ES2226812T3 - Derivados de aminoalquilimidazol condensados con arilo y heteroarilo:moduladores selesctivos de los preseptores gabaa. - Google Patents

Derivados de aminoalquilimidazol condensados con arilo y heteroarilo:moduladores selesctivos de los preseptores gabaa.

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ES2226812T3 ES00919975T ES00919975T ES2226812T3 ES 2226812 T3 ES2226812 T3 ES 2226812T3 ES 00919975 T ES00919975 T ES 00919975T ES 00919975 T ES00919975 T ES 00919975T ES 2226812 T3 ES2226812 T3 ES 2226812T3
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Alan Hutchison
Kenneth Shaw
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Abstract

Compuesto de la **fórmula** o sales no tóxicas del mismo, farmacéuticamente aceptables, en la que: W representa donde Z es O o S; R1 representa fenilo, alquilo C1-C6, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, 3-fluorobencilo o ciclopropilmetilo; R2 representa hidroxilo; alquilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con amino, mono o dialquil(C1-C6)amino, un grupo heterocicloalquilo C5-C7 en el que el heteroátomo es nitrógeno y el nitrógeno está unido a la parte alquilo principal; O(CH2)nCO2R8 en el que n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 o CO2R8 en los que R8 y R9 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C6; o NR8R9 forma un anillo heterocíclico con 5, 6 ó 7 elementos.

Description

Derivados de aminoalquilimidazol condensados con arilo y heteroarilo: moduladores selectivos de los receptores GABA_{A}.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los EE.UU. con número 60/127.526, presentada el 2 de abril de 1999 y la solicitud de patente de los EE.UU. con número 09/285.357, presentada el 2 de abril de 1999.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a derivados de aminoalquilimidazol condensados con arilo y heteroarilo, que se unen selectivamente a los receptores GABA_{A} cuando están sustituidos adecuadamente. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y al uso de tales compuestos para activar el estado de alerta y tratar la ansiedad, las sobredosis de fármacos similares a las benzodiacepinas, el síndrome de Down, la depresión, los trastornos del sueño, convulsivos y cognitivos tanto en seres humanos como en animales domésticos y de cría.
Los compuestos de esta invención también son útiles como sondas par la localización de receptores de la superficie celular.
Antecedentes
La superfamilia de los receptores GABA_{A} representa una de las clases de receptores mediante la cual actúa el principal neurotransmisor inhibidor, el ácido \gamma-aminobutírico o GABA. Distribuido ampliamente, aunque desigualmente, por el cerebro de los mamíferos, el GABA media muchas de sus acciones mediante un complejo de proteínas llamado receptor GABA_{A}, que produce la alteración de la conductancia de cloruro y la polarización de la membrana.
Se han caracterizado varios ADNc para las subunidades del receptor GABA_{A}.Hasta la fecha, se han identificado al menos las subunidades 6\alpha, 3\beta, 3\gamma, 1\varepsilon, 1\delta y 2\rho. Generalmente se acepta que los receptores naturales GABA_{A} se componen normalmente por las subunidades 2\alpha, 2\beta y 1\gamma (Pritchett y Seeburg, Science 1989; 245:1358-1392 y Knight y col., Recept. Channels 1998; 6:1-18). Pruebas tales como la distribución del mensaje, la localización genómica y los resultados de estudios bioquímicos sugieren que las combinaciones principales de receptores naturales son \alpha_{1}\beta_{2}\gamma_{2}, \alpha_{2}\beta_{3}\gamma_{2}, \alpha_{3}\beta_{3}\gamma_{2} y \alpha_{5}\beta_{3}\gamma_{2} (Mohler y col., Neuroch. Res. 1995; 20(5):631-636).
Las benzodiacepinas ejercen sus acciones farmacológicas mediante la interacción con los sitios de unión de benzodiacepinas asociados al receptor GABA_{A}. Además del sitio de las benzodiacepinas, el receptor GABA_{A} contiene sitios de interacción para varias otras clases de fármacos. Éstos incluyen un sitio de unión para esteroides, un sitio para la picrotoxina y el sitio para los barbitúricos. El sitio de las benzodiacepinas del receptor GABA_{A} es un sitio distinto en el complejo de receptor que no coincide con el sitio de interacción para GABA u otras clases de fármacos que se unen al receptor (véase, por ejemplo, Cooper y col., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6ª ed., 1991, págs. 145-148, Oxford University Press, Nueva York). Estudios electrofisiológicos previos indicaron que una acción principal de las benzodiacepinas era aumentar la inhibición GABAérgica. Los compuestos que se unen selectivamente al sitio de las benzodiacepinas y aumentan la capacidad de GABA para abrir los canales del receptor GABA_{A} son agonistas de los receptores GABA. Otros compuestos que interactúan con el mismo sitio pero que modulan negativamente la acción de GABA se llaman agonistas inversos. Los compuestos que pertenecen a una tercera clase se unen selectivamente al sitio de las benzodiacepinas y tienen todavía un efecto pequeño o ausencia del mismo sobre la actividad de GABA, pero pueden bloquear la acción de los agonistas del receptor GABA_{A} o agonistas inversos que actúan en este sitio. Estos compuestos se denominan antagonistas.
Los importantes efectos moduladores alostéricos de los fármacos que actúan en el sitio de las benzodiacepinas se reconocieron pronto y la distribución de las actividades en los diferentes subtipos de receptor ha sido un área de intenso descubrimiento farmacológico. Se sabe que los agonistas que actúan en el sitio de las benzodiacepinas presentan efectos ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, mientras que los compuestos que actúan como agonistas inversos en este sitio provocan efectos ansiogénicos, activadores del conocimiento y proconvulsivos. Mientras que las benzodiacepinas tienen una larga historia de uso farmacéutico como ansiolíticos, estos compuestos producen con frecuencia varios efectos secundarios no deseados. Éstos pueden incluir alteración cognitiva, sedación, ataxia, potenciación de los efectos del etanol y una tendencia a la tolerancia y a la dependencia farmacológica.
Los ligandos selectivos de GABA_{A} también pueden actuar para potenciar los efectos de determinados otros compuestos activos del SNC. Por ejemplo, hay pruebas de que los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) pueden mostrar una actividad antidepresiva mayor cuando se utilizan en combinación con ligandos selectivos de GABA_{A} que cuando se utilizan solos.
Ejemplos de compuestos de benzimidazol que parecen ser moduladores de la actividad del receptor GABA_{A} pueden encontrarse en los documentos WO-A-98/17651, WO-A-96/33194 y EP616807.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a derivados de aminoalquilo condensados con arilo y heteroarilo. Los compuestos preferidos de la invención se unen con gran afinidad al sitio de las benzodiacepinas del receptor GABA_{A}, incluyendo los receptores GABA_{A} humanos. Los compuestos preferidos de la invención también se unen con gran selectividad al sitio de las benzodiacepinas del receptor GABA_{A}.
La invención proporciona compuestos novedosos de fórmula I (mostrada posteriormente) y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula I.
La invención también comprende métodos para tratar pacientes que sufren determinados trastornos del SNC con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. El paciente puede ser un ser humano u otro mamífero. La invención contempla el tratamiento de seres humanos, animales de compañía domesticados (mascotas) o animales de cría que sufren tales estados con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
En un aspecto separado, la invención proporciona un método para potenciar las acciones de otros compuestos activos del SNC. Este método comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con otro compuesto activo del SNC.
Adicionalmente, esta invención se refiere al uso de los compuestos de la invención como sondas para la localización de receptores GABA_{A} en secciones tisulares. Tales sondas son útiles para los estudios in vitro, tales como ensayos de unión ("binding assays") y autorradiografía de las secciones tisulares y para técnicas in vivo tales como exploraciones PET y SPECT.
También se incluyen las composiciones farmacéuticas envasadas que incluyen instrucciones para el uso de la composición.
En un aspecto separado, la invención proporciona un método para potenciar las acciones de otros compuestos activos del SNC. Este método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con otro compuesto activo del SNC.
