ES2280595T3 - Derivados de ariloxifenilo y arilsulfanilfenilo. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** donde A es OR6, en donde R6 significa hidrógeno; AR significa fenilo; Cada R4 significa, individualmente, alquilo-(C1-6), cicloalquilo-(C3-8) o cicloalquil-(C3-8)-alquilo-(C1-6); Cada R1 se selecciona independientemente del grupo consistente en alquilo-(C1-6), o dos R1 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un cicloalquilo espiro-unido de 3-6 miembros; Cada R2 se selecciona independientemente de los grupos consistentes en halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo-(C1-6), alqu(en/in)il-(C1-6)-oxi, alqu(en/in)il-(C1-6)-sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo-(C1-6), halo-alqu(en/in)ilo-(C1-6), halo-alqu(en/in)il-(C1-6)-oxi, cicloalqu(en/in)ilo-(C3-8), cicloalqu(en/in)il-(C3-8)-alqu(en/in)ilo-(C1-6), acilo, alqu(en/in)il-(C1-6)-oxicarbonilo, alqu(en/in)il-(C1-6)-sulfonilo, o -NR9R10, en donde R9 y R10 significan, independientemente, hidrógeno, alqu(en/in)ilo-(C1-6), cicloalqu(en/in)ilo-(C3-8), cicloalqu(en/in)il-(C3-8)-alqu(en/in)ilo-(C1-6),o arilo, o R9 y R10, juntos, forman un anillo de 3-7 miembros que, opcionalmente, contiene un heteroátomo adicional; Cada R3, que está sustituido en AR, se selecciona independientemente de un grupo consistente en halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo-(C1-6), alqu(en/in)il-(C1-6)-oxi, alqu(en/in)il-(C1-6)-sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo-(C1-6), halo-alqu(en/in)ilo-(C1-6), halo-alqu(en/in)il-(C1-6)-oxi, cicloalqu(en/in)ilo-(C3-8), cicloalqu(en/in)il-(C3-8)-alqu(en/in)ilo-(C1-6), alqu(en/in)il-(C1-6)-sulfonilo, arilo, aril-alqu(en/in)il-(C1-6)-oxi, aril-alqu(en/in)ilo-(C1-6), alqu(en/in)il-(C1-6)-oxicarbonilo, acilo, -NHCO-alqu(en/in)ilo-(C1-6), -CONR11R12, en donde R11 y R12 significan, independientemente, hidrógeno, alqu(en/in)ilo-(C1-6), cicloalqu(en/in)ilo-(C3-8), cicloalqu(en/in)il-(C3-8)-alqu(en/in)ilo-(C1-6), o arilo, o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-7 miembros que contiene, opcionalmente, un heteroátomo adicional; o NR13R14; ouna sal de adición de ácido del mismo.

Description

Derivados de ariloxifenilo y arilsulfanilfenilo.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores del transportador de glicina y, como tales, efectivos en el tratamiento de trastornos del SNC.
Antecedentes de la invención
El ácido glutámico es el principal aminoácido excitante en el sistema nervioso central (SNC) del mamífero, y actúa a través de dos clases de receptores, los receptores ionotrópicos y metabotrópicos, respectivamente. Los receptores ionotrópicos de glutamato se dividen en tres subtipos sobre la base de la afinidad de los agonistas por estos receptores, a saber receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido (R,S)-2-amino-3-(3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-il)-propanoico (AMPA), y ácido caínico (o cainato).
El receptor de NMDA contiene sitios de fijación para compuestos moduladores tales como glicina y poliaminas. La unión de glicina a su receptor potencia la activación del receptor de NMDA. Esta activación del receptor de NMDA puede ser la diana potencial para el tratamiento de la esquizofrenia y de otras enfermedades relacionadas con la disfunción del receptor de NMDA. Se puede lograr una activación con un inhibidor del trasportador de glicina.
La clonación molecular ha revelado la existencia de dos tipos de transportadores de glicina, GlyT-1 y GlyT-2, en donde GlyT-1 se puede subdividir, adicionalmente, en GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c.
El receptor de NMDA resulta bloqueado por compuestos tales como fenilciclidina, que induce un estado psicótico semejante a la esquizofrenia. Del mismo modo, los antagonistas de NMDA tales como ketamina, inducen síntomas negativos y cognitivos similares a la esquizofrenia. Esto indica que la disfunción del receptor de NMDA interviene en la fisiopatología de la esquizofrenia.
El receptor de NMDA se ha asociado con una serie de enfermedades tales como dolor (Yaksh, Pain 1989, 37, 111-123), espasticidad, mioclono, y epilepsia (Truong et al., Movement Disorders 1988, 3, 77-87), aprendizaje y memoria (Rison et al., Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552).
Se estima que los antagonistas o inhibidores del transportador de glicina son altamente beneficiosos en el tratamiento de la esquizofrenia (Javitt, documento WO 97/20533).
Los antagonistas o inhibidores del transporte de glicina podrían ser útiles en el tratamiento de los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia y otras psicosis, así como en la mejoría de la cognición en trastornos en los que los procesos cognitivos se encuentran disminuidos, es decir, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia por SIDA, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, o enfermedades en las que el cerebro está dañado por influencias internas o externas tales como traumatismos de la cabeza o ictus. Del mismo modo, trastornos convulsivos tales como la epilepsia, espasticidad o mioclono pueden beneficiarse del antagonismo del transportador de glicina.
Se ha informado sobre ensayos clínicos con glicina, Javitt et al., Am. J. Psychiatry 1994, 151, 1234-1236, y Leiderman et al., Biol.. Psychiatry 1996, 39, 213-215. Se informa de que el tratamiento con dosis elevadas de glicina mejora los síntomas de la esquizofrenia. Existe la necesidad de compuestos más efectivos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el NMDA.
La presente invención ofrece compuestos que son potentes inhibidores del transportador de glicina y, en consecuencia, de utilidad en el tratamiento de enfermedades asociadas con la disfunción de NMDA.
