，10.06；Br，27.73。实测值：C，48.65；H，5.46；N，10.26；Br，27.60。
实施例23
AMD11084：4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺的制备
4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将二乙酰乙酸乙酯(8.04g，46.7mmol)和Cs2CO3(15.93g，48.9mmol)的CH3CN(82ml)的溶液冷却到0℃。滴加三氟甲磺酸甲酯(5.3ml，46.8mmol)，一旦加完，除去冰浴，室温搅拌混合物3小时。过滤混合物，并用Et2O(2×20ml)洗涤盐。在滤液中加入Et2O(30ml)，过滤混合物，用Et2O(2×40ml)洗涤盐。合并的滤液浓缩到一半体积，在冰浴中冷却到0℃，用冷的2N NaOH(pH11)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并减压浓缩成黄色浆液。加入CH2Cl2(100ml)，将混合物置于冰箱中过夜。过滤得到的混合物，用冷CH2Cl2洗涤固体。减压浓缩滤液，得到黄色液体(9.6g)，在下一步中不经进一步纯化使用。
将上述乙酸乙酯(3.19g，17.13mmol)、乙醇钠(21wt％的EtOH溶液，6.4ml，17.14mmol)和乙酸甲脒(1.78g，17.09mmol)的EtOH(30ml)溶液加热回流4小时。混合物冷却到室温，过滤并减压浓缩滤液。加入CH2Cl2(200ml)和H2O(15ml)，分离相并用CH2Cl2(2×50ml)抽提。干燥(MgSO4)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。在硅胶(己烷/EtOAc，6∶1)上柱层析纯化粗橙色糖浆，得到黄色糖浆状的所需嘧啶(2.23g，30％经2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，2.55(s，6H)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，8.96(s，1H)。
在4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.65g，14.7mmol)的EtOH(20ml)溶液中加入NaOH(991mg，24.8mmol)的H2O(10ml)溶液，40℃搅拌混合物2小时。减压浓缩混合物，加入H2O(5ml)，在冰浴中将混合物冷却到0℃。一边连续搅拌，一边滴加浓HCl(1.3ml)。过滤得到的沉淀，用冰水洗涤(2×3ml)，抽吸风干20分钟，得到白色固体(600mg)，在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法F：用N2冲洗上述4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸(如专利申请PCT/US00/11632所述制备)(42mg，0.28mmol)、(3-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、HOBT(38mg，0.28mmol)和4-甲基吗啉(40微升，0.38mmol)的DMF(0.8ml)溶液。加入EDCI(54mg，0.28mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)上柱层析纯化无色糖浆(150mg)，然后在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)上径向层析，得到白色泡沫状AMD11084(80mg，60％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.77(m，1H)，1.91-2.08(m，2H)，2.18-2.34(m，1H)，2.37(s，6H)，2.69-2.91(m，2H)，3.73(s，2H)，3.80(d，1H，J＝16.5Hz)，4.00(d，1H，J＝16.5Hz)，4.07-4.13(m，1H)，4.69(d，2H，J＝5.7Hz)，6.53(t，1H，J＝5.7Hz)，6.96-7.10(m，3H)，7.16-7.22(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，7.40-7.45(m，3H)，8.64(d，1H，J＝3.6Hz)，8.81(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.71，22.28，24.38，29.55，44.29，49.22，55.11，61.90，111.12，118.82，121.68，122.78，127.32，128.67，129.09，129.24，130.48，135.22，137.66，137.83，140.30，147.22，156.42，157.60，157.91，163.43，166.96.ES-MS m/z 532.4(M+H)。C32H33N7O·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，68.80；H，6.02；N，17.33。实测值：C，68.56；H，6.09；N，17.34。
实施例24
AMD9794：N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，6-二甲基苯甲酰胺的制备
用EDCI偶联通用方法F：使(4-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(120mg，0.30mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(50mg，0.33mmol)、1-羟基苯并三唑(45mg，0.33mmol)、4-甲基吗啉(49微升，0.45mmol)和EDCI(63mg，0.33mmol)在室温下反应4小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状所需产物(120mg，77％)。
用HBr盐形成通用方法D：将泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色泡沫状的AMD9794。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.90-1.94(m，1H)，2.15(s，6H)，2.18-2.26(m，2H)，2.41(br s，2H)，3.00-3.05(m，2H)，3.66(d，1H，J＝12.3Hz)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，4.01-4.07(m，2H)，4.41(d，1H，J＝16.5Hz)，4.50(d，1H，J＝16.8Hz)，4.72-4.75(m，1H)，6.92(d，2H，J＝7.5Hz)，7.09-7.14(m，4H)，7.23-7.28(m，3H)，7.52(dd，1H，J＝5.7，3.3Hz)，7.91-7.96(m，1H)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(75.5MHz，D2O)δ18.68(2C)，20.47，20.94，27.85，42.75，50.20，56.63，63.17，113.79，126.11，126.48，127.87，129.83，130.45，134.60，135.61，136.34，137.74，139.63，140.90，148.25，150.83，151.89，173.13.ES-MS m/z 530(M+H)。C34H35N5O·0.1C4H10O·1.5H2O·2.1HBr的分析计算值：C，56.29；H，5.64；N，9.54；Br，22.86；实测值：C，56.47；H，5.62；N，9.52；Br，22.68。
实施例25
AMD9842：N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺的制备
用EDCI偶联通用方法F：使(4-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(105mg，0.26mmol)、3，5-二氯异烟酸(50mg，0.26mmol)、1-羟基苯并三唑(36mg，0.26mmol)、4-甲基吗啉(100微升，0.89mmol)和EDCI(51mg，0.26mmol)在室温下反应2天，然后在硅胶(1∶1∶98MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱层析，得到白色泡沫状AMD9842。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.74(m，1H)，1.94-2.05(m，2H)，2.16-2.25(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，3.70(s，2H)，3.78-3.83(m，1H)，4.03-4.09(m，2H)，5.54(dd，2H，J＝4.5，4.5Hz)，7.02-7.12(m，3H)，7.17-7.21(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.44(d，2H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，8.31-8.35(m，2H)，8.68(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.76，23.87，29.59，44.13，48.78，54.26，61.05，111.30，118.84，121.62，122.06，122.74，128.61，129.43，133.96，135.16，136.24，137.72，139.41，142.90，144.35，147.31，147.72，156.49，157.64，162.39；ES-MS m/z 571.6(M+H)；(C31H28N6Cl2O)·0.5(CH2Cl2)·0.5(H2O)：C，60.73；H，4.85；N，13.49；Cl，17.07。实测值：C，60.60；H，4.96；N，13.13；Cl，17.46。
实施例26
AMD11034：N-(3，5-二氯异烟酰胺)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(S)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
3，5-二氯-N-(4-甲酰基-苄基)-异烟酰胺的制备
在搅拌的冷却的(0℃)4-氰基苯甲醛(3.47g，26.5mmol)的无水THF(150ml)的溶液中分部加入LAH(6.0g，160mmol)。在N2下60℃搅拌浆液24小时。冷却到室温后，用蒸馏水(6ml)，然后用15％(w/v)NaOH(6ml)，然后再用蒸馏水(18ml)缓慢淬灭反应。反应物搅拌20分钟，用乙醚(200ml)稀释，过滤除去得到的白色绒状沉淀。干燥(MgSO4)滤液并真空浓缩。得到的氨基醇(2.78g)在下一步中不经进一步纯化使用。
在上述胺(1.75g，12.8mmol)的DMF(13ml)溶液中加入3，5-二氯异烟酸(2.04g，10.6mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.03g，21.0mmol)、1-羟基-苯并三唑(2.84g，21.0mmol)、4-甲基吗啉(7.9ml，71.8mmol)。50℃在N2下搅拌反应混合物65小时，然后真空浓缩。剩余物在氯仿(100ml)和饱和NH4Cl溶液(100ml)之间分配。用氯仿(2×100ml)抽提水层，并干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，真空浓缩。用快速层析在硅胶柱(5cm内径，140g硅胶，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需的醇(1.33g，30％分两步)。
将上述醇(1.33g，4.3mmol)吸收入10％MeOH/CH2Cl2(50ml)，用MnO2(5.9g，68mmol)处理，在N2下回流32小时。冷却浆液，过滤并真空浓缩，得到纯标题化合物(1.20g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ4.79(d，2H，J＝6.1Hz)，6.13(s br，1H)，7.59(d，2H，J＝8.3Hz)，7.90(d，2H，J＝8.3Hz)，8.56(s，2H)，10.03(s，1H)。
用通用方法B：使上述3，5-二氯N-(4-甲酰基苄基)-异烟酰胺(1.28g，4.1mmol)与S-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.80g，5.4mmol)和NaBH(OAc)3(2.65g，12.5mmol)的二氯甲烷(80ml)反应。快速层析(5cm内径，80g硅胶，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到作为淡黄色多泡沫固态的纯2°胺(1.74g，95％)。
在上述胺(1.74g，3.9mmol)的乙腈(40ml)和氯仿(10ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(1ml，5.8mmol)、1-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(1.35g，5.0mmol)和碘化钾(66mg，0.40mmol)。在N2气氛下，60℃搅拌混合物16小时，在室温下冷却，并真空浓缩。在二氯甲烷(100ml)和盐水(100ml)之间分配剩余物。干燥(MgSO4)分离的有机层，浓缩成棕色油(3.5g)，并快速层析(5cm内径，100g硅胶，用CH2Cl2洗脱，除去未反应的氯，然后用5％MeOH/CH2Cl2得到所需产物)，得到纯化是淡黄色泡沫状固态的纯叔丁氧基羰基保护的胺(2.36g，89％)。
将上述胺(2.32g，3.45mmol)溶于冰醋酸(10ml)中，HCl气体冒泡通过搅拌的溶液10分钟。在室温下再搅拌溶液30分钟，然后用冰醋酸稀释(10ml)，缓慢加到乙醚(500ml)中，一边剧烈搅拌。得到的浆液抽吸滤过烧结玻璃漏斗，用乙醚(100ml)洗涤滤饼，40℃真空干燥65小时，得到白色固态的AMD11034(2.05g，88％)。1H NMR(D2O)δ1.81-1.95(m，1H)，2.19-2.36(m，2H)，2.41-2.49(m，1H)，2.97-3.11(m，2H)，3.77-3.84(m，2H)，4.10(s，2H)，4.43(d，1H，J＝16.3Hz)，4.60(d，1H，J＝16.3Hz)，4.68-4.78(m，1H)，6.95(d，2H，J＝7.8Hz)，7.14(d，2H，J＝7.8Hz)，7.42-7.46(m，2H)，7.56-7.59(m，2H)，7.90(t，1H，J＝5.7Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(s，2H)，8.72(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.48，20.87，27.83，42.74，50.26，56.61，63.18，113.85(2碳)，126.02，126.60(2碳)，127.46(2碳)，129.12，130.35(2碳)，130.64，135.74，137.15，139.60，140.86，147.79(2碳)，148.12，150.98，151.91.ES-MS m/z 571(M+H)。C31H28N6Cl2O·2.0HCl·1.8H2O的分析计算值：C，55.01；H，5.00；N，12.42；Cl，20.95。实测值：C，55.11；H，4.90；N，12.36；Cl，20.86。
用手性HPLC，使用下列条件测定AMD10034的对映体纯度为100％：仪器：Hewlett Packard1100HPLC(VWD2)；柱：Chiralpak AD，0.46cm ×25cm；流动相：A：90∶10己烷/异丙醇，含有0.1％DEA，B：异丙醇；等组成溶液(Isocratic)：97％A，3％B；总运行时间：25分钟；流速：2.0mL/min；温度：5℃；检测器：UV@254nm；注射体积：10μL。
S-对映异构体的滞留时间＝13.0分钟。
R-对映异构体的滞留时间＝15.5分钟。
实施例27
Figure C0181580100521
AMD9853：N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二溴-异烟酰胺(氢溴酸盐)
3，5-二溴异烟酸(73mg，0.26mmol)、亚硫酰氯(2ml)回流反应1小时，然后使相应的酰氯、(4-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(103mg，0.26mmol)、Et3N(O.50mL，3.46mmol)和催化量的DMAP在室温下反应3小时，得到黄色油状的粗产物。在硅胶(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 98∶1∶1)上柱层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的标题化合物。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液将上述泡沫(67mg，0.10mmol)转化成氢溴酸盐，然后从乙醚中重新沉淀盐，得到白色固态AMD9853。1H NMR (CD3OD)δ1.96(br s，1H)，2.25-2.37(m，2H)，2.45(br s，1H)，3.06(br s，2H)，3.80-3.85(m，2H)，4.18(br s，2H)，4.47(d，1H，J＝16.2Hz)，4.68(d，1H，J＝16.2Hz)，4.77-4.82(m，1H)，7.13(d，2H，J＝7.5Hz)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz)，7.55-7.58(m，2H)，7.76-7.79(m，2H)，7.93-7.97(m，1H)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.70(s，2H)，8.94(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ21.97，29.24，43.94，50.85，57.71，62.75，115.28，119.66，127.21，128.02，129.16，131.94，132.28，136.55，139.46，141.64，141.89，148.53，149.24，151.84，152.19，152.93，166.75；ES-MS m/z 661.3(M+H)；(C31H28Br2N6O)·2.1(HBr)·1.3(H2O)的分析计算值：C，43.61；H，3.86；N，9.84；Br，38.37。实测值：C，43.69；H，3.80；N，9.70；Br，38.22。
实施例28
AMD9862：2-氨基-N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-6-氯苯甲酰胺的制备
用EDCI偶联通用方法F：使(4-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、2-氯-6-氨基苯甲酸(43mg，0.25mmol)、1-羟基苯并三唑(34mg，0.25mmol)、4-甲基吗啉(38微升，0.35mmol)和EDCI(48mg，0.25mmol)在室温下反应4小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状AMD9862(90mg，65％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.66-1.69(m，1H)，2.01-2.09(m，2H)，2.25(br s，1H)，2.78-2.89(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.97(d，1H，J＝15.3Hz)，4.08-4.13(m，2H)，4.37(s，2H)，6.85(d，2H，J＝7.8Hz)，7.22-7.29(m，3H)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43-7.47(m，1H)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，7.62-7.65(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，8.79-8.81(m，1H)；13CNMR(75.5MHz，CD3OD)δ22.83，24.34，30.62，44.55，51.36，56.17，63.17，115.72，119.07，123.04，123.51，124.05，128.92，130.79，132.13，132.70，137.39，138.62，139.54，139.63，148.36，148.76，156.41，158.27，169.43.ES-MS m/z 551(M+H)。C32H31ClN6O·0.8H2O的分析计算值：C，67.97；H，5.81；N，14.86；Cl，6.27；实测值：C，68.07；H，5.87；N，14.87；Cl，6.42。
实施例29
Figure C0181580100541
AMD11028：4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺的制备
