CN1115336C - 1－苯基－苯并咪唑类化合物及其作为baga－a受体调节剂的用途 - Google Patents

1－苯基－苯并咪唑类化合物及其作为baga－a受体调节剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1115336C
CN1115336C CN97198988A CN97198988A CN1115336C CN 1115336 C CN1115336 C CN 1115336C CN 97198988 A CN97198988 A CN 97198988A CN 97198988 A CN97198988 A CN 97198988A CN 1115336 C CN1115336 C CN 1115336C
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
phenyl
compound
benzimidazole
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN97198988A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1234025A (zh
Inventor
L·提尤伯
F·瓦特简
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch AS filed Critical Neurosearch AS
Publication of CN1234025A publication Critical patent/CN1234025A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1115336C publication Critical patent/CN1115336C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)所示的新型苯并咪唑类化合物，其中o是0、1、2或3；R1表示烷基、苯基或单环杂环基团，这些基团可被选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；或者R1表示氰基或结构式为-烷基-CO2R2、链烯基-CO2R2、-CO-R2、-CO2(CH2)mR2或-C(R3)＝N-OR2的基团，R11表示式-CO2R9的基团，或R11表示通式(II)的基团，其中n是0、1、2或3；或者R11可以表示通式(III)的基团，其中n是0、1、2或3；本发明的新化合物可用于治疗对GABAA受体复合物的调节有反应的中枢神经系统疾病或障碍，例如焦虑、睡眠障碍、感觉缺失、记忆障碍和癫痫或其它惊厥疾病。

Description

1-苯基-苯并咪唑类化合物 及其作为BAGA-A受体调节剂的用途
本发明涉及新的苯并咪唑类化合物、含有该化合物的药物组合物、使用该化合物的治疗方法以及所述苯并咪唑类化合物的制备方法。本发明的新化合物可用于治疗对GABAA受体复合物的调节有反应的中枢神经系统疾病或障碍，例如焦虑、睡眠障碍、感觉缺失、记忆障碍和癫痫或其它惊厥疾病。
γ-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体是哺乳动物大脑内最为丰富的抑制受体。GABAA受体的结构为大分子异五亚基装配体(α、β和γ/δ蛋白质亚单位的组合)。现代分子生物学技术已经发现了所述GABAA受体的许多亚型。
每一GABAA受体复合物含有一个控制氯通过神经细胞膜的氯离子通道和多个用于识别小的调节分子如苯并二氮杂类化合物、巴比妥类药物、木防己苦毒素和某些甾体化合物的识别位点。当GABA与其受体相互作用时，离子通道开放，氯流入增加，膜被超极化，从而细胞对兴奋性刺激的应答减弱。许多种试剂均可以调节由GABA引起的离子流，包括可与苯并二氮杂受体或识别位点相互作用的试剂。
与GABAA受体复合物上的调节位点如苯并二氮杂受体结合或相互作用的试剂既可以增强GABA的作用、即受体的正性调节作用(激动剂、部分激动剂)，也可以减弱GABA的作用、即受体的负调节作用(反向激动剂、部分反向激动剂)，或者可以通过竞争性阻断作用同时阻断激动剂和反向激动剂的作用(拮抗剂或无内在活性的配体)。
激动剂通常可以产生肌肉松弛、催眠、镇静、抗焦虑和/或抗惊厥作用，而反向激动剂可以产生促惊厥(proconvulsant)、抗酒醉(anti-inebriant)和抗焦虑作用。具有抗焦虑作用但没有或仅有减弱了的肌肉松弛、催眠和镇静作用的化合物被称为部分激动剂。部分反向激动剂被认为可用作认知增强剂。
在最近30年中，合成了大量对苯并二氮杂受体具有亲和性的不同系列的化合物。然而，虽然苯并二氮杂受体位点仍被认为是干预CNS以治疗各种障碍和疾病的非常有吸引力的生物学位点，但几乎所有以前合成的作用于这些受体的化合物在临床开发过程中均因为无法接受的副反应而失败了。
本发明的目的是提供新的苯并咪唑衍生物及其可药用酸加成盐，该化合物可用于治疗对GABAA受体复合物的调节有反应的中枢神经系统障碍、疾病或病痛，特别是用于GABAA受体复合物的正性调节，并且具有良好的药效学和药动学特性。
因此，本发明提供通式(I)所表示的化合物，或其可药用盐或其氧化物：式(I)中：o是0、1、2或3，R1表示烷基、苯基或单环的杂环基团，这些基团可被选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；或者R1表示氰基，或结构式为-烷基-CO2R2、链烯基-CO2R2、-CO-R2、-CO2(CH2)mR2或-C(R3)＝N-OR2的基团，其中：
m是0、1、2或3，
R2和R3彼此独立地表示氢、烷基、链烯基、链炔基、苯基、苄基、
5或6元杂环基团，所述5或6元杂环基团可选择性地被选自烷基、
羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代
一次或多次；
或R2和R3可以彼此独立地表示结构式为-(CH2)q-NR4R5、
-(CH2)q-CON(R4R5)、-(CH2)q-CO2R4或-烷基-CO2R4的基团，其中：
R4和R5彼此独立地表示氢或烷基；
q是0、1、2或3；R11表示通式-CO2-R9的基团，其中：
R9表示氢或烷基，所述烷基可选择性地被5或6元杂环基团取代，
所述5或6元杂环基团又可以选择性地被选自烷基、羟基、烷氧基、
卤素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；
或者R9可以是5或6元杂环基团，所述5或6元杂环基团可选择
性地被选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基和
硝基的取代基取代一次或多次；
或者R9表示通式为-烷基-N(R10R12)的基团，其中：
R10和R12彼此独立地表示氢或烷基；或者R11表示通式(II)的基团：
Figure C9719898800191
式(II)中：n是0、1、2或3；R’和R”彼此独立地表示氢或烷基；或者R’和R”与它们所连接的氮原子合在一起形成一个5-7元的杂环，所述杂环可选择性地含有一个氧原子、和/或一个另外的氮原子、和/或一个-CH＝CH-链作为环的成员；并且在式(II)中，由R’和R”形成的5-7元杂环可选择性地被式-(CH2)pX的基团取代一次或多次，其中
p是0、1、2或3；
X表示氢、羟基、烷基或链烯基，所述烷基和链烯基可选择性
地被式-CO2R6的基团取代一次或多次；
或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的基团，其中：
R6、R7和R8彼此独立地表示氢或烷基；或者R11可以表示通式(III)的基团：
式(III)中：
n是0、1、2或3；
R’是氢或烷基；
R’”和R””与它们所连接的原子合在一起形成一个5-7元的杂环，
所述杂环可选择性地含有一个氧原子、和/或一个另外的氮原子、
和/或一个-CH＝CH-链作为环的成员；
并且在式(III)中，由R’”和R””形成的5-7元杂环可选择性地被式
-(CH2)pX的基团取代一次或多次，其中
p是0、1、2或3；
X表示氢、羟基、烷基或链烯基，所述烷基和链烯基可选择性
地被式-CO2R6的基团取代一次或多次；
或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的基团，其中：
R6、R7和R8彼此独立地表示氢或烷基。
另一方面，本发明提供含有本发明新的苯并咪唑类化合物的药物组合物。
再一方面，本发明提供使用本发明新的苯并咪唑类化合物的新治疗方法。
又一方面，本发明提供制备本发明新的药物组合物的方法。
从以下说明书中可以明显看出本发明的其它方面，另外一些方面对于本领域技术人员是显而易见的。苯并咪唑衍生物
首先，本发明提供新的苯并咪唑衍生物。本发明化合物的特征在于具有如下通式(I)的结构：
Figure C9719898800211
式(I)中：0是0、1、2或3，R1表示烷基、苯基或单环的杂环基团，这些基团可被选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；或者R1表示氰基，或结构式为-烷基-CO2R2、链烯基-CO2R2、-CO-R2、-CO2(CH2)mR2或-C(R3)＝N-OR2的基团，其中：
m是0、1、2或3，
R2和R3彼此独立地表示氢、烷基、链烯基、链炔基、苯基、苄基、
5或6元杂环基团，所述5或6元杂环基团可选择性地被选自烷基、
羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代
一次或多次；
或R2和R3可以彼此独立地表示结构式为-(CH2)q-NR4R5、
-(CH2)q-CON(R4R5)、-(CH2)q-CO2R4或-烷基-CO2R4的基团，其中：
R4和R5彼此独立地表示氢或烷基；
q是0、1、2或3；R11表示通式-CO2-R9的基团，其中：
R9表示氢或烷基，所述烷基可选择性地被5或6元杂环基团取代，所述5或6元杂环基团又可以选择性地被选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；或者R9可以是5或6元杂环基团，所述5或6元杂环基团可选择性地被选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；或者R9表示通式为-烷基-N(R10R12)的基团，其中：
R10和R12彼此独立地表示氢或烷基；或者R11表示通式(II)的基团：
Figure C9719898800221
式(II)中：n是0、1、2或3；R’和R”彼此独立地表示氢或烷基；或者R’和R”与它们所连接的氮原子合在一起形成一个5-7元的杂环，所述杂环可选择性地含有一个氧原子、和/或一个另外的氮原子、和/或一个-CH＝CH-链作为环的成员；并且在式(II)中，由R’和R”形成的5-7元杂环可选择性地被式-(CH2)pX的基团取代一次或多次，其中
p是0、1、2或3；
X表示氢、羟基、烷基或链烯基，所述烷基和链烯基可选择性地被式-CO2R6的基团取代一次或多次；或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的基团，其中：
R6、R7和R8彼此独立地表示氢或烷基；或者R11可以表示通式(III)的基团：
式(III)中：
n是0、1、2或3；
R’是氢或烷基；
R’”和R””与它们所连接的原子合在一起形成一个5-7元的杂环，
所述杂环可选择性地含有一个氧原子、和/或一个另外的氮原子、
和/或一个-CH＝CH-链作为环的成员；
并且在式(III)中，由R’”和R””形成的5-7元杂环可选择性地被式
-(CH2)pX的基团取代一次或多次，其中
p是0、1、2或3；
X表示氢、羟基、烷基或链烯基，所述烷基和链烯基可选择性地被式-CO2R6的基团取代一次或多次；或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的基团，其中：
R6、R7和R8彼此独立地表示氢或烷基。
在一个优选实施方案中，本发明化合物的特征在于通式(I)的结构，其中o是0；并且
R1表示C1-4-烷基、氰基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、异噁唑基
或噁二唑基；
或者R1表示被CO2-C1-4-烷基取代的C1-4-链烯基；
或者R1表示式-CO2R2的基团，其中
R2表示氢、C1-4-烷基、-C3-5-环烷基-C1-4-烷基、苄基、吡啶甲基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基或吡啶基，这些基团可被C1-3-烷基取代；或者R2可以表示式-(CH2)p-NR4R5或-(CH2)p-CO-NR4R5的基团，其中
p是0、1或2；
R4和R5彼此独立地表示氢或C1-4-烷基；或者R2可以表示式-C(R3)＝N-OR4的基团，其中
R3和R4彼此独立地表示氢或C1-4-烷基；或者R1表示式-C(R3)＝N-OR4的基团，其中
R3表示氢或C1-4-烷基；
R4表示氢、C1-4-烷基或C1-4-烷基-CO2-C1-4-烷基。
在更优选的实施方案中，本发明化合物的特征在于通式(I)的结构，其中o是0；并且
R1是3-呋喃基、3-四氢呋喃基、5-异噁唑基、3-环丙基-1，2，4-噁
二唑-5-基、-CHNOH、-C(CH3)NOH、-C(CH3)NO-CH3、-C(CH3)NO-C2H5、-C(CH3)NO-异丙基、-C(CH3)NO-叔丁基、-C(CH3)NO-CH2CO2CH3、-C(CH3)NO-CH2CO2C2H5、-CHNO-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)NO-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)NO-C(CH3)2CO2C2H5、-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)2CO2C2H5、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2CH(CH3)2、-CO2(CH2)2N(CH3)2、-CO2(CH2)2N(C2H5)2、-CO2-CH2-环丙基、(N，N-二乙基-甲酰氨基)-
甲基、3-吡啶甲基或1-甲基-2-吡咯烷基-甲基。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物的特征在于通式(I)的结构，其中o是1、2或3；并且
R1表示苯基或式-CO2R4的基团，其中
R4表示氢或C1-4-烷基。
在更优选的实施方案中，本发明化合物的特征在于通式(I)的结构，其中o是1、2或3；并且
R1是-CO2CH3、-CO2C2H5-、-CO2CH(CH3)2、-CO2CH2-环丙基、
-CHNO-CH3、-CHNO-C2H5、-CHNO-C3H7、-CHNO-异丙基、
-C(CH3)NO-CH3、-C(CH3)NO-C2H5、-C(CH3)NO-C3H7、-C(CH3)NO-异丙基、-C(CH3)NO-C4H9、-C(CH3)NO-叔丁基、-CO2(CH2)N(CH3)2、-CO2(CH2)N(C2H5)2、2-(二甲氨基)-乙基、(N，N-二乙基-甲酰氨基)-甲基或3-吡啶甲基。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物的特征在于通式(I)的结构，其中：
R11表示C1-4-烷氧羰基、氨基-C1-4-烷氧羰基、N-C1-4-烷基-氨基-
C1-4-烷氧羰基、N，N-二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷氧羰基、哌啶基、
氧羰基-哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷基-C1-4-烷基、哌嗪基、吗啉基、
高哌嗪基、吡啶基、四氢吡啶基、吡啶甲基、氧羰基-吡啶甲基，
这些基团可以选择性地被选自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧
羰基、C1-4-烷氧羰基-C1-4-烷基、C1-4-链烯基氧羰基-C1-4-烷基、
C1-4-链烯基-(氧羰基-C1-4-烷基)2、乙酰基、羟基-C1-4-烷基、甲酰氨
基、N-C1-4-烷基-甲酰氨基-C1-4-烷基或N，N-二-C1-4-烷基-甲酰氨基
-C1-4-烷基的取代基取代一次或多次。
在更优选的实施方案中，本发明化合物的特征在于通式(I)的结构，其中：
R11是1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、1-甲基-3-哌啶
基、(1-甲基-4-哌啶基)氧羰基、(1-甲基-3-哌啶基)氧羰基、2-吡啶
甲基-氧羰基、3-吡啶甲基-氧羰基、4-吗啉基、1-乙酰基-4-哌嗪
基、4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基、(1-吡咯烷基)甲基、4-甲基高哌嗪-1-
基、1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、4-(N，N-二乙基-甲酰氨基甲
基)-哌嗪-1-基、4-(N，N-二甲基-甲酰氨基甲基)-哌嗪-1-基、4-(甲
氧羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(乙氧羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(叔丁氧
羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(二乙基甲酰氨基-甲基)哌嗪-1-基、4-
(2，2-二(乙氧羰基)-乙烯基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧羰基-乙烯基)哌嗪
-1-基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-氨基-乙氧羰基、2-(N-甲氨基)乙
氧羰基或2-(N，N-二甲基氨基)乙氧羰基。
首选的本发明化合物是：
5-氰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物3a)；5-氰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(化合物3a2)；5-氰基-1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑(化合物3a3)；5-氰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物3a4)；5-氰基-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物3a5)；5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b1)；5-甲酰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b2)；5-甲酰基-1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b3)；5-甲酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b4)；5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物3c)；5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(化合物3d)；5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3e1)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3e2)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f1)；5-乙酰基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f2)；5-乙酰基-1-(3-(1-吡咯烷基甲基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f3)；5-乙酰基-1-(3-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f4)；5-乙酰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f5)；5-乙酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f6)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f7)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f8)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物3g1)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物3g2)；5-乙酰基-1-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物3g3)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-叔丁基肟(化合物3h)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i1)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i2)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i3)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i4)；5-苯基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3j1)；5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3j2)；5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3k)；5-叔丁基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3l)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a1)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a2)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a3)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a4)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a5)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a6)；5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物4b1)；5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4b2)；5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4b3)；5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4c1)；5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4c2)；5-(甲氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