JP2005513128A - アリールオキシフェニル及びアリールスルファニルフェニル誘導体 - Google Patents
アリールオキシフェニル及びアリールスルファニルフェニル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005513128A JP2005513128A JP2003554658A JP2003554658A JP2005513128A JP 2005513128 A JP2005513128 A JP 2005513128A JP 2003554658 A JP2003554658 A JP 2003554658A JP 2003554658 A JP2003554658 A JP 2003554658A JP 2005513128 A JP2005513128 A JP 2005513128A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- phenylsulfanyl
- piperazin
- acetic acid
- alk
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- -1 hydroxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 67
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DPSWTYBTRIJUIQ-CQSZACIVSA-N 2-[(2r)-4-[5-chloro-2-(3-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]-2-methylpiperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(SC=2C(=CC(Cl)=CC=2)N2C[C@@H](C)N(CC(O)=O)CC2)=C1 DPSWTYBTRIJUIQ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- RXLKHTMQOSDEFY-CQSZACIVSA-N 2-[(2r)-4-[5-chloro-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]-2-methylpiperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1N1C[C@@H](C)N(CC(O)=O)CC1 RXLKHTMQOSDEFY-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- YETJSWJHLRHFIV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-chloro-2-(4-methoxyphenyl)sulfanylphenyl]-2,2-dimethylpiperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1N1CC(C)(C)N(CC(O)=O)CC1 YETJSWJHLRHFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AWUMSKBXSBFQDV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(4-propan-2-ylphenyl)sulfanylphenyl]piperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)=O)CC1 AWUMSKBXSBFQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007370 cognitive improvement Effects 0.000 claims 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088352 Glycine transporter inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical class ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 20
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 12
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BMKKDXDTIILJLH-UHFFFAOYSA-N (1-bromocyclohexa-2,4-dien-1-yl)sulfanylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1SC1(Br)CC=CC=C1 BMKKDXDTIILJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZPBDWYCXCOBL-CVEARBPZSA-N (2s,5r)-2,5-dimethyl-1-[2-(4-methylphenyl)sulfanylphenyl]piperazine Chemical compound C[C@H]1CN[C@H](C)CN1C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1 BDZPBDWYCXCOBL-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 2
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONRFBYRISLAHAI-UHFFFAOYSA-N (1-bromocyclohexa-2,4-dien-1-yl)oxybenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1(Br)CC=CC=C1 ONRFBYRISLAHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- XPEIJWZLPWNNOK-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XPEIJWZLPWNNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDNGXHEWBPHCS-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-dioxazine Chemical compound O1OC=NC=C1 XVDNGXHEWBPHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOZZANTYUATHO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-dithiazine Chemical compound S1SC=NC=C1 STOZZANTYUATHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYCKQNJWXEDII-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxathiazine Chemical compound O1SC=NC=C1 GPYCKQNJWXEDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTPCCFHCHCMJIT-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-oxathiazine Chemical compound O1SC=CN=C1 WTPCCFHCHCMJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJBRYXQVYFDEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxazole Chemical compound N1OC=CO1 FFJBRYXQVYFDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJDDGXBBYQKCBV-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dithiazole Chemical compound N1SC=CS1 PJDDGXBBYQKCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLPLJIEXQORJJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-oxathiazole Chemical compound N1OC=CS1 BPLPLJIEXQORJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOMUVPFRFPHDS-UHFFFAOYSA-N 1,4,2-dioxazine Chemical compound O1C=CON=C1 UKOMUVPFRFPHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYSHKHSQFXYRS-UHFFFAOYSA-N 1,4,2-oxathiazine Chemical compound O1C=CSC=N1 FMYSHKHSQFXYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCXSZDUQAFCNSQ-UHFFFAOYSA-N 1,4,3-oxathiazine Chemical compound O1C=CSN=C1 UCXSZDUQAFCNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKAIWNDBVZJOAJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiine Chemical compound S1C=CSC=C1 AKAIWNDBVZJOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiine Chemical compound O1C=CSC=C1 CPRVXMQHLPTWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPUIIIXYHXCRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)sulfanylphenyl]-3,5-dimethylpiperazine Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 IAPUIIIXYHXCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKIDYKURCPHTSG-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene 2-(3-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-].CC1CN(CCN1)C1=C(C=CC=C1)N HKIDYKURCPHTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpiperazine Chemical class CC1CNC(C)CN1 NSMWYRLQHIXVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJPCYBSRLYMAR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-4-[2-(4-phenylphenoxy)phenyl]piperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)C(C)CN1C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 FYJPCYBSRLYMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQXMECOAKJJBHP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylphenyl]-2-methylpiperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)C(C)CN1C1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RQXMECOAKJJBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKFSUZNMFPCJNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,4-dimethylidenecyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CC(=C)C(=C)C=1O BKFSUZNMFPCJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIWKAHXOIPWIZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-phenylpiperazine Chemical class [O-][N+](=O)C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 OMIWKAHXOIPWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound N1OC=CN=C1 HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROIEQHEBPTQKR-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-thiadiazine Chemical compound N1SC=CN=C1 YROIEQHEBPTQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTQLIRLDYOSQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,5-oxadiazine Chemical compound N1OC=NC=C1 DGTQLIRLDYOSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDJISGEMQIVIJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,5-thiadiazine Chemical compound N1SC=NC=C1 OHDJISGEMQIVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAQGIRQWYVUDFP-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,6-oxadiazine Chemical compound N1ON=CC=C1 UAQGIRQWYVUDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOESEUHFGCHXFW-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,6-thiadiazine Chemical compound N1SN=CC=C1 DOESEUHFGCHXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNVXDPRTRLNFX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3,4-oxadiazine Chemical compound C1OC=CN=N1 HCNVXDPRTRLNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLVQAIJZDCCJRZ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3,4-thiadiazine Chemical compound C1SC=CN=N1 KLVQAIJZDCCJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical compound C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJMDLLQRTTXLD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,5,2-dioxazine Chemical compound C1ONC=CO1 VRJMDLLQRTTXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,5,2-dithiazine Chemical compound C1SNC=CS1 WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYTXRKLVZHFND-UHFFFAOYSA-N 2h-thiadiazine Chemical compound N1SC=CC=N1 QBYTXRKLVZHFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-thiopyran Chemical compound C1SC=CC=C1 QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCPUGKKWNMITF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F PTCPUGKKWNMITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUUCLSJAYQJKJ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,2-dithiazine Chemical compound C1SNSC=C1 NVUUCLSJAYQJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dioxine Chemical compound C1OCC=CO1 UCZQXJKDCHCTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCYPXBTOHREPQ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-dithiine Chemical compound C1SCC=CS1 FSCYPXBTOHREPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVOZIYPCRRCFQ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-oxathiine Chemical compound C1OC=CCS1 IWVOZIYPCRRCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYVSMDBDTBXASR-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-oxazine Chemical compound C1CON=CC1 BYVSMDBDTBXASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GTHNBNLHHPNOMD-UHFFFAOYSA-N CC1CN(CCN1)C1=C(C=CC=C1)N.ClC1=CC=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)N1CC(NCC1)C Chemical compound CC1CN(CCN1)C1=C(C=CC=C1)N.ClC1=CC=C(C=C1)SC1=C(C=CC=C1)N1CC(NCC1)C GTHNBNLHHPNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CCC=CC(*)=C(C=CC[N+]([O-])=O)O** Chemical compound CCC=CC(*)=C(C=CC[N+]([O-])=O)O** 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- MNTZLSHPXCZDLJ-RMTNWKGQSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)N)N1C[C@@H](NCC1)C.ClC1=CC(=C(C=C1)N)N1C[C@H](NCC1)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)N)N1C[C@@H](NCC1)C.ClC1=CC(=C(C=C1)N)N1C[C@H](NCC1)C MNTZLSHPXCZDLJ-RMTNWKGQSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N dioxazine Chemical compound O1ON=CC=C1 PPSZHCXTGRHULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- QFWWKJJQZCWKPL-UHFFFAOYSA-N dithiazine Chemical compound S1SN=CC=C1 QFWWKJJQZCWKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N oxathiazine Chemical compound O1SN=CC=C1 AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N sulfurocyanidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C#N BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物（式中、置換基は本願明細書中に定義された通りである。）を提供する。この化合物は価値あるグリシントランスポーター阻害剤である。
【化１】
Description
本発明はグリシントランスポーター阻害剤であって、それ自体ＣＮＳでの疾患の治療に有効である新規化合物に関する。
グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において重要な興奮性アミノ酸であり、２種類のレセプター、たとえばそれぞれイオン誘起型及び代謝調節型レセプターによって作用する。イオン誘起型グルタミン酸レセプターはこれらのレセプターに対するアゴニスト親和性に基づき３つのサブタイプ、すなわちＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）プロパン酸（ＡＭＰＡ）及びカイニン酸（又はカイナート）レセプターに分けられる。
ＮＭＤＡレセプターは媒介化合物(modulatory compound) 、たとえばグリシン及びポリアミドに対する結合部位を有する。そのレセプターへのグリシンの結合はＮＭＤＡレセプター活性化を増加させる。このようなＮＭＤＡレセプター活性化は、統合失調症及びＮＭＤＡレセプター機能障害に関連する他の疾患の治療にとって有効な目標である。活性化はグリシントランスポーターの阻害によって達成すること可能である。
分子クローニングは２種のグリシンレセプター、ＣｌｙＴ−１及びＣｌｙＴ−２の存在を明らかにした。この場合、ＣｌｙＴ−１を更にＣｌｙＴ−１ａ，ＣｌｙＴ−１ｂ及びＣｌｙＴ−１ｃに副分類することができる。
ＮＭＤＡレセプターは化合物、たとえば統合失調症に似る精神病状態を誘発するフェンシクリジンによって遮断される。同様に、ＮＭＤＡアンタゴニスト、たとえばケタミンは統合失調症に類似する陰性及び認知症状を誘発する。これはＮＭＤＡレセプター機能障害が統合失調症の病態生理学に関与していることを示す。
ＮＭＤＡレセプターは多くの疾患、たとえば苦痛（Yaksh Pian 1989, 37, 111-123) 、痙性、ミオクロヌス及び癲癇（Truong等、Movement Disorders 1988, 3, 77-87), 学習及び記憶（Rison 等、Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552) に関連していた。
したがって、グリシントランスポーターアンタゴニスト又は阻害剤は統合失調症の治療に非常に有益であると考えられる（Javitt, 国際特許出願（ＷＯ）第９７／２０５３３号明細書）。
グリシントランスポーターアンタゴニスト又は阻害剤は統合失調症（統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて）、その他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患の治療に有用であると考えられる。同様に、痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスはグリシントランスポーターアンタゴニストによって利点を得ることができる。
グリシンを用いる臨床実験が報告された（Javitt等、Am. J. Psychiatry 1994,151, 1234-1236),(Leidermann等、Psychiatry 1996, 39, 213-215) 。多くの薬用量のグリシンによる治療は統合失調症の症状を改善すると報告されている。ＮＭＤＡ関連疾患の治療のためにグリシントランスポーターに対するリガンドとしてのより一層有効な化合物が要求される。
本発明の化合物はグリシントランスポーターの有効な阻害剤であって、したがってこれらがＮＭＤＡ機能障害に関連する疾患の治療に有用である化合物を提供する。
発明の要旨
本発明は、一般式Ｉ
本発明は、一般式Ｉ
｛式中、
ＹはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
ＸはＯ又はＳを示し、
ｍは１又は２であり、
ｐは０，１，２，３又は４であり、
ｑは０，１又は２であり、
ｓは０，１，２又は３であり、
ｒは０、１又は２である;
ＱはＣ、Ｐ- ＯＲ5 又はＳ＝Ｏであり, この際Ｒ5 は水素又はＣ1-6 −アルキルを示す;
ＡはＯＲ6 であり、この際Ｒ6 は水素、Ｃ1-6 −アルキル、アリール又はアリール- Ｃ1-6 −アルキルを示し、この際アリールはハロゲン、ＣＦ3,ＯＣＦ3,ＣＮ, ＮＯ2 又はＣ1-6 −アルキルによって置換されていてよい;
ＡＲはフェニル又はヘテロアリールを示す;
各Ｒ4 は個々にＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はＣ3-8 −シクロアルキル −Ｃ1-6 −アルキルを示す;
点線は任意の結合を示す;
各Ｒ1 は独立してＣ1-6 −アルキルより成る群から選ばれるか又は同一の炭素原子に結合 する２つのＲ1 は３〜６員のスピロ結合された環状アルキルを形成することができ、
各Ｒ2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1- 6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニ ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −ア ル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 − シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ ／キニ）ル、アシル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、Ｃ1-6 − アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、又は−ＮＲ9 Ｒ10 ［式中、Ｒ9 及びＲ10は独 立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル 、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリー ルを示すかあるいはＲ9 及びＲ10は一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合 により別のヘテロ原子１個を含む］より成る群から選ばれる；
各Ｒ3 （これはＡＲに置換されている）は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −ア ル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルス ルホニル、アリール、アリール−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、アリール −Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル オキシカルボニル、アシル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、−ＣＯ ＮＲ11Ｒ12［式中、Ｒ11及びＲ12は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル 、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 − アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールを示すかあるいはＲ11及びＲ12はこれらが結合 する窒素原子と一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子１個を含む］；又は
−ＮＲ13Ｒ14［式中、Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ） ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールを示すかあるいはＲ13及びＲ14はこれが結合 する窒素原子と一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子１個を含む］；
より成る群から選ばれるか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になって
ＹはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
ＸはＯ又はＳを示し、
ｍは１又は２であり、
ｐは０，１，２，３又は４であり、
ｑは０，１又は２であり、
ｓは０，１，２又は３であり、
ｒは０、１又は２である;
ＱはＣ、Ｐ- ＯＲ5 又はＳ＝Ｏであり, この際Ｒ5 は水素又はＣ1-6 −アルキルを示す;
ＡはＯＲ6 であり、この際Ｒ6 は水素、Ｃ1-6 −アルキル、アリール又はアリール- Ｃ1-6 −アルキルを示し、この際アリールはハロゲン、ＣＦ3,ＯＣＦ3,ＣＮ, ＮＯ2 又はＣ1-6 −アルキルによって置換されていてよい;
ＡＲはフェニル又はヘテロアリールを示す;
各Ｒ4 は個々にＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はＣ3-8 −シクロアルキル −Ｃ1-6 −アルキルを示す;
点線は任意の結合を示す;
各Ｒ1 は独立してＣ1-6 −アルキルより成る群から選ばれるか又は同一の炭素原子に結合 する２つのＲ1 は３〜６員のスピロ結合された環状アルキルを形成することができ、
各Ｒ2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1- 6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニ ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −ア ル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 − シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ ／キニ）ル、アシル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、Ｃ1-6 − アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、又は−ＮＲ9 Ｒ10 ［式中、Ｒ9 及びＲ10は独 立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル 、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリー ルを示すかあるいはＲ9 及びＲ10は一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合 により別のヘテロ原子１個を含む］より成る群から選ばれる；
各Ｒ3 （これはＡＲに置換されている）は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −ア ル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルス ルホニル、アリール、アリール−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、アリール −Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル オキシカルボニル、アシル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、−ＣＯ ＮＲ11Ｒ12［式中、Ｒ11及びＲ12は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル 、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 − アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールを示すかあるいはＲ11及びＲ12はこれらが結合 する窒素原子と一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子１個を含む］；又は
−ＮＲ13Ｒ14［式中、Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ） ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールを示すかあるいはＲ13及びＲ14はこれが結合 する窒素原子と一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子１個を含む］；
より成る群から選ばれるか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になって
（式中、
ＷはＯ又はＳであり、
Ｒ’及びＲ”は水素又はＣ1-6 −アルキルである。）
より成る群から選ばれる、ＡＲ環に縮合された環を形成するか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になってＡＲに縮合される、ヘテロ原子１又は２個 を含む縮合ヘテロ芳香族系を形成する。｝
で表わされる化合物又はその酸付加塩を提供する。
ＷはＯ又はＳであり、
Ｒ’及びＲ”は水素又はＣ1-6 −アルキルである。）
より成る群から選ばれる、ＡＲ環に縮合された環を形成するか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になってＡＲに縮合される、ヘテロ原子１又は２個 を含む縮合ヘテロ芳香族系を形成する。｝
で表わされる化合物又はその酸付加塩を提供する。
整数ｐ、ｑ、ｒ又はｓが０である場合、置換基は水素である。
ＹがＣである場合、点線は存在する。ＹがＮ又はＣＨである場合、点線は存在しない。
本発明は医薬として使用される上記式Ｉで表わされる化合物を提供する。
本発明は上記式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩及び少なくとも１個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調合物を提供する。
本発明は、統合失調症（統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて）及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患、及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療用医薬の製造に上記式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を使用する方法を提供する。
本発明は、ヒトを含めた動物生体における、統合失調症（統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて）及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療方法において、上記式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを特徴とする、上記治療方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施態様はＹがＮである場合である。
本発明の好ましい実施態様はＹがＮである場合である。
本発明の好ましい実施態様はＸがＳである場合である。
本発明の好ましい実施態様はＱがＣである場合である。
本発明の好ましい実施態様はＡがＯＨである場合である。
本発明の好ましい実施態様はｐが１又は２である場合である。
本発明の好ましい実施態様はｍが１である場合である。
本発明の好ましい実施態様はｑが０である場合である。
本発明の好ましい実施態様はｒが０又は１である場合である。
本発明の好ましい実施態様はｓが１又は２である場合である。