用EDCI偶联通用方法F：使(4-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸(42mg，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(38mg，0.28mmol)、4-甲基吗啉(39微升，0.35mmol)和EDCI(54mg，0.28mmol)在室温下反应4小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH98∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状AMD11028(101mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71-1.98(m，1H)，2.02-2.05(m，2H)，2.24-2.35(m，1H)，2.41(s，6H)，2.70-2.86(m，2H)，3.70(s，2H)，3.84(d，1H，J＝16.5Hz)，4.03-4.11(m，2H)，4.47-4.50(m，2H)，6.54-6.57(m，1H)，7.07(br s 2H)，7.14(d，2H，J＝7.8Hz)，7.17-7.27(m，1H)，7.35(d，2H，J＝7.8Hz)，7.43-7.46(m，3H)，8.68(d，1H，J＝3.0Hz)，8.83(s，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ21.74，22.36，23.99，29.59，44.18，48.97，54.36，61.36，111.30，118.85，121.85，122.77，128.48，129.67，130.48，135.22，136.42，137.79，139.51，147.28，156.48，157.60，157.93，163.47，167.01.ES-MS m/z 532(M+H)。C32H33N7O·1.6H2O的分析计算值：C，68.58；H，6.51；N，17.49；实测值：C，68.64；H，6.44；N，17.64。
实施例30
AMD 9593：1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3-苯基脲(氢溴酸盐)的制备
在(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.136g，0.34mmol)的CH2Cl2(3.5ml)的冰冷(0℃)溶液中加入异氰酸苯酯(41微升，0.38mmol)，搅拌得到的溶液50分钟。除去冷却浴，减压浓缩混合物。在硅胶(25∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到白色固态的标题化合物的游离碱(0.127g，72％)。
用通用方法D：将游离碱(127mg)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间固体，得到白色固态的AMD9593(139mg)。1H NMR(D2O)δ1.79-1.93(m，1H)，2.16-2.28(m，2H)，2.35-2.42(m，1H)，3.00(br s，2H)，3.65(d，1H，J＝12.3Hz)，3.73(d，1H，J＝12.3Hz)，3.79(s，2H)4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.66-4.71(m，1H)，6.84(d，2H，J＝7.8Hz)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，7.09-7.14(m，1H)，7.25(d，2H，J＝7.8Hz)，7.32-7.40(m，4H)，7.50(br s，2H)，7.87(dd，2H，J＝6.6，6.9Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.69(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，20.80，27.79，42.77，50.25，56.49，63.07，113.68，121.31，124.32，126.00，126.56，127.33，129.70，130.22，130.45，135.09，138.56，139.51，140.81，148.14，150.91，151.74，158.00；ES-MS m/z 517(M+H)。C32H32N6O·2.3HBr·1.4H2O的分析计算值：C，52.80；H，5.14；N，11.54；Br，25.25。实测值：C，52.76；H，5.19；N，11.30；Br，25.30。
实施例31
AMD9594：1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3-苄基脲(氢溴酸盐)的制备
在(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.130g，0.33mmol)的CH2Cl2(3.5ml)的冰冷(0℃)溶液中加入异氰酸苯酯(45微升，0.36mmol)，搅拌得到的溶液100分钟。除去冷却浴，减压浓缩混合物。在硅胶(25∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到白色固态的标题化合物的游离碱(0.047g，28％)。
用通用方法D：将游离碱(47mg)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间固体，得到白色固态的AMD9594(49mg)。1H NMR(D2O)δ1.79-1.96(m，1H)，2.18-2.30(m，2H)，2.38(br s，1H)，3.00(br s，2H)，3.66-3.75(m，4H)，4.25(s，2H)，4.40(d，1H，J＝16.5Hz)，4.57(d，1H，J＝16.5Hz)，4.68-4.73(m，1H)，6.76(d，2H，J＝7.5Hz)，7.03(d，2H，J＝7.5Hz)，7.24-7.51(m，9H)，7.87(dd，1H，J＝7.2，6.3Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.67(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.45，20.78，27.98，42.92，43.78，50.24，56.48，63.01，113.75，125.98，126.58，127.00，127.26，127.62，129.13，130.15，130.48，135.02，139.50，139.70，139.90，140.80，148.11，150.93，151.76，160.44；ES-MS m/z 531(M+H)。C33H34N6O·2.5HBr·3.0H2O的分析计算值：C，50.36；H，5.44；N，10.68；Br，25.38。实测值：C，50.19；H，5.26；N，10.41；Br，25.56。
实施例32
AMD 9547：6-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-6，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(氢溴酸盐)的制备
3-乙氧基羰基-2-吡啶甲醛的制备
在2-甲基烟酸乙酯(1.657g，10.0mmol)的1，4-二噁烷(10ml)和水(1ml)的搅拌溶液中加入二氧化硒(1.568g，14.1mmol)，加热得到的混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。在硅胶(3∶1己烷/乙酸乙酯)中柱层析纯化剩余物，得到黄色油状标题化合物(0.90g，50％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.5Hz)，4.45(q，2H；J＝7.5Hz)，7.56(dd，1H，J＝6.0，6.0Hz)，8.11(dd，1H，J＝6.0，1.0Hz)，8.87(dd，1H，J＝6.0，1.0Hz)，10.34(s，1H)。
用通用方法B：使3-乙氧基羰基-2-吡啶甲醛(0.210g，1.17mmol)和(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.472g，1.18mmol)和NaBH(OAc)3(0.507g，2.39mmol)在CH2Cl2(12ml)中反应75分钟，然后在硅胶(40∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上柱层析纯化粗材料，然后在硅胶(2mm板，100∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析，得到白色固态的标题化合物的游离碱(0.396g，65％)。
用通用方法D：将游离碱(56mg)转化成氢溴酸盐，然后将中间物固体从甲醇/乙醚中重新沉淀出来，得到白色固态的AMD9547(61mg)。1H NMR(D2O)δ1.81-1.95(m，1H)，2.19-2.32(m，2H)，2.40-2.46(m，1H)，3.03(br s，2H)，3.70(d，1H，J＝12.6Hz)，3.80(d，1H，J＝12.6Hz)4.14(d，2H，J＝3.3Hz)4.31(s，2H)，4.44(d，1H，J＝16.8Hz)，4.62(d，1H，J＝16.8Hz)，4.73-4.80(m，1H，与HOD重叠)，6.92-6.98(m，4H)，7.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.39(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝5.4，7.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝5.4，7.8Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)，8.82(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，20.97，27.85，45.99，50.42，51.23，56.73，63.50，113.41，125.30，126.10，127.59，128.66，130.23，130.68，135.30，135.83，136.11，139.65，141.02，148.28，150.66，150.84，152.02，160.43，167.55；ES-MS m/z 515(M+H)。C32H30N6O·3.1HBr·2.8H2O的分析计算值：C，47.11；H，4.78；N，10.30；Br，30.36。实测值：C，46.98；H，4.60；N，10.07；Br，30.65。
实施例33
Figure C0181580100571
AMD9933：N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺{4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基氨基)-甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
用通用方法B：使(4-甲酰基苄基)-氨基甲酸叔丁酯(356mg，1.51mmol)、5，6，7，8-四氢喹啉-7-基胺(224mg，1.51mmol)在无水MeOH(5ml)中在室温下N2下反应过夜，并在加入硼氢化钠(115mg，3.00mmol)后搅拌2分钟，然后在硅胶(2∶2∶96CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的标题化合物(556mg，100％)。
2-{[[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯的制备：
Figure C0181580100582
{4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基氨基)-甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.24mmol)、2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.30mmol)、DIPEA(0.10mL，0.54mmol)和KI(19mg，0.11mmol)在CH3CN(1.5mL)80℃，N2下加热2小时，然后室温搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用NH4Cl(水溶液)、NaCl(水溶液)洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，用快速层析在硅胶(1∶1∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上纯化剩余物，得到白色泡沫状标题化合物(80mg，56％)。
(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)-胺的制备：
Figure C0181580100591
在2-{[[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.20mmol)的无水CH2Cl2(1ml)的搅拌的溶液中加入TFA(1ml)。室温搅拌得到的溶液过夜。真空浓缩混合物，溶于MeOH，加入NaHCO3。搅拌混合物20分钟，用CH2Cl2稀释，滤过硅藻土。粗产物在硅胶(2∶2∶96CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上柱层析纯化，得到白色泡沫状标题化合物(71mg，89％)。
用EDCI偶联通用方法F：使(4-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(71mg，0.18mmol)、3，5-二氯异烟酸(75％，48mg，0.18mmol)、1-羟基苯并三唑(25mg，0.18mmol)、4-甲基吗啉(60微升，0.53mmol)和EDCI(34mg，0.18mmol)在50℃反应2天，然后在硅胶(1∶1∶98MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱层析，得到白色粉末状AMD9933(29mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.72(brs，1H)，2.18-2.24(m，1H)，2.74-2.92(m，2H)，3.02-3.19(m，3H)，3.70(d，1H，J＝13.5Hz)，3.83(d，1H，J＝13.5Hz)，3.94-4.05(m，2H)，4.57(d，2H，J＝5.4Hz)，6.47(br s，1H)，7.00-7.08(m，3H)，7.21-7.36(m，6H)，7.56-7.59(m，1H)，8.31(d，1H，J＝3.3Hz)，8.48(s，2H)，9.59(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ24.73，28.40，35.98，43.92，49.16，55.11，57.07，110.99，119.39，121.76，122.20，122.85，128.55，129.41，131.78，133.85，136.51，136.95，139.03，142.88，143.55，147.26，147.91，154.08，156.03，162.48；ES-MS m/z 571.2(M+H)；(C31H28N6Cl2O)·0.1(CH2Cl2)·0.3(H2O)的分析计算值：C，63.81；H，4.96；N，14.36；Cl，13.32。实测值：C，63.85；H，5.02；N，14.24；Cl，13.47。
实施例34
AMD9958：3，5-二氯-N-{4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基氨基)-甲基]-苄基}-异烟酰胺
(4-{[(2-硝基苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
使{4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基氨基)-甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(98mg，0.27mmol)、NsCl(67mg，0.29mmol)、DIPFA(0.10ml，0.54mmol)的无水CH2Cl2在室温下反应3小时，然后在硅胶(1∶1∶98MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱层析，得到黄色泡沫状的标题化合物(70mg，47％)。
3，5-二氯-N-(4-{[(2-硝基-苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺的制备
在(4-{[(2-硝基-苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.29mmol)的无水CH2Cl2(2ml)的搅拌的溶液中加入TFA(2ml)。得到的溶液在室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，溶于MeOH，加入NaHCO3。混合物搅拌20分钟，用CH2Cl2稀释，滤过硅藻土。在硅胶(1∶1∶98MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上快速层析纯化粗产物，得到白色泡沫状标题化合物(75mg，57％)。
3，5-二氯-N-(4-{[(2-硝基-苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺的制备
用EDCI偶联通用方法F：使N-(4-氨基甲基-苄基)-2-硝基-N-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)-苯磺酰胺(75mg，0.17mmol)、3，5-二氯异烟酸(75％，55mg，0.22mmol)、1-羟基苯并三唑(23mg，0.17mmol)、4-甲基吗啉(100微升，0.89mmol)和EDCI(32mg，0.17mmol)在50℃反应2天，然后在硅胶(1∶1∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上柱层析，得到黄色泡沫状标题化合物(42mg，40％)。
用硝基苯磺酰基去保护的通用方法C：使3，5-二氯-N-(4-{[(2-硝基-苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺(42mg，0.07mmol)、硫代苯酚(0.10mL，0.97mmol)和K2CO3(269mg，1.95mmol)在DMF(2ml)中在室温下N2下反应4小时，然后在硅胶上(2∶2∶96CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)柱层析纯化粗材料，得到白色泡沫状AMD9958(15mg，51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.70(m，2H)，2.01-2.06(m，1H)，2.60-2.89(m，3H)，3.00-3.13(m，2H)，3.83(s，2H)，4.66(d，2H，J＝5.7Hz)，7.00(dd，2H，J＝4.8，7.5Hz)，7.30-7.37(m，5H)，8.23(d，1H，J＝3.9Hz)，8.46(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ26.48，28.80，39.42，43.70，50.69，52.39，121.16，127.68，128.27，128.55，129.02，131.47，135.75，136.46，140.19，142.35，146.79，147.65，155.51，162.04；ES-MS m/z 441.5(M+H)；(C23H22N4Cl2O)·0.5(CH4O)的分析计算值：C，61.71；H，5.29；N，12.25。实测值：C，61.71；H，5.24；N，12.24。
实施例35
Figure C0181580100621
AMD11072：N-(4-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-乙基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺
2-(4-氨基甲基-苯基)-乙醇的制备：
在NH3/EtOH(170ml)的搅拌溶液中加入(4-溴甲基-苯基)-乙酸(1.61g，7.01mmol)。在室温下搅拌得到的溶液2小时。真空浓缩混合物，重新溶于无水THF(10ml)。在溶液中加入BH3.Me2S，70℃搅拌混合物1小时，在室温下搅拌2天。真空浓缩反应物，加入6N HCl(10ml)，70℃搅拌混合物1小时。加入水(20ml)，用1N NaOH中和到pH约7。在高真空下浓缩溶液至干，用MeOH/CH2Cl2洗涤，并过滤。在硅胶(5∶3∶92CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上快速层析纯化粗产物，得到白色泡沫状的标题化合物(820mg，77％)。
3，5-二氯-N-[4-(2-羟基乙基)-苄基]-异烟酰胺的制备
用EDCI偶联通用方法F：使2-(4-氨基甲基-苄基)-乙醇(306mg，2.03mmol)、3，5-二氯异烟酸(385mg，2.03mmol)、1-羟基苯并三唑(301mg，2.22mmol)、4-甲基吗啉(0.50ml，4.45mmol)和EDCI(426mg，2.22mmol)在室温下，无水DMF(5ml)中反应过夜，再在40℃过夜，然后在硅胶(2∶2∶96MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱层析，得到白色泡沫状标题化合物(291mg，44％)。
3，5-二氯-N-[4-(2-氧代-乙基)-苄基]-异烟酰胺的制备
Figure C0181580100631
在3，5-二氯-N-[4-(2-羟乙基)-苄基]-异烟酰胺的无水CH2Cl2(2.4ml)的搅拌好的溶液中加入Dess-Martin试剂(206mg，0.48mmol)。在室温下搅拌得到的溶液1小时。用100mL CH2Cl2稀释混合物，滤过硅藻土，并真空浓缩。在下一步中不经进一步纯化使用粗产物(74mg，71％)。