d1)；5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d2)；4-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯并咪唑(化合物4d3)；5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-(二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d4)；5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4d5)；5-(异丙氧羰基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物4e1)；5-(异丙氧羰基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(化合物4e2)；5-(异丙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4e3)；5-(异丙氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4e4)；5-(环丙基甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4f)；5-(苄氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4g)；5-(3-吡啶甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4h)；5-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4i)；5-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4j)；5-((N，N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4k1)；5-((N，N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4k2)；5-(甲氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4l1)；5-(乙氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4l2)；5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4l3)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4l4)；5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4m)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-4-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物5a1)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物5a2)；5-乙酰基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物5a3)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-甲基)肟(化合物5b1)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5b2)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5b3)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5c1)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-甲基)肟(化合物5c2)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5c3)；5-乙酰基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物5d1)；5-乙酰基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物5d2)；5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5e1)；5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5e2)；5-乙酰基-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5e3)；5-乙酰基-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物5f1)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2，2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物5f2)；5-甲酰基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5g1)；5-甲酰基-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5g2)；5-(5-异噁唑)-1-(3-(甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6a1)；5-(5-异噁唑)-1-(3-乙氧羰基)苯基苯并咪唑(化合物6a2)；1-(3-乙氧羰基)苯基-5-苯基苯并咪唑(化合物6b1)；5-苯基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6b2)；5-苯基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b3)；5-苯基-1-(3-(3-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b4)；5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b5)；5-苯基-1-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b6)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6c1)；5-(3-四氢呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6c2)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c3)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c4)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c5)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2，2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c6)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6c7)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(2-(二甲氨基)乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6c8)；5-乙酰基-1-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基]-苯并咪唑(化合物7)；或5-乙酰基-1-[3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-苯并咪唑(化合物9)；或其可药用盐，或其氧化物。取代基的定义
本发明中，卤素表示氟、氯、溴和碘。
本发明中，烷基指含有1-8个碳原子的的直链或支链烷基(C1-C8-烷基)，包括但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基；或含有3-7个碳原子的环烷基(C3-C7-环烷基)，包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在本发明的优选实施方案中，烷基表示C1-C4-烷基，优选C1-3-烷基，首选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。
本发明中，链烯基指含有至少一个双键的2-6个碳原子的基团(C2-C6-链烯基)。该链可以是直链或支链的。在优选的实施方案中，链烯基是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基。
本发明中，链炔基指含有至少一个叁键的2-6个碳原子的基团(C2-C6-链炔基)。该链可以是直链或支链的。在优选的实施方案中，链炔基是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本发明中，氨基指NH2、NH-烷基或N-(烷基)2，其中的烷基如上所定义。
本发明中，环烷基-烷基指与烷基相连接的环烷基，其中的环烷基和烷基均如上所定义，例如环丙基甲基。
由R’和R”或R’”和R””形成的脂族环包括但不仅限于哌啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、吡咯烷基、高哌嗪基、吗啉基、异噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、全氢吖庚因基和全氢氧杂吖庚因基。
本发明中，芳基指芳香族烃，例如苯基或萘基。
本发明中，单环杂芳基指5或6元的单环杂环。优选的单环杂芳基包括噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑基-3-基、异噁唑基-4-基、异噁唑基-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基和4-吡唑基。
本发明中，含有至少一个杂原子的5或6元环包括但不仅限于呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、噻吩基、异噁唑基、嘧啶基、吡唑基。
本发明中，烷氧基指烷基-O-，其中的烷基如上所定义。
本发明中，烷氧羰基指烷基-O-CO-，其中的烷基如上所定义。立体异构体
某些本发明的化合物以(+)和(-)的形式以及外消旋的形式存在。
可以通过已知方法将外消旋形式拆分成旋光对映体，例如通过分离其与光学活性的酸形成的非对映体盐，然后通过用碱处理游离出光学活性的胺化合物。另一种将外消旋体拆分成旋光对映体的方法是在光学活性的基质上进行色谱分离。因此，可通过，例如将d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐分级结晶将本发明的外消旋化合物拆分成其旋光对映体。
还可以通过将本发明的化合物与光学活性的活泼羧酸反应形成非对映体的酰胺或与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映体的氨基甲酸酯来拆分本发明的化合物，其中所述光学活性的活泼羧酸是，例如从(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸。
拆分旋光异构体的其它方法是本领域已知的。所述方法包括JaquesJ，Collet A，& Wilen S在“对映体、外消旋体和拆分”，Johm Wiley andSons，New York(1981)中记载的方法。
此外，对于肟类化合物，根据-C＝N-双键周围取代基的排列方式，本发明的化合物还可以存在顺式和反式(Z-和E-式)两种形式。因此，本发明的化合物可以是顺式或反式(Z-和E-式)的，或者是其混合物。可药用盐
本发明新的苯并咪唑衍生物可以是适于给药的任何形式。适宜的形式包括药物(即生理)可接受的盐。
可药用加成盐的例子包括无机酸或有机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对甲苯磺酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、萘-2-磺酸盐、水杨酸盐和乙酸盐。所述盐通过本领域已知的方法形成。
其它酸如草酸，虽然它们本身不是可药用的，但可用于形成在制备本发明化合物及其可药用酸加成盐时用作中间体的盐。
本发明化合物的金属盐包括碱金属盐，例如含有羧基的本发明化合物的钠盐。
本发明的化合物还可以是与可药用溶剂如水、乙醇等形成的溶解的形式。药物组合物
另一方面，本发明提供含有治疗有效量本发明化合物的新的药物组合物。虽然可将用于治疗的本发明化合物以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分(可选择性的是可药用盐的形式)以药物组合物的形式与一种或多种赋形剂、载体和/或稀释剂一起给药。
在一个优选的实施方案中，本发明提供含有本发明化合物或其可药用盐或其衍生物和一种或多种可药用载体的药物组合物，其中还选择性地含有其它治疗和/或预防成分。载体必须是“可接受的”，也就是说可与制剂中的其它成分相容并且不会对使用者产生不利影响。
药物组合物可以是适于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或胃肠外给药(包括肌肉内、皮下和静脉内)的形式，或是适于通过吸入或吹入给药的形式。
因此，可将本发明的化合物与常规的辅料、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位制剂的形式，该剂型可以是用于口服给药的固体形式如片剂或填充的胶囊，或液体形式如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用该液体填充的胶囊；用于直肠给药的栓剂的形式；或是用于胃肠外(包括皮下)给药的无菌可注射溶液的形式。所述药物组合物及其单位剂型可含有常规比例的常用成分，并且含或不含其它的活性化合物或活性成分，所述单位剂型可含有与所用每日剂量相称的任何适宜的有效量活性成分。因此，每片含有10mg活性成分，或更广义地说，0.1-100mg活性成分的组合物是适宜的代表性单位剂型。
本发明的化合物可以以多种口服和胃肠外剂型进行给药。对于本领域技术人员显而易见的是，以下剂型可含有本发明化合物或本发明化合物的可药用盐作为活性成分。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，可药用载体可以是固体或液体的。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，这些物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在散剂中，载体是与细粉碎的活性成分成混合物的细粉碎的固体。
在片剂中，将活性成分与适宜比例的具有所需粘合能力的载体混合并压成所需的形状和大小。
散剂和片剂优选含有5％或10％至约70％的活性化合物。适宜的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等。术语“制剂”还包括由活性成分与作为载体的包封材料所形成的制剂，从而形成活性成分(其中含或不含载体)被包在载体内胶囊。同样，扁囊剂和糖锭也包括在内。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和糖锭可用作适于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔融，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒在适宜大小的模具内，冷却使其固化。
适于阴道给药的组合物可以是含有活性成分以及本领域已知的适宜载体的阴道栓、阴道塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水溶液或水-丙二醇溶液。例如，可将胃肠外注射液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
因此，可将本发明的化合物配制成用于胃肠外给药(例如通过注射给药，例如快速输注和连续输注)的形式，并且可以是安瓿、预填充的注射器、小体积输注液形式的单位剂量形式或是加有防腐剂的多剂量容器。该组合物可以是在油或含水载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有制剂的辅料如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是用于在临用前用适宜的载体如无菌、无热源的水溶解的散剂形式，该散剂形式通过无菌分离无菌的固体或通过冷冻干燥溶液制得。
适于口服给药的含水溶液可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制得。.
适于口服给药的含水混悬剂可以通过将细粉碎的活性成分和粘性材料如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它已知的悬浮剂一起分散在水中制得。
还包括用于在临用前转变成口服给药的液体剂型的固体形式制剂。所述液体剂型包括溶液剂、混悬剂和乳液。除活性成分外，这些制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了对表皮进行局部给药，可将本发明的化合物配制成软膏、霜剂或洗剂，或者是透皮贴剂。软膏和霜剂可以用，例如加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的含水或油状基质配制。洗剂可用含水或油状基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔内进行局部给药的组合物包括：在矫味剂基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中含有活性成分的糖锭；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分的软锭剂；在适宜的液体载体中含有活性成分的漱口水。
溶液或混悬液可以通过常规方式，例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。该组合物可以是单剂量形式或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，可以由患者施用适宜的、预定体积的溶液或混悬液来完成给药。对于喷雾器，可以通过例如雾化喷雾计量泵来完成。
对呼吸道的给药还可以通过气雾剂来完成，其中，活性成分是在加压的包装中，加压包装中含有适宜的抛射剂如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂通常还含有表面活性剂如卵磷脂。可以通过安装计量阀来控制药物的剂量。
或者，可将活性成分制成干粉的形式，例如化合物在适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。优选该粉末载体可在鼻腔内形成凝胶。该粉末组合物可以是单位剂量形式，例如明胶胶囊或药筒，或是凸泡包装，其中的粉末可以通过吸入器进行给药。
在用于呼吸道给药的组合物、包括鼻内组合物中，化合物通常具有较小的粒度，例如5微米或更小。可以通过本领域已知的方法例如通过微粉化来达到这样的粒度。
如需要，可采用可以缓释活性成分的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。在所述剂型中，制剂被分成含有适宜量活性成分的单位制剂。单位剂量形式可以是包装的制剂例如包装的片剂、胶囊、以及在小瓶或安瓿中的粉末，包装中含有独立量的制剂。同时，单位剂量形式还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或糖锭本身，或者是适宜数量的上述剂型中的任意一种的包装形式。
优选的组合物是用于口服给药的片剂或胶囊以及用于静脉内给药和连续输注的液体。生物活性和治疗方法
4-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质，已证实其在中枢和外周神经系统均起作用。目前已知的有两种类型的GABA受体，GABAA和GABAB受体。最近的分子生物学证实，GABAA受体可分成多种亚受体，这与用某些苯并二氮杂受体配体观察到的选择性和/或部分药理学作用相一致，但与用经典的苯并二氮杂受体配体如安定观察到的非选择性作用相反。
GABA受体的激活导致膜电位的改变(超极化)。GABAA受体与通过由该受体调控的氯通道的氯流入有关，而GABAB受体的激活直接改变钾和钙通道并改变第二信使的产生。GABAA识别位点可被GABA、蝇蕈醇和槟榔次碱等激活，但不会被GABAB激动剂如氯苯氨丁酸激活。苯并二氮杂受体位点上的GABAA识别位点可用3H-氟硝安定进行选择性地放射标记。
因此，可以通过测定试验化合物置换3H-氟硝安定的能力来评估各种潜在的配体对苯并二氮杂受体位点的亲和性。
由于本发明化合物对GABAA受体复合物上苯并二氮杂识别位点的调节作用，该化合物可用于在动物活体中治疗障碍或疾病。该特性使得本发明的化合物特别适用于作为肌肉松弛药以及用于治疗惊厥、焦虑、睡眠障碍、感觉缺失、记忆障碍以及对GABAA受体的调节敏感的其它障碍。
因此，可将本发明化合物施用给需要治疗、缓解或消除与GABAA受体有关的障碍或疾病的对象、包括人。所述障碍或疾病尤其包括惊厥、焦虑、睡眠障碍、感觉缺失和记忆障碍。
目前认为，适宜的剂量范围是约0.01-约100mg/天，优选约0.1-50mg/天，首选约0.1-30mg/天，该剂量取决于具体的给药方式、给药的剂型、给药所针对的适应症、所治疗的对象和治疗对象的体重、以及负责的医生或兽医的习惯和经验。制备方法
本发明的新型苯并咪唑衍生物可以通过常规的化学合成方法、例如实施例中所描述的方法进行制备。本申请所述方法中的原料是已知的，或者很容易通过常规方法从可购买到的化学物质制得。
本文所述的反应终产物可以通过常规技术，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱等进行分离。
                        实施例
参照以下实施例对本发明进行进一步的说明，但这些实施例并不以任何方式限定所要求的本发明的范围。
由如下通式所表示本发明化合物按照如下反应路线(反应路线1)进行制备。
Figure C9719898800391
反应路线1
Figure C9719898800401
该制备中所用的原料(1和2)列于下表1-2中。表1化合物1a-li
Figure C9719898800411
化合物号         R1               X         制备方法(实施例)1a               CN                Cl        可购买到1b               CH3CO            F         11c               CO2Et            Cl        21d               3-呋喃基          F         31e               苯基              F         31f               t-Bu              F         41g               I                 F         31h               CO2CH2CON(Et)2Cl        221i               CH2COOH          F         23表2化合物2a-2p化合物号         R2                                      制备方法