Resumen de la invención
La presente invención ofrece compuestos de la fórmula general I
1
en la que
Y es N;
X representa O ó S;
m es 1;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
q es 0, 1 ó 2;
s es 0, 1, 2 ó 3;
r es 0, 1 ó 2;
Q significa C;
A es OR^{6}, en donde R^{6} significa hidrógeno;
AR significa fenilo;
Cada R^{4} significa, individualmente, alquilo-(C_{1-6}), cicloalquilo-(C_{3-8}) o cicloalquil-(C_{3-8})-alquilo-(C_{1-6});
Cada R^{1}, que pueden ser idénticos o diferentes, se selecciona independientemente del grupo consistente en alquilo-(C_{1-6}), o dos R^{1}, unidos al mismo átomo de carbono, pueden formar un cicloalquilo espiro-unido de 3 a 6 miembros;
Cada R^{2}, que pueden ser idénticos o diferentes, se selecciona independientemente del grupo consistente en halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxi, alqu(en/in)il-(C_{1-6})-sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), halo-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), halo-alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxi, cicloalqu(en/in)ilo-(C_{3-8}), cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), acilo, alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxicarbonilo, alqu(en/in)il-(C_{1-6})-sulfonilo, o -NR^{9}R^{10}, en donde R^{9} y R^{10} significan, independientemente, hidrógeno, alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), cicloalqu(en/in)ilo-(C_{3-8}), cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), o arilo, o R^{9} y R^{10}, juntos, forman un anillo de 3-7 miembros que, opcionalmente, contiene un heteroátomo adicional;
Cada R^{3}, que está sustituido en AR, puede ser idéntico o diferente, se selecciona independientemente de un grupo consistente en halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxi, alqu(en/in)il-(C_{1-6})-sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), halo-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), halo-alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxi, cicloalqu(en/in)ilo-(C_{3-8}), cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), alqu(en/in)il-(C_{1-6})-sulfonilo, arilo, aril-alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxi, aril-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxicarbonilo, acilo, -NHCO-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), -CONR^{11}R^{12}, en donde R^{11} y R^{12} significan, independientemente, hidrógeno, alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), cicloalqu(en/in)ilo-(C_{3-8}), cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), o arilo, o R^{11} y R^{12}, juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-7 miembros que contiene, opcionalmente, un heteroátomo adicional;
o NR^{13}R^{14}, en donde R^{13} y R^{14} significan, independientemente, hidrógeno, alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), cicloalqu(en/in)ilo-(C_{3-8}), cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), o arilo; o R^{13} y R^{14}, juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-7 miembros que contiene, opcionalmente, un heteroátomo adicional;
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes juntos forman un anillo fusionado al anillo AR seleccionado del grupo consistente en
2
en donde W es O ó S, y R’ y R'' son hidrógeno o alquilo-(C_{1-6});
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes juntos forman un heteroarilo que contiene uno o dos heteroátomos fusionados con AR,
o una sal de adición de ácido del mismo.
En el caso de los enteros p, q, r ó s sean 0, los sustituyentes son hidrógeno.
Si Y significa C, la línea de puntos está presente. La línea de puntos no está presente si Y significa N o CH.
La invención proporciona un compuesto de la fórmula I anterior, para ser usado como medicamento.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I anterior, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona el uso de un compuesto de la anterior fórmula I, o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo consistente en esquizofrenia, incluidos los síntomas tanto positivos como negativos de esquizofrenia y otras psicosis, y en la mejoría de la cognición en trastornos en los que los procesos cognitivos están desminuidos, es decir, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia por SIDA, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, o enfermedades en las que el cerebro está dañado por influencias internas o externas tales como traumatismos de la cabeza o ictus, y trastornos convulsivos tales como epilepsia, espasticidad o mioclono.
Descripción detallada de la invención
Una realización preferida de la invención es aquella en donde X es S;
Una realización preferida de la invención es aquella en donde p es 1 ó 2.
Una realización preferida de la invención es aquella en donde es 0.
Una realización preferida de la invención es aquella en donde r es 0 ó 1;
Una realización preferida de la invención es aquella en donde s es 1 ó 2.
Una realización preferida de lo anterior es donde R^{4} es CH_{3};
Una realización preferida de la invención es aquella en donde AR es fenilo, tanto r como q son 0, p es 1 ó 2, s es 1 ó 2, r es 0 ó 1; m es 1, R^{1} es CH_{3}, A es OH, Q es C, Y es N, y X es S;
Una realización todavía más preferida de lo anterior es donde cada R^{3} se selecciona, independientemente, de halógeno, alcoxi-(C_{1-6}) o alquilo-(C_{1-6});
Una realización todavía más preferida de lo anterior es donde R^{3} se selecciona del grupo consistente en Cl, F, OCH_{3}, t-butilo, 2-propilo o metilo;
Realizaciones especialmente preferidas de la invención son aquellas en donde el compuesto de la invención es cualquiera de los siguientes:
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-propiónico,
Ácido {4-[5-cloro-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2(R)-metil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido {4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2(R),5(S)-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido {4-[5-cloro-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2,2-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[5-cloro-2-(4-trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido {4-[5-cloro-2-(3-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2(R)-metil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-fenil-feniloxi)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-2-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-3-metilpiperazin-1-il}-propiónico,
Ácido {4-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-2-{4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-metil-piperazin-1-il}-propiónico,
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Definición de sustituyentes
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}) significa un grupo alquilo-(C_{1-6}), alquenilo-(C_{2-6}) o alquinilo-(C_{2-6}). La expresión cicloalqu(en)ilo-(C_{3-8}) significa un grupo cicloalquilo-(C_{3-8}) o cicloalquenilo-(C_{3-8}).
El término alquilo-(C_{1-6}) hace referencia a un grupo alquilo ramificado o lineal que tiene uno a seis átomos de carbono, ambos incluidos, que incluye, sin estar limitado a ellos, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, y 2-metil-1-propilo.
De manera similar, alquenilo-(C_{2-6}) y alquinilo-(C_{2-6}) designan, respectivamente, tales grupos que tienen dos a seis átomos de carbono, incluido un doble enlace y un triple enlace, respectivamente, que incluyen, pero sin estar limitados a ellos, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
El término cicloalquilo-(C_{3-8}) designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene tres a ocho átomos C, que incluye, pero sin estar limitado a ellos, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término cicloalquenilo-(C_{3-8}) designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene tres a ocho átomos C, e incluye un doble enlace.
En la expresión cicloalqu(en)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), cicloalqu(en)ilo-(C_{3-8}) y alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}) son como se han definido anteriormente.
Las expresiones alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxi, alqu(en/in)il-(C_{1-6})-sulfanilo, hidroxi-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), halo-alqu
(en/in)ilo-(C_{1-6}), alqu(en/in)il-(C_{1-6})-sulfonilo, etc. designan tales grupos en los que alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}) son como se han definido anteriormente.
Como se usa en este documento, la expresión alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxicarbonilo hace referencia a grupos de la fórmula alqu(en/in)il-(C_{1-6})-O-CO, en donde alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}) es como se ha definido anteriormente.
Como se usa en este documento, el término acilo se refiere a formilo, alqu(en/in)il-(C_{1-6})-carbonilo, aril-carbonilo, aril-alqu(en/in)il-(C_{1-6})-carbonilo, cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-carbonilo, o un grupo cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)il-(C_{1-6})-carbonilo.
La expresión anillo de 3-7 miembros que contiene, opcionalmente, un heteroátomo adicional, tal como se usa en este documento, se refiere a sistemas de anillo tales como 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolilo, o 1-pirazolilo, todos los cuales pueden estar, adicionalmente, sustituidos con alquilo-(C_{1-6}).
