CN1156995A - 玻璃体结合蛋白受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了玻璃体结合蛋白受体拮抗剂化合物，它们可用于治疗骨质疏松。这些化合物包含与杂环部分相连的纤维蛋白原受体拮抗剂模板。

Description

玻璃体结合蛋白受体拮抗剂
发明领域
本发明涉及药物活性化合物，该类化合物抑制玻璃体结合蛋白(vitronectin)受体，并且适用于治疗炎症、癌症和心血管疾病例如动脉粥样硬化和再狭窄以及骨吸收所致的疾病如骨质疏松。
发明背景
整合蛋白(integrins)是总科细胞粘附受体，它是在各种细胞上表达的透膜糖蛋白。这些细胞表面粘附受体包括gpIIb/IIIa、纤维蛋白原受体和αvβ3，即玻璃体结合蛋白受体。纤维蛋白原受体gpIIb/IIIa是在血小板表面表达的，并且介导血小板凝集和在出血的伤口部位形成止血凝块。Philips等，血液，1988，71，831。玻璃体结合蛋白受体αvβ3是在细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞上表达的，因此它具有多种功能。在破骨细胞膜上表达的αvβ3受体介导了骨吸收过程并且导致骨质疏松的发展。Ross等，生物化学杂志，1987，262，7703。在人的主动脉平滑肌细胞上表达的αvβ3受体刺激其迁移至新内膜(neointima)，由此导致动脉粥样硬化和血管成形术后的再狭窄。Brown等，心血管研究，1994，28，1815。此外，最近的研究表明，αvβ3拮抗剂可以通过引起血管原性血管的编程性细胞死亡而促进肿瘤的消退。Brooks等，细胞，1994，79，1157。因此，能够阻断玻璃体结合蛋白受体的药剂适用于治疗由该受体介导的疾病，例如骨质疏松、动脉粥样硬化、再狭窄和癌症。
已知玻璃体结合蛋白受体与骨基质蛋白例如osteopontin、骨涎蛋白(bone sialoprotein)和血小板反应素结合，其中含有三肽Arg-Gly-Asp(或RGD)基元(motif)。因此，Horton等在Exp.Cell Res.1991，195，368中公开了含RGD的肽和抗玻璃体结合蛋白受体抗体(23C6)通过破骨细胞抑制牙质吸收和细胞扩散。另外，Sato等在细胞生物学杂质，1990，111，1713中公开了echistatin(一种含有RGD序列的蛇毒肽)在组织培养中是有效的骨吸收抑制剂，并且抑制破骨细胞与骨的结合。Fisher等在内分泌学1993，132，1411中进一步表明echistatin抑制大鼠的体内骨吸收。Bertolini等在J.Bone Min.Res.，6，Sup.1，S146，252中表明环-S，S-Nα-乙酰基-半胱氨酰基-Nα-甲基-精氨酰基-甘氨酰基-天冬氨酰基-青霉胺抑制破骨细胞与骨结合。EP528587和528586报道了取代的苯基衍生物，这些衍生物可以抑制破骨细胞介导的骨吸收。
Alig等在EP0381033、Hartman等在EP0540334、Blackburn等在WO93/08174、Bondinell等在WO93/00095、Blackburn等在WO95/04057、Egbertson等在EP0478328、Sugihara等在EP529858、Proter等在EP0542363以及Fisher等在EP0635492中公开了某些化合物，这些化合物适用于抑制纤维蛋白原受体。已经发现，某些适当取代的化合物是有效的玻璃体结合蛋白受体抑制剂。尤其是，已经发现这样的化合物是比对纤维蛋白原受体更有效的玻璃体结合蛋白受体的抑制剂，并且这样的化合物含有纤维蛋白原受体拮抗剂模板(template)。
                 发明概述
本发明包括下文所述的式(I)-(V)化合物，这些化合物具有抑制玻璃体结合蛋白受体的药理学活性，并且可用于治疗炎症、癌症和心血管疾病例如动脉粥样硬化和再狭窄以及骨吸收所致的疾病如骨质疏松。
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有式(I)-(V)化合物和可药用载体。
本发明还涉及由玻璃体结合蛋白受体介导的疾病的治疗方法。尤其是，本发明的化合物可用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄、炎症、癌症以及骨吸收所致的疾病如骨质疏松。
                       发明详述
本发明包括新化合物，这些化合物是比对纤维蛋白原受体更有效的玻璃体结合蛋白受体的抑制剂。本发明化合物包括与含氮五元环相连的纤维蛋白原受体拮抗剂模板，所述五元环任意地与芳族六元环稠合。纤维蛋白原受体拮抗剂模板被含有酸性基团的脂族取代基取代。优选在纤维蛋白原受体拮抗剂模板的酸性基团与任意稠合的五元环的氮之间借助最短的分子内路径存在约14个插入的共价键。
本文所用术语“纤维蛋白原受体拮抗剂模板”是指纤维蛋白原受体拮抗剂的核心结构，所述核心被一个酸性基团取代，并且所述核心与被碱性氮基团取代的有机基团相连。纤维蛋白原受体拮抗剂是抑制纤维蛋白原与和血小板结合的纤维蛋白原受体GPIIb-IIIa结合的药剂。本发明的目的在于：通过用任意稠合的含氮五元环、优选咪唑环、最优选苯并咪唑环置换纤维蛋白原受体拮抗剂中的被碱性氮基团取代的有机基团，将纤维蛋白原受体拮抗剂转化为玻璃体结合蛋白受体拮抗剂。
本发明包括式(I)-(V)化合物或其可药用的盐： 或   或 
Figure A9519485300223
 或 或 
Figure A9519485300225
其中：W是CHRg a-U-CHRg b-V-或
Figure A9519485300226
A是纤维蛋白原受体拮抗剂模板；U和V不存在或者是
        CO，CRg 2，C(＝CRg 2)，S(O)k，O，NRg，CRgORg，
CRg(ORk)CRg 2，CRg 2CRg(ORk)，C(O)CRg 2，CRg 2C(O)，CONRi，NRiCO，
OC(O)，C(O)O，C(S)O，OC(S)，C(S)NRg，NRgC(S)，S(O)2NRg，NRgS(O)2
N＝N，NRgNRg，NRgCRg 2，NRgCRg 2，CRg 2O，OCRg 2，C≡C或CRg＝CRg；
G是NRe、S或O；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或者是被1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg和C(O)N(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；
Re是H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基或(CH2)kCO2Rg；
k是0、1或2；
q是1或2；
a是0、1或2；
b是0、1或2；
Rb和Rc彼此独立地选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或者Rb和Rc结合在一起形成五元或六元芳族或非芳族碳环或杂环，该环可任意地被最多3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2RfOH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或者亚甲二氧基；
条件是：
(i)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸时，W不是连接在咪唑环1位的-(CH2)2-3NHCO-；并且
(ii)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸时，W不是连接在咪唑环4(5)位的-(CH2)2NHCO-。
本发明还包括本发明化合物的可药用加成盐、配合物或前药。前药可以是任何共价结合的载体，该载体在体内释放出式(I)的活性母体药物。在本发明化合物可以具有一个或多个手性中心的情况下，除非另外指明，本发明包括每个单独的非外消旋化合物，这些化合物可以是合成的或者经常规技术拆分。在化合物具有不饱和碳-碳双键的情形下，顺式(Z)和反式(E)异构体均包括在本发明范围之内。在化合物以互变异构体形式，如酮-烯醇互变异构体，像
Figure A9519485300231
和
Figure A9519485300232
形式存在的情形下，无论由于适宜的R’取代导致化合物以平衡或某种不变的形式存在均应将各种互变异构体形式考虑在本发明范围之内。
式(I)-(V)化合物抑制玻璃体结合蛋白和其它含RGD的肽与玻璃体结合蛋白(αvβ3)受体的结合。对破骨细胞中玻璃体结合蛋白受体的抑制可抑制破骨细胞的吸收，因此可用于治疗病理学与骨吸收有关的疾病，如骨质疏松。另外，由于本发明化合物抑制多种不同类型细胞上的玻璃体结合蛋白受体，故所述化合物可用于治疗炎症和心血管疾病，例如动脉粥样硬化和再狭窄，并可用作抗转移和抗肿瘤药。
在一个特定实施方案中，本发明化合物是式(II)化合物，其中Rb和Rc相连形成含至多2个氮原子的芳环。在优选的实施方案中，Rb和Rc相连形成任意取代的苯环，相应于式(IIa)：
Figure A9519485300241
其中G是N-Rc，S，CH或O。适宜的W是-(CHRg)aNRiCO-或，或者当G是CH时，W是-CH2CH2NRiCO-，其中Ri是连在G上的亚甲基。
优选W是-CHRgNRiCO-。
适宜的Ri是H，C1-6烷基，C3-7环烷基，Ar或被一至三个取代基取代的C1-6烷基，所述取代选自卤素，CN，NRg 2，ORg，SRg，CO2Rg和CON(Rg)2，Ar，Het或C3-7环烷基。特别地，Ri是H，甲基，丁基，氰基甲基，羧基甲基，苯基甲基或苯并咪唑基甲基。
适宜的Rx、Ry和Rz独立地选自C1-6烷基，甲氧基，硝基，三氟甲基，氟，氯，氨基或R和R彼此相邻并相连形成亚甲二氧基。
G优选是NRe。
适宜的Re是H，C1-4烷基，Ar，Het或被Ar或Het取代的C1-4烷基。更适宜的Re是H，甲基或苯并咪唑甲基。
在另一个特定实施方案中，Rb和Rc形成一含有一或两个氮原子的六元环，相应于式(IIb-d)：
Figure A9519485300243
其中G，Rx和Ry与上式(II)的相同。另一方面，本发明涉及式XXX中间体化合物：
Figure A9519485300251
其中Pr1是氮保护基，Rf是H，C1-6烷基或ArC1-6烷基，a’是1-3且Rx，Ry和Rz分别选自H，卤素，SRf，ORf，CF3，N(Rf)2，NO2和C1-6烷基。优选的氮保护基是烷基和芳基羧酸基，及烷氧羰基或芳基甲氧羰基，如乙酰基，BOC和Cbz基。代表性的Rg是H或甲基。
具体地说，本发明化合物由含氮的任意稠合五元环，连接基团W和纤维蛋白原受体拮抗剂模板A组成。特别地，亚式(VI)的纤维蛋白原受体拮抗剂模板A的定义见1993年1月7日公开的Bondinell等人的WO93/00095：
A1-A5形成易于取代的七元环，该环可以是饱和的或不饱和的，任选地含有至多两个选自O，S和N的杂原子，其中S和N可以被任意氧化；
D1-D4形成易于取代的六元环，该环任选地含有至多两个氮原子；
R是至少一个取代基，所述取代基选自R7，或Q-C1-4烷基，Q-C2-4链烯基，Q-C2-4炔基，任选地被一个或多个＝O，R11或R7取代；
R*是H，Q-C1-6烷基，Q-C1-6氧烷基，Q-C2-6链烯基，Q-C3-4氧链烯基，Q-C3-4氧炔基，Q-C2-4炔基，C3-6环烷基，Ar或Het，任选地被一个或多个R11取代；
Q是H，C3-6环烷基，Het或Ar；
R7是-COR8，-COCR’2R9，-C(S)R8，-S(O)mOR’，-S(O)mNR’R”，-PO(OR’)，-PO(OR’)2，-B(OR’)2，-NO2和Tet；
R8是-OR’，-NR’R”，-NR’SO2R’，-NR’OR’，-OCR’2C(O)OR’，-OCR’2OC(O)R’，-OCR’2C(O)NR’2，CF3和AA1；
R9是-OR’，-CN，-S(O)rR’，S(O)mNR’2，-C(O)R’C(O)NR’2或-CO2R’；
R11是H，卤素，-OR12，-CN，-NR’R12，-NO2，-CF3 1，-CF3S(O)r，-CO2R’，-CONR’2，Q-C0-6烷基-，Q-C1-6氧烷基-，Q-C2-6链烯基-，Q-C2-6炔基-，Q-C0-6烷氧基-，Q-C0-6烷氨基-或Q-C0-6烷基-S(O)r-；
R12是R’，-C(O)R’，-C(O)NR’2，-C(O)OR15，-S(O)mR’或S(O)mNR’2；
R13是R’，-CF3，-SR’或-OR’；
R14是R’，C(O)R’，CN，NO2，SO2R’或C(O)OR15；
R15是H，C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；
R’是H，C1-6烷基，C3-7环烷基-C0-4烷基或者Ar-C0-4烷基；
R”是R’，-C(O)R’或-C(O)OR15；
R”’是R”或AA2；
AA1是通过其氨基相连的氨基酸，它具有任意被保护的羧基；AA2是通过其羧基相连的氨基酸，它具有任意被保护的氨基；
m是1或2；
n是0-3；
p是0或1；且
t是0-2；或者
其可药用盐，条件是：
(i)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸，则W不是连在咪唑环1位的-(CH2)2-3-NHCO-；并且
(ii)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸，则W不是连在咪唑环4(5)位的-(CH2)2-NHCO-。
对于式(IV)，适宜的
A1是CR1R1’，CR1，NR1，N，O或S(O)x；
A2是CR2R2’，CR2，NR2；
A3是CR3R3’，CR3，NR3，N，O或S(O)x；
A4是CR4R4’，CR4，NR4或N；
A5是CR5R5’，CR5，NR5，N，O或S(O)x；
D1-D4是CR11，CR6或N；
R1和R1’是R*或R，或者一起是＝O；
R2和R2’是R*，R或者＝O；
R3和R3’是R*，R或者＝O；
R4和R4’是R*，R或者＝O；
R5和R5’是R*，R或者＝O；和
x是0-2。
更适宜的A1是CR1R1’，CR1，NR1，O，O或S；A2是CR2R2’，NR2，或CR2；A3是CR3R3’；A4是CR4R4’，CR4，NR4或N；A5是CR5R5’，CR5，NR5，N，O；D1-D4是CH；R2或R4是R；R3，R3’和R5，R5’是＝O或R*，H。
优选A1是CHR1，CR1，NR”，N或S；A2是CR2或CR2R2’；A3是CR3R3’；A4是CR4R4’或NR4；A5是CR5R5’和D1-D4是CH。
在一个实施方案中，A1是CR1，A2是CR2，A3是C＝O，A4是NR4和A5是CHR5。
在另一个实施方案中，A1是NR1，A2是CHCR2，A3是CR3R3’，A4是NR4和A5是C＝O。
在又一个实施方案中，A1和A4是C＝O，A2是NR2，A3是CHR3’和A5是NR5。
在优选的实施方案中，A1是NR1，A2是CHR2，A3是C＝O，A4是NR’和A5是CHR5。
下列给出的式(VIa)-(VIi)是代表性的亚式(VI)：
Figure A9519485300271
Figure A9519485300281
Figure A9519485300282
 或 
Figure A9519485300283
本发明的特定实施方案中，纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是实施例1-75中所称的亚式(VI)。
本发明优选的化合物是：
(2S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
-7-[[[2-(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(2S)-7-[[[N-丁基-N-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-(2-苯乙基)]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；和
(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸。
最优选的纤维蛋白原受体拮抗剂模板是亚式(VIa)，其中CR2R2’是CHCH2CO2H，CR3R3’是C＝O和CR5R5是’CH2。当A-W-取代基连在3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂环系的7位时，玻璃体结合蛋白的纤维蛋白原受体拮抗作用尤其显著。在下文所述体外玻璃体结合蛋白结合测定中，(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的Ki值大于50微摩尔。除非另有说明，下式中的取代基如式(I)-(IV)中所定义。
另一个纤维蛋白原受体模板A的优选实施方案是亚式(VII)表示的1，4-苯并二氮杂2，5-二酮；
Figure A9519485300291
其中：
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)KRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基，CN，CO2Rf，OC(O)Rf或NHC(O)Rf；和
Rh是(CH2)qCO2Rf。
该亚式的纤维蛋白原受体拮抗剂的制备及该亚结构在其中的用途详述于1993年1月7日公开的Bondinell等的WO93/00095中和1993年4月29日公开的Blackburn等的WO93/08174中。
下表I综述了本发明范围内包括的其它优选的纤维蛋白原受体模板。这些模板是：
                        表I(VIII)A是 或
其中：
R21和R22独立地为H，-Z-CO2Rf或Z-CON(Rf)2，条件是A1或A2之一是-Z-CO2Rf或Z-CON(Rf)2；
Z是-CH2-，-O(CH2)q-，-NRf(CH2)q-，-S(CH2)q-，-CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-(CH2)3-，-CH＝CH-，-C(CH3)＝CH-，CH2-CH＝CH-，或CH＝CHCH2；和
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)KRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基或Z-CO-Rf，
这些记载于1990年8月8日公开的Alig等人的EP03810033中。
式(VIII)中优选的纤维蛋白原受体模板A是
本发明在该方面的具体实施方案是：
4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲氨基]乙酰基]苯氧乙酸；
(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]-1-羟乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸；
4-[2-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸；或
3-[[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]苯基]氨基]丙酸。
                       (IX)
Figure A9519485300311
其中：
R6是芳基，C1-10烷基，C3-6环烷基，C4-10芳烷基，C1-10烷氧基烷基，C1-10烷芳基，C1-10烷基硫代烷基，C1-10烷氧基硫代烷基，C1-10烷氨基，C4-10芳烷基氨基，C1-10烷酰氨基，C4-10芳烷酰氨基，C1-10烷酰基，C4-10芳烷酰基或C1-10羧基烷基；和
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)KRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基，CN，CO2Rf，OC(O)Rf或NHC(O)Rf，
这些记载于1992年4月1日公开的Egbertson等人的EP0478328中。
优选的式(IX)化合物中R6是芳基，C1-10烷基，C3-6环烷基或C4-10芳烷基。本发明在这方面的具体实施方案是(S)-(2-丁基磺酰-氨基)-3-[4-(3-苯并咪唑-2-基)丙氧基)]苯丙酸。
            (X)
其中：
M1是CH或N；
M2是CH或N，条件是当M1是CH时，M2是N；和G’是N或NR”，
这些记载于1993年5月19日公开的Eldred等人的EP0542363中。
包含式(X)亚结构的玻璃体结合蛋白受体拮抗剂的优选实施方是其中G’是N且M1是N的化合物。一种包含这种亚结构的化合物，4-[4-[1-(2-甲基苯并咪唑基)哌啶基]]哌啶乙酸，在下文所述的体外玻璃体合蛋白结合测定中其Ki值大于50微摩尔。
             (XI)
Figure A9519485300321
其中：M1是CH或N；和M2是CH或N，条件是当M1是CH时，M2是N；这些记载于1993年4月21日公开的Porter等人的EP0537980中。
           (XII)
Figure A9519485300322
其中：
M1是CH或N；
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)KRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基，CN，CO2Rf，OC(O)Rf或NHC(O)Rf；
D3是CH2或C＝O；和
Rh是(CH2)qCO2Rf，
这些记载于1995年1月25日公开的Klinnick等人的EP0635492中。
                   (XIII)
Figure A9519485300331
其中：
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)KRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基，CN，CO2Rf，OC(O)Rf或NHC(O)Rf；
Rh是(CH2)nCO2Rf；和B是 或
Figure A9519485300333
这些记载于1995年2月9日公开的Blackburn等人的WO95/04057中。
           (XIV)
其中：
L*是-C(O)NRg-(CH2)-，-C(O)-(CH2)q-，-NRg-(CH2)q-，-O-(CH2)q-或S(O)k-(CH2)q-，
这些记载于1993年5月5日公开的Hartman等人的EP0540331中。
           (XV)记载于1993年3月3日公开的Sugihara等人的EP0529858中。中。
           (XVI)
Figure A9519485300341
其中：
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)KRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基，CN，CO2Rf，OC(O)Rf或NHC(O)Rf；
这些记载于1992年5月6日公开的Himmeisbach等人的EP0483667中。
           (XVII)
Figure A9519485300342
记载于1993年11月3日公开的Linz等人的EP0567986中。
      (XVII)
其中：
Rd是Het-C0-6烷基；和
Z”，Z”’独立地为氢，C1-4烷基，卤素，ORf，CN，S(O)kRf，CO2Rf或OH，
这些记载于1993年4月28日公开的Bovy等人的EP0539343中。
本发明中采用的上述纤维蛋白原受体模板取自未结案的公开专利申请。这些专利申请涉及的全文公开内容，包括所述模板的制备方法和使用所述模板的特定化合物，均引入本文以供参考。
下表II记载了其它纤维蛋白原受体拮抗剂，它们的核结构在实施本发明时会是有用的。涉及的专利申请和其它文献的全文公开，包括所述模板的制备方法和使用所述模板的特定化合物，均引入本文以供参考。考虑到任何与可任选稠合的含氮五元环连接的纤维蛋白原受体拮抗剂都应具有本文所述的新用途，下述所列化合物对本发明不具有限制性。
                           表II
Adir et Compagnie
FR928004，June30，1992，Fauchere，J.L.，等，
EP0578535，June29，1993，Fauchere，J-L，等：描述的X-RGDW-OH类似物，其中X包含胺阳离子。
CA2128560，Jan.24，1995，G0dfroid，J-J，等，取代的哌嗪。
Asahi Breweries，Ltd.
JP05239030，Sep.17，1993，氨甲基四氢异喹啉.
Asahi Glass
WO90/02751，Ohba，M.等：Sept.8，1989：描述的含RGD的环肽。
WO90/115950，Mar.22，1990，Ohba，M.，等，
EP0406428，1/9/91：描述的含RGD的环肽。
WO92/09627，Isoai，A.等：Nov.29，1991：描述的含RGD的环肽。
Cassella AG
DE4207254，(Der93-289298/37)Mar.7，1992，Zoller，G.，等：描述的胍丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-3-基-Asp-X类似物。
EP93904010，Feb.24，1993，Zoller，G.，4-氧代-2-硫代咪唑烷衍生物。
EP0565896，Mar.18，1993，Klinger，O，等：描述的胍乙基苯氧基乙酰基-Asp-X类似物。
EP0566919，(Der93-338002/43)Apr.3，1993，Zoller，G.，等：描述的胍丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-3-基-Asp-X类似物。
EP580008，(Der94-027663/04)July6，1993，Zoller，G.，等：描述的5-间(m)-胍苯基-2，4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg。
DE224414，July6，1993，Z0uer，G.，等：描述的5-间-胍苯基-2，4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg。
EP584694，(Der94-067259/09)Apr.2，1994，Zoller，G.，等：描述的5-间-胍苯基-2，4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg。
DE4301747，(Der94-235891/29)Jul.28，1994，Zoller，G.，等：描述的5-间-胍苯基-2，4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg类似物。
DE4308034，(Der94-286666/36)Sept.15，1994，Klinger，O.等：描述的5-间-胍苯基-2，4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg类似物。
DE4309867，Sept.29，1994，Klingler，O，等：描述的5-间-胍苯基-2，4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg。
Chiron
WO93/07169，(Der93-134382/16)，Mar.15，1993，Devlin，J.J.，等：描述的RGD肽。
Ciba Geigy
EP0452210，(Der91-305246/42)Apr，5，1990，描述的氨基链烷酰基-GDF类似物。
EP0452257，Mar.26，1991，Allen，M.C.，等：描述的氨基链烷酰基Asp-Phe类似物。
COR Therapeutics
WO90/15620，June15，1990：描述的含RGD的环肽。
EP0477295，Apr.1，1992：Scarborough，R.M.等，
WO92/08472，May29，1992，Scarborough，R.M.等，
WO93/223356，April27，1993，Swift，R.L.，等：描述的含RGD的环肽。
EP0557442，Sept.1，1993，Scarborough，R.M.，等，
Scarborough，R.M.Rose，J.W.；Hsu，M.A.；Phillips，D.R.；Fried，V.A.；Campbell，A.M.；Nunnizzi，L.；Charo，I.F.，Barbourin，由Sistrurus M.Barbouri的毒液得到的GPIIb-IIIa特异性整合蛋白拮抗剂，生物化学杂志，266，9359，1991。
Daiichi Pharm Co Ltd.
JP05078344-A，(Der93-140339/17)Mar.30，1993：描述的双脒基杂环，如苯并呋喃。
DuPont Merck
WO93/07170，Apr.15，1993：描述的含RGD的环肽。
WO94/11398，May26，1994：Wells，G.J.等，描述的含RGD的环肽。
IL109237，Jul.31，1994，
WO94/22909，(Der94-333113/41)Oct.13，1994：DeGrado W.F.，等，
WO94/22910，(Der94-333114/41)Oct.13，1994：DeGrado W.F.，等前体药物。
WO94/22494，(Der94-332838/41)Oct.13，1994：DeGrado W.F.，等环肽。
EP625164，Nov，23，1994：Degrado，W.F.，等环肽。
Mousa，S.A.；Bozarth，J.M.；Forsythe，M.S.；Jackson，S.M.；Leamy，A.；Diemer，M.M.；Kapil，R.P.；Knabb，R.M.；Mayo，M.C.；Pierce，S.K.；等，DMP728，一种新的血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的抗血小板和抗血栓形成作用，循环，89，3，1994。
Jackson，S.；DeGrado，W.；DwiVedi，A.；Parthasarathy，A.；Higley，A.；Krywko，J.；Rockwell，A.；Markwalder，J，；Wells，G.；Wexler，R.；Mousa，S.；Harlow，R.，抑制模板的环肽：GP IIb/IIIa的高亲和性配体的设计，美国化学会志，116，3220，1994。
Ellem Ind Farma Spa
GB2207922，Aug，3，1988，描述的线性RGD类似物。
Farmitalia Erba SRL Carlo
EP611765(Der94-265375/33)，Aug24，1994：Cozzi，P.，等描述的5-(2-吡嗪基甲基-2-咪唑-1-基)-1-环己基亚乙基)氨基氧基戊酸。
Fuji Photo Film
JP04208296-A(Der.92-303598/38)，Nov.30，1990，描述的RGD肽。
JP04213311-A(Der.92-305482/38)，Nov.27，1990，描述的多聚(mutilmeric)RGD肽。
JP04217693-A，(Der92-312284/38)，Oct.23，1990，描述的多聚RGD肽。
JP04221394-A(Der.92-313678/38)，Oct.26，1990，描述的多聚RGD肽。
JP04221395-A(Der.92-313679/38)，Oct.26，1990，描述的多聚RGD肽。
JP04221396-A(Der.92-313680/38)，Oct.26，1990，描述的多聚RGD肽。
JP04221397-A(Der.92-313681/38)，Dec.20，1990，描述的多聚RGD肽。
EP0482649A2，April29，1992，Kojima，M.等：描述的RGD肽。
EP0488258A2，June3，1992，Komazawa，H.，等：描述的RGD肽。
EP503301-A2，Feb.14，1991，Kitaguchi，H.等：描述的RGD肽。
JP05222092，May21，1993，Nishikawa，N.，等，描述的线性X-RGDS。
JP06239885，(Der94-313705/39)，Aug 30，1993，Nishikawa，N.等：描述的多聚RGD肽。
WO9324448，(Der93-405663/50)，Dec.9，1993，Nishikawa，N.，等：描述的多聚反转RGD肽。
JP06228189，(Der94-299801/37)，Aug.16，1994，描述的RGD肽。
EP619118，(Der94-311647/39)，Oct.12，1994，Nishikawa，N.等描述的线性RGD肽。
Fujisawa
EP0513675，May8，1992，N.Umekita，等：描述的脒基苯氧基链烷酰基-Asp-Val-OH类似物。
WO9409030-A1，Apr.28，1994，Takasugi，H.，等：描述的脒基苯氧基丁酰基Asp-Val-OH类似物。
EP0513675，(Der92-383589/47)：描述的脒基苯氧基丁酰基Asp-Val类似物。
WO9500502，Jan，5，1995，Oku，T.，等：描述的“氨基哌嗪衍生物”。
FR144633：Thromb Haem.69，706，1993，
Cox，D.；Aoki，T.；Seki，J.；Motoyama，Y.；Yoshida，K.，Pentamidine：一种特异性非肽类GPIIb/IIIa拮抗剂，血栓形成与止血，69，707，1993。
Genentech
WO90/15072(Der91007159)：描述的含RGD的肽。
WO91/01331(Der91058116)，July5，1990，P.L.Barker，等：描述的含RGD的环肽。
WO91/04247，Sept.24，1990，T.R.Webb：描述的(胍烷基)Pro-GD类似物。
WO91/11458(Der91252610)，Jan.28，1991，P.L.Barker，等：描述的含RGD的环肽。
WO92/07870，Oct.24，1991 J.P.Burnier，等：描述的含RGD的环肽。
WO92/17492，Oct.15，1992，Burnier，J.P.等：描述的含RGD的环肽。
CA2106314，Oct.6，1992，Burnier，J.P.等，
WO93/08174，Oct.15，1991，B.K.Blackburn，等：描述的2，5-二氧代-1，4-苯并二氮杂。
CA2106314，Oct.6，1992，Burnier，J.P.，等，
EP0555328，Aug.18，1993，J.P.Burnier，等，
WO95/04057，Feb.9，1995，Blackburn，B.K.，等：描述的在1，2位带有杂环的1，4-苯并二氮杂。
Scarborough，R.M.，Naughton，M.A.，Teng，W.，Rose，J.W.，Phillips，D.R.，Nannizzi，L，Arfsten，A.，Campbeu，A.M.，and Charo，I.F.，生物化学杂志，268，1066，1993。
Dennis，M.S.；Henzel，W.J.；Pitti，R.M.；T.，L.M.；Napier，M.A.；Deisher，T.A.；Bunting，S.；Lazarus，R.，由蛇毒得到的血小板糖蛋白IIb-IIIa蛋白拮抗剂：血小板凝聚抑制剂家族的证据，美国国家科学院学报，87，2471，1989。
Barker，P.L.；Bullens，S.；Bunting，S.；Burdick，D.J.；Chan，K.S.；Deisher，T.；Eigenbrot，C.；Gadek，T.R.；Gantzos，R.；Lipari，M.T.；Muir，C.D.；Napier，M.A.；Pitti，R.M.；Padua，A.；Quan，C.；Stanley，M.；Struble，M.；Tom，J.Y.K.；Burnier，J.；P.，RGD环肽类似物作为抗血小板抗血栓形成药，药物化学杂志，35，2040，1992。
McDowell，R.S.，Gadek，T.R.，有效抑制RGD肽的结构研究，美国化学会志，114，9245，1992。
Glaxo
EP537980，Oct.13，1992，B.Porter等：描述的六顺-4-[4-(4-脒基苯基)-1-哌嗪基]-1-羟基环己烷乙酸类似物。
EO0542363，Nov.10，1992，Porter，B.等：描述的4-[4-脒基苯基-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸类似物。
WO93/22303，Jan.11，1993，Middlemiss.D.等：描述的脒基苯基芳基哌嗪乙酸类似物。
WO93/22303，Jan.11，1993，Middlemiss.D.等：描述的脒基苯基芳基哌嗪乙酸类似物。
WO93/14077，Jan.15，1993，B.Porter等：描述的脒基苯基-哌嗪基-哌啶-乙酸类似物。
EP609282A1，Aug.10，1994，Porter，B.等：描述的环己烷乙酸衍生物。
EP612313，Aug.31，1994，Porter，B.等：描述的α-烷基哌啶乙酸衍生物。
EP93911769，Apr.20，1994，Midlemiss，D.等。
EP637304A1，Feb.8，1995，Midlemiss，D.等，哌嗪乙酸衍生物。
Hann，M.M.；Carter，B.；Kitchin，J.；Ward，P.；Pipe，A.；Broomhead，J.；Horby，E.；Forster，M.；Perry，C.，抑制人血小板凝聚的含ARG-GLY-ASP的环肽和蛇毒肽的生物活性构象研究，分子识别：化学和生物化学问题II”，S.M.Roberts编辑，皇家化学会，剑桥，1992。
Ross，B.C.非肽类纤维蛋白原受体拮抗剂”，(引导GR144053发现的SAR)，第七届RSC-SCI药物化学研讨会，皇家化学会精细化学和药物组及SCI精细化学组，Churchill学院，剑桥，1993，L20。
Pike，N.B.；Foster，M.R.；Hornby，E.J.；Lumley，P.，对狨猴和Cynomologous Monkey猴静脉和口服给予纤维蛋白原受体拮抗剂GR144053的体外血小板凝聚的作用，血栓形成与止血，69，1071，1993。
Hoechst
DE4009506，Mar.24，1990，Konig，W.等：描述的乙内酰脲-(Arg-Gly)-Asp-X类似物。
Hoffmann-La Roche
AU9344935，(Der94-118783/15)，Mar.10，1994，：描述的环RGD类似物。
EP0592791，Apr.20，1994，Bannwarth，W.等：描述的环RGD类似物。
Kogyo Gijutsuin
JP06179696，June28，1994，Maruyama，S.等：描述的Gly-Pro-Arg-Pro-Pro及类似物。
Kyowa Hakko Kogyo KK
JP05078244-A，Mar.30，1993：描述的二苯并(b，e)oxepine衍生物。
Laboratoire Chauvin
WO9401456，Jan.20，1994，Regnouf，D.V.J.等：描述的Ac-Arg-Gly-Asp-NHBn类似物。
La Jolla Cancer Res.Fndn
WO9500544，Jan.5，1994，Pierschbacher，M.D.等。
US079441，Jan.5，1994，Pierschbacher，M.D.：描述的RGD肽。
Lilly/COR
EP0635492，Jan25，1995，Fisher，M.J.，Happ，A.M.，Jakubowski，J.A.，Kinnick，M.D.，Kline，A.D.，Morin，Jr.，J.M.，Sall，M.A.，Vasileff，R.T.：描述的含6，6-模板的化合物。
南卡罗林纳州药物大学
EP587770，Mar.23，1994，Halushka，P.V.，Spicer，K.M.