                                                      (实施例)2a               1-哌啶基                                    52b               1-吡咯烷基                                  52c               4-甲基-1-哌嗪基                             52d               1-乙酰基-4-哌嗪基                           62e               4-(乙氧羰基甲基)-1-哌嗪基                   62f               4-((N，N-二乙基甲酰氨基)甲基)-1-哌嗪基      62g               1-(叔丁氧羰基)-4-哌嗪基                     72h               1-甲基-4-高哌嗪基                           72i               (1-吡咯烷基)甲基                            82j               1-甲基-3-哌啶基                             92k               4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基                     62l               4-(甲氧羰基甲基)-1-哌嗪基                   62m               4-(2，2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基        62n               4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基             62o               4-吗啉基                                    52p               3-吡啶基                                    9a表3化合物3a-l化合      R1         R2                      M.p.     原料   制备方法物号                                           (℃)            (实施例)3a1       CN          1-哌啶基                106-8    2a/1a     103a2       CN          1-吡咯烷基              171-2    2b/1a     103a3       CN          4-甲基-1-哌嗪基         177-9    2c/1a     103a4 *      CN          1-甲基-3-哌啶基         158-60   2j/1a     103a5       CN          4-吗啉基                163-5    2o/1a     103b1       CHNOH       1-哌啶基                213-4    3a1      113b2       CHNOH       1-吡咯烷基              242-4    3a2      113b3       CHNOH       4-甲基-1-哌嗪基         224-7    3a3      113b4       CHNOH       1-甲基-3-哌啶基         214-8    3a4      113c         CHNOiPr     1-哌啶基                127-8    3a2      113d         CHNOMe      1-哌啶基                107-8    3a2      113e1       CH3CNOH    1 -乙酰基-4-哌嗪基      240-1    2d/1b     123e2       CH3CNOH    4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基 193-5    2k/1b     123f1 *      CH3CNOEt  4-(2-羟基乙基)-哌嗪基-
                   1-基                     油       2k/1b     123f2 *      CH3CNOEt  4-甲基-1-哌嗪基          62-3     2c/1b     123f3 *      CH3CNOEt  1-(吡咯烷基)甲基         158-62   2i/1b     123f4 *      CH3CNOEt  4-甲基高哌嗪-1-基        147-51   2h/1b     123f5        CH3CNOEt  1-吡咯烷基               118-20   2b/1b     123f6        CH3CNOEt  1-哌啶基                 88-9     2a/1b     123f7 *    CH3CNOEt       1-甲基哌啶-3-基              112-14    2j/1b    123f8 *    CH3CNOEt       1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-  227-      2p/1b    12a
                      5-基                         2333g1 *    CH3CNOiPr      1-甲基-哌啶-3-基             48-55     2j/1b    123g2 *    CH3CNOiPr      4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基      165-9     2k/1b    123g3 *    CH3CNOiPr      1-乙酰基-4-哌嗪基            160-3     2d/1b    123h        CH3CNOt-Bu     4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基      油        2k/1b    123i1      3-呋喃基        4-甲基哌嗪-1-基              129-30    2c/1g    133i2      3-呋喃基        1-甲基哌啶-3-基              96-7      2j/1g    133i3      3-呋喃基        4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基      137-40    2k/1g    133i4      3-呋喃基        4-(N，N-二乙基甲酰氨基       107-9     2f/1g    13
                      甲基)哌嗪-1-基3i1     苯基             4-甲基哌嗪-1-基              131-2     2c/1g    133i2     苯基             1-甲基哌啶-3-基              42-4      2j/1g    133k*     3-环丙基-        1-甲基哌啶-3-基              184-90    4a1     14
     1，2，4-噁二唑-
     5-基3l*     叔丁基           1-甲基哌啶-3-基              ～200     2j/1f    15*以盐酸盐分离得到表4化合物4a-m化合    n  m      R1       R2                      M.p.  原料    制备方物号                                                (℃)             法
                                                               (实施例)4a1 *  0  0     乙基       1-甲基哌啶-3-基          吸湿    2j/1c   164a2   0  0     乙基       4-甲基哌嗪-1-基          86-7    2c/1c   164a3 *  0  0     乙基       4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基  233-6   2k/1c   164a4   0  0     乙基       1-乙酰基哌嗪-4-基        155-6   2d/1c   164a5 *  0  0     乙基       4-(甲氧羰基甲基)-1-哌    185-6   2l/1c   16
                        嗪基4a6 *  0  0     乙基       4-(乙氧羰基甲基)-1-哌    196-200 2e/1c   16
                        嗪基4b1   1  2     乙基       1-哌啶基                 85-7     3a1   174b2   1  2     乙基       4-甲基哌嗪-1-基          133-4    3a3   174b3   1  2     乙基       4-吗啉基                 197-200  3a5   174c1   1  2     甲基       4-甲基哌嗪-1-基          138-40   3a3   174c2   1  2     甲基       4-吗啉基                 137-9    3a5   174d1   0  0     甲基       1-乙酰基-4-哌嗪基        189-91   2d/1j  184d2   0  0     甲基       4-甲基-1-哌嗪基          119-21   2c/1j  184d3   0  0     甲基       4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-    油       2l/1j  18
                       1-基4d4   0  0     甲基       4-(二乙基甲酰氨基-甲     油       2f/1j  18
                       基)哌嗪-1-基4d5   0  0   甲基      4-吗啉基            150-2    2o/1j   184e1   0  0   异丙基    1-哌啶基            160-61   2a/1k   194e2   0  0   异丙基    1-吡咯烷基          170-72   2b/1k   194e3   0  0   异丙基    4-甲基哌嗪-1-基     110-11   2c/1k   194e4   0  0   异丙基    4-吗啉基            173-4    2o/1k   194f     0  0   环丙基-   1-甲基哌啶-3-基     111-13   4a1    20
          甲基4g     0  0   苄基      1-甲基哌啶-3-基    “90”          4a1    204h     0  0   3-吡啶甲  1-甲基哌啶-3-基     油       4a1    20
          基4i     0  0   2-(二甲  1-乙酰基哌嗪-4-基    101-3    2d      21
          氨基)乙
          基4j     0  0   2-(二甲  4-(乙氧羰基甲基)哌嗪- 油      2e      21
          氨基)乙  1-基
          基4k1   0  0   (N，N-二 4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-93-4     2e/1h   22
          乙基甲酰 1-基
          氨基)甲
          基4k2   0  0  (N，N-二   1-乙酰基哌嗪-4-基     油     2d/1h   22
         乙基甲酰
         氨基)甲
         基4l1 * 2  1  甲基       4-甲基哌嗪-1-基      140-42   2c/1i   244l2 * 2  1  乙基       4-甲基哌嗪-1-基      180-82   2c/1i   244l3 * 2  1  甲基       4-吗啉基             164-5    2o/1i   244l4 * 2  1  乙基       4-吗啉基             168-9    2o/1i   244m     0  0  1-甲基-2-  4-(乙氧羰基甲基)哌嗪- 油     2e       25
         吡咯烷基  1-基
         -甲基*以盐酸盐分离得到表5化合物5a-g化合    R1      R2           R3              M.p.    制备方物号                                             (℃)       法
                                                     (实施例)5a1   CH3     i-Pr         (1-甲基-4-哌啶    106-7       26
                           基)-氧羰基5a2   CH3     i-Pr          (1-甲基-3-哌啶    83-4       26
                           基)-氧羰基5a3   CH3     i-Pr          (2-吡啶甲基)-氧羰 104-6      26
                           基5b1 *  CH3     CH2CO2Et   1-甲基-3-哌啶基   73-5       275b2   CH3     CH2CO2Me   1-甲基-3-哌啶基   104-6      275b3   CH3     C(CH3)2CO21-甲基-3-哌啶基   113-6      27
             -Me5c1   CH3     CH2CO2Me   4-(2-羟基乙基)-哌 117-9      28
                           嗪-1-基5c2 *  CH3     CH2CO2Et  4-(2-羟基乙基)-哌  油         28
                               嗪-1-基5c3   CH3     C(CH3)2CO2     4-(2-羟基乙基)-哌          油      28
            -Et                嗪-1-基5d1   CH3     H                 4-(乙氧羰基甲基)-          154-6    29
                               哌嗪-1-基5d2   CH3     乙基              4-(乙氧羰基甲基)-          119-20   29
                               哌嗪-1-基5e1   CH3    C(CH3)2CO2      1-乙酰基哌嗪-4-           119-20   30
             -Me               基5e2   CH3    CH2CO2Me         1-乙酰基哌嗪-4-            137-9    30
                               基5e3   CH3    CH2CO2Me         4-吗啉基                   149-50   305f1   CH3    异丙基             4-(甲氧羰基甲基)            120-2    31
                               哌嗪-1-基5f2   CH3    异丙基             4-(2，2-二(乙氧羰           128-9    31
                               基)乙烯基)哌嗪-1-
                               基5g1 * H       C(CH3)2CO2      4-甲基哌嗪-1-基             199-201  32
            -Me5g2 * H       C(CH3)2CO2      4-吗啉基                    175-7    32
           -Me*以盐酸盐分离得到表6化合物6a-c化合      R1        R2                       M.p.    原料 制备方法物号                                           (℃)          (实施例)6a1       5-异噁唑  CO2Me                   190-1           33
       基6a2       5-异噁唑  CO2Et                   156-7           33
         基6b1       苯基      CO2Et                    122-3     1e    346b2       苯基      4-(乙氧羰基甲基)-哌嗪-    121-2     2e/1e  34
                 1-基6b3       苯基      2-哌啶甲氧羰基            149-50    6b1   356b4 *     苯基      3-哌啶甲氧羰基             195-7     6b1   356b5 *     苯基      (1-甲基-3-哌啶基)氧羰基    180-91    6b1   356b6 *     苯基      (1-甲基-4-哌啶基)氧羰基    187-8     6b1   356c1      3-呋喃基   CO2Et                    87-9      1d     366c2 *     3-四氢呋   CO2Et                    168-71    1d     36
       喃基6c3       3-呋喃基   4-(乙氧羰基甲基)-哌嗪-    110-2     1d/2e  36
       1-基6c4       3-呋喃基   4-(叔丁氧羰基)-哌嗪-1-    162-4     1d/2g  36
       基6c5       3-呋喃基   4-(甲氧羰基甲基)-哌嗪-    124-5     1d/2l  36
       1-基6c6       3-呋喃基   4-(2，2-二(乙氧羰基)乙烯  97-102    1d/2m  36
                  基)哌嗪-1-基6c7       3-呋喃基   4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)    131-3     1d/2n  36
                  哌嗪-1-基6c8 *     3-呋喃基   2-(二甲氨基)-乙氧羰基      200-2     1d     36*以盐酸盐分离得到
实施例1制备例
4-氟-3-硝基苯乙酮(1b)：将浓硫酸(200ml)冷却至5℃。加入4-氟苯乙酮(20ml，0.16mol)并保持温度在10℃以下。将该混合物冷却至0-5℃，在2小时内分批加入硝酸钾(25g，0.25mol)，同时将温度保持在该范围内。加料后，将混合物在冷却下继续搅拌2小时。将混合物倒在冰(600g)上并滤出粗产物。通过硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1∶9)的混合物洗脱得到纯净的1(18.2g，60％)。Mp 48-49℃。
实施例2制备例
4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(1c)：将4-氯-3-硝基苯甲酸(40.0g，0.2mol)在亚硫酰氯(150ml)中回流6小时。冷却后加入甲苯，然后将混合物蒸发至干。向冷却的残余物中加入无水乙醇(500ml)，然后将得到的混合物回流过夜。减压蒸除过量的乙醇并将加入碳酸氢钠水溶液(1M)使产物结晶。产量：42.5g(93％)。
实施例3制备例
4-氟-1-碘-3-硝基苯(1g)：剧烈搅拌下，将4-氟-3-硝基苯胺(25g，0.16mol)在浓盐酸(125ml)中的悬浮液冷却至-15℃。滴加亚硝酸钠(12.1g，0.18mol)的水(25ml)溶液并将温度保持在-15℃。加料后，将混合物搅拌15分钟，然后在45分钟内加入碘化钾(33.4g，0.2mol)的水(65ml)溶液。加料后，将混合物在室温下继续搅拌30分钟。加入亚硫酸钠(1M)溶液除去碘并将得到的混合物用乙醚萃取3次。将合并的萃取液依次用冰冷的氢氧化钠水溶液(1M)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1∶9，v/v)的混合物洗脱得到黄色油状的所需产物(30.3g，71％)。
3-(4-氟-3-硝基苯基)呋喃(1d)：将1g(25g，94mmol)、3-呋喃基-硼酸(13.1g，117mmol)、碳酸钾(38.8g，281mmol)、1，3-丙二醇(33.8ml，468mmol)和四(三苯膦)-钯(0)(0.5g)加入1，2-二甲氧基乙烷(已通过氧化铝除去过氧化物)(100ml)和水(50ml)的混合物中，然后将得到的混合物在氮气下加热回流1小时。通过TLC监测反应进程，用乙酸乙酯和石油醚(1∶9，v/v)的混合物作为展开剂。将混合物倒入冰水(500ml)中。滤出沉淀，用水洗涤并溶于乙酸乙酯(200ml)。将溶液用冷的1M HCl(3×100ml)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干得到粗产物(100％)。将粗产物溶于二氯甲烷和石油醚(1∶1，v/v)的混合物并用一短的柱子(每克粗产物1.5g硅胶)过滤。将柱子用上述混合物(每克粗产物20ml)洗涤。减压蒸除溶剂并将残余物用2-丙醇(每克残余物4ml)重结晶(60℃→0℃)。
收率：80％.M.p.74.3-74.9℃.1H NMR(DMSO-d6)：7.11 ppm(s，1H)，7.64ppm(dd，1H)，7.80 ppm(s，1H)，8.06 ppm(m，1H)，8.36 ppm(dd，1H)，8.39ppm(s，1H).