2-{[[2-(4-{[(3，5-二氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯的制备
用还原性胺化通用方法B：在室温下，使2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(74mg，0.20mmol)、3，5-二氯-N-[4-(2-氧代-乙基)-苄基]-异烟酰胺(53mg，0.16mmol)和NaBH(OAc)3(44mg，0.20mmol)在室温下反应过夜，然后在硅胶(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 98∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状标题化合物(99mg，88％)。
在2-{[[2-(4-{[(3，-二氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(99mg，0.14mmol)的无水CH2Cl2(1ml)搅拌的溶液中加入TFA(1ml)。得到的溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，溶于MeOH，加入NaHCO3。搅拌混合物20分钟，用CH2Cl2稀释，滤过硅藻土。在硅胶(2∶2∶96CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上快速层析纯化粗产物，得到淡黄色泡沫状的AMD11072(50mg，59％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.73(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，2.01-2.05(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.65-3.02(m，6H)，3.99-4.14(m，3H)，4.61(d，2H，J＝5.7Hz)，6.13(br s，1H)，6.99(d，2H，J＝7.8Hz)，7.06-7.17(m，5H)，7.38-7.44(m，2H)，7.61(d，1H，J＝8.1Hz)，8.52(br s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ21.79，24.64，29.51，35.64，43.87，49.72，52.89，62.70，114.04，118.22，121.99，122.67，127.78，128.29，129.43，134.98，135.34，137.87，139.86，142.94，146.89，147.84，156.88，157.54，162.54；ES-MS m/z 585.5(M+H)；(C32H30N6Cl2N6O)·0.3(CH2Cl2)·0.3(H2O)的分析计算值：C，62.94；H，5.10；N，13.63；Cl，14.95。实测值：C，63.17；H，5.14；N，13.68；Cl，14.64。
实施例36
AMD9702：吡啶-2-羧酸3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺(氢溴酸盐)
用EDCI偶联通用方法F：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(133mg，0.33mmol)、吡啶甲酸(40mg，0.33mmol)、1-羟基苯并三唑(45mg，0.33mmol)、DTPEA(100微升，0.57mmol)和EDCI(64mg，0.33mmol)在室温下，无水DMF(3ml)中反应3天，然后在硅胶(2∶2∶96CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析，得到白色泡沫状的标题化合物(158mg，94％)。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液将上述泡沫(158mg，0.31mmol)转化成氢溴酸盐，然后在乙醚中重新沉淀盐，得到白色固态的AMD9702。1H NMR(D2O)δ1.75-1.89(m，1H)，2.14-2.25(m，2H)，2.36(b，1H)，2.97-3.04(m，2H)，3.67-3.75(m，2H)，4.18(s，2H)，4.37(d，1H，J＝16.2Hz)，4.55(d，1H，J＝16.2Hz)，4.67-4.72(m，1H)，6.73(d，1H，J＝7.2Hz)，6.94-7.08(m，3H)，7.36-7.39(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.82-7.90(m，2H)，8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，8.29-8.34(m，2H)，8.65(d，1H，J＝5.7Hz)，8.73(d，1H)；13C NMR(D2O)δ18.36，18.74，25.75，41.20，48.00，54.57，60.66，111.72，122.17，123.99，124.53，125.21，126.79，127.13，127.31，128.32，134.67，135.79，137.49，138.72，141.85，143.48，144.06，146.11，148.69，149.54，161.17；ES-MS m/z 503.3(M+H)；(C31H29N5O)·2.7(HBr)·1.7(H2O)·0.2(C4H10O)的分析计算值：C，49.83；H，5.01；N，10.96；Br，28.15。实测值：C，49.75；H，4.77；N，10.89；Br，28.30。
实施例37
Figure C0181580100651
AMD9788：N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，6-二氯异烟酰胺的制备
用EDCI偶联通用方法F：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(94mg，0.24mmol)、2，6-二氯异烟酸(50mg，0.26mmol)、1-羟基苯并三唑(35mg，0.26mmol)、4-甲基吗啉(40微升，0.36mmol)和EDCI(50mg，0.26mmol)在室温下反应24小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状AMD9788(87mg，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74-1.83(m，1H)，1.98-2.06(m，2H)，2.27-2.28(m，1H)，2.72-2.84(m，2H)，3.74(s，2H)，3.88(d，1H，J＝18.0Hz)，4.08(d，1H，J＝18.0Hz)，4.13-4.16(m，1H)，4.43(dd，1H，J＝15.0，3.0Hz)，4.56(dd，1H，J＝15.0，6.0Hz)，7.03-7.37(m，10H)，7.44(s，1H)，7.65(s，2H)，8.60-8.62(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ14.85，21.94，24.35，37.14，44.78，49.25，54.67，61.32，112.37，118.95，121.89，122.34，123.01，127.43，128.45，128.97，129.19，135.48，138.08，138.14，140.43，147.42，147.69，151.66，156.54，157.73，163.68.ES-MS m/z 573(M+H)。C31H28N6Cl2O·1.0CH2Cl2·0.4H2O的分析计算值：C，57.92；H，4.68；N，12.66；Cl，21.37；实测值：C，58.08；H，4.60；N，12.63；Cl，21.20。
实施例38
Figure C0181580100661
AMD9795：N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，6-二甲基苯甲酰胺的制备
用EDCI偶联通用方法F：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(120mg，0.30mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(50mg，0.33mmol)、1-羟基苯并三唑(45mg，0.33mmol)、4-甲基吗啉(49微升，0.45mmol)和EDCI(63mg，0.33mmol)在室温下反应4小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状的所需产物(89mg，56％)。
用HBr盐形成通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色粉末状AMD9795。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.92-2.09(m，1H)，2.13(s，6H)，2.20-2.33(m，2H)，2.46-2.49(m，1H)，3.02-3.08(m，2H)，3.77-3.88(m，2H)，4.14(s，2H)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4.66(d，1H，J＝16.2Hz)，4.76-4.81(m，1H)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，7.09-7.12(m，4H)，7.16-7.19(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.94(dd，1H，J＝7.5，6.0Hz)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，8.75(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ18.55(2C)，20.47，20.85，27.84，43.00，50.16，56.80，62.94，113.83，126.11，126.76，127.37，127.84，129.17，129.38，129.79，130.55，134.59，136.85，138.12，139.58，140.96，148.24，150.92，151.81.ES-MS m/z530(M+H)。C34H35N5O·2.2HBr·1.2H2O的分析计算值：C，55.99；H，5.47；N，9.60；Br，24.10；实测值：C，55.80；H，5.50；N，9.53；Br，24.26。
实施例39
Figure C0181580100671
AMD9836：N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二溴-异烟酰胺(氢溴酸盐)
使3，5-二溴异烟酸(73mg，0.26mmol)、草酰氯(1ml)回流反应1小时，然后使相应的酰氯、(3-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(103mg，0.26mmol)、DIPEA(0.30ml，1.70mmol)和催化量的DMAP在室温下反应3小时，得到黄色油状的粗产物。在硅胶(EtOAc-MeOH-NH4OH 199∶1∶1)上柱层析纯化粗材料，得到白色泡沫状标题化合物(60mg，35％)。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液将上述泡沫(60mg，0.09mmol)转化成氢溴酸盐，然后从乙醚中重新沉淀盐，得到白色泡沫状AMD9836。1H NMR(CD3OD)δ1.88-1.93(m，1H)，2.22-2.35(m，2H)，2.44-2.48(m，1H)，3.05-3.09(m，2H)，3.80-3.89(m，2H)，4.40-4.46(m，3H)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72-4.77(m，1H)，6.99-7.07(m，2H)，7.28(d，1H，J＝6.9Hz)，7.55(dd，2H，J＝3.3，6.3Hz)，7.65(s，1H)，7.73-7.77(m，2H)，7.94(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.67(s，2H)，8.93(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ25.22，25.31，32.59，47.62，54.07，61.33，66.00，118.63，122.98，130.57，131.39，132.35，133.36，133.90，134.59，135.71，141.05，143.19，145.09，145.38，151.80，152.66，155.26，155.55，156.18；ES-MSm/z661.3(M+H)；(C31H28Br2N6O)·0.4(C2H4O2)·0.7(H2O)·2.1(HBr)的分析计算值：C，44.06；H，3.85；N，9.69；Br，37.79。实测值：C，44.22；H，3.87；N，9.75；Br，37.77。
实施例40
AMD9874：2-氨基-N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-6-氯苯甲酰胺的制备
用EDCI偶联通用方法F：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、2-氯-6-氨基苯甲酸(43mg，0.25mmol)、1-羟基苯并三唑(34mg，0.25mmol)、4-甲基吗啉(38微升，0.35mmol)和EDCI(48mg，0.25mmol)在室温下反应4小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状AMD9874(108mg，79％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.58-1.75(m，1H)，2.01-2.12(m，2H)，2.18-2.67(m 1H)，2.73-2.94(m，2H)，3.56(d，1H，J＝12.9Hz)，3.64(d，1H，J＝13.2Hz)，3.97-4.15(m，3H)，4.20(s，2H)，6.64-6.69(m，2H)，7.03-7.08(m，3H)，7.13(dd，2H，J＝6.0，3.3Hz)，7.20-7.28(m，2H)，7.37(br s，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ22.81，24.38，30.60，44.81，51.53，56.52，63.34，115.78，115.95，119.12，123.06，123.65，124.07，127.93，129.57，129.86，130.05，132.16，132.75，137.41，139.49，139.62，140.88，148.34，148.85，156.26，158.17，169.44.ES-MS m/z551(M+H)。C32H31ClN6O·0.8H2O·0.7(C4H8O2)的分析计算值：C，66.65；H，6.14；N，13.40；Cl，5.65；实测值：C，66.62；H，6.05；N，13.28；Cl，5.76。
实施例41
AMD9843：N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯异烟酰胺
用EDCI偶联通用方法F：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(105mg，0.26mmol)、3，5-二氯-异烟酸(50mg，0.26mmol)、1-羟基苯并三唑(36mg，0.26mmol)、4-甲基吗啉(100微升，0.89mmol)和EDCI(51mg，0.26mmol)在室温下反应2天，然后在硅胶(1∶1∶98MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱层析，得到白色泡沫状AMD9843(90mg，65％)。1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.77(m，1H)，1.91-2.07(m，2H)，2.23-2.28(m，1H)，2.70-2.91(m，1H)，3.71(s，2H)，3.81(d，1H，J＝16.5Hz)，4.01(d，1H，J＝16.5Hz)，4.05-4.10(m，1H)，4.53(d，2H，J＝5.7Hz)，7.02-7.04(m，3H)，7.12-7.21(m，3H)，7.29-7.35(m，2H)，7.42-7.45(m，3H)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，8.29(s，2H)，8.65-8.67(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.72，24.12，29.56，44.23，49.04，54.87，61.48，121.93，122.80，127.50，128.54，129.06，129.13，129.40，135.27，137.46，137.92，140.10，142.89，147.17，147.73，156.27，157.48，162.47；ES-MS m/z 571.6(M+H)；(C31H28N6Cl2O)·0.2(CH2Cl2)·0.7(H2O)的分析计算值：C，62.34；H，5.00；N，13.98；Cl，14.16。实测值：C，62.28；H，4.98；N，13.58；Cl，14.20。
实施例42
AMD9849：N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，6-二甲基-苯甲酰胺
用EDCI偶联通用方法F：使(2-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(70mg，0.18mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(29mg，0.19mmol)、1-羟基苯并三唑(26mg，0.19mmol)、4-甲基吗啉(27微升，0.25mmol)和EDCI(37mg，0.19mmol)在室温下反应18小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状的所需产物(34mg，37％)。
用HBr盐形成通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色粉末状AMD9849。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.94-1.98(m，1H)，2.08(s，6H)，2.23-2.28(m，1H)，2.40-2.48(m，2H)，3.06(br s，2H)，3.94(d，1H，J＝12.9Hz)，4.17(d，1H，J＝12.9Hz)，4.44-4.51(m，2H)，4.58-4.66(m，2H)，4.81-4.87(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)，6.97-7.01(m，1H)，7.04-7.08(m，3H)，7.21-7.26(m，1H)，7.34(d，1H，J＝7.5Hz)，7.53-7.57(m，2H)，7.60-7.65(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.73(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ18.57(2C)，20.46，20.73，27.93，43.93，49.60，53.83，62.04，113.94，126.19，126.82，127.76，128.30，129.24，129.31，129.75，130.59，131.89，133.93，134.50，136.01，136.34，139.87，141.06，148.29，150.67，151.32，173.34.ES-MS m/z 530(M+H)。C34H35N5O·2.1HBr·1.4H2O的分析计算值：C，56.34；H，5.55；N，9.66；Br，23.15；实测值：C，56.48；H，5.73；N，9.30；Br，23.18。
实施例43
AMD9981：N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯异烟酰胺
用EDCI偶联通用方法F：使2-氨基甲基-苄基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(70mg，0.18mmol)、3，5-二氯异烟酸(75％，67mg，0.26mmol)、1-羟基苯并三唑(24mg，0.18mmol)、4-甲基吗啉(100微升，0.89mmol)和EDCI(37mg，0.19mmol)在室温下反应2天，然后在硅胶(1∶1∶98MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱层析，得到白色泡沫状AMD9981(40mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.77(m，2H)，2.02-2.08(m，1H)，2.35-2.39(m，1H)，2.68-2.88(m，2H)，3.56-3.85(m，5H)，4.20(d，1H，J＝12.6Hz)，5.01(dd，1H，J＝9.6，13.2Hz)，6.75-6.79(m，1H)，7.18-7.33(m，8H)，7.47(br s，1H)，7.66(d，2H，J＝7.5Hz)，8.32(s，2H)，9.81(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.86，21.16，28.87，40.32，49.16，55.17，58.51，110.68，119.37，122.04，122.38，123.07，127.85，128.82，129.15，130.47，132.07，134.95，135.39，138.01，138.23，143.38，145.30，147.33，153.38，157.32，162.39；ES-MS m/z 571.2(M+H)；(C31H28N6Cl2O)·0.2(CH2Cl2)的分析计算值：C，63.68；H，4.86；N，14.28；Cl，14.46。实测值：C，64.00；H，4.87；N，14.10；Cl，14.36。