Además, la invención proporciona métodos para utilizar compuestos de esta invención como controles positivos en ensayos para la actividad del receptor y para utilizar adecuadamente compuestos marcados de la invención como sondas para la localización de receptores, particularmente receptores GABA_{A}, en secciones tisulares. Tales sondas son útiles para los estudios in vitro, tales como ensayos de unión ("binding assays") y autorradiografía de las secciones tisulares y para técnicas in vivo tales como exploraciones PET y SPECT.
En consecuencia, una realización general de la invención está dirigida a compuestos de fórmula I:
1
o a las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
W representa
2
en las que Z es O o S;
R_{1} representa fenilo, alquilo C_{1}-C_{6}, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, 3-fluorobencilo o ciclopropilmetilo;
R_{2} representa hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales podría estar sustituido con amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, adicionalmente la parte alquilo puede formar un anillo con 5, 6, 7 elementos; o O(CH_{2})_{n}
CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, adicionalmente R_{8} y R_{9} pueden ser un anillo heterocíclico con 5,6,7 elementos;
R_{3} representa alquilo C_{1}-C_{6}, alilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo; o bencilo opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales podría estar sustituido con amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, adicionalmente la parte alquilo puede formar un anillo con 5, 6, 7 elementos; o O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, adicionalmente R_{8} y R_{9} pueden ser un anillo heterocíclico con 5, 6, 7 elementos, la sustitución adicional en el anillo de bencilo puede estar directamente unida o SO_{2}R_{8}, NHSO_{2}R_{8}, SO_{2}NHR_{8}, SO_{2}NHCOR_{8}, CONHSO_{2}R_{8} unido a O(CH_{2})_{n}
(en el que n = 1, 2, 3, 4), así como tetrazol, triazol, imidazol, tiazol, oxazol, tiofeno y piridilo;
R_{4}, R_{5} y R_{6} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales podría estar sustituido con amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, adicionalmente la parte alquilo puede formar un anillo con 5, 6, 7 elementos, alquiltiol C_{1}-C_{6} o halógeno o O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, adicionalmente R_{8} y R_{9} pueden ser un anillo heterocíclico con 5, 6, 7 elementos, adicionalmente R_{4} y R_{5} pueden formar un anillo 1,3-dioxoleno;
X representa un enlace, CH_{2} o CHCH;
A, B, C, D son iguales o diferentes y representan CH o N con la condición de que no más de dos de A, B, C o D representen N.
Los compuestos preferidos de la invención son agonistas, antagonistas o agonistas inversos altamente selectivos para los receptores cerebrales de GABA_{A} o profármacos de agonistas, antagonistas o agonistas inversos para los receptores cerebrales de GABA_{A}, el receptor de las benzodiacepinas. Estos compuestos son útiles en el diagnóstico y tratamiento de la ansiedad, el síndrome de Down, la depresión, los trastornos del sueño y convulsivos, los trastornos cognitivos, la sobredosis con benzodiacepinas y activación del estado de alerta, tanto en seres humanos como en animales no humanos y animales domésticos, especialmente perros y gatos y animales de granja tales como ovejas, cerdos y ganado.
Por tanto, la invención también proporciona métodos y composiciones para tratar y diagnosticar la ansiedad, el síndrome de Down, la depresión, los trastornos del sueño, cognitivos y convulsivos, y la sobredosis con benzodiacepinas.
En otro aspecto, la invención engloba compuestos que son productos intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula I.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos englobados por la presente invención están representados por la fórmula I general:
3
o las sales no tóxicas de los mismos, farmacéuticamente aceptables, en la que:
W representa
4
en la que
Z es O o S;
R_{1} representa fenilo, alquilo C_{1}-C_{6}, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, 3-fluorobencilo o ciclopropilmetilo;
R_{2} representa
hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con amino, mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo heterocicloalquilo C_{5}-C_{7} en el que el heteroátomo es nitrógeno y el nitrógeno está unido a la parte alquilo principal;
O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; o
NR_{8}R_{9} forma un anillo heterocíclico con 5, 6 ó 7 elementos;
R_{3} representa
alquilo C_{1}-C_{6}, alilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo; o bencilo opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o hidroxi;
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo heterocicloalquilo C_{5}-C_{7} en el que el heteroátomo es nitrógeno y el nitrógeno está unido a la parte alquilo principal;
O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
NR_{8}R_{9} forma un anillo heterocíclico con 5, 6, 7 elementos;
SO_{2}R_{8}, NHSO_{2}R_{8},SO_{2}NHR_{8}, SO_{2}NHCOR_{8} o CONHSO_{2}R_{8} en los que R_{8} se define como anteriormente;
O(CH_{2})_{n}-G en el que n = 1,2,3,4 y G es SO_{2}R_{8}, NHSO_{2}R_{8}, SO_{2}NHR_{8}, SO_{2}NHCOR_{8} o CONHSO_{2}R_{8}, en los que R_{8} se define como anteriormente; o
tetrazol, triazol, imidazol, tiazol, oxazol, tiofeno o piridilo;
R_{4}, R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes y representan
hidrógeno; o
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con amino, mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo heterocicloalquilo C_{5}-C_{7} en el que el heteroátomo es nitrógeno y el nitrógeno está unido a la parte alquilo principal, alquiltiol C_{1}-C_{6} o halógeno;
O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
NR_{8}R_{9} forma un anillo heterocíclico con 5, 6 ó 7 elementos; o R_{4} y R_{5} pueden formar un anillo 1,3-dioxoleno;
X representa un enlace, CH_{2} o CHCH; y
A, B, C y D son los mismos o diferentes y representan CH o N con la condición de que no más de dos de A, B, C o D representen N.
En la fórmula I, R_{2} también puede representar
hidrógeno o
un grupo de la fórmula
5
en la que
R_{n} y R_{k} independientemente representan alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, benzoilo en los que la parte fenilo está opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6};
un grupo de fórmula IV-a
6
en la que p, s y t representan independientemente 1 ó 2;
J es CH, N, O, S o un átomo de carbono sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}; o
NR_{k}R_{n} representa
\vskip1.000000\baselineskip
7
en la que s, t y J se definen como anteriormente.
Los compuestos preferidos de la invención están representados por la fórmula II.
8
R_{1} representa fenilo, alquilo C_{1}-C_{6}, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, 3-fluorobencilo o ciclopropilmetilo;
R_{2} representa hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales podría estar sustituido con amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, adicionalmente la parte alquilo puede formar un anillo con 5, 6, 7 elementos; o O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, adicionalmente R_{8} y R_{9} pueden ser un anillo heterocíclico con 5,6,7 elementos;
R_{3} representa alquilo C_{1}-C_{6}, alilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo; o bencilo opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales podría estar sustituido con amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, adicionalmente la parte alquilo puede formar un anillo con 5, 6, 7 elementos; o O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, adicionalmente R_{8} y R_{9} pueden ser un anillo heterocíclico con 5, 6, 7 elementos, la sustitución adicional en el anillo de bencilo puede estar directamente enlazada o SO_{2}R_{8}, NHSO_{2}R_{8}, SO_{2}NHR_{8}, SO_{2}NHCOR_{8}, CONHSO_{2}R_{8} unidos a O(CH_{2})_{n} (en el que n = 1, 2, 3, 4), así como tetrazol, triazol, imidazol, tiazol, oxazol, tiofeno y piridilo;
R_{4}, R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales podría estar sustituido con amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, adicionalmente la parte alquilo puede formar un anillo con 5, 6, 7 elementos, alquiltiol C_{1}-C_{6} o halógeno o O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, adicionalmente R_{8} y R_{9} pueden ser un anillo heterocíclico con 5, 6, 7 elementos, adicionalmente R_{4} y R_{5} pueden formar un anillo 1,3-dioxoleno;
X representa un enlace, CH_{2} o CHCH;
A, B, C, D son los mismos o diferentes y representan CH o N con la condición de que no más de dos de A, B, C o D representen N.
Otros compuestos preferidos de la invención están representados por la fórmula III.