按照类似方式用1g和苯基硼酸制得 4-氟-3-硝基联苯(1e)。
实施例4制备例
4-氟-3-硝基-叔丁基苯(1f)：向冷的(5℃)4-叔丁基苯胺在浓盐酸(25ml)和水(25ml)混合物的悬浮液中加入亚硝酸钠(7.6g，0.11mol)的水(10ml)溶液并将温度保持在5-7℃。加料后，将混合物继续搅拌15分钟，然后滴加四氟硼酸钠(15.4g，0.14mol)的水(30ml)溶液，保持温度在5-8℃。5℃下15分钟后，滤出重氮盐，抽干并用乙醚洗涤(产量：21g)。在油浴上小心加热至120℃使重氮盐分解。蒸馏并收集产物得到1f(11.2g，73.5％)。实施例5制备例
3-(1-哌啶基)苯胺(2a)：将3-氟硝基苯(10.0g，70.9mmol)和哌啶(14ml，141mmol)的混合物在110℃下搅拌3天。冷却后加入水(200ml)，然后将混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)。将合并的有机萃取液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干得到油状的1-(3-硝基苯基)哌啶(13.7g，93％)。将该油状物溶于乙醇(150ml)，用钯炭作为催化剂在常压下氢化得到油状的2a(11.7g，100％)。
按照类似的方法制得如下化合物：
3-(1-吡咯烷基)苯胺(2b)；
3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺(2c)；和
3-(4-吗啉基)苯胺(2o)。
实施例6制备例
3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯胺(2d)：将3-氟硝基苯(10.7g，0.1mol)和哌嗪(43g，0.5mol)的混合物在无水NMP中于115℃下加热2天。冷却后，将混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1，v/v)的混合物洗脱得到1-(3-硝基苯基)哌嗪(17.2g，83％)。将该中间体用乙酸酐乙酰化(收率：90％)并用Pd(5％钯炭)作为催化剂在甲醇中于常压下氢化得到米黄色结晶状的2d(11.9g，74％)。
按照与此类似的方法，将1-(3-硝基苯基)哌嗪用2-溴乙酸乙酯、N，N-二乙基氯乙酰胺、2-溴乙醇、2-溴乙酸甲酯、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯和丙炔酸甲酯烷基化并随后分别进行氢化得到：
2-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(2e)；
N，N-二乙基2-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酰胺(2f)；
3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯胺(2k)；
2-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(2l)；
(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)亚甲基丙二酸二乙酯(2m)；和
2-(4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-基)丙烯酸甲酯(2n)。
实施例7制备例
3-(1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基)苯胺(2g)：将1-哌嗪甲酸叔丁酯(4g，21.5mmol)和3-氟硝基苯(2.3ml，21.5mmol)的混合物在无水NMP(5ml)中于120℃下加热3天。冷却后，加入水(25ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。将有机萃取液用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，依次用石油醚、乙酸乙酯的石油醚(1∶1，v/v)的混合物洗脱。得到4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯：1.34g(20％)。用Pd(5％钯炭)作为催化剂将该中间体在乙醇中于常压下氢化，以定量收率得到2g。
按照类似方法制得如下化合物：
3-(1-甲基-4-高哌嗪基)苯胺(2h)。
实施例8制备例
3-((1-吡咯烷基)甲基)苯胺(2i)：搅拌下，向3-硝基苄基溴化物(3g，13.9mmol)的无水THF(30ml)溶液中滴加吡咯烷(2.3ml，27.8mmol)的无水THF(10m1)溶液。加料后，将化合物室温搅拌过夜。将反应混合物过滤。将滤饼用少量无水THF洗涤并将滤液浓缩得到油状的中间体1-(3-硝基苄基)吡咯烷。将该油状物溶于甲醇(50ml)并加入氯化铵和无水硫化钠各3当量。将混合物加热回流2小时。冷却后，将混合物过滤。将滤饼用甲醇洗涤并将滤液减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发溶剂，以定量收率得到黄色结晶状的2i。实施例9制备例
3-(1-甲基-3-哌啶基)苯胺(2j)：氮气氛围下，将3-硝基苯基硼酸(50g，0.3mol)、3-溴吡啶(48ml，0.5mol)、碳酸钾(207g，1.5mol)、1，3-丙二醇(107ml，1.5mol)和四(三苯膦)钯(0)(0.5g)的混合物在水(200ml)和二甲氧基乙烷(400ml)的混合物中于80℃搅拌3小时。冷却后，减压蒸除二甲氧基乙烷并将残余物与另外200ml水一起搅拌过夜。滤出沉淀并用盐酸水溶液(4M，300ml)萃取。加入氢氧化钠水溶液(12M)将萃取液调至碱性。滤出产物，用水洗涤并抽干得到3-(3-硝基苯基)吡啶(50.6g，84％)。
搅拌下，将3-(3-硝基苯基)吡啶(50g，0.25mol)分批加入到硫酸二甲酯(125ml)中。将混合物室温搅拌24小时，在此期间内另外加入硫酸二甲酯(2×50ml)。反应结束时加入乙醚(400ml)，将混合物冷却下搅拌2小时。滤出沉淀并用乙醚洗涤数次。最后，将沉淀在吡啶(100ml)中于45℃下搅拌30分钟。加入THF(250ml)。继续搅拌30分钟，然后滤出产物，用乙醚洗涤并干燥得到1-甲基-3-(3-硝基苯基)吡啶鎓甲基硫酸盐(66.6g，82％)。
将上述盐(66g，0.2mol)溶于甲醇(750ml)并分批加入硼氢化钠(11.4g，0.3mol)。加料结束后，将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物在水和乙醚之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。将浓缩物溶于乙醇(500ml)，用Pd(5％钯炭)作为催化剂在常压下进行氢化。2j的收率：24.2g(64％)。
3-(3-吡啶基)苯胺(2p)：氮气流下，将二乙基3-吡啶基硼烷(16.3g，0.11mol)、3-溴苯胺(12.2ml，0.11mol)、碳酸钾(45.8g，0.33mol)和四(三苯膦)钯(0)(80mg)的混合物在水(40ml)和二甲氧基乙烷(80ml)的混合物中于80℃加热过夜。冷却后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释并用凹槽滤纸(fluted filterpaper)过滤。分液。将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物溶于乙醇。加入水并将混合物蒸发至干。残余物在用冰冷的水研制时形成结晶。收集结晶，干燥并用石油醚洗涤得到纯净的2p(16.3g，87％)。Mp75-76℃。
实施例10
5-氰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(3a1)：氮气流下，将4-氯-3-硝基苄腈(5.0g，27.4mmol)、2a(4.8g，27.4mmol)和三乙胺(3.8ml，27.4ml)的混合物在无水NMP(5ml)中搅拌下120℃加热过夜。冷却后，将混合物倒入水(50ml)中。滤出粗产物，用水洗涤并抽干。用活性炭在回流的乙醇中处理得到纯净的 N-(3-(1-哌啶基)苯基)-4-氰基-2-硝基苯 胺(6.24g，71％)。
用Pd(5％钯炭)作为催化剂，将该中间体产物(6.17g，19.1mmol)在乙醇中常压氢化得到相应的二胺(5.6g，100％)，将其用甲酸(25ml)在80℃下处理1小时。冷却后，将混合物倒入水(100ml)水中并加入饱和碳酸钠水溶液调至碱性。滤出产物，用活性炭在回流的乙醇中处理并随后通过硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1∶1，v/v)的混合物作为洗脱剂。3a1的收率：4.4g(70％)。M.p.106-108℃。
按照类似的方法制得如下化合物：
5-氰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(3a2)。M.p.171-172℃；
5-氰基-1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑(3a3)。M.p.177-179℃；
5-氰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(3a4)。M.p.158-160℃；和
5-氰基-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(3a5)。M.p.163-165℃。
实施例11
5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(3b1)：将3a1(3.83g，12.9mmol)溶于甲酸(45ml)和水(15ml)的混合物并向该溶液中加入阮内镍(2.14g，在水中的浆液)。将混合物搅拌下回流3小时。冷却后，将混合物用硅藻土过滤并将滤液蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液(1M)之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯洗脱通过一短的硅胶柱。蒸发溶剂得到油状的 5-甲酰基 -1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(3.86g，100％)。将该油状物溶于回流中的乙醇(15ml)。加入盐酸羟胺(2.64g，38.0mmol)和三乙胺(1.70ml)并继续回流5小时。加入三乙胺将冷却后的混合物调至碱性。加水并滤出沉淀，用水洗涤并干燥得到3b1(2.89g，70％)。M.p.213-214℃。
按照类似方式，用适宜的羟基胺类化合物制得如下化合物：
5-甲酰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑肟(3b2)。M.p.242-244℃；
5-甲酰基-1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑肟(3b3)。M.p.224-227℃；
5-甲酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(3b4)。M.p.241-218℃；
5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(3c)。M.p.127-128℃；和
5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(3d)。M.p.107-108℃。
实施例12
5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑肟(3e1)：氮气流下，将1b(0.75g，4.1mmol)和2d(0.9g，4.1mmol)的混合物在无水NMP(2ml)中于80℃加热过夜。冷却后，加入水(20ml)并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到油状的4-乙酰基-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)-2-硝基苯胺。
将该油状物溶于乙醇(25ml)并用Pd(5％钯炭)作为催化剂在常压下进行氢化。将得到的混合物用硅藻土过滤并减压蒸除溶剂。向残余物中加入甲酸(5ml)并将混合物于80℃加热1小时。冷却后加入水，将产物用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯和甲醇(9∶1)的混合物作为洗脱剂进行硅胶柱色谱，得到5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(0.53g，36％)。M.p.112-114℃。
将该产物按照实施例11的描述用盐酸羟胺在乙醇中处理得到3e1(90％)。M.p.240-242℃。
按照类似方法制得如下化合物：
5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(3e2)。M.p.193-195℃；
5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(3f1)；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：1.44ppm(t，3H)，2.43 ppm(s，3H)，2.82ppm(t，2H)，2.92ppm(m，4H)，3.47ppm(m，4H)，3.83ppm(t，2H)，4.36ppm(q，2H)，7.07ppm(m，3H)，7.53ppm(t，1H)，7.59ppm(d，1H)，7.86 ppm(d，1 H)，8.15ppm(s，1H)，8.20ppm(s，1H)；
5-乙酰基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，盐酸盐(3f2)。M.p.62-63℃(油状晶体)；
5-乙酰基-1-(3-(1-吡咯烷基甲基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，盐酸盐(3f3)。M.p.158-162℃(油状晶体)；
5-乙酰基-1-(3-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，盐酸 盐(3f4)。M.p.147-151℃；5-乙酰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(3f5)。M.p.118-120℃；
5-乙酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(3f6)。M.p.88-89℃；
5-乙酰基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，盐酸盐(3f7)。M.p.112-114℃；
5-乙酰基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟，盐酸 盐(3g1)。                 M.p.48-55℃.1H-NMR(CDCl3，500MHz)：1.37ppm(d，6H)，1.75ppm(qd，1H)，2.08ppm(d，1H)，2.23ppm(d，1H)，2.34 ppm(s，3H)，2.54ppm(m，1H)，2.80ppm(m，1H)，2.87ppm(s+m，4H)，3.64ppm(t，2h)，3.80 ppm(m，1H)，4.50ppm(hept.，1H)，7.43ppm(d，2H)，7.51ppm(m，3H)，7.61 ppm(t，1H)，7.86ppm(d，1H)，8.13ppm(s，1H)，8.47ppm(宽峰，1H)；
5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基 肟，盐酸盐(3g2)。M.p.165-169℃；
5-乙酰基-1-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟，盐 酸盐(3g3)。M.p.160-163℃；和
5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-叔丁基 肟(3h)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)：1.34ppm(s，9H)，2.25 ppm(s，3H)，2.86ppm(宽峰，2H)，2.98ppm(宽峰，4H)，3.47ppm(宽峰，4H)，3.82(宽峰，2H)，6.97ppm(m，3H)，7.44ppm(m，2H)，7.77ppm(d，1H)，8.06ppm(s，2H).