El término heteroarilo puede significar anillos monocíclicos de 5 miembros tales como 3H-1,2,3-oxatiazol, 1,3,2-oxatiazol, 1,3,2-dioxazol, 3H-1,2,3-ditiazol, 1,3,2-ditiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1H-1,2,3-triazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, 1H-imidazol, 1H-pirazol, 1H-pirrol, furano o tiofeno, y anillos monocíclicos de 6 miembros tales como 1,2,3-oxatiazina, 1,2,4-oxatiazina, 1,2,5-oxatiazina, 1,4,2-oxatiazina, 1,4,3-oxatiazina, 1,2,3-dioxazina, 1,2,4-dioxazina, 4H-1,3,2-dioxazina, 1,4,2-dioxazina, 2H-1,5,2-dioxazina, 1,2,3-ditiazina, 1,2,4-ditiazina, 4H-1,3,2-ditiazina, 1,4,2-ditiazina, 2H-1,5,2-ditiazina, 2H-1,2,3-oxadiazina, 2H-1,2,4-oxadiazina, 2H-1,2,5-oxadiazina, 2H-1,2,6-oxadiazina, 2H-1,3,4-oxadiazina, 2H-1,2,3-tiadiazina, 2H-1,2,4-tiadiazina, 2H-1,2,5-tiadiazina, 2H-1,2,5-tiadiazina, 2H-1,2,6-tiadiazina, 2H-1,3,4-tiadiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 2H-1,2-oxazina, 2H-1,3-oxazina, 2H-1,4-oxazina, 2H-1,2-tiazina, 2H-1,3-tiazina, 2H-1,4-tiazina, pirazina, piridazina, pirimidina, 4H-1,3-oxatiina, 1,4-oxatiina, 4H-1,3-dioxina, 1,4-dioxina, 4H-1,3-ditiina, 1,4-ditiina, piridina, 2H-pirano o 2H-tiina.
El término arilo se refiere a sistemas aromáticos, carbocíclicos tales como fenilo y naftilo,
Las sales de adición de ácido de la invención son, preferentemente, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, formadas con ácidos atóxicos. Ejemplos de tales sales orgánicas son las formadas con ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilen-salicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilin-acético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Ejemplos de tales sales inorgánicas son las formadas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, a los efectos de esta invención, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales, y tales compuestos existen en forma de isómeros (es decir, enantiómeros o diastereoisómeros). La invención incluye todos esos isómeros y cualquier mezcla de los mismos, incluidas las mezclas racémicas.
Las formas racémicas se pueden resolver en las antípodas ópticas por medio de métodos conocidos, por ejemplo, por separación de las sales diastereoisómeras de las mismas con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto amina ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas se basa en cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención se pueden resolver, asimismo, en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccional de sales d ó l (tartratos, mandelatos o canfor-sulfonatos). Los compuestos de la presente invención se pueden resolver también por la formación de derivados diastereoisómeros.
Se pueden utilizar métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen los reseñados por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
Se pueden preparar compuestos ópticamente activos a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Composiciones farmacéuticas
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por métodos convencionales de la técnica. Por ejemplo: se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con coadyuvantes y/o diluyentes comunes, y comprimiendo subsiguientemente la mezcla en una máquina de compresión convencional. Ejemplos de coadyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Se puede utilizar cualquier otro coadyuvante o aditivo habitualmente empleado con estos fines, tales como agentes colorantes, saborizantes, conservantes, etc., con la condición de que sean compatibles con los ingredientes activos.
Las soluciones para inyección se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte de disolvente para inyección, preferentemente, agua esterilizada, ajustando la solución hasta el volumen deseado, esterilizando la solución y envasándola en ampollas o viales apropiados. Se puede agregar cualquier aditivo adecuado, utilizado convencionalmente en la técnica, tales como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención, o las que se fabrican de acuerdo con esta invención, se pueden administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral, en forma de soluciones para inyección. Para preparar estas composiciones, se pueden utilizar métodos bien conocidos en la técnica, y se puede utilizar cualquier vehículo, diluyente, excipiente u otros aditivos empleados normalmente en la técnica.
De manera conveniente, los compuestos de la invención se administran en forma de dosificación unitaria que contienen dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg. La dosis diaria total se encuentra, habitualmente, en el intervalo de aproximadamente 0,05-500 mg y, de forma especialmente preferida, de aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.
Los compuestos de la invención se preparan por los siguientes métodos generales:
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alquilación de una amina de fórmula II con un agente alquilante de fórmula III
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L es un grupo saliente apropiado tal como halógeno o tosilato. Los sustituyentes AR, R^{1}-R^{4}, Y, Q, X, A, m, p, q, r y s son como se han definido anteriormente. La reacción se lleva a cabo, típicamente, en un disolvente adecuado tal como etanol, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, que contiene una base inorgánica tal como carbonato de potasio o cesio, o una base orgánica tal como N-etil-diisopropilamina, a una temperatura elevada de 40-120ºC. Los compuestos de fórmula I en los que Q es carbono y A es OR^{6}, en donde R^{6} es hidrógeno, se pueden preparar a partir de los correspondientes ésteres COOR^{6}, en donde R^{6} es un polímero insoluble o alquilo-(C_{1-6}), arilo, o aril-alquilo-(C_{1-6}). La transformación se puede llevar a cabo bajo condiciones básicas, por ejemplo usando hidróxido sódico acuoso en un disolvente alcohólico, o bajo condiciones ácidas para cuando R^{6} es un grupo butilo terciario o un polímero
insoluble.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar por cualquiera de las reacciones siguientes:
a) Transformación química de un compuesto de fórmula IV
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en donde R^{1}, R^{2}, m, p, q, X, Y y Z son como se han descrito anteriormente, en el correspondiente compuesto de diazonio, y subsiguiente reacción con un compuesto HX-AR-(R^{3})_{s}, en donde AR, X, R^{3} y s son como se han definido anteriormente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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b) Una síntesis química como se muestra en el esquema I
Esquema I
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en donde AR, R^{1}, R^{2}, R^{3}, s, m, p, q y X son como se han descrito anteriormente, y S dentro de un círculo representa el soporte sólido.
c) Una síntesis química como la que se muestra en el esquema II, en donde X es O e Y es N.
Esquema II
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d) Una transformación química de un compuesto de fórmula V
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en donde R^{2}, R^{3}, X, s y q son como se han descrito anteriormente, y G es un átomo de bromo o yodo, con un compuesto de fórmula VI
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en donde R^{1}, m y p son como se han definido anteriormente.
e) Deshidratación y, opcionalmente, desprotección simultánea de un compuesto de fórmula VII
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, m, p, q y s son como se han descrito anteriormente, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo BOC.
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f) Hidrogenación del doble enlace en un compuesto de fórmula VIII
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, m, p, q y s son como se han descrito anteriormente.
g) Desoxigenación y desprotección de un compuesto de fórmula VII
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, m, p, q y s son como se han descrito anteriormente, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo BOC.
La diazotación, seguida de la reacción con un compuesto HS-Ar-(R^{3})_{s}, según el método a) se lleva a cabo por la adición de la sal diazonio de la correspondiente anilina a una solución de sal sódica de un tiofenol en agua que contiene una suspensión de cobre. El material de partida de fórmula V se prepara de la forma descrita a continuación. Se hace reaccionar un derivado de fluoro-nitrobenceno con un derivado de piperazina en un disolvente tal como DMF, NMP u otro disolvente dipolar aprótico que contiene una base orgánica tal como trietilamina, para dar el derivado orto-nitrofenil-piperazina. El grupo nitro se reduce, entonces, usando procedimientos estándares conocidos por los expertos en la técnica, para dar el material de partida de fórmula IV.
Para derivados de 2,5-dimetil-piperazina, la N-bencil-2(R),5(S)-dimetil-piperazina se preparó de acuerdo con procedimientos conocidos de la bibliografía (Aichler et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 236-249). N-bencil-2(S),5(R)-dimetil-piperazina se preparó de acuerdo con la solicitud de patente WO 00/71535.
La secuencia de reacción del método b) se prepara de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud de patente WO 01/49681. Las diaminas se encuentran disponibles en el comercio, o se sintetizan por métodos conocidos por los químico expertos en la técnica. Complejos de hierro tales como hexafluorofosfato de \eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienil-hierro (II), y los análogos sustituidos se sintetizan de acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía (Pearson et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305), o se sintetizan por métodos conocidos por los químicos expertos en la técnica.
El material de partida en el método c) se prepara por el acoplamiento de un orto-bromofenol con un ácido aril-bórico o éster boronato adecuado en un procedimiento conocido de la bibliografía (Evans et al., Tet. Lett., 1998, 39, 2947-2940). El bromuro de éter biarílico resultante se acopla, a continuación, usando catálisis de paladio, a una piperazina protegida, en donde el grupo protector puede ser, de forma típica pero no exclusiva, un derivado de terc-butil-oxicarbonilo (BOC) o bencil-oxicarbonilo (CBZ), y el grupo protector (GP) se separa, entonces, por escisión ácida utilizando, por ejemplo, cloruro de hidrógeno en un disolvente alcohólico para la separación del grupo BOC, o hidrogenólisis catalítica en el caso de un CBZ, separado para dar intermedios de fórmula II, en donde X es O e Y es N. Métodos generales para la separación de grupos protectores adecuados se describen en el libro de texto Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016.
La reacción de un compuesto de fórmula V con una diamina de fórmula VI en el método d) se llevó a cabo de forma similar a la descrita en Nishiyama et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620. El material de partida de fórmula VI se preparó de manera similar a la descrita en Schopfer et al., Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073.
La reacción de deshidratación y desprotección simultánea opcional de un compuesto de fórmula VII, en el método e), se llevó a cabo de forma similar a la descrita en Palmer et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989. El material de partida de fórmula VII se preparó a partir de un compuesto de fórmula VII, en donde R es un grupo BOC, por desprotección con ácido clorhídrico en metanol. Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar del modo descrito en Palmer et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989.
La reducción del doble enlace según el método f) se lleva a cabo, por lo general, por hidrogenación catalítica a presión baja (< 3 atm.) en un aparato de Parr, o utilizando agentes reductores tales como diborano o derivados hidrobóricos producidos in situ a partir de NaBH_{4} en ácido trifluoroacético, en disolventes inertes tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano, o éter dietílico.
La desoxigenación de intermedios alcohólicos terciarios de fórmula VII en el método g), en donde R es un grupo BOC, se llevó a cabo por medio de una reducción de Barton modificada, de manera similar a la descrita en Hansen et al., Synthesis 1999, 1925-1930. Los alcoholes terciarios intermedios se prepararon a partir de los correspondientes 1-bromo-fenilsulfanil-bencenos adecuadamente sustituidos, o sus correspondientes éteres, por intercambio metal-halógeno, seguido de la adición de un electrófilo apropiado de fórmula IX, de manera similar a la descrita en Palmer et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989. Los 1-bromo-fenilsulfanil-bencenos adecuadamente sustituidos se prepararon de manera similar a la descrita en la bibliografía, mediante la reacción de tiofenoles adecuadamente sustituidos con yoduros de arilo adecuadamente sustituidos, según Schopfer y Schlapbach, Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073, Bates et al., Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806, y Kwong et al., Org. Lett. 2002, 4 (en prensa). Los correspondientes 1-bromo-fenoxibencenos sustituidos se pueden preparar de la forma descrita por Buck et al., Org, Lett. 2002, 4, 1623-1626. La separación del grupo BOC se efectuó por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
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Ejemplos Métodos Generales
Los datos LC-MS analíticos se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX, equipado con una fuente IonSpray y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Columna: columna Waters Symmetry C18 de 30 X 4,6 mm, con un tamaño de partícula de 3,5 \mum; sistema de disolvente: A = agua/ácido trifluoroacético (100:0,05), y B = agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0,03); Método: elución de gradiente lineal con 90% de A a 100% de B en 4 min, y con una velocidad de flujo de 2 ml/min. La pureza se determinó por integración de UV (254 nm) y el trazado ELSD. Los tiempos de retención (RT en sus siglas en inglés) se expresan en minutos.
Se llevó a cabo una purificación LC-MS preparativa en el mismo instrumento. Columna: 50 X 20 mm YMC ODS-A con un tamaño de partícula de 5 \mum; Método: elución de gradiente lineal con 80% de A a 100% de B en 7 min, y con una velocidad de flujo de 22,7 ml/min. La recolección de fracciones se efectuó por detección MS del caudal de ruptura ("split-flow").
Los espectros de ^{1}H-RMN se registraron a 500,13 MHz sobre un instrumento Bruker Avance DRX500, o a 250,13 MHz en un instrumento Bruker Acontecimiento Adverso 250. Como disolventes se utilizaron cloruro de metileno (99,8%D), cloroformo (99,8%D) o dimetilsulfóxido (99,8%D), todos ellos deuterados. Como estándar de referencia interna se usó TMS. Los valores de desviación química se expresan en valores en ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de señales de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, qui = quintete, h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuartete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete, y b = singlete ancho.
Para la cromatografía de intercambio iónico se usó el material siguiente: columnas SCX (1 g) de Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nº de catálogo 220776. Antes de su uso, las columnas SCX se pre-acondicionaron con una solución al 10% de ácido acético en metanol (3 ml). Para la descomplejación por irradiación, se usó una fuente de luz ultravioleta (300 W) de Philipps. Como soportes polímeros de partida para la síntesis de fase sólida, se usó resina Wang (1,03 mmol/g, Rapp-Polymere, Tubingen, Alemania).
Preparación de intermedios de fórmula IV 2-(3-metil-piperazin-1-il)-fenilamina
Se disolvió 2-fluoro-nitrobenceno (7,1 g, 50 mmol) en DMF (100 ml) que contuvo trietilamina (10 g, 100 mmol), y se dispuso bajo atmósfera de nitrógeno. A la reacción se agregó 2-metil-piperazina (5,0 g, 50 mmol). La reacción se calentó a 80ºC durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de reducir el disolvente a la mitad de su volumen al vacío. Se agregaron acetato etílico (200 ml) y agua helada (250 ml) a la solución, y se extrajo el producto con éter dietílico (2 x 200 ml). La fase acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo con acetato etílico (2 x 200 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El producto (10,5 g) se disolvió en etanol (250 ml). Se agregó catalizador de paladio sobre carbón (10% en peso, 2,2 g) a la solución, y la solución se hidrogenó en un aparato de Parr a 3 bar durante 3 horas. La solución se filtró y se evaporó para dar el producto de anilina. Rendimiento (8,0 g, 83%).
De manera análoga, se prepararon los siguientes intermedios:
2-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamina 2-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamina 4-metoxi-2-(3-metil-piperazin-1-il)-fenilamina 
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2-(2(S),5(R)-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamina
Se disolvió 2(R),5(S)-dimetil-1-N-bencil-piperazina (6,0 g, 29 mmol) en dimetilformamida (100 ml), y trietilamina (6,4 ml, 44 mmol), y la mezcla se colocó bajo nitrógeno. A la solución se agregó 2-fluoro-nitrobenceno (3,5 ml, 31 mmol). La reacción se calentó a 100ºC durante 72 horas. La solución se evaporó al vacío y se volvió a disolver en acetato etílico (100 ml). A continuación, se lavó la solución con solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y solución saturada de salmuera (100 ml). La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el filtrado se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó, entonces, por cromatografía instantánea, eluyendo con acetato etílico/metanol/trietilamina 85:10:5. El producto (8,2 g) se disolvió en etanol (250 ml). Se agregó catalizador de paladio sobre carbón (al 10% en peso, 2,2 g) a la solución, y la solución se hidrogenó en un aparato de Parr a 3 bar durante 3 horas. La solución se filtró y evaporó para dar el producto de anilina. Rendimiento (5,2 g, 87%).
De manera análoga, se preparó el siguiente intermedio:
2-(2(R),5(S)-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamina 
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4-cloro-2-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamina
Se disolvió 2,2-dimetil-piperazina (9,55 g, 84 mmol) en dimetilformamida (140 ml). A la solución se agregó trietilamina (12,07 ml, 83,6 mmol), y la reacción se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 80ºC y se agregó 4-cloro-2-fluoro-nitrobenceno (13,5 g, 76 mmol) en forma de solución en dimetilformamida (35 ml). La reacción se agitó a 40ºC durante 16 horas. El disolvente se separó al vacío y el residuo se disolvió en etanol (250 ml). Se agregaron cloruro de amonio (28 g) y polvo de cinc (17 g). La reacción se hirvió bajo reflujo a 80ºC durante 1 hora y, entonces, se agitó a 40ºC durante 72 horas. A continuación, la reacción se filtró, y el filtrado se evaporó al vacío. Seguidamente, el sólido se lavó con acetato etílico y, luego, una pequeña cantidad de metanol. Rendimiento: 16,04 g, 88%.
De manera análoga, se prepararon los siguientes intermedios:
4-cloro-2-(3-(R)-metil-piperazin-1-il)-fenilamina 4-cloro-2-(3-(S)-metil-piperazin-1-il)-fenilamina 
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Preparación de intermedios de fórmula II por el método a 1-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-3-metil-piperazina
Se disolvió 2-(3-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (0,96 g, 5 mmol) en agua (30 ml) que contuvo ácido sulfúrico concentrado (0,28 ml, 5,2 mmol), la solución se enfrió a 0ºC y se agregó nitrito sódico (0,36 g, 5,2 mmol). La reacción se agitó durante 30 min antes de ajustar el pH de la reacción a pH 7 con acetato sódico. A continuación, se agregó gota a gota la solución de sal de diazonio a una solución de 4-cloro-tiofenol en NaOH 2M (4 ml), que contuvo una suspensión de cobre (0,3 g, 5 mmol). Tras la adición, la mezcla se calentó a 60ºC durante 30 min antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente y agregar acetato etílico (10 ml). La mezcla se filtró y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato etílico (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice, eluyendo con acetato etílico/metanol/amoniaco 96:3:1. El producto puro se aisló en forma de aceite incoloro. Rendimiento (0,18 g, 11%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3} 500 MHz) 1,12 (d, 3H); 2,6-2,7 (br m, 2H); 3,0-3,15 (m, 5H); 6,9 (m, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H); MS (MH^{+}) 319,1.
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De manera análoga, se prepararon los siguientes compuestos:
1-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-3,5-dimetil-piperazina (+/-)-4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazina (+/-)-4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazina (+/-)-4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazina (+/-)-4-[2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazina (+/-)-4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2-metil-piperazina (+/-)-4-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2-metil-piperazina 4-[5-cloro-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2(R)-metil-piperazina 4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2(R),5(S)-dimetil-piperazina 
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Preparación de intermedios II según el método b, en donde A representa un polímero insoluble Preparación de complejos de hierro Hexafluorofosfato de \eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienil-hierro (II)
Se suspendieron ferroceno (167 g), tricloruro de aluminio anhidro (238 g) y aluminio en polvo (24 g) en 1,2-diclorobenceno (500 ml), y se calentó a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h con agitación intensa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó con cuidado agua (1000 ml) en pequeñas porciones, mientras se enfrió en un baño de hielo. Se agregó éter dietílico (500 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 300 ml). La fase acuosa se filtró, y se agregó hexafluorofosfato de amonio acuoso (60 g en 50 ml de agua) en pequeñas porciones, bajo agitación. El producto se dejó precipitar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, el precipitado se retiró por filtración, se lavó intensamente con agua, y se secó al vacío (50ºC), para dar 81 g (21%) del compuesto del título en forma de polvo de color amarillo claro. ^{1}H RMN (D_{6}-DMSO): 5,29 (s, 5H); 6,48 (m, 2H); 7,07 (m, 2H).
Preparación de aminas unidas a poliestireno 4-[(piperazin-1-il)-carboniloxi-metil]-fenoximetil poliestireno
Se suspendió 4-[(4-nitrofenoxi)-carboniloxi-metil]-fenoxi-metil poliestireno (267 g, 235 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 l). Se agregaron N-metilmorfolina (238,0 g, 2,35 mol) y piperazina (102,0 g, 1,17 mol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La resina se separó por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (2 x 1 l), tetrahidrofurano (2 x 1 l), agua (1 x 500 ml), metanol (2 x 1 l), tetrahidrofurano (2 x 1 l), y metanol (1 x 1l). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 500 ml) y se secó al vacío (25ºC, 36 h) para dar una resina prácticamente incolora (240,0 g).
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De manera análoga, se prepararon las siguientes diaminas unidas a poliestireno:
4-[(2,5-dimetil-piperazin-1-il)-carboniloxi-metil]-fenoximetil poliestireno 4-[(3-metil-piperazin-1-il)-carboniloxi-metil]-fenoximetil poliestireno 
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Preparación de hexafluorofosfatos de \eta^{6}-1,2-aril-\eta^{5}-ciclopentadienil-hierro (II) unidos a resina Hexafluorofosfato de 4-({4-[\eta^{6}-(2-clorofenil)-\eta^{5}-ciclopentadienil-hierro(II)]-piperazin-1-il}-carboniloxi-metil)- fenoximetil poliestireno
Se suspendió 4-[(piperazin-1-il)-carboniloxi-metil]-fenoximetil poliestireno (115,1 g, 92 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1,6 l), y se agregó hexafluorofosfato de \eta^{6}-1,2-diclorobenceno-\eta^{5}-ciclopentadienil-hierro (II) (76,0 g, 184 mmol), seguido de carbonato de potasio (50,9 g, 368 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la resina se separó por filtración, y se lavó con tetrahidrofurano (2 x 500 ml), agua (2 x 250 ml), tetrahidrofurano (2 x 500 ml), agua (2 x 250 ml), metanol (2 x 250 ml), diclorometano (2 x 250 ml), y metanol (2 x 250 ml). Por último, la resina se lavó con diclorometano (3 x 500 ml), y se secó al vacío (25ºC, 36 h) para dar una resina de color anaranjado oscuro (142 g).
De manera análoga, se prepararon los siguientes complejos de hierro unidos a poliestireno:
Hexafluorofosfato de 4-({4-[\eta^{6}-(2-clorofenil)-\eta^{5}-ciclopentadienil-hierro(II)]-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-carboni- loxi-metil)-fenoximetil poliestireno
Hexafluorofosfato de 4-({4-[\eta^{6}-(2-clorofenil)-\eta^{5}-ciclopentadienil-hierro(II)]-3-metil-piperazin-1-il}-carboniloxi-metil)-fenoximetil poliestireno 
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Preparación de orto-(aril-sulfanil)-fenil-piperazinas (+/-)-1-[2-(4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazina
A una solución de 4-metil-tiofenol (1,4 g, 9,8 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano/dimetilformamida (5 ml), se agregó con cuidado hidruro sódico (7,4 mmol, al 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente (precaución: generación de hidrógeno). La mezcla se agitó durante 30 min adicionales después de haber cesado la generación de hidrógeno. Subsiguientemente, se agregó hexafluorofosfato de 4-({4-[\eta^{6}-(2-clorofenil)-\eta^{5}-ciclopentadienil-hierro(II)]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-carbonil-oximetil)-fenoximetil poliestireno (3,5 g, 2,45 mmol), y la mezcla se agitó a 55ºC durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la resina se separó por filtración, y se lavó con tetrahidrofurano (2 x 50 ml), tetrahidrofurano/agua (1:1) (2 x 50 ml), N,N-dimetilformamida (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml), metanol (3 x 50 ml), tetrahidrofurano (3 x 50 ml), y subsiguientemente con metanol y tetrahidrofurano (sendos 50 ml, 5 ciclos). Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 x 50 ml) y se secó al vacío (25ºC, 12 h) para dar una resina de color anaranjado oscuro. La resina obtenida de esta forma, y una solución 0,5 M de 1,10-fenantrolina en una mezcla 3:1 de piridina/agua (20 ml) se introdujo en un tubo reactor transparente a la luz. La suspensión se agitó por rotación, bajo irradiación con luz visible durante 12 h. La resina se filtró y lavó con metanol (2 x 25 ml), agua (2 x 25 ml), y tetrahidrofurano (3 x 25 ml), hasta que las soluciones de lavado fueron incoloras (aprox. 5 ciclos), y se repitió el procedimiento de irradiación hasta que la descomplejación fue completa (aprox. 5 ciclos). Después de completar la descomplejación, la resina se lavó con diclorometano (3 x 25 ml), y se secó al vacío (25ºC, 12 h) para obtener una resina de color pardo claro. Se suspendieron 3,7 g (24 mmol) de la resina obtenida de esta forma en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La resina se separó por filtración y se lavó con diclorometano (5 x 0,5 ml). Después de la evaporación del filtrado de los disolventes volátiles al vacío, se obtuvo un aceite de color anaranjado. El producto bruto se purificó por LC-MS preparativa y, subsiguientemente, por cromatografía de intercambio iónico.
LC/MS (m/z) 313,2 (MH^{+}); RT = 2,17; pureza (UV, ELSD): 87,1%, 98,7%; rendimiento: 47,8 mg (6%).
De manera análoga, se prepararon las siguientes aril-piperazinas:
(+/-)-1-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazina (+/-)-1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazina (+/-)-1-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazina (+/-)-1-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2-metil-piperazina (+/-)-1-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina 
\newpage
Preparación de intermedios de fórmula III, en la que A es un polímero insoluble 4-[cloroacetoxi-metil]-fenoximetil poliestireno
Se suspendió resina de Wang (10 g, 10,3 mmol) en diclorometano (100 ml) y se enfrió a 0ºC. Se agregó diisopropil-etilamina (9 ml, 52 mmol). Lentamente, se agregó cloruro de cloroacetilo. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y, seguidamente, se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se separó por filtración, y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 x 100 ml), diclorometano (2 x 100 ml), dimetilformamida (3 x 100 ml), y diclorometano (2 x 100 ml), y se secó al vacío (25ºC, 16 h).
De manera análoga, se preparó la resina siguiente:
4-[2-cloro-propioniloxi-metil]-fenoximetil poliestireno 
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Preparación de intermedios II por el método c 4-(2-bromo-fenoxi)-bifenilo
Una mezcla de 2-bromofenol (2,08 g, 12 mmol), ácido 4-bifenil-borónico (4,75 g, 24 mmol), Cu(OAc)_{2} (2,20 g, 12 mmol), y trietilamina (6,1 g, 60 mmol) en dioxano (100 ml) se agitó durante 48 h. La mezcla bruta se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con acetato etílico/heptano 1:9. Rendimiento: 0,73 g (19%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 4H); MS(m/z): 325,1.
(+/-)-1-[2-(bifenil-4-il-oxi)-fenil]-3-metil-piperazina
Una mezcla de 4-(2-bromo-fenoxi)-bifenilo (0,73 g, 2,25 mmol), rac-2-metil-piperazina (0,285 g, 0,285 mmol), Pd_{2}dba_{3} (0,022 g, 1% en moles), rac-binap (0,043 g, 3% en moles), y NaOBu^{t} (0,300 g, 3,12 mmol) en tolueno anhidro (15 ml) bajo argón se agitó a 90ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y evapora sobre gel de sílice, y se purifica por cromatografía de columna, eluyendo con acetato etílico/heptano 1:2. Rendimiento: 0,264 g (34%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): 7,55 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 5H), 3,30-3,35 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,62-2,80 (m, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 1,60-2,00 (br, 1H), 0,99 (d, 3H); MS(m/z): 345,1.
Preparación de compuestos de la invención Ejemplo 1 1a Ácido (+/-)-{4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
Se disolvieron 4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazina (0,5 g, 1,5 mmol) y N-etil-diisopropilamina (0,315 ml, 1,8 mmol) en acetonitrilo (10 ml), y se colocaron bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó bromoacetato etílico (0,19 ml, 1,7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó, entonces, a la mezcla una pequeña cantidad de gel de sílice, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto, absorbido sobre gel de sílice, se vertió en un cartucho de sílice y se eluyó con diclorometano/heptano/acetato etílico (60:35:5). Se aisló el éster de fracciones relevantes en forma de aceite ligero (300 mg, 48%). A continuación, el éster se disolvió en etanol (10 ml) y se agregó NaOH 2N (5 ml). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se evaporó al vacío, y se disolvió el residuo en acetato etílico (50 ml). Se agregó HCl 2N (15 ml), y se separaron las fases. La fase acuosa se re-extrajo con acetato etílico (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano, precipitó mediante la adición de heptano, y se separó al vacío el disolvente. Rendimiento (280 mg, 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): 0,87 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,6 (m, 3H), 4,11 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,55 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,42 (d, 2H); LC-MS (m/z) (MH^{+}) 387,4; RT = 2,22 (UV, ELSD) 98%, 97%
y, de forma análoga, se prepararon los siguientes compuestos:
1b Ácido (+/-)-{4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): 0,80 (d, 3H), 1,28 (d, 3H), 2,92-3,18 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,50 (m, 4H); LC-MS (m/z) (MH^{+}): 391,2; RT = 2,43 (UV, ELSD) 99%, 99%. Rendimiento: 420 mg.
1c Ácido (+/-)-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): 0,76 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,30 (s, 9H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,47 (d, 2H); LC-MS (m/z) (MH^{+}): 412,9; RT = 2,70 (UV, ELSD) 95%, 99%. Rendimiento: 550 mg.
1d Ácido (+/-)-{4-[2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz): 0,80 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 3H), 3,87 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,54 (dd, 2H); LC-MS (m/z) (MH^{+}); RT = 2,24 (UV, ELSD) 95%, 99%. Rendimiento: 180 mg.
1e Ácido (+/-)-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]2-metil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
LC/MS (m/z) 399,2 (MH^{+}); RT = 2,54; pureza (UV, ELSD): 100%, 100%; rendimiento: 10,4 mg.
1f Ácido (+/-)-{4-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]--2-metil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
LC/MS (m/z) 385,1 (MH^{+}); RT = 2,45; pureza (UV, ELSD): 88%, 100%; rendimiento: 11 mg.
1g Ácido (+/-)-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-propiónico, hidrocloruro
LC/MS (m/z) 427,0 (MH^{+}); RT = 2,76; pureza (UV, ELSD); 86%, 98%; rendimiento: 27 mg.
1h Ácido {4-[5-cloro-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2(R)-metil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
^{1}H RMN (DMSO, 500 MHz): 1,40 (d, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,25-3,48 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,75 (m 1H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,42 (d, 2H).
LC/MS (m/z) 407,3 (MH^{+}); RT = 2,79; pureza (UV, ELSD): 95%, 100%; rendimiento: 225 mg.
1i Ácido {4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2(R),5(S)-dimetil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
^{1}H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 0,85 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 2,95 (t, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,53 (d, 1H), 3,60-3,65 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 3,92 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,42 (d, 2H).
LC/MS (m/z) 387,3 (MH^{+}); RT = 2,22; pureza (UV, ELSD): 97%, 96,9%; rendimiento: 607 mg.
1j Ácido {4-[5-cloro-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2,2-dimetil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
^{1}H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 1,58 (s, 6H), 3,20 (s, 2H), 3,20-3,60 (br m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,40 (d, 2H).
LC/MS (m/z): 421,1 (MH^{+}); RT = 2,41; pureza (UV, ELSD); 96%, 98%; rendimiento: 1,18 g.
1k Ácido {4-[5-cloro-2-(4-trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
LC/MS (m/z): 445,1 (MH^{+}); RT = 2,50; pureza (UV, ELSD): 88%, 72%; rendimiento: 20 mg.
1l Ácido {4-[5-cloro-2-(3-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2(R)-metil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
^{1}H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 1,32 (d, 3H), 3,05 (m, 1H), 3.10-3,40 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,10 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H).
LC/MS (m/z) 407,2 (MH^{+}); RT = 2,41; pureza (UV, ELSD): 99,6%, 100%; rendimiento: 1,26 g.
1m Ácido {4-[2-(bifenil-4-il-oxi)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
^{1}H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 7,60 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,95-7,20 (m, 6H), 5,00-6,50 (br, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3.05-3,15 (m, 1H), 1,17 (m, 3H).
LC/MS (m/z): 403,0; RT = 2,45; pureza: (UV, ELSD): 96,7%, 99,4%; rendimiento: 0,116 g (43%).
Ejemplo 2 2a Ácido (+/-)-{4-[2-(4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
Se agregó una solución de [2-(4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazina (10 mg, 0,03 mmol) y diisopropil-etilamina (0,02 ml, 0,11 mmol) a 4-[cloroacetoxi-metil]-fenoximetil poliestireno (100 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó mediante sacudidas durante la noche a 70ºC. La resina se separó por filtración, y se lavó con N,N-dimetilformamida (4 ml), metanol (4 ml), y diclorometano (4 ml). La resina se suspendió en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (1,5 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La resina se separó por filtración y se lavó con diclorometano (1 ml). Se recogieron los extractos orgánicos y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por LC-MS preparativa.
LC/MS (m/z): 371,1 (MH^{+}); RT = 2,24; pureza (UV, ELSD): 100%, 100%; rendimiento: 1,6 mg.
De manera análoga, se prepararon los compuestos siguientes:
2b Ácido (+/-)-{4-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
LC/MS (m/z): 399,0 (MH^{+}); RT = 2,48; pureza (UV, ELSD): 98,3%, 100%; rendimiento: 2,2 mg.
2c Ácido (+/-)-{4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
LC/MS (m/z): 385,0 (MH^{+}); RT = 2,37; pureza (UV, ELSD): 99,8%, 100%; rendimiento: 4,7 mg.
2d Ácido (+/-)-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-propiónico, hidrocloruro
LC/MS (m/z): 386,7 (MH^{+}); RT = 2,14; pureza (UV, ELSD): 91,9%, 99,2%; rendimiento: 3,2 mg.
2e Ácido (+/-)-{4-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin-1-il]-acético, hidrocloruro
LC/MS (m/z): 370,8 (MH^{+}); RT = 2,35; pureza (UV, ELSD): 89,0%, 99,9%; rendimiento: 3,2 mg.
2f Ácido (+/-)-2-{4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-metil-piperazin-1-il]-propiónico, hidrocloruro
LC/MS (m/z): 386,7 (MH^{+}); RT = 2,63; pureza (UV, ELSD): 91,9%, 99,2%; rendimiento: 3,2 mg.
Ensayos farmacológicos
Los compuestos de la invención se analizaron en un ensayo reconocido y fiable que mide la captación de glicina:
Captación de [^{3}H]-glicina
Se sembraron en placas de 96 pocillos células transfectadas con GlyT-1g humano. Antes del experimento, las células se lavaron dos veces en HBS (Hepes-tris 10 mM (pH 7,4), KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgSO_{4} 2,5 mM), y se pre-incubaron con el compuesto de ensayo durante 6 minutos. A continuación, se agregó ^{3}H-glicina 10 nM a cada pocillo y se prosiguió la incubación durante 15 min. Las células se lavaron dos veces en HBS. Se agregó fluido de escintilación y las placas se sometieron a recuento en un contador de escintilación Trilux (Wallac).
Los resultados del ensayo demostraron que todos los compuestos de la invención mostraron una inhibición por debajo de 2000 nM como CI_{50} en el ensayo anteriormente mencionado. La mayoría de los compuestos estuvo entre 150 nM y 850 nM.
Experimentos de microdiálisis en roedores demostraron que la administración de compuestos de la invención seleccionados dio como resultado un aumento de la concentración de glicina en el cerebro. Adicionalmente, en un modelo de psicosis en roedores, compuestos de la invención seleccionados revirtieron los síntomas de la hiperactividad inducida por anfetamina.

Claims (13)

1. Un compuesto representado por la fórmula general I
13
Y es N;
X significa O ó S;
m es 1;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
q es 0, 1 ó 2;
s es 0, 1, 2 ó 3;
r es 0, 1 ó 2;
Q significa C;
A es OR^{6}, en donde R^{6} significa hidrógeno;
AR significa fenilo;
Cada R^{4} significa, individualmente, alquilo-(C_{1-6}), cicloalquilo-(C_{3-8}) o cicloalquil-(C_{3-8})-alquilo-(C_{1-6});
Cada R^{1} se selecciona independientemente del grupo consistente en alquilo-(C_{1-6}), o dos R^{1} unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un cicloalquilo espiro-unido de 3-6 miembros;
Cada R^{2} se selecciona independientemente de los grupos consistentes en halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxi, alqu(en/in)il-(C_{1-6})-sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), halo-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), halo-alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxi, cicloalqu(en/in)ilo-(C_{3-8}), cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), acilo, alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxicarbonilo, alqu(en/in)il-(C_{1-6})-sulfonilo, o -NR^{9}R^{10}, en donde R^{9} y R^{10} significan, independientemente, hidrógeno, alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), cicloalqu(en/in)ilo-(C_{3-8}), cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), o arilo, o R^{9} y R^{10}, juntos, forman un anillo de 3-7 miembros que, opcionalmente, contiene un heteroátomo adicional;
Cada R^{3}, que está sustituido en AR, se selecciona independientemente de un grupo consistente en halógeno, ciano, nitro, alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxi, alqu(en/in)il-(C_{1-6})-sulfanilo, hidroxi, hidroxi-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), halo-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), halo-alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxi, cicloalqu(en/in)ilo-(C_{3-8}), cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), alqu(en/in)il-(C_{1-6})-sulfonilo, arilo, aril-alqu(en/in)il-(C_{1-6})-oxi, aril-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), alqu
(en/in)il-(C_{1-6})-oxicarbonilo, acilo, -NHCO-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), -CONR^{11}R^{12}, en donde R^{11} y R^{12} significan, independientemente, hidrógeno, alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), cicloalqu(en/in)ilo-(C_{3-8}), cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), o arilo, o R^{11} y R^{12}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-7 miembros que contiene, opcionalmente, un heteroátomo adicional;
o NR^{13}R^{14}, en donde R^{13} y R^{14} significan, independientemente, hidrógeno, alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), cicloalqu(en/in)ilo-(C_{3-8}), cicloalqu(en/in)il-(C_{3-8})-alqu(en/in)ilo-(C_{1-6}), o arilo; o R^{13} y R^{14}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-7 miembros que contiene, opcionalmente, un heteroátomo adicional;
\newpage
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes juntos forman un anillo fusionado al anillo AR, seleccionado del grupo consistente en
14
en donde W es O ó S, y R’ y R'' son hidrógeno o alquilo-(C_{1-6});
o dos sustituyentes R^{3} adyacentes juntos forman un sistema heteroaromático fusionado, que contiene uno o dos heteroátomos fusionados con AR,
o una sal de adición de ácido del mismo.
2. Los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es S.
3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde p es 1 ó 2.
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde q es 0.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde r es 0 ó 1.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde s es 1 ó 2.
7. El compuesto según las reivindicaciones 1 a 8, en donde AR es fenilo, r y q son 0, p es 1 ó 2, s es 1 ó 2, r es 0 ó 1; m es 1, R^{1} es CH_{3}, A es OH, Q es C, Y es N, y X es S.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde cada R^{3} se selecciona, independientemente, de halógeno, alcoxi-(C_{1-6}) o alquilo-(C_{1-6}).
9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R^{3} se selecciona del grupo consistente en Cl, F, OCH_{3}, t-butilo, 2-propilo o metilo.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{4} es CH_{3}.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-cloro-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-fluoro-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-2-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-propiónico,
Ácido {4-[5-cloro-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2(R)-metil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido {4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2(R),5(S)-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido {4-[5-cloro-2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2,2-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[5-cloro-2-(4-trifluorometil-fenilsulfanil)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido {4-[5-cloro-2-(3-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2(R)-metil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-fenil-feniloxi)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il}-acético, 
\newpage
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-metil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-{4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-trans-2,5-dimetil-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-2-{4-[2-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-fenil]-3-metilpiperazin-1-il}-propiónico,
Ácido {4-[2-(4-isopropil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin-1-il}-acético,
Ácido (+/-)-2-{4-[2-(4-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-3-metil-piperazin-1-il}-propiónico,
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 11, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 11, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo consistente en esquizofrenia, incluidos los síntomas tanto positivos como negativos de esquizofrenia y otras psicosis, y en la mejoría de la cognición en trastornos en los cuales los procesos cognitivos se encuentran disminuidos, es decir, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia por SIDA, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, o enfermedades en las que el cerebro está dañado por influencias internas o externas tales como traumatismo de la cabeza o ictus, y trastornos convulsivos tales como epilepsia, espasticidad o mioclono.
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