9
en la que Z es O o S;
R^{1} representa fenilo, alquilo C_{1}-C_{6}, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, 3-fluorobencilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} representa hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales podría estar sustituido con amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, adicionalmente la parte alquilo puede formar un anillo con 5, 6, 7 elementos; o O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, adicionalmente R_{8} y R_{9} pueden ser un anillo heterocíclico con 5, 6, 7 elementos;
R_{3} representa alquilo C_{1}-C_{6}, alilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo; o bencilo opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales podría estar sustituido con amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, adicionalmente la parte alquilo puede formar un anillo con 5, 6, 7 elementos; o O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, adicionalmente R_{8} y R_{9} pueden ser un anillo heterocíclico con 5, 6, 7 elementos, la sustitución adicional en el anillo de bencilo puede estar directamente enlazada o SO_{2}R_{8}, NHSO_{2}R_{8},SO_{2}NHR_{8}, SO_{2}NHCOR_{8}, CONHSO_{2}R_{8} unido a O(CH_{2})_{n} (en el que n = 1, 2, 3, 4), así como tetrazol, triazol, imidazol, tiazol, oxazol, tiofeno y piridilo;
R_{4}, R_{5} y R_{6} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales podría estar sustituido con amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, adicionalmente la parte alquilo puede formar un anillo con 5, 6, 7 elementos, alquiltiol C_{1}-C_{6} o halógeno o O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, adicionalmente R_{8} y R_{9} pueden ser un anillo heterocíclico con 5, 6, 7 elementos, adicionalmente R_{4} y R_{5} pueden formar un anillo 1,3-dioxoleno;
X representa un enlace, CH_{2} o CHCH;
A, B, C, D son los mismos o diferentes y representan CH o N con la condición de que no más de dos de A, B, C o D representen N.
Los compuestos más preferidos de fórmula I están representados por la fórmula IV
10
en la que
R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se han definido anteriormente en la fórmula I;
R_{1} y R_{3} son independientemente alquilo C_{1}-C_{6};
y R_{a} y R_{b} son independientemente
hidrógeno o
un grupo de la fórmula
11
en la que
R_{n} y R_{k} independientemente representan alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, benzoilo en los que la parte fenilo está opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6};
un grupo de la fórmula IV-a
12
en la que p, s y t representan independientemente 1 ó 2;
J es CH, N, O, S o un átomo de carbono sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}; o
NR_{k}R_{n} representa
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en la que s, t y J se definen como anteriormente.
Los compuestos preferidos de fórmula IV incluyen aquellos en los que R_{1} es propilo y R_{3} es alquilo C_{3}-C_{5}, preferiblemente isobutilo. Los compuestos más preferidos de IV son aquellos en los que R_{b} es hidrógeno y R_{a} es -NHR_{n} en el que R_{n} se define como anteriormente o -NR_{k}R_{n} en el que tanto R_{n} como R_{k} son alilo o alquilo C_{1}-C_{6}.
Grupos -NR_{k}R_{n} preferidos incluyen dialilamino, dimetilamino, dietilamino y N-etil-N-ciclopropilmetilamino.
Grupos NHR_{n} preferidos incluyen aquellos en los que R_{n} es alilo, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo de IV-a. Grupos IV-a preferidos incluyen pirrolidinilo, morfolinilo y piperidinilo.
Compuestos particularmente preferidos de IV son aquellos en los que R_{1} es propilo, R_{3} es isobutilo, R_{b} es hidrógeno y R_{a} es
En determinadas situaciones, los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de manera que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. En estas situaciones, los enantiómeros simples, es decir, las formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de racematos. La resolución de racematos puede realizarse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía utilizando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral.
Compuestos representativos de la presente invención que se engloban en la fórmula I, incluyen los compuestos descritos en los ejemplos y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables, pero no se limitan a ellos. Además, si el compuesto de la invención se obtiene como una sal ácida de adición, la base libre puede obtenerse mediante basificación de una disolución de la sal ácida. A la inversa, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, mediante disolución de la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratamiento de la disolución con un ácido, según los procedimientos convencionales para preparar sales ácidas de adición a partir de compuestos básicos.
Las sales farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluensulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH_{2})n-COOH en el que n es 0-4, y similares. Aquellos expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición no tóxicas, farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también engloba los profármacos acilados de los compuestos de fórmula I. Aquellos expertos en la técnica reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden emplearse para preparar sales de adición no tóxicas, farmacéuticamente aceptables y profármacos acilados de los compuestos englobados por la fórmula I.
En la presente invención, se entiende por "alquilo" o "alquilo inferior", alquilo C_{1}-C_{6}, es decir, grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Los grupos alquilo C_{1}-C_{6} preferidos son metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
En la presente invención, se entiende por "alcoxilo" o "alcoxilo inferior" alcoxilo C_{1}-C_{6}, es decir, grupos alcoxilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, 2-pentilo, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi.
Por anillo (hetero) cíclico se entiende un anillo que es bien alifático o bien aromático y opcionalmente contiene al menos un heteroátomo. Los heteroátomos incluyen nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de tales anillos (hetero) cíclicos son ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperacinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, etc.
En la presente invención, se entiende por heteroarilo (heterociclo aromático) uno o más sistemas de anillos aromáticos de anillos con 5, 6 ó 7 elementos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Tales grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, (is)oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, (iso)quinolinilo, naftiridinilo, bencimidazolilo y benzoxazolilo.
Ejemplos específicos de grupos heteroarilo son los siguientes:
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en los que
L es nitrógeno o -CR^{11};
T es -NR^{19}, oxígeno o azufre;
R^{11} y R^{11'} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), amino o mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino;
R^{12}, R^{12'} y R^{13} son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), amino, mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, hidroxilo o trifluorometilo; y
R^{19} es hidrógeno, alquilo inferior que tiene 1-6 átomos de carbono.
La invención engloba todos los posibles tautómeros y rotámeros representados por la fórmula I.
En la presente invención se entiende por "halógeno" flúor, bromo, cloro y yodo.
Los imidazoles de aminoalquilo condensados con arilo y heteroarilo de fórmula I y sus sales, son adecuados para el diagnóstico y tratamiento de la ansiedad, el síndrome de Down, los trastornos del sueño y convulsivos, las sobredosis de fármacos del tipo de las benzodiacepinas, la depresión y los trastornos cognitivos y para activar el estado de alerta, tanto en seres humanos como en animales no humanos y en animales domésticos, especialmente perros, gatos y animales de granja, tales como ovejas, cerdos y ganado. Estas interacciones tienen como resultado las actividades farmacológicas de estos compuestos.
Los compuestos de fórmula I general pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización o por vía rectal en formulaciones de unidades de dosis que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, tal como se utiliza en el presente documento, incluye las inyecciones subcutáneas, las técnicas de inyección o infusión intravenosa, intramuscular, intraesternal. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I general y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de fórmula I general pueden estar presentes en asociación con uno o más excipientes y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables y si se desea, otros componentes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I general pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como comprimidos, tabletas, pastillas, suspensiones acuosas u oleaginosas, polvos o gránulos que pueden dispersarse, emulsión, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas para el uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones elegantes y agradables desde el punto de vista farmacéutico. Los comprimidos contienen el componente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia (goma arábiga), y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y, de ese modo proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de acción retardada tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el componente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el componente activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfátido que se produce en la naturaleza, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleaginosas pueden formularse mediante suspensión de los componentes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como aquellos expuestos anteriormente y los agentes aromatizantes, pueden añadirse para proporcionar preparaciones orales agradables al sabor. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos que pueden dispersarse, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el componente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican con aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes, también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un agente vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma acacia y goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo tal como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y disolución de cloruro sódico isotónica. Además, se emplean aceites fijos estériles se convencionalmente como un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, cualquier aceite fijo fácil de digerir puede emplearse incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico pueden utilizarse en la preparación de inyectables.
Los compuestos de fórmula I general también pueden administrarse en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente adecuado, que no irrite, que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido con la temperatura rectal y por tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son mantequilla de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de fórmula I general pueden administrarse por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, en función del vehículo y concentración utilizados, puede estar bien en suspensión o bien disuelto en el vehículo. De manera ventajosa, en el vehículo pueden estar disueltos adyuvantes tales como los anestésicos locales, conservantes y agentes tampón.
En el tratamiento de las enfermedades anteriormente indicadas, son útiles los niveles de dosis del orden de desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día (desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente por día). La cantidad de componente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma individual de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Las formas de unidad de dosificación contendrán generalmente entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un componente activo.