实施例12a
5-乙酰基-1-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑O-乙 基肟(3f8)：
4-乙酰基-N-(3-(3-吡啶基)苯基)-2-硝基苯胺：将实施例1的1b(5g，27.3mmol)和实施例9a的2p(4.62g，27.2mmol)的混合物在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中于40-50℃下搅拌过夜。将得到的固体反应混合物悬浮在冰水中并用碳酸钠水溶液(1M)调至碱性。滤出产物，用水洗涤并干燥得到7.68g 4(85％)。Mp 112-113℃。
4-乙酰基-N-[3-(1-甲基吡啶-3-基鎓)苯基]-2-硝基苯胺甲基硫酸盐(5)：
Figure C9719898800581
将4-乙酰基-N-[3-(3-吡啶基)苯基]-2-硝基苯胺(4)(3.68，11.05mmol)的硫酸二甲酯(7.5ml)溶液室温搅拌15分钟。加入乙醚并将混合物继续搅拌30分钟。滤出产物并干燥得到4-乙酰基-N-[3-(1-甲基吡啶-3-基鎓)苯基]-2-硝基苯胺甲基硫酸盐(5)(4.9g，96.6％)。Mp118-125℃。
4-乙酰基-N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基]-2-硝基苯胺(6)：
搅拌下，向4-乙酰基-N-[3-(1-甲基吡啶-3-基鎓)苯基]-3-硝基苯胺甲基硫酸盐(5)(4.9g，10.7mmol)的甲醇(50ml)悬浮液中分批加入硼氢化钠(0.6g，16mmol)。将得到的溶液搅拌1小时，然后蒸除溶剂。将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩并通过硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷、甲醇和丙酮(4∶1∶1 v/v)的混合物洗脱。产量：2.1g(56％)。
5-乙酰基-1-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑(7)：将4-乙酰基-N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基]-2-硝基苯胺(6)(1g，3mmol)、无水硫化钠(4.32g，18mmol)和氯化铵(0.96g，18mmol)的混合物在甲醇(50ml)中加热回流过夜。减压蒸除溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩得到油(m/e：321)，将其在甲酸(10ml)中于80℃下搅拌4小时。将得到的混合物减压浓缩。将残余物溶于水并过滤。将滤液用固体碳酸钠调至碱性并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到油状的5-乙酰基-1-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑(7)。产量：0.5g(50％)，m/e：331。将少量该油状物的样品溶于乙醇，加入氯化氢的乙醚溶液形成盐酸盐沉淀。Mp 227-233℃。
5-乙酰基-1-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑O-乙基肟(3f8)：
向5-乙酰基-1-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑(7)(上述的游离碱)的乙醇溶液中加入O-乙基盐酸羟胺。将混合物加热回流1.5小时，然后减压蒸除溶剂。将残余物与乙醚和乙醇的混合物一起研制得到吸湿性结晶状的5-乙酰基-1-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基]苯并咪唑O-乙基肟(3f8)。Mp138-143℃，m/e 374。
实施例12b
5-乙酰基-1-[3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]苯并咪唑(9)：
Figure C9719898800602
向4-乙酰基-N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基]-2-硝基苯胺(6，实施例12a)(1g，3mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入催化量的钯炭并将该混合物在常压下氢化过夜。将反应混合物用硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。向该浓缩物中加入甲酸(10ml)并将得到的溶液于80℃下搅拌过夜。蒸除过量的甲酸。将残余物溶于水并用固体碳酸钠调至碱性。用乙酸乙酯萃取并将萃取液用活性炭在乙醇中处理得到油状的5-乙酰基-1-[3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]苯并咪唑(9)(0.5g，50％)。m/e333。
实施例13
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(3i1)：氮气流下，将1g(1.4g，5.2mmol)和2c(1.0g，5.2mmol)的混合物在无水NMP(5ml)中于80℃加热过夜。将混合物倒入冰水(50ml)中并加入饱和碳酸钠溶液调至碱性。滤出沉淀并通过硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物洗脱。 4-碘-2-硝基-N-(3-(4-甲 基哌嗪-1-基)苯基)苯胺的产量：1.32g(58％)。
将上述产物(1.3g，2.97mmol)溶于二甲氧基乙烷(20ml)和水(10ml)的混合物并向该溶液中加入3-呋喃基硼酸(0.5g，4.45mmol)、碳酸钾(1.23g，8.91mmol)、四(三苯膦)钯(O)(70mg)和1，3-丙二醇(1.07ml，14.8mmol)。将形成的混合物在氮气流下于80℃加热6小时。冷却后，将混合物过滤。将滤液用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干得到红色油状的 4-(3- 呋喃基)-2-硝基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯胺(0.95g，85％)。
用Pd(5％钯炭)作为催化剂，将该油状物在乙醇中于常压下氢化得到 2-氨基-4-(3-呋喃基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯胺(0.6g，69％)，将其用回流的甲酸(5ml)处理1小时。冷却后，将溶液倒入冰水(25ml)中并加入氢氧化钠水溶液(10M)将反应液调至碱性。用乙酸乙酯萃取然后进行硅胶色谱，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物洗脱得到纯净的3i1(0.23g，41％)。M.p.129-130℃。
按照类似方法制得如下化合物：
5-(3-呋喃基)-1-(3-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(3i2)。M.p.96-97℃；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(3i3)。M.p.137-140℃；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(N，N-二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯 并咪唑(3i4)。M.p.107-109℃；
5-苯基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(3j1)。M.p.131-132℃；和
5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(3j2)。M.p.42-44℃；
在制备3j1和3j2时，使用的是苯基硼酸。
实施例14
5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪 唑，盐酸盐(3k)：向钠(0.1g，4mmol)的无水乙醇(10ml)溶液中加入4a1(参见实施例16)(0.36g，1mmol)和环丙基甲酰胺肟并将该混合物加热回流过夜。蒸除溶剂后，将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。加入无水氯化氢的乙醚溶液使产物形成沉淀。3k的产量：0.2g(46％)。M.p.184-190℃。
实施例15
5-叔丁基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(3l)：氮气氛围下，将1f(1.26g，6.9mmol)和2j(1.22g，6.4mmol)的混合物在无水NMP(2ml)中于80℃搅拌加热过夜。向冷却的反应混合物中加入碳酸钠水溶液，然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩并通过硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物洗脱。得到油状的 4-叔丁基-N-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-2-硝基苯胺(0.32g，14％)。将该油状物溶于乙醇(15ml)，用Pd(5％钯炭)作为催化剂在常压下氢化以定量收率得到相应的苯二胺。向该 2-氨基-4-叔丁基-N-(3-(1-甲基哌啶 -3-基)苯基)苯胺的THF(5ml)溶液中加入原甲酸三乙酯(0.3ml，1.8mmol)和催化量的pTSA。将得到的混合物加热回流过夜。向冷却的溶液中加入碳酸钠水溶液(1M)并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物用无水氯化氢的乙醚溶液处理得到吸湿性固体状的3l(0.21g，63％)。M.p.约200℃(于70℃分解)。m/e：347。
实施例16
5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(4a1)：将1c(5.7g，25mmol)、2j(3.8g，20mmol)和碳酸钾(3.45g，25mmol)的混合物在氮气流下加热至70℃。将形成的熔融物于70℃搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配并将有机相用稀盐酸(4M)萃取。加入氢氧化钠水溶液(4M)将水相调至碱性并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂得到油状的 4-(3-(1-甲基哌啶-3-基) 苯氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(7.5g，98％)。
将上述油状物溶于乙醇(150ml)并用Pd(5％钯炭)作为催化剂在常压下氢化。将得到的苯二胺用甲酸(25ml)在80℃处理4小时。然后蒸除过量的甲酸。将残余物在氢氧化钠水溶液(1M)和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和丙酮(4∶1∶1 v/v/v)的混合物洗脱。蒸除溶剂并将残余物用无水氯化氢的乙醚溶液(2M)处理得到吸湿性固体状的(4a1) 5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶 -3-基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(2.8g，35％)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：1.43ppm(t，3H)，1.47ppm(m，1H)，1.83ppm(m，2H)，2.00ppm(m，2H)，2.06ppm(t，1H)，2.34ppm(s，3H)，2.98ppm(m，3H)，4.40 ppm(q，3H)，7.37ppm(m，3H)，7.50ppm(m，2H)，8.05ppm(d，1H)，8.17 ppm(s，1H)，8.58ppm(s，1H).
按照类似方法制得以下化合物：
5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4a2)。M.p.86-87℃；
5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑，盐酸 盐(4a3)。M.p.233-236℃；
5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(4a4)。M.p.155-156℃；
5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑，盐 酸盐(4a5)。M.p.185-186℃；和
5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑，盐 酸盐(4a6)。M.p.196-200℃。
实施例17
5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(4b1)：向氢化钠(70mg，60％的矿物油分散体)的无水甲苯(5ml)悬浮液中加入膦酰基乙酸三乙酯(0.33ml，1.64mmol)，保持温度在30-35℃。加料后，继续搅拌直至形成透明的溶液(约15分钟)。于20-30℃下滴加5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(0.5g，1.64mmol，按照实施例11的描述制备)的无水甲苯(2ml)溶液。加料后，将化合物室温搅拌15分钟，然后在60-65℃下继续搅拌15分钟。继续在室温下搅拌过夜。滗析反应混合物，留下橡胶样的残余物，将该残余物用甲苯萃取数次。将合并的滗析液用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物与石油醚一起研制得到4b1(0.38g，61％)。M.p.85-87℃。
按照类似方法制得如下化合物：
5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4b2)。M.p.133-134℃；
5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(4b3)。M.p.197-200℃；
5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4c1)。M.p.138-140℃；和
5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(4c2)。M.p.137-139℃。
制备后两种化合物时，使用的是膦酰基乙酸甲基二乙酯。
实施例18
5-(甲氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-3-基)苯基)苯并咪唑(4d1)：向4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，9.28mmol)的无水NMP(5ml)溶液中加入2d(2.03g，9.28mmol)和三乙胺(1.3ml，9.28mmol)。搅拌下，将该混合物于80℃加热过夜。将冷却后的溶液倒入冰水(50ml)中并将得到的混合物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物与石油醚一起研制得到红色结晶状的 4- (3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3.14g，85％)。
将该中间体产物溶于甲醇(50ml)并用Pd(5％钯炭)作为催化剂在常压下氢化得到相应的二氨基化合物(2.8g，96％)。
向该二胺的THF(50ml)溶液中加入原甲酸三乙酯(2.5ml，15.2mmol)和催化量的pTSA。将混合物加热回流1小时。冷却后，蒸除溶剂并将残余物在碳酸钠水溶液(1M)和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物洗脱。4d1的产量：5.52g(53％)。M.p.189-191℃。
按照类似方法制得如下化合物：
5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4d2)。M.p.119-121℃；
4-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯并咪唑(4d3)。
               1H-NMR(CDCl3，500MHz)：2.90ppm(宽峰，4H)，3.35ppm(宽峰，6H)，3.70ppm(s，3H)，3.90ppm(s，3H)，6.91 ppm(m，2H)，6.95ppm(d，1H)，7.39ppm(t，1H)，7.48 ppm(d，1H)，7.99ppm(d，1H)，8.11ppm(s，1H)，8.51ppm(s，1H)；
5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-(N，N-二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯 并咪唑(4d4)。         1H-NMR(CDCl3，500MHz)：1.18ppm(t，3H)，1.26ppm(t，3H)，2.90(宽峰，4H)，3.42ppm(m，1H)，3.99ppm(s，3H)，6.98 ppm(重叠d+s，2H)，7.04 ppm(d，1H)，7.56ppm(d，1H)，8.07ppm(d，1H)，8.20ppm(s，1H)，8.60ppm(s，1H)；和
5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(4d5)。M.p.150-152℃。
实施例19
5-(异丙氧羰基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(4e1)：向4-氯-3-硝基苯甲酸异丙酯(3.0g，12.3mmol)和2a(2.16g，12.3mmol)混合物的无水NMP(5ml)溶液中加入三乙胺(1.71ml，12.3mmol)并将该混合物在氮气流下于80℃搅拌过夜。将冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用稀盐酸(4M)萃取。将含水萃取液用氢氧化钠水溶液(12M)调至碱性并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯和石油醚(1∶1v/v)的混合物洗脱得到红色油状的3-硝基-4-(3-(1-哌啶基)苯氨基)苯甲酸异丙酯(2.55g，54％)。将中间体产物溶于乙醇(50ml)并在常压下氢化。将得到的二胺用甲酸(25ml)在80℃处理1小时。将反应混合物倒入水(100ml)中并用氢氧化钠水溶液(10M)调至碱性。滤出粗产物，用水洗涤并干燥。用活性炭在回流的2-丙醇中处理并随后与乙醚一起研制进行纯化。4e1的产量：1.27g(53％)。M.p.160-161℃。
按照类似方法制得如下化合物：
5-(异丙氧羰基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(4e2)。M.p.170-172℃；
5-(异丙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4e3)。M.p.110-111℃；和
5-(异丙氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(4e4)。M.p.173-174℃。实施例20
5-(环丙基甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(4f)：向4a1(1.5g，3.8mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钾水溶液(10ml，2M)并将该混合物加热回流2小时。减压蒸除乙醇，加入乙酸中和残余物。滤出所生成的氨基酸并干燥。将产物悬浮在甲苯(100ml)中。加入亚硫酰氯(3ml)，将混合物于80℃加热4小时。将冷却后的混合物蒸发至干，然后将残余物悬浮在无水THF(60ml)中。
向部分上述悬浮液(20ml)中加入环丙基甲醇(0.8ml，10mmol)并将该混合物室温搅拌5天。蒸除溶剂并将残余物在氢氧化钠水溶液(1M)和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物与石油醚一起研制得到4f(30mg，7％)。M.p.111-113℃。
按照类似方法制得如下化合物：
5-(苄氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(4g)。M.p.于90℃分解。m/e：425；和
5-(3-吡啶甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(4h)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：1.45ppm(m，1H)，1.8ppm(宽峰，2H)，2.1ppm(宽峰，3H)，2.4 ppm(宽峰，3H)，3.0ppm(宽峰，3H)，5.36ppm(s，2H)，7.3ppm(多个信号，4H)，7.45 ppm(“t”2H)，7.77ppm(d，1H)，8.01ppm(d，1H)，8.12ppm(s，1H)，8.55ppm(d，1H)，8.57ppm(s，1H)，8.69ppm(s，1H).
实施例21
5-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并 咪唑(4i)：向2-(二甲氨基)乙基4-氯-3-硝基苯甲酸酯(2.5g，9.1mmol)和2d(2.0g，9.1mmol)的无水NMP(5ml)溶液中加入三乙胺(1.3ml，9.1mmol)，然后将该混合物于80℃搅拌4小时。将冷却的混合物倒入冰水(100ml)中并用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷和甲醇(9∶1 v/v)的混合物洗脱得到 2-(二甲氨基)乙基3-硝基-4-(3-(1- 乙酰基哌嗪-4-基)苯氨基)苯甲酸酯(1g，24％)。将中间体产物溶于乙醇(50ml)并在常压下氢化，用Pd(5％钯炭)作为催化剂。将生成的二胺溶于THF(50ml)，加入原甲酸三乙酯(0.7ml，4.2mmol)和催化量的pTSA。将混合物加热回流1小时。减压蒸除溶剂并将残余物在碳酸钠水溶液(1M)和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1)的混合物洗脱。将从洗脱液中分离得到的产物用活性炭在回流的乙醇中处理并将所得产物与石油醚一起研制得到4i(0.18g，20％)。M.p.101-103℃。
按照类似方法制得如下化合物：
5-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯 基)苯并咪唑(4j)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)：29ppm(t，3H)，2.44ppm(s，6H)，2.77ppm(t，4H)，2.88ppm(t，2H)，3.28ppm(s，2H)，3.33ppm(t，4H)，4.21ppm(q，2H)，4.54ppm(t，2H)，6.94 ppm(d，1H)，6.96ppm(s，1H)，7.02ppm(d，1H)，7.44ppm(t，1H)，7.55ppm(d，1H)，8.06ppm(d，1H)，8.17ppm(s，1H)，8.58ppm(s，1H).
实施例21
5-((N，N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1- 基)苯基)苯并咪唑(4k1)和 5-((N，N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(1- 乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(4k2)：这些化合物按照实施例21的描述，分别用(N，N-二乙基甲酰氨基)甲基4-氯-3-硝基苯甲酸酯(1h)和2e及2d制得。
1h的制备如下：向4-氯-3-硝基苯甲酸(5.0g，24.8mmol)的无水DMF(25ml)溶液中加入碘化钠(0.37g，2.5mmol)、三乙胺(6.9ml，49.6mmol)和2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(3.4ml，24.8mmol)。将得到的混合物室温搅拌过夜。将混合物倒入冰水(100ml)中，滤出油状的沉淀并将其重新溶于乙酸乙酯。将该溶液用硫酸钠干燥并蒸发至干得到黄色油状的1h(7.46g，96％)。实施例23
4-氟-3-硝基苯乙酸(1i)：将4-氟苯乙酸(10.0g，64.9mmol)在浓硫酸(100ml)中的悬浮液冷却至0℃。滴加浓硝酸(4.5ml，65mmol)，将温度保持在0-5℃。加料结束后，将混合物倒入冰水(400ml)中。滤出沉淀，用水充分洗涤并抽干得到1i(9.11g，70％)。
实施例24
5-(甲氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(4l1)：向1i(3.0g，15.1mmol)的无水NMP(2ml)悬浮液中加入2c(2.88g，15.1mmol)和三乙胺(2.1ml，30.2mmol)。将该混合物在氮气流下于80℃搅拌过夜。将冷却的混合物倒入乙醚和石油醚的混合物(100ml，1∶1v/v)中，从而使油相在下层分离出来。滗析混合物，将油溶于二氯甲烷并用二氯甲烷和甲醇(4∶1 v/v)的混合物在硅胶上洗脱得到 3-硝基-4-(3- (4-甲基哌嗪-1-基)苯氨基)-苯乙酸(1.63g，29％)。将该酸(0.64g，1.73mmol)溶于甲醇并加入浓盐酸(0.2ml)。将混合物加热回流4天。减压蒸除溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物洗脱得到红色油状的酯(0.47g，71％)。用Pd(5％钯炭)作为催化剂，将该油状物在甲醇中于常压下氢化得到相应的二胺(0.38g)。将该二胺用原甲酸三乙酯(0.35ml，2.14mmol)和催化量的pTSA在THF(5ml)中于80℃下处理30分钟。蒸除溶剂并将残余物在氢氧化钠水溶液(1M)和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩并用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物在硅胶上洗脱。向洗脱液中加入无水氯化氢的乙醚溶液使产物以盐酸盐的形式沉淀出来。4l1的产量：0.2g(41％)。M.p.140-142℃。
按照类似方法制得如下化合物：
5-(乙氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(4l2)。M.p.180-182℃；
5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(4l3)。M.p.164-165℃。从1i和2o制备；和
5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(4l4)。M.p.168-169℃。从1i和2o制备。
实施例25
5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)装基)苯并咪唑(4m)：按照与实施例21类似的方法，从(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基4-氯-3-硝基苯甲酸酯和2e制得。1H-NMR(CDCl3，500MHz)：1.10ppm(t，3H)，1.66ppm(宽峰，2H)，1.78ppm(宽峰，1H)，1.94ppm(宽峰，1H)，2.29ppm(宽峰，1H)，2.43ppm(s，3H)，2.60ppm(t，4H)，2.70ppm(宽峰，1H)，3.10ppm(重叠s，2H and宽峰，1H)，3.15ppm(t，4H)，4.02ppm(q，2H)，4.28ppm(宽峰，2H)，6.75ppm(d，1H)，6.78ppm(s，1H)，6.83ppm(d，1H)，7.24ppm(t，1H)，7.36ppm(d，1H)，7.87ppm(d，1H)，7.98ppm(s，1H)，8.38ppm(s，1H).