本発明の好ましい実施態様はＡＲが、フェニル, チオフェン, ピリジル, ピリミジル, チアゾリル, イミダゾリル又はベンゾチアゾリルを示す場合である。
本発明の好ましい実施態様はＲ4 がＣＨ3 である場合である。
本発明の好ましい実施態様はＡＲがフェニル、ｒ及びｑが共に０、ｐが１又は２、ｓが１又は２、ｒが０又は１; ｍが１、Ｒ1 がＣＨ3 、ＡがＯＨ、ＱがＣ、ＹがＮ、そしてＸがＳである場合である。
本発明の更に好ましい実施態様は各Ｒ3 が独立してハロゲン、Ｃ1-6 −アルコキシ又はＣ1-6 −アルキルより成る群から選ばれる場合である。
上記の更に好ましい実施態様はＲ3 がＣｌ、Ｆ、ＯＣＨ3 、ｔ−ブチル、２−プロピル又はメチルより成る群から選ばれ場合である。
上記更にに好ましい実施態様は化合物が次のいずれかである場合である：
(+/-)-｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸
(+/-)-2-｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチルピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸、
｛4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル｝酢酸
｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R), 5 (S)- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸
｛4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2, 2- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [5-クロロ-2- (4- トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
｛4- [5-クロロ-2- (3- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(4-フェニル- フェニルオキシ)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)-2- ｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチルピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸、
｛4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)-2- ｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチル- ピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
(+/-)-｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸
(+/-)-2-｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチルピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸、
｛4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル｝酢酸
｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R), 5 (S)- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸
｛4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2, 2- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [5-クロロ-2- (4- トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
｛4- [5-クロロ-2- (3- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(4-フェニル- フェニルオキシ)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)-2- ｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチルピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸、
｛4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)-2- ｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチル- ピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
置換基の定義
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
表現“Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル”はＣ1-6 −アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基又はＣ2-6 アルキニル基を意味する。表現“Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル”はＣ3-8 −シクロアルキル−又はシクロアルケニル−基を意味する。
用語“Ｃ1-6 アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は線状アルキル基を示し、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2- プロピル及び2-メチル-1- プロピルを含むがこれらに限定されない。
同様に、用語“Ｃ2-6 アルケニル及びＣ2-6 アルキニル”夫々は、少なくとも１個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基を示し、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを含むがこれらに限定されない。
用語“Ｃ3-8 シクロアルキル”は炭素原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
用語“Ｃ3-8 シクロアルケニル”は炭素原子３〜８個を有しかつ二重結合１個含む単環状又は二環状炭素環を示す。
用語“Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル及びＣ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル”は上記に定義された通りである。
用語“Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル等”はＣ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルが上記に定義された通りであるような基を示す。
ここで使用されるように、用語“Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル”は式Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル−Ｏ−ＣＯ−（式中、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルは上記に定義された通りである。）で表わされる基を示す。
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル基、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール -Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ルカルボニル基又はＣ3-8 シクロアルアル（キ／ケニ）ル- Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基を示す。
ここで使用されるように別のヘテロ原子１個を場合により有する３−７員環なる用語は、環系、たとえば１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、１−イミダゾリル、１−ピロリル又は１−ピラゾリルを示し、これらのすべてはＣ1-6 −アルキルによってさらに置換されていてよい。
ヘテロアリール成る用語は５−員の単環状環、たとえば３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾール、１，３，２−オキサチアゾール、１，３，２−ジオキサゾール、３Ｈ−１，２，３−ジチアゾール、１，３，２−ジチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−ピロール、フラン又はチオフェン及び６−員の単環状環、たとえば１，２，３−オキサチアジン、１，２，４−オキサチアジン、１，２，５−オキサチアジン、１，４，２−オキサチアジン、１，４，３−オキサチアジン、１，２，３−ジオキサジン、１，２，４−ジオキサジン、４Ｈ−１，３，２−ジオキサジン、１，４，２−ジオキサジン、２Ｈ−１，５，２−ジオキサジン、１，２，３−ジチアジン、１，２，４−ジチアジン、４Ｈ−１，３，２−ジチアジン、１，４，２−ジチアジン、２Ｈ−１，５，２−ジチアジン、２Ｈ−１，２，３−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，５−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，６−オキサジアジン、２Ｈ−１，３，４−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，３−チアジアジン、２Ｈ−１，２，４−チアジアジン、２Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２Ｈ−１，２，６−チアジアジン、２Ｈ−１，３，４−チアジアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、２Ｈ−１，４−オキサジン、２Ｈ−１，２−チアジン、２Ｈ−１，３−チアジン、２Ｈ−１，４−チアジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、４Ｈ−１，３−オキサチイン、１，４−オキサチイン、４Ｈ−１，３−ジオキシン、１，４−ジオキシン、４Ｈ−１，３−ジチイン、１，４−ジチイン、ピリジン、２Ｈ−ピラン又は２Ｈ−チインを示すことができる。
用語“アリール”は炭素環状芳香族系、たとえばフェニル及びナフチルを意味する。
本発明の酸付加塩は、非毒性酸を用いて形成された本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩である。このような有機酸塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる。
本発明の化合物はいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物は異性体（すなわち対掌体又はジアステレオマー）の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を遊離することによって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物はまた、たとえばｄ- 又はl-塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の生成によって分割することができる。
当業者に公知の別の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
光学的に活性な化合物はまた、光学的に活性な出発化合物から製造することができる。
薬学的調合物
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。例：錠剤を、有効成分と慣用の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。佐剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、矯味矯臭、保存の目的に常に使用され、有効成分と適合するすべての他の佐剤又は添加物を使用することができる。
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。例：錠剤を、有効成分と慣用の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。佐剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、矯味矯臭、保存の目的に常に使用され、有効成分と適合するすべての他の佐剤又は添加物を使用することができる。
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
本発明の薬学的調合物又は本発明に従って製造された調合物を、すべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調合物を製造するために、従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学的に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することができる。
通常、本発明の化合物を約0.01〜100mg の量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与するが有利である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0.05〜500mg 、もっとも好ましくは約0.1 〜50mgの範囲である。
本発明の化合物を次の一般法によって製造する：
式（ＩＩ）で表わされるアミンを式（ＩＩＩ）で表わされるアルキル化剤でアルキル化する：
式（ＩＩ）で表わされるアミンを式（ＩＩＩ）で表わされるアルキル化剤でアルキル化する：
（式中、Ｌは適当な離脱基、たとえばハロゲン又はトシレートである。）
置換基ＡＲ、Ｒ1 −Ｒ4 、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ａ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは上記に定義された通りである。反応を、適当な溶剤、たとえば無機塩基、たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム又は有機塩基、たとえばＮ−エチルジイソプロピルアミンを有するエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で４０〜１２０℃の高められた温度で通常実施する。式Ｉで表わされる化合物（式中、Ｑは炭素であり、ＡはＯＲ6 であり、この際Ｒ6 は水素である。）を対応するエステルＣＯＯＲ6 （式中、Ｒ6 は不溶性ポリマー又はＣ1-6 −アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-6 −アルキルである。）から製造することができる。変換を、塩基性条件下で、たとえばアルコール性溶剤中で水酸化ナトリウム水溶液を用いてあるいはＲ6 がｔ−ブチル基又は不溶性ポリマーである場合は酸性条件下で実施することができる。
置換基ＡＲ、Ｒ1 −Ｒ4 、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ａ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは上記に定義された通りである。反応を、適当な溶剤、たとえば無機塩基、たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム又は有機塩基、たとえばＮ−エチルジイソプロピルアミンを有するエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で４０〜１２０℃の高められた温度で通常実施する。式Ｉで表わされる化合物（式中、Ｑは炭素であり、ＡはＯＲ6 であり、この際Ｒ6 は水素である。）を対応するエステルＣＯＯＲ6 （式中、Ｒ6 は不溶性ポリマー又はＣ1-6 −アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-6 −アルキルである。）から製造することができる。変換を、塩基性条件下で、たとえばアルコール性溶剤中で水酸化ナトリウム水溶液を用いてあるいはＲ6 がｔ−ブチル基又は不溶性ポリマーである場合は酸性条件下で実施することができる。
式ＩＩで表わされる化合物を次の反応のいずれかによって製造することができる：
ａ）式ＩＶ
ａ）式ＩＶ
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ、ｐ、ｑ、Ｘ，Ｙ及びＺは上記に定義された通りである。）
で表わされる化合物を対応するジアゾニウム化合物に化学変換し、ついで化合物ＨＸ−ＡＲ−（Ｒ3 ）s （式中、ＡＲ、Ｘ、Ｒ3 及びｓは上記に定義された通りである。）と反応させる。
ｂ）反応式Ｉに表わされる化学合成：
で表わされる化合物を対応するジアゾニウム化合物に化学変換し、ついで化合物ＨＸ−ＡＲ−（Ｒ3 ）s （式中、ＡＲ、Ｘ、Ｒ3 及びｓは上記に定義された通りである。）と反応させる。
ｂ）反応式Ｉに表わされる化学合成：
反応式Ｉ
（式中、ＡＲ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｓ、ｍ、ｐ、ｑ、及びＸは上記に定義された通りであり、丸Ｓは固形担体を示す。）。
ｃ）反応式ＩＩに表わされる化学合成（式中、ＸはＯであり、ＹはＮである。）：
（式中、ＡＲ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｓ、ｍ、ｐ、ｑ、及びＸは上記に定義された通りであり、丸Ｓは固形担体を示す。）。
ｃ）反応式ＩＩに表わされる化学合成（式中、ＸはＯであり、ＹはＮである。）：
反応式ＩＩ
ｄ）式Ｖ
ｄ）式Ｖ
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｓ及びｑは上述の通りであり、Ｇは臭素原子又はヨウ素原子である。）
で表わされる化合物を式ＶＩ
で表わされる化合物を式ＶＩ
（式中、Ｒ1 、ｍ及びｐは上記に定義された通りである。）を用いて化学変換する。
ｅ）式ＶＩＩ
ｅ）式ＶＩＩ
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｍ、ｐ、ｑ及びｓは上記に定義された通りであり、Ｒは水素原子か又はＢＯＣ基である。）
で表わされる化合物を脱水し、場合により同時に脱保護する。
ｆ）式ＶＩＩＩ
で表わされる化合物を脱水し、場合により同時に脱保護する。
ｆ）式ＶＩＩＩ
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｍ、ｐ、ｑ及びｓは上記に定義された通りである。）