实施例44
AMD9409：吡啶-2-羧酸{4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯基}-酰胺的制备
吡啶-2-羧酸(4-羟基甲基-苯基)-酰胺的制备
用通用方法F：使(4-氨基苯基)-甲醇(200mg，1.63mmol)、吡啶甲酸(217mg，1.79mmol)、1-羟基苯并三唑(242mg，1.79mmol)、4-甲基吗啉(269微升，2.45mmol)和EDCI(343mg，1.79mmol)在室温下反应24小时，得到红色固态的标题化合物(342mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70(d，2H，J＝3.9Hz)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，7.50(ddd，1H，J＝7.5，4.8，1.3Hz)，7.79(d，2H，J＝8.4Hz)，7.92(ddd，1H，J＝7.5，7.5，4.5Hz)，8.31(d，1H，J＝6.0Hz)，10.06(br s，1H)。
吡啶-2-羧酸(4-氯甲基-苯基)-酰胺的制备：
使吡啶-2-羧酸(4-羟甲基-苯基)酰胺(342mg，1.50mmol)、Et3N(262微升，1.80mmol)和甲磺酰氯(128微升，1.65mmol)回流反应2小时，得到红色固态的标题化合物(352mg，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.61(s，2H)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.50(ddd，1H，J＝7.5，4.8，0.9Hz)，7.80(d，2H，J＝8.7Hz)，7.92(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.6Hz)，8.63(d，1H，J＝6.0Hz)，10.08(brs，1H)。
吡啶-2-羧酸{4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯基}-酰胺的制备：
用氯化物(I)取代反应的通用方法：
在胺(约1.5当量)和Hunig碱(1.0当量)和无水MeCN(约0.2M)的搅拌的溶液中，在氮气下，室温滴加氯化物(1.0当量)溶液。在指定温度(约80℃)搅拌得到的溶液指定时间。用CH2Cl2(100ml/mmol)稀释混合物，滤过硅藻土并浓缩。层析纯化粗材料。
用上述通用方法I：使8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(181mg，1.22mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(142微升，0.81mmol)和吡啶-2-羧酸(4-氯甲基-苯基)-酰胺(200mg，0.81mmol)在80℃反应3小时，在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱层析，得到黄色油状AMD9409(106mg，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75-1.85(m，2H)，200-2.04(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，2.73-2.81(m，3H)，3.82-3.86(m，1H)，3.87(d，1H，J＝12.0Hz)，3.98(d，1H，J＝15.0Hz)，7.03(dd，1H，J＝7.4，4.7Hz)，7.34(d，1H，J＝7.5Hz)，7.41-7.46(m，3H)，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.87(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.7Hz)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝3.3Hz)，10.00(br s，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ20.09，29.08，29.28，51.86，57.98，120.06(2C)，122.20，122.75，126.79，129.37(2C)，132.85，136.85，137.25，138.05，147.23，148.34，150.25，157.90，162.28.ES-MS m/z 359(M+H).C22H22N4O·0.2H2O的分析计算值：C，72.99；H，6.24；N，15.48.实测值：C，72.98；H，6.20；N，15.48。
实施例45
Figure C0181580100731
AMD9413：吡啶-2-羧酸(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺的制备
用通用方法B：使吡啶-2-羧酸{4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(AMD9409)(67mg，0.19mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(30mg，0.21mmol)和NaBH(OAc)3(119mg，0.50mmol)在60℃反应0.5小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到白色泡沫状AMD9413(48mg，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-1.75(m，1H)，1.96-2.07(m，2H)，2.23-2.30(m，1H)，2.68-2.91(m，2H)，3.74(br s，2H)，3.98(d，1H，J＝16.8Hz)，4.09(m，1H)，4.19(d，1H，J＝16.5Hz)，7.16-7.20(m，3H)，7.41-7.46(m，4H)，7.53(d，1H，J＝6.0Hz)，7.64-7.67(m，3H)，7.87(ddd，1H，J＝7.5，7.5，1.5Hz)，8.26(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝3.9Hz)，8.70(d，1H，J＝3.3Hz)，9.94(br s，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ21.39，23.41，29.22，48.54，53.54，60.11，119.57，121.50，122.25，122.36，126.37，129.28，134.71，135.33，136.73，137.21，137.62，146.93，147.93，149.80，157.47，161.84.ES-MS m/z 489(M+H).C30H28N6O·0.5H2O·0.3CHCl3的分析计算值：C，68.23；H，5.54；N，15.76.实测值：C，68.06；H，5.54；N，15.46。
实施例46
AMD9982：N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3，5-二氯异烟酰胺的制备
3，5-二氯-N-(4-羟甲基-苯基)-异烟酰胺的制备
Figure C0181580100742
将3，5-二氯异烟酸(128mg，0.667mmol)的亚硫酰氯(2ml)悬液回流加热2小时，然后浓缩。在剩余物中加入4-氨基苯甲醇(123mg，0.999mmol)和THF(2.2ml)，室温搅拌混合物19小时。过滤混合物，浓缩滤液，得到黄色泡沫(125mg，63％)。1H NMR(CD3OD)δ4.60(s，2H)，7.38(d，2H，J＝8.7Hz)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，8.66(s，2H)。
3，5-二氯-N-(4-甲酰基-苯基)-异烟酰胺的制备
Figure C0181580100743
回流加热3，5-二氯-N-(4-羟甲基-苯基)-异烟酰胺(125mg，0.421mmol)的CH2Cl2(4.2ml)溶液和85％MnO2(430mg，4.20mmol)的悬液3小时。过滤混合物，浓缩滤液得到棕色固体(84mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，8.61(s，2H)，9.98(s，1H)。
用通用方法B：在(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(76mg，0.27mmol)、3，5-二氯-N-(4-甲酰基-苯基)-异烟酰胺(81mg，0.27mmol)和AcOH(O.016mmol，O.28mmol)的THF(3ml)中加入NaBH(OAc)3(175mg，O.826mmol)，在室温搅拌混合物17.5小时。将粗产物溶于饱和HBr/AcOH(2ml)，室温搅拌15分钟。用10N NaOH(水溶液)将混合物变为碱性，用CH2Cl2(3×15ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并真空浓缩。在硅胶(400∶5∶1-200∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状AMD9982(69mg，42％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，1.98(m，2H)，2.17(m，1H)，2.69-2.91(m，2H)，3.63(d，1H，J＝17Hz)，3.67(d，1H，J＝17Hz)，3.87(d，1H，J＝17Hz)，4.03(m，1H)，4.09(d，1H，J＝17Hz)，7.19(m，3H)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49(m，5H)，8.30(s，2H)，8.69(d，1H，J＝3Hz)，10.29(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.31，24.10，29.15，48.10，53.17，60.55，111.13，118.26，120.20，121.50，121.81，122.40，128.94，129.13，134.84，136.13，136.61，137.42，142.42，146.79，147.39，156.23，157.24，160.31.ES-MS m/z 557(M+H)(35Cl)，559(M+H)(37Cl)。C30H26N6Cl2O·0.2H2O·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，61.36；H，4.61；N，14.12；Cl，16.68。实测值：C，61.22；H，4.62；N，13.86；Cl，16.80。
实施例47
Figure C0181580100751
AMD9426：吡啶-2-磺酸4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制备
吡啶-2-磺酸4-羟甲基-苯甲酰胺的制备：
用磺酰氯J与胺反应的通用方法：
在胺(1.1当量)和Hunig碱(1.0当量)在无水CH2Cl2(约0.2M)的搅拌溶液中，在室温下，氮气中滴加磺酰氯(1.0当量)溶液。得到的溶液在室温下搅拌指定时间。混合物用CH2Cl2(100ml/mmol)稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。层析纯化粗材料。
用上述方法J：在室温下使(4-氨基甲基-苯基)-甲醇(255mg，1.86mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(294微升，1.69mmol)和吡啶-2-磺酰氯(300mg，1.69mmol)反应10分钟，得到白色固态标题化合物(400mg，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.26(br s，2H)，4.66(br s，2H)，5.28(br s，1H)，7.23-7.30(m，4H)，7.49-7.51(m，1H)，7.90-7.92(m，1H)，7.99(d，1H，J＝4.8Hz)，8.68(d，1H，J＝4.5Hz)。
吡啶-2-磺酸4-氯甲基-苯甲酰胺的制备
使吡啶-2-磺酸4-羟甲基-苯甲酰胺(140mg，0.50mmol)、Et3N(88微升，0.60mmol)和MsCl(47微升，0.60mmol)回流反应2小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH99∶1)上柱层析，得到白色固态的标题化合物(67mg，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.28(d，2H，J＝6.0Hz)，4.54(s，2H)，5.17(br s，1H)，7.23-7.49(m，4H)，7.47-7.52(m，1H)，7.88(ddd，1H，J＝7.5，7.5，1.7Hz)，7.97(d，2H，J＝7.5Hz)，8.69(d，1H，J＝4.8Hz).ES-MS m/z 319(M+Na)。
吡啶-2-磺酸4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制备
使8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(200mg，1.35mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(157微升，0.90mmol)和吡啶-2-磺酸4-氯甲基-苯甲酰胺(266mg，0.90mmol)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析，得到黄色油状的AMD9426(150mg，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68-1.79(m，2H)，1.97-2.03(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，2.69-2.84(m，3H)，3.77-3.81(m，2H)，3.92(d，1H，J＝12.0Hz)，4.20(br s，2H)，7.05(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.15(d，2H，J＝7.8Hz)，7.25(d，2H，J＝7.8Hz)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，7.39-7.44(m，1H)，7.82(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.5Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，8.36(d，1H，J＝3.9Hz)，8.59(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ20.09，28.94，29.23，47.80，51.75，57.87，122.25，122.63，126.94，128.45(2C)，128.88(2C)，132.88，135.25，137.30，138.35，147.68，147.15，150.34，157.75，157.95.ES-MS m/z 409(M+H).C22H24N4O 2S·0.2H2O·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，61.21；H，5.76；N，12.80；S，7.33；O，8.04.实测值：C，60.82；H，5.73；N，12.42；S，7.30；O，8.14。
实施例48
AMD9429：吡啶-2-磺酸4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺(氢溴酸盐)的制备
吡啶-2-磺酸4-({(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯甲酰胺的制备：
用通用方法B：在吡啶-2-磺酸4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(AMD9426)(150mg，0.37mmol)、1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(102mg，0.37mmol)和NaBH(OAc)3(233mg，1.10mmol)在室温下反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱层析，得到黄色泡沫状标题化合物(101mg，41％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.00(s，9H)，0.75(dd，2H，J＝8.1，8.1Hz)，1.58-1.75(m，2H)，2.22(br s，2H)，2.66-2.85(m，2H)，3.25(dd，2H，J＝8.1，8.1Hz)，3.66(d，1H，J＝14.1Hz)，3.78(d，1H，J＝14.1Hz)，4.02(d，1H，J＝6.0Hz)，4.06-4.16(m，1H)4.20(brs，2H)，4.81(br s，1H)，5.68(d，1H，J＝12.0Hz)，5.91(d，1H，J＝12.0Hz)，6.92(d，2H，J＝7.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.17-7.23(m，4H)，7.30-7.35(m，2H)，7.45(ddd，1H，J＝7.5，4.5，1.1Hz)，7.61-7.64(m，1H)，7.87(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.7Hz)，7.98(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝3.6Hz)，8.68(d，1H，J＝3.9Hz).ES-MS m/z 669(M+H)。
吡啶-2-磺酸4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺的制备：
用通用方法E：使吡啶-2-磺酸4-({(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯甲酰胺(100mg，0.15mmol)和6N HCl(3.9ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH：94∶3∶3)上柱层析得到白色泡沫状标题化合物(68mg，85％)。
用通用方法D：将上述油转化成对映的氢溴酸盐，得到白色固态的AMD9429。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.92-2.02(m，1H)，222-2.41(m，3H)，3.04-3.05(m，2H)，3.68(br s，4H)，4.42(d，1H，J＝16.2Hz)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77(dd，1H，J＝10.2，6.3Hz)，6.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，7.53(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.60(ddd，1H，J＝7.5，4.8，1.2Hz)，7.73(dd，2H，J＝6.3，3.2Hz)，7.91-7.97(m，2H)，8.01-8.07(m，1H)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65-8.67(m，1H)，8.92(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ15.86，21.94，29.21，47.78，57.69，62.82，67.31，115.22(2C)，123.70，127.23，128.03(2C)，128.65，129.10(2C)，131.80(2C)，132.24，136.53，139.56，140.73，141.58，141.92，149.29，151.08(2C)，152.21，152.92，159.36.ES-MS m/z 539(M+H).C30H30N6O2S·2.2HBr·1.9H2O的分析计算值：C，47.99；H，4.83；N，11.19；O，8.31；Br，23.41；S，4.27.实测值：C，43.35；H，4.92；N，11.13；O，8.35；Br，23.27；S，4.22。
实施例49
Figure C0181580100781
AMD9830：N-(4-{[(1-苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-苯磺酰胺的制备
将N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(302mg，0.760mmol)、苯磺酰氯(0.12ml，0.94mmol)和Et3N(0.15ml，1.1mmol)的CH2Cl2(7.5ml)溶液回流加热17小时，然后真空浓缩。在饱和NaHCO3(水溶液)(15ml)和EtOAc(20ml)之间分配剩余物。用EtOAc抽提水相，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空浓缩。在硅胶(400∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状的AMD9830(229mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64-2.03(m，3H)，2.37(m，1H)，2.66-2.84(m，2H)，3.76-3.89(m，4H)，4.06(m，1H)，4.41(dd，1H，J＝9.6，6.0Hz)，4.66(d，1H，J＝15Hz)，4.79(d，1H，J＝15Hz)，6.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(m，1H)，7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(m，2H)，7.41(m，3H)，7.55(m，5H)，7.84(m，3H)，7.96(m，2H)，8.48(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.15，27.15，27.55，45.30，51.78，53.32，61.49，111.81，118.60，119.84，122.59，123.06，125.43，125.60，127.06，127.47，127.76，131.01，131.24，131.92，132.55，132.69，134.81，136.75，138.13，139.21，140.14，145.11，151.74，156.99.ES-MS m/z 678(M+H).C37H35N5S2O4·0.5H2O的分析计算值：C，64.70；H，5.28；N，10.20。实测值：C，64.65；H，5.11；N，10.08。
实施例50
Figure C0181580100791
AMD9831：N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-苯磺酰胺的制备
4-甲基氨基甲基-苯甲酸甲酯的制备
将(4-溴甲基)苯甲酸甲酯(600mg，2.62mmol)、甲基胺(2.0M/MeOH，6.5ml，13mmol)、碘化钾(催化剂)和N，N-二异丙基乙基胺(0.46ml，2.64mmol)的混合物在CH3CN(13ml)中在密封容器中在40℃保温16小时，然后真空浓缩。在饱和NaHCO3(水溶液)(20ml)和CH2Cl2(20ml)之间分配剩余物，用CH2Cl2(20ml)萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空浓缩。在硅胶(20％EtOAc/己烷，然后100∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到无色油(262mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.81(s，2H)，3.91(s，3H)，7.39(d，2H，J＝8.1Hz)，8.00(d，2H，J＝8.1Hz)。
N-(4-羟甲基-苄基)-N-甲基-苯磺酰胺：
Figure C0181580100793
将4-甲基氨基甲基-苯甲酸甲酯(262mg，1.46mmol)、苯磺酰氯(0.22ml，1.7mmol)和Et3N(0.29ml，2.1mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液回流加热15小时，然后真空浓缩。剩余物在饱和NaHCO3(水溶液)(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配剩余物，用EtOAc(20ml)萃取水相。用饱和NaHCO3(水溶液)(15ml)和盐水(10ml)洗涤合并的有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到褐色结晶(672mg)。
在上述粗酯(672mg)的THF(2.9ml)溶液中，在0℃加入二异丁基氢化铝(1.0M/THF，8.8ml，8.8mmol)，室温搅拌溶液30分钟。在溶液中加入MeOH(4ml)，用10％HCl(水溶液)酸化(pH2)溶液。用1N NaOH(水溶液)将混合物变为碱性，用EtOAc(2×20ml)萃取。在硅胶(40％EtOAc/己烷)上柱层析纯化粗材料，得到无色结晶(258mg，61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.66(t，1H，J＝6.0Hz)，2.60(s，3H)，4.15(s，2H)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz)，7.33(m，4H)，7.54-7.66(m，3H)，7.85(m，2H)。
N-(4-甲酰基-苄基)-N-甲基-苯磺酰胺
Figure C0181580100801
在室温下搅拌N-(4-羟甲基-苄基)-N-甲基-苯磺酰胺(258mg，0.885mmol)的CH2Cl2(9ml)溶液和85％MnO2(900mg，8.8mmol)的悬液63小时。将混合物滤过硅藻土，减压从滤液中除去溶剂，得到无色固体(193mg，75％)。1H NMR(CDCl3)δ2.65(s，3H)，4.24(s，2H)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，7.56-7.68(m，3H)，7.87(m，4H)，10.02(s，1H)。
用通用方法B：在(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(130mg，0.343mmol)、N-(4-甲酰基-苄基)-N-甲基-苯磺酰胺(109mg，0.377mmol)和AcOH(0.020ml，0.35mmol)的THF(3.5ml)的搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(218mg，1.03mmol)，室温搅拌混合物20小时。在硅胶(40％EtOAc/己烷)上柱层析纯化粗材料，得到无色油(41mg)。
室温搅拌上述油(41mg，0.063mmol)的3：1TFA/CH2Cl2(4ml)的溶液1小时，然后真空浓缩。剩余物在CH2Cl2(10ml)和1N NaOH(水溶液)(15ml)之间分配剩余物，用CH2Cl2(2×10ml)萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，真空过滤并浓缩得到无色泡沫状AMD9831(33mg，16％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，2.02(m，2H)，2.26(m，1H)，2.51(s，3H)，2.69-2.91(m，2H)，3.73(s，2H)，3.95(d，1H，J＝17Hz)，4.05(s，2H)，4.09(m，1H)，4.18(d，1H，J＝17Hz)，7.17(m，5H)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(d，1H，J＝6.6Hz)，7.49-7.61(m，5H)，7.80(m，2H)，8.69(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.77，23.84，29.61，34.71，49.05，54.15，60.81，121.87，122.69，127.79，128.68，129.25，129.48，133.00，134.85，135.14，137.66，137.86，139.57，147.33，156.54，157.75.ES-MS m/z552(M+H).C32H33N5SO2·0.2H2O·0.4C4H8O2的分析计算值：C，68.34；H，6.25；N，11.86。实测值：C，68.31；H，6.33；N，11.86。
实施例51
Figure C0181580100811
AMD9845：N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-苯磺酰胺的制备
将N-(4-{[(1-苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-苯磺酰胺(AMD9830)(161mg，0.234mmol)的饱和HBr/AcOH(3ml)溶液在室温下搅拌3.5小时，然后加入乙醚(20ml)得到无色沉淀。滗出上清液，将剩余物在CH2Cl2(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)之间分配。用CH2Cl2(10ml)萃取碱性水相，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并真空浓缩。在硅胶(500∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状AMD9845(59mg，44％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，1.99(m，2H)，2.24(m，1H)，2.67-2.91(m，2H)，3.68(s，2H)，3.86(d，1H，J＝17Hz)，4.05(m，3H)，4.14(d，1H，J＝17Hz)，4.87(m，1H)，7.01(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18(m，3H)，7.28(m，2H)，7.37-7.60(m，6H)，7.80(m，2H)，8.68(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.08，24.18，29.90，47.66，49.21，54.47，61.26，122.30，123.03，127.75，128.54，129.65，129.73，133.29，135.47，135.74，138.01，139.87，140.65，147.63，156.87，158.03.ES-MS m/z 538(M+H).C31H31N5SO2·0.46CH2Cl2的分析计算值：C，65.52；H，5.58；N，12.14。实测值：C，65.56；H，5.60；N，12.09。
实施例52
Figure C0181580100821
AMD9436：吡啶-2-磺酸{4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(氢溴酸盐)的制备
吡啶-2-磺酸(4-羟甲基-苯基)-酰胺的制备：
将(4-氨基苯基)-甲醇(249mg，2.03mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(294微升，1.69mmol)和吡啶-2-磺酰氯(300mg，1.69mmol)在室温下反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH 194∶3)上柱层析，得到红色固态的标题化合物(210mg，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.60(d，2H，J＝6.0Hz)，7.07(br s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.7Hz)，7.44-7.48(m，1H)，7.83(ddd，1H，J＝7.5，7.5，1.8Hz)，7.89(d，1H，J＝7.8Hz)，8.72(d，1H，J＝4.5Hz)。
吡啶-2-磺酸(4-甲酰基-苯基)-酰胺的制备
在吡啶-2-磺酸(4-羟甲基-苯基)-酰胺(200mg，0.76mmol)和吡啶(612微升)的无水CH2Cl2(3ml)搅拌溶液中加入Dess-Martin过碘烷(450mg，1.06mmol)。得到的溶液在室温搅拌1小时。用100mlCH2Cl2稀释混合物，滤过硅藻土，并浓缩。从冷CH2Cl2中重结晶纯化粗材料，得到黄色粉末状标题化合物(120mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49-7.50(m，1H)，7.74(brs，1H)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.89-7.70(m，1H)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，8.70(d，1H，J＝4.2Hz)，9.87(s，1H)。
吡啶-2-磺酸{4-[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯基}-酰胺的制备：
用通用方法B：在室温下使5，6，7，8-四氢喹啉-8-基胺(68mg，0.46mmol)、吡啶-2-磺酸(4-甲酰基-苯基)-酰胺(120mg，0.46mmol)和NaBH(OAc)3(291mg，1.37mmol)在室温下反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到白色泡沫状标题化合物(121mg，67％)。
用通用方法D：将上述油转化成相应的氢溴酸盐，得到白色固态AMD9436。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.86-2.00(m，2H)，2.11-2.15(m，1H)，2.43-2.49(m，1H)，2.88-2.90(m，2H)，4.20(d，1H，J＝13.2Hz)，4.32(d，1H，J＝12.9Hz)，4.40(dd，1H，J＝9.6，4.8Hz)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.42(d，2H，J＝8.7Hz)，7.53-7.59(m，1H)，7.67(d，1H，J＝7.5Hz)，7.95-7.99(m，2H)，8.50(d，1H，J＝4.5Hz)，8.62(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ20.34，26.35，28.67，57.32，122.43(2C)，124.35，126.69，128.64，128.89，132.57(2C)，137.67，140.17，140.73，143.04，146.85，149.31，151.52，158.47.ES-MS m/z 395(M+H).C21H22N4O 2S·2.0HBr·1.5H2O的分析计算值：C，43.24；H，4.67；N，9.60；O，9.60；S，5.50；Br，27.40.实测值：C，42.89；H，4.77；N，9.63；O，9.33；S，5.42；Br，27.50。
实施例53
Figure C0181580100831
AMD9444：吡啶-2-磺酸(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺的制备
用通用方法B：在室温下，使吡啶-2-磺酸[4-({(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺(AMD9436)(82mg，0.21mmol)、1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(57mg，0.21mmol)和NaBH(OAc)3(132mg，0.62mmol)反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到黄色泡沫状吡啶-2-磺酸[4-({(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基]-酰胺(72mg，41％)。
用通用方法E；将上述化合物(72mg，0.11mmol)与6N HCl(2.0ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 194∶3∶3)上柱层析，得到白色泡沫状标题化合物(41mg，71％)。
用通用方法D：将上述油转化成相应的氢溴酸盐，得到白色粉末状AMD9444。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.88-1.90(m，1H)，2.18-2.24(m，2H)，2.35-2.36(m，1H)，3.00-3.01(m，2H)，3.70(d，1H，J＝12.9Hz)，3.76(d，1H，J＝12.9Hz)，4.38(d，1H，J＝16.2Hz)，4.59(d，1H，J＝16.2Hz)，4.64-4.73(m，1H)，6.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51-7.56(m，3H)，7.72(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.84-7.91(m，2H)，7.92-7.98(m，1H)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝4.5Hz)，8.86(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ15.84，21.90，29.17，50.61，57.21，62.46，115.19(2C)，121.77(2C)，124.09，127.11，128.09(2C)，128.77，132.28(2C)，133.15，139.16，140.07，141.57，141.81，149.10，151.46，152.87.ES-MS m/z 525(M+H).C29H28N6O2S·2.2HBr·1.5H2O·0.3C4H10O的分析计算值：C，48.24；H，4.85；N，11.18；O，8.09；Br，23.38；S，4.26.实测值：C，48.44；H，4.85；N，11.18；O，8.22；Br，23.08；S，4.34。
实施例54
AMD9541：吡啶-2-羧酸-4-{[顺-2-[(N-吡啶-2-基甲基)氨基]环己基]氨基甲基}-苯甲酰胺(氢溴酸盐)的制备
吡啶-2-羧酸-4-羟甲基-苯甲酰胺的制备
用通用方法F：在4-氨基甲基苄基醇(203mg，1.48mmol)的DMF(3ml)的搅拌的溶液中加入吡啶甲酸(198mg，1.61mmol)、1-羟基苯并三唑(213mg，1.58mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.39ml，2.24mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(EDC)(315mg，1.64mmol)，室温搅拌混合物过夜。标准后处理得到黄色油状的标题化合物(340mg，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.67(d，2H，J＝6.0Hz)，4.69(s，2H)，7.36(br s，4H)，7.43-7.44(m，1H)，7.85-7.86(m，1H)，8.24(d，1H，J＝9.0Hz)，8.52(br s，1H)，8.52(d，1H，J＝3.0Hz).ES-MS m/z 243(M+H)。
吡啶-2-羧酸-4-甲酰基-苯甲酰胺的制备
在吡啶-2-羧酸-4-羟甲基-苯甲酰胺(360mg，1.48mmol)的无水CH2Cl2(10ml)的搅拌好的溶液中加入Dess-Martin试剂(690mg，1.63mmol)，室温搅拌反应物1小时。用乙醚(25ml)、乙酸乙酯(25ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和饱和硫代硫酸钠水溶液(15ml)稀释混合物，搅拌30分钟。分离相，用乙酸乙酯(1×15ml)洗涤水相。用盐水(1×20ml)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。在硅胶(CH2Cl2)上柱层析纯化粗油，得到淡黄色油状的所需醛(300mg，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.76(d，2H，J＝6.0Hz)，7.42-7.44(m，1H)，7.53(d，2H，J＝6.0Hz)，7.87(d，2H，J＝6.0Hz)，7.85-7.88(m，1H)，8.24(d，1H，J＝6.0Hz)，8.55(br s，1H)，8.57(d，1H，J＝3.0Hz)，10.00(s，1H)。
用通用方法B：在顺-1-[N-(叔丁氧基羰基)]-环己烷-1，2-二胺(0.79g，3.69mmol)和2-吡啶甲醛(0.35ml，3.68mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.036g，0.57mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在下一步中不经进一步纯化使用得到的粗油。1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.51(m，4H)，1.44(s，9H)，1.54-1.64(m，3H)，2.01-2.04(m，2H)，2.75-2.79(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.87(d，1H，J＝15Hz)，3.96(d，1H，J＝15Hz)，5.42(br s，1H，N H)，7.16(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.30(d，1H，J＝9Hz)，7.61(td，1H，J＝9，3Hz)，8.56(d，1H，J＝3Hz)。
在上述油和N，N-二异丙基乙基胺(0.96ml，5.52mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入氯甲酸苄酯(0.64ml，4.48mmol)，在室温下搅拌混合物3小时。用CH2Cl2(15ml)和盐水(25ml)稀释反应物，分离相。用CH2Cl2(2×20ml)洗涤水相，干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，97∶3)上快速层析纯化，得到橙色油状的双保护的二胺(1.44g，两步后89％)。
除去叔丁氧基羰基保护基团：将上述油(1.44g，3.28mmol)溶于CH2Cl2(2ml)，用三氟乙酸(2ml)处理，搅拌混合物过夜。常规后处理得到橙色油(1.17g)，它在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法B：将上述油(187mg)和吡啶-2-羧酸-4-甲酰基-苯甲酰胺(127mg，0.53mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液中加入NaBH(OAc)3(170mg，0.80mmol)。室温搅拌混合物过夜。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4fol lowed by 90∶10)上快速层析纯化粗材料，得到淡黄色泡沫状的所需的保护的胺(150mg，50％)。
Cbz基团的脱除：在上述泡沫(150mg，0.27mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入活性炭载的钯(10％，34mg)，在室温下氢化(1大气压)混合物过夜。将反应混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤滤饼。减压蒸发合并的滤液，在硅胶(1mm上，100∶2∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)径向层析纯化，得到作为澄清油的游离胺(45mg，39％)。
用通用方法D：将上述游离碱(33mg，0.077mmol)转化成氢溴酸盐，得到作为白色固体的AMD9541(70mg)。1H NMR(D2O)δ1.39-1.56(m，4H)，1.62-1.75(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)，3.27-3.31(m，1H)，3.42-3.46(m，1H)，3.90(d，1H，J＝17.4Hz)，4.20(d，1H，J＝13.5Hz)，4.33(d，1H，J＝13.5Hz)，4.41(d，1H，J＝17.4Hz)，4.59(s，2H)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，7.85-7.90(m，2H)，8.11-8.13(br m，1H)，8.40-8.47(m，2H)，8.56-8.63(m，2H)，8.82-8.87(br m，1H)；13C NMR(D2O)δ19.63，23.45，24.83，27.17，44.41，48.33，49.12，54.52，58.88，125.63，126.66，126.85，129.15(2碳)，130.42，131.33(2碳)，139.69，141.47，144.55，145.00，147.16，147.45(2碳)，155.72，162.53.ES-MS m/z 430(M+H)。
实施例55
在FLIPR(Molecular Devices)上测定趋化因子诱导的Ca流的抑制
试剂：
加样染料：将Fluo-3，AM(分子探针F-1241)溶于无水DMSO中，以等份冰冻储藏。为了提高染料在加样介质中的溶解度，在就使用前在Fluo-3储藏溶液中加入10％(w/v)复合酸(pluronic acid)(Molecular Probes F-127)。
流动缓冲液：
HBSS+20mM Hepes
缓冲液+0.2％BSA，pH7.4。HBSS 10x[(w/o酚红和碳酸氢钠(Gibco 14 065-049)]；Hepes缓冲液1M(Gibco 15630-056)，BSA(Sigma A3675)。真空过滤该流动缓冲液，冷藏最多5日。在实验中使用前，在水浴中将缓冲液在37℃温热。
拮抗剂：
用流动缓冲液稀释测试化合物，并加到黑色微量滴定板的4个孔中(每种化合物平行测量4次)。使用了下列对照孔：100％响应对照(无抑制)，加入流动缓冲液；100％抑制对照：以诱导Ca流所需的浓度的5倍加入趋化因子。
激动剂(趋化因子)板的制备
用流动缓冲液将趋化因子稀释到比刺激细胞所需的浓度高4倍的浓度(即对于SDF-1α，2.5nM，和RANTES，0.6nM)。在未处理的96-孔Sero孔化合物平板(International Medical，Sterilin code 611F96)中加入趋化因子。在阴性对照孔(基线监测)中，加入流动缓冲液而不是趋化因子。作为检查染料负荷效率的阳性对照，还加入了20μM毛地黄皂苷(最终浓度)。在FLIPR(37℃)中培育激动剂平板15-30分钟。
用于测量SUP-T1细胞中SDF-1α诱导的Ca流抑制的细胞负荷方案
在室温(RT)下离心SUP-T1细胞，重新悬浮在负荷培养液(RPMI-1640，含有2％FBS和4μM Fluo-3，AM)中。室温培育细胞45分钟，然后用流动缓冲液洗涤2次，然后在流动缓冲液中室温下培育10分钟。离心细胞，以3×106细胞/毫升的密度重新悬浮在流动缓冲液中。在黑色微量滴定板(Costar 3603)各孔中加入100微升等份的细胞悬液(3×105细胞)，各孔已含有50微升测试化合物的溶液(浓度是所需最终化合物浓度的3倍)。然后室温下温和离心微量滴定板。用显微镜确认细胞均匀铺展在微量滴定板孔的底部，测试前在FLIPR(37℃)中培育微量滴定板10分钟。
时间对FLIPR函数的荧光测量值
调节FLIPR设定值(照相机曝光时间和激光功率)，获得在8,000-10,000单位之间的最初荧光值。监测20秒基线后，通过具有黑色滴管头的自动化移液管，加入激动剂(趋化因子)(50微升)。在微量滴定板的所有孔中每隔2秒(最初2分钟)，然后每隔6秒(另2分钟)同时测量荧光。用FLIPR软件计算每组4个相同孔(1个测试样品)中的平均Ca流。
用上述方法在SUP-T1细胞中测试了本发明的化合物对SDF-1α诱导的Ca-流的抑制。下列化合物在每20微克/毫升时抑制SDF-1α诱导的Ca流大于20％：
实施例号：2，4，11，17，45，48。
实施例56
在MT-4细胞中抑制HIV-1(NL4.3)复制的试验
如前所述(Bridger等，J.Med.Chem.1999，42，3971-3981；De Clercq等，Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89，5286-5290；De Clercq等，Antimicrob.AgentsChemother.1994，38，668-674；Bridger等，J.Med.Chem.1995，38，366-378；Schols等，J.Exp.Med.1997，186，1383-1388)进行HIV-1NL4.3(或IIIB，用CXCR4)的抑制。平行进行抗HIV活性和细胞毒性测量。它们基于在不同浓度的测试化合物存在下，已感染HIV的MT-4细胞的存活率。MT-4细胞增殖5日后，用基于四唑(鎓)的显色溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)法在96-孔微量滴定板中定量测定存活细胞的数量。在所有这些试验中，病毒输入(病毒感染复数，MOI)是0.01，或者是50％细胞培养感染剂量(CCID50)的100倍。EC50定义为所需保护50％病毒感染的细胞不受病毒使细胞致病的浓度。
当测试了本发明化合物抑制HIV-1NL4.3或IIIB在MT-4细胞中的复制时，所有化合物都显示出抑制。下列化合物显示了小于20微克/毫升的EC50：
实施例号：2，4，11，17，45，48，53。
实施例57
HIV-1(Bal)复制在PBMC中的抑制的试验
当用病毒p24抗原表达(De Clercq等，Antimicrob.Agents Chemother.1994，38，688-674；Schols等，J.Exp.Med.1997，186，1383-1388)在PHA-刺激的PBMC(外周血单核细胞)中测试本发明化合物抑制HIV-1Bal(用CCR5)的复制时，都显示抑制。下列化合物显示了小于20微克/毫升的EC50：
实施例号：2，4，11，16，17，48，53。
还根据上述方法制备了下列化合物：
Figure C0181580100881
3，5-二氯-N-(4-{[(1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100901
3，5-二氯-N-(3-{[(2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100902
3，5-二氯-N-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100911
3，5-二氯-N-(4-{[(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100913
3，5-二氯-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100921
3，5-二氯-N-(4-{[(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100922
3，5-二氯-N-(3-{[(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[4-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100924
3，5-二氯-N-(3-{[[4-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[[4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100932
3，5-二氯-N-(3-{[(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(2-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100942
3，5-二氯-N-(3-{[[2-(2-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[[2-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[[2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100943
3，5-二氯-N-(4-{[[4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-
基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100951
3，5-二氯-N-(3-{[[4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[[4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100952
3，5-二氯-N-(4-{[(3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100953
3，5-二氯-N-(3-{[(3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100961
3，5-二氯-N-(4-{[(5-甲基-3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(4-甲基-3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(5-甲基-3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(4-甲基-3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100964
3，5-二氯-N-(4-{[(4-甲基-噁唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-
苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[噁唑-4-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100972
3，5-二氯-N-(4-{[(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100973
3，5-二氯-N-(3-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100974
3，5-二氯-N-(3-{[(4-甲基-噁唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[噁唑-4-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100982
3，5-二氯-N-(3-{[(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100983
3，5-二氯-N-(4-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100984
3，5-二氯-N-(4-{[(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-4-基甲基-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100993
3，5-二氯-N-(3-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580100994
3，5-二氯-N-(3-{[(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-4-基甲基-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101002
3，5-二氯-N-(3-{[(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101004
3，5-二氯-N-(4-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(1H-吲哚-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101013
3，5-二氯-N-(3-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101021
3，5-二氯-N-(3-{[(1H-吲哚-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101022
3，5-二氯-N-(3-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101023
N-(4-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺
N-(3-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-
氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101033
3，5-二氯-N-(3-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101034
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101042
3，5-二氯-N-(3-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101043
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101045
3，5-二氯-N-(4-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(2-甲基-噁唑-5-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101053
3，5-二氯-N-(3-{[[2-(2-甲基-噁唑-5-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(2-噁唑-2-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101055
3，5-二氯-N-(3-{[(2-噁唑-2-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(4-甲基-噁唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(5-甲基-噁唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101061
3，5-二氯-N-(3-{[[2-(4-甲基-噁唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[[2-(5-甲基-噁唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
N-(4-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺
Figure C0181580101063
N-(3-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺
Figure C0181580101064
3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101072
3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101073
3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101075
3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101076
3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101081
3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101085
3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101092
3，5-二氯-N-(3-{[哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101093
3，5-二氯-N-(4-{[吡咯烷-3-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[吡咯烷-3-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101095
N-(4-{[(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺
N-(3-{[(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺
Figure C0181580101102
2，4-二甲基-N-(4-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101103
2，4-二甲基-N-(3-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101104
2，4，N-三甲基-N-(4-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101105
2，4，N-三甲基-N-(3-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101111
N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺
N-(3-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101114
2，4-二甲基-N-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101115
2，4-二甲基-N-(4-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101121
2，4-二甲基-N-(3-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101122
2，4-二甲基-N-(4-{[噁唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(3-{[噁唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101124
2，4-二甲基-N-(4-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101125
2，4-二甲基-N-(3-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101131
2，4-二甲基-N-(4-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(3-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(4-{[哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(3-{[哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(4-{[哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(3-{[哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(4-{[吡咯烷-3-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101143
2，4-二甲基-N-(3-{[吡咯烷-3-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
N-(4-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺
Figure C0181580101145
N-(3-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺
Figure C0181580101151
2，4-二甲基-N-(4-{[[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(3-{[[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101153
N-(4-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺
Figure C0181580101154
N-(3-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺
Figure C0181580101155
N-(4-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺
N-(3-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-2，4-二甲基-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(4-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101162
2，4-二甲基-N-(3-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(4-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101164
2，4-二甲基-N-(3-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101165
2，4-二甲基-N-(4-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-噻唑-5-基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101171
2，4-二甲基-N-(3-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-噻唑-5-基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
2，4-二甲基-N-(4-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-噻唑-2-基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
Figure C0181580101173
2，4-二甲基-N-(3-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-噻唑-2-基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-烟酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101184
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101185
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[噁唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101191
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[噁唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101192
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101193
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101194
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101195
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101202
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101203
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101204
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101213
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101223
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101225
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(2-噁唑-2-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101233
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(2-噁唑-2-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101234
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-噻唑-2-基-乙基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101235
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-噻唑-2-基-乙基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101236
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101243
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101245
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101246
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-噻唑-5-基-乙基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101251
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-噻唑-5-基-乙基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101253
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101254
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[{2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[{2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101261
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-[((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-{2-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-[((5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-{2-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-苯甲酰胺
Figure C0181580101263
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[{2-[(噁唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101264
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[{2-[(噁唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
Figure C0181580101265
3，5-二氯-N-{4-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基氨基)-甲基]-苄基}-异烟酰胺
Figure C0181580101266
3，5-二氯-N-{3-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基氨基)-甲基]-苄基}-异烟酰胺
N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺
N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺
Figure C0181580101273
3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101274
3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101281
3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101282
3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101284
3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101291
3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-哌啶-3-基-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-哌啶-3-基-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基-氨基]-甲基}-苄基)-异烟酰胺
Figure C0181580101301
N-(4-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺
N-(3-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺
3，5-二氯-N-[4-({(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-异烟酰胺
3，5-二氯-N-[3-({(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-异烟酰胺
3，5-二氯-N-[4-({(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-异烟酰胺
Figure C0181580101311
3，5-二氯-N-[3-({(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-异烟酰胺
Figure C0181580101312
3，5-二氯-N-[4-({(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-异烟酰胺
3，5-二氯-N-[3-({(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苄基]-异烟酰胺
Figure C0181580101314
N-(4-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺
N-(3-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-苄基)-3，5-二氯-异烟酰胺
3，5-二氯-N-{4-[((3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-{2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-苄基}-异烟酰胺
3，5-二氯-N-{3-[((3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-{2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-苄基}-异烟酰胺。

Claims (23)

1.一种化合物，其特征在于，该化合物具有式：
或其盐，
其中：
X和Z分别是喹啉基、苯并噻唑基、环己基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、二氢喹啉、四氢喹啉、吡喃并吡啶、二氢吡喃并吡啶、噻喃并吡啶、二氢噻喃并吡啶、二氢-1，5-二氮杂萘、或四氢-1，5-二氮杂萘，或；
Z是H；
其中X或Z可任选的被卤素、硝基、氰基、羧基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、羟基、巯基、氨基、与氢结合的羰基或磺酰基；可被C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基或5-6元单环芳基取代的羰基、磺酰基或羧基；或
X或Z可任选的被5-6元单环芳基、萘基或5-6元杂环取代；
Ar是苯基；
L1、L2和L3分别是键、CO、SO2或CH2，其中L2和L3的至少之一必须是CO或SO2；其中L1还可以是C2-C5亚烷基，其中一个或两个C可任选的被N替代，而该亚烷基本身可任选的被C3-C4桥联亚烷基取代；L2和L3还可以分别是SO2NH、CONH、SO2NHCH2或CONHCH2；
n是0，1或2；
R1和R2分别是H或直链或支链或环状C1-C6烷基，其中R2可以是与Y偶联的亚链烷基；和
Y是吡啶基、苯基、嘧啶基、噁嗪基、或吡咯基吡啶基，分别可任选的被羟基、卤素、烷基、氨基取代，或其中环上碳原子可被氧化；和
条件是如果X是吡啶基，L3是键，则Y不能是2-氨基苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L1是键，和其中X是未取代的二氢喹啉、四氢喹啉、吡喃并吡啶、二氢吡喃并吡啶、噻喃并吡啶、二氢噻喃并吡啶、二氢-1，5-二氮杂萘或四氢-1，5-二氮杂萘，或可任选的被可任选的被卤素、硝基、氰基、羧基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基、羟基、巯基、氨基、与氢结合的羰基或磺酰基；可被C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10环烷基或5-6元单环芳基取代的羰基、磺酰基或羧基；或
可任选的被5-6元单环芳基、萘基或5-6元杂环取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L1是如权利要求1所述的亚烷基、CO或SO2，X或Z分别是5，6，7，8-四氢喹啉-8-基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是咪唑、噁唑、噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并噁唑。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是氢。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是吡啶或苯基。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，X或Z被选自卤素、腈、烷基、-OR、-SR、-NR2、-NRCOR、-OOCR、-COR、-CONR2、-COOR、-NO2、-NOH、-CF3的取代基取代，其中R是H或C1-C6烷基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物具有式：
Figure C018158010003C1
或式：
其中1是0-3，R＇是OH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2 NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me；
Z1、Z2和Z3分别是CH、CR＇或N，其中所述Z1，Z2和Z3中只有两个可以是N；
和L2和L3如权利要求1所述。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，Z1、Z2和Z3全部是CH或CR’，其中R＇是OH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me。
10.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，Z3是N，L3是CO。
11.如权利要求9或10所述的化合物，其特征在于，L2和L3之一是SO2，另一个是键或CH2。
12.如权利要求9或10所述的化合物，其特征在于，L2和L3之一是CO，另一个是键或CH2。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L1是C2-C5亚烷基，其中一个C可以被N替代，它可任选的被C3-C4桥联亚烷基取代。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，该化合物具有式：
Figure C018158010004C1
其中1是0-3，R＇是OH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2CH3CO、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me；
k是0-2；
Z1，Z2和Z3分别是CH、CR＇或N，其中所述Z1，Z2和Z3中只有两个可以是N；
和X，L2和L3如权利要求1所述。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，Z1、Z2和Z3全部是CH或CR’，其中R＇是OH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me。
16.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，Z3是N，L3是CO。
17.如权利要求15或16所述的化合物，其特征在于，L2和L3之一是SO2，另一个是键或CH2。
18.如权利要求15或16所述的化合物，其特征在于，L2和L3之一是CO，另一个是键或CH2。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是6，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮。
20.一种用于治疗由趋化因子受体CXCR4或CCR5调节的病况的药物组合物，其特征在于，该组合物含有有效量的权利要求1所述的至少一种化合物。
21.权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，该用途是用于制造治疗由趋化因子受体CXCR4或CCR5调节的病况的药物。
22.权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，该用途是制造治疗HIV或FIV感染的病人的药物。
23.如权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，该用途是制造用于在哺乳动物个体内治疗由趋化因子受体调节的病况的药物。
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Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2419224A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
NZ524651A (en) * 2000-09-15 2005-08-26 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds for the treatment of HIV or FIV
NZ524421A (en) * 2000-09-15 2005-02-25 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US7141590B2 (en) 2000-12-29 2006-11-28 Ucb Sa Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinanilide-N-oxides
GB0108099D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Hoffmann La Roche Aminopiperidine derivatives
US7169750B2 (en) 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
SI1411918T1 (sl) 2001-07-31 2012-04-30 Genzyme Global S A R L Postopki za mobilizacijo progenitorskih/matičnih celic
US7354932B2 (en) 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
MXPA04006136A (es) 2001-12-21 2004-11-01 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada.
CN1678586A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 舍林股份公司 取代的喹啉ccr5受体拮抗剂
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
US7291631B2 (en) * 2003-04-11 2007-11-06 Genzyme Corporation CXCR4 chemokine receptor binding compounds
US7501518B2 (en) 2003-04-22 2009-03-10 Genzyme Corporation Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives
CN101941964A (zh) 2003-04-22 2011-01-12 阿诺麦德股份有限公司 具有促进功效的趋化因子受体结合的杂环化合物
US7932272B2 (en) * 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
US20100247540A1 (en) * 2003-10-30 2010-09-30 Chemocentryx, Inc. Methods and Compositions For Modulating Angiogenesis
EP1708703A4 (en) 2003-12-11 2008-04-09 Anormed Inc CHEMOKIN RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
US7498346B2 (en) 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
AU2005209921B2 (en) * 2004-02-03 2011-04-07 Chemocentryx, Inc. Methods and compositions for modulating angiogenesis
WO2006020415A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-23 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JPWO2006016548A1 (ja) * 2004-08-09 2008-05-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
WO2006020891A2 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Anormed Inc. Chemokine combinations to mobilize progenitor/stem cells
KR20070042568A (ko) * 2004-08-16 2007-04-23 스미스클라인 비참 코포레이션 화합물
WO2006022454A1 (ja) 2004-08-27 2006-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd 塩基性基を含有する化合物およびその用途
JP2008511669A (ja) * 2004-09-02 2008-04-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
NZ553646A (en) 2004-09-22 2010-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
JP2008514622A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
TW200619206A (en) * 2004-09-29 2006-06-16 Anormed Inc Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof
US20080207634A1 (en) * 2004-12-17 2008-08-28 Kristjan Gudmundsson Chemical Compounds
WO2006074426A2 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Emory University Cxcr4 antagonists for the treatment of hiv infection
WO2006083012A1 (ja) * 2005-02-02 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. ピリミジン化合物の製造方法
WO2006090853A1 (ja) 2005-02-25 2006-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP4874958B2 (ja) * 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
US7825088B2 (en) * 2005-04-25 2010-11-02 The Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. Methods for the treatment of multiple myeloma
US8569280B2 (en) * 2005-04-25 2013-10-29 Immune Disease Institute Methods for the treatment of multiple myeloma
EP1898943B1 (en) * 2005-05-25 2012-10-10 Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. Cxcr4 antagonists for wound healing and re-epithelialization
CA2612325A1 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
JP2009500451A (ja) * 2005-07-11 2009-01-08 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラノピリジン化合物
BRPI0615180A2 (pt) 2005-08-19 2011-05-03 Genzyme Corp método para intensificar a quimioterapia
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
JP5217438B2 (ja) * 2005-11-18 2013-06-19 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
PE20070946A1 (es) * 2006-01-25 2007-10-16 Smithkline Beecham Corp COMPUESTOS DERIVADOS DE IMIDAZO[1,2-a]PIRIDINA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINA (CXCR4)
US20100227880A1 (en) * 2006-01-25 2010-09-09 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
EP1993584B1 (en) 2006-02-02 2012-05-30 Allergan, Inc. Inhibitors of CXCR4 activity for use in the treatment of ocular disorders
ATE470665T1 (de) 2006-03-22 2010-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkylaminderivate als inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53
CA2644643C (en) 2006-03-22 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
US8618122B2 (en) 2006-05-16 2013-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having acidic group which may be protected, and use thereof
AR063470A1 (es) * 2006-08-02 2009-01-28 Genzyme Corp Terapia combinada
US8183264B2 (en) * 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
US8034921B2 (en) 2006-11-21 2011-10-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. IRNA agents targeting CCR5 expressing cells and uses thereof
WO2008112164A2 (en) 2007-03-08 2008-09-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CN102702185A (zh) * 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
TW200922557A (en) 2007-08-06 2009-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
US8513287B2 (en) * 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
JP5690715B2 (ja) 2008-03-28 2015-03-25 アルテイリス・セラピユーテイクス ケモカイン受容体調節因子
WO2010028175A1 (en) 2008-09-08 2010-03-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EP2349279A4 (en) 2008-10-28 2013-12-25 Univ Leland Stanford Junior ALDEHYDE DEHYDROGENASE MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF
KR101730407B1 (ko) 2009-02-04 2017-04-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항암제로서의 인돌 유도체
JP2012176900A (ja) * 2009-06-24 2012-09-13 Eisai R & D Management Co Ltd （（ホスホノオキシ）メチル）ピリジニウム環を有するピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤
US20120225862A1 (en) 2009-07-21 2012-09-06 Auckland Univservices Limited Heteroaryl benzamides, compositions and methods of use
HUE053293T2 (hu) 2009-12-11 2021-06-28 Medregen Llc Õssejt-mobilizátorokat és immunszuppresszív szereket alkalmazó kezelési módszerek
US20140219952A1 (en) 2010-03-23 2014-08-07 The Johns Hopkins University Methods of treatment using stem cell mobilizers
GB201005511D0 (en) * 2010-03-31 2010-05-19 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
AU2011313853A1 (en) 2010-10-11 2013-05-02 Auckland Uniservices Limited Substituted benzamides and their uses
WO2012100223A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 John Irwin Synthetic lethal targeting of glucose transport
CN102675305B (zh) * 2011-03-08 2014-11-12 中国科学院上海药物研究所 一类咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和用途
WO2012149106A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
RU2014141510A (ru) * 2012-04-12 2016-06-10 Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Лелэнд Стэнфорд Джуниор Юниверсити Замещенные бензамиды и их применения, перекрестная ссылка на связанные заявки
US9316666B2 (en) 2012-11-27 2016-04-19 Murata Manufacturing Co., Ltd. Acceleration sensor having a capacitor array located in the center of an inertial mass
EP2970124B1 (en) * 2013-03-14 2019-05-22 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
US10945993B2 (en) 2013-04-29 2021-03-16 Medregen, Llc Methods of recruiting SDF-producing macrophages
US10933049B2 (en) 2015-06-03 2021-03-02 The University Of Queensland Mobilizing agents and uses therefor
TWI722031B (zh) 2015-10-23 2021-03-21 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 新穎的膜鐵運輸蛋白（ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ）抑制劑
JP6864296B2 (ja) 2015-12-14 2021-04-28 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド がんを処置する方法
EP3389652B1 (en) 2015-12-14 2022-09-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
ES2935834T3 (es) 2015-12-22 2023-03-10 X4 Pharmaceuticals Inc Métodos para tratar enfermedad de inmunodeficiencia
EP3440112A4 (en) 2016-04-08 2019-10-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
EP3471726A4 (en) 2016-06-21 2019-10-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
WO2018073248A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Prognosis of demyelinating diseases patients and treatment thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
CN113614091A (zh) 2019-01-23 2021-11-05 约翰霍普金斯大学 非免疫抑制性fk506类似物及其用途
CN113412261A (zh) * 2019-04-08 2021-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 苯并咪唑化合物、其制备方法及其用途
WO2020254872A2 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Crispr Therapeutics Ag Methods and compositions for improved homology directed repair
US20220259203A1 (en) * 2019-07-10 2022-08-18 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of 4-(imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-n-(pyridinyl)pyrimidin- 2-amine as therapeutic agents
US20220228142A1 (en) 2020-12-17 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for editing beta-globin for treatment of hemaglobinopathies

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6001826A (en) * 1989-12-21 1999-12-14 Anormed, Inc. Chemical compounds
GB9126677D0 (en) 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9400411D0 (en) 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9511357D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Johnson Matthey Plc Improved antiviral compounds
US6506770B1 (en) * 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
US6207671B1 (en) * 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
KR20010032841A (ko) * 1997-12-19 2001-04-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 아닐리드 유도체를 함유하는 ｃｃｒ5 길항용 약학 조성물
AU2654399A (en) 1998-02-02 1999-08-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
JPH11269146A (ja) * 1998-03-24 1999-10-05 Mitsui Chem Inc 分化誘導剤
CA2325638A1 (en) * 1998-03-26 1999-09-30 Hideki Yamada Amide derivatives and nociceptin antagonists
SE512225C2 (sv) 1998-06-26 2000-02-14 Jouko Haverinen Fixtur
EP1146790A4 (en) * 1999-01-25 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
US6365583B1 (en) * 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
ES2265923T3 (es) * 1999-03-24 2007-03-01 Anormed Inc. Compuestos heterociclicos que se unen a receptores de quimiocinas.
NZ524651A (en) * 2000-09-15 2005-08-26 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds for the treatment of HIV or FIV
NZ524421A (en) * 2000-09-15 2005-02-25 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
CA2419224A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds

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