Merck
EP0368486(Der90-149427/20)，Nov.10，1988：描述的X-R-Tyr-D-Y类似物。
EP0382451(Der90248531)：描述的含RGD的蛇毒抑制剂。
EP0382538(Der90248420)：描述的含RGD的蛇毒抑制剂。
EP0410537，July23，1990，R.F.Nutt等：描述的含RGD的环肽。
EP0410539，July25，1990，R.F.Nutt等：描述的含RGD的环肽。
EP0410540，July25，1990，R.F.Nutt等：描述的含RGD的环肽。
EP0410541，July25，1990，R.F.Nutt等：描述的含RGD的环肽。
EP0410767，July26，1990，R.F.Nutt等：描述的含RGD的线性肽。
EP0411833，July26，1990，R.F.Nutt等：描述的含RGD的环肽。
EP0422937，Oct.11，1990，R.F.Nutt等：描述的含RGD的环肽。
EP0422938，Oct.11，1990，R.F.Nutt等：描述的含RGD的环肽。
EP0487238，Oct.13，1991，T.M.Connolly等：描述的含RGD的线性肽。
EP0437367(Der 91209968)，M.Sato等：描述的含RGD的环肽，作为破骨细胞介导的骨吸收抑制剂。
EP576898，Jan.5，1994，Jonczyk，A.，等：描述的用于抑制细胞粘附的RGD线性肽类似物。
WO9409029，Apr.28，1994，Nutt，R.F.and Veber，D.F.，描述的哌啶乙基吡咯烷乙酰基-Asp-Trp(四唑)。
EP618225，(Der94-304404/38)Oct.5，1994，描述的作为抗转移化合物的RGD肽类似物。
DE4310643，(Der94-311172/39)，Oct.6，1994，Jonczyk，A..等：描述的作为抗转移剂的RGD环肽类似物。
NO9404093，Oct.27，1994，Jonczyk，A..等，
EP0632053，Jan.4，1995，Jonczyk，A..等：描述的作为抗转移剂的RGD环肽类似物。
EP0479481，Sept.25，1991，M.E.Duggan等：描述的X-GlyAsp-Y线性半肽(semipeptides)。
EP0478328，Sept.26，1991，M.S.Egbertson，等：描述的酪氨酸衍生物。
EP0478362，Sept.27，1991 M.E.Duggan等：描述的X-Gly-(3-苯乙基)βAla类似物。
EP0478363，Sept.27，1991，W.L.Laswell，等：描述的酪氨酸磺酰胺。
EP0512829，May，7，1992，Duggan，M.E.，等：描述的手性3-羟基-6-(4-哌啶基)庚酰基-β-X-β-Ala-OH类似物，其中变量在X和中间的链烷酰基链上。
EP0512831，May，7，1992，Duggan，M.E.，等：描述的手性2-氧代-3-(哌啶乙基)哌啶乙酰基-β-X-β-Ala-OH类似物，其中变量在X和中间的哌啶环上。
EP0528586，August5，1992，M.S.Egbertson，等：描述的酪氨酸磺酰胺，它作为破骨细胞介导的骨吸收抑制剂。
EP0528587，August5，1992，M.S.Egbertson，等：描述的酪氨酸磺酰胺，它作为破骨细胞介导的骨吸收抑制剂。
EP0540334，October29，1992，G.D.Hartman，等：描述的苯并咪唑。
US5227490，Feb.21，1992，G.D.Hartman，等：描述的酪氨酸磺酰胺。
CA2088518，Feb.10，1993，Egbertson，M.S.，等，氨基烷基-苯基衍生物，作为骨吸收抑制剂。
US5206373-A，(Der93-151790/18)Apr.27，1993，Chung，J.Y.L.，等：描述的MK-383类型的化合物。
WO9316994，(Der 93-288324/36)，Sep.2，1993，Chung，J.Y.L.，等：描述的吡啶丁基-L-Tyr丁基磺酰胺。
US5264420-A，Nov.23，1993，描述的哌啶烷基-Gly-βAla类似物。
US5272158，Dec.21，1993，Hartman，G.D.等：描述的哌啶乙基异吲哚类似物。
US5281585，Jan.25，1994，Ihle，N.，等：描述的3-(哌啶乙基)-哌啶酮类似物。
GB945317A，Mar.17，1994(Priority US 34042A，Mar.22，1993)，
GB2271567A，Apr.20，1994，Hartman，G.D.等：描述的以β-苯基琥珀酸酯替代Tyr的化合物。
US5294616，(Der94-091561/11)Mar.15，1994，Egbertson，M.S.，等
US5292756，(Der94-082364)Apr.8，1994，Hartman，G.D.等，
WO9408577，Apr.28，1994，Hartman，G.D.等，
WO9408962，Apr.28，1994，Hartman，G.D.，等，
WO9409029，(Der94-151241/18)Apr.28，1994，Hartman，G.D.，等，描述的哌啶基吡咯烷基乙酰基-Asp-Trp-四唑。
US5312923，May17，1994，Chung，J.Y.L.等，
HU9400249，May30，1994，Gante，J.等：描述的哌嗪类似物。
WO9412181，(Der94-199942/24)，Jun.9，1994，Egbertson，M.S.等描述的哌啶基乙氧基苯基乙酸类似物。
US5321034，June14，1994，Duggan，M.E.，等：描述的哌啶基烷基β氨基酸。
US5334596，Aug.2，1994，Hartman，G.D.等，
EP0608759A，Aug.3，1994，GAnte，J.P.等：描述的脒基哌嗪基化合物。
WO9418981，(Der94-293975/36)Sep.1，1994，Claremon，D.A..等：描述的多种不同胺的代用品。
GB2276384，(Der94287743/36)Sep.28，1994，Claremon，D.A..，Liverton，N..，描述的哌啶乙基喹唑啉类似物。
WO9422825，Oct.13，1994，Claremon，D.A..Ljverton，N.J.，：描述的哌啶乙基-反-苯并二氮杂类似物。
EP0623615A，Nov.9，1994，Raddatz，P.等：描述的脒基苯基噁唑烷甲基-哌啶-4-甲酸及类似物。
WO9504531，Feb.16，1995，HartmaR，G D.，等：描述的哌啶基烷基杂环。
Nutt，R.F.；Brady，S.F.；Colton，C.D.；Sisko，J.T.；Ciccarone，T.M.；Levy，M.R.；Duggan，M.E.；Imagire，I.S.；Gould，R.J.；Anderson，P.S.；Veber，D.F.，作为可能有效的抗血栓形成剂的新的高选择性纤维蛋白原受体拮抗剂的开发，肽、化学和生物学，第12届美国肽学术会议论文集，J.A.Smith和J.E.Rivier编辑，ESCOM，Leiden，1992；914。
Hartman，G.D.；Egbertson，M.S.；Halszenko，W.；Laswell，W.L.；Duggan，M.E.；Smith，R.L.；Naylor，A.M.；Manno，P.D.；Lynch，R.J.；Zhang，G.；Chang，C.T.C.；Gould，R.J.，非肽类纤维蛋白原受体拮抗剂.1.外位抑制剂的发现和设计，药物化学杂志，35，4640，1992。
Gould，R.J.；Barrett，S.；Ellis，J.D.；Holahan，M.A.；Stranieri，M.T.；Theoharides，A.D.；Lynch，J.J.；Friedman，P.A.；Duggan，M.E.；Ihle，N.C.；Anderson，P.S.；Hartman，G.D.，L-703041，一种新的纤维蛋白原受体拮抗剂给狗口服施用后的特性，血栓形成与止血，69，539，1993。
Merrell Dow
WO93/24520，May14，1993，Harbeson，S.L.，等：描述的RGD环肽。
WO9324520，Dec.9，1993，Harbeson，Bitonti，J.，A.，：描述的作为抗转移剂的RGD环肽类似物。
WO9429349，Dec.22，1994，Harbeson，Bitonti，J.，A.，：描述的作为抗转移剂的RGD环肽类似物。
Nippon Steel Corp
WO9405696，Mar.17，1993，Sato，Y.，等，
EP628571，Dec.14，1994，Sato，Y.等，
WO9501371，Jan.12，1995，Sato，Y.等：描述的RWSRGDW类似物。
ONO Pharmaceuticals
JP05286922(Der93-383035/48)，描述的烷基苯甲酸胍基苯酯。
Roche
EP038,362，Feb.19，1990，M.Muller，等：描述的X-NHCHYCO-Gly-Asp-NHCHZCO2H类似物。
EP0372486，June，13，1990，Allig，L.，等，
EP0381033，July，8，1990，Allig，L.，等，
EP0384362，August29，1990，Allig，L.等：描述的与脒基苯基连接的Gly-Asp-X半肽。
EP0445796，Sept.11，1991，Allig，L.等：描述的与脒基苯基连接的Gly-Asp-X半肽。
EP0505868，Sept.30，1992，Allig，L.等：描述的N-酰基-α-氨基酸衍生物，即EP0381003中的在苯氧乙酸基上带有改变的类似物。
US5273982-A，(Der94-006713/01)Dec.28，1993：描述的与脒基苯基相连的Gly-Asp-X半肽。
Alig，L.；Edenhofer，A.；Hadvary，P.；Hurzeler，M.；Knopp，D.；Muller，M.；Steiner，B.；Trzeciak，A.；Weller，T.，低分子量的非肽类纤维蛋白原受体拮抗剂，药物化学杂志，35，4393，1992。
Rhone-Poulenc Rorer
US4952562，Sept.29，1989，S.I.Klein等：描述的X-Gly-Asp-Val-OH类似物。
US5064814，(Der91-353169/48)Apr.5，1990：描述的哌啶基-氮杂环丁烷基-Asp-X类似物。
WO9104746，Sept.25，1990，S.I.Klein等：描述的X-Asp-Val-OH类似物。
WO91/05562，Oct.10，1989，S.I.Klein等：描述的X-Gly-Asp-Val-OH类似物。
WO91/07976，(Der91-192965)Nov.28，1990，S.I.Klein等：描述的X-环AA-Asp-Val-OH类似物。
WO91/04746，S.I.Klein等：描述的脱氨基精氨酸RGD类似物。
WO92/18117，Apr.11，1991，S.I.Klein等：描述的X-Asp-Val-OH类似物。
US5086069，(Der92-064426/08)Apr.2，1992，：描述的X-Gly-Asp-Val-OH类似物。
WO92/17196，Mar.30，1992，S.I.Klein等：描述的X-Gly-Asp-Val-OH类似物。
US5328900，(Der94-221950/27)Jul.12，1992，：描述的X-氮杂环丁烷基-Asp-Val-OH类似物。
US5332726，(Der94-241043/29)Jul.26，1994，：描述的胍基链烷酰基-(N-烷基)Gly-Asp-Val-OH类似物。
WO93/11759，Dec.7，1992，S.I.Kiein等：描述的双胍基链烷酸类似物。
EP0577775，Jan12，1994，Klein，S.I.等，
CA2107088，Sept.29，1992，Klein，S.I.等，
Sandoz
EP0560730，Mar.8，1993 G.Kottirisch and R.Metternich：描述的脒基苯基链烷酰胺-S-α-乙酸类似物。
G.Kottirisch，等，Biorg.Med.Chem.Lett3，1675-1680，1993，描述的脒基苯基乙酰基-(Gly-Asp-γ-内酰胺拟)类似物。
Schering AG
E530937，Mar.10，1993，Noeski-Jngblut，C.，等胶原诱导的血小板凝聚抑制剂。
Searle/Monsanto
EP0319506，(Der89-3195506)Dec.2，1988，S.P.Adams，等：描述RGD-X类似物。
EP0462,960，June，19.1991，Tjoeng，F.S.，等：描述的胍基辛酰基-Asp-Phe类似物。
US4857508，S.P.Adams，等：描述的RGD类似物。
EP0502536，(Der92-301855)Mar.3，1991，R.B.Garland，等：描述的脒基苯基链烷酰基-Asp-Phe类似物。
EP0319506，Dec.2，1988，S.P.Adams等：描述的RGDX类似物。
US4992463，Aug.18，1989：描述的胍基链烷酰基-Asp-X类似物。
US5037808，Apr.23，1990：描述的胍基链烷酰基-Asp-X类似物。
EP0454651A2，Oct.30，1991，Tjoeng，F.S.，等：描述的脒基链烷酰基-Asp-X类似物。
US4879313，July，20，1988：描述的胍基链烷酰基-Asp-X类似物。
WO93/12074，Nov.19，1991，N.Abood，等：描述的脒基苯基链烷酰基-β-X-AlaOH类似物。
WO93/12103，Dec.11，1991，P.R.Bovy，等：描述的脒基苯基链烷酰基β-X-内酯类似物。
US5091396，Feb.25，1992，Tjoeng，F.S.，等：描述的脒基链烷酰基-Asp-X类似物。
WO92/15607，Mar.5，1992，Garland，R.B.，等：描述的脒基苯基链烷酰基-Asp-X类似物。
WO93/07867，Apr.29，1993，P.R.Bovy，等：描述的脒基苯基-酰氨基丙酰基-β-X-AlaOH类似物。
US888686，May22，1992，Bovy，P.R.等，
CA2099994，Sept.7，1992，Garland，R.B.，等，
US5254573，Oct.6，1992，Bovy，P.R.，等：描述的脒基苯基-酰氨基丙酰基-β-X-Ala-OH。
(PF54C06)，EP0539343，Oct.14，1992，P.R.Bovy等：描述的脒基苯基-酰氨基丙酰基-β-X-Ala-OH。
WO93/12074，Nov.27，1992，N.A.Abood，等：描述的脒基苯基烷基酰氨基-(R)-Asp-(反-Asp)-烷基和芳基酰胺和磺酰胺。
WO93/12103，Dec.11，1992，P.R.Bovy等：描述的脒基苯基链烷酰基-Asp-X内酯。
EP0539343，Apr.28，1993，Bovy，P.R.，等，
EP0542708，May，19，1993，Bovy.P.R.，等，
WO94/00424，June 23，1993，Abood，N.A.，等：描述的与已知化合物相关的脒基苯基链烷酸内酯。
WO93/16038，Aug.16，1993，Miyano.M.等：描述的脒基苯基戊酰基-β-芳基磺酰氨基甲基-β-Ala-OH类似物。
WO93US7975，Aug.17，1993，Zablocki，J.A.，Tjoeng，F.S.
WO93/18058，Sept.16，1993，Bovy，P.R.等：描述的脒基苯基酰氨基丙酰基-Asp-X-OH类似物。
US5254573，Oct.19，1993，Bovy，P.R.，等，描述的脒基苯基丙酰基氨基酸衍生物。
US，5272162，Dec.21，1993，Tjoeng，F.S.，等：描述的脒基苯基-X-NHCO-β-Y-β-Ala-OH类似物。
EP0574545，Dec.22，1993，Garland，R.B.，等：脒基苯基-X-Asp类似物。
WO9401396，Jan.20，1994，Tjoeng，F.S.，等，描述的脒基苯基烷酰氨基-氨基酸衍生物。
WO9405694，(Der94-101119/12)Mar.17，1994，Zablocki，等：描述的脒基苯基烷酰氨基-氨基酸衍生物。
US5314902，May24，1994，Adams，S.P.等：描述的脒基苯基酰氨基链烷酰基衍生物。
WO9418162，Aug，18，1994，Adams，S.P.，等：描述的脒基苯基链烷酰基-氨基酸衍生物。
WO9419341，Sept.1，1994，Tjoeng，F.S.，等：描述的脒基苯基-3-哌啶甲酸衍生物。
US5344837，(Der94285503/35)，Sept.6，1994，Zablocki，J.A.，等，
EP614360，Sept.14，1994，Bovy，P.R.，等，
WO9420457，(Der94-302907/37)Sep.15，1994，Tjoeng，F.S.等，带有中央环的脒基苯基化合物。
WO9421602，(Der94316876/39)，Sept.29，1994，Tjoeng，F.S.，等，胍基烷氨基羰基氨基酸衍生物。
WO9422820，Oct.13，1994，Abood，N.A.，等：描述的脒基苯基吡咯烷酰基-β-Ala衍生物。
EP630366，Dec.28，1994，Bovy，P.R.，等，
US5378727，Jan.3，1995，Bovy，P.R.等，
K.F.Fok，等，Int.J.Peptide Prot.Res.，38，124-130，1991，RGDY类似物的SAR。
J.A.zablocki，等，J.Med.Chem.35，4914-4917，1992，胍基链烷酰基-Asp-Phe类似物的SAR概述。
Tjoeng，F.S.；Fok，K.F.；Zupec，M.E.；Garland，R.B.；Miyano，M.；Panzer-Knodle，S.；King，L.W.；Taite，B.B.；Nicholson，N.S.；Feigen，L.P.；Adams，S.P.，RGD序列的拟肽，肽、化学和生物学，第12届美国肽学术会议论文集，J.A.Smith和J.E.Rivier编辑，ESCOM，Leiden，1992；752。
Nicholson，N.；Taite，B.；Panzer-Knodle，S.；Salyers，A.；Haas，N.；Szalony，J.；Zablocki，J.；Feigen，L.；Glenn，K；Keller，B.；Brosehat，K.；Herin，M.；Jacqmin，P.：lesne，M.，一种具有口服活性的糖蛋白IIb/IIIa的拮抗剂-SC-54684，血栓形成与止血69，975，1993。
Sumitomo Pharm.Co.Ltd.
WO9501336，June6，1994，Ikeda，Y.，等，描述的哌啶基氧乙酰基-Tyr-哌啶基氧乙酸衍生物。
Sumitomo Seiyaku KK
JP06025290，(Der94-077374/10)Feb.1，1994描述的多聚RGDT。
Taisho Pharm.(Teijin，Ltd)
JP05230009，(Der93-317431/40，Feb.24，1992：描述的脒基-Cbz-间-氨基苯基丙酸酯。
JP9235479，Feb.24，1992：描述的脒基苯基氨基甲酸酯。
(PFD4C06)，WO94/17804，Aug.18，1994，Mizushima，Y.治疗脑血栓的药物化合物。
(EP634171)，Jan.18，1995，Nizushima，M.治疗脑血栓的药物化合物：前列腺素
Takeda
EP0529858，Apr.3，1993，H.Sugihara，等：描述的脒基苯甲酰基-Gly-哌嗪酮类似物。
EP606881，Jul.20，1994，具有β和γ-转角的环肽。
EP614664，Sept.14，1994，Miyake，A.，等：作为细胞粘附抑制剂的喹喏酮羧酸。
Tanabe
WO89/07609，T.J.Lobl，等：描述的RGD类似物。
WO92/00995，July9，1991，T.J.Lobl，等：描述的环状RGD类似物。
WO93/08823，Nov.6，1991，T.C.Mckenzie：描述的胍基链烷酰基-Gly-Asp-X类似物。
CA2087021，Jan10，1991，Lobl，T.J.等：描述的环状RGD类似物。
WO92/08464，Nov.15，1991，T.C.McKenzie，等：所描述的。
Telios/La Jolla Cancer Research
US.4578079，Nov.22，1983，E.Ruoslahti，and M.Pierschbacher：描述的X-RGD-Y类似物。
US.4614517，June17，1985，E.Ruoslahti，and M.Pierschbacher：描述的X-RGD-Y类似物。
US.4792，525，June17，1985，E.Ruoslahti，and M.Pierschbacher：描述的X-RGD-Y类似物。
US4879237，(Der90-154405/20)May，24，1985，描述的X-RGD-Y类似物。
WO91/15515，(Der91-325173/44)Apr.6，1990，描述的环状RGD类似物。
US.5041380，1991，E.Rnoslahti，and M.Pierschbacher：描述的RGD-X类似物。
WO95/00544Jan.5，1995，Craig，W.S.，等
Cheng，S.；Craig，W.S.；Mullen，D.；Tschopp，J.F.；Dixon，D.；Pierschbacher，M.F.，作为高效和选择性整合蛋白αIIbβ3拮抗剂的新的含有RGD的环肽的设计和合成，药物化学杂志，37，1，1994。
Collen，D.；Lu，H.R.；Stassen，J.-M.；Vreys，I.；Yasuda，T.；Bunting，S.；Gold，H.K.，在血小板介导的血栓形成的动物模型中，合成的血小板GPIIb/IIIa抑制剂的抗血栓形成作用和出血时间延长作用，血栓形成与止血，71，95，1994。
Temple U.
WO9409036，(Der94-151248/18)，Apr.28，1994，描述的disintegrin肽。
Terumo KK
JP6279389，Oct.4，1994，Obama，H.，等：描述的3-(4-脒基苯氧基甲基)苯基酰氨基丙酸类似物(ala Roche I-35)。
Karl Thomae/Boehringer Ingelheim
EP0483667，May6，1992，Himmelsbach，F.，等：描述的脒基联苯基-氧甲基-2-吡咯烷酮-乙酸。
EP0496378，Jan.22，1992，Himmelsbach，F.，等：描述的脒基联苯基氨基羰基环己基甲酸类似物。
EP0503548，Sep.16，1992，Himmelsbach，F.，等：描述的脒基苯基吡咯烷酮-苯基丙酸类似物。
AU A-86926/91，May7，1992，Himmelsbach，F.等：描述的脒基苯基化合物。
EP0528369，Feb.24，1993，Austel，V.，等：描述的脒基联苯基-氧甲基-2-吡咯烷酮-乙酸。
EP0537696，Apr.21，1993 Linz，G.，等：描述的脒基苯基-吡嗪类似物。
DE4124942，Jan.28，1993，Himmelsbach，F.等：描述的脒基三芳基丙酸类似物。
DE4129603，Mar.11，1993，Pieper，H，等：描述的脒基联苯基苯并咪唑。
EP0547517A1，(Der93-198544)June23，1993，Soyka，R.，等：描述的吡啶基化合物。
EP0567966，Nov.3，1993，Himmelsbach，F.，等：描述的脒基联苯基-氧甲基-2-吡咯烷酮-乙酸。
EP0567967，Nov.3 1993，Weisenberger，J.，等：描述的脒基联苯基-氧甲基-2-吡咯烷酮-乙酸。
EP0567968，Nov.3，1993，Linz，G.，等：描述的脒基联苯基-内酰胺-乙酸和脒基苯基内酰胺苯基丙酸类似物。
EP0574808，June11，1993，Pieper，H.，等：描述的脒基联苯基-X-乙酸酯类似物。
Der93-406657/51，Austel，V..，等：描述的脒基联苯类似物。
EP587134，(Der94-085077/11)Mar.16，1994，Himmerlsbach，F.D.D.，等，描述的脒基苯基三唑酮类似物。
EP589874，Apr.6，1994，Grell，W.，等，
(P534005)，DE4234295，Apr.14，1994，Pieper，H.，等，描述的杂芳基氮杂环己基甲酸类似物。
EP0592949，Apr.20，1994，Pieper，H.D.，等，描述的脒基苯基-4-哌啶甲酰氨基-4-环己基甲酸衍生物。
EP596326，May，11，1994，Maier，R.等，
DE4241632，June15，1994，Himmelsbach，F.，等，描述的哌啶子基苯基酰氨基-苯基丙酰类似物。
EP0604800A，Jul.6，1994，Himmelsbach，F.等，描述的哌啶子基苯基酰氨基-苯基丙氨酸衍生物。
DE4303051，(Der94-235999/29)July，28，1994，描述的含2H-吡唑-5-酮的化合物。
EP0608858A，Aug，3，1994，Linz.G.D.，等，描述的脒基-联苯化合物。
DE4304650，(Der94-256165/32)，Aug，18，1994，Austel，V.，等，描述的具有5，6模板的化合物。
EP611660，Aug，24，1994，Austel，V.，等，描述的三环模板。
DE4305388，(Der94-264904/33)，Aug.25，1994，Himmelsbach，F.等，描述的6，6和7，6模板。
(P5D4005)，EP612741，(Der94-265886/33)，Aug.31，1994，Himmelsbach，F.，等，描述的6，6和7，6模板。
EP0639575A，Feb.22，1995，Linz，G.，等：描述的四氢噻唑并[5，4，c]吡啶阳离子置换。
DE4324580，Jan.26，1995，Linz，G.等，
EP0638553，Feb.15，1995，Himmelsbach，F.，等，
F.Hiummelsbach，V.Austel，G.Kruger，H.Pieper，H.Weisenberger，T.H.Muller，and W.G.Eisert，第十二届药物化学国际研讨会，Basel，摘要集，47，1992。
V.Austel，W.Eisert，F.Himmelsbach，G.Kruger，G.Linz，T.Muller，H.Pieper，and J.Weisenberger，美国化学会国内会议，摘要集，Denver，药物化学部，1993。
Muller，T.H.；Schurer，H.；Waldmann，L.；Bauer，E.；Himmelsbach，F.；Binder，K.，一种非肽类纤维蛋白原受体拮抗剂BIBU52的前体药物，BIBU104对小鼠和猴子的口服活性，血栓形成与止血，69，975，1993。
Univ.California
WO94/14848，July，7，1994，Zanetti，M.来自CDR的RGD肽。
Univ.New York
WO94/00144，June29，1993，Ojima，I.等：描述的RGD肽多聚体。
Yeda Res.and Dev.Co
WO93/09795，(Der93-182236/22)，Lido，O.等：描述的胍基戊酸类似物。
Zeneca
WO9422834，Oct.13，1994，Wayne，M.G.，等描述的吡啶并哌嗪并苯基羰基氨基酸。
WO9422835，Oct.13，1994，Wayne，M.G.，等描述的吡啶并哌啶子基酰氨基苯乙酸。
EP632016，Jan.4，1995，Brewster，A.G..，等描述的吡啶并丙酰肼基苯甲酰类似物。
EO632019，Jan.4，1995，Brown，G.，Shute，R.E.
EO632020，Jan.4，1995，Brown，G.，Shute，R.E.
本发明的化合物可以有一个或多个手性中心，除非特定，本发明包括每一个可通过常规技术合成并拆分的非外消旋化合物。当化合物具有不饱和碳-碳双键时，顺式(Z)和反式(E)异构体都在本发明范围内。每一处出现的任一取代基的含义不受其含义或者其它任何地方出现的任一取代基的含义所限制。
本文使用肽及化学领域中常用的缩写和符号来描述本发明的化合物。一般而言，氨基酸缩写依照欧洲生物化学杂志，158，9(1984)中的IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemicai Nomenclature。
本文所用C1-4烷基意指可被任选地取代的1至4个碳原子烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。C1-6烷基还包括戊基、正戊基、异戊基、新戊基和己基以及它们的简单的脂肪族异构体。C0-4烷基和C0-6烷基还表示不需要存在烷基(例如存在共价键)。
任何C1-4烷基或C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-6氧烷基均可以被RX任选地取代，该基团可以在任意碳原子上，只要为稳定结构并且可通过常规合成技术获得即可。适当的RX基团有C1-4烷基、OR1、SR1、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基次硫酸基(sulfoxyl)、-CN、N(R1)2、CH2N(R1)2、-NO2、-CF3、CO2R13-CON(R1)2、-COR1、-NR1C(O)R1、OH、F、Cl、Br、I或CF3S(O)r -，其中r是0至2。
本文所用Ar或者芳基意指苯基或萘基，或者被一至三个取代基取代的苯基或萘基，取代基例如为上述定义的烷基，特别是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟代烷基、OH、F、Cl、Br或I。
Het或者杂环表示可被任选地取代的5或6元单环，或者9或10元双环，该环含有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，它们都是稳定的并且可通过常规化学合成方法获得。杂环的实例有苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻吩、呋喃、咪唑、二氢吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯、吡咯烷、四氢吡啶、吡啶、噻唑、噻吩、喹啉、异喹啉及四氢和全氢喹啉及异喹啉。通过化学合成可使Het环上带有多达三个取代基，例如上述定义的烷基，它们是稳定的并且在本发明范围内。
C3-7环烷基是指可被任选地取代的3至7个碳原子的碳环体系，它可含有至多两个不饱和碳-碳双键。典型的C3-7环烷基有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环庚基。通过化学合成可使环烷基环上带有至多三个取代基，例如上述定义的烷基，它们是稳定的并且在本发明范围内。
当将Rb和Rc结合到一起形成一个稠合到Rb和Rc连接的环上的5元或6元芳族或非芳族碳环或者杂环时，所形成的环通常是选自上述所列Het的5元或6元杂环，或者是苯基、环己基或环戊基环。优选Rb和Rc是-D1＝D2-D3＝D4，其中D1-D4独立地为CH、N或C-RX，前提是D1-D4中不多于两个为N。最优选Rb和Rc结合到一起形成-CH＝CH-CH＝CH-。
本文将某些基团缩写。t-Bu表示叔丁基，Boc表示叔丁氧羰基，Fmoc表示芴基甲氧基羰基，Ph表示苯基，Cbz表示苄氧羰基，BrZ表示间溴苄氧羰基，CIZ表示间氯苄氧羰基，Bzl表示苄基、4-MBzl表示4-甲基苄基，Me表示甲基，Et表示乙基，Ac表示乙酰基，Alk表示C1-4烷基，Nph表示1或2-萘基，cHex表示环己基。Tet表示5-四唑基。
本文将某些试剂缩写。DCC表示二环己基碳二亚胺，DMAP表示二甲基氨基吡啶，DIEA表示二异丙基乙胺，EDC表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。HOBt表示1-羟基苯并三唑，THF表示四氢呋喃，DIEA表示二异丙基乙胺，DME表示二甲氧基乙烷，DMF表示二甲基甲酰胺，NBS表示N-溴琥珀酰亚胺，Pd/C表示披钯碳催化剂，PPA表示1-丙烷膦酸环酸酐，DPPA表示二苯基磷酰基叠氮化物，BOP表示六氟磷酸苯并三唑1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻，HF表示氢氟酸，TEA表示三乙胺，TFA表示三氟乙酸，PCC表示氯铬酸吡啶鎓。
例如将通式(XIX)化合物与通式(XX)化合物反应可制备通式(I)-(V)化合物，其中L1和L2是可通过本领域通常已知的方法在W处反应形成共价键的基团。
Figure A9519485300551
典型的方法包括偶联形成酰胺键，亲核取代反应和钯催化的偶联。例如，当W包含醚或胺键时，该键可通过置换反应形成，并且L1和L2中的一个含有氨基或羟基，另一个含有诸如氯、溴或碘等可置换的基团。当W含有酰胺键时，一般L1和L2中的一个含有氨基，另一个含有羧酸基团。在另一个方法中，L1可以是芳基或杂芳基的溴化物、碘化物或三氟甲磺酰氧衍生物，L2可以含有氨基，可通过钯催化的与一氧化碳在适当溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中的氨基羰基化作用而形成酰胺键。
很明显，确切的L1和L2取决于所形成键的位置。制备-(CHR”)r-U-(CHR”)s-V-的一般方法例如描述在EP-A0372486和EP-A0381033和EP-A0478363中，将其在此引为参考。
例如，当V是CONH时，L1可以是-NH2，L2可以是OH(如酸中)或Cl(如酰氯中)，R6”可以是W-(CR’2)q-Z-(CR’R10)r-U-(CR’2)s-C(O)，其中的任一官能团可任选地被保护。例如R6”可以是(苄氧羰基-脒基)苯甲酰基-或(Nα-Boc，Nguan-Tos)精氨酰基-。当L2是OH时，使用偶联剂。
类似地，当V是NHCO时，L1可以是-CO2H或CO-Cl，L2可以是-NH2，R6”可以是W-(CR’2)q-Z-(CR’R10)r-U-(CR’2)s-。例如R6”可以是(苄氧羰基-脒基)苯基，(苄氧羰基氨基)甲基苄基-或者6-(苄氧羰基氨基)己基-。
当V是NHSO2时，L1可以是SO2Cl，L2可以是-NH2，R6”可以如上。当V是SO2NH时，L1可以是-NH2，L2可以是SO2CL。制备这些磺酰氯的方法例如公开在有机化学杂志，23，1257(1958)上。
当V是CH＝CH时，L1可以是-CHO，L2可以是CH＝P-Ph3，R6”可以是W-(CR’2)q-Z-(CR’R10)r-U-(CR’2)s-。另外，L1也可以是CH＝P-Ph3，L2可以是COH，例如R6”可以是W-(CR’2)q-Z-(CR’R10)r-U-(CR’2)s-l-CHO。
V是CH2CH2的化合物可通过将其中V是CH＝CH的适当保护起来的化合物还原而得。
当V是CH2O、CH2N或C≡C时，L1可以分别是-OH、-NH或-C≡CH；L2可以是-Br；R6”可以是W-(CR’2)q-Z-(CR’R10)r-U-(CR’2)s-。例如R6”可以是(苄氧羰基氨基)-甲基苄基-或者2-(N-苄基-4-哌啶基)-乙基。类似地，当U或V是OCH2、NR’CH2或C≡C时，L1可以是-CH2Br，L2可以分别是-OH、-NH或-C≡CH。另外，当U或V是C≡C时，L1可以是Br、I或CF3SO3，L2可以是-C≡CH，偶联可通过钯和碱催化。
其中V是CHOHCH2的化合物可以从其中V是CH＝CH的适当保护起来的化合物按照有机化学杂志，54，1354(1989)中公开的方法制备而得。
其中V是CH2CHOH的化合物可以从其中V是CH＝CH的适当保护起来的化合物按照Tet.Lett，31，231(1990)中所述的硼氢化及碱性氧化作用制备而得。
通式(I)-(V)的化合物(其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板为通式(VI))可通过方案I-III所述的一般方法制备而得。
                                  方案I
Figure A9519485300561
a)EDC、HOBT、(i-Pr)2NEt、DMF、2-氨基甲基苯并咪唑；b)SOCl2，回流；c)2-氨基苯并咪唑、吡啶、CH2Cl2；d)1.0NLiOH，含水THF；e)酸化作用。
将按照Bondinell等在WO93/00095中描述的方法制备而得的(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(I-1)用如EDC和HOBT或SOCl2转化为羧酸的活化形式，然后将该活化形式与适当胺反应生成相应的酰胺I-2。已知许多将羧酸转化为酰胺的方法，这些方法可在标准参考书中找到，例如“Compendium of Organic SyntheticMethods”，第I-VI卷(由Wiley-Interscience出版)。用含水LiOH的THF溶液或者含水NaOH的甲醇溶液等含水碱将I-2的甲酯水解，用TFA或盐酸等适当酸酸化中间体羧酸盐而得羧酸I-3。另外，如果需要，可以将中间体羧酸盐分离。方案II
Figure A9519485300571
Figure A9519485300581
a)(BOC)2O、DMAP、CH3CN；b)SOCl2、甲苯，70℃；c)H2、10％Pd/C，2，6-二甲基吡啶，THF；d)2-(氨基甲基)苯并咪唑，NaBH3CN，甲醇；e)甲醛、NaBH3CN、AcOH、CH3CN；f)LiOH、THF、H2O；g)酸化。
可以通过“Compendium of Organic Synthetic Methods”(由Wiley-Interscience出版)中的标准方法将1-方案II中的羧酸部分转化为醛。例如，将苯胺中的氮保护起来形成其氨基甲酸叔丁酯后，可以用适当试剂如亚硫酰氯将羧酸转化为相应的酰氯。在这些条件下可失去氨基甲酸叔丁酯。用适当催化剂如披钯碳在2，6-二甲基吡啶存在下通过氢化反应将所得酰氯还原成醛3-方案II。然后将醛3-方案II与2-(氨基甲基)苯并咪唑在适当还原剂如氰基硼氢化钠存在下反应而转化为胺4-方案II。将醛转化为胺的其它方法描述在“Compendium of Organic Synthetic Methods”(由Wiley-Interscience出版)中。4-方案II中的碱性氮原子可以在改良Eschweiler-Clarke条件下甲基化(Sondengam，B.L.等，Tetrahedron Letters1973，261；Borsch，R.F.；Hassid，A.I.有机化学杂志1972，37，1673)。因此，将4-方案II与甲醛在适当还原剂如氰基硼氢化钠存在下反应可得5-方案II。用前述方法将5-方案II的甲酯皂化而得6-方案II。类似地可将4-方案II的甲酯分解。
                                   方案III
a)NCS，DMF，80℃；b)参见方案1。
用适当亲电卤化剂如N-氯琥珀酰亚胺可将1-方案III的芳香部分卤化。然后通过方案I所述的方法将所得氯化衍生物2-方案III转化为3-方案III。
通过本领域熟知的方法制备通式(VI)的6-7稠合环系的核心，例如Hynes等在J.Het.Chem.，1988，25，1173；Muller等在Hely.Chim，Acta.，1982，65，2118；Mori等在Heterocycles，1981，16，1491中所述方法。类似地，制备苯并氮杂、1，4-苯并硫氮杂、1，4-苯并氧氮杂和1，4-苯并二氮杂的方法也是已知的，其公开在例如Bondinell等的国际专利申请WO93/00095中。
制备苯并二氮杂核的代表性方法如方案IV和V所述。制备苯并氮杂核的代表性方法如方案VI所述。制备苯并硫氮杂的代表性方法如方案VII所示。苯并氧氮杂核可以按照方案VII相同的方法制备，只是用苄基硫醇替代苄醇。
                                       方案IV
                          方案V
Figure A9519485300611
                          方案VI
Figure A9519485300612
                             方案VII
Figure A9519485300621
简单的三取代苯起始物可以买到或者通过本领域熟知的常规方法制备而得。
方案VIII-XI是制备某些本发明化合物的实例。在方案VIII-X中，基团W的共价键通过亲核取代反应制备而得。
在方案VIII中，用适当氮原子保护基团如叔丁氧羰基(BOC)将4-[2-(甲基氨基)乙酰基]酚盐酸盐(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1949，68，960)进行N-保护而得N-保护起来的衍生物2-方案VIII。
                             方案VIII
Figure A9519485300622
Figure A9519485300631
a)(BOC)2O，NaOH，1，4-二噁烷，水；b)BrCH2CO2Bn，碳酸钾，丙酮；c)4M盐酸的1，4-二噁烷溶液；d)2-(氯甲基)苯并咪唑，三乙胺，CH3CN，二氯甲烷；e)H2，5％Pd/C，甲醇。
可以选择其它标准的氮原子保护基团，例如Greene的“有机合成中的保护基团”所述的基团，只要所用的保护基与随后的化学相适合并且在不与分子中其它官能团冲突的条件下可选择性除去。通过与卤代乙酸酯如溴代乙酸苄酯在碱性条件下于中性溶剂中反应可将化合物2-方案VIII的酚部分烷基化而得芳氧基乙酸衍生物3-方案VIII。一般地，碳酸钾在回流的丙酮或者2-丁酮中可得到好的结果，但是也可使用其它碱例如碳酸锂或碳酸铯以及其它溶剂如DMF、THF或DME。3-方案VIII的氮原子保护基在适于将所用的特定保护基选择性脱保护的条件下除去。例如3-方案VIII的BOC基团可以在酸性条件下如4M盐酸的1，4-二噁烷溶液或者TFA的二氯甲烷溶液中除去而得胺4-方案VIII，为相应铵盐。用2-(氯代甲基)苯并咪唑在CH3CN和二氯甲烷的混合溶剂中于三乙胺存在下将化合物4-方案VIII烷基化而转化为二-苯并咪唑衍生物5-方案VIII。随后在适当条件下除去化合物5-方案VIII的酯基而得化合物6-方案VIII。所选择除去酯基的条件必须适合所存在的特定酯并且与分子中其它官能团相适合。例如，可以在适当催化剂如披钯碳存在下于惰性溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中进行氢解而除去5-方案VIII的苄酯得到6-方案VIII。
在方案IX中，将市售而得的andrenolone盐酸盐(1-方案2)如方案I进行N-保护而得Cbz衍生物2-方案2。
                           方案IX
Figure A9519485300641
a)CbzCl，NaOH，甲苯，水；b)BrCH2CO2CH3，碳酸钾，丙酮；c)H2，10％Pd/C，乙酸乙酯，甲醇；d)2-(氯甲基)苯并咪唑，三乙胺，CH3CN，二氯甲烷；e)1.0NLiOH，THF，水。
将2-方案IX与卤代乙酸酯如溴代乙酸甲酯在碱性条件下于中性溶剂中反应进行烷基化而得1，2-亚苯二氧基二乙酸衍生物3-方案IX。碳酸钾在回流的丙酮中一般可得到好的结果，但是也可使用其它碱和溶剂，例如方案VIII中所描述的。用Pd/C催化剂在乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中将3-方案IX氢解除去氮原子保护基同时还原酮而得氨基醇4-方案IX。将化合物4-方案IX用2-(氯甲基)苯并咪唑在CH3CN和二氯甲烷的混合溶剂中于三乙胺存在下进行N-烷基化作用而得一苯并咪唑衍生物5-方案IX。随后在方案VIII所述的适当条件下除去5-方案IX的酯基而得化合物6-方案IX。一般地，在碱金属氢氧化物如LiOH、NaOH或KOH存在下于含水溶剂如甲醇、乙醇或THF中水解可除去5-方案IX中的甲酯。
在方案X中，将市售而得的andrenolone盐酸盐(1-方案X)如方案VIII进行N-保护而得BOC衍生物2-方案X。
                        方案X
Figure A9519485300651
a)(BOC)2O，NaOH，1，4-二噁烷，水；b)BrCH2CO2CH3，碳酸钾，丙酮；c)4M盐酸的1，4-二噁烷溶液；d)1-(BOC)-2-(溴甲基)苯并咪唑，三乙胺，THF，二氯甲烷；e)TFA，二氯甲烷；f)1.0NLiOH，THF，水。
将2-方案X按照方案IX二烷基化而得3-方案X。按照方案VIII将3-方案X的氮原子保护基团除去而得胺4-方案X，为相应铵盐。用1-(BOC)-2-(溴甲基)苯并咪唑在THF和二氯甲烷的混合溶剂中于三乙胺存在下将4-方案X烷基化而得一苯并咪唑衍生物5-方案X。随后按照方案VIII除去5-方案X的BOC基团而得6-方案X。按照方案1和2除去6-方案X的酯基而得7-方案IX。另外，可先除去5-方案X的酯基，然后再除去BOC基团。