La frecuencia de dosificación también puede variar en función del compuesto utilizado y la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. Para el tratamiento de la ansiedad o la depresión, se prefiere particularmente un régimen de dosificación de 1 ó 2 veces al día. Para el tratamiento de los trastornos del sueño, es deseable una única dosis que rápidamente alcanza concentraciones eficaces.
Sin embargo, se entenderá que la concentración de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a
terapia.
Los compuestos preferidos de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Tales propiedades incluyen, pero no se limitan a, biodisponibilidad oral, baja toxicidad, poca unión a las proteínas séricas y semividas in vitro e in vivo deseables. Es necesario que los compuestos utilizados para tratar los trastornos del SNC penetren la barrera hematoencefálica, mientras que se prefieren concentraciones cerebrales bajas de los compuestos utilizados para tratar los trastornos periféricos.
Pueden utilizarse ensayos para predecir estas propiedades farmacológicas deseables. Los ensayos utilizados para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través de las monocapas de células intestinales humanas, incluyendo las monocapas de células Caco-2. Puede utilizarse la toxicidad con respecto a los hepatocitos cultivados para predecir la toxicidad del compuesto. La penetración de la barrera hematoencefálica de un compuesto en humanos puede predecirse a partir de las concentraciones cerebrales del compuesto en animales de laboratorio con administración del compuesto por vía intravenosa. La unión a las proteínas séricas puede predecirse a partir de los ensayos de unión a la albúmina. Tales ensayos se describen en una revisión de Oravcová y col. (Journal of Chromatography B (1996) volumen 677, páginas 1-27).
La semivida del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosificación de un compuesto. Las semividas in vitro de los compuestos pueden predecirse a partir de ensayos de semivida microsómica tal como los describen Kuhnz y Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26, páginas 1120-1127).
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas envasadas para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor GABA_{A}, por ejemplo, tratamiento de déficit cognitivos, ansiedad o depresión mediante modulación del receptor GABA_{A}. Las composiciones farmacéuticas envasadas incluyen un envase que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un modulador del receptor GABA_{A} tal como se describe anteriormente e instrucciones (por ejemplo, etiquetado) que indica el ligando del receptor de GABA_{A} contenido que va a utilizarse para tratar un trastorno que responde a la modulación del receptor GABA_{A} en el paciente.
La presente invención también se refiere a métodos para alterar la actividad de transducción de la señal de los receptores GABA_{A}, comprendiendo tal método exponer células que expresan tal receptor a una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Un aspecto separado de la invención proporciona un método para inhibir la unión de un compuesto de benzodiacepina al sitio de las benzodiacepinas del receptor GABA_{A}, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula I con células que expresan un receptor tal en presencia de un compuesto de benzodiacepina, en el que el compuesto está presente a una concentración suficiente para inhibir la unión del compuesto de benzodiacepinas a células que expresan un receptor GABA_{A} humano clonado in vitro.
En un aspecto separado, la invención proporciona un método para potenciar las acciones de otros compuestos activos del SNC, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en combinación con otro compuesto activo del SNC. Tales compuestos activos del SNC incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: para la ansiedad, agonistas y antagonistas del receptor de la serotonina (por ejemplo, 5-HT_{1A}); para la ansiedad y la depresión, antagonistas del receptor de neuroquinina o antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF_{1}); para los trastornos del sueño, agonistas del receptor de la melatonina; y para trastornos neurodegenerativos, tales como la demencia de Alzheimer, agonistas nicotínicos, agentes muscarínicos, inhibidores de la acetilcolinesterasa y agonistas del receptor de la dopamina. Particularmente, la invención proporciona un método para potenciar la actividad antidepresiva de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) mediante administración de una cantidad eficaz de un compuesto agonista del GABA de la invención en combinación con un ISRS.
La administración de la combinación puede llevarse a cabo de una manera análoga a la descrita en Da-Rocha y col., J. Psychopharmacology (1997) 11(3) 211-218; Smith y col., Am. J. Psychiatry (1998) 155(10) 1339-45; y Le y col., Alcohol and Alcoholism (1996) 31 Suppl. 127-132. Véase también la discusión del uso del ligando del receptor GABA_{A} 3-(5-metilisoxazol-3-ilo)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-ilo) metiloxi-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazina en combinación con agonistas nicotínicos, agonistas muscarínicos e inhibidores de la acetilcolinesterasa en las publicaciones de PCT International números WO 99/47142, WO 99/47171 y WO 99/47131, respectivamente. Véase también a este respecto, la publicación PCT International nº WO 99/37303 por su discusión sobre el uso de una clase de ligandos del receptor GABA_{A}, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinas, en combinación con ISRS.
Las descripciones de todos los artículos y la bibliografía mencionados en esta solicitud, incluyendo patentes, están incorporadas en el presente documento como referencia.
La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos que no deben interpretarse como limitantes de la invención, en su alcance o espíritu en relación con los procedimientos específicos descritos en ellos. Los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando las reacciones representadas en los esquemas I a VI.
Esquema I
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Esquema II
16
Esquema III
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Esquema IV
18
Esquema V
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Esquema VI
Aquellos que tienen experiencia en la técnica reconocerán que los materiales de partida pueden variarse y emplearse etapas adicionales para producir los compuestos englobados por la presente invención, tal como se demuestra mediante los siguientes ejemplos.
Los siguientes ejemplos ilustran los procedimientos generales para la preparación de compuestos de la invención utilizando las reacciones esbozadas anteriormente en los esquemas I-VI. Estos ejemplos no deben interpretarse como limitantes de la invención en su alcance o espíritu en relación con los procedimientos específicos descritos en ellos.
El análisis se realiza en un Hewlett Packard 6890 GC (cromatógrafo de gases), equipado con unas entradas dobles de en columna fría (sistema de inyección "cool on-column") y detectores de ionización de la llama o detectores de espectrometría de masas. Todos los flujos de gas se regulan mediante control neumático electrónico. La columna analítica utilizada es una PTE-5 QTM de Supelco, 15 m x 0,53 mm D.I.(diámetro interno, "ID") x 0,50 \mum de película. El control del instrumento de GC y la recogida de los datos se manejan utilizando un sistema de datos TurboChrom cliente/servidor de Perkin Elmer. Condiciones de GC: inyector en columna 163 C durante 2,5 min., incremento de 40ºC/min hasta 323ºC. Programa de horno de 100ºC durante 1 minuto, incremento de 40ºC/min hasta 320ºC. La temperatura del detector se fija a 325ºC. Condiciones de GC: para compuestos 7-12, temperatura inicial 200ºC, incremento hasta 300ºC a 20ºC/min en una columna DB-5 de 12 m.
Ejemplo 1 Procedimiento general para la preparación de clorometilbencimidazoles tal como se esboza en el esquema I 1. Clorhidrato de imidato
En un baño de hielo / etanol se enfría una disolución de 150 ml (2,37 mol) de cloroacetonitrilo, 139 ml (2,37 mol) de etanol en 1.200 ml de benceno seco hasta 0ºC. El gas HCl seco se hace burbujear a través de la disolución agitada vigorosamente durante aproximadamente 30 min. mientras la temperatura interna se mantiene por debajo de 10ºC. Se deja reposar la disolución a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se filtra y se lava con 2 l de éter seco y se deja secar al aire para obtener 328 g (88%) de clorhidrato de imidato.
2. 1-n-propil-2-(clorometil)-5-fluorobencimidazol
20
Se trata una disolución de 11,25 g (0,07 mol) de 2-n-propil-5-fluorofenilendiamina en 200 ml de CHCl_{3} anhidro con 11,06 g (0,07 mol) de imidato a temperatura ambiente. La mezcla de reacción heterogénea se deja en agitación durante 45 min., momento en el que no se detecta ningún material de partida mediante TLC (cromatografía de capa fina). Se añaden 100 ml de NaHCO_{3} saturado y se extraen 3 x 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se secan sobre MgSO_{4} anhidro, el disolvente se elimina a vacío y el residuo se cromatografía (SiO_{2}) con acetato de etilo al 50% / hexano para obtener 15 g (95%) de 1-n-propil-2-(clorometil)-5-fluorobencimidazol.