实施例26
5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-4-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(5a1)：氮气流下，将1b(11.0g，60.2mmol)、3-氨基苯甲酸乙酯(9.9g，6.2mmol)和三乙胺(8.34ml，60.2mmol)的混合物在无水NMP(5ml)中于130℃下搅拌加热4小时。将混合物倒入冰水(100ml)中。加入乙醇(10ml)并搅拌混合物至结晶完全。滤出沉淀，用水洗涤并干燥得到 (4-乙酰基- 2-硝基苯基)氨基苯甲酸乙酯(19.1g，97％)。用Pd(5％钯炭)作为催化剂，将该酯在乙醇(400ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中定量氢化。将得到的二胺在甲酸(100ml)中加热回流1小时。将冷却的混合物倒入冰水(400ml)中并滤出沉淀，用水洗涤并干燥得到 5-乙酰基-1-(3-乙氧羰基) 苯基苯并咪唑(16.4g，91％)。
将上述酯(10g，32.5mmol)溶于二甲氧基乙烷(200ml)并加入氢氧化钠水溶液(100ml，1M)。将混合物于80℃加热1小时，然后减压蒸除有机溶剂。将残余物用冰水(100ml)稀释并将该混合物用冰乙酸中和。滤出沉淀，用水洗涤并干燥得到 5-乙酰基-1-(3-羧基苯基)苯并咪唑(7.56g，83％)。
将该酸(4.66g，16.64mmol)悬浮在无水、无过氧化物的THF(50ml)中并加热回流。于3小时内分批加入羰基二咪唑(5.4g，33.28mmol)。继续回流过夜。减压蒸除溶剂并将残余物与乙醚一起研制得到 5-乙酰基- 1-(3-羧基咪唑酰胺)苯基苯并咪唑粗品(6.9g)，其中含有咪唑和羰基二咪唑。
将1-甲基-4-羟基哌啶(1.06ml，9.1mmol)溶于无水THF(5ml)和无水DMF(5ml)并于室温下向该溶液中加入氢化钠(0.36g，60％的矿物油分散体，9.1mmol)。当不再有氢气溢出时，加入上述咪唑酰胺粗品(1.5g)并将混合物于40℃加热过夜。将冷却的混合物过滤并将滤饼用THF洗涤。将合并的滤液和洗涤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸除溶剂，残余物通过柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物洗脱。由此得到 5-乙酰基-1-(3-(1-甲基 -4-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑(0.56g，33％)，将其用O-异丙基羟胺盐酸盐(0.17g，1.52mmol)在回流的乙醇(5ml)中处理过夜。蒸除溶剂得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1v/v/v)的混合物洗脱得到纯净的5a1(80mg)。M.p.106-107℃。
按照类似方法制得如下化合物：
5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(5a2)。M.p.83-84℃；和
5-乙酰基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(5a3)。M.p.104-106℃。
实施例27
按照实施例12的描述制备 5-乙酰基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基) 苯并咪唑。通过用适宜的O-烷基化的羟胺在常规条件下处理，从该酮制得如下O-烷基化的肟：
5-乙酰基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-甲基) 肟，盐酸盐(5b1)。M.p.73-75℃；
5-乙酰基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基甲基) 肟(5b2)。M.p.104-106℃；和
5-乙酰基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲 基)甲基)肟(5b3)。M.p.113-115℃。
实施例28
按照实施例12的描述制备 5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基) 苯基)苯并咪唑。通过用适宜的O-烷基化的羟胺在常规条件下处理，从该酮制得如下O-烷基化的肟：
5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰 基-甲基)肟(5c1)。M.p.117-119℃；
5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰 基-甲基)肟，盐酸盐(5c2)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)：1.23ppm(t，3H)，2.36ppm(s，3H)，2.66ppm(t，2H)，2.74ppm(宽峰，4H)，3.30ppm(t，4H)，3.67ppm(t，2H)，4.17ppm(q，2H)，4.70ppm(s，2H)，6.92ppm(“m”，3H)，7.37 ppm(t，1H)，7.43(d，1H)，7.67ppm(d，1H)，8.01ppm(s，1H)，8.05ppm(s，1H)；and
5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰 基-(二甲基)甲基)肟，盐酸盐(5c3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：1.16ppm(t，3H)，1.52ppm(s，6H)，2.32ppm(s，3H)，3.11(“m”，4H)，3.33ppm(t，2H)，3.60ppm(d，2H)，3.81ppm(“s”，2H)，3.96ppm(d，2H)，4.12 ppm(q，2H)，7.22ppm(d，1H)，7.25ppm(d，1H)，7.40ppm(s，1H)，7.78 ppm(d，1H)，7.86ppm(d，1H)，8.08ppm(s，1H)，9.73ppm(s，1H)，11.00ppm(宽峰，1H).
实施例29
5-乙酰基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(5d1)：在实施例12所述的条件下，从1b和2e制备。M.p.154-156℃；
5-乙酰基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基 肟(5d2)。M.p.119-120℃。按照类似方法制得。
实施例30
按照实施例12的描述制备 5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基) 苯并咪唑和5-乙酰基-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑。通过用适宜的O-烷基化的羟胺在常规条件下处理，从该酮制得如下O-烷基化的肟：
5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二 甲基)甲基)肟(5e1)。M.p.119-120℃；
5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲 基)肟(5e2)。M.p.137-139℃；5-乙酰基-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基甲基)肟(5e3)。M.p.149-150℃。
实施例31
5-乙酰基-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙 基肟(5f1)：向5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(参见实施例12)(8.3g，23.0mmol)的二甲氧基乙烷(140ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(70ml，1M)并将该混合物于80℃加热过夜。减压蒸除溶剂，将残余物用水稀释并用二氯甲烷洗涤。将有机相浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物洗脱。将浓缩的洗脱液与乙醚一起研制得到红色结晶状的5-乙酰基-1-(3-(哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(4.81g，65％)。将该产物(2.0g，6.25mmol)溶于回流的乙醇(20ml)。加入O-异丙基羟胺盐酸盐(0.7g，6.25mmol)并继续回流5小时。将反应混合物蒸发至干并将残余物在氢氧化钠水溶液(1M)和二氯甲烷之间进行分配。将有机相干燥并浓缩，用二氯甲烷、甲醇和氨水(90∶10∶1 v/v/v)的混合物在硅胶上洗脱得到 5-乙酰基-1-(3-(1-哌嗪基)苯基) 苯并咪唑O-异丙基肟(1.75g，74％)。室温下，将该产物在三乙胺的存在下用溴乙酸甲酯在无水DMF中烷基化得到5f1(0.48g，77％)。M.p.120-121℃。用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯烷基化得到 5-乙酰基-1-(3-(4-(2，2-二 (乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(5f2)。M.p.128-129℃。
实施例32
按照实施例11的描述制备 5-甲酰基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基) 苯并咪唑和5-甲酰基-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑。将这些醛与O-(甲氧羰基(二甲基)甲基)羟胺在常规条件下缩合得到：
5-甲酰基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲 基)甲基)肟，盐酸盐(5g1)。M.p.199-201℃；和
5-甲酰基-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基) 肟，盐酸盐(5g2)。M.p.175-177℃。
实施例33
5-(5-异噁唑)-1-(3-(甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(6a1)：向5-乙酰基-1-(3-(甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(类似于实施例26制得)(0.6g，2.04mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.43ml，3.24mmol)并将该混合物在氮气流下于120℃加热过夜。将冷却的混合物中倒入冰水(25ml)中，滤出沉淀并通过硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物洗脱得到 5-(3-二甲氨基丙烯酰基)-1-(3-(乙氧羰基)苯 基)苯并咪唑(0.44g，62％)。
将上述中间体(0.42g，1.2mmol)悬浮在甲醇(10ml)中并加入盐酸羟胺(0.21g，3mmol)。将该混合物加热回流2小时。将冷却的混合物倒入冰水中，滤出沉淀，用水洗涤并干燥。将粗产物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱得到6a1(0.2g，52％)。M.p.190-191℃。
按照类似方法制得如下化合物。
5-(5-异噁唑)-1-(3-乙氧羰基)苯基苯并咪唑(6a2)。M.p.156-157℃。实施例34
1-(3-乙氧羰基)苯基-5-苯基苯并咪唑(6b1)：向1e(8.0g，36.9mmol)和3-氨基苯甲酸乙酯(6.1g，36.9mmol)的无水NMP(5ml)悬浮液中加入三乙胺(5.1ml，36.9mmol)并将该混合物在氮气氛围下于140℃搅拌过夜。将冷却的反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。将有机萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物与乙醚和石油醚(1∶1)的混合物一起研制形成产物沉淀。 N-(3-酰基联苯-4-基)氨基 苯甲酸乙酯的产量：7.46g(56％)。
用Pd(5％钯炭)作为催化剂，将该酯在乙醇中于常压下定量氢化。将形成的二胺用甲酸(50ml)在80℃下处理1小时。将冷却的反应混合物倒入冰水(200ml)中并用氢氧化钠水溶液(10M)调至碱性。将混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用硫酸钠干燥并蒸发至干。将残余物与石油醚和乙醚(9∶1)的混合物一起研制得到6b1(5.8g，85％)。M.p.122-123℃。
按照类似方法，从1e和2e制得如下化合物：
5-苯基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(6b2)。M.p.121-122℃。
实施例35
5-苯基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(6b3)：向6b1(5.30g，15.5mmol)的二甲氧基乙烷(100ml)溶液中加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)并将该混合物于40℃加热2小时。蒸除有机溶剂，将残余物用等体积的水稀释并用冰乙酸酸化。滤出沉淀，用水洗涤并干燥得到 5-苯基 -1-(3-羧基苯基)苯并咪唑(4.26g，88％)。M.p.289-291℃。
将该酸用亚硫酰氯(25ml)在80℃处理2小时。蒸除过量的亚硫酰氯并将残余物与乙醚一起研制，以定量收率得到相应的酰氯。
向上述酰氯(1.0g，3mmol)的无水THF(10ml)悬浮液中加入2-吡啶基甲醇(0.29ml，3mmol)并将该混合物在氮气氛围下于40℃搅拌过夜。减压蒸除溶剂，将残余物在碳酸氢钠水溶液(1M)中搅拌。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。用乙酸乙酯和甲醇(9∶1 v/v)的混合物作为洗脱剂进行硅胶柱色谱得到6b3(0.29g，24％)。M.p.149-150℃。
按照类似方法制得如下化合物：
5-苯基-1-(3-(3-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(6b4)。M.p.195-197℃；
5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基氧羰基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(6b5)。M.p.180-191℃；和
5-苯基-1-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧羰基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(6b6)。M.p.187-188℃。
实施例36
5-(3-呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(6c1)：向1b(2.07g，10mmol)的NMP(2ml)溶液中加入3-氨基苯甲酸乙酯(1.82g，11mmol)和三乙胺并将该混合物在氮气氛围下于110℃加热过夜。将混合物用冰水稀释并用乙酸乙酯萃取。将浓缩的萃取液通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯(9∶1 v/v)的混合物洗脱得到 3-(N-(4-(3-呋喃基)-2-硝基 苯基))氨基举甲酸乙酯(1.18g，34％)。用Pd(5％钯炭)作为催化剂，将该酯在乙醇中于常压下氢化。将生成的二胺(1.07g)用原甲酸三乙酯(1.11ml，6.64mmol)和催化量的pTSA在回流的THF(10ml)中处理。用乙酸乙酯作为洗脱剂将浓缩的反应混合物进行柱色谱分离得到6c1(0.66g，56％)。M.p.87-89℃。
从某些制备过程中分离得到了如下副产物：
5-(3-四氢呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(6c2)。M.p.168-171℃。
按照类似方法从1d和2e、2g、2l、2m、2n以及2-(二甲氨基)乙基3-氨基苯甲酸酯制得如下化合物：
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(6c3)。M.p.110-112℃；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(6c4)。M.p.162-164℃；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(6c5)。M.p.124-125℃；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2，2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯 并咪唑(6c6)。M.p.97-102℃；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪 唑(6c7)。M.p.131-133℃；和
5-(3-呋喃基)-1-(3-(2-(二甲氨基)乙氧羰基)苯基)苯并咪唑，盐酸盐(6c8)。M.p.168-171℃。
实施例37生物学活性
组织样品：若无另外说明，制备均在0-4℃下进行。
将雄性Wistar大鼠(150-200g)的大脑皮质用Ultra-Turrax匀浆器在20ml Tris-HCl(30mM，pH7.4)中匀浆5-10秒钟。将悬浮液以27000×g离心15分钟，然后将沉积物用缓冲液洗涤3次(以27000×g离心10分钟)。将洗涤后的沉积物在20ml缓冲液中形成匀浆并在水浴(37℃)中保温30分钟以除去内源性GABA，然后以27000×g离心10分钟。然后将沉积物在缓冲液中形成匀浆并以27000×g离心10分钟。将最终的沉积物重新悬浮于30ml缓冲液中，然后将样品冷冻并于-20℃下保存。
试验：将膜样品融化并在2℃下以27000×g离心10分钟。将沉积物用20ml 50mM Tris-柠檬酸盐(pH7.1)洗涤两次，用Ultra-Turrax匀浆器匀浆并以27000×g离心10分钟。将最终的沉积物重新悬浮于50mM Tris-柠檬酸盐(pH7.1)中(500ml缓冲液/g原始组织)，然后用于结合试验。将0.5ml组织等份液加入25μl试验溶液和25μl 3H-FNM(1nM，最终浓度)中，混合并于2℃保温40分钟。用氯硝西泮(1μM，最终浓度)测定非特异性结合。保温后，将样品加入5ml冰冷的缓冲液中并在抽滤下直接倒在Whatmann GF/C玻璃纤维滤纸上，立即用5ml冰冷的缓冲液洗涤。通过常规的液体闪烁计数方法测定滤纸上的放射性。特异性结合是从总结合中减去非特异性结合。
以IC50(抑制3H-FNM的特异性结合达50％的试验物质浓度(nM))计算试验值。
下表7中列出了用选定的本发明化合物进行试验的结果。表7生物学活性试验化合物                                                      IC50(μM)
 5-乙酰基-1-[3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-苯并咪唑O-乙基肟        0.018
 5-氰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑                        0.041
 5-甲酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟               0.004
 5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑     0.005
 5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪
 唑，盐酸盐                                                   0.050
 5-(3-吡啶甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑       0.080
 5-(甲氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑，盐
 酸盐                                                         0.025
 5-乙酰基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟
                                                              0.002
 5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-
 (甲氧羰基甲基)肟                                             0.019
 5-乙酰基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌啶-1-基)苯基)苯并咪唑
 O-乙基肟                                                     0.027
 5-(5-异噁唑)-1-(3-乙氧羰基)苯基苯并咪唑                      0.003
 5-苯基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑                    0.008
 5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2，2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯   0.007
 基)苯并咪唑
 静脉内注射后，戊四氮(PTA，Sigma)可在小鼠中引起阵挛性惊厥。对戊四氮所引起的惊厥的拮抗作用被认为可以用来预测可有效治疗各种形式的癫痫的药物。本发明的化合物可以在低剂量下在小鼠中抑制PTZ引起的惊厥。
实施例38生物学活性3 H-氟硝安定([ 3 H]FNM)结合的体内抑制
[3H]FNM可用于在小鼠中进行体内受体标记研究。由于GABAA受体的广泛分布，[3H]FNM结合的累积将遍布脑内。通过同时或预先施用药理学活性的苯并二氮杂类化合物或某些苯并二氮杂样的化合物可以部分或完全防止[3H]FNM的特异性结合。
方法：所有使用的试验物质均为在10％吐温80中制备的溶液。通过尾静脉向每组3只雌性NMRI小鼠(25g)的各组静脉内注射5.0mCi[3H]FNM的0.2ml盐水溶液。注射[3H]FNM15分钟后，将试验物质静脉内给药。注射[3H]FNM20分钟后，通过断头术处死小鼠，迅速切下前脑并用Ultra-Turrax匀浆器在12ml冰冷的50mM Tris-柠檬酸盐(pH7.1)中匀浆。将3等份1ml的样品立即用GF/C玻璃纤维滤纸过滤并用2×5ml冰冷的缓冲液选定。
通过常规的闪烁计数方法测定滤纸上以及200ml匀浆液中的放射性。用未处理的小鼠组作为对照。