で表わされる化合物中の二重結合を水素添加する。
ｇ）式ＶＩＩ
で表わされる化合物中の二重結合を水素添加する。
ｇ）式ＶＩＩ
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｍ、ｐ、ｑ及びｓは上記に定義された通りであり、Ｒは水素原子か又はＢＯＣ基である。）
で表わされる化合物を脱酸素 化し、脱保護化する。
方法ａ）による、ジアゾ化し、ついで化合物ＨＸ−ＡＲ−（Ｒ3 ）s との反応は対応するアニリンのジアゾニウム塩を銅懸濁液含む水にチオフェノールのナトリウム塩を有する溶液に添加することによって行われる。式ＩＶで表わされる出発化合物を以下に略述されるように製造する。フルオロニトロベンゼン誘導体をピペラジン誘導体と溶剤、たとえばＤＭＦ、ＮＭＰ、又は有機塩基、たとえばトリエチルアミンを含むその他の双極性非プロトン溶剤中で反応させ、オルトニトロフェニルピペラジン誘導体を生じさせる。ニトロ基を当業者に周囲の標準処理を用いて引き続き還元し、式ＩＶで表わされる出発化合物を生じさせる。
で表わされる化合物を脱酸素 化し、脱保護化する。
方法ａ）による、ジアゾ化し、ついで化合物ＨＸ−ＡＲ−（Ｒ3 ）s との反応は対応するアニリンのジアゾニウム塩を銅懸濁液含む水にチオフェノールのナトリウム塩を有する溶液に添加することによって行われる。式ＩＶで表わされる出発化合物を以下に略述されるように製造する。フルオロニトロベンゼン誘導体をピペラジン誘導体と溶剤、たとえばＤＭＦ、ＮＭＰ、又は有機塩基、たとえばトリエチルアミンを含むその他の双極性非プロトン溶剤中で反応させ、オルトニトロフェニルピペラジン誘導体を生じさせる。ニトロ基を当業者に周囲の標準処理を用いて引き続き還元し、式ＩＶで表わされる出発化合物を生じさせる。
2,5-ジメチルピペラジン誘導体に関して、N-ベンジル-2 (R), 5 (S)-ジメチルピペラジンを文献上公知の処理法(Aicher 等、 J. Med. Chem. 2000, 43, 236-249) したがって製造する。 N- ベンジル-2 (S), 5 (R) - ジメチルピペラジンを国際特許出願（ＷＯ）第００／７１５３５号明細書にしたがって製造する。
方法ｂ）の連続反応は国際特許出願（ＷＯ）第０１／４９６８１号明細書に記載された方法にしたがって製造することができる。ジアミン類は市場で入手されるか又は当業者に周知の方法によって合成される。η6 −１，２−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェートのような鉄錯体及び置換された同族体を、文献上公知の処理（Pearson 等、J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305)にしたがって合成するか又は当業者に周知の方法によって合成する。
方法ｃ）の出発化合物はオルトブロモフェノールと適当なアリールボロン酸又はボロン酸エステルを文献上公知の処理法(Evans等, Tet. Lett, 1998,39, 2947-2940)でカップリングすることによって製造される。ついで生じたビアリールエーテルブロマイドをパラジウム触媒を用いてカップリングして保護されたピペラジンとし、その際保護基は概して（しかしもっぱらでない）tert- ブチルオキシカルボニル (ＢＯＣ) 誘導体又はベンジルオキシカルボニル (ＣＢＺ) であってよく、ついで保護基 (ＰＧ) をたとえばＢＯＣ基の除去用アルコール性溶剤中で塩化水素を用いる酸性開裂によって又はＣＢＺを除く場合接触水素化によって除去して式ＩＩの中間体（式中、X はO 、Y は Nである。）を生じる。適する保護基の一般的除去法はテキストブック"Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016" に開示されている。
方法ｄ）で式Ｖで表わされる化合物と式ＶＩで表わされるジアミンの反応を、Nishiyama 等、Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620 に記載されているのと同様な方法で製造する。式Ｖで表わされる出発化合物をSchofer 等、Tetrahedron. 2001, 57, 3069-3073に記載されているのと同様な方法で製造する。
方法ｅ）での式ＶＩＩで表わされる化合物の脱水反応、及び任意の同時の脱保護をPalmer等、J.Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているのと同様な方法で行う。式ＶＩＩで表わされる出発化合物（式中、Ｒ＝Ｈ）を式ＶＩＩで表わされる化合物（式中、ＲはＢＯＣ基である。）から、メタノール中での塩酸を用いる脱保護によって製造する。式ＶＩＩで表わされる化合物をPalmer等、J.Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているように製造することができる。
方法ｆ）による二重結合の還元を、パル（Parr) 装置中で低圧（＜３気圧）で接触水素化によって又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又はジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸中のＮａＢＨ4 からその場で製造される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ素誘導体を用いて一般に行う。
方法ｇ）の式ＶＩＩで表わされる第三アルコール中間体（式中、ＲはＢＯＣ基である。）の脱オキシ化は、Hansen等、Synthesis 1999, 1925-1930 に記載されているのと同様な方法で変更されたBarton還元によって行われる。中間体の第三級アルコールを、対応する適宜置換された１−ブロモ−フェニルスルファニルベンゼン又はその対応するエステルから金属ハロゲン交換によって、ついで式ＩＸで表わされる適当な求電子試薬をPlamer等 J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているのと同様な方法で添加して、製造する。適宜置換された１−ブロモ−フェニルスルファニルベンゼンを、Schopfer及びSchlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073 Bates等、Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 及びKwong 等、Org. Lett. 2002, 4, （近刊で) にしたがって適宜置換されたチオフェノールと適宜置換されたアリールヨーダイドの反応によって文献に記載されているのと同様な方法で製造する。対応する置換された１−ブロモ−フェノキシベンゼンをBuck等、Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626 によって記載されているように製造することができる。ＢＯＣ基の除去は当業者に周知の標準法によって実施される。
分析ＬＣ−ＭＳデータはIonSpray source 及びShimadzu LC-8A/SLC-10A LC システムを備えたPE Sciex API 150EX装置上で得られる。カラム：粒子サイズ３．５μｍを有する３０×４．６ｍｍ Waters Symmmetry C18 カラム；溶剤系：Ａ＝４分間で水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）及びＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３）；方法：４分で及び流速２ｍＬ／分で９０％Ａ対１００％Ｂの線状勾配溶離。純度はＵＶ（２５４ｎｍ）及びＥＬＳＤトレースのインテグレーションによって測定される。保持時間（ＲＴ）は分で表わされる。
分取ＬＣ−ＭＳ分離を同一の装置で行う。カラム：粒子サイズ５μｍを有する５０×２０ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ；方法：７分間で及び流速２２．７ｍＬ／分で８０％Ａ対１００％Ｂの線状勾配溶離。分画コレクションは分流ＭＳ検出(split-flow MS detection) によって行う。
1H NMRスペクトルを500.13MHz でBruker Advance DRK500 で又は250.13MHz で Bruker AC 250 装置で記録する。重水素化メチレンクロライド (99.8％D)、クロロホルム (99.8％D)又はジメチルスルホキシド (99.9％D)を、溶剤として使用する。TMS を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qui＝五重線、ｈ＝七重線、dd＝二重 二重線、dt＝二重 三重線、dq＝二重 四重線、tt＝三重の三重線、ｍ＝多重線及びb （broad)＝幅広い一重線。
イオンクロマトグラフィーに対して次の材料を使用する：Varian Mega Bond Elut (R) ，Chrompack cat. no. 220776 からのＳＣＸ−カラム（１g ）。使用の前に、SCX −カラムを１０％酢酸メタノール溶液（３ｍＬ）を用いて前調整する。照射による脱錯化のために、フィリップス社の紫外線源（３００Ｗ）を使用する。固体相合成用出発ポリマーサポートとして、Ｗａｎｇ樹脂（１．０３ｍｍｏｌ／ｇ，Ｒａｐｐ−ポリマー、チュービンゲン、ドイツ）を使用する。
式ＩＶで表わされる中間体の製造
2- (3-メチル- ピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-フルオロニトロベンゼン (7.1 g, 50 mmol) をトリエチルアミン (10 g, 100 mmol) を有するDMF (100 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。反応に2-メチルピペラジン (5.0 g, 50 mmol) を添加する。反応を8 ０℃に16時間加熱する。溶剤が減圧で半分の容量に減少する前に反応を室温に冷却させる。酢酸エチル (200 mL) 及び氷水(250 mL)を溶液に添加し、生成物をジエチルエーテル (2 × 200 mL)で抽出する。水相を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル (2 × 200 mL)で抽出する。有機相を一緒にし、飽和されたブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮する。生成物 (10.5 g) をエタノール (250 mL) に溶解させる。
木炭触媒上に担持されたパラジウム (10% w/w, 2.2 g) を溶液に添加し、溶液をパル装置中で3 バールで3 時間水素添加する。溶液をろ過し、蒸発させて、アニリン生成物を生じさせる。収量 (8.0 g, 83%)。
2- (3-メチル- ピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-フルオロニトロベンゼン (7.1 g, 50 mmol) をトリエチルアミン (10 g, 100 mmol) を有するDMF (100 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。反応に2-メチルピペラジン (5.0 g, 50 mmol) を添加する。反応を8 ０℃に16時間加熱する。溶剤が減圧で半分の容量に減少する前に反応を室温に冷却させる。酢酸エチル (200 mL) 及び氷水(250 mL)を溶液に添加し、生成物をジエチルエーテル (2 × 200 mL)で抽出する。水相を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル (2 × 200 mL)で抽出する。有機相を一緒にし、飽和されたブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮する。生成物 (10.5 g) をエタノール (250 mL) に溶解させる。
木炭触媒上に担持されたパラジウム (10% w/w, 2.2 g) を溶液に添加し、溶液をパル装置中で3 バールで3 時間水素添加する。溶液をろ過し、蒸発させて、アニリン生成物を生じさせる。収量 (8.0 g, 83%)。
次に中間体を同様な方法で製造する:
2-(3, 5-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-(3, 3 ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
4-メトキシ-2- (3- メチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-(2 (S), 5 (R) ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2 (R), 5 (S)- ジメチル- １-N- ベンジル- ピペラジン (6.0 g, 29 mmol) をジメチルホルムアミド(100 mL), 及びトリエチルアミン (6.４ｍＬ, 44 mmol)に溶解させ、混合物を窒素下に置く。溶液に2-フルオロ- ニトロベンゼン (3.５ｍＬ, 31 mmol)を添加する。反応を100 ℃で72時間加熱する。溶液を減圧で蒸発させ、酢酸エチル (100 mL) に再溶解させる。ついで溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)及び飽和ブライン溶液(100 mL)で洗浄する。分離された有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発させる。ついで粗生成物を酢酸エチル/ メタノール/ トリエチルアミン 85: 10: 5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物(8.2 g) をエタノール (250 mL) に溶解させる。木炭触媒上に担持されたパラジウム (10% w/w, 2.2 g) を溶液に添加し、溶液をパル装置中で3 バールで3 時間水素添加する。溶液をろ過し、蒸発させて、アニリン生成物を生じさせる。収量 (5.2 g, 87%) 。
2-(3, 5-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-(3, 3 ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
4-メトキシ-2- (3- メチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-(2 (S), 5 (R) ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2 (R), 5 (S)- ジメチル- １-N- ベンジル- ピペラジン (6.0 g, 29 mmol) をジメチルホルムアミド(100 mL), 及びトリエチルアミン (6.４ｍＬ, 44 mmol)に溶解させ、混合物を窒素下に置く。溶液に2-フルオロ- ニトロベンゼン (3.５ｍＬ, 31 mmol)を添加する。反応を100 ℃で72時間加熱する。溶液を減圧で蒸発させ、酢酸エチル (100 mL) に再溶解させる。ついで溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)及び飽和ブライン溶液(100 mL)で洗浄する。分離された有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発させる。ついで粗生成物を酢酸エチル/ メタノール/ トリエチルアミン 85: 10: 5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物(8.2 g) をエタノール (250 mL) に溶解させる。木炭触媒上に担持されたパラジウム (10% w/w, 2.2 g) を溶液に添加し、溶液をパル装置中で3 バールで3 時間水素添加する。溶液をろ過し、蒸発させて、アニリン生成物を生じさせる。収量 (5.2 g, 87%) 。
次に中間体を同様な方法で製造する:
2- (2 (R), 5 (S))-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
4-クロロ-2- (3, 3-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2,2- ジメチルピペラジン (9. 55g, 84 mmol)をジメチルホルムアミド ( １４０ｍＬ) に溶解させる。溶液にトリエチルアミン (12.07 mL, 83.6 mmol)を添加し、反応窒素雰囲気下に置く。溶液を８０℃に加熱し、4-クロロ-2- フルオロ -ニトロベンゼン (13. 5g, 76 mmol)をジメチルホルムアミド ( ３５ｍＬ) 中の溶液として添加する。反応を４０℃で１6 時間攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物をエタノール (２５０ｍＬ) に溶解させる。塩化アンモニウム( ２８ｇ) 及び亜鉛粉末( １７ｇ) を添加する。反応を還流下に8 ０℃で1 時間煮沸し、ついで４０℃で７２時間攪拌させる。反応をついでろ過し、ろ液を減圧で蒸発させる。ついで固体を酢酸エチルで、ついで少量のメタノールで洗浄する。収量:16.04 g, 88% 。
次に中間体を同様な方法で製造する:
4-クロロ-2-(3-(R)-メチル- ピペラジン-1- イル)-フェニルアミン
4-クロロ-2-(3-(S)-メチル- ピペラジン-1- イル)-フェニルアミン
方法ａによる式ＩＩで表わされる中間体の製造
1-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル) フェニル］-3- メチルピペラジン
2-(3メチル- ピペラジン-1- イル) フェニルアミン (0.96 g, 5 mmol) を濃硫酸(0. 28 mL, 5.2 mmol)を有する水( ３０ｍＬ) に溶解させ, 溶液を０℃に冷却させ、亜硝酸ナトリウム(0.36 g, 5.2 mmol)を添加する。反応のpHを酢酸ナトリウムを用いてｐＨ７に調整する前の３０分間反応を攪拌する。ついでジアゾニウム塩溶液を銅懸濁液(0.3 g, 5 mmol) を有する２Ｍ ＮａＯＨ (４ｍＬ) に4-クロロチオフェノールを有する溶液に滴加する。添加後, 室温に冷却させ、酢酸エチル (１０ｍＬ) を添加する前の３０分間混合物を6 ０℃に加熱する。混合物をろ過し、有機相を分離する。水相を酢酸エチル (２×１０ｍＬ) で抽出する。一緒にされた有機抽出物を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、減圧で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルを用いて酢酸エチル/ メタノール/ アンモニア 96: 3: 1 で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。無色油状物として純粋な生成物を単離する。収量(0.18 g, 11%) 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 1.12 (d, 3H); 2.6-2. 72 (br m, 2H); 3.0- 3.15 (m, 5H) ; 6.9 (m, 2H); 7. 08 (d, 1H) ; 7.15 (m, 1H); 7.25-7. 35 (m, 4H); MS (MH + )319.1.
以下の化合物を同様な方法で製造する:
1-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル) フェニル]-3,5-ジメチルピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン
(+/-)-4-[2-(4-tert-ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル］-2- メチルピペラジン
(+/-)-4-[2-(4- イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル ]-2- メチルピペラジン 4-[5-クロロ-2- （4-メトキシ- フェニルスルファニル）- フェニル]-2(R)- メチルピペラジン
4-[2-(4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2(R),5(S)-ジメチルピペラジン 方法ｂ）による中間体ＩＩ（式中、Ａは不溶性ポリマーを示す。）の製造
鉄錯体の製造
η6 −１，２−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
フェロセン（１６７ｇ）、無水三塩化アルミニウム（２３８ｇ）及び粉末状アルミニウム（２４ｇ）を１，２−ジクロロベンゼン（５００ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下で５時間激しく攪拌しながら９０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、水（１０００ｍＬ）を氷浴上で冷却しながら少しづつ慎重に添加する。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌する。混合物をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出する。水相を濾過し、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム水溶液（水５０ｍＬ中に６０ｇ）を攪拌下で少しづつ添加する。生成物を室温で沈殿させる。３時間後、沈殿を濾過し、激しく水洗し、減圧で（５０℃）乾燥させ、淡黄色粉末として目的化合物８１ｇ（２１％）を生じる。1 ＨＮＭＲ（Ｄ6 −ＤＭＳＯ）：５．２９（ｓ、５Ｈ）；６．４８（ｍ、２Ｈ）；７．０７（ｍ、２Ｈ）。
2- (2 (R), 5 (S))-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
4-クロロ-2- (3, 3-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2,2- ジメチルピペラジン (9. 55g, 84 mmol)をジメチルホルムアミド ( １４０ｍＬ) に溶解させる。溶液にトリエチルアミン (12.07 mL, 83.6 mmol)を添加し、反応窒素雰囲気下に置く。溶液を８０℃に加熱し、4-クロロ-2- フルオロ -ニトロベンゼン (13. 5g, 76 mmol)をジメチルホルムアミド ( ３５ｍＬ) 中の溶液として添加する。反応を４０℃で１6 時間攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物をエタノール (２５０ｍＬ) に溶解させる。塩化アンモニウム( ２８ｇ) 及び亜鉛粉末( １７ｇ) を添加する。反応を還流下に8 ０℃で1 時間煮沸し、ついで４０℃で７２時間攪拌させる。反応をついでろ過し、ろ液を減圧で蒸発させる。ついで固体を酢酸エチルで、ついで少量のメタノールで洗浄する。収量:16.04 g, 88% 。
次に中間体を同様な方法で製造する:
4-クロロ-2-(3-(R)-メチル- ピペラジン-1- イル)-フェニルアミン
4-クロロ-2-(3-(S)-メチル- ピペラジン-1- イル)-フェニルアミン
方法ａによる式ＩＩで表わされる中間体の製造
1-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル) フェニル］-3- メチルピペラジン
2-(3メチル- ピペラジン-1- イル) フェニルアミン (0.96 g, 5 mmol) を濃硫酸(0. 28 mL, 5.2 mmol)を有する水( ３０ｍＬ) に溶解させ, 溶液を０℃に冷却させ、亜硝酸ナトリウム(0.36 g, 5.2 mmol)を添加する。反応のpHを酢酸ナトリウムを用いてｐＨ７に調整する前の３０分間反応を攪拌する。ついでジアゾニウム塩溶液を銅懸濁液(0.3 g, 5 mmol) を有する２Ｍ ＮａＯＨ (４ｍＬ) に4-クロロチオフェノールを有する溶液に滴加する。添加後, 室温に冷却させ、酢酸エチル (１０ｍＬ) を添加する前の３０分間混合物を6 ０℃に加熱する。混合物をろ過し、有機相を分離する。水相を酢酸エチル (２×１０ｍＬ) で抽出する。一緒にされた有機抽出物を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、減圧で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルを用いて酢酸エチル/ メタノール/ アンモニア 96: 3: 1 で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。無色油状物として純粋な生成物を単離する。収量(0.18 g, 11%) 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 1.12 (d, 3H); 2.6-2. 72 (br m, 2H); 3.0- 3.15 (m, 5H) ; 6.9 (m, 2H); 7. 08 (d, 1H) ; 7.15 (m, 1H); 7.25-7. 35 (m, 4H); MS (MH + )319.1.
以下の化合物を同様な方法で製造する:
1-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル) フェニル]-3,5-ジメチルピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン
(+/-)-4-[2-(4-tert-ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル］-2- メチルピペラジン
(+/-)-4-[2-(4- イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル ]-2- メチルピペラジン 4-[5-クロロ-2- （4-メトキシ- フェニルスルファニル）- フェニル]-2(R)- メチルピペラジン
4-[2-(4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2(R),5(S)-ジメチルピペラジン 方法ｂ）による中間体ＩＩ（式中、Ａは不溶性ポリマーを示す。）の製造
鉄錯体の製造
η6 −１，２−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
フェロセン（１６７ｇ）、無水三塩化アルミニウム（２３８ｇ）及び粉末状アルミニウム（２４ｇ）を１，２−ジクロロベンゼン（５００ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下で５時間激しく攪拌しながら９０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、水（１０００ｍＬ）を氷浴上で冷却しながら少しづつ慎重に添加する。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌する。混合物をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出する。水相を濾過し、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム水溶液（水５０ｍＬ中に６０ｇ）を攪拌下で少しづつ添加する。生成物を室温で沈殿させる。３時間後、沈殿を濾過し、激しく水洗し、減圧で（５０℃）乾燥させ、淡黄色粉末として目的化合物８１ｇ（２１％）を生じる。1 ＨＮＭＲ（Ｄ6 −ＤＭＳＯ）：５．２９（ｓ、５Ｈ）；６．４８（ｍ、２Ｈ）；７．０７（ｍ、２Ｈ）。
ポリスチレン結合アミンの製造
４−［（ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン（２６７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ）に懸濁させる。Ｎ−メチルモルホリン（２３８．０ｇ、２．３５モル）及びピペラジン（１０２．０ｇ、１．１７モル）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌する。樹脂をろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２×１Ｌ）、テトラヒドロフラン（２×１Ｌ）、水（１×５００ｍＬ）、メタノール（２×１Ｌ）、テトラヒドロフラン（２×１Ｌ）、ついでメタノール（１×１Ｌ）で洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥させ（２５℃、３６時間）、ほとんど無色の樹脂（２４０．０ｇ）を生じる。
４−［（ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン（２６７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ）に懸濁させる。Ｎ−メチルモルホリン（２３８．０ｇ、２．３５モル）及びピペラジン（１０２．０ｇ、１．１７モル）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌する。樹脂をろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２×１Ｌ）、テトラヒドロフラン（２×１Ｌ）、水（１×５００ｍＬ）、メタノール（２×１Ｌ）、テトラヒドロフラン（２×１Ｌ）、ついでメタノール（１×１Ｌ）で洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥させ（２５℃、３６時間）、ほとんど無色の樹脂（２４０．０ｇ）を生じる。
次のポリスチレン結合ジアミンを同様に製造する：
４−［（２，５−ジメチル−ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
４−［（３−メチル−ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
樹脂結合したη6 −アリール−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェートの製造
４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］ピペラジン−イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
４−［（ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン（１１５．１ｇ、９２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１．６Ｌ）に懸濁させ、η6 −１，２−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（７６．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、ついで炭酸カリウム（５０．９ｇ、３６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン（２×５００ｍＬ）、水（２×２５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２×５００ｍＬ）水（２×２５０ｍＬ）、メタノール（２×２５０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）、ついでメタノール（２×２５０ｍＬ）で洗浄する。 最後に、樹脂をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥させ（２５℃、３６時間）、暗橙色の樹脂（１４２ｇ）を生じる。
４−［（２，５−ジメチル−ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
４−［（３−メチル−ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
樹脂結合したη6 −アリール−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェートの製造
４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］ピペラジン−イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
４−［（ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン（１１５．１ｇ、９２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１．６Ｌ）に懸濁させ、η6 −１，２−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（７６．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、ついで炭酸カリウム（５０．９ｇ、３６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン（２×５００ｍＬ）、水（２×２５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２×５００ｍＬ）水（２×２５０ｍＬ）、メタノール（２×２５０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）、ついでメタノール（２×２５０ｍＬ）で洗浄する。 最後に、樹脂をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥させ（２５℃、３６時間）、暗橙色の樹脂（１４２ｇ）を生じる。
次のポリスチレン結合した鉄錯体を同様に製造する：
４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］−２，５−ジメチルピペラジン−1-イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］−３−メチルピペラジン−1-イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
オルト−（アリールスルファニル）フェニルピペラジンの製造
(+/-)-1-[2-(4-メチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン:
テトラヒドロフラン/ ジメチルホルムアミド( ５ｍＬ) の１：１混合物に4-メチルチオフェノール (１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水素化ナトリウム (７. ４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０%)を慎重に室温で添加する (注意: 水素の発生) 。混合物を水素の発生が停止した後更に３０分間攪拌する。ついで４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］−トランス−２，５−ジメチルピペラジン−1-イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート（３．５、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で６時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン (２×５０ｍＬ),テトラヒドロフラン/ 水(1: 1) (２×５０ｍＬ), N, N-ジメチルホルムアミド ( ２×５０ｍＬ),水( ２×５０ｍＬ),メタノール (３×５０ｍＬ),テトラヒドロフラン (３×５０ｍＬ) を用いて, ついでメタノール及びテトラヒドロフラン (それぞれ５０ｍＬ, ５回) を用いて洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン( ３×５０ｍＬ) で洗浄し、減圧で乾燥させ( ２５℃、１２時間) 、暗橙色樹脂を生じる。このようにして得られた樹脂及びピリジン/ 水の３：１混合物( ２０ｍＬ) 中に１，１０−フェナントロリンを有する０．５Ｍ溶液を容易に光を透過する試験管中に置く。懸濁液を１２時間可視光線で照射下に回転によって攪拌する。樹脂をろ過し、洗浄溶液が無色になるまで( 約5 回) 、メタノール (2 ×2 ５ｍＬ),水 (2 ×2 ５ｍＬ) 、ついでテトラヒドロフラン (3 ×2 ５ｍＬ) で洗浄し、脱錯化が終了するまで( 約5 回) 照射操作を繰り返す。脱錯化が終了した後、樹脂をジクロロメタン(3×2 ５ｍＬ) で洗浄し、減圧で乾燥させ( ２５℃, １２時間) 淡い褐色樹脂が得られる。このようにして得られた樹脂３．７ｇ (１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの1: 1混合物( ２ｍＬ) に懸濁させ、室温で２．５時間攪拌する。樹脂をろ過し、ジクロロメタン (５×０．５ｍＬ) で洗浄する。減圧で揮発性溶剤をろ液から蒸発させた後、橙色油状物が得られる。粗生成物を分取LC-MS によって精製し、ついでイオン交換クロマトグラフィーによって精製する。
LC/MS (m/z) 313.2 (MH + ) ; RT = 2.17 ; 純度 (UV, ELSD): 87.1%, 98.7% ; 収量 : 47.8 mg (6%).
次のアリールピペラジンを同様に製造する:
(+/-)-1-[2-(4- イソプロピルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(2,4- ジメチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4-tert-ブチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4- メトキシ- フェニルスルファニル) フェニル]-2-メチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4- イソプロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン
式ＩＩＩで表わされる中間体（式中、Ａは不溶性ポリマーである。）の製造
4- ［クロロアセトキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
Wang樹脂( １０ｇ, １０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン (１００ｍＬ) に懸濁させ、 ０℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン (９ｍＬ, ５２ｍｍｏｌ）を添加する。
４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］−２，５−ジメチルピペラジン−1-イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］−３−メチルピペラジン−1-イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
オルト−（アリールスルファニル）フェニルピペラジンの製造
(+/-)-1-[2-(4-メチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン:
テトラヒドロフラン/ ジメチルホルムアミド( ５ｍＬ) の１：１混合物に4-メチルチオフェノール (１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水素化ナトリウム (７. ４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０%)を慎重に室温で添加する (注意: 水素の発生) 。混合物を水素の発生が停止した後更に３０分間攪拌する。ついで４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］−トランス−２，５−ジメチルピペラジン−1-イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート（３．５、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で６時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン (２×５０ｍＬ),テトラヒドロフラン/ 水(1: 1) (２×５０ｍＬ), N, N-ジメチルホルムアミド ( ２×５０ｍＬ),水( ２×５０ｍＬ),メタノール (３×５０ｍＬ),テトラヒドロフラン (３×５０ｍＬ) を用いて, ついでメタノール及びテトラヒドロフラン (それぞれ５０ｍＬ, ５回) を用いて洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン( ３×５０ｍＬ) で洗浄し、減圧で乾燥させ( ２５℃、１２時間) 、暗橙色樹脂を生じる。このようにして得られた樹脂及びピリジン/ 水の３：１混合物( ２０ｍＬ) 中に１，１０−フェナントロリンを有する０．５Ｍ溶液を容易に光を透過する試験管中に置く。懸濁液を１２時間可視光線で照射下に回転によって攪拌する。樹脂をろ過し、洗浄溶液が無色になるまで( 約5 回) 、メタノール (2 ×2 ５ｍＬ),水 (2 ×2 ５ｍＬ) 、ついでテトラヒドロフラン (3 ×2 ５ｍＬ) で洗浄し、脱錯化が終了するまで( 約5 回) 照射操作を繰り返す。脱錯化が終了した後、樹脂をジクロロメタン(3×2 ５ｍＬ) で洗浄し、減圧で乾燥させ( ２５℃, １２時間) 淡い褐色樹脂が得られる。このようにして得られた樹脂３．７ｇ (１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの1: 1混合物( ２ｍＬ) に懸濁させ、室温で２．５時間攪拌する。樹脂をろ過し、ジクロロメタン (５×０．５ｍＬ) で洗浄する。減圧で揮発性溶剤をろ液から蒸発させた後、橙色油状物が得られる。粗生成物を分取LC-MS によって精製し、ついでイオン交換クロマトグラフィーによって精製する。
LC/MS (m/z) 313.2 (MH + ) ; RT = 2.17 ; 純度 (UV, ELSD): 87.1%, 98.7% ; 収量 : 47.8 mg (6%).
次のアリールピペラジンを同様に製造する:
(+/-)-1-[2-(4- イソプロピルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(2,4- ジメチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4-tert-ブチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4- メトキシ- フェニルスルファニル) フェニル]-2-メチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4- イソプロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン
式ＩＩＩで表わされる中間体（式中、Ａは不溶性ポリマーである。）の製造
4- ［クロロアセトキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
Wang樹脂( １０ｇ, １０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン (１００ｍＬ) に懸濁させ、 ０℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン (９ｍＬ, ５２ｍｍｏｌ）を添加する。
クロロアセチルクロライドを徐々に添加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、つ いで室温に加熱する。反応混合物を室温で１６時間攪拌する。樹脂をろ過し、N, N- ジ メチルホルムアミド ( ３×１００ｍＬ),ジクロロメタン (２×１００ｍＬ),ジメチル ホルムアミド ( ３×１００ｍＬ) 、ついでジクロロメタン (２×１００ｍＬ) で洗浄 し、減圧で乾燥させる( ２５℃, １６時間) 。
次の樹脂を同様な方法で製造する:
4-[2- クロロプロピオニルオキシメチル] フェノキシメチルポリスチレン
方法ｃによる中間体ＩＩの製造
4- (2-ブロモ- フェノキシ)-ビフェニル
ジオキサン(100 mL)中に2-ブロモフェノール (2.08 g, 12 mmol), 4-ビフェニルボロン酸 (4.75 g, 24 mmol), Cu (OAc)2 (2.20 g, 12 mmol) 及びトリエチルアミン (6.1 g, 60 mmol) を有する混合物を４８時間攪拌する。粗混合物をシリカゲル上で蒸発させ、酢酸エチル/ ヘプタン 1 : 9で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量: 0.73 g (19%). 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 7.65 (m, 1H) 7.55 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.25- 7.38 (m, 2H), 7.00-7. 08 (m, 4H) ; MS (m/z) : 325.1。
4-[2- クロロプロピオニルオキシメチル] フェノキシメチルポリスチレン
方法ｃによる中間体ＩＩの製造
4- (2-ブロモ- フェノキシ)-ビフェニル
ジオキサン(100 mL)中に2-ブロモフェノール (2.08 g, 12 mmol), 4-ビフェニルボロン酸 (4.75 g, 24 mmol), Cu (OAc)2 (2.20 g, 12 mmol) 及びトリエチルアミン (6.1 g, 60 mmol) を有する混合物を４８時間攪拌する。粗混合物をシリカゲル上で蒸発させ、酢酸エチル/ ヘプタン 1 : 9で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量: 0.73 g (19%). 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 7.65 (m, 1H) 7.55 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.25- 7.38 (m, 2H), 7.00-7. 08 (m, 4H) ; MS (m/z) : 325.1。
(+/-)-1-[2-(ビフェニル-4- イルオキシ)-フェニル］-3- メチルピペラジン
アルゴン下で乾燥トルエン(1５ｍＬ) 中に4- (2-ブロモ- フェノキシ)-ビフェニル (0.73 g, 2.25 mmol), rac-2-メチルピペラジン (0. 285 g, 0. 285 mmol), Pd2dba3 (0.022g, 1 mol%), rac-binap (0.043 g, 3 mol%) 及びNaOBu t (0.300 g, 3.12 mmol)を有する混合物を9 ０℃で一晩攪拌する。室温に冷却後、混合物をろ過し、シリカゲル上で蒸発させ、酢酸エチル/ ヘプタン1: 2で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量 : 0.264 g (34%). 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.90-7. 00 (m, 5H), 3.30-3. 35 (m, 2H), 2. 88 (m, 1H), 2.62-2. 80 (m, 3H), 2.30-2. 40 (m, 1H) 1.60-2. 00 (br, 1H), 0.99 (d, 3H); MS (m/z): 345. 1 。
アルゴン下で乾燥トルエン(1５ｍＬ) 中に4- (2-ブロモ- フェノキシ)-ビフェニル (0.73 g, 2.25 mmol), rac-2-メチルピペラジン (0. 285 g, 0. 285 mmol), Pd2dba3 (0.022g, 1 mol%), rac-binap (0.043 g, 3 mol%) 及びNaOBu t (0.300 g, 3.12 mmol)を有する混合物を9 ０℃で一晩攪拌する。室温に冷却後、混合物をろ過し、シリカゲル上で蒸発させ、酢酸エチル/ ヘプタン1: 2で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量 : 0.264 g (34%). 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.90-7. 00 (m, 5H), 3.30-3. 35 (m, 2H), 2. 88 (m, 1H), 2.62-2. 80 (m, 3H), 2.30-2. 40 (m, 1H) 1.60-2. 00 (br, 1H), 0.99 (d, 3H); MS (m/z): 345. 1 。
本発明の化合物の製造
例 1
la (+/)-4-［2- (- メトキシ- フェニルスルファニル) フェニル］J-tans-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル)-酢酸, 塩酸塩
4- [2- (4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン (0.5 g, 1.5 mmol)及び N- エチルジイソプロピルアミン (0. 315mL, 1. 8mmol) をアセトニトリル (１０ｍＬ) に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。エチルブロモアセタート (0.19 mL, 1.7 mmol)を添加し、混合物を環境温度で１６時間攪拌する。ついで混合物に少量のシリカゲルを添加し、溶剤を減圧で蒸発させる。シリカゲル上に吸収された生成物を珪素カートリッジに注ぎ、ジクロロメタン／ヘプタン／酢酸エチル (60: 35: 5)で溶離する。このエステルを該当する分画から軽油(300 mg, 48%) として単離する。ついでエステルをエタノール (１０ｍＬ) に溶解させ、2N NaOH を添加する( ５ｍＬ) 。反応を室温で１６時間攪拌する。反応を減圧で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50 mL) に溶解させる。 2N HC1 (1５ｍＬ) を添加させ、ついで相を分離する。水相を酢酸エチル (２×５０ｍＬ) で再抽出する。一緒にされた有機フラクションを乾燥させ (MgS04)、ろ過し、ついで蒸発させる。残留物を少量のジクロロメタンに溶解させ、ヘプタンの添加によって沈殿させ、ついで溶剤を減圧で除去する。収量 (280 mg, 100%)。1H NMR (CDC13, 500 MHz) 0. 87 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.04 (m, lH), 3.12 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 4.11 (d, lH), 4.31 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), LC-MS (m/z) (MH)+ 387. 4 RT=2.22 (UV, ELSD) 98%, 97%。
及び下記の化合物を同様な方法で製造する:
1b (+/-)- ｛4-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.92-3. 18 (m, 3H), 3. 64 (m, 3H), 4.06 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), LC-MS (m/z) (MH + ) 391.2 RT=2.43 (UV, ELSD) 99%, 99%.収量420 mg。
例 1
la (+/)-4-［2- (- メトキシ- フェニルスルファニル) フェニル］J-tans-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル)-酢酸, 塩酸塩
4- [2- (4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン (0.5 g, 1.5 mmol)及び N- エチルジイソプロピルアミン (0. 315mL, 1. 8mmol) をアセトニトリル (１０ｍＬ) に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。エチルブロモアセタート (0.19 mL, 1.7 mmol)を添加し、混合物を環境温度で１６時間攪拌する。ついで混合物に少量のシリカゲルを添加し、溶剤を減圧で蒸発させる。シリカゲル上に吸収された生成物を珪素カートリッジに注ぎ、ジクロロメタン／ヘプタン／酢酸エチル (60: 35: 5)で溶離する。このエステルを該当する分画から軽油(300 mg, 48%) として単離する。ついでエステルをエタノール (１０ｍＬ) に溶解させ、2N NaOH を添加する( ５ｍＬ) 。反応を室温で１６時間攪拌する。反応を減圧で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50 mL) に溶解させる。 2N HC1 (1５ｍＬ) を添加させ、ついで相を分離する。水相を酢酸エチル (２×５０ｍＬ) で再抽出する。一緒にされた有機フラクションを乾燥させ (MgS04)、ろ過し、ついで蒸発させる。残留物を少量のジクロロメタンに溶解させ、ヘプタンの添加によって沈殿させ、ついで溶剤を減圧で除去する。収量 (280 mg, 100%)。1H NMR (CDC13, 500 MHz) 0. 87 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.04 (m, lH), 3.12 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 4.11 (d, lH), 4.31 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), LC-MS (m/z) (MH)+ 387. 4 RT=2.22 (UV, ELSD) 98%, 97%。
及び下記の化合物を同様な方法で製造する:
1b (+/-)- ｛4-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.92-3. 18 (m, 3H), 3. 64 (m, 3H), 4.06 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), LC-MS (m/z) (MH + ) 391.2 RT=2.43 (UV, ELSD) 99%, 99%.収量420 mg。
lc (+/-)- ｛4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル ]- トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.76 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.30 (s, 9H), 2.4-2. 6 (m, 2H), 2.9-3. 0 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3. 48 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), LC-MS (m/z) (MH + ) 412.9 RT=2.70 (UV, ELSD) 95%, 99% 。収量550 mg。
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.76 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.30 (s, 9H), 2.4-2. 6 (m, 2H), 2.9-3. 0 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3. 48 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), LC-MS (m/z) (MH + ) 412.9 RT=2.70 (UV, ELSD) 95%, 99% 。収量550 mg。
1d (+/-)- ｛4-[2-(4-フルオロ -フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝酢酸, 塩酸塩
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 2. 8-3. 0 (m, 2H), 3.08 (m,1H), 3.4-3. 6 (m, 3H), 3.87 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.54 (dd, 2H), LC-MS (m/z) (MH+ ) RT=2.24 (UV, ELSD) 95%, 99% 。収量180 mg。
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 2. 8-3. 0 (m, 2H), 3.08 (m,1H), 3.4-3. 6 (m, 3H), 3.87 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.54 (dd, 2H), LC-MS (m/z) (MH+ ) RT=2.24 (UV, ELSD) 95%, 99% 。収量180 mg。
1e (+/-)- ｛4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 399.2 (MH + ) ; RT = 2.54 ; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%;収量:10. 4 mg 。
LC/MS (m/z) 399.2 (MH + ) ; RT = 2.54 ; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%;収量:10. 4 mg 。
1f (+/-)- ｛4-[2-(4-イソプロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 385.1 (MH + ) ; RT = 2. 45 ;純度 (UV, ELSD): 88%, 100%; 収量 : 11 mg。
LC/MS (m/z) 385.1 (MH + ) ; RT = 2. 45 ;純度 (UV, ELSD): 88%, 100%; 収量 : 11 mg。
lg (+/-)-2- ｛4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル］- トランス- 2,5-ジメチル- ピペラジン-1- イル」- プロピオン酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 427.0 (MH + ) ; RT = 2.76 ; 純度 (UV, ELSD): 86%, 98%;収量 : 27 mg。
LC/MS (m/z) 427.0 (MH + ) ; RT = 2.76 ; 純度 (UV, ELSD): 86%, 98%;収量 : 27 mg。
1h｛4-[5- クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2(R)- メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO, 500 MHz) 1.40 (d, 3H), 3.16 (m, lH), 3.25-3. 48 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3. 80 (s, 3H), 4.15 (d, 1H), 4.30 (d, 1H) 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 407.3 (MH + ) ; RT= 2.79 ;純度 (UV, ELSD): 95%, 100%; 収量 : 225 mg 。
１i ｛4-[2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2(R), 5(S)- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 0.85 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 2.95 (t, lH), 3.05 (m, 2H)，3.53 (d, 1H), 3.60-3. 65 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 387.3 (MH + ) ; RT = 2.22 ; 純度 (UV, ELSD): 97%, 96.9% ; 収量 : 607 mg 。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 0.85 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 2.95 (t, lH), 3.05 (m, 2H)，3.53 (d, 1H), 3.60-3. 65 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 387.3 (MH + ) ; RT = 2.22 ; 純度 (UV, ELSD): 97%, 96.9% ; 収量 : 607 mg 。
1j｛4-[5- クロロ-2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2,2-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) 1. 58 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.20-3. 60 (br m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.40 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 421.1 (MH + ) ; RT = 2.41 ; 純度 (UV, ELSD): 96%, 98%;収量 : 1. 18 g。
1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) 1. 58 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.20-3. 60 (br m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.40 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 421.1 (MH + ) ; RT = 2.41 ; 純度 (UV, ELSD): 96%, 98%;収量 : 1. 18 g。
Ik｛4-[5- クロロ-2-(4-トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 445.1 (MH + ) ; RT = 2.50 ; 純度 (UV, ELSD): 88%, 72%;収量: 20 mg 。
LC/MS (m/z) 445.1 (MH + ) ; RT = 2.50 ; 純度 (UV, ELSD): 88%, 72%;収量: 20 mg 。
１l 4- [5-クロロ-2- (3- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1.32 (d, 3H), 3.05 (m, 1H) 3.10-3. 40 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.11 (dd, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H)
LC/MS (m/z) 407.2 (MH + ) ; RT = 2.41 ; 純度 (UV, ELSD): 99.6%, 100. %; 収量:1.26g。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1.32 (d, 3H), 3.05 (m, 1H) 3.10-3. 40 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.11 (dd, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H)
LC/MS (m/z) 407.2 (MH + ) ; RT = 2.41 ; 純度 (UV, ELSD): 99.6%, 100. %; 収量:1.26g。
1 ｍ｛4-[2-(ビフェニル-4- イルオキシ)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) 7.60 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95-7. 20 (m, 6H), 5.00-6. 50 (br, 1H), 4.00-4. 10 (m, 1H), 3. 80-3. 90 (m, 1H), 3.20-3. 50 (m, 6H), 3.05-3. 15 (m, 1H), 1.17 (m, 3H);
LC/MS (m/z) 403.0 ; RT= 2.45 ;純度: (UV/ELSD) : 96.7%, 99.4 ; 収量 : 0.116 g (43 %) 。
1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) 7.60 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95-7. 20 (m, 6H), 5.00-6. 50 (br, 1H), 4.00-4. 10 (m, 1H), 3. 80-3. 90 (m, 1H), 3.20-3. 50 (m, 6H), 3.05-3. 15 (m, 1H), 1.17 (m, 3H);
LC/MS (m/z) 403.0 ; RT= 2.45 ;純度: (UV/ELSD) : 96.7%, 99.4 ; 収量 : 0.116 g (43 %) 。
例 2
2a (+/-)- ｛4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝酢酸, 塩酸塩
[2- (4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン (10 mg、 0.03 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.02 mL, 0.11 mmol) を含有する溶液を4-[ クロロアセトキシメチル] フェノキシメチルポリスチレン (100 mg, 0.09 mmol)に添加する。反応混合物を一晩７０℃で振とうさせることによって攪拌する。樹脂をろ過し、N, N- ジメチルホルムアミド (４ｍＬ),メタノール (４ｍＬ) 及びジクロロメタン ( ４ｍＬ) を用いて洗浄する。樹脂をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン( １．５ｍＬ) の1: 1混合物に懸濁させ、室温で１時間振とうさせる。樹脂をろ過し、ジクロロメタン (１ｍＬ) を用いて洗浄する。有機抽出物を集め、減圧で蒸発させる。粗生成物を分取LCMSによって精製する。
LC/MS (m/z) 371.1 (MH + ) ; RT = 2.24 ; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%;収量: 1. 6mg。
2a (+/-)- ｛4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝酢酸, 塩酸塩
[2- (4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン (10 mg、 0.03 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.02 mL, 0.11 mmol) を含有する溶液を4-[ クロロアセトキシメチル] フェノキシメチルポリスチレン (100 mg, 0.09 mmol)に添加する。反応混合物を一晩７０℃で振とうさせることによって攪拌する。樹脂をろ過し、N, N- ジメチルホルムアミド (４ｍＬ),メタノール (４ｍＬ) 及びジクロロメタン ( ４ｍＬ) を用いて洗浄する。樹脂をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン( １．５ｍＬ) の1: 1混合物に懸濁させ、室温で１時間振とうさせる。樹脂をろ過し、ジクロロメタン (１ｍＬ) を用いて洗浄する。有機抽出物を集め、減圧で蒸発させる。粗生成物を分取LCMSによって精製する。
LC/MS (m/z) 371.1 (MH + ) ; RT = 2.24 ; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%;収量: 1. 6mg。
下記化合物を同様な方法で製造する：
2b (+/-)- ｛4-[2-(4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 399.0 (MH + ) ; RT = 2.48 ; 純度 (UV, ELSD): 98.3%, 100%; 収量: 2. 2 mg 。
2b (+/-)- ｛4-[2-(4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 399.0 (MH + ) ; RT = 2.48 ; 純度 (UV, ELSD): 98.3%, 100%; 収量: 2. 2 mg 。
2c (+/-)- ｛4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 385.0 (MH+) ; RT = 2.37 ; 純度(UV, ELSD): 99.8%, 100%;収量: 4. 7 mg 。
LC/MS (m/z) 385.0 (MH+) ; RT = 2.37 ; 純度(UV, ELSD): 99.8%, 100%;収量: 4. 7 mg 。
2d (+/-)-2- ｛4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチル- ピペラジン-1- イル｝プロピオン酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 386. 7 (MH+ ) ; RT = 2.14 ; 純度 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2% ; 収量: 3.2 mg。
LC/MS (m/z) 386. 7 (MH+ ) ; RT = 2.14 ; 純度 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2% ; 収量: 3.2 mg。
2e (+/-)- ｛4-[2-(4-イソプロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 370.8 (MH + ) ; RT = 2.35 ; 純度 (UV, ELSD): 89. 0. %, 99.9% ;収量: 3. 2 mg 。
LC/MS (m/z) 370.8 (MH + ) ; RT = 2.35 ; 純度 (UV, ELSD): 89. 0. %, 99.9% ;収量: 3. 2 mg 。
2f (+/-)-2- ｛4-[2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル］-3- メチル- ピペラジン-1- イル]-プロピオン酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 386. 7 (MH+ ) ; RT = 2.63 ; 純度 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2% ; 収量: 3.2 mg。
LC/MS (m/z) 386. 7 (MH+ ) ; RT = 2.63 ; 純度 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2% ; 収量: 3.2 mg。
薬理試験
本発明の化合物を十分に認識され、信頼のある、グリシン取り込み測定テストで試験する：
［3 Ｈ］−グリシン取り込み
ヒトＧｌｙＴ−１ｂでトランスフェクションされた細胞を９６ウエル(well)プレート上に植菌する。実験の前に、ＨＢＳ（１０ｍＭヘペス−トリス（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ2 、２．５ｍＭＭｇＳＯ4 ）中でこの細胞を２回洗浄し、６分間テスト化合物と共に予備インキュベートする。その後、１０ｎＭ 3Ｈ−グリシンをそれぞれのウエルに添加し、インキュベーションを１５分間続ける。細胞を２回、ＨＢＳ中で洗浄する。シンチレーション液体を添加し、プレートをTrilux (Wallac) シンチレーションカウンターでカウントする。
本発明の化合物を十分に認識され、信頼のある、グリシン取り込み測定テストで試験する：
［3 Ｈ］−グリシン取り込み
ヒトＧｌｙＴ−１ｂでトランスフェクションされた細胞を９６ウエル(well)プレート上に植菌する。実験の前に、ＨＢＳ（１０ｍＭヘペス−トリス（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ2 、２．５ｍＭＭｇＳＯ4 ）中でこの細胞を２回洗浄し、６分間テスト化合物と共に予備インキュベートする。その後、１０ｎＭ 3Ｈ−グリシンをそれぞれのウエルに添加し、インキュベーションを１５分間続ける。細胞を２回、ＨＢＳ中で洗浄する。シンチレーション液体を添加し、プレートをTrilux (Wallac) シンチレーションカウンターでカウントする。
テスト結果は本発明の化合物のすべてが上記のアッセイでＩＣ50として２０００ｎＭ以下の阻害を示したことを示す。ほとんどの化合物は１５０ｎＭ〜８５０ｎＭの間にある。
げっし類での微量透析実験は本発明の選ばれた化合物の投与が脳中のグリシンの濃度増加を生じさせることを示す。更に、精神病のげっし類実験で、本発明の選ばれた化合物はアンフェタミン誘発された機能亢進の症状を逆転させた。
Claims (19)
- 一般式Ｉ
ＹはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
ＸはＯ又はＳを示し、
ｍは１又は２であり、
ｐは０，１，２，３又は４であり、
ｑは０，１又は２であり、
ｓは０，１，２又は３であり、
ｒは０、１又は２である;
ＱはＣ、Ｐ- ＯＲ5 又はＳ＝Ｏであり, この際Ｒ5 は水素又はＣ1-6 −アルキルを示す;
ＡはＯＲ6 であり、この際Ｒ6 は水素、Ｃ1-6 −アルキル、アリール又はアリール- Ｃ1-6 −アルキルを示し、この際アリールはハロゲン、ＣＦ3,ＯＣＦ3,ＣＮ, ＮＯ2 又はＣ1-6 −アルキルによって置換されていてよい;
ＡＲはフェニル又はヘテロアリールを示す;
各Ｒ4 は個々にＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はＣ3-8 −シクロアルキル −Ｃ1-6 −アルキルを示す;
点線は任意の結合を示す;
各Ｒ1 は独立してＣ1-6 −アルキルより成る群から選ばれるか又は同一の炭素原子に結合 する２つのＲ1 は３〜６員のスピロ結合された環状アルキルを形成することができ、
各Ｒ2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1- 6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニ ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −ア ル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 − シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ ／キニ）ル、アシル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、Ｃ1-6 − アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、又は−ＮＲ9 Ｒ10 ［式中、Ｒ9 及びＲ10は独 立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル 、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリー ルを示すかあるいはＲ9 及びＲ10は一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合 により別のヘテロ原子１個を含む］より成る群から選ばれる；
各Ｒ3 （これはＡＲに置換されている）は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −ア ル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルス ルホニル、アリール、アリール−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、アリール −Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル オキシカルボニル、アシル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、−ＣＯ ＮＲ11Ｒ12［式中、Ｒ11及びＲ12は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル 、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 − アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールを示すかあるいはＲ11及びＲ12はこれらが結合 する窒素原子と一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子１個を含む］；又は
−ＮＲ13Ｒ14［式中、Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ） ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールを示すかあるいはＲ13及びＲ14はこれが結合 する窒素原子と一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原 子１個を含む］；
より成る群から選ばれるか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になって
ＷはＯ又はＳであり、
Ｒ’及びＲ”は水素又はＣ1-6 −アルキルである。）
より成る群から選ばれる、ＡＲ環に縮合された環を形成するか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になってＡＲに縮合される、ヘテロ原子１又は２個 を含む縮合ヘテロ芳香族系を形成する。｝
で表わされる化合物又はその酸付加塩。
- ＹがＮである、請求項１記載の化合物。
- ＸがＳである、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
- ＱがＣである、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
- ＡがＯＨである、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
- ｐが１又は２である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
- ｍが１である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
- ｑが０である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
- ｒが０又は１である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
- ｓが１又は２である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
- ＡＲが、フェニル, チオフェン, ピリジル, ピリミジル, チアゾリル, イミダゾリル又はベンゾチアゾリルを示す、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
- ＡＲがフェニル、ｒ及びｑが共に０、ｐが１又は２、ｓが１又は２、ｒが０又は１; ｍが１、Ｒ1 がＣＨ3 、ＡがＯＨ、ＱがＣ、ＹがＮ、そしてＸがＳである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
- 各Ｒ3 が独立してハロゲン、Ｃ1-6 −アルコキシ又はＣ1-6 −アルキルより成る群から選ばれる、請求項１２記載の化合物。
- Ｒ3 がＣｌ、Ｆ、ＯＣＨ3 、ｔ−ブチル、２−プロピル又はメチルより成る群から選ばれる、請求項１３記載の化合物。
- Ｒ4 がＣＨ3 である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
- 化合物が、
(+/-)-｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸
(+/-)-2-｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチルピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸、
｛4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル｝酢酸
｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R), 5 (S)- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸
｛4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2, 2- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [5-クロロ-2- (4- トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
｛4- [5-クロロ-2- (3- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(4-フェニル- フェニルオキシ)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)-2- ｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチルピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸、
｛4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)-2- ｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチル- ピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項１記載の化合物。 - 請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩及び少なくとも１個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調合物。
- 統合失調症（統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて）及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患、及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療用医薬の製造に請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を使用する方法。
- ヒトを含めた動物生体における、統合失調症（統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて）及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療方法において、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを特徴とする、上記治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34265301P | 2001-12-20 | 2001-12-20 | |
| DKPA200101927 | 2001-12-20 | ||
| PCT/DK2002/000859 WO2003053942A1 (en) | 2001-12-20 | 2002-12-16 | Aryloxyphenyl and arylsulfanylphenyl derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005513128A true JP2005513128A (ja) | 2005-05-12 |
Family
ID=26069114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003554658A Pending JP2005513128A (ja) | 2001-12-20 | 2002-12-16 | アリールオキシフェニル及びアリールスルファニルフェニル誘導体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7067501B2 (ja) |
| EP (1) | EP1458689B1 (ja) |
| JP (1) | JP2005513128A (ja) |
| CN (1) | CN100457738C (ja) |
| AT (1) | ATE359276T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002351734A1 (ja) |
| CA (1) | CA2467118A1 (ja) |
| DE (1) | DE60219521T2 (ja) |
| ES (1) | ES2280595T3 (ja) |
| HK (1) | HK1076807A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0402320A2 (ja) |
| IL (1) | IL161966A0 (ja) |
| IS (1) | IS7258A (ja) |
| MX (1) | MXPA04005989A (ja) |
| NO (1) | NO20042885L (ja) |
| WO (1) | WO2003053942A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009542661A (ja) * | 2006-06-28 | 2009-12-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | グリシン輸送体−１阻害剤 |
| JP2011506441A (ja) * | 2007-12-12 | 2011-03-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | グリシン輸送体−１阻害薬 |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA81749C2 (uk) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| BRPI0413587A (pt) * | 2003-08-21 | 2006-10-17 | Lundbeck & Co As H | usos de um composto e de um inibidor de glyt-1, composição farmacêutica, kit, e, método para o tratamento de doença |
| WO2005058317A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Glaxo Group Limited | Glycine transporter-1 inhibirors |
| WO2005058885A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Glaxo Group Limited | Piperidine derivatives and their use as glycine transporter inhibitors |
| EP1716147B1 (en) * | 2004-01-08 | 2007-11-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Diaza-spiropiperidine derivatives as inhibitors of glycine transporter 1 and glycine transporter 2 |
| WO2006000222A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | H. Lundbeck A/S | The combination of an antipsychotic and a glycine transporter type i inhibitor for the treatment of schizophrenia |
| US7485637B2 (en) * | 2005-01-04 | 2009-02-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives |
| CN102614179B (zh) * | 2006-06-16 | 2015-11-25 | H.隆德贝克有限公司 | 作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪 |
| TW200848411A (en) * | 2007-03-20 | 2008-12-16 | Lundbeck & Co As H | Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine |
| US8420670B2 (en) | 2007-08-22 | 2013-04-16 | Abbott Laboratories | 4-benzylaminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| TW200932233A (en) * | 2007-11-13 | 2009-08-01 | Lundbeck & Co As H | Therapeutic uses of compounds having combined SERT, 5-HT3 and 5-HT1a activity |
| MX2010010773A (es) | 2008-04-01 | 2011-04-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en terapia. |
| TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
| WO2011106039A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Research Triangle Institute | Arylpiperazone opioid receptor antagonists |
| US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9045459B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| EP2739614B1 (en) | 2011-08-05 | 2017-02-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | AMINOCHROMANEs, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR USE IN THERAPY |
| MX2014006004A (es) | 2011-11-18 | 2015-04-16 | Abbvie Deutschland | Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia. |
| PL2800746T3 (pl) * | 2012-01-03 | 2019-07-31 | H. Lundbeck A/S | Sposób wytwarzania 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny |
| US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| ES2625380T3 (es) * | 2013-02-22 | 2017-07-19 | H. Lundbeck A/S | Procedimiento para la preparación de Vortioxetina |
| US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| AU2014336153A1 (en) | 2013-10-17 | 2016-04-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| KR20160062165A (ko) | 2013-10-17 | 2016-06-01 | 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 치료에서 이들의 용도 |
| US9550754B2 (en) | 2014-09-11 | 2017-01-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| KR101753617B1 (ko) | 2016-05-10 | 2017-07-11 | 주식회사 뉴로벤티 | 피페라진-1-카복사미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 자폐 범주성 장애 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| CN109311833B (zh) | 2016-06-16 | 2022-11-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 二芳基硫醚哌嗪类化合物及其制备方法和用途 |
| CN106279071B (zh) * | 2016-08-10 | 2019-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5730738A (en) | 1995-12-04 | 1998-03-24 | The Procter & Gamble Company | Absorbent article with angled band structural elastic-like film cuffs |
| JPH10152470A (ja) * | 1996-09-25 | 1998-06-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピペラジン化合物 |
| CN1115336C (zh) * | 1996-10-21 | 2003-07-23 | 神经研究公司 | 1－苯基－苯并咪唑类化合物及其作为baga－a受体调节剂的用途 |
| BRPI0413587A (pt) * | 2003-08-21 | 2006-10-17 | Lundbeck & Co As H | usos de um composto e de um inibidor de glyt-1, composição farmacêutica, kit, e, método para o tratamento de doença |
-
2002
- 2002-12-16 AU AU2002351734A patent/AU2002351734A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-16 IL IL16196602A patent/IL161966A0/xx unknown
- 2002-12-16 CA CA002467118A patent/CA2467118A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-16 EP EP02787451A patent/EP1458689B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-16 AT AT02787451T patent/ATE359276T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-16 ES ES02787451T patent/ES2280595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-16 DE DE60219521T patent/DE60219521T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-16 JP JP2003554658A patent/JP2005513128A/ja active Pending
- 2002-12-16 WO PCT/DK2002/000859 patent/WO2003053942A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-16 CN CNB028257022A patent/CN100457738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-16 MX MXPA04005989A patent/MXPA04005989A/es unknown
- 2002-12-16 HU HU0402320A patent/HUP0402320A2/hu unknown
-
2004
- 2004-05-10 IS IS7258A patent/IS7258A/is unknown
- 2004-05-20 US US10/851,769 patent/US7067501B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-07 NO NO20042885A patent/NO20042885L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-10-05 HK HK05108830.2A patent/HK1076807A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009542661A (ja) * | 2006-06-28 | 2009-12-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | グリシン輸送体−１阻害剤 |
| JP2011506441A (ja) * | 2007-12-12 | 2011-03-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | グリシン輸送体−１阻害薬 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0402320A2 (hu) | 2005-03-29 |
| MXPA04005989A (es) | 2004-09-27 |
| AU2002351734A1 (en) | 2003-07-09 |
| WO2003053942A1 (en) | 2003-07-03 |
| US20050171061A1 (en) | 2005-08-04 |
| EP1458689B1 (en) | 2007-04-11 |
| ATE359276T1 (de) | 2007-05-15 |
| CN100457738C (zh) | 2009-02-04 |
| DE60219521D1 (de) | 2007-05-24 |
| ES2280595T3 (es) | 2007-09-16 |
| IS7258A (is) | 2004-05-10 |
| NO20042885L (no) | 2004-07-07 |
| HK1076807A1 (en) | 2006-01-27 |
| CN1606548A (zh) | 2005-04-13 |
| US7067501B2 (en) | 2006-06-27 |
| CA2467118A1 (en) | 2003-07-03 |
| EP1458689A1 (en) | 2004-09-22 |
| DE60219521T2 (de) | 2007-08-16 |
| IL161966A0 (en) | 2005-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005513128A (ja) | アリールオキシフェニル及びアリールスルファニルフェニル誘導体 | |
| JP3955613B2 (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 | |
| EA007475B1 (ru) | Производные арилоксифенила и арилсульфанилфенила |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051118 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090908 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100316 |