Ejemplo 2 Procedimiento general para la preparación de bencimidazoles tal como se muestra en el esquema II N-[benzoil]-N-metil-1-n-propil-2-(metanamina)-5-fluorobencimidazol
21
Se trata una disolución de 8 mmol de 1-n-propil-2-(clorometil)-5-fluorobencimidazol (alternativamente denominado 2-(clorometil)-5-fluoro-1-propilbencimidazol) en 20 ml de acetonitrilo seco con 10 ml de metilamina acuosa al 40% durante 16 h a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a vacío y el residuo se separa entre 30 ml de acetato de etilo y 10 ml de NaOH 1N. La capa de acetato de etilo se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se elimina a vacío para obtener 1,68 g (95%) de 1-n-propil-2-(metanamina)-5-fluorobencimidazol. Se tratan 1,5 eq de cloruro de benzoilo con 1,0 eq de 1-n-propil-2-(metanamina)-5-fluorobencimidazol en diclorometano a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se extingue con NaOH 1N y se separa entre diclorometano y agua. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se cromatografía (SiO_{2}) con acetato de etilo para obtener el 95% de N-[benzoil]-N-metil-1-n-propil-2-(metanamina)-5-fluorobencimidazol [alternativamente denominado N-((5-fluorobencimidazol-2-il)metil)-N-metilbenzamida] (compuesto A1).
Ejemplo 3 Procedimiento general para la preparación de bencimidazoles tal como se muestra en el esquema 3 (2,5-difluorofenil)-N-{[5-(morfolin-4-ilmetil)-1-propilbencimidazol-2-il]metil}-N-propilcarboxamida 
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22 
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Se trata una disolución de 20 g (0,095 mol) de [3-nitro-4-(propilamino)fenil]metan-1-ol y 19,2 g (0,28 mol) de imidazol en 200 ml de DMF (dimetilformamida) anhidra con 19 g (0,13 mol) de cloruro de t-butildimetilsililo a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla resultante se diluye con 400 ml de acetato de etilo y se lava 3 x 200 ml de agua y 1 x 200 ml de salmuera. La capa orgánica resultante se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se elimina a vacío. El aceite resultante se cromatografía en columna con acetato de etilo al 5% / hexanos para obtener 11 g (35%) de {2-nitro-4-[(1,1,2,2,-tetrametil-1-silapropoxi)metil]fenil}propilamina.
Se trata una disolución de 11 g (0,033 mol) de {2-nitro-4-[(1,1,2,2,-tetrametil-1-silapropoxi)metil]fenil}propilami-
na en 100 ml de etanol y 1 g de Pd al 10% / C con 344,75 kPa de H_{2} a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se filtra a través de celite, se lava con 200 ml de etanol y se elimina el disolvente a vacío. Se trata el material bruto con 9,7 g (0,06 mol) de clorhidrato de imidato en 250 ml de cloroformo a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se separa entre 200 ml de NaHCO_{3} saturado ("NaHCO_{3} sat") y 200 ml de cloroformo. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se elimina a vacío. El aceite resultante se cromatografía en columna con acetato de etilo al 50% / hexanos para obtener 6 g (52% para 2 etapas) de 1-{[2-(clorometil)-1-propilbencimidazol-5-il]metoxi}-1,1,2,2-tetrametil-1-silapropano.
Se trata una disolución de 2,0 g (5,6 mol) de 1-{[2-(clorometil)-1-propilbencimidazol-5-il]metoxi}-1,1,2,2-tetrametil-1-silapropano en 20 ml de acetonitrilo anhidro con 10 ml de propilamina durante 16 h a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a vacío y el residuo se separa entre 30 ml de acetato de etilo y 10 ml de NaOH 1N. La capa de acetato de etilo se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se elimina a vacío para obtener 2,1 g (99%) de propil({1-propil-5-[(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)metil]bencimidazol-2-il}metil)amina.
Se tratan 1,5 eq de cloruro de 2,5-difluorobenzoilo con 1,0 eq de 1,25 g (3,3 mol) de propil({1-propil-5-[(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)metil]bencimidazol-2-il}metil)amina en diclorometano a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se extingue con NaOH 1N y se separa entre diclorometano y agua. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se elimina a vacío. El residuo se cromatografía (SiO_{2}) con acetato de etilo para obtener el 74% de (2,5-difluorofenil)-N-propil-N-({1-propil-5-[1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi]metil)bencimidazol-2-il}metil)carboxamida.
Se trata una disolución de 1,25 g (2,4 mol) de (2,5-difluorofenil)-N-propil-N-({1-propil-5-[1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)metil]bencimidazol-2-il}metil)carboxamida en 20 ml de THF (tetrahidrofurano) con 3 ml de fluoruro de tetrabutilamonio durante 1 h a temperatura ambiente. La disolución de reacción se diluye con 20 ml de NaHCO_{3} sat y se extrae con 3 x 100 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se elimina a vacío para obtener 0,96 g (99%) de (2,5-difluorofenil)-N-{[5-(hidroximetil)-1-propilbencimidazol-2-il]metil}-N-propilcarboxamida.
Se tratan 0,96 g (2,3 mmol) de (2,5-difluorofenil)-N-{[5-(hidroximetil)-1-propilbencimidazol-2-il]metil}-N-propilcarboxamida con 30 ml de cloruro de tionilo durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentra a vacío y se separa entre 100 ml de NaHCO_{3} sat y 100 ml de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre Na_{2}SO_{4}anhidro y se concentra a vacío. El aceite resultante se cromatografía con acetato de etilo al 50% / hexanos para obtener 0,9 g (93%) de (2,5-difluorofenil)-N-{[5-(clorometil)-1-propilbencimidazol-2-il]metil}-N-propilcarboxamida.
Se trata una disolución de 0,2 ml de (2,5-difluorofenil)-N-{[5-(clorometil)-1-propilbencimidazol-2-il]metil}-N-propilcarboxamida 0,2 M en 1-metil-2-pirrolidinona con 0,3 ml de disolución 0,2 M de morfolina en tolueno a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se diluye con 2 ml de acetato de etilo y se lava 2 x 2 ml de agua y 1 x 2 ml de salmuera. La capa de acetato de etilo se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentra a vacío para obtener el 70% de (2,5-difluorofenil)-N-{[5-(morfolin)-4-ilmetil]-1-propilbencimidazol-2-il]metil}-N-propilcarboxamida.
Ejemplo 4
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según el procedimiento descrito en los ejemplos 1-5, y tal como se muestra en los esquemas 1-6:
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23 
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(a) (2,5-difluorodifluorofenil)-N-metil-N-((1-propilbencimidazol-2-il)metil)carboxamida (compuesto A5); tiempo de retención de GC = 5,26 minutos.
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24 
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(b) N-((3-ciclopropilmetilimidazolo[5,4-b]piridin-2-il)metil)(3-fluorofenil)-N-propilcarboxamida (compuesto A6); tiempo de retención de GC = 5,07 minutos.
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25 
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(c) N-[(3-ciclopropilmetilimidazolo[5,4-b]piridin-2-il)metil](2,5-difluorofenil)-N-propilcarboxamida (compuesto A7); tiempo de retención de GC = 4,80 minutos.
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26 
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(d) N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](2,5-difluorofenil)-N-propilcarboxamida (compuesto A8); tiempo de retención de GC = MS (CI) M+ 453 uma.
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27 
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(e) N-({5-(dietilamino)metil]-1-butilbencimidazol-2-il}metil)(3-fluorofenil)-N-propilcarboxamida (compuesto
A9); tiempo de retención de GC = 5,96 minutos.
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28 
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(f) N-((3-n-butil-imidazolo[5,4-b]piridin-2-il)metil](3-yodofenil)-N-propilcarboxamida (compuesto A10); tiempo de retención de GC = 6,12 minutos.
(g) N-[(7-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](3-fluorofenil)-N-metilcarboxamida M+ 361 uma
(h) N-[(7-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](3-fluorofenil)-N-propilcarboxamida M+ 389 uma
(i) N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]{3-[(metilamino)metil]fenil}-N-propilcarboxamida M+ 414 uma
(j) (3-fluorofenil-N-[(4-fluoro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-propilcarboxamida M+ 372 uma
(k) (2,5-difluorofenil)-N-{[1-(ciclopropilmetil)bencimidazol-2-il]metil}-N-propilcarboxamida M+ 384 uma
(l) N-{[5-(N,N-dietilcarbamoil)-1-propilbencimidazol-2-il]metil}(3-fluorofenil)-N-propilcarboxamida M+ 454
uma
(m) (2,5-difluorofenil)-N-[(4-fluoro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-propilcarboxamida M+ 391 uma
(n) N-{[6-cloro-1-(ciclopropilmetil)bencimidazol-2-il]metil}(3-fluorofenil)-N-propilcarboxamida M+ 401 uma
(o) (2,5-difluorofenil)-N-({5-[(etilamino)metil]-1-propilbencimidazol-2-il}metil)-N-propilcarboxamida M+ 430 uma
(p) (2,5-difluorofenil)-N-propil-N-({1-propil-5-[(propilamino)metil]bencimidazol-2-il}metil)carboxamida M+ 444 uma
(q) (2,5-difluorofenil)-N-({5-[(metilamino)metil]-1-propilbencimidazol-2-il}metil-N-propilcarboxamida M+ 416 uma
(r) N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]{4-[2-(etilamino)etoxi]fenil}-N-(3-metilbutil)carboxamida M+
486 uma
(s) N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-(3-metilbutil)]{4-[2-(propilamino)etoxi]fenil}carboxamida
M+ 500 uma
(t) N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](2-metil(1,3-tiazol-4-il))-N-(2-metilpropil)carboxamida M+ 406 uma
(u) (5-bromo(2-tienil))-N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-(2-metilpropil)carboxamida M+ 470 uma
(v) [3-(2-bromoetoxi)fenil]-N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-(2-metilpropil)carboxamida M+ 508 uma
(w) N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-(2-metilpropil){3-[2-(propilamino)etoxi]fenil}carboxamida
M+ 486 uma
(x) N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](3-{2-[(2-metoxietil)amino]etoxi}fenil)-N-(2-metilpropil)carboxamida M+ 502 uma
(y) N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](3-{2-[(2-etoxietil)amino]propoxi}fenil)-N-(2-metilpropil)carboxamida M+ 530 uma
(z) N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](3-(2-{[(2-metiletoxi)etil]amino}propoxi)fenil]-N-(2-metilpro-
pil)carboxamida M+ 544 uma
Ejemplos 5-41
Los compuestos de los ejemplos 5-41 se preparan esencialmente según el procedimiento descrito en los ejemplos 1-3, y tal como se muestra en los esquemas 1-6. Estos compuestos están representados por las fórmulas presentadas en cada uno de los ejemplos con las definiciones de los sustituyentes encontrados en la tabla. Hay que indicar al lector que los grupos R_{2} y R_{3} utilizados en estas fórmulas no son los mismos que los grupos R_{2} y R_{3} utilizados en la fórmula I.
Las estructuras para los compuestos de los ejemplos 5-42 se muestran en los apéndices 1 y 2 adjuntos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 5 
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29
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
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30
31
32
33
34
35
36
Ejemplo 6
37
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
38
39
40
41
42
Ejemplo 7 
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1000
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
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373
43
44
45
Ejemplo 8
46
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
47
Compuesto nº 567: (5-cloro-2-metoxifenil)-N-({3-[(2-clorofenil)metil]imidazolo[5,4-b]piridin-2-il}metil-N-pentilcarboxamida.
Ejemplo 9
48
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
49
50
51
Ejemplo 10
52
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
53
54
Ejemplo 11
55
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
56
57
58
59
Ejemplo 12
60
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
61
62
63
64
65
66
Ejemplo 13
67
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
68
69
70
71
Ejemplo 14
72
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
73
74
Ejemplo 15
75
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
76
Ejemplo 16
77
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
78
Ejemplo 17
79
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
80
81 
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Ejemplo 18
82
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
83
Ejemplo 19
84
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
85
86
87
88
Ejemplo 20
89
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
90
91
92
93
Ejemplo 21 
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94
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
95
Ejemplo 22 
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96
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
97 
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Ejemplo 23 
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98
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
99
Ejemplo 24 
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101
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
102
Ejemplo 25 
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103
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
104
105
Ejemplo 26 
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106
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
107
108
Ejemplo 27
109
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
110
111
Ejemplo 28
112
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
113
114
115
116
Ejemplo 29
117
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
118
119
Ejemplo 30
120
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
121
123
124 
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Ejemplo 31 
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125
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
126 
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Ejemplo 32 
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127
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
128 
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Ejemplo 33 
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129
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
130
131
132
Ejemplo 34
133
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
134
135
Ejemplo 35
136
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
137
Ejemplo 36
138
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
139
140
Ejemplo 37 
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141
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
142
Ejemplo 38 
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143
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
144
Ejemplo 39 
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145
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
146
Ejemplo 40 
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147
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
148
Ejemplo 41
149
Para cada compuesto, las definiciones de R_{2} y R_{3} se especifican en la siguiente tabla.
150
Ejemplo 42 Ensayo para la unión al receptor GABA_{A}
El siguiente ensayo es un ensayo habitual para la unión al receptor GABA_{A}.
La gran afinidad y alta selectividad de los compuestos de esta invención por el sitio de las benzodiacepinas del receptor GABA_{A} se confirma utilizando el ensayo de unión descrito en Thomas y Tallman (J. Bio. Chem. 1981; 156:9838-9842, y J. Neurosci. 1983; 3:433-440).
Se disecciona tejido cortical de rata y se homogeneiza en 25 volúmenes (p/v) de tampón A (tampón Tris HCl 0,05 M, pH 7,4 a 4ºC). El homogeneizado tisular se centrifuga en frío (4ºC) a 20.000 x g durante 20 minutos. El sobrenadante se decanta, el sedimento se vuelve a homogeneizar en el mismo volumen de tampón y se centrifuga de nuevo a 20.000 x g. El sobrenadante de esta etapa de centrifugación se decanta y el sedimento se almacena a -20ºC durante la noche. El sedimento se descongela entonces y se resuspende en 25 volúmenes de tampón A (p/v original), se centrifuga a 20.000 x g y el sobrenadante se decanta. Esta etapa de lavado se repite una vez. Finalmente, el sedimento se resuspende en 50 volúmenes de tampón A.
Incubaciones que contienen 100 l de homogeneizado tisular, 100 l de radioligando, (^{3}H-Ro15-1788 [^{3}H-flumacenilo] 0,5 nM, actividad específica 80 Ci/mmol) y compuesto de prueba o control (véase más adelante) se llevan hasta un volumen total de 500 l con tampón A. Las incubaciones se ponen durante 30 min a 4ºC y después, se filtran rápidamente a través de filtros GFB de Whatman para separar el ligando libre y unido. Los filtros se lavan dos veces con tampón A fresco y se recuentan en un contador de centelleo líquido. La unión no específica (control) se determina mediante desplazamiento de ^{3}H-Ro15-1788 con diazepam 10 M (Research Biochemicals International, Natick, MA). Los datos se recogieron por triplicado, se calculó el promedio y se calculó el porcentaje de inhibición de la unión específica total (Unión Específica Total = Total - No Específica) para cada compuesto.
Se obtiene una curva de unión de competición con hasta 11 puntos que abarcan el intervalo de concentración del compuesto de desde 10^{-12} hasta 10^{-5} M obtenido por curva mediante el método descrito anteriormente para determinar la inhibición en porcentaje. Los valores K_{i} se calculan según la ecuación de Cheng-Prussof. Cuando se prueban en este ensayo, los compuestos de la invención presentan valores de K_{i} de menos de 1 uM, los compuestos preferidos de la invención tienen valores de K_{i} de menos de 500 nM y más compuestos de la invención tienen valores de K_{i} de menos de 100 nM.
Ejemplo 43 Ensayo para la actividad funcional del receptor GABA_{A} Electrofisiología
El siguiente ensayo se utiliza para determinar si un compuesto de la invención actúa como un agonista, un antagonista o un agonista inverso del sitio de las benzodiacepinas del receptor GABA_{A}.
Los ensayos se llevan a cabo tal como se describe en White y Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) y White, Gurley, Hartnett, Stirling y Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995) con modificaciones. Los registros electrofisiológicos se llevan a cabo utilizando la técnica de "fijación de voltaje" ("voltage-clamp") con dos electrodos en una membrana que tiene un potencial de -70 mV. Se aíslan enzimáticamente ovocitos de Xenopus Laevis y se inyectan con ARNc no poliadenilado mezclado en una razón de 4:1:4 para, y subunidades, respectivamente. De las nueve combinaciones de, y subunidades descritas en las publicaciones de White y col., las combinaciones preferidas son 1 2 2, 2 3 2, 3 3 2 y 5 3 2. Preferiblemente, todos los ARNc de las subunidades en cada combinación son clones humanos o son todos clones de rata. La secuencia de cada una de estas subunidades clonadas están disponible de GENBANK, por ejemplo, humano_{1}, número de acceso de GENBANK X14766, humano_{2}, número de acceso de GENBANK A28100; humano_{3}, número de acceso de GENBANK A28102; humano_{5}, número de acceso de GENBANK A28104; humano_{2}, número de acceso de GENBANK M82919; humano_{3}, número de acceso de GENBANK Z20136; humano_{2}, número de acceso de GENBANK X15376; de rata_{1}, número de acceso de GENBANK L08490, de rata_{2}, número de acceso de GENBANK L08491; de rata_{3}, número de acceso de GENBANK L08492; de rata_{5}, número de acceso de GENBANK L08494; de rata_{2}, número de acceso de GENBANK X15467; de rata_{3}, número de acceso de GENBANK X15468; y de rata_{2}, número de acceso de GENBANK L08497. Para cada combinación de subunidad, se inyecta suficiente mensaje para cada subunidad de constituyente para proporcionar amplitudes de corriente de >10 nA cuando se aplica GABA 1 \muM.
Los compuestos se evalúan frente a una concentración de GABA que provoca <10% de la corriente máxima de provocación de GABA (por ejemplo, 1 M- 9 M). Cada ovocito se expone a concentraciones crecientes de compuesto para evaluar una relación concentración/efecto. La eficacia del compuesto se calcula como un cambio porcentual en la amplitud de corriente: 100 * ((Ic/I)-1), donde Ic es la amplitud de corriente provocada por GABA observada en presencia del compuesto de prueba e I es la amplitud de corriente provocada por GABA observada en ausencia del compuesto de prueba.
La especificidad de un compuesto para el sitio de las benzodiacepinas se determina tras la finalización de una curva concentración/efecto. Después de lavar el ovocito lo suficiente como para eliminar el compuesto aplicado previamente, el ovocito se expone a GABA + RO15-1788 1 \muM, seguido de la exposición a GABA + RO15-1788 1 \muM + compuesto de prueba. El cambio porcentual debido a la adición de compuesto se calcula tal como se describe anteriormente. Cualquier cambio porcentual observado en presencia de RO15-1788 se sustrae de los cambios porcentuales en la amplitud de corriente observados en ausencia de RO15-1788 1 \muM. Estos valores netos se usan para calcular la eficacia media y los valores de EC_{50} mediante métodos habituales. Para evaluar la eficacia media y los valores de EC_{50}, se hace un promedio de los datos de concentración/efecto a través de las celdas y se ajusta a la ecuación logística.
Ejemplo 44 Preparación de compuestos de la invención como sondas radiomarcadas
Los compuestos de la invención se preparan como sondas radiomarcadas llevando a cabo su síntesis con el uso de precursores que comprenden al menos un átomo que es un radioisótopo. El radioisótopo se selecciona preferiblemente de al menos uno entre carbono (preferiblemente ^{14}C), hidrógeno (preferiblemente ^{3}H), azufre (preferiblemente ^{35}S) o yodo (preferiblemente ^{125}I). Tales sondas radiomarcadas se sintetizan convenientemente mediante un proveedor de radioisótopos que se especialice en la síntesis "a medida" de compuestos de sonda radiomarcada. Tales proveedores incluyen Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St-Louis, MO; y Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
Los compuestos de sonda marcada con tritio también se preparan convenientemente de manera catalítica a través del intercambio catalizado con platino en ácido acético tritiado, intercambio catalizado con ácido en ácido trifluoroacético tritiado o intercambio catalizado heterogéneamente con gas de tritio. Tales preparaciones también se llevan a cabo convenientemente como un radiomarcado "a medida" por cualquiera de los proveedores enumerados en el párrafo anterior utilizando el compuesto de la invención como sustrato. Además, determinados precursores pueden someterse a intercambio tritio-halógeno con gas de tritio, reducción de gas de tritio de enlaces insaturados o reducción que utiliza borotritiuro de sodio, según corresponda.
Ejemplo 45 Uso de compuestos de la invención como sondas para los receptores GABA_{A} en células y muestras tisulares cultivadas
La autorradiografía de receptor (mapeo del receptor) de NK-3 o los receptores GABA_{A} en células o muestras tisulares cultivadas se lleva a cabo in vitro tal como lo describe Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, Nueva York, utilizando compuestos de la invención radiomarcados preparados tal como se describe en el ejemplo anterior.
La invención y la manera y el procedimiento de hacerla y utilizarla se han descrito ahora en términos tan claros, completos, concisos y exactos que se permite que cualquier experto en la técnica que esté relacionado con ella haga y utilice la misma. Debe entenderse que lo anterior describe las realizaciones preferidas de la presente invención y que pueden realizarse modificaciones en ellas sin alejarse del espíritu o alcance de la presente invención tal como se expone en las reivindicaciones. Para destacar particularmente y reivindicar claramente el tema considerado como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta memoria descriptiva.