在方案XI中，W部分通过酰胺偶联反应制备。
                      方案XI
Figure A9519485300661
a)丙烯酸乙酯，乙酸；b)SOCl2；c)2-(氨基甲基)苯并咪唑，DIEA，二氯甲烷；d)NaOH，水，甲醇。
开始，按照Chem.Ber，91，2239，1958中所述方法通过将4-(羧基)苯胺(1-方案XI)在乙酸中Michael-型加成到丙烯酸乙酯上制备3-[4-(羧基)苯基]氨基]丙酸乙酯(2-方案XI)。用亚硫酰氯将化合物2-方案XI中的羧基转化为酰氯，将该酰氯与2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐水合物在二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液中缩合而形成化合物3-方案XI。用氢氧化钠的含水甲醇液将3-方案XI的乙酯皂化而得化合物4-方案XI；或者可用其它金属氢氧化物或碳酸盐在适当溶剂中将该酯转化为羧酸。
                       方案XII
Figure A9519485300671
通式1g-方案XII的起始物是按照Egbertson等在药物化学杂志1994，37，2537-3551中所述的方法制备而得的，该方法为将N-保护的酪氨酸衍生物的酚烷基化、除去N-保护基团并且将胺磺酰化。用4-溴丁酸苄酯作为烷化剂制备中间体1d-方案XII。除去苄酯，与邻-亚苯基二胺在标准条件下反应而得苯并咪唑1f-方案XII。最后，将甲酯皂化而得目的化合物1g-方案XII。
中间体通式(XXX)化合物可以从适当保护起来的氨基酸和苯基-1，2-二胺或2-硝基-苯胺(市售而得)制备而得，或者通过本领域专业人员按照方案(XIII)和(XIV)的方法制备而得。
                            方案XIIIa)氯甲酸异丁酯，THF，三乙胺；b)Δ，AcOH。
                          方案XIV
Figure A9519485300681
a)亚硫酰氯；b)Fe，AcOH，Δ。
本发明所用的酰胺偶联剂表示可形成肽键的试剂。一般的偶联方法使用碳化二亚胺、活化酸酐和酯以及酰卤。一般用诸如EDC、DCC、DPPA、PPA、BOP试剂、HOBt、N-羟基琥珀酰亚胺和乙二酰氯等试剂。
形成肽键的偶联方法通常为本领域所熟知。通常由Bodansky等在THEPRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，Springer-Verlag，Berlin，1984，Ali等在药物化学杂志，29，984(1986)和药物化学杂志，30，2291(1987)中提出的肽合成方法一般是该技术的实例，其在此都引为本文参考。
一般地，胺或苯胺是通过其游离的氨基用适当的碳化二亚胺偶联剂如N’N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)并可任选地在催化剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)和二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下偶联到适当的羧酸底物上。也可使用其它方法，例如形成适当保护起来的酸底物的游离羧基的活化酯、酸酐或酰卤，将其与适当保护起来的胺的游离氨基可任选地在碱的存在下进行反应。例如，将被保护的Boc-氨基酸或Cbz-脒基苯甲酸在无水溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中于碱如N-甲基吗啉、DMAP或三乙胺的存在下与氯甲酸异丁酯反应形成“活化酸酐”，随后将其与第二个被保护的氨基酸或苯胺的游离胺反应。
通式(XIX)和(XX)化合物可市售而得或者通过本领域已知的方法制备而得，例如在标准参考书，比如COMPENDIUM OF ORGANICSYNTHETIC METHODS，第I-VI卷(Wiley-Interscience)中披露的方法。制备苯并咪唑的通常可行的方法公开在Nestor等的药物化学杂志，1984，27，320上。制备通式(XX)化合物的代表性方法也是本领域的常规方法，例如在EP-A0381033中可找到。
按照标准方法在适当溶剂中从母体化合物和过量酸如氢氯酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸制备这些化合物的酸加成盐。某些化合物可形成可接受的内盐或两性离子。用过量的碱性试剂如含有适当阳离子的氢氧化物、碳酸盐或醇盐或者用适当有机胺处理母体化合物可制备阳离子盐。诸如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++和NH4 +是可药用盐中特殊的阳离子实例。
本发明也提供了一种药用组合物，它包括通式(I)-(V)的化合物和可药用载体。因此，通式(I)-(V)的化合物可用于生产药物。通式(I)-(V)化合物的药用组合物(制备如下)可以配制成非肠道给药的溶液或冻干粉。使用前加入适当稀释剂或其它可药用载体可将粉末重新配制成溶液。液体制剂可以是缓冲、等渗的水溶液。适当稀释剂的实例有等渗生理盐水溶液，即标准的5％葡萄糖的水溶液或缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。这种制剂特别适用于非肠道给药，但也可用于口服或者包含在吸入剂的定量吸入器或喷雾器中。随需要也可加入赋形剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠。
另外，也可将这些化合物包囊、压片或制成口服用乳剂或糖浆剂。可以加入可药用固体或液体载体以增强或稳定组合物，或者利于组合物的配制。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、白土、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。载体也可包括缓释材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，单独使用或者与蜡一起使用。固体载体的含量可不同，但是优选每剂量单位约20毫克至约1克。药物制剂按照制药学的常规技术制备，对于片剂形式包括制粉、混合、制粒和压片(如果需要)；或者对于硬胶囊形式而言则包括制粉、混合和填充。当使用液体载体时，制剂可以是糖浆剂、酏剂、乳剂或水性或非水性悬浮剂。这样的液体制剂可直接口服给药或者填充到软胶囊中。
至于直肠给药，本发明化合物也可与可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇等赋形剂混合而制成栓剂。
本文所述化合物是玻璃体结合蛋白受体的拮抗剂，可用于治疗其中病理因素为与玻璃体结合蛋白受体相互作用的配体或细胞的疾病。例如，这些化合物可用于治疗由于骨基质丢失导致病理的疾病。因此，本发明化合物可用于治疗骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进、佩吉特病、噁性肿瘤高钙血症、骨转移造成的溶骨损伤、由于固定术或性激素缺乏造成的骨丢失。本发明化合物也可用作抗肿瘤、抗血管生成、抗炎和抗转移药物，并可用于治疗动脉硬化症和再狭窄。
这些化合物可经口服或非肠道给予患者，只要药物浓度足以抑制骨吸收或其它适应症。含有该肽的药物组合物随患者的状况以约0.1至约50mg/kg的口服剂量给药。优选口服剂量为约0.5至约20mg/kg。对于急性治疗而言，优选非肠道给药。该肽的5％葡萄糖水溶液或生理盐水溶液的静脉内输注液或者含有适当赋形剂的类似制剂最有效，尽管也可使用肌内快速注射(bolus injection)。一般地，非肠道剂量约为0.01至约100mg/kg，优选0.1和20mg/kg之间。化合物为每日给药1至4次以使每日总剂量为约0.4至约400mg/kg/天。本领域的专业人员可通过比较药物的血液水平和达到治疗效果所需的浓度易于确定给予化合物的精确水平和方法
可用数种生物测定方法中的一种来检测化合物以确定达到指定药理作用所需的化合物浓度。
对玻璃体结合蛋白结合的抑制
固相[3H]-SK&F-107260与αvβ3结合：将在缓冲液T(含有2mM氯化钙和1％辛基葡萄糖苷)中的人胎盘或人血小板αvβ3(0.1-0.3mg/mL)用含有1mM氯化钙、1mM氯化锰、1mM氯化镁(缓冲液A)和0.05％NaN3的缓冲液T稀释，然后立即以每孔0.1毫升的量加到96孔ELISA板(Corning，New York，NY)中。在每个孔中加入0.1-0.2微克αvβ3。将板于4℃培养过夜。开始实验时，用缓冲液A将孔冲洗一次，与0.1毫升3.5％小牛血清白蛋白在相同缓冲液中于室温培养1小时。培养后，彻底吸出孔中物，用0.2毫升缓冲液A洗涤两次。
将化合物溶于100％DMSO中制备2mM储备液，将其用结合缓冲液(15mM Tris-HCl(pH7.4)，100mM氯化钠，1mM氯化钙，1mM氯化锰，1mM氯化镁)稀释得终浓度为100uM的化合物。然后将该溶液稀释到所需化合物终浓度。将各种浓度(0.001-100μM)的未标记拮抗剂加到各孔中，一式三份，然后加入5.0nM的[3H]-SK&F-107260(65-86Ci/mmol)。
将板于室温培养1小时。培养后，彻底吸出孔中物并用0.2毫升冰冷却的缓冲液A将每孔依次洗涤1次。用0.1毫升1％的SDS增溶受体，在BeckmanLS液闪计数器(40％效率)中加入3毫升Ready Safe通过液体闪烁计数确定结合的[3H]-SK&F-107260。在2μM SK&F-107260存在下测定[3H]-SK&F-107260的非特异性结合，始终低于总放射性配基输入量的1％。用非线性最小平方曲线拟合程序(从LUNDON-2程序修正)确定IC50(抑制50％[3H]-SK&F-107260结合的拮抗剂浓度)。按照以下等式计算Ki(拮抗剂的离解常数)：Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中L和Kd分别为[3H]-SK&F-107260的浓度和离解常数。
本发明化合物可以约0.001至50微摩尔的浓度范围抑制玻璃体结合蛋白结合到SK&F-107260上。
本发明化合物也用在本领域评价骨形成抑制作用的标准测定方法检测了体外及体内骨吸收，例如公开在EP 528587中的凹点形成测定法，该方法也可用人破骨细胞替代大鼠破骨细胞来实施，卵巢切除的大鼠模型由Wronski等描述在Cells and Materials 1991，Sup.1，69-74中。
血管平滑肌细胞迁移测定
使用大鼠或人主动脉平滑肌细胞。在Transwell细胞培养室中用具有8μm孔的聚碳酸酯膜(Costar)监测细胞迁移。滤器的下表面用玻璃体结合蛋白涂覆。将细胞悬浮在补充有0.2％小牛血清白蛋白的DMEM中，浓度为2.5-5.0×106细胞/毫升，并在20℃用不同浓度的测试化合物预处理20分钟。单独的溶剂用作对照。将0.2毫升细胞悬浮液置于室的上部隔室。下部隔室含有0.6毫升补充有0.2％小牛血清白蛋白的DMEM。于37℃在95％空气/5％CO2的气氛下培养24小时。培养后，小心刮除滤器上表面的未迁移细胞。然后将滤器固定在甲醇中，用10％的Giemsa染剂染色。通过以下方法之一测量迁移：a)计数迁移至滤器下表面的细胞数；或者b)用10％乙酸提取染色细胞，然后在600nM测定吸收率。
甲状旁腺切除的大鼠模型
每个实验组由5-6个雄性Sprague-Dawley大鼠组成。使用前7天将大鼠甲状旁腺切除(由Taconic农场的小贩进行)。使用前24小时，尾部穿刺后立即将血液抽到肝素化试管中测定全血中的循环离子钙水平。使用离子钙水平(用Ciba-Corning634型钙pH值分析器测定)是1.2mM/L的大鼠。然后用不含钙的卷心菜和去离子水喂食大鼠。实验开始时大鼠的体重约为100克。测定基线钙水平，用对照赋形剂(盐水)或化合物(溶于盐水)一次静脉内(尾静脉)快速注射给予大鼠，然后立即一次皮下注射人甲状旁腺激素1-34肽(hPTH1-34，剂量0.2mg/kg，在盐水/0.1％小牛血清白蛋白中，Bachem，Ca)或者PTH赋形剂。给予化合物/PTH后2小时测定血钙对PTH的反应(以及化合物对此反应的任何效应)。
大鼠尺骨漂移模型
每个实验组由8-10个实验开始时体重约为30至40克的雄性Sprague-Dawley或Wistar大鼠组成。将待测药物通过适当途径以每日一次或多次的剂量给药7天。第一次给药前，将可及时标记骨形成表面位置的荧光标记物(四环素25mg/kg或钙黄绿素10mg/kg)一次给予大鼠。给予化合物后，处死大鼠，在肘部除去两个前肢，在踝部切除脚并除去皮肤。将样品冷冻，垂直固定在切片机卡盘上。在低温恒温器中横切尺骨的中柄部。在骨密质的背中部在形态学上测定骨吸收率。如下进行测量：骨膜表面骨吸收量相当于骨膜表面朝荧光标记物(在第零天已结合到骨内形成表面)前进的距离；通过从第零天标记物与骨膜表面之间的骨宽度减去第7天的宽度计算得该距离；将结果除以7而得骨吸收率(微米/天)。
人破骨细胞吸收测定法(“凹点测定法”)
·从液氮贮存室中取出破骨细胞瘤衍生而得的细胞悬浮液等分试样，迅速于37℃温热并在RPMI-1640培养基中离心(1000rpm，4℃离心5分钟)洗涤1次。
·抽吸培养基，用鼠抗-HLA-DR抗体替代，以1∶3稀释在RPIM-1640培养基中。在冰上培养30分钟，并常常混合该细胞悬浮液。
·用冷RPIM-1640离心(1000rpm，4℃离心5分钟)洗涤细胞2次并将细胞转入无菌的15毫升离心管中。在改良Neubauer计数室中计数单核细胞数。
·从贮存瓶中取出足量的涂覆有羊抗-鼠IgG的磁性球(5/单核细胞)，放置于5毫升的新制培养基(洗去毒性叠氮化物防腐剂)中。将小球固定在磁体上除去培养基，然后用新制培养基替代。
·将小球与细胞混合，并将该悬浮液在冰上培养30分钟。不断混合悬浮液。
·将涂覆有小球的细胞固定在磁体上，将剩余的细胞(富含破骨细胞的部分)倾析到无菌50毫升离心管中。
·将新制培养基加到小球涂覆的细胞中以移除收集到的每一破骨细胞。重复该洗涤过程10次。弃去小球涂覆的细胞。
·在计数室中计数破骨细胞，使用大口径一次性塑料巴斯德瓶，将该室用样品填充。
·离心沉淀细胞，将破骨细胞的密度在EMEM培养基(补充有10％的小牛血清和1.7g/L的碳酸氢钠)中调节至1.5×104/ml。
·将细胞悬浮液的3毫升等分试样倾析到15毫升离心管中。离心沉淀细胞。
·向每个管中加入3毫升适当的处理物(在EMEM培养基中稀释至50μM)。也包括适当赋形剂对照、阳性对照(稀释至100ug/ml的87MEM1)以及同型(isotype)对照(稀释至100ug/ml的IgG2a)。于37℃培养30分钟。
·将0.5毫升细胞等分试样接种到48孔板中的无菌牙本质切片上并于37℃培养2小时。每次四份。
·将切片用温PBS(6孔板，10ml/孔)洗涤6次，然后置于新制处理物或对照中。于37℃培养48小时。
抗酒石酸盐酸性磷酸酶(TRAP)过程(破骨细胞系细胞的选择性染色)
·将切片在磷酸盐缓冲盐水中洗涤并在2％戊醛(在0.2M二甲胂酸钠中)中固定5分钟。
·将其在水中洗涤并在TRAP缓冲液中于37℃培养5分钟。
·在冷水中洗涤后，将其在冷乙酸盐缓冲液/坚牢红石榴红中于4℃培养5分钟。
·抽吸掉过量的缓冲液，在水中洗涤后将切片于空气中干燥。
·用亮域显微镜计数TRAP阳性破骨细胞，然后通过超声将其从牙本质表面除去。
·用Nikon/Lasertec ILM21W同焦点显微镜确定凹点容积。
           对RGD-介导的GPHb-IIIa结合的抑制
GPIIb-IIIa的纯化
将10单位过期、洗涤后的人血小板(来自红十字会)通过在3％辛基葡萄糖苷、20mM Tris-HCl，pH7.4，140mM NaCl，2mM CaCl2中于4℃缓缓搅拌2小时而溶解。将溶解物于100,000g离心1小时。将所得上清液加至5毫升扁豆凝集素琼脂糖4B柱(E.Y.Labs)中，该柱用20mM Tris-HCl，pH7.4，100mM NaCl，2mM CaCl2，1％辛基葡萄糖苷(缓冲液A)预平衡。培养2小时后，用50毫升冷缓冲液A洗涤柱。用含有10％葡萄糖的缓冲液A洗脱凝集素保留的GPIIb-IIIa。所有过程都在4℃进行。通过SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳表明所得GPIIb-IIIa的纯度＞95％。
将GPIIb-IIIa结合到脂质体中
将磷脂酰丝氨酸(70％)和磷脂酰胆碱(30％)的混合物(Avanti PolarLipids)在氮气流下干燥到玻璃试管壁上。将纯化后的GPIIb-IIIa稀释至0.5mg/mL的终浓度，并与该磷脂以蛋白质∶磷脂为1∶3(w/w)的比例混合。将混合物再悬浮，在超声浴中超声5分钟。然后用12,000-14,000分子量的断流渗析管以1000倍过量的50mM Tris-HCl，pH7.4，100mM NaCl，2mM CaCl2将混合物渗析过夜(2次)。将含有GPIIb-HIa的脂质体于12,000g离心15分钟，再悬浮在渗析缓冲液中使蛋白终浓度约为1mg/mL。将脂质体贮存在-70℃直至使用。
对GPIIb-IIIa的竞争性结合
对纤维蛋白原受体(GPIIb-HIa)的结合用[3H]-SK&F-107260作为RGD-型配基通过间接竞争性结合法进行测定。结合试验是在96孔过滤板(Millipore Corporation，Bedford，MA)上用0.22um的亲水durapore膜进行的。将每个孔用0.2毫升10μg/mL聚赖氨酸(polylysine)(Sigma ChemicalC0.，St.Louis，MO.)于室温预先涂覆1小时以阻断非特异性结合。将不同浓度的未标记苯并二氮杂一式四份加到孔中。将[3H]-SK&F-107260加至每个孔中使终浓度为4.5nM，然后加入1μg含有纯化血小板GPIIb-IIIa的脂质体。将混合物于室温培养1小时。用Millipore过滤多支管将结合GPIIb-IIIa的[3H]-SK&F-107260从未结合中分离，然后用冰冷的缓冲液洗涤两次，每次0.2毫升。在40％效率的Beckman液闪计数器(LS6800型)中于1.5毫升Ready Solve(Beckman Instruments，Fullerton，CA)中计数留在滤器上的结合放射性。在2μM未标记SK&F-107260存在下测定非特异性结合，始终低于加到样品中的总放射性的0.14％。所有的数据点都是四个测定结果的平均值。
用非线性最小平方曲线拟合法分析竞争性结合数据。该方法提供了拮抗剂的IC50(平衡时50％抑制[3H]-SK&F-107260特异性结合的拮抗剂浓度)。拮抗剂的IC50值与平衡离解常数(Ki)的关系为Cheng and Prusoff等式：Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中L是竞争性结合测定法中所用[3H]-SK&F-107260的浓度(4.5nM)，Kd是[3H]-SK&F-107260的离解常数，它为4.5nM，由Scatchard分析测得。
本发明化合物可抑制玻璃体结合蛋白与SK&F-107260结合，玻璃体结合蛋白受体的Ki比纤维蛋白原受体的Ki大约10倍。优选化合物对玻璃体结合蛋白受体的Ki比对纤维蛋白原受体的Ki大30倍。最优选化合物对玻璃体结合蛋白受体的Ki比对纤维蛋白原受体的Ki大100倍。
以下实施例并不以任何方式限制本发明，只是为了阐明如何制备及使用本发明化合物。许多其它的实施方案对本领域的专业人员是显而易见的。
实施例
总言
核磁共振谱是用Bruker AM250或Bruker AC400光谱仪在250或400MHz记录的。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲基亚砜，CD3OD是四氘代甲醇。化学位移是从内标四甲基硅烷以下以百万分之一(δ)记录的。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝明显，br＝宽。J表示NMR偶合常数，以赫兹计算。连续红外波(IR)谱是在Perkin-Elmer 683红外分光计上记录的，Fourier转换红外(FTIR)谱是在Nicolet Impact 400D红外分光计上记录的。IR和FTIR谱是以传递方式记录的，谱带位置以反波长数(cm-1)记录。质谱是在VG70FE、PE Svx APl III或VG ZAB HF仪器上用快速原子轰击(FAB)或电子喷雾(ES)离子化技术测定的。元素分析用Perkin-Elmer240C元素分析仪获得。熔点是在Thomas-Hoover熔点仪上测定的，并且未校正。所有的温度都是以摄氏温度报道的。
将Analtech Silica Gel GF和E.Merck Silica Gel60F-254薄层板用于薄层色谱法。闪式和重力色谱是在E.Merck Kieselgel60(230-400目)硅胶上进行的。分析和制备HPLC是在Rainin或Beckman色谱上进行的。ODS是指十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶色谱载体，5μApex-ODS指粒度为5μ的十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶色谱载体，由Jones Chromatography，Littleton，Colorado制造。YMC ODS-AQ是ODS色谱载体，其为日本Kyoto YMC有限公司的注册商标。PRP-1是聚(苯乙烯二乙烯基苯)色谱载体，是Hamilton Co.，Reno，Nevada的注册商标。Celite是过滤助剂，由酸洗涤过的硅藻土硅石组成，是Manyille Corp.，Denver，Colorado的注册商标。
(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯、(2S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯、(2R)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1 ，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯、(±)-7-羧基-4-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯、(±)-7-羧基-3-氧代-2-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯、和(±)-8-羧基-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯按照Bondinell等的方法(WO93/00095)制备。2-(氨甲基)咪唑根据Annalen1968，718，249中的方法制备。
制备1
(±)-7-羧基-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯的制备
a)3-[(2-甲氧乙基)氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯
将3-甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(WO93/00095；14.96g，63.05mmol)、NBS(16.83g，94.58mmol)、过氧苯甲酰(1.53g，6.31mmol)和CCl4(315mL)的混合物加热回流。18.5h后，将反应液在冰中充分冷却并滤除琥珀酰亚胺沉淀。浓缩滤液得黄色油。
将该黄色油溶于干燥的THF(315mL)，一次性加入2-甲氧基乙胺(16.4mL，189.2mmol)。将该橙黄色溶液在室温下搅拌40分钟，然后浓缩除去THF。残余物用Et2O(630mL)稀释并依次用1.0N NaOH(125mL)和H2O(125mL)洗涤。将合并的水溶液层再次用Et2O(300mL)提取，合并的有机层用盐水洗涤(125mL)，干燥(MgSO4)。浓缩并经硅胶色谱分离(3∶2EtOAc/己烷)得到黄色油状标题化合物(10.30g，53％)：TLC Rf(1∶1EtOAc/己烷)0.43；
                                       1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.51(t，J＝5.1Hz，1H)，3.36(s，3H)，2.82(t，J＝5.1Hz，2H)，1.61(s，9H)；FTIR(CCl4)1723，1530，1369，1302，1162，1116，842cm-1；MS(ES)m/e311((M+H)+，255(M+H-C4H8)+。
b)3-[[N-(2-甲氧乙基)-N-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯
室温下，将二碳酸二叔丁酯(7.97g，36.51mmol)一次性加入到3-[(2-甲氧乙基)氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(10.30g，33.19mmol)的CHCl3(165mL)溶液中。16小时后，将反应液浓缩并用己烷再次浓缩(以除去CHCl3)。经硅胶色谱分离(20％EtOAc/己烷)得到黄色油状标题化合物(13.21g，97％)：TLC Rf(20％EtOAc/己烷)0.49；
                               1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.85-8.15(m，3H)，4.75-4.95(m，2H)，3.35-3.65(m，4H)，3.25(bss，3H)，1.60(s，9H)，1.15-1.80(m，9H)；FTIR(CCl4)1723，1701，1531，1368，1304，1161，1119cm-1；MS(ES)m/e428.2(M+NH4)+，411.2(M+H)+，355.2(M+H-C4H8)+，311.2(M+H-C4H8-CO2)+.
c)4-氨基-3-[[N-(2-甲氧乙基)-N-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯
将10％Pd/C(3.42g，3.22mmol)加入到3-[[N-(2-甲氧乙基)-N-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(13.21g，32.18mmol)的EtOAc(320mL)溶液中，并将混合物于室温及H2(55psi)的条件下在Parr装置上振摇。4小时后，将反应液用Celite过滤，浓缩滤液得到无色泡沫状标题化合物(12.16g，99％)：TLC Rf(20％EtOAc/己烷)0.34；
                                       1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.68-7.77(m，2H)，6.56(d，J＝8.9Hz，1H)，5.00(brs，2H)，4.46(s.2H)，3.38-3.52(m，2H)，3.32(s，3H)，3.20-3.35(m，2H)，1.57(s，9H)，1.48(s，9H)；FIIR(CCl4)3490，3340，3230，1703，1673，1642，1367，1284，1149，1170cm-1；MS(ES)m/e403.2(M+Na)+，381.2(M+H)+，325.2(M+H-C4H8)+，281(M+H-C4H8-CO2)+，269.0(M+H-2xC4H8)+，225.0(M+H-2xC4H8-CO2)+.
d)(±)-4-[2-(1，4-二甲氧基-1，4-二氧丁基)氨基]-3-[[N-(2-甲氧乙基)-N-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯
将4-氨基-3-[[N-(2-甲氧乙基)-N-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯(12.16g，31.96mmol)和乙炔二羧酸二甲酯(dimethylacetylenedicarboxylate)(4.3mL，35.2mmol)的MeOH(65mL)溶液加热回流45分钟，然后冷却至室温。将得到的溶液与MeOH(260mL)和10％Pd/C(6.80g，6.4mmol)合并，混合物于室温及H2C(50psi)的条件下在Parr装置上振摇。6.5小时后，将反应液用Celite过滤，滤液在旋转蒸发仪(rotavap)上浓缩。残余物用CHCl3再次浓缩(以除去MeOH)，然后用硅胶进行色谱分离(30％EtOAc/己烷)。得到淡黄色油状标题化合物(15.03g，90％)：TLC Rf(30％EtOAc/己烷)0.39；HtNMR(250MHz，CDCl3)δ7.82(dd，J＝8.6，2.0Hz.1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，
6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.35-6.55(m，1H)，4.55-4.70(m，1H)，4.52(1/2AB，J＝15.1
Hz，1H)，4.40(1/2AB，J＝15.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)，3.35-3.50(m，
2H)，3.31(s，3H)，3.20-3.30(m，2H)，2.98(dd，J＝16.2，6.7Hz，IH)，2.84(dd，
J＝16.2，6.8Hz，1H)，1.56(s，9H)，1.48(s，1H)：FTIR(CCl4)3312，1748，1704，
1670，1610，1367，1297，1142，1172cm-1；Me(ES)m/e547.2(M+Na)+，525.2
(M+H)+，469.2(M+H-C4H8)+，425.2(M+H-C4H8-CO2)+.
e)(±)-7-羧基-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
0℃下，将TFA(140mL)一次性加入到(±)-4-[2-(1，4-二甲氧基-1，4-二氧丁基)氨基]-3-[[N-(2-甲氧乙基)-N-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯(15.03g，28.65mmol)的无水CH2Cl2(140mL)溶液中，将得到的淡黄色溶液温至室温。2小时后，将溶液在旋转蒸发仪上浓缩，残余物用甲苯再次浓缩(以除去残余的TFA)。将得到的油与甲苯(280mL)和Et3N(20mL，143mmol)合并，并将混合物加热回流。生成浅黄色均相溶液。23.5小时后，将混合物在旋转蒸发仪上浓缩得固体残余物。将其在回流下溶于最少量的MeOH(大约720mL)，用H2O(720mL)稀释，用冰醋酸(8mL)酸化。将溶液冷却至室温，然后在冰箱中冷却。数小时后，再次加入更多的冰醋酸(24mL)。将混合物在冰箱中放置过夜后过滤。固体依次用MeOH和Et2O洗涤，然后高真空干燥得到近无色粉末状标题化合物(6.40g，66％)：mp228-230℃；
     TLC Rf(10％MeOH/CHCl3)0.51；1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ7.59
(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.50-6.60(m，2H)，5.43(d，J＝16.6
Hz，1H)，5.12-5.22(m，1H)，4.04(d，J＝16.6Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.20-3.70(m，
4H)，3.08(s，3H)，2.83(dd，J＝16.7，8.8Hz，1H)，2.65(dd，J＝16.7，5.3Hz，1H)；MS
(ES)m/e359.0(M+Na)+，337.0(M+H)+.
将母液在旋转蒸发仪上浓缩至大约500mL，冷却、过滤得另一批浅黄色油状标题化合物(1.51g，总产量＝7.91g，82％)：mp226-229.5℃。
                            制备2
使用制备1的方法，不同的是用3，4-亚甲二氧基苯乙胺代替2-甲氧基乙胺，制得如下化合物：
a)(±)-7-羧基-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)δ7.51(dd，
J＝8.6，2Hz，1H)，7.45(s，1H)，6.57(m，2H)，6.49(m，2H)，5.87(s，2H)，5.32(d，
J＝16.5Hz，1H)，5.07(m，1H)，3.78(d，J＝16.5Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.56(m，2H)，
2.88(dd，J＝16.7，8.8Hz，1H)，2.60(m，3H).
                              制备3
(±)-7-羧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯的制备
a)3-[[二-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯
室温下，将亚氨基二羧酸二叔丁酯(di-tert-butyliminodicarboxylate)(4.35g，20.0mmol)加入到氢化钠(0.48g，20.0mmol)在无水DMF(30mL)中的悬浮液中。30分钟后，迅速滴加3-溴甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(6.3g，20mmol)的DMF(15mL)溶液。16小时后，蒸除溶剂，将残余物在EtOAc(200mL)和水(40mL)之间进行分配。有机层用水(3×50mL)和盐水(40mL)萃取，最后用Na2SO4干燥。除去溶剂得到粗产物，将其用闪式色谱分离(15∶85；EtOAc∶己烷)纯化得到标题化合物(81.5％)：MS(ES)m/e453
(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-8.10(m，3H)，5.16(s，2H)，1.62(s，
9H)，1.49(s，18H).
b)4-氨基-3-[[二-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯
将3-[[二-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(4.2g，9.3mmol)的乙醇(150mL)溶液在10％Pd/C(0.40g)的存在下，在40psi进行氢化。30分钟后，滤除催化剂并蒸除溶剂，以基本上定量的收率得到标题化合物：MS
(ES)m/e423(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.71(d，J＝8.4
Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92(brs，2H)，4.68(s，2H)，1.62(s，9H)，1.49(s，
18H).
c)(E/Z)4-[2-(1，4-二甲氧基-1，4-二氧-2-丁烯基)氨基]-3-[[二-(叔丁氧羰酰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯
将4-氨基-3-[[二-(叔丁氧羰酰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯(3.9g，9.2mmol)和乙炔二羧酸二甲酯(1.34g，9.4mmol)的溶液回流1小时并蒸发至干得到标题化合物：MS(ES)
m/e565.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.69(s，1H)，7.91(s，1H)，7.77
(m，1H)，6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，5.56(s，1H)，4.92(s，2H)，3.77(s，3H)，3.59(s，
3H)，1.62(s，9H)，1.49(s，18H).
d)(±)4-[2-(1，4-二甲氧基-1，4-二氧丁基)氨基]-3-[[二-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯
将(E/Z)4-[2-(1，4-二甲氧基-1，4-二氧-2-丁烯基)氨基]-3-[[二-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯(5.2g，9.2mmol)的甲醇(150mL)溶液在10％Pd/C(0.75g)的存在下，在40psi进行氢化。2小时后，滤除催化剂并蒸除溶剂得到产物粗品。经闪式硅胶色谱分离纯化得标题化合物(80％)。MS(ES)m/e567.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ
7.82(s，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，6.39(d，J＝8.5Hz，1H)，4.70(d，J＝4.5Hz，2H)，
4.61(m，1H)，3.72(s，6H)，2.82-2.99(m，2H)，1.62(s，9H)，1.49(s，18H).
e)(±)4-[2-(1，4-二甲氧基-1，4-二氧丁基)氨基]-3-(氨甲基)苯甲酸，二-(三氟乙酸)盐
将4-[2-(1，4-二甲氧基-1，4-二氧丁基)氨基]-3-[[二-(叔丁氧羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯(4.0g，7.1mmol)在二氯甲烷(100mL)和三氟乙酸(25mL)混合物中的溶液在室温下放置16小时。蒸除溶剂并将残余物与乙醚一起研制，以基本上定量的收率得到标题化合物：MS(ES)m/e310.2(M+H)+；1H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(brs，3H)，7.89(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.25(d，J＝8.4Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.05(s，2H)，3.69(s，
3H)，3.65(s，3H)，2.89-3.07(m，2H).
f)(±)-7-羧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
在-10℃、氩气的条件下，将甲醇钠的甲醇溶液(25 wt％，6.7mL，30mmol)加入4-[2-(1，4-二甲氧基-1，4-二氧丁基)氨基]-3-(氨甲基)苯甲酸，二-(三氟乙酸)盐(4.0g，7.0mmol)的溶液中。30分钟后，将该冷溶液用乙酸(1.5mL)中止反应。将反应混合物在-20℃放置一小时并过滤。将滤饼在水(30mL)中制成淤浆，过滤得标题化合物(65％)：MS(ES)
m/e279.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(t，J＝5.4Hz，1H)，7.55
(m，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.05(m，2H)，3.76(dd，J＝15.8，7.5
Hz，1H)，2.82(dd，16.8，9.8Hz，1H)，2.65(dd，J＝16.8，4.5Hz，1H).
                             制备4
2-(甲氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐的制备
a)2-[(叔丁氧羰基)肌氨酰]氨基苯胺
将苯二胺(100g，0.924摩尔)和Boc-肌氨酸(175g，0.924摩尔)的DMF(1750mL)溶液在氩气下冷却至-10℃，用1小时时间以缓流加入DCC(190.8g，0.924摩尔)的CH2Cl2(1750mL)溶液。温度在加料过程中升至0℃。将反应液搅拌过夜，使温度自然升至室温。滤除白色沉淀，滤液用H2O(3.5L)和饱和盐水(1L)稀释。分离CH2Cl2层，水相用EtOAc(2×1L)萃取。合并的有机层用H2O(1L)和盐水(0.5L)洗涤，然后将其浓缩得到黄色残余物(341g)。将其与EtOAc一起研制得到标题化合物(179.4g，70％)：mp134-136℃。
b)2-[(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨甲基]苯并咪唑
将2-[(叔丁氧羰基)肌氨酰]氨基苯胺(178.4g，0.639摩尔)在THF(900mL)和AcOH(900mL)中的溶液在氩气下加热回流1小时，然后小心地对反应体系抽真空，蒸除大部分THF。将残余的溶液倒入搅拌的冰水中，加入浓NH4OH(1150mL)将pH调至10。生成的油状物搅拌过夜后形成结晶。滤出固体并在50℃及大气压下干燥两天，生成黄白色固体(167g，100％)：mp140-150℃。在室温和大气压下进一步干燥得标题化合物的粗品(162g，97％)。
c)2-(甲氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐
将4M HCl/二氧六环(616mL，2.46摩尔)和苯甲醚(134mL，1.23摩尔)的溶液在氩气下冷却至0℃，用30分钟时间以缓流加入2-[(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨甲基]苯并咪唑(161g，0.616摩尔)的CH2Cl2(800mL)溶液。温度在加料过程中升至8℃，并在加料结束前开始形成白色沉淀。反应液搅拌20分钟，然后通过过滤收集标题化合物(66.6g，46％)：mp250-255℃(分解)。C9H11N3·2HCl的分析计算值：C，46.17；H，5.60；N，17.95。实测值：C，46.33；H，5.68；N，17.55。将滤液用Et2O稀释，混合物放置过夜。过滤后得到另一批粉色固体状标题化合物(62g；总产量128.6g，89％)：mp248-253℃(分解)。
实施例1
(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.57g，1.82mmol)和亚硫酰氯(15mL)的混合物回流1小时。将生成的橙色溶液浓缩至干得到黄橙色泡沫状物。将其溶于CH2Cl2(10mL)并在0℃、氩气的条件下滴加到含有2-(氨甲基)苯并咪唑二盐酸盐(1.2g，5.46mmol)、吡啶(0.72g，9.1mmol)和三乙胺(0.55g，5.46mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中。然后将反应混合物在室温和氩气下进行搅拌。25.5小时后，向反应混合物中加入CH2Cl2((200mL)和5％NaHCO3(50mL)使生成淡黄色沉淀，滤出沉淀并晾干得标题化合物(0.11g，14％)。将滤液分离，有机层依次用5％NaHCO3(50mL)和H2O(50mL)洗涤，然后在旋转蒸发仪上浓缩。在与CH2Cl2一起研制并经晾干后，收集黄色固体使得到更多的标题化合物(0.35g，45％)：
1H NMR(250MHz，CDCl3/DMSO-d6)δ6.30-8.70(m，9H)，5.52(d，J＝16
Hz，1H)，5.14(m，1H)，4.67(d，J＝5Hz，2H)，3.80(d，J＝17Hz，1H)，3.63(s，3H)，
2.97(s，3H)，2.85(dd，J＝16，9Hz，1H)，2.64(dd，J＝17，5Hz，1H)；MS(ES)m/e
422.2(M+H)+.
b)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将1.0N LiOH(0.57mL，0.57mmol)滴加到(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.11g，0.26mmol)在THF(4mL)和H2O(5mL)中的溶液中。将得到的淡棕黄色溶液搅拌21.5小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩。将得到的残余物冷冻干燥得黄色粉末状产物粗品(0.11g，100％)。经制备型HPLC(PRP1柱，梯度洗脱，10-20％CH3CN/H2O-0.1％TFA)纯化得标题化合物：
         1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ6.45-9.06(m，9H)，5.53(d，J＝16Hz，
1H)，5.13(m，1H)，4.86(d，J＝5Hz，2H)，3.87(d，J＝17Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.80
(dd，J＝17，9Hz，1H)，2.57(dd，J＝17，5Hz，1H)；MS(ES)m/e 408.2(M+H)+.
C21H21N5O4·4/3CF3CO2H·H2O的分析计算值：C，49.22；H，4.25；N，12.13。实测值：C，49.24；H，4.22；N，12.11。
实施例2
(±)-7-m(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下，将EDC(230mg，1.2mmol)加入到搅拌中的(±)-7-羧基-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(382.4mg，1.0mmol)、2-(氨甲基)苯并咪唑盐酸盐(264mg，1.2mmol)、HOBT·H2O(162mg，1.2mmol)、和二异丙基乙基胺(0.70mL，4.0mmol)的无水DMF(5mL)溶液中。19小时后，将反应液在旋转蒸发仪上浓缩(高真空)，残余物在H2O(5mL)和EtOAc(20ml)之间进行分配。分液并将有机层用H2O(5mL)洗涤。经干燥(MgSO4)、浓缩、硅胶色谱分离(用5％MeOH/CHCl3上样；梯度：5％MeOH在1∶1 EtOAc/CHCl3中的溶液(300mL)，然后是10％MeOH/EtOAc(400mL)，然后是10％MeOH/CHCl3)，得到米色固体状标题化合物(414.9mg，81％)：
TLC(10％MeOH/EtOAc)Rf0.62；1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ8.72(brt，
J＝5.6Hz，1H)，7.35-7.75(m，4H)，7.00-7.35(m，7H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37
(brd，J＝3.5Hz，1H)，5.42(d，J＝16.6Hz，1H)，5.08-5.20(m，1H)，4.52-4.75(m，2H)，
3.93(d，J＝16.6Hz，1H)，3.45-3.72(m，2H)，3.61(s，3H)，2.83(dd，J＝16.7，8.9Hz，
1H)，2.60-2.75(m，3H)；MS(ES)512.2(M+H)+.
b)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(413.1mg，0.81mmol)、1.0NLiOH(0.97mL，0.97mmol)、THF(4mL)和H2O(3mL)的混合物在40-45℃搅拌20分钟，然后将得到的溶液在室温下搅拌17小时。用TFA(0.19mL，2.4mmol)酸化、浓缩得到米色固体。用CH3CN/H2O重结晶得无色粉末状标题化合物(343.2mg，69％)：HPLC(PRP-1，30％CH3CN/H2O-0.1％TFA)
K1＝1.5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68-7.75(m，2H)，7.60(dd，J＝8.6，2.2Hz，
1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.07-7.22(m，5H)，6.61(d，J＝8.6
Hz，1H)，5.46(d，J＝16.8Hz，1H)，5.18(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.81(d，
J＝16.8Hz，1H)，3.61-3.78(m，2H)，2.94(dd，J＝16.8，9.0Hz，1H)，2.71-2.83(m，
2H)，2.65(dd，J＝16.8，5.1Hz，1H)；MS(ES)m/e498.4(M+H)+.
C28H27N5O4·CF3CO2H·0.25H2O的分析计算值：C，58.49；H，4.66；N，11.37。实测值：C，58.52；H，4.47；N，11.04。
                             实施例3
(±)-4-异丙基-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-4-异丙基-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下，将EDC(173mg，0.90mmol)加入到搅拌中的(±)-7-羧基-4-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(240.3mg，0.75mmol)、2-(氨甲基)苯并咪唑二盐酸盐(198mg，0.90mmol)、HOBT·H2O(122mg，0.90mmol)、和二异丙基乙基胺(0.52mL，3.0mmol)的无水DMF(4mL)溶液中。20小时后，将反应液在旋转蒸发仪上浓缩(高真空)，残余物用H2O(5mL)稀释，生成胶状沉淀。加入EtOAc(3ml)并将混合物剧烈搅拌。沉淀仍为胶状，但在形状上有了改变，从而以块的形式悬浮于溶剂中。用吸管吸走溶剂并将残余物悬浮于MeOH(3mL)和EtOAc(6mL)。将混合物在室温下剧烈搅拌数分钟，然后在冰中冷却，过滤。将滤饼用EtOAc洗涤并高真空干燥得米色粉末状标题化合物(275.1mg，82％)：                                     1H NMR(250MHz，20％
CD3OD/CDC13)δ7.45-7.70(m，4H)，7.15-7.35(m，2H)，6.56(d，J＝9.1Hz，1H)，
5.22(d，J＝16.9Hz，1H)，5.13(appt，1H)，4.72-4.92(m，1H)，4.72(s，2H)，4.03(d，
J＝16.9Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.00(d，J＝16.4，7.7Hz，1H)，2.67(dd，J＝16.4，6.0Hz，
1H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)450.2(M+H)+.
b)(±)-4-异丙基-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将(±)-4-异丙基-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(275.1mg，0.61mmol)、1.0NLiOH(0.73mL，0.73mmol)、THF(3mL)、和H2O(2.3mL)的混合物在35℃搅拌45分钟，然后将得到的溶液在室温下搅拌。17.5小时后，将溶液过滤，滤液用1.0N HCl(0.73mL)中和。由于产物不形成沉淀，将溶液用TFA(0.2mL)酸化并浓缩.将得到的固体与H2O一起研制生成近无色固体，温热下将其溶于1∶1的CH3CN/H2O。将溶液冷却至室温，用若干量的H2O/0.1％TFA稀释。经ODS色谱分离(20％CH3CN/H2O-0.1％TFA)、浓缩、冷冻干燥得无色粉末状标题化合物(293.4mg，80％)：
HPLC(PRP-1，20％CH3CN/H2O-0.1％TFA)K’＝2.5；1H NMR
(400MHz，CD3OD)δ7.70-7.76(m，2H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.5，
2.2Hz，1H)，7.53-7.60(m，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，5.33(d，J＝16.9Hz，1H)，
5.21(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，4.97(d，J＝1.9Hz，2H)，4.72-4.85(m，1H)，4.10(d，
J＝16.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝16.8，8.9Hz，1H)，2.65(dd，J＝16.8，5.2Hz，1H)，1.21
(d，J＝6.7Hz，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/e436.2(M+H)+.
C23H25N5O4·1.25CF3CO2H·1.25H2O的分析计算值：C，51.00；H，4.83；N，11.66。实测值：C，51.12；H，4.91；N，11.37。
                      实施例4
(±)-7-[[[N-(2-苯并噻唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-溴甲基苯并噻唑
将2-甲基苯并噻唑(2.0g，13.40mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.39g，13.40mmol)、和AIBN(0.5g，3.04mmol)在CCl4(40mL)中的混合物回流12小时，然后将混合物冷却并过滤。将滤液浓缩并用硅胶色谱(5％EtOAc/己烷)纯化，得黄色油状标题化合物(2.19g，72％)：1HNMR(250MHz，DMSO-d6)：δ5.12(s 2H)，7.5(m，2H)，8.01(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)。
b)2-[(甲氨基)甲基]苯并噻唑
搅拌下，向2-溴甲基苯并噻唑(0.4g，1.75mmol)的THF(4mL)溶液中加入40％的甲胺水溶液(0.30g，8.77mmol)。搅拌过夜，然后将混合物浓缩。将残余物溶于H2O、用2.5N NaOH中和，然后用CH2Cl2提取。将有机提取液干燥(MgSO4)并浓缩，得到棕色油状标题化合物(0.36g，80％)：1HNMR(250MHz，DMSO-d6)：δ2.70(s 3H)，4.71(s，2H)，7.55(m，2H)，8.0(d，J＝7.9Hz，1H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H)。
c)(±)-7-[[[N-(2-苯并噻唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.25g，0.855mmol)、2-[(甲氨基)甲基]苯并噻唑(0.228g，1.283mmol)、EDC(0.31g，1.0026mmol)、HOBT·H2O(0.14g，1.026mmol)、和二异丙基乙基胺(0.30mL，1.711mmol)在干燥DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩，残余物溶于H2O并用CH2Cl2提取。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶色谱分离(5％MeOH/CH2Cl2)黄色油状标题化合物(0.289g，75％)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.65(dd，J＝16.8，5.0Hz，1H)，2.82
(dd，J＝16.8，8.9Hz，1H)，2.90(s，3H)，3.15(s，3H)，3.62(s，3H)，3.90(d，J＝16.1Hz，
1H)，4.90(s，2H)，5.13(m，1H)，5.45(d，J＝16.1Hz，1H)，6.29(d，J＝3.6Hz，1H)，
6.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，
7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H).
d)(±)-7-[[[N-(2-苯并噻唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将2.5N NaOH(3.0mL)加入搅拌中的(±)-7-[[[N-(2-苯并噻唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.289g，0.639mmol)的MeOH(3mL)溶液中。3小时后，将混合物浓缩，残余物酸化至pH4。收集无色固体并将其用Et2O研制，得无色固体状标题化合物(0.250g，89％)：
                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ
2.55(dd，J＝16.8，5.0Hz，1H)，2.75(dd，J＝16.8，8.9Hz，1H)，2.91(s，3H)，3.1(s，
3H)，3.9(d，J＝16.1Hz，1H)，4.9(d，J＝5.7Hz，2H)，5.10(m，1H)，5.45(d，J＝16.1Hz.
1H)，6.29(d，J＝3.6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(s，
1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(d，
J＝7.9Hz，1H)；IR(KBr)3500，3286，3100，3000，1735，1719，1662，1652，1614，
1595，1482，1392，827，765cm-1；MS(ES)m/e439.2(M+H)+.
C22H22N4O4S·1.5H2O的分析计算值：C，56.76；H，5.41；N，12.03。实测值：C，56.37；H，5.23；N，11.86.
                        实施例5
(±)-7-[[[N-(2-苯并噁唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-溴甲基苯并噁唑
按照实施例4(a)的方法，但用2-甲基苯并噁唑代替2-甲基苯并噻唑，制得黄色油状标题化合物(2.22g，70％)：1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ5.17(s 2H)，7.55(m，2H)，8.01(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)。
b)2-[(甲氨基)甲基]苯并噁唑
按照实施例4(b)的方法，但用2-溴甲基苯并噁唑代替2-溴甲基苯并噻唑，制得到棕色油状标题化合物(0.2508，71％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.75(s 3H)，4.71(s，2H)，7.60(m，2H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H)。
c)(±)-7-[[[N-(2-苯并噁唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例4(c)的方法，但用2-[(甲氨基)甲基]苯并噁唑代替2-[(甲氨基)甲基]苯并噻唑，制得棕色油状标题化合物(0.342g，91％)：
                                                            1H NMR(DMSO-d6)δ
2.65(dd，J＝16.8，5.0Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.8，8.9Hz，1H)，2.91(s，3H)，3.15(s，
3H)，3.61(s，3H)，3.90(d，J＝16.1Hz，1H)，4.91(s，2H)，5.15(m，1H)，5.47(d，
J＝16.1Hz，1H)，6.30(d，J＝3.6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.40
(m，2H)，7.72(t，J＝7.4Hz，2H)，7.95(s，1H).
d)(±)-7-[[[N-(2-苯并噁唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例4(d)的方法，将(±)-7-[[[N-(2-苯并噁唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化。经硅胶色谱纯化(2∶8∶1 MeOH/CH2Cl2/Et3N)得米色固体状标题化合物(0.231g，70％)：
      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.45(dd，J＝16.8，5.0Hz，1H)，2.70(dd，
J＝16.8，8.9Hz，1H)，2.90(s，3H)，3.15(s，3H)，3.91(d，J＝16.1Hz，1H)，4.90(d，
J＝5.7Hz，2H)，5.07(m，1H)，5.45(d，J＝16.1Hz，1H)，6.30(d，J＝3.6Hz，1H)，6.58
(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.40(m，2H)，7.70(m，2H)；IR(KBr)3370，3100，
3000，1728，1653，1612，1575，1485，1455，1397，831，765cm-1；MS(ES)m/e421
(M-H)-.
C22H22N4O5·1.25H2O的分析计算值：C，59.39；H，5.45；N，12.50。实测值：C，59.43；H，5.23；N，12.14。
                            实施例6
(±)-7-[[[N-[2-(5(6)-氯苯并咪唑基)甲基]-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-[[(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基]甲基]-5(6)-氯苯并咪唑
搅拌下，向冷的(0℃)Boc-肌氨酸(2.0g，10.571mmol)和Et3N(1.12g，11.01mmol)在无水THF(25mL)中的混合物中加入氯甲酸异丁酯(1.51g，11.01mmol)。1小时后，加入4-氯-1，2-苯二胺(1.43g，10.571mmol)。继续搅拌2小时，然后加入乙酸(10mL)，将反应液加热至回流。4小时后，将混合物冷却，浓缩，用2.5N NaOH中和，CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)、浓缩、硅胶色谱分离(1％MeOH/CH2Cl2)得棕色泡沫状标题化合物(2.10g，67％)：1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ1.45(s 9H)，2.95(s，3H)，4.60(s，2H)，7.10(d，J＝9.3Hz，1H)，7.50(d，J＝9.3Hz，1H)，7.60(s，1H)。
b)5(6)-氯-2-[(甲氨基)甲基]-苯并咪唑
搅拌下，向2-[[(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基]甲基]-5(6)-氯苯并咪唑(2.10g，7.101mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(2.2mL，28.404mmol)。搅拌过夜后，将混合物浓缩，用2.5N NaOH中和，CH2Cl2提取。合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得棕色油状标题化合物(1.25g，90％)：1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ2.35(s 3H)，3.88(s，2H)，7.17(d，J＝9.3Hz，1H)，7.50(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，。
c)(±)-7-[[[N-[2-(5(6)-氯苯并咪唑基)甲基]-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例4(c)的方法，但用5(6)-氯-2-[(甲氨基)甲基]-苯并咪唑代替2-[(甲氨基)甲基]苯并噻唑，经硅胶色谱分离(5％MeOH/CH2Cl2)后得到米色固体状标题化合物(0.262g，59％)：
                                           1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ2.65(dd，
J＝16.8，5.0Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.8，8.9Hz，1H)，2.91(s，3H)，3.15(s，3H)，3.61
(s，3H)，3.91(d，J＝16.1Hz，1H)，4.80(d，J＝5.7Hz，2H)，5.15(m，1H)，5.47(d，
J＝16.1Hz，1H)，6.25(d，J＝3.6Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.60
(m，2H).
d)(±)-7-[[[N-[2-(5(6)-氯苯并咪唑基)甲基]-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例4(d)的方法，将(±)-7-[[[N-[2-(5(6)-氯苯并咪唑基)甲基]-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化。与EtOH/Et2O一起研制得到无色固体状标题化合物(0.100g，69％)：1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ2.55(dd，J＝16.8，5.0Hz，1H)，2.75(dd，J＝16.8，8.9Hz，1H)，2.91(s，
3H)，3.10(s，3H)，3.90(d，J＝16.1Hz，1H)，4.9(s，2H)，5.10(m，1H)，5.45(d，16.1
Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(m，3H)，7.50(d，J＝9.3Hz，1H)，
7.60(s，1H)，12.3(brs，1H)，12.5(br s，1H)；MS(ES)m/e456.0(M+H)+.
C22H22ClN5O4的分析计算值：C，56.30；H，5.05；N，14.92。实测值：C，56.27；H，5.30；N，15.14。
                             实施例7
(±)-7-[[[(2-吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)吲哚-2-甲酰胺
将吲哚-2-甲酸乙酯(5g，26.5mmol)和氨水(30mL)的混合物一起在密封的玻璃容器内于80℃下加热过夜。冷却反应液，经过滤收集到无色固体状标题化合物(3.06g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95(br 1H)，7.61(d，1H)，7.41(d，1H)，7.36(br，1H)，7.12(t，1H)，7.01(t，1H)。
b)2-氰基吲哚
将吲哚-2-甲酰胺(3.02g，18.8mmol)的二氯苯基氧膦(20mL)溶液在80℃下加热过夜。冷却反应液，然后将其倒入100mL冰中并用50％氢氧化钠水溶液将pH调至11。用乙酸乙酯提取，随后在真空下浓缩得米色固体，将其用硅胶色谱纯化(1％MeOH/CH2Cl2)得标题化合物(2.41g，90％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.68(d 1H)，7.46(d，1H)，7.36(s，1H)，7.34(t，1H)，7.14(t，1H)。
c)2-氨甲基吲哚
冷却下，将LAH(42mL，1M的THF溶液)通过注射器滴加到2-氰基吲哚(2.0g，14.1mmol)的无水THF(20mL)溶液中，得到的溶液在室温和氩气的条件下搅拌5小时。冷却下滴加H2O以破坏过量的LAH，滤除无色沉淀并用THF洗涤。将滤液干燥(K2CO3)并浓缩，得到黄色固体状标题化合物(2.11g，定量)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41(d 1H)，7.29(d，1H)，6.97(t，1H)，6.91(t，1H)，6.20(s，1H)，3.82(s，2H)，2.18(br，1H)。
d)(±)-7-[[[(2-吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下，将EDC(1.53g，7.99mmol)加入到(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(2.13g，7.26mmol)、2-氨甲基吲哚(1.06g，7.26mmol)、HOBT·H2O(1.08g，7.99mmol)和二异丙基乙基胺(1.53mL，8.71mmol)的无水DMF(10mL)溶液中。20小时后，将反应液在旋转蒸发仪上浓缩(高真空)。将残余物溶于EtOAc，依次用H2O和Na2CO3(2×30mL)洗涤。经干燥(MgSO4)、浓缩、硅胶色谱分离(2％MeOH/CH2Cl2)得标题化合物(1.8g，60％)：1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ8.56(t，1H)，7.95(s，1H)，7.59(s，1H)，7.56(d，1H)，7.43(d，1H)，7.33
(d，1H)，7.01(t，1H)，6.93(t，1H)，6.55(d，1H)，6.33(br，1H)，6.25(s，1H)，5.49(d，
1H)，5.14(t，1H)，4.56(d，2H)，3.82(d，1H)，3.61(s，3H)，2.92(s，3H)，2.75(dd，
1H)，2.53(d，1H)；MS(ES)m/e421.2(M+H)+.
e)(±)-7-[[[(2-吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将1.0N NaOH(1.0mL，1.0mmol)滴加到(±)-7-[[[(2-吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.35g，0.83mmol)在THF(5mL)和MeOH(2mL)中的溶液中。得到的混合物搅拌20小时后浓缩。残余物溶于H2O(20mL)并用TFA酸化。经ODS色谱分离(27％CH3CN/H2O-0.1％TFA)、浓缩、冷冻干燥得米色固体状标题化合物(100mg，30％)：HPLC(ODS，5-60％CH3CN/H2O-0.1％TFA梯度洗脱20分钟)K’＝10.2；1H NMR(400
MHz，DMSO-d6)δ8.55(t，1H)，7.57(s，1H)，7.56(d，1H)，7.43(d，1H)，7.33(d，
1H)，7.01(t，1H)，6.93(t，1H)，6.55(d，1H)，6.33(br，1H)，6.25(s，1H)，5.49(d，1H)，
5.08(t，1H)，4.55(d，2H)，3.82(d，1H)，2.92(s，3H)，2.75(dd，1H)，2.53(d，1H)；MS
(ES)m/e407.2(M+H)+.
C22H22N4O4·H2O的分析计算值：C，62.25；H，5.70；N，13.20。实测值：C，62.66；H，5.64；N，12.99。
                             实施例8
(2S)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(2S)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下，将EDC(1.15g，6.02mmol)加入到(2S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(2.11g，5.02mmol)、2-氨甲基苯并咪唑二盐酸盐(1.15g，6.02mmol)、HOBT·H2O(811mg，6.02mmol)、和二异丙基乙基胺(1.76mL，10mmol)的无水DMF(25mL)溶液中。21小时后，将反应液在旋转蒸发仪上浓缩(高真空)，残余物溶于CH2Cl2(240mL)并用H2O洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，溶于二甲苯，再次浓缩以除去残余的DMF。将粗产物在硅胶上进行色谱分离(MeOH/CHCl3)得标题化合物(1.1g，52％)。
b)(2S)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将1.0N NaOH(4.75mL，4.75mmol)加入到冷的(2S)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(1.0g，2.38mmol)在MeOH(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中。将溶液在室温下18小时后浓缩。经ODS色谱分离(CH3CN/H2O-0.1％TFA)得标题化合物(0.91g，94％)：HPLC(5Altex Ultrasphere ODS，4.5mm×25cm，5-60％CH3CN/H2O-0.1％TFA梯度洗脱20分钟)K’＝5.7；
                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.7-8.9(t，
1H)，6.3-7.6(m，8H)，5.4-5.6(d，1H)，5.0-5.1(q，1H)，4.5-4.7(d 2H)，3.8-3.9(d，
1H)，2.9-3.0(s，3H)，2.7-2.9(dd，2H)；MS(ES)m/e408.2(M+H)+.
C21H21N5O4·3.5H2O的分析计算值：C，53.61；H，6.00；N，14.89。实测值：C，53.38；H，6.00；N，14.55。[α]D-237°(c0.1)
                              实施例9
(2R)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(2R)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例8(a)的方法，用(2R)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯代替(2S)异构体，制得标题化合物(0.37g，86％)。
b)(2R)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例8(b)的方法，将实施例9(a)的化合物皂化得标题化合物(0.20g，57％)：HPLC(5Altex UltFasphere
ODS，4.5mm×25cm，12％CH3CN/H2O-0.1％TFA)K’＝4.7；1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ8.7-8.9(t，1H)，6.3-7.6(m，8H)，5.4-5.6(d，1H)，5.0-5.1(q，1H)，4.5-
4.7(d 2H)，3.8-3.9(d，1H)，2.9-3.0(s，3H)，2.7-2.9(dd，2H)；MS(ES)m/e 408.2
(M+H)+.C21H21N5O4·3.75H2O的分析计算值：C，53.10；H，6.05；N，14.74。实测值：C，52.86；H，6.03；N，14.39。[α]D＝+205°(c0.1)。
                               实施例10
(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-9-氯-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-羧基-9-氯-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸酯(1.0g，3.4mmol)、NCS(0.683g，4.0mmol)的DMF(15mL)溶液在50℃下加热18小时。加水(150mL)并将该多相系统过滤。将固体与CH2Cl2/MeOH(9∶1；20mL)一起研制1小时。过滤并真空干燥得标题化合物(0.61g，55％)：1H NMR
(400MHz，DMSO-d6)δ7.6-7.8(m，2H)，4.0-5.8(m，4H)，3.6-3.7(s，3H)，2.8-3.0
(m，5H)；MS(ES)m/e327.0(M+H)+.
b)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-9-氯-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例8(a)的方法，用(±)-7-羧基-9-氯-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯代替(2S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯，并用2-氨甲基苯并咪唑二盐酸盐代替4-(1-哌啶基)哌啶，制得标题化合物(0.68g，81％)。
c)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-9-氯-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例8(b)的方法，将(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-9-氯-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化并纯化得到标题化合物(0.53g，84％)：HPLC(5Altex Ultrasphere ODS，4.5mm×25cm，5％-60％CH3CN/H2O-0.1％TFA梯度洗脱20分钟)K’＝6.5；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8..8-9.0(t，1H)，7.0-8.0(m，8H)，3.9-5.7(m，6H)，2.9-3.0(s，3H)2.7-2.9(m，2H)；MS(ES)m/e442.2(M+H)+。C21H20ClN5O4·1.25H2O的分析计算值：C，54.31；H，4.88；N，15.08。实测值：C，54.77；H，4.73；N，14.68。
                         实施例11
(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸的制备
a)(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯
在室温和氩气的条件下，向搅拌下的(±)-8-羧基-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯(0.30g，1mmol)、2-氨甲基苯并咪唑二盐酸盐(0.27g，1.2mmol)、HOBT·H2O(0.17g，1.2mmol)、二异丙基乙基胺(0.53g，4mmol)和DMF(5mL)的溶液中加入EDC(0.24g，1.2mmol)。将得到的混合物搅拌18小时，然后浓缩至干，将残余物在EtOAc和H2O之间进行分配。将有机相用H2O洗涤两次、盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)、浓缩。残余物用沸腾的EtOAc重结晶得无色固体状标题化合物(0.16g，37％)：1H NMR(CDCl3)δ9.95
(m，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.52(m，2H)，7.28(m，2H)，7.07(d，
J＝8.1Hz，1H)，5.16(d，J＝16.4Hz，1H)，4.82(m，2H)，3.78(m，1H)，3.69(s，3H)，
3.65(d，J＝16.6Hz，1H)，3.10-2.90(m 3H)，2.87(s，3H)，2.40(dd，J＝16.9，5.4Hz，
1H).
b)(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸
将(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯(0.10g，0.24mmol)、LiOH·H2O(0.013g，0.31mmol)、THF(2mL)和H2O(2mL)形成的溶液在室温下搅拌18小时，然后浓缩至干。残余物溶于H2O，用3N HCl将溶液调至pH4-5。将形成的沉淀通过过滤收集并干燥。用沸腾的异丙醇重结晶得到无色固体状标题化合物(0.035g，36％)：1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(t，
J＝5.7Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.48(m，2H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14(m，2H)，
5.32(d，J＝16.9Hz，1H)，4.69(d，J＝5.7Hz，2H)，4.03(d，J＝16.7Hz，m)，3.79(m，
1H)，3.14(dd，J＝18，2Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.70(m，2H)，2.38(dd，J＝11.4，3Hz，
1H)；MS(ES)m/e407(M+H)+.
C22H22N4O4·1.5H2O·0.5C3H8O的分析计算值：C，60.90；H，6.31；N，12.09。实测值：C，60.68；H，6.05；N，12.05。
                        实施例12
(±)-8-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸的制备
a)(±)-8-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯
按照实施例11(a)的方法，将(±)-8-羧基-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯与2-(甲氨基)甲基苯并咪唑偶联。经硅胶色谱分离(5％MeOH/CH2Cl2)得无色泡沫状标题化合物(67％)：1H NMR
(CDCl3)δ7.62(m，2H)，7.30(m，4H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，5.31(d，J＝16.4Hz，
1H)，4.92(d，J＝14.5Hz，1H)，4.87(d，J＝14.5Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.71(s，3H)，
3.02(s，3H)，3.16(s，3H)，3.15-2.90(m，3H)，2.43(dd，J＝16.9，5.3Hz，1H).
b)(±)-8-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸
按照实施例11(b)的方法，将(±)-8-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯皂化。用CH2Cl2提取、浓缩干燥得无色固体状标题化合物(52％)：1H
NMR(DMSO-d6)δ7.59(m，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.15(m，3H)，
5.25(d，J＝16Hz，1H)，4.87(d，J＝14Hz，1H)，4.08(d，J＝16Hz，1H)，3.78(m，1H)，
3.10(m，1H)，3.35(s，3H)，3.03(s，3H)，2.85-2.65(m，2H)，2.35(dd，J＝16，5Hz，
1H)；MS(ES)m/e421.2(M+H)+.
C23H24N4O4·HCl·1.2CH2Cl2·H2O的分析计算值：C，50.82；H，5.18；N，9.79。实测值：C，50.96；H，5.48；N，9.55。
                           实施例13
(±)-7-[[[ N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例11(a)的方法，将(±)-7-羧基-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂乙酸甲酯与2-(甲氨基)甲基苯并咪唑偶联。经硅胶色谱分离(1％-5％MeOH/CH2Cl2)得无色固体状标题化合物(57％)：1H
NMR(CDCl3)δ7.62(m，2H)，7.35-7.00(m，9H)，6.46(d，J＝8Hz，1H)，5.24，(d，
J＝16.6Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.95(d，J＝14.6Hz，1H)，4.82(d，J＝14.6Hz，1H)，
4.51(d，J＝5Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.74(s，3H)，3.58(m，2H)，3.17(s，3H)，2.99
(dd，J＝16，6.8Hz，1H)，2.81(m，2H)，2.67(dd，J＝16，6.3，1H).
b)(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
根据实施例11(b)的方法将(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化。用沸腾的异丙醇重结晶得无色固体状标题化合物(57％)：1HNMR
(DMSO-d6)δ7.58(m，1H)，7.47(m，1H)，7.35-7.10(m，8H)，6.55(d，J＝8Hz，1H)，
6.23(m，1H)，5.37(d，J＝16Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.77(s，2H)，3.95(m，1H)，3.58
(m，2H)，3.05(s，3H)，2.65(m，2H)，2.58(m，1H)；MS(ES)m/e512.2(M+H)+.
C29H29N5O4·2H2O的分析计算值：C，63.61；H，6.07；N，12.79。实测值：C，63.33；H，6.18；N，12.58。
                         实施例14
(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]甲基]-1，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-1-(叔丁氧羰基)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(1g，3.42mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.48g，6.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(42mg，0.3mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。向该黄色澄清溶液中再次加入二碳酸二叔丁酯(0.65g，3mmol)并将反应液在室温下继续搅拌1小时。用水终止反应，真空蒸除CH3CN，残余物用EtOAc提取。有机层依次用饱和NH4Cl和H2O洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶色谱分离(7/3己烷/EtOAc-1％AcOH)得白色固体状标题化合物(1.05g，78％)：1H NMR(CDCl3，
400MHz)δ1.55(s，9H)，2.69(dd，J＝16，5Hz，1H)，2.98(dd，J＝16，5Hz，1H)，
3.10(s，3H)，3.65-3.68(m，1H)，3.72(s，3H)，5.16(dd，J＝5，5Hz，1H)，5.45(d，
J＝16.4Hz，1H)，6.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，1.4
Hz，1H).
b)(±)-7-甲酰基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(±)-1-(叔丁氧羰基)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(400mg，1.02mmol)悬浮于甲苯中并加入SOCl2(3mL)。将反应液加热至80℃3小时。将生成的溶液浓缩至干，得浅黄色固体。然后将由此得到的酰氯悬浮于THF(2mL)中，加入2，6-二甲基吡啶(109mg，1.02mmol)，随后加入10％Pd/C(40mg)。将生成的悬浮液在H2的氛围下搅拌过夜，然后用短的Celite垫过滤。将滤液用EtOAc稀释，依次用5％HCl和H2O洗涤溶液。干燥(MgSO4)并浓缩得到浅黄色固体状标题化合物(139mg，60％)，该产物不经纯化直接用于下一步反应：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.70(dd，
J＝15.6，6.8Hz，1H)，3.01(dd，J＝15.6，6.4Hz，1H)，3.08(s，3H)，3.75-3.82(m，1H)，
3.76(s，3H)，5.17(dd，J＝6.8，6.4Hz，1H)，5.47(d，J＝16.4Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4
Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)。
c)(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]甲基]-1，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(±)-7-甲酰基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(125mg，0.45mmol)悬浮于无水MeOH中，然后加入乙酸钠(111mg，1.35mmol)、2-(氨甲基)苯并咪唑二盐酸盐(100mg，0.45mmol)和4分子筛。30分钟后，用30分钟的时间分两批加入氰基硼氢化钠(32mg，0.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空去除MeOH。加入甲醛(37wt.％的H2O溶液，3mL)，随后加入CH3CN(3mL)、AcOH、和氰基硼氢化钠(34mg，0.49mmol)。40分钟后，将反应液减压浓缩。残余物用CH2Cl2稀释，将溶液用饱和NaHCO3洗涤。经干燥(MgSO4)，浓缩，硅胶色谱分离(55％CH2Cl2/20％EtOAc/20％己烷/5％MeOH)得标题化合物(55mg，29％)：
            1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.33(s，3H)，2.63(dd，J＝16.0，5.0Hz，
1H)，2.74(s，3H)，3.03(dd，J＝16.0，8.8Hz，1H)，3.07(s，3H)，3.57(brs，2H)，3.68
(s，3H)，3.87(brs，2H)，3.87(d，J＝16.4Hz，1H)，4.71(dd，J＝8.8Hz，5.0，1H)，5.20
(d，J＝16.4Hz，1H)，6.94-6.97(m，2H)，7.20-7.26(m，5H)，7.57(bs，1H)；MS(ES)
m/e436(M+H)+.
d)(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]甲基]-1，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将LiOH(5.8mg，0.17mmol)加入到(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]甲基]-1，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(50mg，0.115mmol)在THF(2mL)和H2O(3mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃30分钟，然后真空浓缩。将得到的残余物冷冻干燥得浅黄色固体，将其通过制备型HPLC(11％CH3CN/H2O-0.1％TFA)纯化得标题化合物(30mg，31％)：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.57(m，
1H)，2.58(s，3H)，2.76(s，3H)，2.95(dd，J＝16，8Hz，1H)，3.04(s，3H)，3.93(d，
J＝16.3Hz，1H)，4.07(brs，2H)，4.38(brs，2H)，4.67(dd，J＝8.4，7.0Hz，1H)，5.18
(d，J＝16.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.42(m，2H)，7.64(m，2H)；MS(ES)m/e422
(M+H)+。C25H27N5O3·3.5CF3CO2H的分析计算值：C，42.51；H，3.98；N，8.26。实测值：C，42.58；H，4.27；N，7.89。
                        实施例15
(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-(甲氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐
0℃下，将甲胺(5.0g，0.16摩尔)溶于Et2O(100mL)和EtOH(5mL)的溶液中，将2-氯甲基苯并咪唑(13.4g，0.08摩尔)分多次加入。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将其在室温下放置过夜。加入更多的Et2O(200mL)，将反应液在冰浴中冷却3小时，然后滤除沉淀。将滤液用HCl饱和，过滤，浓缩滤液。经硅胶色谱分离(梯度洗脱，10-25％MeOH/CH2Cl2)得标题化合物(2.5g，13％)：1H NMR(250MHz，5∶1DMSO-d6/CDCl3)δ7.13-7.54(m 4H)，4.11(s，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES)m/e162.0(M+H)+。
b)(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例1(a)的方法，但用2-(甲氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(1.2g，5.13mmol)代替2-(氨甲基)苯并咪唑二盐酸盐，制得标题化合物的粗品。经硅胶色谱分离(10％MeOH/CH2Cl2)得米色固体状标题化合物(0.29g，39％)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.44-
7.62(m，9H)，5.41(d，J＝16.2Hz，1H)，5.07(m，1H)，4.81(m，2H)，4.52(d，J＝5.2
Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.68(d，J＝16.6Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.96(s，3H)，2.93(dd，
J＝17.1，6.5Hz，1H)，2.67(dd，J＝17.1，6.3Hz，1H)；MS(ES)m/e 436.2(M+H)+.
c)(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例1(b)的方法，将实施例15(b)的化合物皂化并纯化得标题化合物(0.21g，80％)：MS(ES)m/e4222(M+H)+。C22H23N5O4·4/3CF3CO2H·H2O的分析计算值：C，47.93；H，4.22；N，10.96。实测值：C，47.88；H，4.35；N，10.96。
                            实施例16
(±)-7-[[[2-(2-苯并咪唑基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-氨乙基苯并咪唑二乙酸盐
将含有2-氰基甲基苯并咪唑(2.0g，12.7mmol)、10％Pd/C(1.0g)、和AcOH(40mL)的混合物在42psi下，在Parr装置中氢化6小时。将反应混合物用Celite垫过滤并浓缩得标题化合物(3.4g，95％)：1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.04-8.13(m 7H)，3.17-3.39(m，4H)；MS(ES)m/e162.0(M+H)+。
b)(±)-7-[[[2-(2-苯并咪唑基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例1(a)的方法，但用2-氨基乙基苯并咪唑二乙酸盐(1.44g，5.13mmol)代替2-(氨甲基)苯并咪唑二盐酸盐，制得标题化合物的粗品。经硅胶色谱分离(9％MeOH/CH2Cl2)得米色固体状标题化合物(0.64g，86％)：
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.20-8.23(m，9H)，5.50(d，J＝16.2Hz，1H)，5.11(m，
1H)，3.70-3.81(m，3H)，3.64(s，3H)，3.11(t，J＝7.2Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.86(dd，
J＝16.8，8.0Hz，1H)，2.63(dd，J＝16.8，5.0Hz，1H)；MS(ES)m/e436.2(M+H)+.
c)(±)-7-[[[2-(2-苯并咪唑基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例1(b)的方法，将实施例16(b)的化合物皂化并纯化得标题化合物(7.8mg，10％)：MS(ES)m/e422.0(M+H)+。C22H23N5O4·2CF3CO2H·2.5H2O的分析计算值：C，44.96；H，4.35；N，10.08。实测值：C，44.79；H，4.21；N，10.08。
                              实施例17
(±)-7-[[(2-苯并咪唑基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[(2-苯并咪唑基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例1(a)的方法，但用2-氨基苯并咪唑(0.68g，5.13mmol)代替2-(氨甲基)苯并咪唑二盐酸盐，制得标题化合物的粗品。经硅胶色谱分离(7％MeOH/CH2Cl2)得米色固体状标题化合物(0.48g，69％)：
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.50-8.16(m，9H)，5.47(d，J＝16.3Hz，1H)，5.24(m，
1H)，3.82(d，J＝4.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.60-3.01(m，6H)；MS(ES)m/e408.2
(M+H)+.
b)(±)-7-[[(2-苯并咪唑基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例1(b)的方法，将实施例17(a)的化合物皂化并纯化制得标题化合物(50mg，55％)：MS(ES)m/e394.2(M+H)+。C20H19N5O4·4/3CF3CO2H的分析计算值：C，49.91；H，3.76；N，12.84。实测值：C，49.92；H，3.83；N，12.93。
                       实施例18
(2S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(2S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
在室温和氩气的条件下，将二异丙基乙基胺(0.29g，2.25mmol)一次性加入搅拌中的2-(甲氨基甲基)苯并咪唑二(三氟乙酸)盐(1.8mmol)、(2S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.44g，1.50mmol)、EDC(0.34g，1.8mmol)和HOBT·H2O(0.24g，1.8mmol)在DMF(8mL)中的混合物。24小时后，将溶液倒入冰水(90g)和5％NaHCO3(10mL)的混合物中。将生成的沉淀过滤并晾干。经闪式色谱分离(硅胶，MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(79％)：1H NMR(400MHz，
CDCl3)δ6.51-7.60(m，9H)，5.41(d，J＝16.4Hz，1H)，5.07(m，1H)，4.82(t，J＝15.0
Hz，2H)，4.50(d，J＝4.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.68(d，J＝16.6Hz，1H)，3.15(s，3H)，
2.96(s，3H)，2.93(dd，J＝17.1，6.5Hz，1H)，2.67(dd，J＝16.1 6.5Hz，1H)；MS(ES)
m/e436.2(M+H)+.
b)(2S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例1(b)的方法，将实施例18(a)的化合物皂化并纯化得标题化合物(0.11g，91％)：MS(ESMS)m/e422.2(M+H)+。C22H23N5O4·3H2O的分析计算值：C，55.57；H，6.15；N，14.73。实测值：C，55.30；H，6.13；N，14.39。
                         实施例19
(±)-4-甲基-7-[[[N-(2-(1-甲基)苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-[[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基]氨甲基]苯并咪唑
0℃下，将二碳酸二叔丁酯(1.12g，5.13mmol)滴加到含有2-(甲氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(1.0g，4.27mmol)、二氧六环(25mL)、H2O(25mL)、和1N NaOH(12.8mL，12.8mmol)的混合物中。2小时后，将反应液温热至室温并搅拌21小时。在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，用1M NaHSO4将pH调至5。将混合物用CH2Cl2(2×80mL)提取，合并的有机层用盐水洗涤(30mL)并干燥(MgSO4)。浓缩后得到标题化合物(0.7g，64％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(b，2H)，7.26(m，3H)，4.57(s，2H)，2.98(s，3H)，1.50(s，9H)；MS(ES)m/e 262.0(M+H)+。
b)1-甲基-2-[[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基]氨甲基]苯并咪唑
将2-[[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基]氨甲基]苯并咪唑(0.51g，1.95mmol)、NaH(0.12g，5.0mmol)、DMF(5mL)、和THF(20mL)的混合物在室温和氩气的条件下搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(0.83g，5.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌170分钟，然后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物用CH2Cl2(100mL)稀释，并将该混合物依次用H2O(30mL)、5％NaHCO3(30mL)、和盐水(30mL)洗涤。干燥(NaSO4)并浓缩后得到标题化合物(0.51g，94％)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.23-7.77(m，4H)，4.79(s，2H)，3.82(s，3H)，2.86(s，3H)，1.50(s，9H)；MS(ES)m/e276.2(M+H)+.
c)1-甲基-2-(甲氨基甲基)苯并咪唑二(三氟乙酸)盐
将1-甲基-2-[[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基]氨甲基]苯并咪唑(0.51g，1.85mmol)在25％TFA/CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温和氩气的条件下搅拌20分钟。在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，残余物用Et2O/CH2Cl2重结晶得到标题化合物(0.69g，92％)：1H
NMR(250MHz，5∶1 CDCl3：DMSO-d6)δ7.24-7.68(m，4H)，4.56(s，2H)，3.84(s，
3H)，2.84(s，3H)；MS(ES)m/e176.0(M+H)+.
d)(±)-4-甲基-7-[[[N-(2-(1-甲基)苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例18(a)的方法，但用1-甲基-2-(甲氨基甲基)苯并咪唑二(三氟乙酸)盐代替2，6-二氨基吡啶，制得标题化合物(0.53g，77％)：
                                                 1H NMR(250MHz，CDCl3)δ
6.50-7.80(m，9H)，5.43(d，J＝16.4Hz，1H)，5.03-5.10(m，3H)，4.42(d，J＝4.7Hz，
1H)，3.88(s，3H)，3.74(s，3H)，3.68(d，J＝16.6Hz，1H)，3.13(s，3H)，3.06(s，3H)，
2.99(dd，J＝16.2，6.7Hz，1H)，2.66(dd，J＝16.2，6.5Hz，1H)；MS(ES)m/e450.2
(M+H)+.
e)(±)-4-甲基-7-[[[N-(2-(1-甲基)苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例1(b)的方法，将实施例19(d)的化合物皂化并纯化得标题化合物(0.13g，60％)：MS(ES)m/e 436.2(M+H)+。C23H25N5O4·1.5H2O的分析计算值：C，59.73；H，6.10；N，15.14。实测值：C，59.39；H，6.05；N，14.96。
                         实施例20
(±)-7-[[[(2-(5(6)-甲氧基)苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)N-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰基]-4-甲氧基-2-硝基苯胺
室温下，将N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(2.72g，13.13mmol)溶于CH2Cl2和过量的亚硫酰氯中。2小时后，将反应液在真空下蒸发，残余物用甲苯汽提两次后真空干燥。将该白色固体溶于CH2Cl2后加入4-甲氧基-2-硝基苯胺(2.1819g，12.98mmol)固体，随后加入三乙胺(2.0mL，1.455g，14.38mmol)。反应液在室温下搅拌24小时，然后真空下蒸发。将残余物溶于EtOAc，用1N NaHCO3水溶液洗涤。将EtOAc层干燥(MgSO4)并真空下浓缩。薄层色谱分析(1∶1∶1己烷/Et2O/CH2Cl2)显示了向酰化产物的良好转化。将粗产物先溶于2∶1∶1己烷/Et2O/CH2Cl2，然后加入足够量的Et2O/CH2Cl2并超声/加热以溶解所有的固体物质。经硅胶色谱分离(2∶1∶1己烷/Et2O/CH2Cl2(2L)，然后是1∶1∶1己烷/Et2O/CH2Cl2(1.5L)，最后是Et2O/CH2Cl2)得到标题化合物(3.3387g，72％)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.85(s，3H)，4.06(d，2H)，5.18(s，2H)，5.61(t，1H)，7.2-7.4(m，6H)；7.65(d，1H)，8.63(d，1H)，
b)2-[N-[(叔丁氧羰基)氨基]甲基]-5(6)-甲氧基苯并咪唑
将N-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰基]-4-甲氧基-2-硝基苯胺(1.0g，2.87mmol)溶于冰醋酸中，然后加入铁粉。搅拌下将混合物在油浴中于约65℃加热。24小时后，将反应液在真空下蒸发。残余物与甲苯一起蒸发，真空干燥，然后吸附到硅胶上。在干的硅胶柱上进行色谱分离(1∶1Et2O/CH2Cl2(1.5L)，随后用5％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(1.0063g，94％)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.78(s，3H)，4.57(s，2H)，5.05(s，2H)，6.8-7.5(m，8H)；10.85(br.s.，1H)；MS(ES)m/e312.0(M+H)+。
c)2-(氨甲基)-5(6)-甲氧基苯并咪唑
将2-[N-[(叔丁氧羰基)氨基]甲基]-5(6)-甲氧基苯并咪唑(1.0063g，3.23mmol)溶于MeOH，加入10％Pd/C。将反应液在室温和H2(气球压力)的条件下搅拌17小时，然后用Celite垫过滤。将滤液在真空下蒸发得到油状标题化合物(411.7mg，72％)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.75(s，3H)，4.05(s，2H)，5.59(brs，2H)，6.82(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.40(d，1H)。
d)(±)-7-[[[(2-(5(6)-甲氧基)苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(245.4mg，0.84mmol)溶于DMF。加入EDC(169.3mg，0.88mmol)的DMF溶液，随后加入HOBT·H2O(112.1mg，0.83mmol)。然后加入2-(氨甲基)-5(6)-甲氧基苯并咪唑(1.434mg，0.81mmol)的DMF溶液，随后加入二异丙基乙基胺(0.2mL，1.44mmol)。将反应液在室温下搅拌5天，然后在真空下浓缩。残余物与甲苯一起蒸发一次。将粗产物在H2O和EtOAc之间进行分配。水相再次用EtOAc提取，将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。TLC(10％MeOH/CHCl3)显示有两个主要产物。经硅胶色谱分离(CHCl3(0.25L)，然后用MeOH/CHCl3)得到三个流分；从流分3中得到标题化合物(112.9mg，31％)：1H NMR(250MHz，
CD3OD)δ3.06(s，3H)，3.70(s，3H)，3.80(s，3H)，4.74(s，2H)，5.28(t，1H)，5.51(d，
1H)，6.58(d，1H)，6.85(d，1H)，7.00(s，1H)，7.48(d，1H)，7.5-7.65(m，2H)；MS
(ES)m/e 452.2(M+H)+
e)(±)-7-[[[(2-(5(6)-甲氧基)苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将(±)-7-[[[(2-(5(6)-甲氧基)苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(112.9mg，0.25mmol)溶于MeOH，接着加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL，0.5mmol)。将反应液在室温下搅拌2天，然后在约65℃的油浴中加热。将溶液浓缩，残余物重新溶于含水MeOH。将溶液用1N盐酸水溶液(0.5mL，0.5mmol)中和，混合物在真空下蒸发以除去大部分MeOH。将形成的沉淀收集在烧结的玻璃漏斗上，在高真空下干燥后得到标题化合物(103.1mg，94％)：TLC(3∶1∶1n-BuOH/AcOH/H2O)Rf＝0.62；MS(ES)m/e438.2(M+H)+，C22H23N5O5·2H2O的分析计算值：C，55.81；H，5.75；N，14.70。实测值：C，55.69；H，5.59；N，14.41。
                         实施例21
(±)-7-[[[N-[2-(4-氮杂苯并咪唑基)]甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-氨基-3-[[N-(苄氧羰基)肌氨酰]氨基]吡啶
将N-(苄氧羰基)肌氨酸(4.1g，18.5mmol)溶于干燥THF，加入三乙胺(3mL，21.6mmol)，随后加入氯甲酸异丁酯(2.5mL，19.27mmol)。将该溶液冷却至大约-20℃15分钟，然后缓慢加入2，3-二氨基吡啶(2.0767g，19.03mmol)的干燥THF溶液。将反应液在-10℃至-20℃之间保持15分钟，然后让其升至室温。3天后，将反应液在真空下蒸发，残余物在EtOAc和1N NaHCO3之间进行分配。将EtOAc层干燥(MgSO4)并在真空下蒸发。将残余物溶于冰醋酸并在70℃的油浴中搅拌。24小时后，将反应液从油浴中移走，使其冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残余物与甲苯一起蒸发，然后在硅胶上色谱分离(CHCl3，然后用3％MeOH/CHCl3，然后用5％MeOH/CHCl3)后得到标题化合物(1.13g，19％)：1H NMR(250MHz，
CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.99(s，2H)，4.82(brs，1H)，6.5-6.65(m，1H)，7.32(s，5H)，
7.87(d，1H)，8.84(brs，1H)；MS(ES)m/e315.4(M+H)+.
b)2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲氨基]甲基]-4-氮杂苯并咪唑
将2-氨基-3-[[N-(苄氧羰基)肌氨酰]氨基]吡啶(513mg，1.63mmol)溶于冰醋酸(25mL)并将反应液在设置在100-105℃的油浴中加热。24小时后，将反应液在真空下蒸发，残余物用甲苯浓缩。经硅胶色谱(CHCl3，然后用2％MeOH/CHCl3，然后用4％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(385mg，80％)：
   1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.07(s.3H)，4.83(s，2H)，5.17(s，2H)，7.1-
7.4(m，6H)，8.03(d，1H)，8.46(d，1H)；MS(ES)m/e 297.2(M+H)+.
c)2-(甲氨基)-甲基-4-氮杂苯并咪唑
将2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲氨基]甲基]-4-氮杂苯并咪唑(385.5mg，1.30mmol)溶于MeOH，加入10％Pd/C。将混合物在室温和H2(气球压力)的条件下搅拌4小时，然后用Celite垫滤除催化剂。将无色澄清的滤液在真空下蒸发得到标题化合物(237.0mg，100％)：1H NMR
(250MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.48(s，3H)，4.06(s，2H)，5.38(brs，1H)，7.15-8.35
(m，4H).
d)(±)-7-[[[N-[2-(4-氮杂苯并咪唑基)]甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
在干燥的100mL圆底烧瓶中，将(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(392.2mg，1.34mmol)和HOBT·H2O(195.5mg，1.45mmol)在DMF中制成悬浮液，加入EDC(263.1mg，1.37mmol)。白色的悬浮液缓慢溶解，生成无色、澄清溶液。加入2-(甲氨基)-甲基-4-氮杂苯并咪唑(237.0mg，1.3mmol)的DMF溶液，随后加入二异丙基乙基胺(0.3mL，1.72mmol)。将反应液在室温下搅拌4天，然后在高真空下蒸发。残余物用甲苯浓缩一次，然后将其在硅胶上进行色谱分离(CHCl3，然后用5％MeOH/CHCl3，然后10％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(183.3mg，32％)：
                                         1H NMR(250MHz，CDCl3/CD3OD)δ3.04(s，
3H)，3.17(s，3H)，3.72(s，3H)，4.13(s，2H)，5.13(dd，1H)，5.49(d，1H)，6.54(d，
1H)，7.2-7.5(m，5H)，8.37(brs，1H)；MS(ES)m/e 437.2(M+H)+.
e)(±)-7-[[[N-[2-(4-氮杂苯并咪唑基)]甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将(±)-7-[[[N-[2-(4-氮杂苯并咪唑基)]甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(183mg，0.42mmol)溶于MeOH，接着加入1N氢氧化钠(1.5mL，1.5mmol)。将反应液在室温下搅拌至TLC上显示反应完全，用1N盐酸(1.5mL，1.5mmol)中和。将反应液在真空下蒸发，残余物部分溶于甲醇并加H2O使生成沉淀。将混合物在真空下蒸发以除去大部分MeOH，将得到的在水中的悬浮液在室温下放置大约1小时，然后用烧结的玻璃漏斗过滤。将分离出的物质在高真空下于真空干燥器内干燥得到标题化合物(154.5mg)：MS(ES)m/e423.2(M+H)+，C21H22N6O4·2.75H2O的分析计算值：C，53.44；H，5.87；N，17.81。实测值：C，53.52；H，5.62；N，17.23。
                      实施例22
(±)-7-[[[N-[2-(5(6)-氮杂苯并咪唑基)]甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲氨基]甲基]-5(6)-氮杂苯并咪唑
将N-(苄氧羰基)肌氨酸(4.07g，18.24mmol)溶于干燥THF，加入三乙胺(3.0mL，21.57mmol)，随后加入氯甲酸异丁酯(2.5mL，19.27mmol)。将该白色混合物在丙酮/干冰浴中冷却至大约-20℃。20分钟后，加入3，4-二氨基吡啶(2.0319g，18.62mmol)的THF溶液。将黄色溶液在-10℃至-20℃之间保持15分钟，然后将其缓慢升至室温。3天后，将反应液在真空下蒸发，残余物在EtOAc和1.0N NaHCO3之间进行分配。将合并的EtOAc层干燥(MgSO4)并浓缩。将澄清的淡褐色残余物溶于冰醋酸，将该溶液在70℃的油浴中搅拌。24小时后，将反应液冷却至室温并浓缩。将残余物用甲苯浓缩，然后在硅胶上色谱分离(CHCl3，然后用2％MeOH/CHCl3，然后用4％MeOH/CHCl3)。将两个流分合并。流分1(530mg，5.5％)似乎为二乙酰化的物质〔MS(ES)m/e 520.2(M+H)+〕。流分2含有标题化合物(761mg，14％)：1H NMR(250MHz，
CDCl3)δ3.07(s，3H)，4.77(s.2H)，5.07(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.44(d，1H)，8.34
(d，1H)，8.95(s，1H)；MS(ES)m/e297.2(M+H)+.
b)2-(甲氨基)甲基-5(6)-氮杂苯并咪唑
将2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲氨基]甲基]-5(6)-氮杂苯并咪唑(685.5mg，2.31mmol)溶于MeOH，加入10％Pd/C。将混合物在室温和H2(气球压力)的条件下剧烈搅拌4小时，然后用Celite垫滤除催化剂。将无色澄清的滤液在真空下蒸发得到标题化合物(381mg，100％)。
c)(±)-7-[[[N-[2-(5(6)-氮杂苯并咪唑基)]甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
在干燥的100mL圆底烧瓶中，将(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(697.3mg，2.39mmol)和HOBT·H2O(345.5mg，2.56mmol)在DMF中制成悬浮液，加入EDC(263.1mg，1.37mmol)。白色悬浮液开始溶解。大约15分钟后，加入2-(甲氨基)甲基-5(6)-氮杂苯并咪唑(380.6mg，2.35mmol)的DMF溶液。将反应液在室温下搅拌20小时，然后在高真空下浓缩。经硅胶色谱分离(CHCl3，然后用5％MeOH/CHCl3，然后10％MeOH/CHCl3)得到标题化合物(679mg，66％)：
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.00(s，3H)，3.12(s，3H)，3.48(s，3H)，3.66(s，3H)，
5.07(m，1H)，5.40(d，1H)，6.35(brs，1H)，7.05(brs，1H)，7.12(s，1H)，7.47(d，
1H)，8.36(d，1H)，8.94(s，1H)。
d)(±)-7-[[[N-[2-(5(6)-氮杂苯并咪唑基)]甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将(±)-7-[[[N-[2-(5(6)-氮杂苯并咪唑基)]甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(679.0mg，1.56mmol)溶于MeOH，加入1N NaOH(3.0mL，3.0mmol)。几乎立即生成澄清的黄色溶液。将反应液在室温下搅拌24小时，然后用1N盐酸水溶液(3.0mL，3.0mmol)中和。将反应液浓缩，残余物悬浮于H2O中。将混合物超声，收集无色沉淀并在真空干燥器内干燥得到标题化合物(471mg，71％)：MS(ES)m/e423.2(M+H)+，C21H22N6O4·2.25H2O的分析计算值：C，54.48；H，5.77；N，18.15。实测值：C，54.67；H，5.58；N，17.64。
                         实施例23
(±)-7-[[[(2-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[(2-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下，将(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(584mg，2.0mmol)、2-(氨甲基)咪唑(2.2mmol，按照Annalen1968，718，249制备)、HOBT·H2O(270mg，2mmol)、三乙胺(1.0mL，7.2mmol)、和EDC(383mg，2mmol)的混合物在无水DMF(40mL)中搅拌过夜。将反应液在真空下浓缩，得到的残余物用5％K3CO3稀释。用CH2Cl2提取、干燥(MgSO4)、浓缩得到标题化合物(0.76g，86％)：MS(ES)m/e372(M+H)+。
b)(±)-7-[[[(2-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将实施例23(a)的化合物(0.7g，1.6mmol)悬浮于MeOH(10mL)和THF(5mL)中，接着加入1N NaOH(6mL)。将反应液在室温下搅拌2天，然后真空下浓缩。残余物用H2O稀释，用1.5N HCl将pH调至5-6。冷冻干燥后得到标题化合物：MS(ES)m/e358(M+H)+。C17H19N5O4·1.75CF3CO2H的分析计算值：C，44.21；H，3.75；N，12.57。实测值：C，44.21；H，3.96；N，12.54。
                       实施例24
(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下，将EDC(138mg，0.72mmol)加入到(±)-7-羧基-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(202mg，0.6mmol)、2-(甲氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(0.72mmol)、HOBT·H2O(97mg，0.72mmol)、和二异丙基乙基胺(0.42mL，2.4mmol)的无水DMF(3mL)溶液中。将该反应液在室温下搅拌22.5小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩。残余物用二甲苯再次浓缩(以除去DMF)，然后用H2O(2mL)稀释。用CHCl3提取、干燥(MgSO4)、浓缩，在硅胶上色谱分离(5％MeOH/CHCl3)后得到米色固体状标题化合物(265.7mg，92％)：TLCRf(5％
MeOH/CHCl3)0.39；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.82(m，1H)，7.37-7.51
(m，1H)，7.15-7.35(m，4H)，6.45-6.57(m，1H)，5.38(d，J＝16.5Hz，1H)，5.04-5.14
(m，1H)，4.82(1/2AB，J＝14.6Hz，1H)，4.74(1/2AB，J＝14.6Hz，1H)，4.53(d，
J＝5.0Hz，1H)，3.99(d，J＝16.5Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.65-3.83(m，1H)，3.37-3.61
(m，3H)，3.22(s，3H)，3.15(s，3H)，2.98(dd，J＝16.0，6.2Hz，1H)，2.68(dd，J＝16.0，
6.7Hz，1H)；MS(ES)m/e480.2(M+H)+，319.0(M+H-161)+.
b)(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将1.0N LiOH(0.66mL，0.66mmol)加入到(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(265.7mg，0.55mmol)在THF(2.8mL)和H2O(2.1mL)中的溶液中。将该浅黄色溶液在室温下搅拌17小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。残余物溶于H2O(2mL)，将溶液用1.0N HCl(0.66mL)中和。抽滤收集固体沉淀，将其用H2O/CH3CN重结晶得到标题化合物(147.0mg，55％)：HPLC(PRP-1，15％CH3CN/H2O-
0.1％TFA)K’＝4.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47
(d，J＝7.1Hz，1H)，7.08-7.25(m，4H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，6.13-6.26(m，1H)，
5.42(d，J＝16.3Hz，1H)，5.00-5.12(m，1H)，4.70-4.86(m，2H)，3.88-4.03(m，1H)，
3.44-3.60(m，2H)，3.22-3.40(m，2H)，3.33(s，3H)，3.08(s，3H)，2.76(dd，J＝16.7，8.8Hz，1H)，2.53(dd，J＝16.7，5.1Hz，1H，被残余的溶剂信号部分掩盖)；MS(ES)m/e466.2(M+H)+，305.0(M+H-161)+。C24H27N5O5·H2O的分析计算值：C，59.62；H，6.04；N，14.48。实测值：C，59.62；H，6.18；N，14.46。
                         实施例25
(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下，将EDC(115mg，0.60mmol)加入到(±)-7-羧基-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(168.2mg，0.50mmol)、4-氮杂-2-(甲氨基甲基)苯并咪唑(0.62mmol)、HOBT·H2O(81mg，0.60mmol)、和二异丙基乙基胺(0.17mL，1.0mmol)的无水DMF(2.5mL)溶液中。将该反应液在室温下搅拌20小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩，残余物用H2O(2mL)稀释。用CHCl3(3×5mL)提取、干燥(MgSO4)、浓缩，用二甲苯再次浓缩(以除去DMF)得到浅黄色油。在硅胶上色谱分离(10％MeOH/CHCl3)得到无色泡沫状标题化合物(225.4mg，94％)：TLC Rf(10％MeOH/CHCl3)0.39；1H NMR(400MHz，CDCl3)两种成分；只给出主要成分的数据。δ8.37-8.47(m，1H)，7.98-8.06(m，1H)，7.17-
7.37(m，3H)，6.43-6.57(m，1H)，5.38(d，J＝16.6Hz，1H)，5.04-5.13(m，1H)，4.85
(1/2AB，J＝14.7Hz，1H)，4.78(1/2AB，J＝14.7Hz，1H)，4.53(d，J＝4.9Hz，1H)，
4.00(d，J＝16.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.65-3.81(m，1H)，3.35-3.61(m，3H)，3.23(s，
3H)，3.16(s，3H)，2.98(dd，J＝15.9，6.2Hz，1H)，2.68(dd，J＝15.9，6.7Hz，1H)；MS
(ES)m/e 503.2(M+Na)+，481.2(M+H)+，3 19.0(M+H-162)+.
b)(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氨杂-2-乙酸
室温下，将1.0N LiOH(0.56mL，0.56mmol)加入到(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(225.4mg，0.47mmol)在THF(2.4mL)和H2O(1.8mL)中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌16.5小时，然后用TFA(0.11mL)酸化并在旋转蒸发仪上浓缩至干。ODS色谱分离(梯度洗脱：12％CH3CN/H2O-0.1％TFA，然后是20％CH3CN/H2O-0.1％TFA)，浓缩至很小的体积，冷冻干燥得浅黄色粉末状标题化合物(167.2mg，55％)：
                                                                     HPLC(PRP-1，
12％CH3CN/H2O-0.1％TFA)K’＝2.7；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，
J＝4.9Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.50(m，1H)，7.15-7.30(m，2H)，6.54
(d，J＝8.1Hz，1H)，6.10-6.45(m，1H)，5.43(d，J＝16.5Hz，1H)，5.02-5.14(m，1H)，
4.82-4.99(m，2H)，3.95(brd，J＝16.5Hz，1H)，3.44-3.63(m，2H)，3.23-3.40(m，
2H)，3.13(brs，3H)，3.08(s，3H)，2.76(dd，J＝16.7，8.8Hz，1H)，2.53(dd，J＝16.7，5.0Hz，1H，被残余的溶剂信号部分掩盖)；MS(ES)m/e467.2(M+H)+，305.0(M+H-162)+。C23H26N6O5·1.5CF3CO2H·0.5H2O的分析计算值：C，48.30；H，4.44；N，13.00。实测值：C，48.09；H，4.38；N，12.95。
                         实施例26
(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃和氩气的条件下，将碘甲烷(4.98mL，80mmol)滴加到置于火焰干燥的烧瓶内的吲哚-2-甲酸乙酯(1.89g，10mmol)和氢化钠(1.2g，60％分散液，预先用己烷洗过)在THF(60mL)中的混合物中。室温下4小时后，将反应液在旋转蒸发仪上浓缩。残余物溶于EtOAc，依次用H2O和饱和的NaCl洗涤。干燥(MgSO4)、浓缩得到淡黄色固体状标题化合物(1.01g，50％)。
b)1-甲基-2-(甲氨基羰基)吲哚
将1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯(4.06g，20mmol)和甲胺(50mL)的混合物在密封的玻璃容器内于80℃下加热过夜。将反应液冷却，过滤收集到无色固体状的标题化合物(2.4g，64％)。MS(ES)m/e189.0(M+H)+。
c)1-甲基-2-(甲氨基)甲基吲哚
冷却下，将LAH(50ml，1M的THF溶液)通过注射器滴加到1-甲基-2-(甲氨基羰基)吲哚(2.33g，12.4mmol)的无水THF(10mL)溶液中，将生成的溶液在室温和氩气的条件下搅拌过夜。冷却下滴加H2O以破坏过量的LAH，滤除无色沉淀并用THF洗涤。将滤液干燥(KCO3)、浓缩，通过闪式硅胶色谱纯化得到黄色固体状标题化合物(430mg，20％收率)。MS(ES)m/e175(M+H)+。
d)(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下，将EDC(508mg，2.65mmol)加入到(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(774mg，2.65mmol)、1-甲基-2-(甲氨基)甲基吲哚(420mg，2.41mmol)、HOBT·H2O(358mg，2.65mmol)和二异丙基乙基胺(0.54mL，2.89mmol)的无水DMF(10mL)溶液中。20小时后将反应液在旋转蒸发仪上浓缩(高真空)。残余物溶于EtOAc，依次用H2O(3×30mL)和10％Na2CO3(2×30mL)洗涤。干燥(MgSO4)、浓缩、硅胶色谱分离(1％MeOH/CH2Cl2)得白色固体状标题化合物(809mg，75％)：MS(ES)m/e449.2(M+H)+。
e)(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将1.0N NaOH(2mL，2mmol)滴加到(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(600mg，1.34mmol)的MeOH(10mL)溶液中。得到的混合物搅拌20小时浓缩。残余物溶于H2O(10mL)，冷却下用1.0N HCl酸化。过滤收集沉淀的固体得到白色固体状标题化合物(400mg，69％)：MS(ES)m/e435.2(M+H)+。C24H26N4O4·0.75H2O的分析计算值：C，64.34；H，6.19；N，12.51。实测值：C，64.16；H，6.13；N，12.50。
                            实施例27
(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)1-甲基吲哚-2-甲酰胺
将1-甲基吲哚-2-甲酸乙酯(5.9g，29mmol)和氢氧化铵(50mL)的混合物在密封的玻璃容器内于80℃下加热过夜。将反应液冷却，过滤收集到无色固体状的标题化合物(2.2g，44％)。MS(ES)m/e175.0(M+H)+。
b)1-甲基-2-(氨甲基)吲哚
按照实施例26(c)的方法，但用1-甲基吲哚-2-甲酰胺代替1-甲基-2-(甲氨基羰基)吲哚，制得棕黄色固体状标题化合物(86％)。MS(ES)m/e161.0(M+H)+。
c)(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例26(d)的方法，但用1-甲基-2-(氨甲基)吲哚代替1-甲基-2-(甲氨基)甲基吲哚，制得标题化合物(50％)：MS(ES)m/e435.2(M+H)+。
d)(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例26(e)的方法，将(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化，生成无色固体状标题化合物：MS(ES)m/e358(M+H)+。C23H24N4O4·3HCl·0.875H2O的分析计算值：C，50.63；H，5.31；N，10.26。实测值：C，51.00；H，5.02；N，9.89。
                     实施例28
7-[[[(2RS-二氢吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2 S-乙酸的制备
a)(±)二氢吲哚-2-甲酸甲酯
0℃下，将亚硫酰氯(2.86mL，39mmol)加入到(±)二氢吲哚-2-甲酸(4.26g，26mmol)的甲醇(30mL)溶液中。将生成的混合物在室温下搅拌18小时。真空蒸除溶剂，残余物溶于CH2Cl2，依次用H2O和饱和的NaCl洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩得到淡黄色油状标题化合物(4.31g，94％)。
b)(±)二氢吲哚-2-甲酰胺
室温下，向(±)二氢吲哚-2-甲酸甲酯(4.3g，24.2mmol)的甲醇(50mL)溶液中通入NH3气泡30分钟。反应液搅拌18小时，过滤得到无色固体状的标题化合物(3.35g，85％)。MS(ES)m/e163.0(M+H)+。
c)(±)-2-(氨甲基)二氢吲哚
冷却下，将LAH(20ml，1M的THF溶液)通过注射器滴加到(±)二氢吲哚-2-甲酰胺(2.2g，13.6mmol)的无水THF(20mL)溶液中，将生成的溶液在氩气的条件回流5小时。再次加入LAH(20ml)并继续回流6小时。冷却下滴加10％的含水THF以破坏过量的LAH，然后加入Et2O。搅拌10分钟后，滤除无色沉淀并用THF洗涤。将滤液干燥(KCO3)、浓缩，通过闪式硅胶色谱纯化(90∶10∶0.2 CH2Cl2/MeOH/Et3N)。得到琥珀色油状标题化合物(1.02g，51％)：MS(ES)m/e149.0(M+H)+。
d)7-[[[(2RS-二氢吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸甲酯
按照实施例26(d)的方法，但用(±)-2-(氨甲基)二氢吲哚代替1-甲基-2-(甲氨基)甲基吲哚，制得标题化合物(44％)：MS(ES)m/e423.0(M+H)+。
e)(±)-7-[[[(2RS-吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸
按照实施例26(e)的方法，将7-[[[(2RS-二氢吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸甲酯皂化，制得无色固体状标题化合物。MS(ES)m/e409.2(M+H)+。C22H24N4O4·1HCl·0.5H2O的分析计算值：C，58.21；H，5.77；N，12.34。实测值：C，58.36；H，5.56；N，12.26。
                             实施例29
(±)-7-[[[(2-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[(2-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(±)-7-羧基-3-氧代-2-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(400mg，1.04mmol)悬浮于无水甲苯(5mL)中，然后加入亚硫酰氯(3mL)并将反应混合物加热回流1.5小时。除去溶剂，再加入甲苯(2×5mL)，蒸馏。由此得到的酰氯溶于干燥的DMF(8mL)中，加入二异丙基乙基胺(506mg，3.9mmol)、DMAP(12.2，0.1mmol)和2-(氨甲基)咪唑二盐酸盐(222mg，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去溶剂。残余物通过闪式硅胶色谱纯化(95％CH2Cl2/5％MeOH)得到标题化合物(120mg，26％)。
          1H MR(CDCl3，400MHz)δ2.62(dd，J＝16.2，6.2Hz，1H)，2.76(m，
2H)，2.94(dd，J＝16.2，7.4Hz，1H)，3.6-3.71(m，3H)，3.70(s，3H)，4.45(s，2H)，
5.02(dd，J＝7.2，6.4Hz，1H)，5.27(d，J＝16.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5.1H)，6.89(s，
2H)，7.06-7.16(m，5H)，7.31(brs，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H).
b)(±)-7-[[[(2-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将LiOH(16mg，0.38mmol)加入到(±)-7-[[[(2-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(98mg，0.21mmol)在二氧六环(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中。将反应混合物于65℃加热3小时，然后在真空下除去有机溶剂。残余的水溶液用1.0MHCl溶液(0.38mL)酸化，将生成的白色固体过滤、溶于热甲醇，用乙醚析出沉淀。收集生成的白色固体得到标题化合物(72mg，78％)：
                                        1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.59
(dd，J＝16.2，5.0Hz，1H)，2.77(dd，J＝7.7，6.8Hz，2H)，2.92(dd，J＝16.5，8.8Hz，
1H)，3.63-3.75(m，2H)，3.79(d，J＝16.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，5.13(dd，J＝8.8，5.0
Hz，1H)，5.45(d，J＝16.5Hz，1H)，6.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(s，2H)，7.10-7.19
(m，5H)，7.41(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H).MS(ES)m/e448(M+H)+.C24H25N5O4·H2O的分析计算值：C，61.92；H，5.85；N，15.04。实测值：C，61.69；H，5.60；N，14.68。
                         实施例30
(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]甲基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]甲基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(±)-7-甲酰基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(180mg，0.65mmol)(按照实施例14(b)制备)悬浮于无水甲醇中，然后加入乙酸钠(160mg，1.95mmol)、2-(氨甲基)苯并咪唑二盐酸盐(143mg，0.65mmol)和4分子筛。30分钟后，用30分钟的时间分两批加入氰基硼氢化钠(45mg，0.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空下除去甲醇。残余物用CH2Cl2稀释，将溶液用饱和NaHCO3洗涤。经干燥(MgSO4)，浓缩，硅胶色谱分离(90％CH2Cl2/9％甲醇/1％NEt3)得标题化合物(133mg，49％)：1H NMR
(CDCl3，400MHz)δ2.67(dd，J＝16.1，6.1Hz，1H)，2.96(dd，J＝16.1，6.8Hz，1H)，
3.05(s，3H)，3.68(d，J＝16.4Hz)，3.72(brs，2H)，3.75(s，3H)，4.11(brs，2H)，4.97
(dd，J＝6.8Hz，6.1，1H)，5.35(d，J＝16.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(s，
1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.57(m，2H)；MS(ES)m/e408
(M+H)+.
b)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]甲基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将LiOH(14.6mg，0.34mmol)加入到(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]甲基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(133mg，0.31mmol)在二氧六环(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下除去有机溶剂。残余的水溶液用1.0M HCl溶液(0.38mL)酸化得到白色固体，将其通过ODS色谱分离(10％乙腈/H2O-0.1％TFA)得到标题化合物(65mg，51％)：1H NMR
(DMSO-d6，400MHz)δ2.51(m，1H)，2.73(m，1H)，2.91(s，3H)，3.69(bs，2H)，
3.76(d，J＝16.6Hz，1H)，3.97(brs，2H)，4.97(m，1H)，4.45(d，J＝16.6Hz，1H)，
5.77(m，1H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(m，
2H)，7.52(m，2H)；MS(ES)m/e394(M+H)+.C21H23N5O3·2CF3CO2H·H2O的分析计算值：C，46.95；H，4.26；N，10.95。实测值：C，46.81；H，4.00；N，10.84。
                              实施例31
(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-1，4-二甲基-3-氢代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-1，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例2(a)的方法，但用(±)-7-羧基-1，4-二-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯代替(±)-7-羧基-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯，制得标题化合物(60％)：
                                                           MS(ES)m/e
435(M+H)+；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.82(m，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，
7.62(s，1H)，7.5(m，2H)，7.22(m，2H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，5.09(d.J＝16.6Hz，
1H)，4.76-5.01(m，3H)，3.61(s，3H)，3.59(d，J＝16.6Hz，1H)，3.1(m，1H)，2.90(s，
3H)，2.81(s，3H)，2.65(m，1H).
b)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-1，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-1，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.080g，0.18mmol)在甲醇(10mL)、水(1.0mL)和1.0M NaOH(0.75mL)的混合物中的溶液在50℃下加热2小时，冷却至室温，蒸发至干。将残余物溶于水(5.0mL)，用0.25N HCl将溶液酸化至pH5以生成标题化合物的沉淀(55％)：MS(ES)m/e422(M+H)+；C22H23N5O4·2.3H2O的分析计算值：C，57.09；H，6.01；N，15.13。实测值：C，57.29；
H，5.79；N，14.82.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(brt，J＝5.6Hz，1H)，7.78
(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.49(m，2H)，7.12(m，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，
5.30(d，J＝16.6Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.68(d，J＝5.4Hz，2H)，4.10(d，J＝16.6Hz，
1H)，2.98(s，3H)，2.92(m，1H)，2.80(s.3H)，2.60(dd，J＝16.7，8.9Hz，1H).
                            实施例32
(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例15(b)的方法，但用7-羧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯代替(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯，制得标题化合物的粗品。经色谱分离(硅胶，7％MeOH/CH2Cl2)得到标题化合物(35％)：MS(ES)m/e422.2(M+H)+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(m，1H)，7.38(m，4H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，5.35(s，3H)，4.95(m，1H)，4.65(m，1H)，3.71(s，3H)，3.65(m，1H)，3.48(s，3H)，3.07(m，1H)，2.75(dd，J＝16.4，8.4Hz，1H).
b)(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.040g，0.09mmol)在甲醇(7.0mL)、水(0.7mL)和1.0M NaOH(0.7mL)的混合物中的溶液在室温下放置16小时。加入三氟乙酸(0.5mL)并除去溶剂得到产物粗品。通过半制备型HPLC(YMC ODS-AQ，15∶85乙腈∶水，0.1％TFA)纯化得到标题化合物：
                                         MS(ES)m/e408.2(M+H)+；1H NMR(250
MHz，DMSO-d6)δ8.19(brt，J＝4.5Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.38(m，2H)，7.28(d，
J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.22(brs，1H)，5.05(m，1H)，
4.95(s，2H)，3.74(dd，15.8，7.4Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.75(dd，J＝16.4，8.5Hz，1H)，
2.50(m，1H).
                    实施例33
(2S)-7-[[[N-丁基-N-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)N-BOC-2-甲基苯并咪唑
搅拌下，向2-甲基苯并咪唑(15g，113.5mmol)、三乙胺(12g，119.2mmol)、和DMAP(催化量)在干燥CH2Cl2(150mL)中的混合物中加入(Boc)2O。24小时后，将混合物浓缩。残余物溶于H2O，搅拌并过滤得到白色固体(26.3g，100％)：mp71-72℃；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.71(s，9H)，2.83(s，3H)，7.29(m，2H)，7.65(m，1H)；7.91(m，1H)。
b)1-BOC-2-溴甲基苯并咪唑
按照实施例4(a)的方法，但用N-BOC-2-甲基苯并咪唑代替2-甲基苯并噻唑，制得黄色油状标题化合物(12.88g，77％)：1HNMR(250MHz，CDCl3)：δ1.79(s，9H)，4.95(s，2H)，7.40(m，2H)，7.75(m，1H)；8.01(m，1H)。
c)2-(1-丁氨基)甲基苯并咪唑
向1-BOC-2-溴甲基苯并咪唑(2.00g，6.4mmol)的干燥THF(20mL)溶液中加入正丁基胺(1.2g，15.4mmol)。在室温下搅拌过夜后将混合物浓缩。将残余物溶于H2O，用CH2Cl2提取。将有机提取液用MgSO4干燥并浓缩得到棕色残余物，将其溶于CH2Cl2(15mL)，用TFA(5mL)处理。将得到的混合物在室温下搅拌过夜后浓缩。残余物溶于H2O，用2.5N NaOH中和溶液。用CH2Cl2提取、干燥(MgSO4)、浓缩、硅胶色谱分离(2％MeOH/CH2Cl2)得到黄色油状标题化合物(0.91g，70％)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，
1.23(m，2H)，1.54(m，2H)，3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，4.55(s，2H)，7.25(m，2H)，7.48
(m，1H)，7.75(m，1H).
d)(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-正丁基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
搅拌下，向2-(1-丁氨基)甲基苯并咪唑(0.14g，0.6671mmol)、(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.15g，0.5132mmol)、HOBT·H2O(0.083g，0.6158mmol)、和(i-Pr)2NEt(0.133g，1.0263mmol)在干燥MeCN(5mL)中的混合物中加入EDC(0.183g，0.6158mmol)。室温搅拌过夜后，将混合物浓缩。残余物溶于H2O并用CH2Cl2提取。将合并的有机层依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩得到黄色泡沫状标题化合物(0.232g，95％)：
                        1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.79(t，J＝7.2Hz，3H)，
1.23(m，2H)，1.54(m，2H)，2.54(dd，J＝16.8Hz，5.0Hz，1H)，2.75(dd，J＝16.8Hz，
8.9Hz，1H)，2.86(s，3H)，3.32(t，J＝7.2Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.72(d，J＝16.1Hz，
1H)，4.75(s，2H)，5.05(m，1H)，5.48(d，J＝16.1Hz，1H)，6.20(d，J＝3.6Hz，1H)，
6.55(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16(m，4H)，7.53(m，2H).
e)(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-正丁基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例11(b)的方法，将(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-正丁基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化，制得米色固体。将其在热EtOH中研制，得到白色固体状标题化合物(0.15g，60％)：
        mp160-162℃(dec)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79(t，J＝7.2Hz，
3H)，1.23(m，2H)，1.54(m，2H)，2.54(dd，J＝16.8Hz，5.0Hz，1H)，2.75(dd，J＝16.8
Hz，8.9Hz，1H)，2.86(s，3H)，3.32(t，J＝7.2Hz，2H)，3.72(d，J＝16.1Hz，1H)，4.75
(s，2H)，5.05(m，1H)，5.48(d，J＝16.1Hz，1H)，6.20(d，J＝3.6Hz，1H)，6.55(d，
J＝8.9Hz，1H)，7.16(m，4H)，7.53(m，2H)；MS(ES)m/e464(M+H)+；IR(KBr)
3400，3000-3100，2800-3100，1712，1671，1655，1630，1611，1271，828cm-1.C25H29N5O4·0.75H2O的分析计算值：C，62.95；H，6.44；N，14.68。实测值：C，62.75；H，6.40；N，14.41。
                              实施例34
(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-(2-苯乙基)]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-(2-苯乙氨基)甲基苯并咪唑
按照实施例33(c)的方法，但用2-苯乙胺代替正丁基胺，经闪式硅胶色谱分离(5％MeOH/CH2Cl2)后制得棕色油状标题化合物(0.100g，31％)：
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，4.10(s，
2H)，7.21(m，5H)，7.35(m，2H)，7.52(m，2H)
b)(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-(2-苯乙基)]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例33(d)的方法，但用2-(2-苯乙氨基)甲基苯并咪唑代替2-(1-丁氨基)甲基苯并咪唑，经闪式硅胶色谱分离(2-5％MeOH/CH2Cl2)后制得米色泡沫状标题化合物(0.195，97％)：1H NMR(250MHz，
DMSO-d6)δ2.54(dd，J＝16.5，5.0Hz，1H)，2.75(dd，J＝16.5，8.9Hz，1H)，2.85(s，
3H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，3.60(t，J＝7.5Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.78(d，J＝16.3Hz，
1H)，4.78(s，2H)，5.05(m，1H)，5.42(d，J＝16.3Hz，1H)，6.18(d，J＝3.5Hz，1H)，
6.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.10(m，7H)，7.26(m，2H)，7.48(m，1H)，7.60(m，1H)，
12.30(s，1H).
c)(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-(2-苯乙基)]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例11(b)的方法，将(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-(2-苯乙基)]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化。用EtOH重结晶后得到米色固体状标题化合物(0.070g，40％)：MS(ES)m/e512(M+H)+；IR(KBr)3300-3500，3000-3100，2800-3000，1631，1647，1652，1618，1405，698cm-1。C29H29N5O4·2.5H2O的分析计算值：C，62.58；H，6.16；N，12.58。实测值：C，62.92；H，6.02；N，12.28。
                      实施例35
(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-羧甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)N-[(2-苯并咪唑基)甲基]甘氨酸苄酯
按照实施例33(c)的方法，但用甘氨酸苄酯HCl代替正丁基胺，制得米色固体状标题化合物(1.00g，60％)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.86(s，2H)，4.31(s，2H)，5.23(s，2H)，7.23(m，5H)，7.35(m，2H)，7.55(m，2H)。
b)(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-(苄氧羰基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例33(d)的方法，但用N-[(2-苯并咪唑)甲基]甘氨酸苄酯代替2-(1-丁氨基)甲基苯并咪唑，制得黄色泡沫状标题化合物(0.95，81％)：
               1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.54(dd，J＝16.5，3.5Hz，1H)，2.75
(dd，J＝16.5，8.9Hz，1H)，2.87(s，3H)，3.65(s，3H)，3.78(d，J＝16.3Hz，1H)，4.30
(s，2H)，4.86(s，2H)，5.05(m，1H)，5.23(s，2H)，5.45(d，J＝16.3Hz，1H)，6.55(d，
J＝8.9Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.23(m，5H)，7.55(m，2H)，7.81(m，2H).
c)(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-羧甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-(苄氧羰基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.185g，0.333mmol)的甲醇(5mL)溶液在10％Pd/C的催化下在室温下氢化过夜。用Celite滤除催化剂，将滤液浓缩得到黄色泡沫状物。将其与丙酮一起研制得到米色固体状标题化合物(0.140g，90％)。
        1H NMR(250MHz，CDCl3)δ2.54(dd，J＝16.5，3.5Hz，1H)，2.75(dd，
J＝16.5，8.9Hz，1H)，2.87(s，3H)，3.65(s，3H)，3.78(d，J＝16.3Hz，1H)，4.86(s，2H)，
5.05(m，1H)，5.23(s，2H)，5.45(d，J＝16.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.9Hz，1H)，7.10(m，
2H)，7.55(m，2H)，7.81(m，2H).
d)(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-羧甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将实施例35(b)的化合物的甲醇(5mL)溶液在10％Pd/C的催化下在室温下氢化过夜。用Celite滤除催化剂。将滤液浓缩得到黄色泡沫状物，将其与丙酮一起研制得到米色固体状标题化合物(0.140g，90％)：MS(ES)m/e465(M+H)+；C23H23N5O6·1.2H2O的分析计算值：C，56.92；H，5.26；N，14.38。实测值：C，57.09；H，5.33；N，14.00。
                       实施例36
(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-环己基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(2-环己氨基)甲基苯并咪唑
按照实施例33(c)的方法，但用环己胺代替正丁基胺，制得棕色油状标题化合物(0.191g，52％)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.35(m，4H)，1.75(m，4H)，2.21(m，2H)，2.78(m，1H)，4.31(s，2H)，7.21(m，2H)，7.51(m，2H)。
b)(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-环己基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例33(d)的方法，但用2-(环己氨基)甲基苯并咪唑代替2-(1-丁氨基)甲基苯并咪唑，制得黄色泡沫状标题化合物(0.174g，50％)：
                                                              1H NMR(250
MHz，CDCl3)δ1.15(m，4H)，1.60(m，4H)，1.85(m，2H)，2.65(dd，J＝16.5，3.5Hz，
1H)，2.98(dd，J＝16.5，8.9Hz，1H)，3.07(s，3H)，3.71(d，J＝16.3Hz，1H)，4.48(d，
J＝3.5Hz，1H)，4.67(s，2H)，5.10(m，1H)，5.47(d，J＝16.3Hz，1H)，6.5 1(d，J＝8.9
Hz，1H)，7.15(m，3H)，7.22(m，2H)，7.31(m，1H)，7.65(m，1H).
c)(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-环己基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例4(d)的方法，将(S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-环己基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化。得到米色固体状标题化合物(0.100g，60％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ1.15(m，4H)，1.55(m，4H)，1.93(m，2H)，2.54(dd，J＝16.5，3.5Hz，1H)，2.78(dd，
J＝16.5，8.9Hz，1H)，2.91(s，3H)，3.83(d，J＝16.3Hz，1H)，3.85(m，1H)，4.97(s，
2H)，5.07(m，1H)，5.48(d，J＝16.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(s，1H)，
7.25(d，J＝8.9Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.82(m，2H)；MS(ES)m/e489(M+H)+.C27H31N5O4·H2O的分析计算值：C，63.90；H，6.55；N，13.80。实测值：C，63.91；H，6.27；N，13.60。
                   实施例37
(±)-7-[[[2-(5-硝基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-[[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基]氨甲基]-5-硝基苯并咪唑
将BOC肌氨酸(2.555g，13.51mmol)称重后加入到干燥的用氩气吹扫的250mL圆底烧瓶内。将其溶于干燥的THF(20mL)中。加入Et3N(3mL，21.6mmol)，随后加入氯甲酸异丁酯(1.8mL，13.88mmol)。将反应液在室温及氩气的条件下搅拌30分钟，然后冷却至-20℃，加入4-硝基苯二胺(2.0423g，13.34mmol)固体。加完后，移走冷却浴，将反应液升至室温。20小时后，将反应液在真空下浓缩。将残余物溶于EtOAc并用1.0N NaHCO3提取。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。残余物溶于冰醋酸，在油浴中加热至75℃。24小时后，将反应液在真空下浓缩。残余物用甲苯再次浓缩。将产物进行闪式色谱分离(硅胶，1∶2 CH2Cl2/Et2O，1∶1CH2Cl2/Et2O，5％MeOH/CH2Cl2)后得到标题化合物(2.05g，51％)。两个流分具有相同的质谱数据： MS(ES)m/e307.0(M+H)+；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.61-7.46(m，5H)，4.65(s，2H)，3.04(s，3H)，1.50(s，9H)。
b)2-(甲氨基)甲基-5-硝基苯并咪唑
将2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基]氨甲基-5-硝基苯并咪唑(904.8mg，2.96mmol)用4N HCl的二氧六环溶液处理。将反应液在室温下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将黄色的淤浆用甲苯再次浓缩。将残余物在高真空下干燥，得到浅黄色固体状标题化合物(830.5mg)。该产物不经纯化直接使用。
c)(±)-7-[[[2-(5-硝基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(511.8mg，1.75mmol)称重后加入到200mL干燥的圆底烧瓶内。加入干燥的DMF，随后加入HOBT·H2O(258.1mg，1.91mmol)、和EDC(351.5mg，1.83mmol)。将混合物在室温下搅拌至所有固体均溶解，然后在室温下加入2-(甲氨基)甲基-5-硝基苯并咪唑(492.5mg，1.76mmol)和二异丙基乙基胺(1.0mL，5.74mmol)的DMF溶液。将反应液在室温下搅拌24小时后在真空下浓缩。残余物用甲苯再次浓缩，然后在硅胶上进行色谱分离(CHCl3(0.25L)，然后是3％MeOH/CHCl3(1L)，然后是5％MeOH/CHCl3(1L))得到标题化合物(847.5mg，定量收率)：MS(ES)m/e481.0(M+H)+。
d)(±)-7-[[[2-(5-硝基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将(±)-7-[[[2-(5-硝基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(386.3mg，0.080mmol)悬浮于MeOH中，加入1.0N NaOH(2.5mL，2.5mmol)。将反应液在室温下搅拌18小时，然后在设置在70℃的油浴上加热。4小时后，将反应液冷却至室温并用1.0N HCl(2.5mL)中和。将溶液在真空下浓缩。在蒸除掉大部分MeOH后形成黄色沉淀。将沉淀收集于烧结的玻璃漏斗内并在真空干燥器内干燥，得到标题化合物(317.3mg，85％)：1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.55-6.60(m，6H)，5.50(d，1H)，5.15(dd，1H)，4.91(s，2H)，3.20(s，3H)，3.09(s，3H)；MS(ES)m/e467.2(M+H)+。C22H22N6O6·HCl的分析计算值：C，52.54；H，4.61；N，16.71。实测值：C，52.63；H，4.83；N，16.53。
                     实施例38
(±)-7-[[[2-(5-氨基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[2-(5-氨基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将(±)-7-[[[2-(5-硝基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(367.4mg，0.76mmol)悬浮于MeOH中，加入10％Pd/C催化剂。将该混合物在室温及H2(气球压力)的条件下剧烈搅拌。4.5小时后，用Celite滤除催化剂。将滤液在真空下浓缩，残余物溶于MeOH。加入1.0N NaOH(2.5mL，2.5mmol)和H2O(10mL)。将反应液在室温下搅拌24小时，然后用1.0N HCl(2.5mL)中和。真空浓缩后得到暗色残余物，将其溶于MeOH。加入活性炭(Norit)，将该混合物在蒸汽浴上加热回流。用Celite滤除活性炭，将滤液浓缩至约50mL。将沉淀收集于烧结的玻璃漏斗内并在真空干燥器内干燥，得到红色粉末状标题化合物(158.0mg)：HPLC(PRP-1，10％CH3CN/H2O-0.1％TFA)tR＝4.64；MS(ES)m/e437.2(M+H)+；1H NMR(250MHz，CD3OD)δ7.42-6.56(m，6H)，5.54(d，1H)，5.15(dd，1H)，4.80(s，2H)，3.13(s，3H)，3.05(s，3H)；C22H24N6O4·0.75HCl·1.75H2O的分析计算值：C，53.35；H，5.75；N，16.97。实测值：C，53.91；H，6.00；N，16.36。
                         实施例39
(±)-7-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基)羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基)羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(308.5mg，1.06mmol)称重后加入到250mL圆底烧瓶内。加入干燥的DMF，随后加入HOBT·H2O(159.1mg，1.18mmol)和EDC(248.3mg，1.30mmol)。加入二异丙基乙基胺(0.2mL，1.15mmol)，随后加入1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4b]吲哚(187.6mg，1.09mmol)的DMF溶液。将反应液在室温下搅拌24小时，然后在真空下浓缩。经色谱分离(硅胶，梯度洗脱，2％MeOH/CHCl3，3％MeOH/CHCl3)得到澄清、无色的油状标题化合物(484.7mg)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.09(brs，1H)，7.47-7.04(m，7H)，6.49(d，1H)，5.37(d，1H)，5.05(dd，1H)，4.77(s，2H)，3.69(s，3H)，2.99(s，3H)；MS(ES)m/e447.2(M+H)+。
b)(±)-7-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基)羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将(±)-7-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基)羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(484.7mg，1.09mmol)溶于甲醇，加入1.0N氢氧化钠(2.0ml，2.0mmol)。将该反应液在室温下搅拌24小时，然后在75℃油浴中加热。4小时后，用1.0N盐酸中和反应物并在真空下浓缩。收集所得沉淀并用乙醇/水再沉淀，得到无色粉末状标题化合物(380mg，80％)：MS(ES)m/e433.2(M+H)+。C24H24N4O4·1.5H2O的元素分析计算值：C，62.73；H，5.92；N，12.19。实测值：C，62.56；H，5.55；N，11.91。
                        实施例40
(S)-7-[[[2-(5，6-亚甲二氧基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲基]氨甲基]-5，6-亚甲二氧基苯并咪唑
在250毫升园底烧瓶中，氩气氛下，将Cbz-肌氨酸(310.0mg，1.39mmol)溶于无水THF(10ml)中。加入氯甲酸异丁酯(0.2ml，1.54mmol)，之后加入Et3N(0.25ml，1.80mmol)。将该反应液在室温氩气氛下搅拌30分钟，然后冷却至-10℃--20℃。加入1，2-二氨基-4，5-亚甲二氧基苯(0.2g，1.314mmol)的无水THF溶液，使反应液温热到室温。18小时后，真空下浓缩反应产物。将白色固体残余物溶于乙酸乙酯，将该溶液用1.0N碳酸氢钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。将残余物溶于冰乙酸并在70℃油浴中加热。24小时后，真空浓缩反应物。残余物用甲苯再浓缩，然后进行硅胶色谱(1∶1，二氯甲烷/乙醚)。将以此方式(两种组分共洗脱)得到的产物再溶于冰乙酸中并加热到100℃。24小时后，反应产物的TLC仍显示两种产物。浓缩并色谱(硅胶，1∶1氯仿/乙醚)得到标题化合物(145.0mg，32.7％)：
        MS(ES)m/e340.0(M+H)+；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.32(s，5H)，
7.27(s，1H)，7.11(s，1H)，5.94(s，2H)，5.13(s，2H), 4.58(s，2H)，3.03(s，3H).
b)2-(甲氨基)甲基-5，6-亚甲二氧基苯并咪唑
将2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲基]氨甲基]-5，6-亚甲二氧基苯并咪唑(145.0mg，0.43mmol)溶于甲醇，加入10％Pd/C。将该混合物在室温H2(气球)气氛下搅拌。4小时后，将反应液滤过Celite，滤液在真空下浓缩得到标题化合物(70.8mg，80.2％)。
c)(S)-7-[[[2-(5，6-亚甲二氧基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将EDC(76.2mg，0.40mmol)加到(2S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(0.35mmol)和HOBt·H2O(57.9mg，0.43mmol)的无水DMF溶液中，在室温搅拌该反应液。加入二异丙基乙基胺(0.150ml，0.86mmol)，然后加入2-(甲氨基)甲基-5，6-亚甲二氧基苯并咪唑(70.8mg，0.35mmol)的无水DMF溶液。在室温搅拌该反应液24小时，然后真空浓缩。进行色谱(硅胶，梯度洗脱，氯仿，1∶1甲醇/氯仿)和再次色谱(2％甲醇/氯仿，10％甲醇/氯仿)得到标题化合物(102.5mg，61.1％)
                                          1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.18-
7.13(m，3H)，6.82(s，1H)，6.49(s，1H)，5.97(s，2H)，5.40(d，1H)，5.05(dd，1H)，
4.74-4.56(m，2H)，3.73(s，3H)，3.13(s，3H)，3.01(s，3H).
d)(S)-7-[[[2-(5，6-亚甲二氧基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将(S)-7-[[[2-(5，6-亚甲二氧基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(102.5mg，0.21mmol)溶于甲醇，加入1.0N氢氧化钠(0.5ml，0，5mmol)。将反应液在室温搅拌48小时，然后用1.0N盐酸中和。真空浓缩得到的残余物，以水稀释并在室温放置过夜。过滤收集得到的沉淀并将其真空干燥，得到标题化合物(29.0mg，30％)：HPLCtR＝11.67；(PRP-1，梯度洗脱20分钟，5-50％乙腈/水-0.1％TFA)MS(ES)m/e466.2(M+H)+。
                        实施例41
(S)-7-[[[2-(4，6-二氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-[[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基]氨甲基]-4，6-二氮杂苯并咪唑
在火焰干燥的250毫升圆底烧瓶中，将Boc-肌氨酸(3.6g，19.1mmol)溶于无水THF中，加入Et3N(6ml，43.14mmol)。使该溶液冷却至0℃--5℃，加入氯甲酸异丁酯(2.5ml，1.93mmol)。将该白色混合物在-5℃搅拌15分钟，然后冷却到-20℃--30℃，加入4，5-二氨基嘧啶(2.1g，19.15mmol)固体。除去冷却浴，使反应液升至室温。24小时后，真空下浓缩反应产物。将残余物溶于乙酸乙酯并用1.0N碳酸氢钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。将残余物再溶于冰乙酸并在70℃油浴中加热。24小时后，使反应液冷却至室温，真空浓缩并在甲苯中再浓缩，经闪式柱色谱(硅胶，梯度，5％甲醇/氯仿，10％甲醇/氯仿)得到标题化合物(1.66g，33％)：                                               1HNMR(250MHz，
CDC13)δ9.11(s，1H)，9.09(s，1H)，3.92(s，2H)，2.90-2.95(m，3H)，1.40-1.45(m，
9H)；MS(ES)m/e264(M+H)+.
b)2-(甲氨基)甲基-4，6-二氮杂苯并咪唑
用4N HCl二噁烷溶液处理2-[[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基]氨甲基]-4，6-二氮杂苯并咪唑(1.13g，4.29mmol)，形成混悬液，再加入4N HCl的二噁烷溶液。将该非均匀混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物溶于甲醇，用乙醚沉淀产物。沉淀用烧结玻漏斗收集并在真空干燥器中干燥，得到白色粉末状标题化合物(328.5mg，46.9％)。
                                             TLC Rf0.36(3∶1∶1n-
BuOH/HOAc/H2O)；1H NMR(250MHz，CD3OD)δ9.56(s，1H)，9.33(s，1H)，4.81
(s，2H)，2.99(s，3H)；MS(ES)m/e164.0(M+H)+.
c)(S)-7-[[[2-(4，6-二氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
将(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(262.6mg，0.55mmol)悬浮在乙腈(10ml)中，加入HOBt·H2O(86.7mg，0.64mmol)，然后加入EDC(115.5mg，0.60mmol)。加入二异丙基乙基胺(150ml，0.86mmol)，得到均一溶液。加入2-(甲氨基)甲基-4，6-二氮杂苯并咪唑(99.0mg，0.61mmol)和二异丙基乙基胺(150ml，0.86mmol)溶液，在室温下搅拌反应液，3天后，真空蒸出溶剂，残余物用甲苯再浓缩。色谱(硅胶，梯度，5％甲醇/氯仿，10％甲醇/氯仿)得到标题化合物(190mg，79％)：MS(ES)m/e438.2(M+H)+；1H NMR
(250MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，9.03(s，1H)，7.90-7.15(m，3H)，6.45(d，1H)，
5.40(d，1H)，4.93(dd，1H)，3.71(s，3H)，3.16(s，3H)，2.98(s，3H).
d)(S)-7-[[[2-(4，6-二氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
将1.0N氢氧化钠(1.5ml，1.5mmol)加到(S)-7-[[[2-(4，6-二氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(190.3mg，0.44mmol)的甲醇(5ml)和水(5ml)溶液中。将该反应液在室温搅拌24小时，然后以1.0N(1.5ml)盐酸中和。真空浓缩反应物至干，残余物经色谱(ODS，梯度，5％乙腈/水-0.1％TFA，10％乙腈/水-0.1％TFA，20％乙腈/水-0.1％TFA)纯化。收集流分并真空浓缩。残余物用甲苯再浓缩并真空干燥，然后将其溶于甲醇并用三乙胺沉淀。白色沉淀用烧结玻漏斗收集并在真空干燥器中干燥，得到标题化合物(126.5mg，67.9％)：HPLC tR0.41；(ODS，梯度洗脱20分钟，5-50％乙腈/水-0.1％TFA)；                                                        MS(ES)m/e424.2(M+H)+.元素分析计算值C20H21N7O4·0.5 CF3CO2H：C，52.50；H，4.51；N，20.41.实测值：C，52.62；H，4.88；N，20.01.
                             实施例42
(S)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲基]氨甲基]-4-氮杂苯并咪唑
将Cbz-肌氨酸(5g，22.4mmol)和三乙胺(4ml，28.76mmol)的无水THF溶液在冰浴中冷却到0℃，加入氯甲酸异丁酯(3.0ml，23.13mmol)。将该反应物在室温搅拌15分钟，然后在-25℃加入2，3-二氨基吡啶(2.5g，22.7mmol)的无水THF溶液。将该反应物在-20℃搅拌30分钟，然后使其温热至室温。24小时后，真空浓缩反应产物。将残余物溶于乙酸乙酯中并用1.0N碳酸氢钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。将残余物溶于冰乙酸(200ml)并在109℃油浴中加热。20小时后，真空浓缩反应物并将残余物用甲苯再浓缩，经色谱(硅胶，梯度，氯仿，3％甲醇/氯仿，5％甲醇/氯仿)得到标题化合物(2.2g，33％)，用乙醚重结晶：MS(ES)m/e296.2(M+H)+。
b)2-(甲氨基)甲基-4-氮杂苯并咪唑
将2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲基]氨甲基]-4-氨杂苯并咪唑(551.3mg，1.86mmol)溶于甲醇，加入10％Pd/C。将该混合物在室温、H2(气球)气氛下剧烈搅拌。4小时后，将反应液滤过Celite，滤液在真空下浓缩得到标题化合物(420.1mg，定量)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.34-
8.32(m，1H)，7.98-7.14(m，4H)，5.18-5.12(m，1H)，4.87(s，2H)，3.32(s，3H).
c)(S)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下，将EDC(309.1mg，1.61mmol)加到(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(504.6mg，1.54mmol)、二异丙基乙基胺(0.30ml，1.78mmol)和HOBt·H2O(228.2mg.1.69mmol)的无水DMF溶液中。10分钟后，加入用二异丙基乙基胺(0.600ml)中和的2-(甲氨基)甲基-4-氮杂苯并咪唑(3.08mmol)，在室温搅拌该反应液。20小时后，真空蒸出溶剂，并将残余物用甲苯再浓缩。经色谱(硅胶，梯度，；氯仿，5％甲醇/氯仿，10％甲醇/氯仿)得到标题化合物(326.8mg48.6％)：MS(ES)m/e437.2(M+H)+；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.39(d，1H)，8.00-7.20(m，5H)，5.50(d，1H)，5.15-4.80(m，3H)，3.70(s，3H)，3.10(s，3H)，2.93(s，3H).
d)(S)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将1.0N氢氧化钠(2.0ml，2，0mmol)加至(S)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(326.8mg，0.75mmol)的甲醇(10ml)和水(10ml)溶液中。26小时后，用1.0N盐酸(2.0ml，2.0mmol)中和并真空浓缩。将残余物加到水中，所得白色沉淀用烧结玻漏斗收集，用水洗并真空干燥，得到白色粉末状标题化合物(218.1mg，69％)：
                                          MS(ES)m/e423.4(M+H)+.元素分析计算值，
C21H22N6O4·2 H2O：C，55.02；H，5.72；N，18.33.实测值：C，55.07；H，5.55；N，
17.81.
                          实施例43
7-[1-[2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸的制备
a)1-叔丁氧羰基-2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷
在冰浴中，将BOC-D-脯氨酸(3.0g，14mmol)和三乙胺(2.5ml，18mmol)的无水THF溶液冷却到0℃，加入氯甲酸异丁酯(2.0ml，15mmol)。将该反应液在0℃搅拌20分钟，然后移去冰浴，使其温热至室温10分钟。在-20℃--30℃将该白色浆状物加到邻苯二胺(1.55g，4.3mmol)的THF溶液中。加完后，将反应液从冰浴上取下，在室温下使其升温。20小时后，真空浓缩反应物。残余物加到乙酸乙酯中并用1.0N碳酸氢钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。残余物溶于冰乙酸中并在70-75℃的油浴中加热。24小时后，真空蒸出乙酸，残余物用甲苯再浓缩。用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(1.1g)。母液浓缩并将残余物加到乙醚中，又得到一些标题化合物(1.47g)。
b)2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷
用4N HCl/二噁烷处理1-叔丁氧羰基-2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷(1.0702g，3.72mmol)。室温2小时后，真空浓缩反应液，残余物用乙醚处理。收集白色沉淀并将其真空干燥，得到标题化合物
(958.1mg，99.1％)：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.89-7.85(m，2H)，7.68-7.65(m，
2H)，5.38-5.31(m，1H)，3.67-3.61(m，2H)，3.33-3.31(m，1H)，2.88-2.21(m，4H)；
[α]D-4.9-(c1.0，H2O).
c)7-[1-[2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸甲酯
在室温下将EDC(74.4g，0.39mmol)加到(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(104.2mg，0.32mmol)，二异丙基乙基胺(0.06ml，0.34mmol)和HOBt·H2O(56.6mg，0.42mmol)的无水DMF溶液中。在室温搅拌反应液，加入2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷(89.7mg，0.35mmol)和二异丙基乙基胺(0.120ml，0.69mmol)的DMF溶液。20小时后，真空浓缩反应物，残余物用甲苯再浓缩。经色谱(硅胶，梯度洗脱，氯仿，3％甲醇/氯仿，5％甲醇/氯仿)，得到标题化合物(136.9mg，92.5％)1H NMR(250MHz，
CDCl3)δ7.77(d，1H)，7.63(d，1H)，7.34-7.22(m，4H)，7.06-7.05(m，1H)，6.37(d，
1H)，5.55-5.49(m，1H)，5.30(d，1H)，5.08-5.00(m，1H)，3.68(s，3H)，2.92(s，3H)，
2.55-1.70(m，4H)，1.22(t，3H)；MS(ES)m/e462.2(M+H)+
d)7-[1-[2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸
室温下将1.0N氢氧化钠(0.75ml，0.75mmol)加到7-[1-[2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸甲酯(136.9mg，0.30mmol)的甲醇(5ml)和水(5ml)溶液中。24小时后，加入1.0N盐酸(0.75ml，0.75mmol)并真空浓缩反应混合物。进行色谱(ODS，梯度洗脱，0.1％TFA/水，20％乙腈/水-0.1％TFA，TFA)，浓缩并用甲苯再浓缩得到残余物，将其再溶于水。冻干得到标题化合物(92mg)：HPLCtR＝10.68(ODS，梯度洗脱20分钟，5-50％乙腈/水-0.1％TFA)；MS(ES)m/e448.2(M+H)+。
                         实施例44
7-[1-[2S-(2-苯并咪唑基)吡咯烷基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸的制备
a)1-叔丁氧羰基-2S-(2-苯并咪唑基)吡咯烷
按照实施例43(a)的方法制备标题化合物(3.2g，74％)，但用BOC-L-脯氨酸替代BOC-D-脯氨酸。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.53(brs，1H)，7.19-7.16(m，4H)，5.14(d，1H)，3.50(s，
  2H)，2.87(brs，1H)，2.19-1.97(m，3H)，1.49(s，9H)，1.25(br s，2H)；MS(ES)m/e
  288.2(M+H)+.
b)2S-(2-苯并咪唑基)吡咯烷
除用1-叔丁氧羰基-2S-(2-苯并咪唑基)吡咯烷替代1-叔丁氧羰基-2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷外，按照实施例43(b)的方法制备标题化合物(1.7988g，98.4％)：
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.89-7.86(m，2H)，7.69-7.65(m，2H)，5.30-5.40(m，
1H)，3.68-3.63(m，2H)，3.33-3.32(m，1H)，2.20-2.89(m，4H)，[α]D+3.9-(c1.0，
H2O).
c)7-[1-[2S-(2-苯并咪唑基)吡咯烷基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸甲酯
除用2S-(2-苯并咪唑基)吡咯烷替代2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷外，按照实施例43(c)的方法制备标题化合物(90.4mg，61％)：MS(ES)m/e462.4(M+H)+。
d)7-[1-[2S-(2-苯并咪唑基)吡咯烷基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸
除用7-[1-[2S-(2-苯并咪唑基)吡咯烷基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸甲酯替代7-[1-[2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸甲酯外，按照实施例43(d)的方法制备标题化合物(65.8mg，75％)：HPLCtR＝10.63(ODS，梯度洗脱20分钟，5-50％乙腈/水-0.1％TFA)；MS(ES)m/e448.2(M+H)+。
                         实施例45
(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
除用(±)-7-羧基-4-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯替代(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯外，按照实施例42(c)的方法制备标题化合物(226mg，96％)：
                                                               TLC Rf
(5％MeOH/CHCl3)0.28；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.45(d，1H)，7.96-7.10(m，
5H)，6.40(brs，1H)，5.09-4.77(m，5H)，3.70(s，3H)，3.47(s，3H)，3.09(s，3H)，1.23
(t，1H)，1.09(d，1H)，0.86(brs，1H).
b)(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将1.0N氢氧化钠(1.5ml，1.5mmol)加到(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(226.2mg，0.49mmol)的甲醇(5ml)和水(5ml)溶液中。24小时后以1.0N盐酸中和并真空蒸出溶剂。进行ODS色谱(0.1％TFA/水，然后20％乙腈/水-0.1％TFA)，浓缩并用甲苯再浓缩得到残余物，将其再溶于水。冻干得到白色粉末状不纯净的标题化合物(181.9mg)，用ODS色谱再纯化(10％乙腈/水-0.1％TFA，然后20％乙腈/水-0.1％TFA)。浓缩并用甲苯再浓缩，得到残余物，将其溶于甲醇并用乙醚沉淀。沉淀用烧结玻璃漏斗收集并在真空干燥器中干燥，得到标题化合物(65.5mg)：HPLC(ODS，梯度洗脱20分钟，
5-50％CH3CN/H2O-0.1％TFA)tR＝12.32；MS(ES)m/e451.2(M+H)+.元素分
析计算值，C23H26N6O4·0.5CF3CO2H.0.75H2O：C，55.33；H，5.42；N，16.13.
实测值：C，55.43；H，5.60；N，16.01.
                      实施例46
(S)-7-[[[[2-(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-氨基-6-甲基-3-硝基吡啶
将称重的2-氨基-6-甲基吡啶(5.1g，47.1mmol)放入500毫升圆底烧瓶中，并使其冷却到-30℃。加入浓硫酸(20ml)，会有些烟雾产生。然后慢慢滴加浓硝酸(10ml，160mmol)。用30分钟时间使反应液温热至室温，然后在80℃的油浴中加热。90分钟后，热油浴中取下反应液，加入冰。慢慢加入6.25N氢氧化钠(150ml，937.5mmol)，用烧结玻璃漏斗收集所得黄色沉淀。在真空干燥器中干燥得到标题化合物(1.7，24％)：
TLC Rf(5％MeOH/CHCl3)0.77；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.31(d，
1H)，6.32(d，1H)，2.46(s，3H)；MS(ES)m/e154.0(M+H)+.
b)2，3-二氨基-6-甲基吡啶
将2-氨基-6-甲基-3-硝基吡啶(754mg，4.92mmol)悬浮于甲醇中，加入10％Pd/C。在室温，氢(气球)气氛下剧烈搅拌该混合物，4小时后，将反应液滤过Celite，将滤液真空浓缩，得到标题化合物(677mg，定量)：
       1H NMR(250MHz，CD3OD)δ6.82(d，1H)，6.36(d，1H)，2.25(s，3H).
c)2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲基]氨甲基]-5-甲基-4-氮杂苯并咪唑
在室温下，将Cbz-肌氨酸(1.8g，7.85mmol)的无水THF溶液用氯甲酸异丁酯(1.25ml，9.64mmol)处理，然后用三乙胺(3.0ml，21.57mmol)处理。30分钟后，加入2，3-二氨基-6-甲基吡啶(882mg，7.16mmol)的无水THF溶液，在室温搅拌该反应液。3天后，真空浓缩反应物。将残余物加到乙酸乙酯中并用1.0N碳酸氢钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩并用甲苯再浓缩。将残余物溶于冰乙酸(100ml)中并在110℃的油浴中加热。24小时后，真空浓缩反应物并将残余物用甲苯再浓缩。经色谱(硅胶，梯度洗脱，氯仿，2％甲醇/氯仿，3％甲醇/氯仿)得到标题化合物(1.0g，46.6％)                                                     1H NMR(250MHz，
CDCl3)δ7.29(s，5H)，7.17(s，1H)，7.03(d，1H)，5.09(s，2H)，4.74(s，2H)，3.05(s，
3H)，2.61(s，3H)；MS(ES)m/e311.0(M+H)+
d)2-(甲氨基)甲基-5-甲基-4-氮杂苯并咪唑
将2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲基]氨甲基]-5-甲基-4-氮杂苯并咪唑(1.0347g，.33mmol)溶于甲醇，加入10％Pd/C。在室温，氢(气球)气氛下剧烈搅拌该混合物，20小时后，将反应液滤过Celite，将滤液真空浓缩，得到红色标题化合物(678.9mg，定量)。
e)(S)-7-[[[2-(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下，将EDC(212.7mg，1.11mmol)加到(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(293.5mg，0.93mmol)，二异丙基乙基胺(0.30ml，1.72mmol)和HOBt·H2O(143.5mg，1.06mmol)的无水DMF溶液中。30分钟后，加入2-(甲氨基)甲基-5-甲基-4-氮杂苯并咪唑(190.7mg，1.08mmol)的无水DMF溶液。将该反应液在室温搅拌24小时，然后真空浓缩，残余物用甲苯再浓缩。经色谱(硅胶，梯度洗脱，氯仿，3％甲醇/氯仿，5％甲醇/氯仿)得到标题化合物(265mg，63％)：
                                      1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.51(brs，1H)，
7.86-7.05(m，5H)，5.34(d，1H)，5.06(t，1H)，3.69(s，3H)，3.08(s，3H)，2.62(s，3H)；
MS(ES)m/e451.2(M+H)+
f)(S)-7-[[[2-(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将1.0N氢氧化钠(2.0ml，2.0mmol)(S)-7-[[[2-(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(264.7mg.0.59mmol)的甲醇(10ml)和水(10ml)溶液中。20小时后，用1.0N盐酸(2.0ml)中和并真空蒸发溶剂。用水沉淀出粗产物，得到标题化合物(49.8mg)：
TLC Rf0.51(3∶1∶1n-BuOH/HOAc/H2O)；HPLC tR＝8.35min(PRP-1，
梯度洗脱20分钟，5-50％CH3CN/H2O-0.1％TFA)；MS(ES)m/e437.2(M+H)+
Anal.Calcd for C22H24N6O4.0.75H2O·1.2HCl：C，42.56；H，3.53；N，11.03.
Found：C，42.20；H，3.02；N，11.36.
                       实施例47
(S)-7-[[[2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲基]氨甲基]-5，6-二甲氧基苯并咪唑
在100毫升圆底烧瓶中，将Cbz-肌氨酸(1.4g，6.1mmol)溶于无水THF中，加入Et3N(1.5ml，10.8mmol)，然后加入氯甲酸异丁酯(0.8ml，6.17mmol)。将该反应液在室温下搅拌，然后在-25℃加入到4，5-二甲氧基苯二胺(6.06mmol)的无水THF溶液中。将Cbz-肌氨酸，混合酸酐溶液加到冷却的苯二胺溶液中。将该反应液在-25℃搅拌10分钟，然后使其温热至室温。20小时后，真空浓缩反应物。残余物加到乙酸乙酯中并用1.0N碳酸氢钠洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩并用甲苯再浓缩。将残余物溶于冰乙酸(100ml)并在110℃油浴中加热。24小时后，真空浓缩反应液。经闪式色谱(硅胶，梯度洗脱，2％甲醇/氯仿，5％甲醇/氯仿)得到标题化合物(1.7g，81％)：1H NMR(250MHz，CDCl3)
δ7.33(s，5H)，7.05(s，2H)，5.15(s，2H)，4.64(s，2H)，3.88(s，6E)，3.04(s，3H)；MS
(ES)m/e356.2(M+H)+.
b)2-(甲氨基)甲基-5，6-二甲氧基苯并咪唑
将2-[[N-(苄氧羰基)-N-甲基]氨甲基]-5，6-二甲氧基苯并咪唑(1.7454g，4.91mmol)溶于甲醇，加入10％Pd/C。在室温，氢(气球)气氛下剧烈搅拌该混合物，4小时后，将反应液滤过Celite，将滤液真空浓缩，得到标题化合物。
c)(S)-7-[[[2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下，将EDC(139.9mg，0.73mmol)加到(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(198.5mg，0.68mmol)和HOBt·H2O(98.8mg，0.73mmol)的乙腈悬浮液中。15分钟后，加入二异丙基乙基胺(0.200ml，1.15mmol)，然后加入2-(甲氨基)甲基-5，6-二甲氧基苯并咪唑(147.3mg，0.67mmol)的乙腈溶液。将该反应液在室温搅拌24小时，然后真空蒸出溶剂。残余物用甲苯再浓缩，然后经色谱(硅胶，梯度洗脱，氯仿，3％甲醇/氯仿，5％甲醇/氯仿)得到标题化合物(227mg，68％)：
                                                      1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.33(s，5H)，7.05(s，2H)，5.15(s，2H)，4.64(s，2H)，3.88(s，6H)，3.04(s，3H)；MS(ES)m/e356.2(M+H)+.
d)(S)-7-[[[2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
室温下，将1.0N氢氧化钠(1.5ml，1.5mmol)加到(S)-7-[[[2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(227.1mg，0.46mmol)的甲醇(10ml)和水(10ml)溶液中。24小时后以1.0N盐酸(1.5ml，1.5mmol)中和。30分钟后，生成白色沉淀，沉淀用烧结玻板漏斗收集并用水洗。在真空干燥器中干燥，得到标题化合物(144.3mg，65％)：                                               MS
(ES)m/e482.2(M+H)+.元素分析计算值，C24H27N5O6·1.75H2O·0.4HCl：C，
54.64；H，5.90；N，13.27.实测值：C，54.69；H，5.92；N，12.67.
                         实施例48
(±)-8-[[2-(2-苯并咪唑基)乙酰基]氨基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H--2-苯并氮杂-4-乙酸的制备
a)(±)-8-[[2-(2-苯并咪唑基)乙酰基]氨基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯
按照实施例11(a)的方法，使(±)-8-氨基-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯与2-苯并咪唑基乙酸偶联。经色谱(硅胶，2％-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到无色泡沫状标题化合物(31％)：
                                                                       1H NMR
(CDCl3)7.55(m，1H)，7.44(d，J＝2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3Hz，J＝2Hz，1H)，7.30
(m，2H)，5.18(d，J＝16.3Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.71(m，1H)，3.68(s，3H)，3.65(d，
J＝16.3Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.95(s，3H)，2.85(m，1H)，2.40(dd，J＝16.9，6.3Hz，
1H).
b)(±)-8-[[2-(2-苯并咪唑基)乙酰基]氨基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸
按照实施例24(b)的方法，使(±)-8-[[2-(2-苯并咪唑基)乙酰基]氨基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯皂化，得到白色固体状标题化合物(47％)：                                        1H NMR
(DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，7.49(m，3H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(m，2H)，
7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，5.24(d，J＝16.5Hz，1H)，3.96(s，2H)，2.35(m，1H)；MS(ES)
m/e407.2(M+H)+.元素分析计算值，C22H22N4O4·1.75H2O：C，60.33；H，5.87；N，
12.79.实测值：C，60.57；H，5.49；N，12.41.
                               实施例49
(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸的制备
a)(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯
按照实施例2(a)的方法，使(±)-8-羧基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯与2-(甲氨基)甲基苯并咪唑偶联。经色谱(硅胶，1％-6％甲醇/二氯甲烷)纯化得到白色泡沫状标题化合物(76％)：
                                                                     1H NMR
(CDCl3)δ7.62(m，2H)，7.43(m，1H)，7.30(m，2H)，7.13(m，2H)，5.06(d，J＝14.6
Hz，1H)，4.86(d，J＝14.6Hz，1H)，4.77(dd，J＝16.6Hz，J＝4Hz)，3.91(dd，J＝16.6，6
Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.08(s，3H)，3.05(m，2H)，2.52(dd.J＝16.9，5.7Hz，1H).
b)(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸
按照实施例11(b)的方法，使(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸甲酯皂化，得到白色固体状标题化合物(90％)：
1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(m，1H)，7.54(m，2H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(s，
1H)，7.16(m，2H)，6.98(m，1H)，4.87(m，1H)，4.67(m，2H)，4.00(m，1H)，3.87(m，
1H)，3.10(m，1H)，3.02(s，3H)，2.76(m，1H)，2.43(m，1H)，1.97(m，1H)；MS(ES)
m/e407(M+H)+.元素分析计算值，C22H21N4O4Li·2.375H2O：C，58.05；H，5.70：
N，12.31.实测值：C，57.85；H，5.41；N，12.66.
                         实施例50
(S)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-苯乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(S)-7-羧基-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
在室温，氩气氛下，往搅拌的(±)-7-羧基-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(9.0g，23mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入二氮杂双环十一碳烯(4.6g，30mmol)，然后加入苄基溴(20g，116mmol)。将所得溶液搅拌1小时，然后浓缩。将残余物分配到1.0N盐酸和乙酸乙酯中，将两层分离。有机相用盐水洗，干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷)，得到浅黄色油状物(7g)。经制备HPLC(Whelk O-1，50∶50∶1己烷∶氯仿∶甲醇)得到油状物，它含有97％的目的(S)-对映体。通过结晶(乙酸乙酯)除去外消旋体，得无色油状物(3.2g，98％ee)。将该产物加到含有甲醇(30ml)和10％Pd/C(0.45g)的500毫升帕尔氢化容器中，将该混合物在氢气氛(50psi)下振荡6小时。然后将该反应混合物过滤，滤液浓缩得到无色泡沫状标题化合物(2.1g，47％)：
                                                   1H NMR(CDCl3)δ7.78(dd，
J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝1.9Hz，1H)，7.30-7.10(m，5H)，6.51(d，J＝8.5Hz，
1H)，5.30(d，J＝16.6Hz，1H)，5.10(t，J＝6.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.74(m，3H)，
3.67(d，J＝16.6Hz，1H)，3.02(dd，J＝16，6.8Hz，1H)，2.83(t，J＝7.1Hz，2H)2.69
(dd，J＝16，6.5Hz，1H).
b)(S)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-苯乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例2(a)的方法，使(S)-7-羧基-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯与2-(甲氨基)甲基苯并咪唑偶联。经硅胶色谱(1％-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到白色泡沫状标题化合物(2.85g，99％)：
            1H NMR(CDCl3)δ7.63(m，2H)，7.33(m，2H)，7.25-7.10(m，7H)，
6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，5.24(d，J＝16.7Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.94(d，J＝14.6Hz，
1H)，4.85(d，J＝14.6Hz，1H)，4.50(d，J＝4.7Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.76(s，3H)，
3.59(d，J＝16.7Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.19S，3H)，2.99(dd，J＝16，6.5Hz，1H)，
2.81(m，2H)，2.67(dd，J＝16，6.4Hz，1H).
c)(S)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-苯乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例11(b)的方法，使(S)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-苯乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化，得到白色固体状标题化合物(1.8g，66％)：
          1H NMR(DMSO-d6)δ7.54(m，2H)，7.30-7.10(m，9H)，6.54(d，
J＝8.3Hz，1H)，6.30(brs，1H)，5.37(d，J＝16.2Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.77(s，2H)，
3.97(brs，1H)，3.51(m，3H)，3.05(s，3H)，2.65(m，3H)，2.49(m，1H).元素分析计算值，
C29H29N5O4·H2O：C，65.77；H，5.90；N，13.22.实测值：C，65.51；H，5.84；N，
                        实施例51
(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例2(a)的方法，使(±)-7-羧基-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯与2-(氨甲基)苯并咪唑二盐酸盐水合物偶联。经色谱(硅胶，1％-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，然后重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到褐色固体的标题化合物(59％)：
          1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(t，J＝5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56(m，
2H)，7.43(m，1H)，7.13(m，2H)，6.76(m，2H)，6.57(m，2H)，6.37(d，J＝3.6Hz，1H)，
5.95(s，2H)，5.42(d，J＝16.5Hz，1H)，5.13(m，1H)，4.64(m，2H)，3.92(d，J＝16.5
Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.58(m，2H)，2.83(dd，J＝16.6，7.6Hz，1H)，2.65(m，3H).
b)(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例11(b)的方法，使(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化，得到白色固体状标题化合物(84％)：
                                1H NMR(DMSO-d6)δ8.76(t，J＝5Hz，1H)，
7.58(m，2H)，7.48(m，2H)，7.13(m，2H)，6.76(m，2H)，6.58(m，2H)，5.94(s，2H)，
5.40(d，J＝16.5Hz，1H)，5.06(m，1H)，4.64(m，2H)，3.91(d，J＝16.5Hz，1H)，3.54
(m，2H)，2.72(m，1H)，2.60(t，J＝8Hz，2H)，2.50(m，1)；MS(ES)m/e542(M+H)+.
元素分析计算值，C29H27N5O6·1.5 H2O：C，61.26；H，5.32；N，12.32.实测值：C，
61.42；H，5.22；N，12.25.
                             实施例52
(±)-7-[[[(4(5)-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[(4(5)-咪唑基)甲基]氨基]羰基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例23(a)的方法，但用4(5)-(氨基甲基)咪唑(如J.Pharm.Sci.1973，403制备)替代2-(氨基甲基)咪唑，并于90-100℃加热反应液24小时而制得标题化合物(21％)：MS(ES)m/e372(M+H)+。
b)(±)-7-[[[(4(5)-咪唑基)甲基]氨基]羰基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例23(b)的方法，将(±)-7-[[[(4(5)-咪唑基)甲基]氨基]羰基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化而得标题化合物：
                                                           MS(ES)m/e
358(M+H)+.元素分析计算值，C17H19N5O4·1.15CF3CO2H·0.05H2O：C，47.37；
H，4.17；N，14.31.实测值：C，47.70；H，3.91；N，13.92.
                             实施例53
(±)-[[[4-(2-苯基咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)4-氨基甲基-2-苯基咪唑二盐酸盐
室温下将盐酸羟胺(229毫克，3.3毫摩尔)加到2-苯基咪唑-4-甲醛(carboxaldehyde)(516毫克，3毫摩尔；按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1974，1527制备)和乙酸钠(541毫克，6.6毫摩尔)在无水乙醇(5毫升)及水(5毫升)中的混悬液中。得到黄色均匀溶液。15分钟后，在旋转蒸发仪上浓缩反应液除去乙醇，用20％甲醇/氯仿(10毫升)和氯仿(10毫升)依次提取该油性含水混合物。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩而得黄色泡沫状物。
将该黄色泡沫状物溶于无水乙醇(9毫升)，加入1.0N盐酸(6毫升，6毫摩尔)和10％Pd/C(0.32克，0.3毫摩尔)。室温下将混合物在Parr仪器上于氢气下(50psi)振摇4小时，然后用Celite过滤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液而得淡黄色固体。从无水乙醇/水中重结晶而得淡粉色固体状标题化合物(465毫克，63％)：
                   mp273-275℃(dec.)；1H NMR(250MHz，CD3OD)δ7.93-
8.12(m，2H)，7.80(s，1H)，7.50-7.76(m，3H)，4.40(s，2H)；MS(ES)m/e347.2(2M
+H)+，174.0(M+H)+，157.0(M+H-NH3)+.
b)(±)-[[[4-(2-苯基咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
室温下将EDC(138毫克，0.72毫摩尔)加到(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂草-2-乙酸甲酯(175.4毫克，0.6毫摩尔)、4-氨基甲基-2-苯基咪唑二盐酸盐(177.2毫克，0.72毫摩尔)、HOBT·H2O(97.3毫克，0.72毫摩尔)和二异丙基乙基胺(0.52毫升，3.0毫摩尔)的无水DMF(3毫升)溶液中。22小时后，在旋转蒸发仪上(高真空)浓缩反应液，将残余物分配在水和乙酸乙酯之间。分离各层，水层用氯仿提取。合并有机层，得到待分离的油状物。加入甲醇将其溶解。干燥(硫酸镁)，浓缩，用二甲苯再次浓缩(除去DMF)而得黄色半固体残余物。色谱(硅胶，10％甲醇/氯仿)而得标题化合物(230毫克，86％)，为油性泡沫状，用乙酸乙酯处理后固化得米色固体：
                                               TLC Rf0.42(10％
MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，10％CD3OD/CDCl3)δ7.82(d，J＝7.3Hz，
2H)，7.28-7.57(m，5H)，7.03(s，1H)，6.54(d，J＝8.5Hz，1H)，5.48(d，J＝16.6Hz，
1H)，5.12(t，J＝6.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.79(d，J＝l6.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.06
(s，3H)，2.98(dd，J＝16.2，7.6Hz，1H)，2.66(dd，J＝16.2，6.0Hz，1H)；MS(ES)m/e
470.2(M+Na)+，448.2(M+H)+.
c)(±)-[[[4-(2-苯基咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂草-2-乙酸
将(±)-[[[4-(2－苯基咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯(229.6毫克，0.51毫摩尔)、1.0N氢氧化锂(0.61毫升，0.61毫摩尔)、THF(2.6毫升)和水(2毫升)的悬浮液于室温搅拌。15分钟内形成均匀溶液。2.5小时后，浓缩反应液至约1毫升并过滤。过滤时另外使用2毫升水。滤液用1.0N盐酸(0.61毫升)中和，收集固体并用水洗涤。将所得固体用热1∶1乙腈/水研制，过滤，用乙腈和水顺序洗涤，于真空干燥而得无色粉末状标题化合物(187.4毫克，82％)：
                                                HPLCk’1.6(PRP-1，20％
CH3CN/H2O-0.1％TFA)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.47(m，1H)，
7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，7.51-7.6l(m，2H)，7.38-7.48(m，2H)，7.26-7.36(m，1H)，
7.01(brs，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，.6.30(s，1H)，5.48(d，J＝16.5Hz，1H)，5.02-
5.12(m，1H)，4.38(brs，2H)，3.81(d，J＝16.5Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.76(dd，
J＝16.7，9.1Hz，1H)，2.54(dd，J＝16.7，4.9Hz，1H，partially obscured by residual
solvent signal)；MS(ES)m/e434.2(M+H)+.Anal.Calcd for C23H23N5O4.0.75H2O
：C，61.81；H，5.52；N，15.67.Found：C，62.05；H，5.44；N，15.59.
                         实施例54
(±)-7-[[[2-(3-吲哚基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(±)-7-[[[2-(3-吲哚基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例26(d)的方法，但用3-(2-氨基乙基)吲哚替代1-甲基-2-(甲基氨基)甲基吲哚，制备标题化合物(50％)：MS(ES)m/e 435.2(M+H)+。
b)(±)-7-[[[2-(3-吲哚基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例26(e)的方法，将(±)-7-[[[2-(3-吲哚基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化而得无色固体状标题化合物。
MS(ES)m/e421.0(M+H)+.元素分析计算值，C23H24N4O4·1.3H2O：C，
62.24；H，6.04；N，12.24.实测值：C，62.31；H，5.61；N，12.04.
                           实施例55
(S)-7-[[[2-(4-苯基咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸的制备
a)(S)-7-[[[2-(4-苯基咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯
按照实施例23(a)的方法，但用2-(氨基甲基)-4-苯基咪唑(Aust.J.Chem.，1971，24，2389)替代2-(氨基甲基)咪唑，制得标题化合物：MS(ES)m/e448(M+H)+。
b)(S)-7-[[[2-(4-苯基咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸
按照实施例23(b)的方法，将(S)-7-[[[2-(4-苯基咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸甲酯皂化而得标题化合物：MS(ES)m/e434(M+H)+。
元素分析计算值C23H23N5O4·0.5CF3CO2H·0.5HCl·1.75H2O
：C，47.01；H，4.80；N11.42.实测值：C，47.14；H，4.17；N，11.51.
                         实施例56-75
按照实施例1-55的通法，制备以下化合物：
56.(+/-)-2，3，4，5-四氢-7-[[[苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3，3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
57.(-)-7-[[[6-三氟甲基苯并咪唑-2-基甲基]氨基甲基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-苯并二氮杂-2-乙酸；
58.(-)-7-[[[4，7-二甲氧基苯并咪唑-2-基甲基]氨基甲基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-苯并二氮杂-2-乙酸；
59.(+/-)-2，3，4，5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基氨基]羰基]-4-(3，3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
60.(-)-7-[[[7-甲基苯并咪唑-2-基甲基]甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
61.(2S)-[[[N-氨基丁基-N-(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸二(三氟乙酸)盐；
62.(2S)-[[[N-氰基甲基-N-(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸二盐酸盐；
63.(S)-2，3，4，5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)]甲基]氨基]羰基]-4-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-3-氧代-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
64.(-)-7-[[[咪唑并[4，5B]-4，6-二甲基吡啶基-2-基甲基]氨基甲基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-苯并二氮杂-2-乙酸三氟乙酸盐；
65.(+/-)-7-[[(2-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-[2-(3’，4’-亚甲基二氧基苯基)乙基]-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
66.(+/-)-2，3，4，5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
67.(S)-7-[[2-[1-甲基苯并咪唑基]苯并咪唑基甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
68.(S)-7-[[[N-环己基-N-(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
69.(S)-7-[[[2-二-(苯并咪唑基甲基)氨基羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
70.(+/-)-2，3，4，5-四氢-7-[[[咪唑并[4，5B]吡啶-2-基]甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3，3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
71.(+/-)-7-[[(2-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲基氨基]羰基-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-(2’，2’，2’-三氟乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
72.(+/-)-7-[[(2-苯并咪唑基)乙酰基]氨基]-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
73.(+/-)-7-[[(2-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-(2’，2’，2’-三氟乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
74.(-)-7-[[[5，6-二氟苯并咪唑-2-基甲基]氨基甲基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；以及
75.(+/-)-7-[[二-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-苯基乙基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸三(三氟乙酸)盐。
                          实施例76
4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]乙酰基]苯氧乙酸的制备
a)4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]苯酚
将二碳酸二叔丁酯(5.96克，27.3毫摩尔)的1，4-二噁烷(25毫升)溶液于0℃滴加到4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯酚盐酸盐(5.0克，24.8毫摩尔)、1，4-二噁烷(30毫升)、水(25毫升)和1.0N氢氧化钠(25毫升，25毫摩尔)的混合物中。24小时后，将反应液升温至室温并搅拌1.5小时。再加入1.0N氢氧化钠(25毫升，25毫摩尔)，将反应于室温再搅拌0.5小时，然后在旋转蒸发仪上蒸发。残余物用乙酸乙酯(80毫升)稀释，用1.0M硫酸氢钠将混合物pH值酸化至2。所得混合物用乙酸乙酯提取，合并的有机层用水洗涤并干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩而得标题化合物(6.49克，99％)：
    1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.70-8.05(m，4H)，4.53(s，2H)，2.98(s，
3H)，1.50(s，9H).
b)4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯
将4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]苯酚(5.04克，19.0毫摩尔)和碳酸钾(2.63克，19.0毫摩尔)在丙酮(100毫升)中的混合物于氩气下搅拌回流1小时。冷却混合物至室温，加入溴乙酸苄酯(5.23克，22.8毫摩尔)。将反应液加热回流18小时，然后冷却并过滤。用丙酮洗涤滤饼，在旋转蒸发仪上浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷(300毫升)，用水(50毫升)和盐水(50毫升)顺序洗涤。干燥(硫酸钠)，浓缩，闪式色谱(硅胶，1∶3乙酸乙酯/己烷)而得标题化合物(7.28克，93％)：
                     1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.85-7.95(m，9H)，
5.23(s，2H)，4.71(s，2H)，4.55(d，2H)，2.95(d，3H)，1.45(d，9H).
c)4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯盐酸盐
将4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯(7.26克，17.57毫摩尔)和4M HCl的1，4-二噁烷(150毫升)溶液的混合物于室温搅拌1小时。在旋转蒸发仪上蒸发并用乙醚研制后得到白色粉末状标题化合物(5.93克，97％)：
                           1H NMR(250MHz，CD3OD)δ7.05-8.00(m，9H)，
5.23(s，2H)，4.88(s，2H)，4.65(s，2H)，2.80(s，3H).
d)4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]乙酰基]苯氧乙酸苄酯
室温于氩气下将三乙胺(0.28克，2.78毫摩尔)缓慢加到4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯盐酸盐(0.39克，1.11毫摩尔)、2-(氯甲基)苯并咪唑(0.24克，1.45毫摩尔)、乙腈(20毫升)和二氯甲烷(5毫升)混合物中。5小时后，在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷中，用5％碳酸氢钠和盐水顺序洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩，闪式色谱(硅胶，梯度洗脱，7-15％甲醇/氯甲烷)而得米色固体状标题化合物(0.08克，12％)：MS(ES)m/e574.2[M+H]+。
e)4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]乙酰基]苯氧乙酸
将4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]乙酰基]苯氧乙酸苄酯(0.08克，0.18毫摩尔)和5％Pd/C(0.11克)的甲醇(15毫升)的混合物在Parr仪器上于氢气下(41psi)振摇1小时。将混合物通过硅藻土床过滤，滤垫用冰醋酸和甲醇洗涤。浓缩滤液而得粗产物(0.07克)。制备性HPLC(Hamilton PRP-1柱，梯度洗脱，10-30％乙腈/水-0.1％TFA)而得标题化合物：
                                                       MS(ES)m/e484.2[M
+H]+.元素分析计算值C27H25N5O4·3 C2HF3O2：C，48.01；H，3.42N，8.48.
实测值：C，48.40；H，3.72；N，8.77.
                               实施例77
(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸
a)N-Cbz-肾上腺酮
将盐酸肾上腺酮(28.6克，0.121摩尔)加到先在冰浴中冷却至5℃的2.0N氢氧化钠(200毫升，0.2摩尔)中。将分别在两个滴液漏斗中的2.0N氢氧化钠(60毫升，0.06摩尔)和氯甲酸苄酯(17.3毫升，0.121摩尔)的甲苯(18毫升)溶液加入，加入的速率应使反应温度保持在5-10℃之间并且使两种溶液同时加完。将所得棕色溶液于5℃搅拌75分钟，然后用水(230毫升)稀释并用1.0N盐酸(536毫升)酸化。先形成胶状沉淀，用玻璃棒研制并搅拌30分钟后固化。过滤淡绿色固体，用水(180毫升)稍加搅拌，过滤，用乙醇(135毫升)稍加搅拌，过滤。将所得固体与较多的乙醇在研钵中研磨，然后过滤并于真空干燥而得标题化合物(28.6克，75％)：熔点183-186℃。
b)4-[2-(Cbz-甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
将N-Cbz-肾上腺酮(23.6克，74.8毫摩尔)、丙酮(340毫升)和无水碳酸钾(21.0克，152毫摩尔)的混合物于氩气下加热回流。70分钟后，将米色悬浮液冷却至室温，加入溴乙酸甲酯(17.9毫升，189毫摩尔)。将所得悬浮液在室温于氢气下搅拌16小时，然后加热至50℃。6小时后，将混合物冷却至室温并过滤，将滤液浓缩至干。将残余物溶于二氯甲烷，顺序用水和5％碳酸钾洗涤。干燥(硫酸钠)并浓缩而得油状标题化合物，放置后固化(26.35克，82％)：熔点56-59℃。
c)4-[2-(甲基氨基)-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
按照实施例76(e)的方法，但用4-[2-(Cbz-甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯(2.1克，4.57毫摩尔)替代4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]乙酰基]苯氧乙酸苄酯并用乙酸乙酯(50毫升)和甲醇(20毫升)作为溶剂制备标题化合物(1.34克，90％)：MS(ES)m/e328.0[M+H]+。
d)(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
按照实施例76(d)的方法，但用4-[2-(甲基氨基)-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯(1.37克，4.20毫摩尔)替代4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯盐酸盐而制备标题化合物(0.25克，13％)：MS(ES)m/e458.2[M+H]+。
e)(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸
将(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯(0-23克，0.5毫摩尔)、THF(10毫升)、水(10毫升)和1.0N氢氧化锂(2.0毫升，2.0毫摩尔)的混合物于室温搅拌26小时。在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物，在冰浴冷却下将水性残余物用1.0N乙酸(2毫升)酸化。将所得混合物冷冻干燥而得粗产物(0.32克)。制备性HPLC(Hamilton PRP-1柱，10％乙腈/水-0.1％TFA)而得标题化合物：
                 MS(ES)m/e 430.2[M+H]+.元素分析计算值C21H23N3O7·7/2
C2HF3O2：C，39.73；H，3.39 N，4.97实测值：C，39.47；H，3.38；N，4.86.
                            实施例78
4-[2-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸
a)1-BOC-2-甲基苯并咪唑
将2-甲基苯并咪唑(1.5克，11.35毫摩尔)、三乙胺(1.66毫升，11.92毫摩尔)、DMAP(0.20克，1.6毫摩尔)和(BOC)2O(2.60克，11.92毫摩尔)在无水二氯甲烷(15毫升)中的混合物于室温搅拌24小时，然后浓缩。将残余物加入水中，搅拌，过滤而得无色固体状标题化合物(2.63克，100％)：熔点71-72℃。
b)1-BOC-2-(溴甲基)苯并咪唑
回流下，将NBS(8.43克，47.4毫摩尔)和AIBN(2.1克，12.8毫摩尔)加到1-BOC-2-甲基苯并咪唑(10.0克，43.1毫摩尔)的四氯化碳(120毫升)溶液中。21小时后，冷却反应液并过滤。浓缩滤液，将所得棕色油进行色谱(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)而得标题化合物：
                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-
8.01(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.31-7.44(m，2H)，4.96(s，2H)，1.75(s，9H).
c)4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]-1，2-二羟基苯
按照实施例76(a)的方法，但用盐酸肾上腺酮(5.0克，23.0毫摩尔)替代盐酸4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯酚，进行闪式色谱(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷)后而得标题化合物(1.2克，19％)：MS(ES)m/e282.2[M+H]+。
d)4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
按照实施例76(b)的方法，但用4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]-1，2-二羟基苯(0.9克，3.2毫摩尔)替代4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]-苯酚并用溴乙酸甲酯(1.23克，8.0毫摩尔)替代溴乙酸苄酯而制备标题化合物(1.11克，81％)：MS(ES)m/e426.2[M+H]+。
e)4-[2-(甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯盐酸盐
按照实施例76(c)的方法，但用4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯基二氧二乙酸二甲酯(1.11克，2.6毫摩尔)替代4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]-苯氧基乙酸苄酯而制备标题化合物(1.1克，定量)：MS(ES)m/e326.0[M+H]+。
f)4-[2-[[(1-BOC-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
按照实施例76(d)的方法，但用4-[2-(甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯盐酸盐(0.24克，0.66毫摩尔)替代4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯氧基乙酸苄酯盐酸盐，用1-BOC-2-(溴甲基)苯并咪唑(0.31克，0.99毫摩尔)替代2-(氯甲基)苯并咪唑，并用THF(5毫升)和二氯甲烷(5毫升)作为溶剂而制备标题化合物(0.14克，38％)：MS(ES)m/e556.2[M+H]+。
g)4-[2-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯二(三氟乙酸)盐
将4-[2-[[(1-BOC-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯(0.13克，0.23毫摩尔)在TFA(4毫升)和二氯甲烷(12毫升)中的混合物于氩气下在室温搅拌20分钟。于旋转蒸发仪上除去溶剂而得标题化合物(0.18克，定量)：MS(ES)m/e456.2[M+H]+。
h)4-[2-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸
按照实施例77(e)的方法，但用4-[2-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯二(三氟乙酸)盐(0.16克，0.23毫摩尔)替代(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯而制备标题化合物(0.08克，80％)：
                                  MS(ES)m/e428.2[M+H]+.元素分析计算值C21H21N3O7·11/5C2HF3O2·9/5H2O：C，42.93；H，3.80 N，5.91.实测值：C，42.62；H，3.52；N，6.30.
                          实施例79
3-[[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]苯基]氨基]丙酸的制备
a)3-[4-(羧基)苯基氨基]丙酸乙酯
将4-氨基苯甲酸(6.85克，0.05摩尔)和丙烯酸乙酯(15克，0.15摩尔)的乙酸(40毫升)溶液加热至100℃15小时。过滤所形成的固体，用己烷洗涤并干燥而得标题化合物(7.5克，63％)。
b)3-[[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]苯基]氨基]丙酸乙酯
将实施例79(a)化合物(0.3克，1.26毫摩尔)的亚硫酰氯(10毫升)溶液加热至回流10分钟，冷却，真空浓缩，加入二氯甲烷除去残余的亚硫酰氯，然后真空浓缩。将残余油状物溶于二氯甲烷并用2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐水合物(0.33克，1.5毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.56克，4.3毫摩尔)处理。将所得混合物搅拌过夜，用水洗涤，干燥有机相(硫酸钠)并于真空浓缩。将残余淡黄色固体色谱(硅胶，甲醇-二氯甲烷3∶97)，合并含有产物的部分，于真空浓缩而得标题化合物。MS(ES)m/e367[M+H]+。
c)3-[[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]苯基]氨基]丙酸
将实施例79(b)化合物(0.4克，1.1毫摩尔)在甲醇(20毫升)、水(2毫升)和0.95N氢氧化钠水溶液(2.5毫升)中的溶液搅拌并加热至50℃2小时。用三氟乙酸(1毫升)处理混合物，于真空浓缩，用二氯甲烷(4×100毫升)研制残余物。将所得白色固体用20％乙腈/水-0.1％三氟乙酸重结晶而得标题化合物。MS(ES)m/e339[M+H]+。
                         实施例80
4-[4-[1-(2-甲基苯并咪唑基)哌啶基]]-哌啶乙酸钠盐的制备
a)4-[4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶基]]-哌啶乙酸甲酯
将1-(4，4’-联哌啶)羧酸叔丁基(3.1克，10毫摩尔，按照Bondinell等在WO93/00095中所述制备)、溴乙酸甲酯(1.7克，11毫摩尔)和三乙胺(2.3克，22毫摩尔)在DMF(15毫升)中的混合物于85℃加热4小时。用乙酸乙酯(50毫升)稀释反应混合物，分配在碳酸氢钠(5％溶液，100毫升)之间，用乙酸乙酯提取(2×50毫升)。将合并的有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁干燥，蒸发而得标题化合物(3.37克，99％)。MS(ES)m/e341.2[M+H]+。
b)4-[4-(1-哌啶基)]哌啶乙酸甲酯
将实施例1(a)(3.37克，10毫摩尔)和4M HCl的二噁烷(20毫升)溶液在二氯甲烷(25毫升)中的混合物于室温搅拌18小时。过滤所得白色悬浮液而得标题化合物，为二盐酸盐(3.1克，99％)。
c)4-[4-[1-(2-甲基苯并咪唑基)哌啶基]]-哌啶乙酸甲酯
室温下向搅拌着的实施例1(b)(2克，6.4毫摩尔)和三乙胺(3.6毫升，25.6毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中分批加入2-氯甲基苯并咪唑(1.1克，6.6毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)悬浮液。搅拌4小时后，将反应混合物用二氯甲烷(50毫升)稀释，分配在碳酸氢钠(5％溶液，100毫升)之间，用二氯甲烷提取(2×50毫升)。将合并的有机提取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸镁干燥并蒸发。通过闪式色谱(SiO2/6％甲醇/二氯甲烷)纯化而得标题化合物(0.36克，16％)。
          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(m，2H)，1.35(m，4H)，1.65(t，J＝9.1，
4H)，2.09(q，J＝10.9，4H)，2.93(m，4H)，3.20(s，2H)，3.71(s，3H)，3.79(s，2H)，
7.22(m，2H)，7.56(bs，2H).MS(ES)m/e471.2[m+H]+.
d)4-[4-[1-(2-甲基苯并咪唑基)哌啶基]]-哌啶乙酸钠盐
室温下向搅拌着的实施例1(c)(0.45克，1.2毫摩尔)的甲醇(15毫升)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(8.5毫升，8.5毫摩尔)。18小时后，将白色悬浮液过滤而得白色固体(0.2克，熔点＞250℃，43％)状标题化合物。
         MS(ES)m/e357.2[m+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(bm，
2H)，1.34(bm，4H)，1.73(bm，4H)，2.11(bm，4H)，3.05(m，6H)，，3.77(s，2H)，7.21
(bm，2H)，7.52(bm，2H).
元素分析计算值C20H27N4O2Na.0.375H2O：C，62.36；H，7.26，N，14.54实测值：
C，62.38；H，7.20：N，14.32.
                            实施例81
1a)4-溴丁酸苄酯
向搅拌着的冷却(0℃)的苄醇(1.0克，5.392毫摩尔)和吡啶(0.47克，5.9312毫摩尔)在无水二氯甲烷(10毫升)中的混合物中加入4-溴丁酰氯(0.58克，5.9312毫摩尔)。于室温搅拌1小时后，浓缩混合物，加入水并用乙酸乙酯提取，以盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得无色油状物(1.38克，100％)。
            1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.24(m，2H)，2.59(t，J＝5.7Hz，
2H)，3.48(t，J＝5.7Hz，2H)，5.14(s，2H)，7.38(m，5H).
1b)(S)-4-(N-t-Boc-酪氨酸甲酯)丁酸苄酯
将实施例1a(1.57克，6.1177毫摩尔)、N-t-Boc-酪氨酸甲酯(1.80克，6.1177毫摩尔)和碳酸铯在无水DMF(10毫升)中的混合物于室温搅拌20小时。浓缩混合物，加入水并用乙酸乙酯提取。有机提取物用盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得2.30克棕色油状标题化合物(79％)。
                                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47
(s，9H)，2.15(m，2H)，2.59(t，J＝5.7Hz，2H)，3.03(m，2H)，3.70(s，3H)，3.97(t，
J＝5.7Hz，2H)，4.55(m，1H)，4.97(d，5.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，
2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(m，5H).
1c)(S)-4-(酪氨酸甲酯)丁酸苄酯
在搅拌下的实施例1b(2.30克，4.8778毫摩尔)的无水二氯甲烷(10毫升)溶液中加入12毫升TFA。在室温搅拌3小时后，浓缩混合物，溶于水中并用2.5N氢氧化钠中和，用二氯甲烷提取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得棕色油状物(1.60克，88％)。
                                                               1H NMR(300
MHz，CDCl3)δ2.15(m，2H)，2.55(t，J＝5.7Hz，2H)，2.95(dd，J＝13.8Hz，7.3Hz，
1H)，3.13(dd，J＝13.8Hz，7.3Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.97(t，J＝5.7Hz，1H)，4.95(d，
J＝7.3Hz，1H)，5.15(s，2H)，6.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(m，
5H).
1d)(S)-4-[(N-丁磺酰基)酪氨酸甲酯]丁酸苄酯
在搅拌下的实施例1c(1.60克，4.3079毫摩尔)和吡啶(0.41克，5.1695毫摩尔)在无水二氯甲烷(15毫升)中的混合物中加入正丁基磺酰氯(0.81克，5.1695毫摩尔)。于室温搅拌2小时后，浓缩混合物，加入水，以乙酸乙酯提取。用2N盐酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机提取物，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得棕色油状物(2.01克，95％)。
               1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.37(m，2H)，
1.65(m，2H)，2.20(m，2H)，2.60(t，J＝5.7Hz，2H)，2.72(t，J＝7.3Hz，2H)，2.95(dd，
J＝13.8Hz，7.3Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.8Hz，7.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.93(t，
J＝5.7Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.70(d，J＝7.3Hz，1H)，5.12(s.2H)，6.80(d，J＝8.3Hz，
2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(m，5H).
1e)(S)-4-[(N-丁磺酰基)酪氨酸甲酯]丁酸
于50PSI在10％Pd/C(0.50克)中将实施例1d(0.781克，1.589毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液氢化3小时。用硅藻土滤除催化剂。浓缩滤液而得白色固体(0.59克，93％)。
                                                                       1H
NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.65(m，2H)，2.10
(m，2H)，2.55(t，J＝5.7Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.95(dd，J＝13.8Hz，7.3Hz，
1H).3.05(dd，J＝13.8Hz，7.3Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.97(t，J＝5.7Hz，2H)，4.30(m，
1H)，4.90(d，J＝7.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H).
1f)(S)-N-丁磺酰基-4-(3-(苯并咪唑-2-基)丙基)酪氨酸甲酯
在搅拌冷却(0℃)下的实施例1e(0.595克，1.4823毫摩尔)和三乙胺(0.16克，1.5565毫摩尔)在无水THF(7毫升)中的混合物中加入氯甲酸异丁酯(0.212克，1.5565毫摩尔)。于0℃搅拌1小时后，加入邻苯基二胺(0.16克，1.4823毫摩尔)和1毫升乙酸。将反应混合物加热回流过夜。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，以水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，通过闪式柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化而得白色泡沫状物(0.487克，69％)。
                                                                  1H NMR
(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.65(m，2H)，2.30(m，
2H)，2.80(t，J＝5.7Hz，2H)，2.95(dd，J＝13.8Hz，7.3Hz，1H)，3.10(m，3H)，3.0(s，
3H)，3.98(t，J＝5.7Hz，2H)，4.35(m，1H)，4.90(d，7.3Hz，1H)，6.77(d，j＝8.3Hz，
2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.58(m，2H).
1g)(S)-N-丁基磺酰基-对-[3-(2-苯并咪唑基)丙基]酪氨酸
在搅拌下的实施例1f(0.487克，1.0285毫摩尔)的甲醇(5毫升)溶液中于24小时内加入一水合氢氧化锂(0.09克，2.0571毫摩尔)。浓缩混合物，用水稀释，以2.0N盐酸中和。过滤米色固体，用热乙醇研制而得白色固体状标题化合物(0.377克，80％，熔点：＞230℃)。
                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(t，7.3Hz，3H)，1.15(m，
2H)，1.30(m，2H)，2.20(m，2H)，2.52(m，2H)，2.75(dd，J＝13.8Hz，7.3Hz，1H)，
2.97(dd，J＝13.8Hz，7.3Hz，1H)，3.00(t，J＝5.7Hz，2H)，3.90(m，1H)，4.10(t，J＝5.7
Hz，2H)，6.85(d，8.3Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(m，2H)，
7.61(d，J＝7.3Hz.1H).IR(cm-1，KBr)3300-3400，3244，3000-3100，2800-300，
1634，1612，1512，1466，1384，1245，1148，1110.MS(ESI，M+H)460.2.元素分析
计算值C23H29N3O5S：C，60.11；H，6.36；N，9.14；实测值：C，60.01；H，6.34；N，
9.01.
                         实施例82
4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]乙酰基]苯氧乙酸的制备
a)4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]苯酚
将二碳酸二叔丁酯(5.96克，27.3毫摩尔)的1，4-二噁烷(25毫升)溶液于0℃滴加入4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯酚盐酸盐(5.0克，24.8毫摩尔)、1，4-二噁烷(30毫升)、水(25毫升)和1.0N氢氧化钠(25毫升，25毫摩尔)的混合物中。24小时后，将反应液升温至室温并搅拌1.5小时。再加入1.0N氢氧化钠(25毫升，25毫摩尔)，于室温再搅拌0.5小时，然后在旋转蒸发仪上蒸发。残余物用乙酸乙酯(80毫升)稀释，用1.0M硫酸氢钠将混合物pH值酸化至2。所得混合物用乙酸乙酯提取(2×50毫升)，合并的有机层用水(30毫升)洗涤并干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩而得标题化合物(6.49克，99％)：
                   1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.70-8.05(m，4H)，4.53
(s，2H)，2.98(s，3H)，1.50(s，9H).
b)4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯
将4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]苯酚(5.04克，19.0毫摩尔)和碳酸钾(2.63克，19.0毫摩尔)在丙酮(100毫升)中的混合物于氩气下搅拌回流1小时。冷却混合物至室温，加入溴乙酸苄酯(5.23克，22.8毫摩尔)。将反应物加热回流18小时，然后冷却并过滤。用丙酮洗涤滤饼，在旋转蒸发仪上浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷(300毫升)，顺序用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。干燥(硫酸钠)，浓缩，硅胶闪式色谱(1∶3乙酸乙酯/己烷)而得标题化合物(7.28克，93％)：
                              1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.85-7.95(m，9H)，
5.23(s，2H)，4.71(s，2H)，4.55(d，2H)，2.95(d，3H)，1.45(d，9H).
c)4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯盐酸盐
室温下将4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯(7.26克，17.57毫摩尔)和4MHCl的1，4-二噁烷(150毫升)溶液的混合物搅拌1小时。在旋转蒸发仪上蒸发并用乙醚研制而得白色粉末状标题化合物(5.93克，97％)：
                         1H NMR(250MHz，CD3OD)δ7.05-8.00(m，9
H)，5.23(s，2H)，4.88(s，2H)，4.65(s，2H)，2.80(s，3H).
d)4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]乙酰基]苯氧乙酸苄酯
于室温氩气下将三乙胺(0.28克，2.78毫摩尔)缓慢加到4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯盐酸盐(0.39克，1.11毫摩尔)、2-(氯甲基)苯并咪唑(0.24克，1.45毫摩尔)、CH3CN(20毫升)和二氯甲烷(5毫升)的混合物中。5小时后，在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷(100毫升)，顺序用5％碳酸氢钠(2×20毫升)和盐水(20毫升)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩，硅胶闪式色谱(梯度洗脱，7-15％甲醇/二氯甲烷)而得米色粉末状标题化合物(0.08克，12％)：MS(ES)m/e574.2[M+H]+。
e)4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]乙酰基]苯氧乙酸
将4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]乙酰基]苯氧乙酸苄酯(0.08克，0.18毫摩尔)和5％Pd/C(0.11克)在甲醇(15毫升)中的混合物在Parr仪器上于氢气下(41psi)振摇1小时。在Celite床上过滤混合物，用冰醋酸和甲醇洗涤滤垫。浓缩滤液而得粗产物(0.07克)。制备性HPLC(Hamilton PRP-1柱，梯度洗脱，10-30乙腈/含0.1％TFA的水)而得标题化合物：
                                                         MS(ES)
m/e484.2[M+H]+.元素分析计算值C27H25N5O4·3C2HF3O2：C，48.01；H，
3.42N，8.48.实测值：C，48.40；H，3.72；N，8.77.
                            实施例83
(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸
a)N-Cbz-肾上腺酮
将盐酸肾上腺酮(28.6克，0.121摩尔)加到先在冰浴中冷却至5℃的2.0N氢氧化钠(200毫升，0.2摩尔)中。将分别在两个滴液漏斗中的2.0N氢氧化钠(60毫升，0.06摩尔)和氯甲酸苄酯(17.3毫升，0.121摩尔)的甲苯(18毫升)溶液加入，加入的速率应使反应温度保持在5-10℃之间并且使两种溶液同时加完。将所得棕色溶液于5℃搅拌75分钟，然后用水(230毫升)稀释并用1.0N盐酸(536毫升)酸化。先形成胶状沉淀，用玻璃棒研制并搅拌30分钟后固化。过滤淡绿色固体，用水(180毫升)稍加搅拌，过滤，用乙醇(135毫升)稍加搅拌，过滤。将所得固体与乙醇(135毫升)在研钵中研磨，然后过滤并于真空干燥而得标题化合物(28.6克，75％)：熔点183-186℃。
b)4-[2-(Cbz-甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
将N-Cbz-肾上腺酮(23.6克，74.8毫摩尔)、丙酮(340毫升)和无水碳酸钾(21.0克，152毫摩尔)的混合物于氩气下加热回流。70分钟后，将米色悬浮液冷却至室温，加入溴乙酸甲酯(17.9毫升，189毫摩尔)。将所得悬浮液在室温于氩气下搅拌16小时，然后加热至50℃。6小时后，将混合物冷却至室温并过滤，将滤液浓缩至干。将残余物溶于二氯甲烷(800毫升)，顺序用水(160毫升)和5％碳酸钾(2×100毫升)洗涤。干燥(硫酸钠)并浓缩而得油状标题化合物，将其放置后固化(26.35克，82％)：熔点56-59℃。
c)4-[2-(甲基氨基)-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
按照实施例82(e)的方法，但用4-[2-(Cbz-甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯(2.1克，4.57毫摩尔)替代4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]乙酰基]苯氧乙酸苄酯并用乙酸乙酯(50毫升)和甲醇(20毫升)作为溶剂制得标题化合物(1.34克，90％)：MS(ES)m/e328.0[M+H]+。
d)(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
按照实施例82(d)的方法，但用4-[2-(甲基氨基)-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯(1.37克，4.20毫摩尔)替代4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯盐酸盐而制备标题化合物(0.25克，13％)：MS(ES)m/e458.2[M+H]+。
e)(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸
将(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯(0.23克，0.5毫摩尔)、THF(10毫升)、水(10毫升)和1.0N氢氧化锂(2.0毫升，2.0毫摩尔)的混合物于室温搅拌26小时。在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物，在冰浴冷却下将水性残余物用1.0N乙酸(2毫升)酸化。将所得混合物冷冻干燥而得粗产物(0.32克)。制备性HPLC(Hamilton PRP-1柱，梯度洗脱，10％乙腈/含0.1％TFA的水)而得标题化合物：
               MS(ES)m/e 430.2[M+H]+.元素分析计算值C21H23N3O7·7/2
C2HF3O2：C，39.73；H，3.39 N，4.97实测值：C，39.47；H，3.38；N，4.86.
                            实施例84
4-[2-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸
a)1-BOC-2-甲基苯并咪唑
将2-甲基苯并咪唑(1.5克，11.35毫摩尔)、三乙胺(1.66毫升，11.92毫摩尔)、DMAP(0.20克，1.6毫摩尔)和(BOC)2O(2.60克，11.92毫摩尔)在无水二氯甲烷(15毫升)中的混合物于室温搅拌24小时，然后浓缩。残余物用水回收，搅拌，过滤而得无色固体状标题化合物(2.63克，100％)：熔点71-72℃。
b)1-BOC-2-(溴甲基)苯并咪唑
将NBS(8.43克，47.4毫摩尔)和AIBN(2.1克，12.8毫摩尔)加到回流的1-BOC-2-甲基苯并咪唑(10.0克，43.1毫摩尔)的四氯化碳(120毫升)溶液中。21小时后，冷却反应液并过滤。浓缩滤液，在硅胶上将所得棕色油进行色谱(15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题产物：
                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-
8.01(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.31-7.44(m，2H)，4.96(s，2H)，1.75(s，9H).
c)4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]-1，2-二羟基苯
按照实施例82(a)的方法，但用盐酸肾上腺酮(5.0克，23.0毫摩尔)替代4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯酚盐酸盐，通过硅胶闪式色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)制得标题化合物(1.2克，19％)：MS(ES)m/e282.2[M+H]+。
d)4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
按照实施例82(b)的方法，但用4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]-1，2-二羟基苯(0.9克，3.2毫摩尔)替代4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]苯酚并用溴乙酸甲酯(1.23克，8.0毫摩尔)替代溴乙酸苄酯，制得标题化合物(1.11克，81％)：MS(ES)m/e426.2[M+H]+。
e)4-[2-(甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯盐酸盐
按照实施例82(c)的方法，但用4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯(1.11克，2.6毫摩尔)替代4-[2-(BOC-甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯，制得标题化合物(1.1克，定量)：MS(ES)m/e326.0[M+H]+。
f)4-[2-[[(1-BOC-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯
按照实施例82(d)的方法，但用4-[2-(甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯盐酸盐(0.24克，0.66毫摩尔)替代4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯氧乙酸苄酯盐酸盐，用1-BOC-2-(溴甲基)苯并咪唑(0.31克，0.99毫摩尔)替代2-(氯甲基)苯并咪唑并用THF(5毫升)和二氯甲烷(5毫升)作为溶剂而制得标题化合物(0.14克，38％)：MS(ES)m/e556.2[M+H]+。
g)4-[2-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯二(三氟乙酸)盐
将4-[2-[[(1-BOC-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基)乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯(0.13克，0.23毫摩尔)在TFA(4毫升)和二氯甲烷(12毫升)中的混合物在室温于氩气下搅拌20分钟。在旋转蒸发仪上除去溶剂后而得标题化合物(0.18克，定量)：MS(ES)m/e456.2[M+H]+。
h)4-[2-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸
按照实施例82(e)的方法，但用4-[2-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯二(三氟乙酸)盐(0.16克，0.23毫摩尔)替代(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]-1-羟基乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯，制得标题化合物(0.08克，80％)：
                               MS(ES)m/e 428.2[M+H]+.元素分析计算值，
C21H21N3O7·11/5 C2HF3O2·9/5.H2O：C，42.93；H，3.80 N，5.91.实测值：
C，42.62；H，3.52；N，6.30.
                        实施例85
3-[[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]苯基]氨基]丙酸的制备
a)3-[4-(羧基)苯基氨基]丙酸乙酯
将4-氨基苯甲酸(6.85克，0.05摩尔)和丙烯酸乙酯(15克，0.15摩尔)的乙酸(40毫升)溶液加热至100℃15小时。过滤所形成的固体，用己烷洗涤并干燥而得标题化合物(7.5克，63％)。
b)3-[[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]苯基]氨基]丙酸乙酯
将实施例85(a)化合物(0.3克，1.26毫摩尔)的亚硫酰氯(10毫升)液加热至回流10分钟，冷却，真空浓缩，加入二氯甲烷后于真空浓缩而除去残余的亚硫酰氯。将残余油溶于二氯甲烷并用2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐水合物(0.33克，1.5毫摩尔)和二异丙基乙基胺(0.56克，4.3毫摩尔)处理。将所得混合物搅拌过夜，用水洗涤，干燥(硫酸钠)有机相，于真空浓缩。将所得淡黄色固体进行色谱(硅胶，甲醇-二氯甲烷3∶97)，合并含有产物的部分，于真空浓缩而得标题化合物。MS(ES)m/e367[M+H]+。
c)3-[[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]苯基]氨基]丙酸
将实施例85(b)化合物(0.4克，1.1毫摩尔)在甲醇(20毫升)、水(2毫升)和0.95N氢氧化钠水溶液(2.5毫升)中的溶液搅拌并加热至50℃2小时。用三氟乙酸(1毫升)处理混合物，真空浓缩，将残余物用二氯甲烷(4×100毫升)研制。所得白色固体从20％乙腈/水-0.1％三氟乙酸中重结晶而得标题化合物。MS(ES)m/e339[M+H]+。
                     实施例86-92按照实施例1-55的通法，制得如下化合物：
Figure A9519485301621
Figure A9519485301631
实施例
上文描述完全公开了如何制备及使用本发明。但是，本发明并不限定于以上特定实施方案，而包括其在所附权利要求书范围内的所有修饰。本文所引用的各种杂志、专利和其它出版物包含了现有技术而在此将其全部引为参考。
                         实施例93非肠道给药剂量单位组合物
含有20毫克实施例1化合物无菌干燥粉末的制剂如下制备：将20毫克该化合物溶于15毫升蒸馏水。在无菌条件下将该溶液过滤到25毫升的多剂量安瓿中，冷冻干燥。通过加入20毫升5％葡萄糖水溶液(D5W)将该粉末重新配制成静脉内或肌内注射液。因此剂量由注射液体积决定后续稀释可这样进行：将计量体积的该剂量单位加到另一体积的注射用D5W中而稀释，或者将定量剂量加到另一可分散药物的装置例如IV滴注用瓶或袋或者其它注射-输注体系中。
                         实施例94口服剂量单位组合物
口服给药用胶囊可这样制备：将50mg实施例1化合物与75毫克乳糖和5毫克硬脂酸镁混合并研磨。将所得粉末过筛并填充到硬明胶胶囊中。
                          实施例95口服剂量单位组合物
口服给药用片剂是这样制备的：将20毫克蔗糖、150毫克二水合硫酸钙和50毫克实施例1化合物与10％明胶溶液混合并制粒。将湿颗粒过筛、干燥并与10毫克淀粉、5毫克滑石粉和3毫克硬脂酸混合；挤压成片。
以上描述了本发明的实施和使用。但是，本发明并不限定于上述确切的实施方案，而囊括了所附权利要求书范围内的所有修饰。

Claims (45)

1.式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物或其可药用盐，
Figure A9519485300021
 或   或   或
Figure A9519485300024
 或  其中W是CHRg a-U-CHRg b-V-或
A是纤维蛋白原受体拮抗剂模板；
U和V不存在或者是
          CO，CRg 2，C(＝CRg 2)，S(O)k，O，NRg，CR1ORg，
CRg(ORk)CRg 2，CRg 2CRg(ORk)，C(O)CRg 2，CRg 2C(O)，CONRi，NRiCO，
OC(O)，C(O)O，C(S)O，OC(S)，C(S)NRg，NRgC(S)，S(O)2NRg，NRgS(O)2
N＝N，NRgNRg，NRgCRg 2，NRgCRg 2，CRg 2O，OCRg 2，C≡C或CRg＝CRg；
G是NRe、S或O；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或者被1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg和C(O)N(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；
Re是H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基或(CH2)kCO2Rg；
k是0、1或2；
q是1或2；
a是0、1或2；
b是0、1或2；
Rb和Rc彼此独立地选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或者Rb和Rc结合在一起形成五元或六元芳族或非芳族碳环或杂环，该环任意地被最多3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2RfOH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或者亚甲二氧基；
条件是：
(i)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸时，W不是连接在咪唑环1位的-(CH2)2-3NHCO-；和
(ii)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸时，W不是连接在咪唑环4(5)位的-(CH2)2NHCO-。
2.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是下式基团，或其可药用盐，
Figure A9519485300031
式中：
A1-A5形成易于取代的七元环，该环可以是饱和的或不饱和的，任选地含有至多两个选自O，S和N的杂原子，其中S和N可以被任意氧化；
D1-D4形成易于取代的六元环，该环任选地含有至多两个氮原子；
R是至少一个取代基，所述取代基选自R7，或Q-C1-4烷基，Q-C2-4链烯基，Q-C2-4炔基，任选地被一个或多个＝O，R11或R7取代；
R*是H，Q-C1-6烷基，Q-C1-6氧烷基，Q-C2-6链烯基，Q-C3-4氧链烯基，Q-C3-4氧炔基，Q-C2-4炔基，C3-6环烷基，Ar或Het，任选地被一个或多个R11取代；
Q是H，C3-6环烷基，Het或Ar；
R7是-COR8，-COCR’2R9，-C(S)R8，-S(O)mOR’，-S(O)mNR’R”，-PO(OR’)，-PO(OR’)2，-B(OR’)2，-NO2和Tet；
R8是-OR’，-NR’R”，-NR’SO2R’，-NR’OR’，-OCR’2C(O)OR’，-OCR’2OC(O)R’，-OCR’2C(O)NR’2，CF3或AA；
R9是-OR’，-CN，-S(O)rR’，S(O)mNR’2，-C(O)R’C(O)NR’2或-CO2R’；
R11是H，卤素，-OR12，-CN，-NR’R12，-NO2，-CF3，-CF3S(O)r-，-CO2R’，-CONR’2，Q-C0-6烷基-，Q-C1-6氧烷基-，Q-C2-6链烯基-，Q-C2-6炔基-，Q-C0-6烷氧基-，Q-C0-6烷氨基-或Q-C0-6烷基-S(O)r-；
R12是R’，-C(O)R’，-C(O)NR’2，-C(O)OR15，-S(O)mR’或S(O)mNR’2；
R13是R’，-CF3，-SR’或-OR’；
R14是R’，C(O)R’，CN，NO2，SO2R’或C(O)OR15；
R15是H，C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；
R’是H，C1-6烷基，C3-7环烷基-C0-4烷基或者Ar-C0-4烷基；
R”是R’，  -C(O)R’或-C(O)OR15；
R”’是R”或AA2；
AA1是通过其氨基相连的氨基酸，它具有任意被保护的羧基；AA2是通过其羧基相连的氨基酸，它具有任意被保护的氨基；
m是1或2；
n是0-3；
p是0或1；和
t是0-2；
条件是：
(i)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸时，W不是连在咪唑环1位的-(CH2)2-3-NHCO-；和
(ii)当A是1，2，4，5-四氢-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸时，W不是连在咪唑环4(5)位的-(CH2)2-NHCO-.
3.根据权利要求2的化合物，其中：
A1是CR1R1’，CR1，NR1，N，O或S(O)x；
A2是CR2R2’，CR2，NR2；
A3是CR3R3’，CR3，NR3，N，O或S(O)x；
A4是CR4R4’，CR4，NR4或N；
A5是CR5R5’，CR5，NR5，N，O或S(O)x；
D1-D4是CH或N；
R1和R1’是R*或R，或者一起是＝O；
R2和R2’是R*，R或者＝O；
R3和R3’是R*，R或者＝O；
R4和R4’是R*，R或者＝O；
R5和R5’是R*，R或者＝O；和
x是0，1或2。
4.根据权利要求2的化合物，其中：
A1是CR1R1’，CR1，NR1，N，O或S；A2是CR2R2’，NR2或CR2；A3是CR3R3’；A4是CR4R4’，CR4，NR4或N；A5是CR5R5’，CR5，NR5，N，O；D1和D4是CH；D2或D3是CH6；R2或R4是R；R3，R3’和R5，R5’是＝O或R*，H。
5.根据权利要求2的化合物，其中：
A1是CHR1，CR1，NR”，N或S；A2是CR2或CR2R2’；A3是CR3R3’；A4是CR4R4’或NR4；A5是CR5R5’，D1-D4是CH。
6.根据权利要求2的化合物，其中：
A1是CR1，A2是CR2，A3是C＝O，A4是NR4和A5是CHR5。
7.根据权利要求2的化合物，其中：
A1是NR1，A2是CHCR2，A3是CR3R3’，A4是NR4，和A5是C＝O。
8.根据权利要求2的化合物，其中：
A1和A4是C＝O，A2是NR2，A3是CHR3’和A5是NR5。
9.根据权利要求2的化合物，其中：
A1是NR1，A2是CHR2，A3是C＝O，A4是NR’和A5是CHR5。
10.根据权利要求2的化合物，其中：
Figure A9519485300061
  或  
Figure A9519485300063
11.根据权利要求2的化合物，其中：
12.根据权利要求11的化合物，其中：
R1是H或C1-4烷基；R2，R2’是H，-CH2CO2H；和R5，R5’是H，H。
13.根据权利要求2的化合物，其中：
(2S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[2-(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(2S)-7-[[[N-丁基-N-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-(2-苯乙基)]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；和
(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-4-异丙基-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[N-(2-苯并噻唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[N-(2-苯并噁唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[N-(2-(5(6)-氯代苯并咪唑基)甲基]-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[(2-吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(2S)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(2R)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-9-氯-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸；
(±)-8-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸；
(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]甲基]-1，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(2-苯并咪唑基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5  -四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[(2-苯并咪唑基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(2S)-7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-4-甲基-7-[[[N-(2-(1-甲基)苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[(2-(5(6)-氮杂)苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[N-[2-(4-氮杂苯并咪唑基)]甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[N-(2-(5(6)-氮杂苯并咪唑基)甲基-N-甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[(2-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(1-甲基吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
[[[(2RS-二氢吲哚基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸；
(±)-7-[[[(2-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]甲基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基]-1，4-二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(2S)-7-[[[N-丁基-N-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-(2-苯乙基)]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-羧甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[N-(2-苯并咪唑基)甲基-N-环己基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(5-硝基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(5-氨基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚基)羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[2-(5，6-亚甲二氧基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[2-(4，6-二氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
[1-[2R-(2-苯并咪唑基)吡咯烷基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸；
[1-[2S-(2-苯并咪唑基)吡咯烷基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2S-乙酸；
(±)-7-[[[2-(4-氮杂苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-异丙基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[2-(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[2-(5，6-二甲氧基苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-8-[[2-(2-苯并咪唑基)乙酰基]氨基]-2-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸；
(±)-8-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸；
7-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]甲氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(苯并咪唑基)甲基]氨基]羰基-4-[2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[(4(5)-咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-[[[4-(2-苯基咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(±)-7-[[[2-(3-吲哚基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[2-(4-苯基咪唑基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(+/-)-2，3，4，5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]羰基]-4-(3，3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(-)-7-[[[6-三氟甲基苯并咪唑-2-基甲基]氨甲基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-苯并二氮杂-2-乙酸；
(-)-7-[[[4，7-二甲氧基苯并咪唑-2-基甲基]氨甲基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-苯并二氮杂-2-乙酸；
(+/-)-2，3，4，5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲氨基]羰基]-4-(3，3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(-)-7-[[[7-甲基苯并咪唑-2-基甲基]甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(2S)-[[[N-氨基丁基-N-(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸二(三氟乙酸)盐；
(2S)-[[[N-氰基甲基-N-(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸二盐酸盐；
2，3，4，5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-3-氧代-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(-)-7-[[[咪唑并[4，5-B]-4，6-二甲基吡啶-2-基甲基]氨甲基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-苯并二氮杂-2-乙酸三氟乙酸盐；
(+/-)-7-[[(2-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-[2-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)乙基]-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(+/-)-2，3，4，5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[2-[1-甲基苯并咪唑基]苯并咪唑基甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[N-环己基-N-(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
7-[[[2-双-(苯并咪唑基甲基)氨基羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(+/-)-2，3，4，5-四氢-7-[[[咪唑并[4，5-B]吡啶-2-基〕甲基]甲氨基]羰基]-4-(3，3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(+/-)-7-[[(2-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-(2’，2’，2’-三氟乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(+/-)-7-[[(2-苯并咪唑基)乙酰基]氨基]-5-氧代-4-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(+/-)-7-[[(2-苯并咪唑-2-基甲基]氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-3-氧代-4-(2’，2’，2’-三氟乙基)-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；
(-)-7-[[[5，6-二氟苯并咪唑基-2-基甲基]氨甲基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸；和
(+/-)-7-[[双-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-苯乙基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-2-乙酸三(三氟乙酸)盐。
14.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是：
Figure A9519485300121
或
Figure A9519485300122
其中：
R21和R22独立地为H，-Z-CO2Rf或Z-CON(Rf)2，条件是A1或A2之一是-Z-CO2Rf或Z-CON(Rf)2；
Z是-CH2-，-O(CH2)q-，-NRf(CH2)q-，-S(CH2)q-，-CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-(CH2)3-，-CH＝CH-，-C(CH3)＝CH-，CH2-CH＝CH-或CH＝CHCH2；和
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)KRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基或Z-CO-Rf。
15.根据权利要求14的化合物，其中A是
16.根据权利要求15的化合物，它是：
4-[2-[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]甲氨基]乙酰基]苯氧基乙酸；
(±)-4-[[2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]-1-羟乙基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸；
4-[2-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲氨基]乙酰基]-1，2-亚苯二氧基二乙酸；或
3-[[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]苯基]氨基]丙酸。
17.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是
Figure A9519485300131
其中：
R6是芳基，C1-10烷基，C3-6环烷基，C4-10芳烷基，C1-10烷氧基烷基，C1-10烷芳基，C1-10烷基硫代烷基，C1-10烷氧基硫代烷基，C1-10烷氨基，C4-10芳烷基氨基，C1-10烷酰氨基，C4-10芳烷酰氨基，C1-10链烷酰基，C4-10芳烷酰基或C1-10羧基烷基；和
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)KRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基，CN，CO2Rf，OC(O)Rf或NHC(O)Rf。
18.根据权利要求17的化合物，其中R6是芳基，C1-10烷基，C3-6环烷基或C4-10芳烷基。
19.根据权利要求18的化合物，它是(S)-(2-丁基磺酰-氨基)-3-[4-(3-苯并咪唑-2-基)丙氧基)]苯丙酸或其可药用盐。
20.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是
Figure A9519485300132
其中：
M1是CH或N；
M2是CH或N，条件是当M1是CH时，M2是N；和G’是N或NR”。
21.根据权利要求20的化合物，其中G是N且D1是N。
22.根据权利要求21的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是
Figure A9519485300133
其中：
M1是CH或N；和
M2是CH或N，条件是当M1是CH时，M2是N。
23.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是
其中：
M1是CH或N；
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)kRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基，CN，CO2Rf，OC(O)Rf或NHC(O)Rf；
D3是CH2或C＝O；和
Rh是(CH2)qCO2Rf。
24.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是
Figure A9519485300142
其中：
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)KRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基，CN，CO2Rf，OC(O)Rf或NHC(O)Rf；和
Rh是(CH2)qCO2Rf。
25.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是
其中：
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)KRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基，CN，CO2Rf，OC(O)Rf或NHC(O)Rf；
Rh是(CH2)nCO2Rf；和
B是
Figure A9519485300151
 或 
Figure A9519485300152
26.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是
Figure A9519485300153
其中：
L*是-C(O)NRg-(CH2)-，-C(O)-(CH2)q-，-NRg-(CH2)q-，-O-(CH2)q-或S(O)k-(CH2)q-。
27.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是
Figure A9519485300154
28.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是
Figure A9519485300155
其中：
Y是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，F，Cl，Br，I，CF3，ORf，S(O)kRf，CORf，NO2，N(Rf)2，CO(NRf)2，CH2N(Rf)2，亚甲二氧基，CN，CO2Rf，OC(O)Rf或NHC(O)Rf。
29.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是
Figure A9519485300161
其中：
Rd是Het-C0-6烷基；和
Z”，Z”’独立地为氢，C1-4烷基，卤素，ORf，CN，S(O)kRf，CO2Rf或OH。
30.根据权利要求1的化合物，其中纤维蛋白原受体拮抗剂模板A是
Figure A9519485300162
31.根据权利要求1的化合物，它是：
Figure A9519485300163
其中：
Rx，Ry和Rz独立地为C1-6烷基，甲氧基，硝基，三氟甲基，氟，氯或氨基；或者Rx和Ry彼此相邻并且相连形成亚甲二氧基。
32.根据权利要求1的化合物，它是
其中：
Rx和Ry独立地为C1-6烷基，甲氧基，硝基，三氟甲基，氟，氯或氨基；或者Rx和Ry彼此相邻并且相连形成亚甲二氧基。
33.一种具有玻璃体结合蛋白受体抑制活性的药物组合物，它含有可药用载体和式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物。
34.一种抑制哺乳动物中玻璃体结合蛋白受体的方法，它包括施用有效量的式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物或其可药用盐， 或   或   或
Figure A9519485300174
 或 
Figure A9519485300175
其中：W是CHRg a-U-CHRg b-V-或
Figure A9519485300176
A是纤维蛋白原受体拮抗剂模板；U和V不存在或者是
        CO，CRg 2，C(＝CRg 2)，S(O)k，O，NRg，CRgORg，
CRg(ORk)CRg 2，CRg 2CRg(ORk)，C(O)CRg 2，CRg 2C(O)，CONRi，NRiCO，
OC(O)，C(O)O，C(S)O，OC(S)，C(S)NRg，NRgC(S)，S(O)2NRg，NRgS(O)2
N＝N，NRgNRg，NRgCRg 2，NRgCRg 2，CRg 2O，OCRg 2，C≡C或CRg＝CRg；
G是NRe、S或O；
Rg是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；
Rk是Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；
Ri是H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或者被1-3个选自卤素、CN、NRg 2、ORg、SRg、CO2Rg和C(O)N(Rg)2的基团取代的C1-6烷基；
Rf是H、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；
Re是H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基或(CH2)kCO2Rg；
k是0、1或2；
q是1或2；
a是0、1或2；
b是0、1或2；
Rb和Rc彼此独立地选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2，或者Rb和Rc结合在一起形成五元或六元芳族或非芳族碳环或杂环，该环任意地被最多3个选自卤素、CF3、C1- 4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2RfOH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2的取代基取代；或者亚甲二氧基。
35.根据权利要求34的方法，其中所述化合物以小于50微摩尔的浓度抑制玻璃体结合蛋白受体。
36.根据权利要求34的方法，其中所述化合物以小于1微摩尔的浓度抑制玻璃体结合蛋白受体。
37.根据权利要求34的方法，其中所述化合物抑制玻璃体结合蛋白受体的Ki值比该化合物抑制纤维蛋白原受体的Ki值大10倍。
38.根据权利要求34的方法，其中所述化合物抑制玻璃体结合蛋白受体的Ki值比该化合物抑制纤维蛋白原受体的Ki值大30倍。
39.根据权利要求34的方法，其中所述化合物抑制玻璃体结合蛋白受体的Ki值比该化合物抑制纤维蛋白原受体的Ki值大100倍。
40.根据权利要求34的方法，它用于治疗与骨吸收有关的疾病。
41.根据权利要求34的方法，它用于治疗骨质疏松。
42.根据权利要求34的方法，它用于治疗炎症。
43.根据权利要求34的方法，它用于治疗再狭窄。
44.根据权利要求34的方法，它用于治疗动脉粥样硬化。
45.式(XXX)的化合物：
其中Pr1是氮保护基，Rf是H，C1-6烷基或ArC1-6烷基，a’是1-3，和Rx，Ry与Rz独立地为H，卤素，SRf，ORf，CF3，N(Rf)2，NO2和C1-6烷基。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108707116A (zh) * 2018-07-05 2018-10-26 华侨大学 一种2-烷基取代苯并咪唑衍生物及其制备方法

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11510814A (ja) 1995-08-30 1999-09-21 ジー．ディー．サール アンド カンパニー インテグリンアンタゴニストとしてのメタ−グアニジン、尿素、チオ尿素またはアザ環状アミノ安息香酸誘導体
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0796855B1 (de) 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629817A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
UA60311C2 (uk) * 1996-10-02 2003-10-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція
JP2001501951A (ja) * 1996-10-07 2001-02-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 骨形成刺激方法
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
DE19653646A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
US6218387B1 (en) 1996-12-20 2001-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6214834B1 (en) 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
JP2001511452A (ja) * 1997-08-04 2001-08-14 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インテグリン受容体アンタゴニスト
US6313119B1 (en) 1998-01-23 2001-11-06 Adventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
CA2333927A1 (en) * 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
US6228985B1 (en) 1998-05-21 2001-05-08 Schering Corporation Derivatives of aminobenzoic and aminobiphenylcarboxylic acids useful as anti-cancer agents
CA2334945A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Christophe Alain Thurieau Imidazolyl derivatives
TR200100363T2 (tr) * 1998-08-07 2001-06-21 Smithkline Beecham Corporation Vitronektin reseptör antagonistleri.
DE19842415A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
US6160099A (en) * 1998-11-24 2000-12-12 Jonak; Zdenka Ludmila Anti-human αv β3 and αv β5 antibodies
CN1161340C (zh) * 1998-11-30 2004-08-11 先灵公司 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
US6339083B1 (en) 1998-12-14 2002-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Multiheterocyclic pharmAceuticals
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
WO2000035887A2 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharm Co Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EP1150965A4 (en) 1999-02-03 2002-05-15 Merck & Co Inc BENZAZEPINE DERIVATIVES FOR USE AS ANTAGONISTS OF THE INTEGRIN ALPHA-V RECEPTOR
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
AU4058000A (en) * 1999-04-02 2000-10-23 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulatorsof gabaa receptors
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
WO2000059886A2 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation Benzimidazole abd imidazolophyridine derivaties, their preparation and their use as selective modulators of bradykinin b2 (=bk-2) receptors
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
IL145732A0 (en) 1999-04-06 2002-07-25 Sankyo Co α-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
IL148820A0 (en) 1999-10-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corp Fab i inhibitors
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
WO2001056995A1 (en) * 2000-01-18 2001-08-09 Nuerogen Corporation Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors
FR2806082B1 (fr) * 2000-03-07 2002-05-17 Adir Nouveaux composes bicycliques antagonistes des recepteurs de la vitronectine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2001258638A1 (en) 2000-05-26 2001-12-03 Glaxo Group Limited Methods for identifying modulators of the interaction between lap (latency associated peptide) and intergrin alpha.v.beta.3 and medical use thereof
KR20030020960A (ko) 2000-08-01 2003-03-10 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. 이미다졸일 유도체
US20040058915A1 (en) * 2000-08-29 2004-03-25 Khanna Ish Kumar Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
FR2822463B1 (fr) 2001-03-21 2004-07-30 Lipha Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
AU2002367773A1 (en) 2001-04-06 2003-11-03 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
EP1381384B1 (en) 2001-04-24 2011-05-25 Merck Patent GmbH COMBINATION THERAPY USING ANTI-ANGIOGENIC AGENTS AND TNFalpha
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
FR2829765A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives imidazolylalkoxylarylalcanoiques leurs applications en therapeutique
WO2003059251A2 (en) 2001-10-22 2003-07-24 The Scripps Research Institute Antibody targeting compounds
FR2847254B1 (fr) 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
PE20040804A1 (es) * 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
FR2870541B1 (fr) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
EP2335733B1 (en) 2006-01-18 2014-08-06 Merck Patent GmbH Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
EP2687533B1 (en) 2006-07-20 2017-07-19 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as FAB I inhibitors
CN101588812A (zh) 2007-01-18 2009-11-25 默克专利有限公司 使用整联蛋白配体治疗癌的特异疗法和药物
EP2125802A4 (en) 2007-02-16 2014-08-20 Debiopharm Int Sa SALTS, PRODRUGS AND POLYMORPHES OF FAB I INHIBITORS
CA2705916C (en) 2007-11-16 2016-01-05 Ube Industries, Ltd. Benzazepinone compound
WO2010093706A2 (en) 2009-02-10 2010-08-19 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
JP5572996B2 (ja) * 2009-05-15 2014-08-20 宇部興産株式会社 ベンズアゼピノン化合物を有効成分として含有する医薬
WO2010136168A2 (en) 2009-05-25 2010-12-02 Merck Patent Gmbh Continuous administration of integrin ligands for treating cancer
PE20130395A1 (es) 2010-06-24 2013-04-10 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1,5-a]pirimidinas para tratamiento antiviral
US8946238B2 (en) 2011-12-22 2015-02-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as antiviral agents
KR102181318B1 (ko) 2012-04-17 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 치료를 위한 화합물 및 방법
RS58898B1 (sr) 2012-06-19 2019-08-30 Debiopharm Int Sa Prolek derivati (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamida
EP3148587B1 (en) 2014-05-30 2021-02-24 Pfizer Inc Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
LT3419628T (lt) 2016-02-26 2021-01-25 Debiopharm International Sa Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR71915B (zh) * 1979-11-27 1983-08-16 Pfizer
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
GB8316645D0 (en) * 1983-06-18 1983-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2643903A1 (fr) * 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
ATE228115T1 (de) * 1991-06-28 2002-12-15 Smithkline Beecham Corp Bizyklische fibrinogenantagonisten
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
ES2197160T3 (es) * 1992-12-21 2004-01-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas fibronogeno bicicliclos.
AU6122994A (en) * 1993-01-15 1994-08-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitors and their preparation
US5300668A (en) * 1993-03-10 1994-04-05 Pfizer Inc. Certain esters of 1-(4-X-methylphenyl)cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid, wherein X is a trialkylsilyloxy, bromo or hydroxy group, as intermediates

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108707116A (zh) * 2018-07-05 2018-10-26 华侨大学 一种2-烷基取代苯并咪唑衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL318199A1 (en) 1997-05-26
BR9508178A (pt) 1997-11-18
HU9603525D0 (en) 1997-02-28
JPH10504808A (ja) 1998-05-12
CZ382496A3 (en) 1997-12-17
HUT76344A (en) 1997-08-28
EP0767792A1 (en) 1997-04-16
CA2193966A1 (en) 1996-01-11
EP0767792A4 (en) 2002-11-20
NZ290008A (en) 1998-08-26
NO965608D0 (no) 1996-12-27
NO965608L (no) 1997-02-27
AU702661B2 (en) 1999-02-25
WO1996000730A1 (en) 1996-01-11
MX9700041A (es) 1997-04-30
NZ329822A (en) 2000-02-28
AU3001095A (en) 1996-01-25
NZ329656A (en) 2000-01-28

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