为了测定非特异性结合，在注射[3H]FNM前10分钟向小鼠腹膜内注射氯硝西泮(25mg/kg)。特异性结合是对照组的结合量减去氯硝西泮处理小鼠中的结合量。
结果：从剂量反应曲线测定ED50值。结果表明，本发明的化合物具有非常好的动力学特性。

Claims (13)

1.通式(I)所示的化合物、其可药用盐或其氧化物：
Figure C9719898800021
式(I)中：o是0、1、2或3，R1表示C1-8烷基、C3-7环烷基，苯基或5-或6-员单环的杂环基团，这些基团可被选自C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；或者R1表示氰基，或结构式为-C1-8烷基-CO2R2、C3-7环烷基CO2R2、C2-8链烯基-CO2R2、-CO-R2、-CO2(CH2)mR2或-C(R3)＝N-OR2的基团，其中：
m是0、1、2或3，
R2和R3彼此独立地表示氢、C1-8烷基、C3-7环烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、苯基、苄基、5或6元杂环基团，所述5或6元杂环基团可选择性地被选自C1-8烷基、C3-7环烷基、羟基、C1-8烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；或R2和R3可以彼此独立地表示结构式为-(CH2)q-NR4R5、-(CH2)q-CON(R4R5)、-(CH2)q-CO2R4，-C1-8烷基-CO2R4或C3-7环烷基CO2R4的基团，其中：
R4和R5彼此独立地表示氢，C1-8烷基或C3-7环烷基；
q是0、1、2或3；R11表示通式-CO2-R9的基团，其中：
R9表示C1-8烷基或C3-7环烷基，所述C1-8烷基或C3-7环烷基可选择性地被5或6元杂环基团取代，所述5或6元杂环基团又可以选择
性地被选自C1-8烷基、C3-7环烷基、羟基、C1-8烷氧基、卤素、三氟
甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；
或者R9可以是5或6元杂环基团，所述5或6元杂环基团可选择
性地被选自C1-8烷基、C3-7环烷基、羟基、C1-8烷氧基、卤素、三氟
甲基、氰基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次；
或者R9表示通式为-烷基-C1-8N(R10R12)的基团，其中：
R10和R12彼此独立地表示氢，C1-8烷基或C3-7环烷基；或者R11表示通式(II)的基团：
Figure C9719898800031
式(II)中：
n是0、1、2或3；
R’和R”与它们所连接的氮原子合在一起形成一个5-7元的杂环，
所述杂环可选择性地含有一个氧原子、和/或一个另外的氮原子、
和/或一个-CH＝CH-链作为环的成员；
并且在式(II)中，由R’和R”形成的5-7元杂环可选择性地被式
-(CH2)pX的基团取代一次或多次，其中
p是0、1、2或3；
X表示氢、羟基、C1-8烷基、C3-7环烷基或C2-8链烯基，所述C1-8
烷基、C3-7环烷基或C2-8链烯基可选择性地被式-CO2R6的基团取
代一次或多次；
或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的
基团，其中：
R6、R7和R8彼此独立地表示氢，C1-8烷基或C3-7环烷基；或者R11可以表示通式(III)的基团：
Figure C9719898800041
式(III)中：n是0、1、2或3；R’是氢、C1-8烷基或C3-7环烷基；R’”和R””与它们所连接的原子合在一起形成一个5-7元的杂环，所述杂环可选择性地含有一个氧原子、和/或一个另外的氮原子、和/或一个-CH＝CH-链作为环的成员；并且在式(III)中，由R’”和R””形成的5-7元杂环可选择性地被式-(CH2)pX的基团取代一次或多次，其中
p是0、1、2或3；
X表示氢、羟基、C1-8烷基、C3-7环烷基或C2-8链烯基，所述C1-8
烷基、C3-7环烷基或C2-8链烯基可选择性地被式-CO2R6的基团
取代一次或多次；
或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的
基团，其中：
R6、R7和R8彼此独立地表示氢，C1-8烷基或C3-7环烷基，条件
是如R11代表吗啉基，则R11不为叔丁基，进一步条件是R11不
为取代或未取代的咪唑基。
2.权利要求1所述的化合物，其由通式(I)代表其中：
o是0；并且R1表示C3-7环烷基，苯环，5-或-6-员单环的杂环基，这些基团可被选自C1-8烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，NH2，NH(C1-8烷基)，N-(C1-8烷基)2和硝基的取代基取代一次或多次；或者R1表示氰基，或结构式为-C1-8烷基-CO2R2、C2-6链烯基-CO2R2、-CO-R2、-CO2(CH2)mR2或-C(R3)＝N-OR2的基团，其中：
m是0、1、2或3，
R2和R3彼此独立地表示氢、C1-8烷基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、
C2-6链炔基、苯基、苄基、5或6元杂环基团，所述5或6元杂环
基团可选择性地被选自C1-8烷基、C3-7环烷基、羟基、烷氧基、卤
素、三氟甲基、氰基、NH2、NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)2或硝基
的取代基取代一次或多次；
或R2和R3可以彼此独立地表示结构式为-(CH2)q-NR4R5、
-(CH2)q-CON(R4R5)、-(CH2)q-CO2R4或-C1-8烷基-CO2R4的基团，其中：
R4和R5彼此独立地表示氢、C1-8烷基或C3-7环烷基；
q是0、1、2或3；R11表示通式-CO2-R9的基团，其中：
R9表示氢或C1-8烷基，C3-7环烷基，所述C1-8烷基，C3-7环烷基可
选择性地被5或6元杂环基团取代，所述5或6元杂环基团又可
以选择性地被选自C1-8烷基、C3-7环烷基、羟基、C1-8烷氧基、卤
素、三氟甲基、氰基、NH2，NH(C1-8烷基)，N(C1-8烷基)2或硝基的
取代基取代一次或多次；
或者R9可以是5或6元杂环基团，所述5或6元杂环基团可选择
性地被选自C1-8烷基、C3-7环烷基、羟基、C1-8烷氧基、卤素、三
氟甲基、氰基、NH2，NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)2或硝基的取代基
取代一次或多次；或者R9表示通式为-C1-8烷基-N(R10R12)的基团，其中：
R10和R12彼此独立地表示氢或C1-8烷基，C3-7环烷基；或者R11表示通式(II)的基团：
式(II)中：
n是0、1、2或3；
R’和R”与它们所连接的氮原子合在一起形成一个5-7元的杂环，
所述杂环可选择性地含有一个氧原子、和/或一个另外的氮原子、
和/或一个-CH＝CH-链作为环的成员；
并且在式(II)中，由R’和R”形成的5-7元杂环可选择性地被式
-(CH2)pX的基团取代一次或多次，其中
p是0、1、2或3；
X表示氢、羟基、C1-8烷基、C3-7环烷基或C2-6链烯基，所述
C1-8烷基，C3-7环烷基和C2-6链烯基可选择性地被式-CO2R6的
基团取代一次或多次；
或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的
基团，其中：
R6、R7和R8彼此独立地表示氢或C1-8烷基，C3-7环烷基；或者R11可以表示通式(III)的基团：
Figure C9719898800062
式(III)中：n是0、1、2或3；
R’是氢或C1-8烷基，C3-7环烷基；
R’”和R””与它们所连接的原子合在一起形成一个5-7元的杂环，
所述杂环可选择性地含有一个氧原子、和/或一个另外的氮原子、
和/或一个-CH＝CH-链作为环的成员；
并且在式(III)中，由R’”和R””形成的5-7元杂环可选择性地被
式-(CH2)pX的基团取代一次或多次，其中
p是0、1、2或3；
X表示氢、羟基、C1-8烷基，C3-7环烷基或C2-6链烯基，所述C1-8烷基，C3-7环烷基和C2-6链烯基可选择性地被式-CO2R6的基团取代一次或多次；
或者X表示式-CO-R6、-CO2-R6、-CON-R6R7或-COO-R6-NR7R8的基团，其中：
R6、R7和R8彼此独立地表示氢或C1-8烷基，C3-7环烷基。
3.根据权利要求1-2中所述的化合物，其中O是0；和R1表示氰基，苯基，呋喃基，四氢呋喃基，异噁唑基或噁二唑基；或R1代表由CO2-C1-4烷基取代的C2-4链烯基；或R1代表式-CO2R2，其中R2代表氢，C1-4烷基，C3-5环烷基-C1-3烷基，苄基，吡啶甲基或吡啶基，这些基团可被C1-3烷基取代；或R2代表式-(CH2)q-NR4R5，或(CH2)q-CONR4R5，其中q为0，1或2；R4和R5分别独立代表氢或C1-4烷基；或者R1表示式为-C(R3)＝N-OR2的基团，其中：
R2和R3彼此独立地表示氢、或C1-4烷基；
或R1代表式-C(R3)＝N-OR4a，其中
R3代表氢或C1-4烷基；
和R4a代表氢，C1-4烷基，或C1-4烷基-CO2-C1-4烷基。
4.权利要求1-2所述的化合物，其中：
o是1、2或3；并且R1表示苯基或式-CO2R4的基团，其中
R4表示氢或C1-4-烷基。
5.权利要求3所述的化合物，其中：o是0；并且R1是3-呋喃基、3-四氢呋喃基、5-异噁唑基、3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基、-CHNOH、-C(CH3)NOH、-C(CH3)NO-CH3、-C(CH3)NO-C2H5、-C(CH3)NO-异丙基、-C(CH3)NO-叔丁基、-C(CH3)NO-CH2CO2CH3、-C(CH3)NO-CH2CO2C2H5、-CHNO-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)NO-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)NO-C(CH3)2CO2C2H5、-C(CH3)2CO2CH3、-C(CH3)2CO2C2H5、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2CH(CH3)2、-CO2(CH2)2N(CH3)2、-CO2(CH2)2N(C2H5)2、-CO2-CH2-环丙基、(N，N-二乙基-甲酰氨基)-甲基或3-吡啶甲基。
6.权利要求4所述的化合物，其中：o是1、2或3；并且R1是-CO2CH3、-CO2C2H5、-CO2CH(CH3)2、-CO2CH2-环丙基、-CHNO-CH3、-CHNO-C2H5、-CHNO-C3H7、-CHNO-异丙基、-C(CH3)NO-CH3、-C(CH3)NO-C2H5、-C(CH3)NO-C3H7、-C(CH3)NO-异丙基、-C(CH3)NO-C4H9、-C(CH3)NO-叔丁基、-CO2(CH2)2N(CH3)2、-CO2(CH2)2N(C2H5)2、2-(二甲氨基)-乙基、(N，N-二乙基-甲酰氨基)-甲基或3-吡啶甲基。
7.权利要求1-6中任意-项所述的化合物，其中：R11表示C1-4-烷氧羰基、氨基-C1-4-烷氧羰基、N-C1-4-烷基-氨基-C1-4-烷氧羰基、N，N-二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-4-烷氧羰基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷基-C1-3-烷基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基、吡啶基、四氢吡啶基、氧羰基-吡啶甲基，这些基团可以选择性地被选自C1-4烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧羰基、C1-4-烷氧羰基-C1-4-烷基、乙酰基、甲酰氨基、N-C1-4-烷基-甲酰氨基-C1-4-烷基或N，N-二-C1-4-烷基-甲酰氨基-C1-4-烷基的取代基取代-次或多次。
8.权利要求7所述的化合物，其中：R11是1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-甲基-1-哌嗪基、1-甲基-3-哌啶基、2-吡啶甲基-氧羰基、3-吡啶甲基-氧羰基、4-吗啉基、1-乙酰基-4-哌嗪基、4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基、(1-吡咯烷基)甲基、4-甲基高哌嗪-1-基、1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基、4-(N，N-二乙基-甲酰氨基甲基)-哌嗪-1-基、4-(N，N-二甲基-甲酰氨基甲基)-哌嗪-1-基、4-(甲氧羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(乙氧羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(叔丁氧羰基甲基)-1-哌嗪基、4-(二乙基甲酰氨基-甲基)哌嗪-1-基、4-(2，2-二(乙氧羰基)-乙烯基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧羰基-乙烯基)哌嗪-1-基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-氨基-乙氧羰基、2-(N-甲氨基)乙氧羰基或2-(N，N-二甲基氨基)乙氧羰基。
9.权利要求1所述的化合物，所述化合物是：5-氰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物3a)；5-氰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(化合物3a2)；5-氰基-1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑(化合物3a3)；5-氰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物3a4)；5-氰基-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物3a5)；5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b1)；5-甲酰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b2)；5-甲酰基-1-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b3)；5-甲酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3b4)；5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物3c)；5-甲酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(化合物3d)；5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3e1)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物3e2)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f1)；5-乙酰基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f2)；5-乙酰基-1-(3-(1-吡咯烷基甲基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f3)；5-乙酰基-1-(3-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f4)；5-乙酰基-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f5)；5-乙酰基-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f6)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f7)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物3f8)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物3g1)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物3g2)；5-乙酰基-1-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物3g3)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-叔丁基肟(化合物3h)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i1)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i2)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i3)；5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3i4)；5-苯基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物3j1)；5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3j2)；5-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3k)；5-叔丁基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物3l)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a1)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a2)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a3)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a4)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a5)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4a6)；5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物4b1)；5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4b2)；5-(2-(乙氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4b3)；5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4c1)；5-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4c2)；5-(甲氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d1)；5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d2)；4-(甲氧羰基)-1-(3-(4-甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯并咪唑(化合物4d3)；5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-(二乙基甲酰氨基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4d4)；5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4d5)；5-(异丙氧羰基)-1-(3-(1-哌啶基)苯基)苯并咪唑(化合物4e1)；5-(异丙氧羰基)-1-(3-(1-吡咯烷基)苯基)苯并咪唑(化合物4e2)；5-(异丙氧羰基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4e3)；5-(异丙氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4e4)；5-(环丙基甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4f)；5-(苄氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4g)；5-(3-吡啶甲氧羰基)-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑(化合物4h)；5-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4i)；5-(2-((二甲氨基)乙基)氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4j)；5-((N，N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4k1)；5-((N，N-二乙基甲酰氨基)甲氧羰基)-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑(化合物4k2)；5-(甲氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4l1)；5-(乙氧羰基甲基)-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4l2)；5-(甲氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4l3)；5-(乙氧羰基)-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑(化合物4l4)；5-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧羰基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物4m)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-4-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物5a1)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基-3-哌啶基氧羰基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物5a2)；5-乙酰基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物5a3)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-甲基)肟(化合物5b1)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5b2)；5-乙酰基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5b3)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5c1)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-甲基)肟(化合物5c2)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(乙氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5c3)；5-乙酰基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑肟(化合物5d1)；5-乙酰基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(化合物5d2)；5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5e1)；5-乙酰基-1-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5e2)；5-乙酰基-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-甲基)肟(化合物5e3)；5-乙酰基-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物5f1)；5-乙酰基-1-(3-(4-(2，2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(化合物5f2)；5-甲酰基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5g1)；5-甲酰基-1-(3-(4-吗啉基)苯基)苯并咪唑O-(甲氧羰基-(二甲基)甲基)肟(化合物5g2)；5-(5-异噁唑)-1-(3-(甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6a1)；5-(5-异噁唑)-1-(3-乙氧羰基)苯基苯并咪唑(化合物6a2)；1-(3-乙氧羰基)苯基-5-苯基苯并咪唑(化合物6b1)；5-苯基-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪唑(化合物6b2)；5-苯基-1-(3-(2-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b3)；