APÉNDICE 1
151 
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APÉNDICE 2
243

Claims (51)

1. Compuesto de la fórmula:
244
o sales no tóxicas del mismo, farmacéuticamente aceptables, en la que:
W representa
245
donde
Z es O o S;
R_{1} representa fenilo, alquilo C_{1}-C_{6}, ciclopentilo, ciclohexilo, bencilo, 3-fluorobencilo o ciclopropilmetilo;
R_{2} representa
hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con amino, mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo heterocicloalquilo C_{5}-C_{7} en el que el heteroátomo es nitrógeno y el nitrógeno está unido a la parte alquilo principal;
O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; o
NR_{8}R_{9} forma un anillo heterocíclico con 5, 6 ó 7 elementos;
o R_{2} representa
hidrógeno o
un grupo de la fórmula
246
en la que
R_{n} y R_{k} independientemente representan alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquil(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, benzoilo en los que la parte fenilo está opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6};
un grupo de la fórmula IV-a
247
en la que p, s y t representan independientemente 1 ó 2;
J es CH, N, O, S o un átomo de carbono sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}; o
NR_{k}R_{n} representa
248
en la que s, t y J se definen como anteriormente;
R_{3} representa
alquilo C_{1}-C_{6}, alilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo; o bencilo opcionalmente mono, di o trisustituido independientemente con
halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o hidroxilo;
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con amino, mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo heterocicloalquilo C_{5}-C_{7} en el que el heteroátomo es nitrógeno y el nitrógeno está unido a la parte alquilo principal;
O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
NR_{8}R_{9} forma un anillo heterocíclico con 5, 6 ó 7 elementos;
SO_{2}R_{8}, NHSO_{2}R_{8}, SO_{2}NHR_{8}, SO_{2}NHCOR_{8} o CONHSO_{2}R_{8} en los que R_{8} se define como anteriormente;
O(CH_{2})_{n}-G en el que n = 1, 2, 3, 4 y G es SO_{2}R_{8}, NHSO_{2}R_{8}, SO_{2}NHR_{8}, SO_{2}NHCOR_{8} o CONHSO_{2}R_{8}, en los que R_{8} se define como anteriormente; o
tetrazol, triazol, imidazol, tiazol, oxazol, tiofeno o piridilo;
R_{4}, R_{5} y R_{6} son iguales o diferentes y representan
hidrógeno; o
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con amino, mono o dialquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo heterocicloalquilo C_{5}-C_{7} en el que el heteroátomo es nitrógeno y el nitrógeno está unido a la parte alquilo principal, alquiltiol C_{1}-C_{6} o halógeno;
O(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{8} en el que n = 1, 2, 3, 4, NR_{8}COR_{9}, COR_{8}, CONR_{8}R_{9} o CO_{2}R_{8} en los que R_{8} y R_{9} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
NR_{8}R_{9} forma un anillo heterocíclico con 5, 6 ó 7 elementos; o
R_{4} y R_{5} pueden formar un anillo 1,3-dioxoleno;
X representa un enlace, CH_{2} o CHCH; y
A, B, C, D representan CH o N con la condición de que no más de dos de A, B, C o D representen N.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es N-((3-ciclopropilmetilimidazolo[5,4-b]piridin-2-il)metil)(3-fluorofenil)-N-propilcarboxamida;
N-[(3-ciclopropilmetilimidazolo[5,4-b]piridin-2-il)metil](2,5-difluorofenil)-N-propilcarboxamida;
N-((3-n-butil-imidazolo[5,4-b]piridin-2-il)metil)(3-yodofenil)-N-propilcarboxamida;
N-[benzoil]-N-metil-1-n-propil-2-(metanamina)-5-fluorobencimidazol;
(2,5-difluorofenil)-N-{[5-(morfolin-4-ilmetil)-1-propilbencimidazol-2-il]metil}-N-propilcarboxamida;
(2,5-difluorofenil)-N-metil-N-[(1-propilbencimidazol-2-il)metil]carboxamida;
N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](2,5-difluorofenil)-N-propilcarboxamida;
N-({5-(dietilamino)metil)-1-butilbencimidazol-2-il}metil)(3-fluorofenil)-N-propilcarboxamida;
N-[(7-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](3-fluorofenil)-N-metilcarboxamida;
N-[(7-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](3-fluorofenil)-N-propilcarboxamida;
N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]{3-[(metilamino)metil]fenil}-N-propilcarboxamida;
(3-fluorofenil-N-[(4-fluoro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-propilcarboxamida;
(2,5-difluorofenil)-N-{[1-(ciclopropilmetil)bencimidazol-2-il]metil}-N-propilcarboxamida;
N-{[5-(N,N-dietilcarbamoil)-1-propilbencimidazol-2-il]metil}(3-fluorofenil)-N-propilcarboxamida;
(2,5-difluorofenil)-N-[(4-fluoro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-propilcarboxamida;
N-{[6-cloro-1-(ciclopropilmetil)bencimidazol-2-il]metil}(3-fluorofenil)-N-propilcarboxamida;
(2,5-difluorofenil)-N-({5-[(etilamino)metil]-1-propilbencimidazol-2-il}metil)-N-propilcarboxamida;
(2,5-difluorofenil)-N-propil-N-({1-propil-5-[(propilamino)metil]bencimidazol-2-il}metil)carboxamida;
(2,5-difluorofenil)-N-({5-[(metilamino)metil]-1-propilbencimidazol-2-il}metil-N-propilcarboxamida;
N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]{4-[2-(etilamino)etoxi]fenil}-N-(3-metilbutil)carboxamida;
N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-(3-metilbutil)]{4-[2-(propilamino)etoxi]fenil}carboxamida;
N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](2-metil(1,3-tiazol-4-il))-N-(2-metilpropil)carboxamida;
(5-bromo(2-tienil))-N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-(2-metilpropil)carboxamida;
[3-(2-bromoetoxi)fenil]-N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-(2-metilpropil)carboxamida;
N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil]-N-(2-metilpropil){3-[2-(propilamino)etoxi]fenil}carboxamida;
N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](3-{2-[(2-metoxietil)amino]etoxi}fenil)-N-(2-metilpropil)carboxamida;
N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](3-{2-[(2-etoxietil)amino]propoxi}fenil)-N-(2-metilpropil)carboxa-
mida; o
N-[(6-cloro-1-propilbencimidazol-2-il)metil](3-(2-{[2-metiletoxi)etil]amino}propoxi)fenil]-N-(2-metilpropil)carboxamida.
3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, combinado con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con agonismo patogénico, agonismo inverso o antagonismo del receptor GABA_{A}.
5. Uso según la reivindicación 4 en el que la enfermedad o trastorno asociado con agonismo patogénico, agonismo inverso o antagonismo del receptor GABA_{A} es ansiedad, depresión, un trastorno de sueño o alteración cognitiva.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la ansiedad, depresión, trastornos del sueño o alteración cognitiva.
7. Método para localizar receptores GABA_{A} en una muestra de tejido que comprende:
poner en contacto la muestra con un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 marcado para poder detectarse en condiciones que permiten la unión del compuesto a los receptores GABA_{A}, lavado de la muestra para eliminar el compuesto no unido y detectar el compuesto unido.
8. Método para alterar la actividad de transducción de la señal de los receptores GABA_{A}, comprendiendo el método exponer células que expresan receptores GABA_{A} a un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 a una concentración suficiente para inhibir que RO15-1788 se una a las células que expresan un receptor GABA_{A} humano clonado in vitro.
9. Composición farmacéutica envasada que comprende la composición farmacéutica según la reivindicación 3 en un recipiente e instrucciones para utilizar la composición para tratar un paciente que sufre un trastorno que responde a agonismo, agonismo inverso o antagonismo del receptor GABA_{A}.
10. Composición farmacéutica envasada según la reivindicación 9, en la que el paciente sufre ansiedad, depresión, un trastorno del sueño o alteración cognitiva.
11. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto presenta una CI_{50} de 1 micromolar o menos en un ensayo estándar de unión al receptor GABA_{A}.
12. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto presenta una CI_{50} de 100 nanomolar o menos en un ensayo estándar de unión al receptor GABA_{A}.
13. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto presenta una CI_{50} de 10 nanomolar o menos en un ensayo estándar de unión al receptor GABA_{A}.
14. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
249
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
250
251
252
253
254
255
256
15. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
257
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
258
259
260
261
262
16. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
263 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
372 
\vskip1.000000\baselineskip
264
265
17. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
266
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
267
18. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
268
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
269
270
271
272
19. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
273
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
274
275
20. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
276
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
277
278
279
280
21. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
281
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
282
283
284
285
286
287
22. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
288
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
289
290
291 
\newpage
23. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
292
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
293
294
24. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
295
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
296
25. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
297
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
299
26. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
300
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
301
302
303
27. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
304
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
305
28. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
306
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
307
308
309
310
29. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
311
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
312
313
314
315
30. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
316
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
317
31. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
318
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
320
32. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
321
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
322
323
33. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
324
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
325
326
34. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
327
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
328
329
330
35. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
331
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
332
333
36. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
334
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
335
336
37. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
337
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
338
339
340
341
38. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
342
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
343
344
39. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
345
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
346
347
348
40. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
349
en la que R_{2} es 2-metilpropilo y R_{3} es 2-(4-clorofenil) etenilo.
41. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
350
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
351
42. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
352
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
353
354
355
43. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
356
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
357
358
359
44. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
360
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
361
45. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
362
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
363
364
365
46. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
366
en la que R_{2} es 2-metilpropilo y R_{3} es 5-metil-2-tienilo.
47. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
367
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
368
48. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
369
en la que R_{2} es 2-metilpropilo y R_{3} es 5-metil-2-tienilo.
49. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula
370
en la que R_{2} y R_{3} se definen en la siguiente tabla:
371
50. Compuesto según la reivindicación 1 que es (3-fluoro-4-metilfenil)-N-({1-[(2-metilfenil)metil]bencimidazol-2-il}metil)-N-pentilcarboxamida; o (5-cloro-2-metoxifenil)-N-({3-[(2-clorofenil)metil]imidazolo[5,4-b]piridin-2-il)}metil -N-pentilcarboxamida.
51. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de aumentar el estado de alerta y tratar la ansiedad, las sobredosis de fármacos del tipo de las benzodiacepinas, el síndrome de Down, la depresión, los trastornos del sueño, convulsivos y cognitivos, tanto en seres humanos como en animales no humanos y animales domésticos, especialmente perros y gatos y animales de granja tales como ovejas, cerdos y ganado.
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