JP2005513128A - アリールオキシフェニル及びアリールスルファニルフェニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は式(I)で表わされる化合物(式中、置換基は本願明細書中に定義された通りである。)を提供する。この化合物は価値あるグリシントランスポーター阻害剤である。
【化1】
Description
本発明はグリシントランスポーター阻害剤であって、それ自体CNSでの疾患の治療に有効である新規化合物に関する。
グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系(CNS)において重要な興奮性アミノ酸であり、2種類のレセプター、たとえばそれぞれイオン誘起型及び代謝調節型レセプターによって作用する。イオン誘起型グルタミン酸レセプターはこれらのレセプターに対するアゴニスト親和性に基づき3つのサブタイプ、すなわちN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)、(R,S)−2−アミノ−3−(3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)プロパン酸(AMPA)及びカイニン酸(又はカイナート)レセプターに分けられる。
NMDAレセプターは媒介化合物(modulatory compound) 、たとえばグリシン及びポリアミドに対する結合部位を有する。そのレセプターへのグリシンの結合はNMDAレセプター活性化を増加させる。このようなNMDAレセプター活性化は、統合失調症及びNMDAレセプター機能障害に関連する他の疾患の治療にとって有効な目標である。活性化はグリシントランスポーターの阻害によって達成すること可能である。
分子クローニングは2種のグリシンレセプター、ClyT−1及びClyT−2の存在を明らかにした。この場合、ClyT−1を更にClyT−1a,ClyT−1b及びClyT−1cに副分類することができる。
NMDAレセプターは化合物、たとえば統合失調症に似る精神病状態を誘発するフェンシクリジンによって遮断される。同様に、NMDAアンタゴニスト、たとえばケタミンは統合失調症に類似する陰性及び認知症状を誘発する。これはNMDAレセプター機能障害が統合失調症の病態生理学に関与していることを示す。
NMDAレセプターは多くの疾患、たとえば苦痛(Yaksh Pian 1989, 37, 111-123) 、痙性、ミオクロヌス及び癲癇(Truong等、Movement Disorders 1988, 3, 77-87), 学習及び記憶(Rison 等、Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552) に関連していた。
したがって、グリシントランスポーターアンタゴニスト又は阻害剤は統合失調症の治療に非常に有益であると考えられる(Javitt, 国際特許出願(WO)第97/20533号明細書)。
グリシントランスポーターアンタゴニスト又は阻害剤は統合失調症(統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて)、その他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、AIDS痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患の治療に有用であると考えられる。同様に、痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスはグリシントランスポーターアンタゴニストによって利点を得ることができる。
グリシンを用いる臨床実験が報告された(Javitt等、Am. J. Psychiatry 1994,151, 1234-1236),(Leidermann等、Psychiatry 1996, 39, 213-215) 。多くの薬用量のグリシンによる治療は統合失調症の症状を改善すると報告されている。NMDA関連疾患の治療のためにグリシントランスポーターに対するリガンドとしてのより一層有効な化合物が要求される。
本発明の化合物はグリシントランスポーターの有効な阻害剤であって、したがってこれらがNMDA機能障害に関連する疾患の治療に有用である化合物を提供する。
発明の要旨
本発明は、一般式I
本発明は、一般式I
{式中、
YはN、C又はCHであり、
XはO又はSを示し、
mは1又は2であり、
pは0,1,2,3又は4であり、
qは0,1又は2であり、
sは0,1,2又は3であり、
rは0、1又は2である;
QはC、P- OR5 又はS=Oであり, この際R5 は水素又はC1-6 −アルキルを示す;
AはOR6 であり、この際R6 は水素、C1-6 −アルキル、アリール又はアリール- C1-6 −アルキルを示し、この際アリールはハロゲン、CF3,OCF3,CN, NO2 又はC1-6 −アルキルによって置換されていてよい;
ARはフェニル又はヘテロアリールを示す;
各R4 は個々にC1-6 −アルキル、C3-8 −シクロアルキル又はC3-8 −シクロアルキル −C1-6 −アルキルを示す;
点線は任意の結合を示す;
各R1 は独立してC1-6 −アルキルより成る群から選ばれるか又は同一の炭素原子に結合 する2つのR1 は3〜6員のスピロ結合された環状アルキルを形成することができ、
各R2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1- 6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルファニ ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −ア ル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C3-8 − シクロ(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ /キニ)ル、アシル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシカルボニル、C1-6 − アル(キ/ケニ/キニ)ルスルホニル、又は−NR9 R10 [式中、R9 及びR10は独 立して水素、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル 、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル又はアリー ルを示すかあるいはR9 及びR10は一緒になって3〜7員の環を形成し、この環は場合 により別のヘテロ原子1個を含む]より成る群から選ばれる;
各R3 (これはARに置換されている)は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −ア ル(キ/ケニ/キニ)ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1-6 −アル(キ/ ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ /ケニ/キニ)ルオキシ、C3-8 −シクロ(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルス ルホニル、アリール、アリール−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、アリール −C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、アリール−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル オキシカルボニル、アシル、−NHCO−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、−CO NR11R12[式中、R11及びR12は独立して水素、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル 、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 − アル(キ/ケニ/キニ)ル又はアリールを示すかあるいはR11及びR12はこれらが結合 する窒素原子と一緒になって3〜7員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子1個を含む];又は
−NR13R14[式中、R13及びR14は独立して水素、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ) ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル又はアリールを示すかあるいはR13及びR14はこれが結合 する窒素原子と一緒になって3〜7員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子1個を含む];
より成る群から選ばれるか、
又は2つの隣接するR3 置換基は一緒になって
YはN、C又はCHであり、
XはO又はSを示し、
mは1又は2であり、
pは0,1,2,3又は4であり、
qは0,1又は2であり、
sは0,1,2又は3であり、
rは0、1又は2である;
QはC、P- OR5 又はS=Oであり, この際R5 は水素又はC1-6 −アルキルを示す;
AはOR6 であり、この際R6 は水素、C1-6 −アルキル、アリール又はアリール- C1-6 −アルキルを示し、この際アリールはハロゲン、CF3,OCF3,CN, NO2 又はC1-6 −アルキルによって置換されていてよい;
ARはフェニル又はヘテロアリールを示す;
各R4 は個々にC1-6 −アルキル、C3-8 −シクロアルキル又はC3-8 −シクロアルキル −C1-6 −アルキルを示す;
点線は任意の結合を示す;
各R1 は独立してC1-6 −アルキルより成る群から選ばれるか又は同一の炭素原子に結合 する2つのR1 は3〜6員のスピロ結合された環状アルキルを形成することができ、
各R2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1- 6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルファニ ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −ア ル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C3-8 − シクロ(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ /キニ)ル、アシル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシカルボニル、C1-6 − アル(キ/ケニ/キニ)ルスルホニル、又は−NR9 R10 [式中、R9 及びR10は独 立して水素、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル 、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル又はアリー ルを示すかあるいはR9 及びR10は一緒になって3〜7員の環を形成し、この環は場合 により別のヘテロ原子1個を含む]より成る群から選ばれる;
各R3 (これはARに置換されている)は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −ア ル(キ/ケニ/キニ)ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1-6 −アル(キ/ ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ /ケニ/キニ)ルオキシ、C3-8 −シクロ(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルス ルホニル、アリール、アリール−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、アリール −C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、アリール−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル オキシカルボニル、アシル、−NHCO−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、−CO NR11R12[式中、R11及びR12は独立して水素、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル 、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 − アル(キ/ケニ/キニ)ル又はアリールを示すかあるいはR11及びR12はこれらが結合 する窒素原子と一緒になって3〜7員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子1個を含む];又は
−NR13R14[式中、R13及びR14は独立して水素、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ) ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル又はアリールを示すかあるいはR13及びR14はこれが結合 する窒素原子と一緒になって3〜7員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子1個を含む];
より成る群から選ばれるか、
又は2つの隣接するR3 置換基は一緒になって
(式中、
WはO又はSであり、
R’及びR”は水素又はC1-6 −アルキルである。)
より成る群から選ばれる、AR環に縮合された環を形成するか、
又は2つの隣接するR3 置換基は一緒になってARに縮合される、ヘテロ原子1又は2個 を含む縮合ヘテロ芳香族系を形成する。}
で表わされる化合物又はその酸付加塩を提供する。
WはO又はSであり、
R’及びR”は水素又はC1-6 −アルキルである。)
より成る群から選ばれる、AR環に縮合された環を形成するか、
又は2つの隣接するR3 置換基は一緒になってARに縮合される、ヘテロ原子1又は2個 を含む縮合ヘテロ芳香族系を形成する。}
で表わされる化合物又はその酸付加塩を提供する。
整数p、q、r又はsが0である場合、置換基は水素である。
YがCである場合、点線は存在する。YがN又はCHである場合、点線は存在しない。
本発明は医薬として使用される上記式Iで表わされる化合物を提供する。
本発明は上記式Iで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩及び少なくとも1個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調合物を提供する。
本発明は、統合失調症(統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて)及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、AIDS痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患、及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療用医薬の製造に上記式Iで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を使用する方法を提供する。
本発明は、ヒトを含めた動物生体における、統合失調症(統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて)及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、AIDS痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療方法において、上記式Iで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを特徴とする、上記治療方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施態様はYがNである場合である。
本発明の好ましい実施態様はYがNである場合である。
本発明の好ましい実施態様はXがSである場合である。
本発明の好ましい実施態様はQがCである場合である。
本発明の好ましい実施態様はAがOHである場合である。
本発明の好ましい実施態様はpが1又は2である場合である。
本発明の好ましい実施態様はmが1である場合である。
本発明の好ましい実施態様はqが0である場合である。
本発明の好ましい実施態様はrが0又は1である場合である。
本発明の好ましい実施態様はsが1又は2である場合である。
本発明の好ましい実施態様はARが、フェニル, チオフェン, ピリジル, ピリミジル, チアゾリル, イミダゾリル又はベンゾチアゾリルを示す場合である。
本発明の好ましい実施態様はR4 がCH3 である場合である。
本発明の好ましい実施態様はARがフェニル、r及びqが共に0、pが1又は2、sが1又は2、rが0又は1; mが1、R1 がCH3 、AがOH、QがC、YがN、そしてXがSである場合である。
本発明の更に好ましい実施態様は各R3 が独立してハロゲン、C1-6 −アルコキシ又はC1-6 −アルキルより成る群から選ばれる場合である。
上記の更に好ましい実施態様はR3 がCl、F、OCH3 、t−ブチル、2−プロピル又はメチルより成る群から選ばれ場合である。
上記更にに好ましい実施態様は化合物が次のいずれかである場合である:
(+/-)-{4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸
(+/-)-2-{4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチルピペラジン-1- イル}- プロピオン酸、
{4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル}酢酸
{4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R), 5 (S)- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸
{4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2, 2- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [5-クロロ-2- (4- トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
{4- [5-クロロ-2- (3- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4-[2-(4-フェニル- フェニルオキシ)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)-2- {4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチルピペラジン-1- イル}- プロピオン酸、
{4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)-2- {4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチル- ピペラジン-1- イル}- プロピオン酸又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
(+/-)-{4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸
(+/-)-2-{4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチルピペラジン-1- イル}- プロピオン酸、
{4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル}酢酸
{4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R), 5 (S)- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸
{4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2, 2- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [5-クロロ-2- (4- トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
{4- [5-クロロ-2- (3- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4-[2-(4-フェニル- フェニルオキシ)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)-2- {4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチルピペラジン-1- イル}- プロピオン酸、
{4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)-2- {4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチル- ピペラジン-1- イル}- プロピオン酸又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
置換基の定義
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
表現“C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル”はC1-6 −アルキル基、C2-6 アルケニル基又はC2-6 アルキニル基を意味する。表現“C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル”はC3-8 −シクロアルキル−又はシクロアルケニル−基を意味する。
用語“C1-6 アルキル”は、炭素原子1〜6個を有する分枝状又は線状アルキル基を示し、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2- プロピル及び2-メチル-1- プロピルを含むがこれらに限定されない。
同様に、用語“C2-6 アルケニル及びC2-6 アルキニル”夫々は、少なくとも1個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子2〜6個を有する基を示し、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを含むがこれらに限定されない。
用語“C3-8 シクロアルキル”は炭素原子3〜8個を有する単環状又は二環状炭素環を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
用語“C3-8 シクロアルケニル”は炭素原子3〜8個を有しかつ二重結合1個含む単環状又は二環状炭素環を示す。
用語“C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル及びC1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル”は上記に定義された通りである。
用語“C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルファニル、ヒドロキシ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルホニル等”はC1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルが上記に定義された通りであるような基を示す。
ここで使用されるように、用語“C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシカルボニル”は式C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル−O−CO−(式中、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルは上記に定義された通りである。)で表わされる基を示す。
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル基、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール -C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルカルボニル基、C3-8 シクロアル(キ/ケニ)ルカルボニル基又はC3-8 シクロアルアル(キ/ケニ)ル- C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルカルボニル基を示す。
ここで使用されるように別のヘテロ原子1個を場合により有する3−7員環なる用語は、環系、たとえば1−モルホリニル、1−ピペリジニル、1−アゼピニル、1−ピペラジニル、1−ホモピペラジニル、1−イミダゾリル、1−ピロリル又は1−ピラゾリルを示し、これらのすべてはC1-6 −アルキルによってさらに置換されていてよい。
ヘテロアリール成る用語は5−員の単環状環、たとえば3H−1,2,3−オキサチアゾール、1,3,2−オキサチアゾール、1,3,2−ジオキサゾール、3H−1,2,3−ジチアゾール、1,3,2−ジチアゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1H−1,2,3−トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、1H−イミダゾール、1H−ピラゾール、1H−ピロール、フラン又はチオフェン及び6−員の単環状環、たとえば1,2,3−オキサチアジン、1,2,4−オキサチアジン、1,2,5−オキサチアジン、1,4,2−オキサチアジン、1,4,3−オキサチアジン、1,2,3−ジオキサジン、1,2,4−ジオキサジン、4H−1,3,2−ジオキサジン、1,4,2−ジオキサジン、2H−1,5,2−ジオキサジン、1,2,3−ジチアジン、1,2,4−ジチアジン、4H−1,3,2−ジチアジン、1,4,2−ジチアジン、2H−1,5,2−ジチアジン、2H−1,2,3−オキサジアジン、2H−1,2,4−オキサジアジン、2H−1,2,5−オキサジアジン、2H−1,2,6−オキサジアジン、2H−1,3,4−オキサジアジン、2H−1,2,3−チアジアジン、2H−1,2,4−チアジアジン、2H−1,2,5−チアジアジン、2H−1,2,6−チアジアジン、2H−1,3,4−チアジアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、2H−1,2−オキサジン、2H−1,3−オキサジン、2H−1,4−オキサジン、2H−1,2−チアジン、2H−1,3−チアジン、2H−1,4−チアジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、4H−1,3−オキサチイン、1,4−オキサチイン、4H−1,3−ジオキシン、1,4−ジオキシン、4H−1,3−ジチイン、1,4−ジチイン、ピリジン、2H−ピラン又は2H−チインを示すことができる。
用語“アリール”は炭素環状芳香族系、たとえばフェニル及びナフチルを意味する。
本発明の酸付加塩は、非毒性酸を用いて形成された本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩である。このような有機酸塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる。
本発明の化合物はいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物は異性体(すなわち対掌体又はジアステレオマー)の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を遊離することによって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物はまた、たとえばd- 又はl-塩(酒石酸塩、マンデル酸塩又はシヨウノウスルホン酸塩)の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の生成によって分割することができる。
当業者に公知の別の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
光学的に活性な化合物はまた、光学的に活性な出発化合物から製造することができる。
薬学的調合物
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。例:錠剤を、有効成分と慣用の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。佐剤又は希釈剤の例:コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、矯味矯臭、保存の目的に常に使用され、有効成分と適合するすべての他の佐剤又は添加物を使用することができる。
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。例:錠剤を、有効成分と慣用の佐剤(adjuvants) 及び(又は)希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。佐剤又は希釈剤の例:コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、矯味矯臭、保存の目的に常に使用され、有効成分と適合するすべての他の佐剤又は添加物を使用することができる。
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
本発明の薬学的調合物又は本発明に従って製造された調合物を、すべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調合物を製造するために、従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学的に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することができる。
通常、本発明の化合物を約0.01〜100mg の量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与するが有利である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0.05〜500mg 、もっとも好ましくは約0.1 〜50mgの範囲である。
本発明の化合物を次の一般法によって製造する:
式(II)で表わされるアミンを式(III)で表わされるアルキル化剤でアルキル化する:
式(II)で表わされるアミンを式(III)で表わされるアルキル化剤でアルキル化する:
(式中、Lは適当な離脱基、たとえばハロゲン又はトシレートである。)
置換基AR、R1 −R4 、Y、Q、X、A、m、p、q、r及びsは上記に定義された通りである。反応を、適当な溶剤、たとえば無機塩基、たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム又は有機塩基、たとえばN−エチルジイソプロピルアミンを有するエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で40〜120℃の高められた温度で通常実施する。式Iで表わされる化合物(式中、Qは炭素であり、AはOR6 であり、この際R6 は水素である。)を対応するエステルCOOR6 (式中、R6 は不溶性ポリマー又はC1-6 −アルキル、アリール又はアリール−C1-6 −アルキルである。)から製造することができる。変換を、塩基性条件下で、たとえばアルコール性溶剤中で水酸化ナトリウム水溶液を用いてあるいはR6 がt−ブチル基又は不溶性ポリマーである場合は酸性条件下で実施することができる。
置換基AR、R1 −R4 、Y、Q、X、A、m、p、q、r及びsは上記に定義された通りである。反応を、適当な溶剤、たとえば無機塩基、たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム又は有機塩基、たとえばN−エチルジイソプロピルアミンを有するエタノール、N,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で40〜120℃の高められた温度で通常実施する。式Iで表わされる化合物(式中、Qは炭素であり、AはOR6 であり、この際R6 は水素である。)を対応するエステルCOOR6 (式中、R6 は不溶性ポリマー又はC1-6 −アルキル、アリール又はアリール−C1-6 −アルキルである。)から製造することができる。変換を、塩基性条件下で、たとえばアルコール性溶剤中で水酸化ナトリウム水溶液を用いてあるいはR6 がt−ブチル基又は不溶性ポリマーである場合は酸性条件下で実施することができる。
式IIで表わされる化合物を次の反応のいずれかによって製造することができる:
a)式IV
a)式IV
(式中、R1 、R2 、m、p、q、X,Y及びZは上記に定義された通りである。)
で表わされる化合物を対応するジアゾニウム化合物に化学変換し、ついで化合物HX−AR−(R3 )s (式中、AR、X、R3 及びsは上記に定義された通りである。)と反応させる。
b)反応式Iに表わされる化学合成:
で表わされる化合物を対応するジアゾニウム化合物に化学変換し、ついで化合物HX−AR−(R3 )s (式中、AR、X、R3 及びsは上記に定義された通りである。)と反応させる。
b)反応式Iに表わされる化学合成:
反応式I
(式中、AR、R1 、R2 、R3 、s、m、p、q、及びXは上記に定義された通りであり、丸Sは固形担体を示す。)。
c)反応式IIに表わされる化学合成(式中、XはOであり、YはNである。):
(式中、AR、R1 、R2 、R3 、s、m、p、q、及びXは上記に定義された通りであり、丸Sは固形担体を示す。)。
c)反応式IIに表わされる化学合成(式中、XはOであり、YはNである。):
反応式II
d)式V
d)式V
(式中、R2 、R3 、X、s及びqは上述の通りであり、Gは臭素原子又はヨウ素原子である。)
で表わされる化合物を式VI
で表わされる化合物を式VI
(式中、R1 、m及びpは上記に定義された通りである。)を用いて化学変換する。
e)式VII
e)式VII
(式中、R1 、R2 、R3 、X、m、p、q及びsは上記に定義された通りであり、Rは水素原子か又はBOC基である。)
で表わされる化合物を脱水し、場合により同時に脱保護する。
f)式VIII
で表わされる化合物を脱水し、場合により同時に脱保護する。
f)式VIII
(式中、R1 、R2 、R3 、X、m、p、q及びsは上記に定義された通りである。)
で表わされる化合物中の二重結合を水素添加する。
g)式VII
で表わされる化合物中の二重結合を水素添加する。
g)式VII
(式中、R1 、R2 、R3 、X、m、p、q及びsは上記に定義された通りであり、Rは水素原子か又はBOC基である。)
で表わされる化合物を脱酸素 化し、脱保護化する。
方法a)による、ジアゾ化し、ついで化合物HX−AR−(R3 )s との反応は対応するアニリンのジアゾニウム塩を銅懸濁液含む水にチオフェノールのナトリウム塩を有する溶液に添加することによって行われる。式IVで表わされる出発化合物を以下に略述されるように製造する。フルオロニトロベンゼン誘導体をピペラジン誘導体と溶剤、たとえばDMF、NMP、又は有機塩基、たとえばトリエチルアミンを含むその他の双極性非プロトン溶剤中で反応させ、オルトニトロフェニルピペラジン誘導体を生じさせる。ニトロ基を当業者に周囲の標準処理を用いて引き続き還元し、式IVで表わされる出発化合物を生じさせる。
で表わされる化合物を脱酸素 化し、脱保護化する。
方法a)による、ジアゾ化し、ついで化合物HX−AR−(R3 )s との反応は対応するアニリンのジアゾニウム塩を銅懸濁液含む水にチオフェノールのナトリウム塩を有する溶液に添加することによって行われる。式IVで表わされる出発化合物を以下に略述されるように製造する。フルオロニトロベンゼン誘導体をピペラジン誘導体と溶剤、たとえばDMF、NMP、又は有機塩基、たとえばトリエチルアミンを含むその他の双極性非プロトン溶剤中で反応させ、オルトニトロフェニルピペラジン誘導体を生じさせる。ニトロ基を当業者に周囲の標準処理を用いて引き続き還元し、式IVで表わされる出発化合物を生じさせる。
2,5-ジメチルピペラジン誘導体に関して、N-ベンジル-2 (R), 5 (S)-ジメチルピペラジンを文献上公知の処理法(Aicher 等、 J. Med. Chem. 2000, 43, 236-249) したがって製造する。 N- ベンジル-2 (S), 5 (R) - ジメチルピペラジンを国際特許出願(WO)第00/71535号明細書にしたがって製造する。
方法b)の連続反応は国際特許出願(WO)第01/49681号明細書に記載された方法にしたがって製造することができる。ジアミン類は市場で入手されるか又は当業者に周知の方法によって合成される。η6 −1,2−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェートのような鉄錯体及び置換された同族体を、文献上公知の処理(Pearson 等、J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305)にしたがって合成するか又は当業者に周知の方法によって合成する。
方法c)の出発化合物はオルトブロモフェノールと適当なアリールボロン酸又はボロン酸エステルを文献上公知の処理法(Evans等, Tet. Lett, 1998,39, 2947-2940)でカップリングすることによって製造される。ついで生じたビアリールエーテルブロマイドをパラジウム触媒を用いてカップリングして保護されたピペラジンとし、その際保護基は概して(しかしもっぱらでない)tert- ブチルオキシカルボニル (BOC) 誘導体又はベンジルオキシカルボニル (CBZ) であってよく、ついで保護基 (PG) をたとえばBOC基の除去用アルコール性溶剤中で塩化水素を用いる酸性開裂によって又はCBZを除く場合接触水素化によって除去して式IIの中間体(式中、X はO 、Y は Nである。)を生じる。適する保護基の一般的除去法はテキストブック"Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016" に開示されている。
方法d)で式Vで表わされる化合物と式VIで表わされるジアミンの反応を、Nishiyama 等、Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620 に記載されているのと同様な方法で製造する。式Vで表わされる出発化合物をSchofer 等、Tetrahedron. 2001, 57, 3069-3073に記載されているのと同様な方法で製造する。
方法e)での式VIIで表わされる化合物の脱水反応、及び任意の同時の脱保護をPalmer等、J.Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているのと同様な方法で行う。式VIIで表わされる出発化合物(式中、R=H)を式VIIで表わされる化合物(式中、RはBOC基である。)から、メタノール中での塩酸を用いる脱保護によって製造する。式VIIで表わされる化合物をPalmer等、J.Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているように製造することができる。
方法f)による二重結合の還元を、パル(Parr) 装置中で低圧(<3気圧)で接触水素化によって又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン又はジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸中のNaBH4 からその場で製造される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ素誘導体を用いて一般に行う。
方法g)の式VIIで表わされる第三アルコール中間体(式中、RはBOC基である。)の脱オキシ化は、Hansen等、Synthesis 1999, 1925-1930 に記載されているのと同様な方法で変更されたBarton還元によって行われる。中間体の第三級アルコールを、対応する適宜置換された1−ブロモ−フェニルスルファニルベンゼン又はその対応するエステルから金属ハロゲン交換によって、ついで式IXで表わされる適当な求電子試薬をPlamer等 J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているのと同様な方法で添加して、製造する。適宜置換された1−ブロモ−フェニルスルファニルベンゼンを、Schopfer及びSchlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073 Bates等、Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 及びKwong 等、Org. Lett. 2002, 4, (近刊で) にしたがって適宜置換されたチオフェノールと適宜置換されたアリールヨーダイドの反応によって文献に記載されているのと同様な方法で製造する。対応する置換された1−ブロモ−フェノキシベンゼンをBuck等、Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626 によって記載されているように製造することができる。BOC基の除去は当業者に周知の標準法によって実施される。
分析LC−MSデータはIonSpray source 及びShimadzu LC-8A/SLC-10A LC システムを備えたPE Sciex API 150EX装置上で得られる。カラム:粒子サイズ3.5μmを有する30×4.6mm Waters Symmmetry C18 カラム;溶剤系:A=4分間で水/トリフルオロ酢酸(100:0.05)及びB=水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(5:95:0.03);方法:4分で及び流速2mL/分で90%A対100%Bの線状勾配溶離。純度はUV(254nm)及びELSDトレースのインテグレーションによって測定される。保持時間(RT)は分で表わされる。
分取LC−MS分離を同一の装置で行う。カラム:粒子サイズ5μmを有する50×20mmYMCODS−A;方法:7分間で及び流速22.7mL/分で80%A対100%Bの線状勾配溶離。分画コレクションは分流MS検出(split-flow MS detection) によって行う。
1H NMRスペクトルを500.13MHz でBruker Advance DRK500 で又は250.13MHz で Bruker AC 250 装置で記録する。重水素化メチレンクロライド (99.8%D)、クロロホルム (99.8%D)又はジメチルスルホキシド (99.9%D)を、溶剤として使用する。TMS を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度について使用する:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、 qui=五重線、h=七重線、dd=二重 二重線、dt=二重 三重線、dq=二重 四重線、tt=三重の三重線、m=多重線及びb (broad)=幅広い一重線。
イオンクロマトグラフィーに対して次の材料を使用する:Varian Mega Bond Elut (R) ,Chrompack cat. no. 220776 からのSCX−カラム(1g )。使用の前に、SCX −カラムを10%酢酸メタノール溶液(3mL)を用いて前調整する。照射による脱錯化のために、フィリップス社の紫外線源(300W)を使用する。固体相合成用出発ポリマーサポートとして、Wang樹脂(1.03mmol/g,Rapp−ポリマー、チュービンゲン、ドイツ)を使用する。
式IVで表わされる中間体の製造
2- (3-メチル- ピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-フルオロニトロベンゼン (7.1 g, 50 mmol) をトリエチルアミン (10 g, 100 mmol) を有するDMF (100 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。反応に2-メチルピペラジン (5.0 g, 50 mmol) を添加する。反応を8 0℃に16時間加熱する。溶剤が減圧で半分の容量に減少する前に反応を室温に冷却させる。酢酸エチル (200 mL) 及び氷水(250 mL)を溶液に添加し、生成物をジエチルエーテル (2 × 200 mL)で抽出する。水相を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル (2 × 200 mL)で抽出する。有機相を一緒にし、飽和されたブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮する。生成物 (10.5 g) をエタノール (250 mL) に溶解させる。
木炭触媒上に担持されたパラジウム (10% w/w, 2.2 g) を溶液に添加し、溶液をパル装置中で3 バールで3 時間水素添加する。溶液をろ過し、蒸発させて、アニリン生成物を生じさせる。収量 (8.0 g, 83%)。
2- (3-メチル- ピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-フルオロニトロベンゼン (7.1 g, 50 mmol) をトリエチルアミン (10 g, 100 mmol) を有するDMF (100 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。反応に2-メチルピペラジン (5.0 g, 50 mmol) を添加する。反応を8 0℃に16時間加熱する。溶剤が減圧で半分の容量に減少する前に反応を室温に冷却させる。酢酸エチル (200 mL) 及び氷水(250 mL)を溶液に添加し、生成物をジエチルエーテル (2 × 200 mL)で抽出する。水相を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル (2 × 200 mL)で抽出する。有機相を一緒にし、飽和されたブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮する。生成物 (10.5 g) をエタノール (250 mL) に溶解させる。
木炭触媒上に担持されたパラジウム (10% w/w, 2.2 g) を溶液に添加し、溶液をパル装置中で3 バールで3 時間水素添加する。溶液をろ過し、蒸発させて、アニリン生成物を生じさせる。収量 (8.0 g, 83%)。
次に中間体を同様な方法で製造する:
2-(3, 5-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-(3, 3 ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
4-メトキシ-2- (3- メチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-(2 (S), 5 (R) ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2 (R), 5 (S)- ジメチル- 1-N- ベンジル- ピペラジン (6.0 g, 29 mmol) をジメチルホルムアミド(100 mL), 及びトリエチルアミン (6.4mL, 44 mmol)に溶解させ、混合物を窒素下に置く。溶液に2-フルオロ- ニトロベンゼン (3.5mL, 31 mmol)を添加する。反応を100 ℃で72時間加熱する。溶液を減圧で蒸発させ、酢酸エチル (100 mL) に再溶解させる。ついで溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)及び飽和ブライン溶液(100 mL)で洗浄する。分離された有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発させる。ついで粗生成物を酢酸エチル/ メタノール/ トリエチルアミン 85: 10: 5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物(8.2 g) をエタノール (250 mL) に溶解させる。木炭触媒上に担持されたパラジウム (10% w/w, 2.2 g) を溶液に添加し、溶液をパル装置中で3 バールで3 時間水素添加する。溶液をろ過し、蒸発させて、アニリン生成物を生じさせる。収量 (5.2 g, 87%) 。
2-(3, 5-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-(3, 3 ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
4-メトキシ-2- (3- メチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-(2 (S), 5 (R) ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2 (R), 5 (S)- ジメチル- 1-N- ベンジル- ピペラジン (6.0 g, 29 mmol) をジメチルホルムアミド(100 mL), 及びトリエチルアミン (6.4mL, 44 mmol)に溶解させ、混合物を窒素下に置く。溶液に2-フルオロ- ニトロベンゼン (3.5mL, 31 mmol)を添加する。反応を100 ℃で72時間加熱する。溶液を減圧で蒸発させ、酢酸エチル (100 mL) に再溶解させる。ついで溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)及び飽和ブライン溶液(100 mL)で洗浄する。分離された有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発させる。ついで粗生成物を酢酸エチル/ メタノール/ トリエチルアミン 85: 10: 5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物(8.2 g) をエタノール (250 mL) に溶解させる。木炭触媒上に担持されたパラジウム (10% w/w, 2.2 g) を溶液に添加し、溶液をパル装置中で3 バールで3 時間水素添加する。溶液をろ過し、蒸発させて、アニリン生成物を生じさせる。収量 (5.2 g, 87%) 。
次に中間体を同様な方法で製造する:
2- (2 (R), 5 (S))-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
4-クロロ-2- (3, 3-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2,2- ジメチルピペラジン (9. 55g, 84 mmol)をジメチルホルムアミド ( 140mL) に溶解させる。溶液にトリエチルアミン (12.07 mL, 83.6 mmol)を添加し、反応窒素雰囲気下に置く。溶液を80℃に加熱し、4-クロロ-2- フルオロ -ニトロベンゼン (13. 5g, 76 mmol)をジメチルホルムアミド ( 35mL) 中の溶液として添加する。反応を40℃で16 時間攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物をエタノール (250mL) に溶解させる。塩化アンモニウム( 28g) 及び亜鉛粉末( 17g) を添加する。反応を還流下に8 0℃で1 時間煮沸し、ついで40℃で72時間攪拌させる。反応をついでろ過し、ろ液を減圧で蒸発させる。ついで固体を酢酸エチルで、ついで少量のメタノールで洗浄する。収量:16.04 g, 88% 。
次に中間体を同様な方法で製造する:
4-クロロ-2-(3-(R)-メチル- ピペラジン-1- イル)-フェニルアミン
4-クロロ-2-(3-(S)-メチル- ピペラジン-1- イル)-フェニルアミン
方法aによる式IIで表わされる中間体の製造
1-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル) フェニル]-3- メチルピペラジン
2-(3メチル- ピペラジン-1- イル) フェニルアミン (0.96 g, 5 mmol) を濃硫酸(0. 28 mL, 5.2 mmol)を有する水( 30mL) に溶解させ, 溶液を0℃に冷却させ、亜硝酸ナトリウム(0.36 g, 5.2 mmol)を添加する。反応のpHを酢酸ナトリウムを用いてpH7に調整する前の30分間反応を攪拌する。ついでジアゾニウム塩溶液を銅懸濁液(0.3 g, 5 mmol) を有する2M NaOH (4mL) に4-クロロチオフェノールを有する溶液に滴加する。添加後, 室温に冷却させ、酢酸エチル (10mL) を添加する前の30分間混合物を6 0℃に加熱する。混合物をろ過し、有機相を分離する。水相を酢酸エチル (2×10mL) で抽出する。一緒にされた有機抽出物を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、減圧で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルを用いて酢酸エチル/ メタノール/ アンモニア 96: 3: 1 で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。無色油状物として純粋な生成物を単離する。収量(0.18 g, 11%) 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 1.12 (d, 3H); 2.6-2. 72 (br m, 2H); 3.0- 3.15 (m, 5H) ; 6.9 (m, 2H); 7. 08 (d, 1H) ; 7.15 (m, 1H); 7.25-7. 35 (m, 4H); MS (MH + )319.1.
以下の化合物を同様な方法で製造する:
1-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル) フェニル]-3,5-ジメチルピペラジン
(+/-)- {4-[2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)- {4-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)- {4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン
(+/-)- {4-[2-(4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン
(+/-)-4-[2-(4-tert-ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2- メチルピペラジン
(+/-)-4-[2-(4- イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル ]-2- メチルピペラジン 4-[5-クロロ-2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)- フェニル]-2(R)- メチルピペラジン
4-[2-(4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2(R),5(S)-ジメチルピペラジン 方法b)による中間体II(式中、Aは不溶性ポリマーを示す。)の製造
鉄錯体の製造
η6 −1,2−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェート
フェロセン(167g)、無水三塩化アルミニウム(238g)及び粉末状アルミニウム(24g)を1,2−ジクロロベンゼン(500mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下で5時間激しく攪拌しながら90℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、水(1000mL)を氷浴上で冷却しながら少しづつ慎重に添加する。ジエチルエーテル(500mL)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌する。混合物をジエチルエーテル(3×300mL)で抽出する。水相を濾過し、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム水溶液(水50mL中に60g)を攪拌下で少しづつ添加する。生成物を室温で沈殿させる。3時間後、沈殿を濾過し、激しく水洗し、減圧で(50℃)乾燥させ、淡黄色粉末として目的化合物81g(21%)を生じる。1 HNMR(D6 −DMSO):5.29(s、5H);6.48(m、2H);7.07(m、2H)。
2- (2 (R), 5 (S))-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
4-クロロ-2- (3, 3-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2,2- ジメチルピペラジン (9. 55g, 84 mmol)をジメチルホルムアミド ( 140mL) に溶解させる。溶液にトリエチルアミン (12.07 mL, 83.6 mmol)を添加し、反応窒素雰囲気下に置く。溶液を80℃に加熱し、4-クロロ-2- フルオロ -ニトロベンゼン (13. 5g, 76 mmol)をジメチルホルムアミド ( 35mL) 中の溶液として添加する。反応を40℃で16 時間攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物をエタノール (250mL) に溶解させる。塩化アンモニウム( 28g) 及び亜鉛粉末( 17g) を添加する。反応を還流下に8 0℃で1 時間煮沸し、ついで40℃で72時間攪拌させる。反応をついでろ過し、ろ液を減圧で蒸発させる。ついで固体を酢酸エチルで、ついで少量のメタノールで洗浄する。収量:16.04 g, 88% 。
次に中間体を同様な方法で製造する:
4-クロロ-2-(3-(R)-メチル- ピペラジン-1- イル)-フェニルアミン
4-クロロ-2-(3-(S)-メチル- ピペラジン-1- イル)-フェニルアミン
方法aによる式IIで表わされる中間体の製造
1-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル) フェニル]-3- メチルピペラジン
2-(3メチル- ピペラジン-1- イル) フェニルアミン (0.96 g, 5 mmol) を濃硫酸(0. 28 mL, 5.2 mmol)を有する水( 30mL) に溶解させ, 溶液を0℃に冷却させ、亜硝酸ナトリウム(0.36 g, 5.2 mmol)を添加する。反応のpHを酢酸ナトリウムを用いてpH7に調整する前の30分間反応を攪拌する。ついでジアゾニウム塩溶液を銅懸濁液(0.3 g, 5 mmol) を有する2M NaOH (4mL) に4-クロロチオフェノールを有する溶液に滴加する。添加後, 室温に冷却させ、酢酸エチル (10mL) を添加する前の30分間混合物を6 0℃に加熱する。混合物をろ過し、有機相を分離する。水相を酢酸エチル (2×10mL) で抽出する。一緒にされた有機抽出物を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、減圧で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルを用いて酢酸エチル/ メタノール/ アンモニア 96: 3: 1 で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。無色油状物として純粋な生成物を単離する。収量(0.18 g, 11%) 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 1.12 (d, 3H); 2.6-2. 72 (br m, 2H); 3.0- 3.15 (m, 5H) ; 6.9 (m, 2H); 7. 08 (d, 1H) ; 7.15 (m, 1H); 7.25-7. 35 (m, 4H); MS (MH + )319.1.
以下の化合物を同様な方法で製造する:
1-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル) フェニル]-3,5-ジメチルピペラジン
(+/-)- {4-[2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)- {4-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)- {4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン
(+/-)- {4-[2-(4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン
(+/-)-4-[2-(4-tert-ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2- メチルピペラジン
(+/-)-4-[2-(4- イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル ]-2- メチルピペラジン 4-[5-クロロ-2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)- フェニル]-2(R)- メチルピペラジン
4-[2-(4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2(R),5(S)-ジメチルピペラジン 方法b)による中間体II(式中、Aは不溶性ポリマーを示す。)の製造
鉄錯体の製造
η6 −1,2−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェート
フェロセン(167g)、無水三塩化アルミニウム(238g)及び粉末状アルミニウム(24g)を1,2−ジクロロベンゼン(500mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下で5時間激しく攪拌しながら90℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、水(1000mL)を氷浴上で冷却しながら少しづつ慎重に添加する。ジエチルエーテル(500mL)を添加し、混合物を室温で30分間攪拌する。混合物をジエチルエーテル(3×300mL)で抽出する。水相を濾過し、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム水溶液(水50mL中に60g)を攪拌下で少しづつ添加する。生成物を室温で沈殿させる。3時間後、沈殿を濾過し、激しく水洗し、減圧で(50℃)乾燥させ、淡黄色粉末として目的化合物81g(21%)を生じる。1 HNMR(D6 −DMSO):5.29(s、5H);6.48(m、2H);7.07(m、2H)。
ポリスチレン結合アミンの製造
4−[(ピペラジン−1-イル)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン
4−[(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン(267g、235mmol)を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2L)に懸濁させる。N−メチルモルホリン(238.0g、2.35モル)及びピペラジン(102.0g、1.17モル)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌する。樹脂をろ過し、N,N−ジメチルホルムアミド(2×1L)、テトラヒドロフラン(2×1L)、水(1×500mL)、メタノール(2×1L)、テトラヒドロフラン(2×1L)、ついでメタノール(1×1L)で洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン(3×500mL)で洗浄し、減圧で乾燥させ(25℃、36時間)、ほとんど無色の樹脂(240.0g)を生じる。
4−[(ピペラジン−1-イル)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン
4−[(4−ニトロフェノキシ)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン(267g、235mmol)を乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2L)に懸濁させる。N−メチルモルホリン(238.0g、2.35モル)及びピペラジン(102.0g、1.17モル)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌する。樹脂をろ過し、N,N−ジメチルホルムアミド(2×1L)、テトラヒドロフラン(2×1L)、水(1×500mL)、メタノール(2×1L)、テトラヒドロフラン(2×1L)、ついでメタノール(1×1L)で洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン(3×500mL)で洗浄し、減圧で乾燥させ(25℃、36時間)、ほとんど無色の樹脂(240.0g)を生じる。
次のポリスチレン結合ジアミンを同様に製造する:
4−[(2,5−ジメチル−ピペラジン−1-イル)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン
4−[(3−メチル−ピペラジン−1-イル)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン
樹脂結合したη6 −アリール−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェートの製造
4−({4−[(η6 −(2−クロロフェニル)−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)]ピペラジン−イル}カルボニルオキシメチル)フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
4−[(ピペラジン−1-イル)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン(115.1g、92mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(1.6L)に懸濁させ、η6 −1,2−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェート(76.0g、184mmol)を、ついで炭酸カリウム(50.9g、368mmol)を添加する。反応混合物を60℃で16時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン(2×500mL)、水(2×250mL)、テトラヒドロフラン(2×500mL)水(2×250mL)、メタノール(2×250mL)、ジクロロメタン(2×250mL)、ついでメタノール(2×250mL)で洗浄する。 最後に、樹脂をジクロロメタン(3×500mL)で洗浄し、減圧で乾燥させ(25℃、36時間)、暗橙色の樹脂(142g)を生じる。
4−[(2,5−ジメチル−ピペラジン−1-イル)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン
4−[(3−メチル−ピペラジン−1-イル)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン
樹脂結合したη6 −アリール−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェートの製造
4−({4−[(η6 −(2−クロロフェニル)−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)]ピペラジン−イル}カルボニルオキシメチル)フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
4−[(ピペラジン−1-イル)カルボニルオキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン(115.1g、92mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(1.6L)に懸濁させ、η6 −1,2−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)ヘキサフルオロホスフェート(76.0g、184mmol)を、ついで炭酸カリウム(50.9g、368mmol)を添加する。反応混合物を60℃で16時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン(2×500mL)、水(2×250mL)、テトラヒドロフラン(2×500mL)水(2×250mL)、メタノール(2×250mL)、ジクロロメタン(2×250mL)、ついでメタノール(2×250mL)で洗浄する。 最後に、樹脂をジクロロメタン(3×500mL)で洗浄し、減圧で乾燥させ(25℃、36時間)、暗橙色の樹脂(142g)を生じる。
次のポリスチレン結合した鉄錯体を同様に製造する:
4−({4−[(η6 −(2−クロロフェニル)−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)]−2,5−ジメチルピペラジン−1-イル}カルボニルオキシメチル)フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
4−({4−[(η6 −(2−クロロフェニル)−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)]−3−メチルピペラジン−1-イル}カルボニルオキシメチル)フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
オルト−(アリールスルファニル)フェニルピペラジンの製造
(+/-)-1-[2-(4-メチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン:
テトラヒドロフラン/ ジメチルホルムアミド( 5mL) の1:1混合物に4-メチルチオフェノール (1.4g、9.8mmol)を有する溶液に、水素化ナトリウム (7. 4mmol、鉱油中に60%)を慎重に室温で添加する (注意: 水素の発生) 。混合物を水素の発生が停止した後更に30分間攪拌する。ついで4−({4−[(η6 −(2−クロロフェニル)−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)]−トランス−2,5−ジメチルピペラジン−1-イル}カルボニルオキシメチル)フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート(3.5、2.45mmol)を添加し、混合物を55℃で6時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン (2×50mL),テトラヒドロフラン/ 水(1: 1) (2×50mL), N, N-ジメチルホルムアミド ( 2×50mL),水( 2×50mL),メタノール (3×50mL),テトラヒドロフラン (3×50mL) を用いて, ついでメタノール及びテトラヒドロフラン (それぞれ50mL, 5回) を用いて洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン( 3×50mL) で洗浄し、減圧で乾燥させ( 25℃、12時間) 、暗橙色樹脂を生じる。このようにして得られた樹脂及びピリジン/ 水の3:1混合物( 20mL) 中に1,10−フェナントロリンを有する0.5M溶液を容易に光を透過する試験管中に置く。懸濁液を12時間可視光線で照射下に回転によって攪拌する。樹脂をろ過し、洗浄溶液が無色になるまで( 約5 回) 、メタノール (2 ×2 5mL),水 (2 ×2 5mL) 、ついでテトラヒドロフラン (3 ×2 5mL) で洗浄し、脱錯化が終了するまで( 約5 回) 照射操作を繰り返す。脱錯化が終了した後、樹脂をジクロロメタン(3×2 5mL) で洗浄し、減圧で乾燥させ( 25℃, 12時間) 淡い褐色樹脂が得られる。このようにして得られた樹脂3.7g (14mmol)をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの1: 1混合物( 2mL) に懸濁させ、室温で2.5時間攪拌する。樹脂をろ過し、ジクロロメタン (5×0.5mL) で洗浄する。減圧で揮発性溶剤をろ液から蒸発させた後、橙色油状物が得られる。粗生成物を分取LC-MS によって精製し、ついでイオン交換クロマトグラフィーによって精製する。
LC/MS (m/z) 313.2 (MH + ) ; RT = 2.17 ; 純度 (UV, ELSD): 87.1%, 98.7% ; 収量 : 47.8 mg (6%).
次のアリールピペラジンを同様に製造する:
(+/-)-1-[2-(4- イソプロピルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(2,4- ジメチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4-tert-ブチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4- メトキシ- フェニルスルファニル) フェニル]-2-メチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4- イソプロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン
式IIIで表わされる中間体(式中、Aは不溶性ポリマーである。)の製造
4- [クロロアセトキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン
Wang樹脂( 10g, 10.3mmol)をジクロロメタン (100mL) に懸濁させ、 0℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン (9mL, 52mmol)を添加する。
4−({4−[(η6 −(2−クロロフェニル)−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)]−2,5−ジメチルピペラジン−1-イル}カルボニルオキシメチル)フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
4−({4−[(η6 −(2−クロロフェニル)−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)]−3−メチルピペラジン−1-イル}カルボニルオキシメチル)フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
オルト−(アリールスルファニル)フェニルピペラジンの製造
(+/-)-1-[2-(4-メチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン:
テトラヒドロフラン/ ジメチルホルムアミド( 5mL) の1:1混合物に4-メチルチオフェノール (1.4g、9.8mmol)を有する溶液に、水素化ナトリウム (7. 4mmol、鉱油中に60%)を慎重に室温で添加する (注意: 水素の発生) 。混合物を水素の発生が停止した後更に30分間攪拌する。ついで4−({4−[(η6 −(2−クロロフェニル)−η5 −シクロペンタジエニル鉄(II)]−トランス−2,5−ジメチルピペラジン−1-イル}カルボニルオキシメチル)フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート(3.5、2.45mmol)を添加し、混合物を55℃で6時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン (2×50mL),テトラヒドロフラン/ 水(1: 1) (2×50mL), N, N-ジメチルホルムアミド ( 2×50mL),水( 2×50mL),メタノール (3×50mL),テトラヒドロフラン (3×50mL) を用いて, ついでメタノール及びテトラヒドロフラン (それぞれ50mL, 5回) を用いて洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン( 3×50mL) で洗浄し、減圧で乾燥させ( 25℃、12時間) 、暗橙色樹脂を生じる。このようにして得られた樹脂及びピリジン/ 水の3:1混合物( 20mL) 中に1,10−フェナントロリンを有する0.5M溶液を容易に光を透過する試験管中に置く。懸濁液を12時間可視光線で照射下に回転によって攪拌する。樹脂をろ過し、洗浄溶液が無色になるまで( 約5 回) 、メタノール (2 ×2 5mL),水 (2 ×2 5mL) 、ついでテトラヒドロフラン (3 ×2 5mL) で洗浄し、脱錯化が終了するまで( 約5 回) 照射操作を繰り返す。脱錯化が終了した後、樹脂をジクロロメタン(3×2 5mL) で洗浄し、減圧で乾燥させ( 25℃, 12時間) 淡い褐色樹脂が得られる。このようにして得られた樹脂3.7g (14mmol)をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの1: 1混合物( 2mL) に懸濁させ、室温で2.5時間攪拌する。樹脂をろ過し、ジクロロメタン (5×0.5mL) で洗浄する。減圧で揮発性溶剤をろ液から蒸発させた後、橙色油状物が得られる。粗生成物を分取LC-MS によって精製し、ついでイオン交換クロマトグラフィーによって精製する。
LC/MS (m/z) 313.2 (MH + ) ; RT = 2.17 ; 純度 (UV, ELSD): 87.1%, 98.7% ; 収量 : 47.8 mg (6%).
次のアリールピペラジンを同様に製造する:
(+/-)-1-[2-(4- イソプロピルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(2,4- ジメチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4-tert-ブチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4- メトキシ- フェニルスルファニル) フェニル]-2-メチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4- イソプロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン
式IIIで表わされる中間体(式中、Aは不溶性ポリマーである。)の製造
4- [クロロアセトキシメチル]フェノキシメチルポリスチレン
Wang樹脂( 10g, 10.3mmol)をジクロロメタン (100mL) に懸濁させ、 0℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン (9mL, 52mmol)を添加する。
クロロアセチルクロライドを徐々に添加する。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、つ いで室温に加熱する。反応混合物を室温で16時間攪拌する。樹脂をろ過し、N, N- ジ メチルホルムアミド ( 3×100mL),ジクロロメタン (2×100mL),ジメチル ホルムアミド ( 3×100mL) 、ついでジクロロメタン (2×100mL) で洗浄 し、減圧で乾燥させる( 25℃, 16時間) 。
次の樹脂を同様な方法で製造する:
4-[2- クロロプロピオニルオキシメチル] フェノキシメチルポリスチレン
方法cによる中間体IIの製造
4- (2-ブロモ- フェノキシ)-ビフェニル
ジオキサン(100 mL)中に2-ブロモフェノール (2.08 g, 12 mmol), 4-ビフェニルボロン酸 (4.75 g, 24 mmol), Cu (OAc)2 (2.20 g, 12 mmol) 及びトリエチルアミン (6.1 g, 60 mmol) を有する混合物を48時間攪拌する。粗混合物をシリカゲル上で蒸発させ、酢酸エチル/ ヘプタン 1 : 9で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量: 0.73 g (19%). 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 7.65 (m, 1H) 7.55 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.25- 7.38 (m, 2H), 7.00-7. 08 (m, 4H) ; MS (m/z) : 325.1。
4-[2- クロロプロピオニルオキシメチル] フェノキシメチルポリスチレン
方法cによる中間体IIの製造
4- (2-ブロモ- フェノキシ)-ビフェニル
ジオキサン(100 mL)中に2-ブロモフェノール (2.08 g, 12 mmol), 4-ビフェニルボロン酸 (4.75 g, 24 mmol), Cu (OAc)2 (2.20 g, 12 mmol) 及びトリエチルアミン (6.1 g, 60 mmol) を有する混合物を48時間攪拌する。粗混合物をシリカゲル上で蒸発させ、酢酸エチル/ ヘプタン 1 : 9で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量: 0.73 g (19%). 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 7.65 (m, 1H) 7.55 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.25- 7.38 (m, 2H), 7.00-7. 08 (m, 4H) ; MS (m/z) : 325.1。
(+/-)-1-[2-(ビフェニル-4- イルオキシ)-フェニル]-3- メチルピペラジン
アルゴン下で乾燥トルエン(15mL) 中に4- (2-ブロモ- フェノキシ)-ビフェニル (0.73 g, 2.25 mmol), rac-2-メチルピペラジン (0. 285 g, 0. 285 mmol), Pd2dba3 (0.022g, 1 mol%), rac-binap (0.043 g, 3 mol%) 及びNaOBu t (0.300 g, 3.12 mmol)を有する混合物を9 0℃で一晩攪拌する。室温に冷却後、混合物をろ過し、シリカゲル上で蒸発させ、酢酸エチル/ ヘプタン1: 2で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量 : 0.264 g (34%). 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.90-7. 00 (m, 5H), 3.30-3. 35 (m, 2H), 2. 88 (m, 1H), 2.62-2. 80 (m, 3H), 2.30-2. 40 (m, 1H) 1.60-2. 00 (br, 1H), 0.99 (d, 3H); MS (m/z): 345. 1 。
アルゴン下で乾燥トルエン(15mL) 中に4- (2-ブロモ- フェノキシ)-ビフェニル (0.73 g, 2.25 mmol), rac-2-メチルピペラジン (0. 285 g, 0. 285 mmol), Pd2dba3 (0.022g, 1 mol%), rac-binap (0.043 g, 3 mol%) 及びNaOBu t (0.300 g, 3.12 mmol)を有する混合物を9 0℃で一晩攪拌する。室温に冷却後、混合物をろ過し、シリカゲル上で蒸発させ、酢酸エチル/ ヘプタン1: 2で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量 : 0.264 g (34%). 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.90-7. 00 (m, 5H), 3.30-3. 35 (m, 2H), 2. 88 (m, 1H), 2.62-2. 80 (m, 3H), 2.30-2. 40 (m, 1H) 1.60-2. 00 (br, 1H), 0.99 (d, 3H); MS (m/z): 345. 1 。
本発明の化合物の製造
例 1
la (+/)-4-[2- (- メトキシ- フェニルスルファニル) フェニル]J-tans-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル)-酢酸, 塩酸塩
4- [2- (4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン (0.5 g, 1.5 mmol)及び N- エチルジイソプロピルアミン (0. 315mL, 1. 8mmol) をアセトニトリル (10mL) に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。エチルブロモアセタート (0.19 mL, 1.7 mmol)を添加し、混合物を環境温度で16時間攪拌する。ついで混合物に少量のシリカゲルを添加し、溶剤を減圧で蒸発させる。シリカゲル上に吸収された生成物を珪素カートリッジに注ぎ、ジクロロメタン/ヘプタン/酢酸エチル (60: 35: 5)で溶離する。このエステルを該当する分画から軽油(300 mg, 48%) として単離する。ついでエステルをエタノール (10mL) に溶解させ、2N NaOH を添加する( 5mL) 。反応を室温で16時間攪拌する。反応を減圧で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50 mL) に溶解させる。 2N HC1 (15mL) を添加させ、ついで相を分離する。水相を酢酸エチル (2×50mL) で再抽出する。一緒にされた有機フラクションを乾燥させ (MgS04)、ろ過し、ついで蒸発させる。残留物を少量のジクロロメタンに溶解させ、ヘプタンの添加によって沈殿させ、ついで溶剤を減圧で除去する。収量 (280 mg, 100%)。1H NMR (CDC13, 500 MHz) 0. 87 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.04 (m, lH), 3.12 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 4.11 (d, lH), 4.31 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), LC-MS (m/z) (MH)+ 387. 4 RT=2.22 (UV, ELSD) 98%, 97%。
及び下記の化合物を同様な方法で製造する:
1b (+/-)- {4-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.92-3. 18 (m, 3H), 3. 64 (m, 3H), 4.06 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), LC-MS (m/z) (MH + ) 391.2 RT=2.43 (UV, ELSD) 99%, 99%.収量420 mg。
例 1
la (+/)-4-[2- (- メトキシ- フェニルスルファニル) フェニル]J-tans-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル)-酢酸, 塩酸塩
4- [2- (4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン (0.5 g, 1.5 mmol)及び N- エチルジイソプロピルアミン (0. 315mL, 1. 8mmol) をアセトニトリル (10mL) に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。エチルブロモアセタート (0.19 mL, 1.7 mmol)を添加し、混合物を環境温度で16時間攪拌する。ついで混合物に少量のシリカゲルを添加し、溶剤を減圧で蒸発させる。シリカゲル上に吸収された生成物を珪素カートリッジに注ぎ、ジクロロメタン/ヘプタン/酢酸エチル (60: 35: 5)で溶離する。このエステルを該当する分画から軽油(300 mg, 48%) として単離する。ついでエステルをエタノール (10mL) に溶解させ、2N NaOH を添加する( 5mL) 。反応を室温で16時間攪拌する。反応を減圧で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50 mL) に溶解させる。 2N HC1 (15mL) を添加させ、ついで相を分離する。水相を酢酸エチル (2×50mL) で再抽出する。一緒にされた有機フラクションを乾燥させ (MgS04)、ろ過し、ついで蒸発させる。残留物を少量のジクロロメタンに溶解させ、ヘプタンの添加によって沈殿させ、ついで溶剤を減圧で除去する。収量 (280 mg, 100%)。1H NMR (CDC13, 500 MHz) 0. 87 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.04 (m, lH), 3.12 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 4.11 (d, lH), 4.31 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), LC-MS (m/z) (MH)+ 387. 4 RT=2.22 (UV, ELSD) 98%, 97%。
及び下記の化合物を同様な方法で製造する:
1b (+/-)- {4-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.92-3. 18 (m, 3H), 3. 64 (m, 3H), 4.06 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), LC-MS (m/z) (MH + ) 391.2 RT=2.43 (UV, ELSD) 99%, 99%.収量420 mg。
lc (+/-)- {4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル ]- トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.76 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.30 (s, 9H), 2.4-2. 6 (m, 2H), 2.9-3. 0 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3. 48 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), LC-MS (m/z) (MH + ) 412.9 RT=2.70 (UV, ELSD) 95%, 99% 。収量550 mg。
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.76 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.30 (s, 9H), 2.4-2. 6 (m, 2H), 2.9-3. 0 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3. 48 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), LC-MS (m/z) (MH + ) 412.9 RT=2.70 (UV, ELSD) 95%, 99% 。収量550 mg。
1d (+/-)- {4-[2-(4-フルオロ -フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}酢酸, 塩酸塩
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 2. 8-3. 0 (m, 2H), 3.08 (m,1H), 3.4-3. 6 (m, 3H), 3.87 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.54 (dd, 2H), LC-MS (m/z) (MH+ ) RT=2.24 (UV, ELSD) 95%, 99% 。収量180 mg。
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 2. 8-3. 0 (m, 2H), 3.08 (m,1H), 3.4-3. 6 (m, 3H), 3.87 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.54 (dd, 2H), LC-MS (m/z) (MH+ ) RT=2.24 (UV, ELSD) 95%, 99% 。収量180 mg。
1e (+/-)- {4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 399.2 (MH + ) ; RT = 2.54 ; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%;収量:10. 4 mg 。
LC/MS (m/z) 399.2 (MH + ) ; RT = 2.54 ; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%;収量:10. 4 mg 。
1f (+/-)- {4-[2-(4-イソプロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 385.1 (MH + ) ; RT = 2. 45 ;純度 (UV, ELSD): 88%, 100%; 収量 : 11 mg。
LC/MS (m/z) 385.1 (MH + ) ; RT = 2. 45 ;純度 (UV, ELSD): 88%, 100%; 収量 : 11 mg。
lg (+/-)-2- {4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]- トランス- 2,5-ジメチル- ピペラジン-1- イル」- プロピオン酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 427.0 (MH + ) ; RT = 2.76 ; 純度 (UV, ELSD): 86%, 98%;収量 : 27 mg。
LC/MS (m/z) 427.0 (MH + ) ; RT = 2.76 ; 純度 (UV, ELSD): 86%, 98%;収量 : 27 mg。
1h{4-[5- クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2(R)- メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO, 500 MHz) 1.40 (d, 3H), 3.16 (m, lH), 3.25-3. 48 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3. 80 (s, 3H), 4.15 (d, 1H), 4.30 (d, 1H) 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 407.3 (MH + ) ; RT= 2.79 ;純度 (UV, ELSD): 95%, 100%; 収量 : 225 mg 。
1i {4-[2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2(R), 5(S)- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 0.85 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 2.95 (t, lH), 3.05 (m, 2H),3.53 (d, 1H), 3.60-3. 65 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 387.3 (MH + ) ; RT = 2.22 ; 純度 (UV, ELSD): 97%, 96.9% ; 収量 : 607 mg 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 0.85 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 2.95 (t, lH), 3.05 (m, 2H),3.53 (d, 1H), 3.60-3. 65 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 387.3 (MH + ) ; RT = 2.22 ; 純度 (UV, ELSD): 97%, 96.9% ; 収量 : 607 mg 。
1j{4-[5- クロロ-2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2,2-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) 1. 58 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.20-3. 60 (br m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.40 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 421.1 (MH + ) ; RT = 2.41 ; 純度 (UV, ELSD): 96%, 98%;収量 : 1. 18 g。
1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) 1. 58 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.20-3. 60 (br m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.40 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 421.1 (MH + ) ; RT = 2.41 ; 純度 (UV, ELSD): 96%, 98%;収量 : 1. 18 g。
Ik{4-[5- クロロ-2-(4-トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 445.1 (MH + ) ; RT = 2.50 ; 純度 (UV, ELSD): 88%, 72%;収量: 20 mg 。
LC/MS (m/z) 445.1 (MH + ) ; RT = 2.50 ; 純度 (UV, ELSD): 88%, 72%;収量: 20 mg 。
1l 4- [5-クロロ-2- (3- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1.32 (d, 3H), 3.05 (m, 1H) 3.10-3. 40 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.11 (dd, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H)
LC/MS (m/z) 407.2 (MH + ) ; RT = 2.41 ; 純度 (UV, ELSD): 99.6%, 100. %; 収量:1.26g。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1.32 (d, 3H), 3.05 (m, 1H) 3.10-3. 40 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.11 (dd, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H)
LC/MS (m/z) 407.2 (MH + ) ; RT = 2.41 ; 純度 (UV, ELSD): 99.6%, 100. %; 収量:1.26g。
1 m{4-[2-(ビフェニル-4- イルオキシ)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) 7.60 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95-7. 20 (m, 6H), 5.00-6. 50 (br, 1H), 4.00-4. 10 (m, 1H), 3. 80-3. 90 (m, 1H), 3.20-3. 50 (m, 6H), 3.05-3. 15 (m, 1H), 1.17 (m, 3H);
LC/MS (m/z) 403.0 ; RT= 2.45 ;純度: (UV/ELSD) : 96.7%, 99.4 ; 収量 : 0.116 g (43 %) 。
1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) 7.60 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95-7. 20 (m, 6H), 5.00-6. 50 (br, 1H), 4.00-4. 10 (m, 1H), 3. 80-3. 90 (m, 1H), 3.20-3. 50 (m, 6H), 3.05-3. 15 (m, 1H), 1.17 (m, 3H);
LC/MS (m/z) 403.0 ; RT= 2.45 ;純度: (UV/ELSD) : 96.7%, 99.4 ; 収量 : 0.116 g (43 %) 。
例 2
2a (+/-)- {4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}酢酸, 塩酸塩
[2- (4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン (10 mg、 0.03 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.02 mL, 0.11 mmol) を含有する溶液を4-[ クロロアセトキシメチル] フェノキシメチルポリスチレン (100 mg, 0.09 mmol)に添加する。反応混合物を一晩70℃で振とうさせることによって攪拌する。樹脂をろ過し、N, N- ジメチルホルムアミド (4mL),メタノール (4mL) 及びジクロロメタン ( 4mL) を用いて洗浄する。樹脂をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン( 1.5mL) の1: 1混合物に懸濁させ、室温で1時間振とうさせる。樹脂をろ過し、ジクロロメタン (1mL) を用いて洗浄する。有機抽出物を集め、減圧で蒸発させる。粗生成物を分取LCMSによって精製する。
LC/MS (m/z) 371.1 (MH + ) ; RT = 2.24 ; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%;収量: 1. 6mg。
2a (+/-)- {4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}酢酸, 塩酸塩
[2- (4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン (10 mg、 0.03 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.02 mL, 0.11 mmol) を含有する溶液を4-[ クロロアセトキシメチル] フェノキシメチルポリスチレン (100 mg, 0.09 mmol)に添加する。反応混合物を一晩70℃で振とうさせることによって攪拌する。樹脂をろ過し、N, N- ジメチルホルムアミド (4mL),メタノール (4mL) 及びジクロロメタン ( 4mL) を用いて洗浄する。樹脂をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン( 1.5mL) の1: 1混合物に懸濁させ、室温で1時間振とうさせる。樹脂をろ過し、ジクロロメタン (1mL) を用いて洗浄する。有機抽出物を集め、減圧で蒸発させる。粗生成物を分取LCMSによって精製する。
LC/MS (m/z) 371.1 (MH + ) ; RT = 2.24 ; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%;収量: 1. 6mg。
下記化合物を同様な方法で製造する:
2b (+/-)- {4-[2-(4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 399.0 (MH + ) ; RT = 2.48 ; 純度 (UV, ELSD): 98.3%, 100%; 収量: 2. 2 mg 。
2b (+/-)- {4-[2-(4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 399.0 (MH + ) ; RT = 2.48 ; 純度 (UV, ELSD): 98.3%, 100%; 収量: 2. 2 mg 。
2c (+/-)- {4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 385.0 (MH+) ; RT = 2.37 ; 純度(UV, ELSD): 99.8%, 100%;収量: 4. 7 mg 。
LC/MS (m/z) 385.0 (MH+) ; RT = 2.37 ; 純度(UV, ELSD): 99.8%, 100%;収量: 4. 7 mg 。
2d (+/-)-2- {4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチル- ピペラジン-1- イル}プロピオン酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 386. 7 (MH+ ) ; RT = 2.14 ; 純度 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2% ; 収量: 3.2 mg。
LC/MS (m/z) 386. 7 (MH+ ) ; RT = 2.14 ; 純度 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2% ; 収量: 3.2 mg。
2e (+/-)- {4-[2-(4-イソプロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン-1- イル}- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 370.8 (MH + ) ; RT = 2.35 ; 純度 (UV, ELSD): 89. 0. %, 99.9% ;収量: 3. 2 mg 。
LC/MS (m/z) 370.8 (MH + ) ; RT = 2.35 ; 純度 (UV, ELSD): 89. 0. %, 99.9% ;収量: 3. 2 mg 。
2f (+/-)-2- {4-[2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-3- メチル- ピペラジン-1- イル]-プロピオン酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 386. 7 (MH+ ) ; RT = 2.63 ; 純度 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2% ; 収量: 3.2 mg。
LC/MS (m/z) 386. 7 (MH+ ) ; RT = 2.63 ; 純度 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2% ; 収量: 3.2 mg。
薬理試験
本発明の化合物を十分に認識され、信頼のある、グリシン取り込み測定テストで試験する:
[3 H]−グリシン取り込み
ヒトGlyT−1bでトランスフェクションされた細胞を96ウエル(well)プレート上に植菌する。実験の前に、HBS(10mMヘペス−トリス(pH7.4)、2.5mMKCl、1mMCaCl2 、2.5mMMgSO4 )中でこの細胞を2回洗浄し、6分間テスト化合物と共に予備インキュベートする。その後、10nM 3H−グリシンをそれぞれのウエルに添加し、インキュベーションを15分間続ける。細胞を2回、HBS中で洗浄する。シンチレーション液体を添加し、プレートをTrilux (Wallac) シンチレーションカウンターでカウントする。
本発明の化合物を十分に認識され、信頼のある、グリシン取り込み測定テストで試験する:
[3 H]−グリシン取り込み
ヒトGlyT−1bでトランスフェクションされた細胞を96ウエル(well)プレート上に植菌する。実験の前に、HBS(10mMヘペス−トリス(pH7.4)、2.5mMKCl、1mMCaCl2 、2.5mMMgSO4 )中でこの細胞を2回洗浄し、6分間テスト化合物と共に予備インキュベートする。その後、10nM 3H−グリシンをそれぞれのウエルに添加し、インキュベーションを15分間続ける。細胞を2回、HBS中で洗浄する。シンチレーション液体を添加し、プレートをTrilux (Wallac) シンチレーションカウンターでカウントする。
テスト結果は本発明の化合物のすべてが上記のアッセイでIC50として2000nM以下の阻害を示したことを示す。ほとんどの化合物は150nM〜850nMの間にある。
げっし類での微量透析実験は本発明の選ばれた化合物の投与が脳中のグリシンの濃度増加を生じさせることを示す。更に、精神病のげっし類実験で、本発明の選ばれた化合物はアンフェタミン誘発された機能亢進の症状を逆転させた。
Claims (19)
- 一般式I
YはN、C又はCHであり、
XはO又はSを示し、
mは1又は2であり、
pは0,1,2,3又は4であり、
qは0,1又は2であり、
sは0,1,2又は3であり、
rは0、1又は2である;
QはC、P- OR5 又はS=Oであり, この際R5 は水素又はC1-6 −アルキルを示す;
AはOR6 であり、この際R6 は水素、C1-6 −アルキル、アリール又はアリール- C1-6 −アルキルを示し、この際アリールはハロゲン、CF3,OCF3,CN, NO2 又はC1-6 −アルキルによって置換されていてよい;
ARはフェニル又はヘテロアリールを示す;
各R4 は個々にC1-6 −アルキル、C3-8 −シクロアルキル又はC3-8 −シクロアルキル −C1-6 −アルキルを示す;
点線は任意の結合を示す;
各R1 は独立してC1-6 −アルキルより成る群から選ばれるか又は同一の炭素原子に結合 する2つのR1 は3〜6員のスピロ結合された環状アルキルを形成することができ、
各R2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1- 6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルスルファニ ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −ア ル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C3-8 − シクロ(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ /キニ)ル、アシル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシカルボニル、C1-6 − アル(キ/ケニ/キニ)ルスルホニル、又は−NR9 R10 [式中、R9 及びR10は独 立して水素、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル 、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル又はアリー ルを示すかあるいはR9 及びR10は一緒になって3〜7員の環を形成し、この環は場合 により別のヘテロ原子1個を含む]より成る群から選ばれる;
各R3 (これはARに置換されている)は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、C1-6 −ア ル(キ/ケニ/キニ)ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1-6 −アル(キ/ ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、ハロ−C1-6 −アル(キ /ケニ/キニ)ルオキシ、C3-8 −シクロ(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルス ルホニル、アリール、アリール−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ルオキシ、アリール −C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、アリール−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル オキシカルボニル、アシル、−NHCO−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル、−CO NR11R12[式中、R11及びR12は独立して水素、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル 、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 − アル(キ/ケニ/キニ)ル又はアリールを示すかあるいはR11及びR12はこれらが結合 する窒素原子と一緒になって3〜7員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子1個を含む];又は
−NR13R14[式中、R13及びR14は独立して水素、C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ) ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル、C3-8 −シクロアル(キ/ケニ)ル−C1-6 −アル(キ/ケニ/キニ)ル又はアリールを示すかあるいはR13及びR14はこれが結合 する窒素原子と一緒になって3〜7員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子1個を含む];
より成る群から選ばれるか、
又は2つの隣接するR3 置換基は一緒になって
WはO又はSであり、
R’及びR”は水素又はC1-6 −アルキルである。)
より成る群から選ばれる、AR環に縮合された環を形成するか、
又は2つの隣接するR3 置換基は一緒になってARに縮合される、ヘテロ原子1又は2個 を含む縮合ヘテロ芳香族系を形成する。}
で表わされる化合物又はその酸付加塩。
- YがNである、請求項1記載の化合物。
- XがSである、上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- QがCである、上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- AがOHである、上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- pが1又は2である、上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- mが1である、上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- qが0である、上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- rが0又は1である、上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- sが1又は2である、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- ARが、フェニル, チオフェン, ピリジル, ピリミジル, チアゾリル, イミダゾリル又はベンゾチアゾリルを示す、上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- ARがフェニル、r及びqが共に0、pが1又は2、sが1又は2、rが0又は1; mが1、R1 がCH3 、AがOH、QがC、YがN、そしてXがSである、請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
- 各R3 が独立してハロゲン、C1-6 −アルコキシ又はC1-6 −アルキルより成る群から選ばれる、請求項12記載の化合物。
- R3 がCl、F、OCH3 、t−ブチル、2−プロピル又はメチルより成る群から選ばれる、請求項13記載の化合物。
- R4 がCH3 である、上記請求項のいずれか1つに記載の化合物。
- 化合物が、
(+/-)-{4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸
(+/-)-2-{4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチルピペラジン-1- イル}- プロピオン酸、
{4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル}酢酸
{4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R), 5 (S)- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸
{4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2, 2- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4- [5-クロロ-2- (4- トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
{4- [5-クロロ-2- (3- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4-[2-(4-フェニル- フェニルオキシ)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)- {4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)-2- {4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチルピペラジン-1- イル}- プロピオン酸、
{4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン-1- イル}- 酢酸、
(+/-)-2- {4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチル- ピペラジン-1- イル}- プロピオン酸又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜16のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩及び少なくとも1個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調合物。
- 統合失調症(統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて)及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、AIDS痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患、及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療用医薬の製造に請求項1〜16のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を使用する方法。
- ヒトを含めた動物生体における、統合失調症(統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて)及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、AIDS痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療方法において、請求項1〜16のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを特徴とする、上記治療方法。
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