5-苯基-1-(3-(3-吡啶甲氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6b4)；
5-苯基-1-(3-(1-甲基哌啶-3-基氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物
6b5)；
5-苯基-1-(3-((1-甲基哌啶-4-基)氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合
物6b6)；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物6c1)；
5-(3-四氢呋喃基)-1-(3-(乙氧羰基)苯基)苯并咪唑(化合物
6c2)；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(乙氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并
咪唑(化合物6c3)；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)苯并咪
唑(化合物6c4)；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(甲氧羰基甲基)哌嗪-1-基)苯基)苯并
咪唑(化合物6c5)；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2，2-二(乙氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)
苯基)苯并咪唑(化合物6c6)；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)哌嗪-1-基)苯基)
苯并咪唑(化合物6c7)；
5-(3-呋喃基)-1-(3-(2-(二甲氨基)乙氧羰基)苯基)苯并咪唑
(化合物6c8)；
5-乙酰基-1-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-5-基)苯基]-苯并
咪唑(化合物7)；或
5-乙酰基-1-[3-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-苯并咪唑(化合物9)；
或其可药用盐，或其氧化物。
10.药物组合物，所述药物组合物含有有效量的权利要求1-9中任意一项所述的化合物或其可药用盐或其氧化物，以及可药用的赋形剂、载体或稀释剂。
11.权利要求1-9中任意一项所述的化合物在制备用于在活的动物体、包括人中治疗障碍或疾病的药物中的用途，其中，所述障碍或疾病对于中枢神经系统的GABAA受体复合物的调节有反应。
12.权利要求1-9中任意一项所述的化合物在制备用于在活的动物体、包括人中治疗障碍或疾病的药物中的用途，其中，所述障碍或疾病对于中枢神经系统的GABAA受体复合物的正性调节有反应。
13.权利要求1-9中任意一项所述的化合物在制备用于治疗选自焦虑、睡眠障碍、感觉缺失、记忆障碍、癫痫或任何其它惊厥疾病的障碍或疾病的药物中的用途。
CN97198988A 1996-10-21 1997-10-21 1－苯基－苯并咪唑类化合物及其作为baga－a受体调节剂的用途 Expired - Fee Related CN1115336C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK1157/96 1996-10-21
DK115796 1996-10-21
DK1157/1996 1996-10-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1234025A CN1234025A (zh) 1999-11-03
CN1115336C true CN1115336C (zh) 2003-07-23

Family

ID=8101649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97198988A Expired - Fee Related CN1115336C (zh) 1996-10-21 1997-10-21 1－苯基－苯并咪唑类化合物及其作为baga－a受体调节剂的用途

Country Status (13)

Country Link
US (3) US6218547B1 (zh)
EP (1) EP0934281B1 (zh)
JP (1) JP2001502675A (zh)
CN (1) CN1115336C (zh)
AT (1) ATE454375T1 (zh)
AU (1) AU726447B2 (zh)
CA (1) CA2267114A1 (zh)
CZ (1) CZ127299A3 (zh)
DE (1) DE69739733D1 (zh)
NZ (1) NZ334868A (zh)
RU (1) RU2194699C2 (zh)
SK (1) SK42499A3 (zh)
WO (1) WO1998017651A1 (zh)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU726447B2 (en) * 1996-10-21 2000-11-09 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as BAGA-A receptor modulators
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AU744939B2 (en) * 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AU1224499A (en) * 1997-12-09 1999-06-28 Neurosearch A/S Chemical compounds for use as anxiolytic agents and a method for the identification of anxiolytic compounds
WO2000003971A1 (fr) * 1998-07-15 2000-01-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Procede de production de 2-nitro-fluorobenzenes substitues en position 4
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
DE60014339T8 (de) * 1999-04-02 2006-04-27 Neurogen Corp., Branford Aryl- und heteroaryl-kondensierte aminoalkyl-imidazol-derivate: selektive modulatoren der gabaa-rezeptoren
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
NZ515543A (en) 1999-06-22 2003-11-28 Neurosearch As Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
AU2002221566A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives for the treatment of gaba-alpha mediated disorders
PL368985A1 (en) * 2001-12-20 2005-04-04 H.Lundbeck A/S Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl derivatives
DE60219521T2 (de) * 2001-12-20 2007-08-16 H. Lundbeck A/S Aryloxyphenyl und arylsulfanylphenylderivate
WO2004087137A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-14 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2004087690A2 (en) 2003-04-03 2004-10-14 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gaba-a receptor complex
DE602004013299T2 (de) * 2003-04-10 2009-06-25 Neurosearch A/S Neue benzimidazolderivative und ihre pharmazeutische zusammensetzungen
BRPI0413746A (pt) * 2003-08-21 2006-10-24 Osi Pharm Inc composto ou um seu n-óxido ou seu sal farmaceuticamente aceitável, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo
JP2007509108A (ja) * 2003-10-23 2007-04-12 アクゾ ノベル ナムローゼ フェンノートシャップ １，５，７−三置換ベンズイミダゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体を調節するためのその使用
ZA200603165B (en) * 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2005121132A1 (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
PL1877052T3 (pl) * 2005-04-13 2010-01-29 Neurosearch As Pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie do modulowania kompleksu receptora GABAA
EP1874735A1 (en) * 2005-04-19 2008-01-09 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
US7776900B2 (en) * 2005-04-19 2010-08-17 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAAreceptor complex
US20090062304A1 (en) * 2005-04-19 2009-03-05 Lene Teuber Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gaba-alpha receptor complex
BRPI0615357A2 (pt) * 2005-08-19 2011-05-17 Aventis Pharma Inc combinação de um agente hipnótico e r (+)-alfa-(2,3-dimetóxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-pi peridinometanol e aplicação terapêutica do mesmo
ES2336142T3 (es) * 2005-08-19 2010-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. Combinacion de un agente hipnotico y un compuesto sustituido, con bis arilo y heteroarilo y aplicacion terapeutica del mismo.
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009518292A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ベンズイミダゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体を調節するためのそれらの使用
WO2007104035A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI391381B (zh) * 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
CA2663347A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. Ppar mediated modulation of neurogenesis
RU2451017C2 (ru) * 2007-03-01 2012-05-20 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Бензимидазольное соединение и его фармацевтическое применение
JP5251876B2 (ja) 2007-07-24 2013-07-31 アステラス製薬株式会社 ベンズイミダゾール誘導体
JPWO2010087319A1 (ja) 2009-01-27 2012-08-02 アステラス製薬株式会社 前立腺癌治療剤として有効な物質のスクリーニング方法
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8222246B2 (en) * 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
WO2020065642A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Pepticom Ltd. Positive allosteric modulators of gabaa receptor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0563001A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-29 Neurosearch A/S Imidazole compounds, their preparation and use
CN1099391A (zh) * 1993-03-24 1995-03-01 纽罗研究公司 苯并咪唑及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158969A (en) * 1991-08-21 1992-10-27 Neurosearch A/S Indole derivatives as potassium channel blockers
US5554630A (en) * 1993-03-24 1996-09-10 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds
ATE210132T1 (de) 1995-04-21 2001-12-15 Neurosearch As Benzmidazolverbindungen und ihre verwendung als modulatoren des gabaa-rezeptor-komplexes
PL184020B1 (pl) * 1995-04-21 2002-08-30 Neurosearch As Nowe związki benzimidazolowe i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki
AU726447B2 (en) * 1996-10-21 2000-11-09 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as BAGA-A receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0563001A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-29 Neurosearch A/S Imidazole compounds, their preparation and use
CN1099391A (zh) * 1993-03-24 1995-03-01 纽罗研究公司 苯并咪唑及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CZ127299A3 (cs) 1999-09-15
EP0934281B1 (en) 2010-01-06
CA2267114A1 (en) 1998-04-30
US6503925B1 (en) 2003-01-07
US6218547B1 (en) 2001-04-17
AU4616197A (en) 1998-05-15
JP2001502675A (ja) 2001-02-27
AU726447B2 (en) 2000-11-09
DE69739733D1 (de) 2010-02-25
NZ334868A (en) 2001-02-23
EP0934281A1 (en) 1999-08-11
CN1234025A (zh) 1999-11-03
RU2194699C2 (ru) 2002-12-20
WO1998017651A1 (en) 1998-04-30
ATE454375T1 (de) 2010-01-15
US6710044B2 (en) 2004-03-23
US20030166638A1 (en) 2003-09-04
SK42499A3 (en) 2000-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1115336C (zh) 1－苯基－苯并咪唑类化合物及其作为baga－a受体调节剂的用途
CN1167686C (zh) 苯并咪唑衍生物和包括这些化合物的药物组合物
CN1078889C (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1147476C (zh) 作为p-38map激酶抑制剂的吡唑衍生物
CN1118452C (zh) 1－[(1－取代－4－哌啶基)甲基]－4－哌啶衍生物、其生产方法、含有该化合物的药物组合物和这些化合物的中间体
CN100338061C (zh) 炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制剂
CN1186326C (zh) 丙－1,3－二酮衍生物
CN1124262C (zh) 用作内皮缩血管肽受体拮抗剂的吲哚衍生物
CN1142161C (zh) 作为5－ht4受体拮抗剂的二氢苯并二噁烯羧酰胺与酮衍生物
CN1531527A (zh) 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体配体的用途
CN1103770C (zh) 喹喔啉二酮化合物
CN1113236A (zh) 非肽基速激肽受体拮抗剂
CN1379777A (zh) 氨基－三唑并吡啶衍生物
CN1177844C (zh) 作为cgrp拮抗剂的新环丙烷、包含该化合物的药物及其生产方法
CN1064485A (zh) 咪唑、三唑和四唑衍生物
CN1933838A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的联吡啶酰胺
CN1097753A (zh) 五员杂环、制备方法以及含有这些化合物的药物组合物
CN1703401A (zh) 黑色素浓集激素受体的配体:取代的1－苄基－4－芳基哌嗪类似物
CN1656082A (zh) 蛋白激酶抑制剂
CN101048405A (zh) 芳基取代的哌嗪衍生物
CN1934081A (zh) 新型(亚)苄基－内酰胺衍生物
CN1260781A (zh) 具有综合的5ht1a、5ht1b和5ht1d受体拮抗剂活性的吲哚衍生物
CN1070173C (zh) 用作药物的苯甲酰基胍衍生物
CN1297442A (zh) 用作抗癌剂和抗增殖剂的5－氨基茚并[1,2－c]吡唑－4－酮类化合物
CN1394203A (zh) 用作5－ht2a受体拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee