DE60219521T2

DE60219521T2 - Aryloxyphenyl und arylsulfanylphenylderivate

Info

Publication number: DE60219521T2
Application number: DE60219521T
Authority: DE
Inventors: Garrick Paul Smith; Gitte Mikkelsen; Kim Ridgewood ANDERSEN; Daniel Greve; Thomas Ruhland; Stephen P. Rickmansworth WREN
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-16
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2022-12-17
Also published as: ES2280595T3; CN1606548A; IL161966A0; MXPA04005989A; HUP0402320A2; WO2003053942A1; DE60219521D1; ATE359276T1; EP1458689A1; IS7258A; CN100457738C; CA2467118A1; US7067501B2; EP1458689B1; US20050171061A1; JP2005513128A; HK1076807A1; AU2002351734A1; NO20042885L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die Glycintransporterinhibitoren und als solche wirksam in der Behandlung von Störungen im ZNS sind.
Hintergrund der Erfindung
Glutaminsäure ist die hauptsächliche exzitatorische Aminosäure im zentralen Nervensystem (ZNS) von Säugetieren und wirkt durch zwei Klassen von Rezeptoren, die ionotropen bzw. metabotropen Rezeptoren. Die ionotropen Glutamatrezeptoren werden in drei Subtypen auf Basis der Affinitäten von Agonisten für diese Rezeptoren unterteilt, und zwar N-Methyl-D-aspartat- (NMDA), (R,S)-2-Amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propansäure- (AMPA) und Kainsäure- (oder Kainat-) Rezeptoren.
Der NMDA-Rezeptor enthält Bindungsstellen für modulatorische Verbindungen wie Glycin und Polyamine. Die Bindung von Glycin an ihren Rezeptor steigert die NMDA-Rezeptoraktivierung. Eine solche NMDA-Rezeptoraktivierung kann ein potentielles Ziel für die Behandlung von Schizophrenie und anderen Krankheiten sein, die mit einer NMDA-Rezeptordysfunktion verbunden sind. Eine Aktivierung kann durch einen Inhibitor des Glycintransporters erreicht werden.
Die molekulare Klonierung hat die Existenz von zwei Typen von Glycintransportern gezeigt, GlyT-1 und GlyT-2, wobei GlyT-1 weiter in GlyT-1a, GlyT-1b und GlyT-1c unterteilt werden kann.
Der NMDA-Rezeptor wird durch Verbindungen wie Phencyclidin blockiert, die einen psychotischen Zustand induzieren, der Schizophrenie ähnelt. Gleichsam induzieren die NMDA-Antagonisten wie Ketamin negative und kognitive Symptome ähnlich Schizophrenie. Dies zeigt, daß die NMDA-Rezeptordysfunktion an der Pathophysiologie von Schizophrenie beteiligt ist.
Der NMDA-Rezeptor wurde mit einer Anzahl von Krankheiten wie Schmerz (Yaksh, Pain 1989, 37, 111–123), spastischer Zustand, Muskelkrampf und Epilepsie (Truong et al., Movement Disorders 1988, 3, 77–87), Lernen und Gedächtnis (Rison et al., Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533–552) in Verbindung gebracht.
Es wird angenommen, daß Glycintransporter-Antagonisten oder -Inhibitoren hoch vorteilhaft in der Behandlung von Schizophrenie sind (Javitt, WO 97/20533).
Glycintransporter-Antagonisten oder -Inhibitoren könnten nützlich zur Behandlung sowohl der positiven als auch der negativem Symptome von Schizophrenie und anderen Psychosen und in der Verbesserung des Erkennungsvermögens bei Zuständen, in denen kognitive Prozesse vermindert sind, d.h. Alzheimer-Krankheit, Multiinfarkt-Demenz, AIDS-Demenz, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, oder bei Krankheiten sein, in denen das Gehirn durch inneren oder äußeren Einfluß beschädigt wird, wie zum Beispiel Trauma des Kopfes oder Schlaganfall. Gleichsam können Krampfstörungen wie Epilepsie, spastischer Krampf oder Muskelkrampf einen Nutzen aus Glycintransporter-Antagonisten ziehen.
Von klinischen Versuchen und Glycin wurde berichtet, Javitt et al., Am. J. Psychiatry 1994, 151, 1234–1236 und Leidermann et al., Biol. Psychiatry 1996, 39, 213–215. Die Behandlung mit hochdosiertem Glycin soll die Symptome von Schizophrenie verbessern. Es gibt einen Bedarf an wirksameren Verbindungen für die Behandlung von mit NMDA verbundenen Krankheiten.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die wirksame Inhibitoren des Glycintransporters sind, und entsprechend sind sie nützlich in der Behandlung von Krankheiten, die mit einer NMDA-Dysfunktion verbunden sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereit:
worin:
Y N ist;
X O oder S darstellt;
m 1 ist;
p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
q 0, 1 oder 2 ist;
s 0, 1, 2 oder 3 ist;
r 0, 1 oder 2 ist;
Q C darstellt;
A OR⁶ ist, worin R⁶ Wasserstoff darstellt;
AR Phenyl darstellt;
R⁴ jeweils individuell C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl darstellt;
jedes R¹, das identisch oder unterschiedlich sein kann, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C_1-6-Alkyl besteht, oder zwei R¹-Gruppen, die an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, 3- bis 6-gliedriges Spiro-gebundenes Cycloalkyl bilden können;
jedes R², das identisch oder unterschiedlich sein kann, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alk(en/in)yl, C_1-6-Alkyl(en/in)yloxy, C_1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C_1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C_1-6-alk(en/in)yloxy, C_3-8-Cycloalk(en)yl, C_3-8-Cycloalk(en)-C_1-6-alk(en/in)yl, Acyl, C_1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl, C_1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl und -NR⁹R¹⁰ besteht, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alk(en/in)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl-C_1-6-alk(en/in)yl oder Aryl darstellen, oder R⁹ und R¹⁰ zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält;
jedes R³, das an AR substituiert ist und identisch oder unterschiedlich sein kann, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alk(en/in)yl, C_1-6-Alk(en/in)yloxy, C_1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C_1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C_1-6-alk(en/in)yloxy, C_3-8-Cycloalk(en)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl-C_1-6-alk(en/in)yl, C_1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl, Aryl, Aryl-C_1-6-alk(en/in)yloxy, Aryl-C_1-6-alk(en/in)yl, C_1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl, Acyl, -NHCO-C_1-6-Alk(en/in)yl, -CONR¹¹R¹², worin R¹¹ und R¹² unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alk(en/in)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl-C_1-6-alk(en/in)yl oder Aryl darstellen oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, und NR¹⁴R¹⁴ besteht, worin R¹³ und R¹⁴ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-alk(en/in)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl-C_1-6-alk(en/in)yl oder Aryl darstellen; oder R¹³ und R¹⁴ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält;
oder zwei benachbarte R³-Substituenten zusammen einen an den AR-Ring kondensierten Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, die aus:
besteht, worin W O oder S ist und R' und R'' Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind;
oder zwei benachbarte R³-Substituenten zusammen ein Heteroaryl bilden, das ein oder zwei Heteroatome enthält, kondensiert an AR,
oder ein Säureadditionssalz davon.
Für den Fall, daß die ganzen Zahlen p, q, r oder s 0 sind, sind die Substituenten Wasserstoff. Falls Y C darstellt, ist die gestrichelte Linie vorhanden. Die gestrichelte Linie ist nicht vorhanden, falls Y N oder CH darstellt.
Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) wie oben zur Verwendung als Medikament bereit.
Die Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) wie oben oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
Die Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie oben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Schizophrenie besteht, einschließlich sowohl der positiven als auch der negativen Symptome von Schizophrenie und anderen Psychosen, und in der Verbesserung der Erkenntniswahrnehmung bei Zuständen bereit, in denen die kognitiven Prozesse vermindert sind, d.h. Alzheimer-Krankheit, Multiinfarktdemenz, AIDS-Demenz, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, oder Krankheiten, worin das Gehirn durch inneren oder äußeren Einfluß beschädigt ist, wie Trauma des Kopfes oder Schlaganfall, und von Krampfstörungen wie Epilepsie, spastischer Krampf oder Muskelkrampf.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist diejenige, worin X S ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist diejenige, worin p 1 oder 2 ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist diejenige, worin q 0 ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist diejenige, worin r 0 oder 1 ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist diejenige, worin s 1 oder 2 ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der obigen ist diejenige, worin R⁴ CH₃ ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist diejenige, worin AR Phenyl ist, r und q beide 0 sind, p 1 oder 2 ist, s 1 oder 2 ist, r 0 oder 1 ist, m 1 ist, R¹ CH₃ ist, A OH ist, Q C ist, Y N ist und X S ist.
Eine noch mehr bevorzugte Ausführungsform der obigen ist, worin R³ jeweils unabhängig aus Halogen, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkyl ausgewählt ist.
Eine noch mehr bevorzugte Ausführungsform der obigen ist, worin R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Cl, F, OCH₃, t-Butyl, 2-Propyl und Methyl besteht.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind diejenigen, worin die Verbindung der Erfindung eine der folgenden ist:
(+/–)-{4-[2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-{4-[2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-{4-[2-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-{4-[2-(4-Isopropyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-2-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-propionsäure,
{4-[5-Chlor-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2(R)-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
{4-(2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2(R),5(S)-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
{4-[5-Chlor-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-{4-[5-Chlor-2-(4-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
[4-[5-Chlor-2-(3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2(R)-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-{4-[2-(4-Phenyl-phenyloxy)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-{4-[2-(4-Methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-{4-(2-(4-Isopropyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-{4-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-2-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl}-propionsäure,
{4-(2-(4-Isopropyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-essigsäure,
(+/–)-2-{4-[2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl}-propionsäure
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Definition der Substituenten
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck C_1-6-Alk(en/in)yl bedeutet eine C_1-6-Alkyl-, C_2-6-Alkenyl- oder C_2-6-Alkinyl-Gruppe. Der Ausdruck C_3-8-Cycloalk(en)yl bedeutet eine C_3-8-Cycloalkyl- oder -Cycloalkenyl-Gruppe.
Der Begriff C_1-6-Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, die ohne Beschränkung Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl einschließt.
In ähnlicher Weise bezeichnen C_2-6-Alkyl bzw. C_2-6-Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung bzw. eine Dreifachbindung einschließen, die ohne Beschränkung Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl einschließen.
Der Begriff C_3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 C-Atomen, der ohne Beschränkung Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclophexyl etc. einschließt.
Der Begriff C_3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 C-Atomen und einschließlich einer Doppelbindung.
Im Begriff C_3-8-Cycloalk(en)yl-C_1-6-alk(en/in)yl sind C_3-8-Cycloalk(en)yl und C_1-6-Alk(en/in)yl wie oben definiert.
Die Begriffe C_1-6-Alk(en/in)yloxy, C_1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy-C_1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C_1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C_1-6-alk(en/in)yloxy, C_1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl etc. bezeichnen solche Gruppen, in denen das C_1-6-Alk(en/in)yl wie oben definiert ist.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff C_1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl Gruppen der Formel C_1-6-Alk(en/in)yl-O-CO-, worin C_1-6-Alk(en/in)yl wie oben definiert ist.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff Acyl Formyl, C_1-6-Alk(en/in)ylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-C_1-6-alk(en/in)ylcarbonyl, C_3-8-Cycloalk(en)ylcarbonyl oder eine C_3-8-Cycloalk(en)yl-C_1-6-alk(en/in)ylcarbonyl-Gruppe.
Der Begriff 3- bis 7-gliedriger Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, wie hier verwendet bezeichnet Ringsysteme wie 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 1-Piperazinyl, 1-Homopiperazinyl, 1-Imidazolyl, 1-Pyrrolyl oder 1-Pyrazolyl, die alle weiter mit C_1-6-Alkyl substituiert sein können.
Der Begriff Heteroaryl kann 5-gliedrige monocyclische Ringe wie 3H-1,2,3-Oxathiazol, 1,3,4-Oxathiazol, 1,3,2-Dioxazol, 3H-1,2,3-Dithiazol, 1,3,2-Dithiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1H-1,2,3-Triazol, Isoxazol, Oxazol, Isothiazol, Thiazol, 1H-Imidazol, 1H-Pyrazol, 1H-Pyrrol, Furan oder Thiophen und 6-gliedrige monocyclische Ringe wie 1,2,3-Oxathiazin, 1,2,4-Oxathiazin, 1,2,5-Oxathiazin, 1,4,2-Oxathiazin, 1,4,3-Oxathiazin, 1,2,3-Dioxazin, 1,2,4-Dioxazin, 4H-1,2,3-Dioxazin, 1,4,2-Dioxazin, 2H-1,5,2-Dioxazin, 1,2,3-Dithiazin, 1,2,4-Dithiazin, 4H-1,3,2-Dithiazin, 1,4,2-Dithiazin, 2H-1,5,2-Dithiazin, 2H-1,2,3-Oxadiazin, 2H-1,2,4-Oxadiazin, 2H-1,2,5-Oxadiazin, 2H-1,2,6-Oxadiazin, 2H-1,3,4-Oxadiazin, 2H-1,2,3-Thiadiazin, 2H-1,2,4-Thiadiazin, 2H-1,2,5-Thiadiazin, 2H-1,2,6-Thiadiazin, 2H-1,3,4-Thiadiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 2H-1,2-Oxazin, 2H-1,3-Oxazin, 2H-1,4-Oxazin, 2H-1,2-Thiazin, 2H-1,3-Thiazin, 2H-1,4-Thiazin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, 4H-1,3-Oxathün, 1,4-Oxathiin, 4H-1,3-Dioxin, 1,4-Dioxin, 4H-1,3-Dithiin, 1,4-Dithiin, Pyridin, 2H-Pyran oder 2H-Thiin darstellen.
Der Begriff Aryl bezeichnet carbocyclische, aromatische Systeme wie Phenyl und Naphthyl.
Die Säureadditionssalze der Erfindung sind bevorzugt pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Erfindung, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theopyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheopylline, zum Beispiel 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung in unsolvatisierten sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dgl. existieren. Allgemein werden die solvatisierten Formen als äquivalent mit den unsolvatisierten Formen für die Zwecke dieser Erfindung betrachtet.
Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten chirale Zentren, und solche Verbindungen existieren in Form von Isomeren (d.h. Enantiomere oder Diastereomere). Die Erfindung schließt alle solche Isomere und Mischungen daraus, einschließlich racemischer Mischungen, ein.
Racemische Formen können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren aufgetrennt werden, zum Beispiel durch Trennung ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Amin-Verbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf der Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in ihren optischen Antipoden durch zum Beispiel fraktionierte Kristallisation von d- oder l-Salzen (Tartrate, Mandelate oder Kampfersulfonate) aufgetrennt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch die Bildung von diastereomeren Derivaten aufgetrennt werden.
Zusätzliche Verfahren zur Auftrennung von optischen Isomeren, die den Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden. Solche Verfahren schließen diejenigen ein, die erörtert werden von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel: Tabletten können durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dgl. Beliebige andere Hilfsstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie zum Beispiel Farbmittel, Aromen, Konservierungsmittel etc., können verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie kompatibel mit den aktiven Bestandteilen sind.
Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, etc.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen etc. oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können allgemein fachbekannte Verfahren verwendet werden, und beliebige pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten oder andere Additive, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, können eingesetzt werden.
Zweckmäßig werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von ca. 0,01 bis 100 mg enthält. Die tägliche Gesamtdosis ist gewöhnlich im Bereich von ca. 0,05–500 mg und am meisten bevorzugt von ca. 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.
Die Verbindungen der Erfindung werden durch die folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:
Alkylierung eines Amins der Formel (II) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (III):
L ist eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen oder Tosylat. Die Substituenten AR, R¹–R⁴, Y, Q, X, A, m, p, q, r und s sind wie oben definiert. Die Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, das eine anorganische Base wie Kalium- oder Cäsiumcarbonat oder eine organische Base wie N-Ethyldiisopropylamin enthält, bei einer erhöhten Temperatur von 40–120°C durchgeführt. Verbindungen der Formel (I), worin Q Kohlenstoff ist und A OR⁶ ist, worin R⁶ Wasserstoff ist, können aus den entsprechenden Estern COOR⁶ hergestellt werden, worin R⁶ ein unlösliches Polymer oder C_1-6-Alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-6-alkyl ist. Die Umwandlung kann unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, zum Beispiel unter Verwendung von wäßrigem Natriumhydroxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, oder unter sauren Bedingungen, wenn R⁶ einer tert-Butyl-Gruppe oder ein unlösliches Polymer ist.
Verbindungen der Formel (II) können durch jede der folgenden Reaktionen hergestellt werden:

a) Chemische Umwandlung einer Verbindung der Formel (IV):
worin R¹, R², m, p, q, X, Y und Z wie oben beschrieben sind, zur entsprechenden Diazonium-Verbindung und anschließendes Umsetzen mit einer Verbindung HX-AR-(R³)_s, worin AR, X, R³ und s wie oben definiert sind.
b) Chemische Synthese wie in Schema I dargestellt:
Schema I worin AR, R¹, R², R³, s, m, p, q und X wie oben beschrieben sind und das eingekreiste S den festen Träger darstellt.
c) Chemische Synthese wie in Schema II dargestellt, worin X O ist und Y N ist.
Schema II
d) Chemische Umwandlung einer Verbindung der Formel (V):
worin R², R³, X, s und q wie oben beschrieben sind und G ein Brom- oder Iodatom ist, mit einer Verbindung der Formel (VI):
worin R¹, m und p wie oben definiert sind.
e) Dehydratisieren und gegebenenfalls gleichzeitiges Entschützen einer Verbindung der Formel (VII):
worin R¹, R², R³, X, m, p, q und s wie oben beschrieben sind und R entweder ein Wasserstoffatom oder eine BOC-Gruppe ist.
f) Hydrierung der Doppelbindung in einer Verbindung der Formel (VIII):
worin R¹, R², R³, X, m, p, q und s wie oben beschrieben sind.
g) Desoxygenierung und Entschützen einer Verbindung der Formel (VII):
worin R¹, R², R³, X, m, p, q und s wie oben beschrieben sind und R entweder ein Wasserstoffatom oder eine BOC-Gruppe ist.

Die Dazotierung, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung HS-Ar-(R³)_s gemäß Verfahren a) wird durch Zugabe des Diazoniumsalzes des entsprechenden Anilins zu einer Lösung aus dem Natriumsalze eines Thiophenols in Wasser, das eine Kupfer-Suspension enthält, durchgeführt. Das Ausgangsmaterial der Formel (IV) wird wie nachfolgend umrissen hergestellt. Ein Fluornitrobenzol-Derivat wird mit einem Piperazin-Derivat in einem Lösungsmittel wie DMF, NMP oder einem anderen dipolaren aprotischen Lösungsmittel, das eine organische Base wie Triethylamin enthält, umgesetzt, um das Orthonitrophenylpiperazin-Derivat zu liefern, Die Nitro-Gruppe wird dann unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Standardverfahren reduziert, um das Ausgangsmaterial der Formel (IV) zu ergeben.
Für 2,5-Dimethylpiperazin-Derivate wurde das N-Benzyl-2(R),5(S)-dimethylpiperazin gemäß bekannten Literaturverfahren hergestellt (Aicher et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 236–249). N-Benzyl-2(S),5(R)-dimethylpiperazin wurde gemäß WO 00/71535 hergestellt.
Die Reaktionssequenz in Verfahren b) wird gemäß Verfahren hergestellt, die in WO 01/49681 beschrieben werden. Die Diamine sind entweder handelsüblich oder werden durch den fachlich versierten Chemikern bekannte Verfahren synthetisiert. Eisenkomplexe wie η⁶-1,2-Dichlorbenzol-η⁵-cyclopentadientyleisen(II)-hexafluorophosphat und substituierte Analoga werden gemäß bekannten Literaturverfahren synthetisiert (Pearson et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 1297–1305) oder durch den fachlich versierten Chemikern bekannte Verfahren synthetisiert.
Das Ausgangsmaterial in Verfahren c) wird durch Kuppeln eines ortho-Bromphenols mit einer geeignete Arylboronsäure oder einem Boronatester in einem bekannten Literaturverfahren hergestellt (Evans et al., Tet. Lett., 1998, 39, 2947–2940). Das resultierende Biaryletherbromid wird dann unter Verwendung von Palladium-Katalyse an ein geschütztes Piperazin gekuppelt, worin die Schutzgruppe typischerweise (aber nicht ausschließlich) ein tert-Butyloxycarbonyl-(BOC)-Derivat oder Benzyloxycarbonyl (CBZ) sein kann, und die Schutzgruppe (PG) wird dann durch saure Spaltung unter Verwendung von zum Beispiel Chlorwasserstoff in einem alkoholischen Lösungsmittel zur Entfernung der BOC-Gruppe oder durch katalytische Hydrogenolyse im Fall von CBZ entfernt, um Zwischenstufen der Formel (II) zu ergeben, worin X O ist und Y N ist. Die allgemeinen Verfahren zur Entfernung geeigneter Schutzgruppen werden im Lehrbuch "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Wiley Interscience (1991), ISBN 0471623016, beschrieben.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (V) mit einem Diamin der Formel (VI) in Verfahren d) wurde in einer ähnlichen Weise durchgeführt wie beschrieben in Nishiyama et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617–620. Das Ausgangsmaterial der Formel (VI) wurde in einer ähnlichen Weise hergestellt wie beschrieben in Schopfer et al., Tetrahedron 2001, 57, 3069–3073.
Die Dehydratisierungsreaktion und das optionale gleichzeitige Entschützen einer Verbindung der Formel (VII) in Verfahren e) wurden in einer Weise durchgeführt wie beschrieben in Palmer et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1982–1989. Das Ausgangsmaterial der Formel (VII) wurde aus einer Verbindung der Formel (VII), worin R eine BOC-Gruppe ist, durch Entschützen mit Chlorwasserstoff in Methanol hergestellt. Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden wie beschrieben in Palmer et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1982–1989.
Die Reduktion der Doppelbindung gemäß Verfahren f) wird allgemein durch katalytische Hydrierung bei geringen Drücken (< 3 atm) in einer Parr-Vorrichtung oder unter Verwendung von Reduktionsmitteln wie Diboran oder Borwasserstoff-Derivaten, wie sie in situ aus NaBH₄ in Trifluoressigsäure hergestellt werden, in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diethylether durchgeführt.
Die Desoxygenierung von tertiären Alkohol-Zwischenstufen der Formel (VII) in Verfahren g), worin R eine BOC-Gruppe ist, wurde durch eine modifizierte Barton-Reduktion in einer ähnlichen Weise durchgeführt wie beschrieben in Hansen et al., Synthesis 1999, 1925–1930. Die intermediären tertiären Alkohole wurden aus den entsprechenden, geeignet substituierten 1-Brom-phenylsulfanylbenzolen oder ihren entsprechenden Ethern durch Metall-Halogen-Austausch, gefolgt von Addition eines geeigneten Elektrophils der Formel (IX) in einer ähnlichen Weise hergestellt wie beschrieben in Palmer et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1982–1989. Die geeignet substituierten 1-Brom-phenylsulfanylbenzole wurden in einer ähnlichen Weise wie in der Literatur beschrieben durch Reaktion von geeignet substituierten Thiophenolen mit geeignet substituierten Aryliodiden gemäß Schopfer und Schlapbach, Tetrahedron 2001, 57, 3069–3073, Bates et al., Org. Lett. 2002, 4, 2803–2806 und Kwong et al., Org. Lett. 2002, 4 (im Druck), hergestellt. Die entsprechenden substituierten 1-Brom-phenoxybenzole können hergestellt werden wie beschrieben von Buck et al., Org. Lett. 2002, 4, 1623–1626. Die Entfernung der BOC-Gruppe wurde durch den Fachleuten bekannte Standardverfahren durchgeführt.
Beispiele
Allgemeine Verfahren
Analytische LC-MS-Daten wurden an einem PE-Sciex API 150EX-Instrument erhalten, ausgerüstet mit IonSpray-Quelle und Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC-System. Säule: 30 × 4,6 mm Waters Symmetry C18-Säule mit 3,5 μm Partikelgröße; Lösungsmittelsystem: A = Wasser/Trifluoressigsäure (100:0,05) und B = Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure (5:95:0,03); Verfahren: Elution mit linearem Gradienten mit 90% A zu 100% B in 4 min und mit einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml/min. Reinheit wurde durch Integration der UV- (254 nm) und ELSD-Spur bestimmt. Die Retentionszeiten (RT) sind in Minuten ausgedrückt. Präparative LC-MS-Reinigung wurde am gleichen Instrument durchgeführt. Säule: 50 × 20 mm YMC ODS-A mit 5 μm Partikelgröße; Verfahren: Elution mit linearem Gradienten mit 80% A zu 100% in 7 min und mit einer Fließgeschwindigkeit von 22,7 ml/min. Die Fraktionssammlung wurde durch Split-Flow-MS-Detektion durchgeführt.
¹H-NMR-Spektren wurden bei 500,13 MHz an einem Instrument Bruker Avance DRX500 oder bei 250,13 MHz an einem Instrument Bruker AC 250 aufgezeichnet. Deuteriertes Methylenchlorid (99,8% D), Chloroform (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,8% D) wurden als Lösungsmittel verwendet. DMF wurde als interner Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungswerte sind in ppm ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität von NMR-Signalen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, h = Heptett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, dq = Dublett von Quartetts, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett und b = breites Singulett.
Für die Ionenaustauscherchromatographie wurde das folgende Material verwendet: SCX-Säulen (1 g) von Varian Mega Bond Elut^®, Chrompack Kat. Nr. 220776. Vor der Verwendung wurden die SCX-Säulen mit einer 10%igen Lösung von Essigsäure in Methanol (3 ml) vorkonditioniert. Für die Entkomplexierung durch Bestrahlung wurde eine UV-Lichtquelle (300 W) von Philipps verwendet. Als Ausgangspolymerträger für die Festphasensynthese wurde Wang-Harz (1,03 mmol/g, Rapp-Polymere, Tübingen, Deutschland) verwendet.
Herstellung der Zwischenstufen der Formel (IV)
2-(3-Methylpiperazin-1-yl)phenylamin
2-Fluornitrobenzol (7,1 g, 50 mmol) wurde in DMF (100 ml), das Triethylamin (10 g, 100 mmol) enthielt, gelöst und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Zur Reaktion wurde 2-Methylpiperazin (5,0 g, 50 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, bevor das Lösungsmittel auf die Hälfte des Volumens im Vakuum reduziert wurde. Ethylacetat (200 ml) und Eiswasser (250 ml) wurden zur Lösung hinzugegeben, und das Produkt wurde mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt (10,5 g) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst. Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10% G/G, 2,2 g) wurde zur Lösung gegeben, und die Lösung wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 3 bar für 3 h hydriert. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt, um das Anilinprodukt zu ergeben. Ausbeute (8,0 g, 83%).
Die folgenden Zwischenstufen wurden in einer analogen Weise hergestellt:
2-(3,5-Dimethylpiperazin-1-yl)phenylamin
2-(3,3-Dimethylpiperazin-1-yl)phenylamin
4-Methoxy-2-(3-methylpiperazin-1-yl)phenylamin
2-(2(S),5(R)-Dimethylpiperazin-1-yl)phenylamin
2(R),5(S)-Dimethyl-1-N-benzylpiperazin (6,0 g, 29 mmol) wurde in Dimethylformamid (100 ml) und Triethylamin (6,4 ml, 44 mmol) gelöst, und die Mischung wurde unter Stickstoff gesetzt. Zur Lösung wurde 2-Fluornitrobenzol (3,5 ml, 31 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für 72 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und erneut in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde dann mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde dann durch Flash-Chromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 85:10:5 gereinigt. Das Produkt (8,2 g) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst. Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (10% G/G, 2,2 g) wurde zur Lösung gegeben, und die Lösung wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 3 bar für 3 Stunden hydriert. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt, um das Anilinprodukt zu ergeben. Ausbeute (5,2 g, 87%).
Die folgende Zwischenstufe wurde in einer analogen Weise hergestellt:
2-(2(R),5(S)-Dimethylpiperazin-1-yl)phenylamin
4-Chlor-2-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-phenylamin
2,2-Dimethylpiperazin (9,55 g, 84 mmol) wurde in Dimethylformamid (140 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Triethylamin (12,07 ml, 83,6 mmol) gegeben, und die Reaktion wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Die Lösung wurde auf 80°C erwärmt, und 4-Chlor-2-fluor-nitrobenzol (13,5 g, 76 mmol) wurde als Lösung in Dimethylformamid (35 ml) hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 16 Stunden bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethanol (250 ml) gelöst. Ammoniumchlorid (28 g) und Zinkpulver (17 g) wurden hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 1 Stunde bei 80°C refluxiert und dann für 72 Stunden bei 40°C gerührt. Die Reaktion wurde dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Feststoff wurde dann mit Ethylacetat und dann mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Ausbeute: 16,04 g, 88%.
Die folgenden Zwischenstufen wurden in einer analogen Weise hergestellt:
4-Chlor-2-(3-(R)-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamin
4-Chlor-2-(3-(S)-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamin
Herstellung der Zwischenstufen der Formel (II) durch Verfahren a)
1-[2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)phenyl]-3-methylpiperazin
2-(3-Methylpiperazin-1-yl)phenylamin (0,96 g, 5 mmol) wurde in Wasser (30 ml) gelöst, das konzentrierte Schwefelsäure (0,28 ml, 5,2 mmol) enthielt, die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit Natriumnitrit (0,36 g, 5,2 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde für 30 Minuten gerührt, bevor der pH der Reaktion mit Natriumacetat auf pH 7 eingestellt wurde. Die Diazoniumsalz-Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 4-Chlorthiophenol in 2 M NaOH (4 ml) getropft, die eine Kupfersuspension (0,3 g, 5 mmol) enthielt. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 30 Minuten auf 60°C erwärmt, bevor sie auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde und mit Ethylacetat (10 ml) versetzt wurde. Die Mischung wurde filtriert und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Kieselgel und unter Elution mit Ethylacetat/Methanol/Ammoniak 96:3:1 gereinigt. Das reine Produkt wurde als farbloses Öl isoliert. Ausbeute (0,18 g, 11%).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): 1,12 (d, 3H), 2,6–2,72 (br m, 2H), 3,0–3,15 (m, 5H), 6,9 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,25–7,35 (m, 4H);
MS (MH⁺) 319,1.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer analogen Weise hergestellt:
1-[2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)phenyl]-3,5-dimethylpiperazin
(+/–)-4-[2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin
(+/–)-4-[2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin
(+/–)-4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin
(+/–)-4-[2-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin
(+/–)-4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-2-methyl-piperazin
(+/–)-4-[2-(4-Isopropyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-2-methyl-piperazin
4-[5-Chlor-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2(R)-methyl-piperazin
4-[2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2(R),5(5)-dimethyl-piperazin
Herstellung der Zwischenstufen (II) gemäß Verfahren b), worin A ein unlösliches Polymer darstellt
Herstellung von Eisenkomplexen
η⁶-1,2-Dichlorbenzol-η⁵-cyclopentadienyleisen(II)-hexafluorophosphat
Ferrocen (167 g), wasserfreies Aluminiumtrichlorid (238 g) und gepulvertes Aluminium (24 g) wurden in 1,2-Dichlorbenzol (500 ml) suspendiert und in einer Stickstoffatmosphäre für 5 h unter intensivem Rühren auf 90°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig mit Wasser (1000 ml) in kleinen Portionen unter Kühlen auf einem Eisbad versetzt. Diethylether (500 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Diethylether (3 × 300 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde filtriert, und wäßriges Ammoniumhexafluorophosphat (60 g in 50 ml Wasser) wurde in kleinen Portionen unter Rühren hinzugegeben. Das Produkt wurde bei Raumtemperatur ausfallen gelassen. Nach 3 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, intensiv mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet (50°C), um 81 g (21%) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu ergeben.
¹H-NMR (D₆-DMSO): 5,29 (s, 5H), 6,48 (m, 2H), 7,07 (m, 2H).
Herstellung von Polystyrol-gebundenen Aminen
4-[(Piperazin-1-yl)carbonyloxymethyl]phenoxymethylpolystyrol
4-[(4-Nitrophenoxy)carbonyloxymethyl]phenoxymethylpolystyrol (267 g, 235 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 l) suspendiert. N-Methylmorpholin (238,0 g, 2,35 mmol) und Piperazin (102,0 g, 1,17 mol) wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid (2 × 1 l), Tetrahydrofuran (2 × 1 l), Wasser (1 × 500 ml), Methanol (2 × 1 l), Tetrahydrofuran (2 × 1 l) und Methanol (1 × 1 l) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit Dichlormethan (3 × 500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (25°C, 36 h), um ein fast farbloses Harz zu liefern (240,0 g).
Die folgenden Polystyrol-gebundenen Diamine wurden analog hergestellt:
4-[(2,5-Dimethyl-piperazin-1-yl)carbonyloxymethyl]phenoxymethylpolystyrol
4[(3-Methyl-piperazin-1-yl)carbonyloxymethyl]phenoxymethylpolystyrol
Herstellung von harzgebundenen η⁶-Aryl-η⁵-cyclopentadienyleisen(II)-hexafluorophosphaten
4-({4-[η⁶-(2-Chlorphenyl)-η⁵-cyclopentadienyleisen(II)]-piperazin-1-yl}carbonyloxymethyl)phenoxymethylpolystyrolhexafluorophosphat
4-[(Piperazin-1-yl)carbonyloxymethyl]phenoxymethylpolystyrol (115,1 g, 92 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (1,6 l) suspendiert, und η⁶-1,2-Dichlorbenzol-η⁵-cyclopentadienyleisen(II)-hexafluorphosphat (76,0 g, 184 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Kaliumcarbonat (50,9 g, 368 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und mit Tetrahydrofuran (2 × 500 ml), Wasser (2 × 250 ml), Tetrahydrofuran (2 × 500 ml), Wasser (2 × 250 ml), Methanol (2 × 250 ml), Dichlormethan (2 × 250 ml) und Methanol (2 × 250 ml) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit Dichlormethan (3 × 500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (25°C, 36 h), um ein dunkelorangefarbenes Harz zu liefern (142 g).
Die folgenden Polystyrol-gebundenen Eisenkomplexe wurden analog hergestellt:
4-({4-[η⁶-(2-Chlorphenyl)-η⁵-cyclopentadienyleisen(II)]-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}carbonyloxymethyl)phenoxymethylpolystyrolhexafluorophosphat
4-({4-[η⁶-(2-Chlorphenyl)-η⁵-cyclopentadienyleisen(II)]-3-methylpiperazin-1-yl}carbonyloxymethyl)phenoxymethylpolystyrolhexafluorophosphat
Herstellung von ortho-(Arylsulfanyl)phenylpiperazinen
(+/–)-1-[2-(4-Methylphenylsulfanyl)phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin:
Zu einer Lösung aus 4-Methylthiophenol (1,4 g, 9,8 mmol) in einer 1:1-Mischung aus Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (5 ml) wurde Natriumhydrid (7,4 mmol, 60%ig in Mineralöl) vorsichtig bei Raumtemperatur gegeben (Vorsicht: Erzeugung von Wasserstoff). Die Mischung wurde für weitere 30 min gerührt, nachdem die Bildung von Wasserstoff aufgehört hatte. Anschließend wurde 4-({4-[η⁶-(2-Chlorphenyl)-η⁵-cyclopentadienyleisen(II)]-trans-2,5-dimethylpiperazin-1-yl}carbonyloxymethyl)phenoxymethylpolystyrolhexafluorophosphat (3,5 g, 2,45 mmol) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 6 h bei 55°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und mit Tetrahydrofuran (2 × 50 ml), Tetrahydrofuran/Wasser (1:1) (2 × 50 ml), N,N-Dimethylformamid (2 × 50 ml), Wasser (2 × 50 ml), Methanol (3 × 50 ml), Tetrahydrofuran (3 × 50 ml) und anschließend mit Methanol und Tetrahydrofuran (jeweils 50 ml, 5 Zyklen) gewaschen. Schließlich wurde das Harz mit Dichlormethan (3 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (25°C, 12 h), um ein dunkelorangefarbenes Harz zu liefern. Das so erhaltene Harz und eine 0,5 M Lösung von 1,10-Phenanthrolin in einer 3:1-Mischung aus Pyridin/Wasser (20 ml) wurden in ein lichtdurchlässiges Reaktorrohr gegeben. Die Suspension wurde durch Rotation unter Bestrahlung mit sichtbaren Licht für 12 h gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit Methanol (2 × 25 ml), Wasser (2 × 25 ml) und Tetrahydrofuran (3 × 25 ml) gewaschen, bis die Waschlösungen farblos waren (ca. 5 Zyklen), und das Bestrahlungsverfahren wurde wiederholt, bis die Entkomplexierung vollständig war (ca. 5 Zyklen). Nach Beendigung der Entkomplexierung wurde das Harz mit Dichlormethan (3 × 25 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (25°C, 12 h), um ein hellbraunes Harz zu erhalten. 3,7 g (24 mmol) des so erhaltenen Harzes wurden in einer 1:1-Mischung aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan (2 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit Dichlormethan (5 × 0,5 ml) gewaschen. Nach Verdampfen der flüchtigen Lösungsmittel des Filtrats im Vakuum wurde ein orangefarbenes Öl erhalten. Das Rohprodukt wurde durch präparative LC-MS und anschließend durch Ionenaustauscherchromatographie gereinigt.
LC/MS (m/z) 313,2 (MH⁺), RT = 2,17; Reinheit (UV, ELSD): 87,1%, 98,7%; Ausbeute: 47,8 mg (6%).
Die folgenden Arylpiperazine wurden analog hergestellt:
(+/–)-1-[2-(4-Isopropylphenylsulfanyl)phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin
(+/–)-1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin
(+/–)-1-[2-(4-tert-Butylphenylsulfanyl)phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin
(+/–)-1-[2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)phenyl]-2-methylpiperazin
(+/–)-1-[2-(4-Isopropyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazin
Herstellung der Zwischenstufen der Formel (III), worin A ein unlösliches Polymer ist
4-[Chloracetoxymethyl]phenoxymethylpolystyrol
Wang-Harz (10 g, 10,3 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) suspendiert und auf 0°C gekühlt. Diisopropylethylamin (9 ml; 52 mmol) wurde hinzugegeben. Chloracetylchlorid wurde langsam hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 min gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid (3 × 100 ml), Dichlormethan (2 × 100 ml), Dimethylformamid (3 × 100 ml) und Dichlormethan (2 × 100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (25°C, 16 h).
Das folgende Harz wurde in einer analogen Weise hergestellt:
4-[2-Chlorpropionyloxymethyl]phenoxymethylpolystyrol
Herstellung der Zwischenstufen (II) durch Verfahren c)
4-(2-Bromphenoxy)-biphenyl
Eine Mischung aus 2-Bromphenol (2,08 g, 12 mmol), 4-Biphenylboronsäure (4,75 g, 24 mmol), Cu(OAc)₂ (2,20 g, 12 mmol) und Triethylamin (6,1 g, 60 mmol) in Dioxan (100 ml) wurde für 48 h gerührt. Die rohe Mischung wurde auf Kieselgel eingeengt und durch Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Heptan 1:9 gereinigt. Ausbeute: 0,73 g (19%).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 7,25–7,38 (m, 2H), 7,00–7,08 (m, 4H);
MS (m/z): 325,1.
(+/–)-1-[2-(Biphenyl-4-yloxy)-phenyl]-3-methyl-piperazin
Eine Mischung aus 4-(2-Bromphenoxy)-biphenyl (0,73 g, 2,25 mmol), rac-2-Methylpiperazin (0,285 g, 0,285 mmol), Pd₂dba₃ (0,022 g, 1 mol%), rac-Binap (0,043 g, 3 mol%) und NaOBu^t (0,300 g, 3,12 mmol) in trockenem Toluol (15 ml) unter Argon wurde über Nacht bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und auf Kieselgel eingeengt und durch Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Heptan 1:2 gereinigt. Ausbeute: 0,264 g (34%).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): 7,55 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,90–7,00 (m, 5H), 3,30–3,35 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,62–2,80 (m, 3H), 2,30–2,40 (m, 1H), 1,60–2,00 (br, 1H), 0,99 (d, 3H);
MS (m/z): 345,1.
Herstellung von Verbindungen der Erfindung
Beispiel 1
1a) (+/–)-{4-[2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid
4-[2-(4-Methoxyphenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin (0,5 g, 1,5 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (0,315 ml, 1,8 mmol) wurden in Acetonitril (10 ml) gelöst und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Ethylbromacetat (0,19 ml, 1,7 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Zur Mischung wurde dann eine kleine Menge Kieselgel gegeben, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Das an Kieselgel absorbierte Produkt wurde auf eine Kieselerdekartusche gegossen und mit Dichlormethan/Heptan/Ethylacetat (60:35:5) eluiert. Der Ester wurde aus relevanten Fraktionen als helles Öl (300 mg, 48%) isoliert. Der Ester wurde dann in Ethanol (10 ml) gelöst und mit 2 N NaOH (5 ml) versetzt. Die Reaktion wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. 2 N HCl (15 ml) wurde hinzugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Dichlormethan gelöst, durch Zugabe von Heptan ausgefällt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute (280 mg, 100%).
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): 0,87 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,6 (m, 3H), 4,11 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,55 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,42 (d, 2H);
LC-MS (m/z) (MH)⁺ 387,4, RT = 2,22 (UV, ELSD) 98%, 97%.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer analogen Weise hergestellt:
1b) (+/–)-{4-[2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid

¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): 0,80 (d, 3H), 1,28 (d, 3H), 2,92–3,18 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 4,06 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,50 (m, 4H);
LC-MS (m/z) (MH⁺) 391,2, RT = 2,43 (UV, ELSD) 99%, 99%. Ausbeute 420 mg.

1c) (+/–)-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid

¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): 0,76 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,30 (s, 9H), 2,4–2,6 (m, 2H), 2,9–3,0 (m, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,47 (d, 2H);
LC-MS (m/z) (MH⁺) 412,9, RT = 2,70 (UV, ELSD) 95%, 99%. Ausbeute 550 mg.

1d) (+/–)-{4-[2-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid

¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): 0,80 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,80–3,0 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,4–3,6 (m, 3H), 3,87 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,54 (dd, 2H);
LC-MS (m/z) (MH⁺) RT = 2,24, (UV, ELSD) 95%, 99%. Ausbeute 180 mg.

1e) (+/–)-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid

LC/MS (m/z) 399,2 (MH⁺); RT = 2,54; Reinheit (UV, ELSD): 100%, 100%. Ausbeute: 10,4 mg.

1f) (+/–)-{4-[2-(4-Isopropyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid
LC/MS (m/z) 385,1 (MH⁺); RT = 2,45; Reinheit (UV, ELSD): 88%, 100%; Ausbeute: 11 mg.
1g) (+/–)-2-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-propionsäure, Hydrochlorid
LC/MS (m/z) 427,0 (MH⁺); RT = 2,76; Reinheit (UV, ELSD): 86%, 98%; Ausbeute: 27 mg.
1h) {4-[5-Chlor-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2(R)-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid

¹H-NMR (DMSO, 500 MHz): 1,40 (d, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,25–3,48 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,15 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,42 (d, 2H).
LC/MS (m/z) 407,3 (MH⁺); RT = 2,79; Reinheit (UV, ELSD); 95%, 100%; Ausbeute: 225 mg.

1i) {4-[2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2(R),5(S)-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid

¹H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 0,85 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 2,95 (t, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,53 (d, 1H), 3,60–3,65 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 3,92 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,42 (d, 2H).
LC/MS (m/z) 387,3 (MH⁺); RT = 2,22; Reinheit (UV, ELSD): 97%, 96,9%; Ausbeute: 607 mg.

1j) {4-[5-Chlor-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid

¹H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,58 (s, 6H), 3,20 (2, 2H), 3,20–3,60 (br m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,40 (d, 2H).
LC/MS (m/z) 421,1 (MH⁺); RT = 2,41; Reinheit (UV, ELSD): 96%, 98%; Ausbeute: 1,18 g.

1k) {4-[5-Chlor-2-(4-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}essigsäure, Hydrochlorid

LC/MS (m/z) 445,1 (MH⁺); RT = 2,50; Reinheit (UV, ELSD): 88%, 72%; Ausbeute: 20 mg.

1l) {4-[5-Chlor-2-(3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2(R)-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid

¹H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,32 (d, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,10–3,40 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 4,10 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H).
LC/MS (m/z) 407,2 (MH⁺); RT = 2,41; Reinheit (UV, ELSD): 99,6%, 100%; Ausbeute: 1,26 mg.

1m) {4-[2-(Biphenyl-4-yloxy)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl]-essigsäure, Hydrochlorid

¹H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 7,60 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,95–7,20 (m, 6H), 5,00–6,50 (br, 1H), 4,00–4,10 (m, 1H), 3,80–3,90 (m, 1H), 3,20–3,50 (m, 6H), 3,05–3,15 (m, 1H), 1,17 (m, 3H);
LC/MS (m/z) 403,3 (MH⁺); RT = 2,45; Reinheit (UV, ELSD): 96,7%, 99,4%; Ausbeute: 0,116 g (43%).

Beispiel 2
2a: (+/–)-{4-[2-(4-Methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid
Eine Lösung aus [2-(4-Methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin (10 mg, 0,03 mmol) und Diisopropylethylamin (0,02 ml, 0,11 mmol) wurde zu 4-[Chloracetoxymethyl]phenoxymethylpolystyrol (100 mg, 0,09 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde durch Schütteln über Nacht bei 70°C gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid (4 ml), Methanol (4 ml) und Dichlormethan (4 ml) gewaschen. Das Harz wurde in einer 1:1-Mischung aus Trifluoressigsäure und Dichlormethan (1,5 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur für 1 h geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit Dichlormethan (1 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden aufgefangen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative LC-MS gereinigt.
LC/MS (m/z) 371,1 (MH⁺); RT = 2,24; Reinheit (UV, ELSD): 100%, 100%; Ausbeute: 1,6 mg.
Die folgenden Verbindungen wurden in einer analogen Weise hergestellt:
2b: (+/–)-{4-[2-(4-Isopropyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid

LC/MS (m/z) 399,0 (MH⁺); RT = 2,48; Reinheit (UV, ELSD): 98,3%, 100%; Ausbeute: 2,2 mg.

2c: (+/–)-{4-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid

LC/MS (m/z) 385,0 (MH⁺); RT = 2,37; Reinheit (UV, ELSD): 99,8%, 100%; Ausbeute: 4,7 mg.

2d: (+/–)-2-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl}-propionsäure, Hydrochlorid

LC/MS (m/z) 386,7 (MH⁺); RT = 2,14; Reinheit (UV, ELSD): 91,9%, 99,2%; Ausbeute: 3,2 mg.

2e: (+/–)-{4-[2-(4-Isopropyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-essigsäure, Hydrochlorid

LC/MS (m/z) 370,8 (MH⁺); RT = 2,35; Reinheit (UV, ELSD): 89,0%, 99,9%; Ausbeute: 3,2 mg.

2f: (+/–)-{4-[2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl}-propionsäure, Hydrochlorid

LC/MS (m/z) 386,7 (MH⁺); RT = 2,63; Reinheit (UV, ELSD): 91,9%, 99,2%; Ausbeute: 3,2 mg.

Pharmakologische Untersuchung
Die Verbindungen der Erfindung wurden in einem allgemein anerkannten und verläßlichen Test untersucht, der die Glycinaufnahme mißt:
[³H]-Glycinaufnahme
Mit dem humanen GlyT-1b transfizierte Zellen wurden in Platten mit 96 Vertiefungen übergeimpft. Vor dem Experiment wurden die Zellen zweimal in HBS (10 mM Hepes-Tris (pH 7,4), 2,5 mM KCl, 1 mM CaCl₂, 2,5 mM MgSO₄) gewaschen und mit der Testverbindung für 6 Minuten vorinkubiert. Danach wurden 10 nM ³H-Glycin zu jeder Vertiefung gegeben, und die Inkubation wurde für 15 Minuten fortgesetzt. Die Zellen wurden zweimal in HBS gewaschen. Szintillationsflüssigkeit wurde hinzugegeben, und die Platten wurden auf einem Trilux (Wallac) Szintillationszähler gezählt.
Die Testergebnisse zeigten, daß die Verbindungen der Erfindung alle eine Inhibierung unterhalb 2000 nM als IC₅₀ im oben beschriebenen Test zeigten. Die meisten der Verbindungen lagen zwischen 150 nM und 850 nM.
Mikrodialyseexperimente in Nagetieren zeigten, daß die Verabreichung von ausgewählten Verbindungen der Erfindung zu einer erhöhten Konzentration von Glycin im Hirn führte. Außerdem kehrten in einem Nagetiermodell der Psychose ausgewählte Verbindungen der Erfindung die Symptome von Amphetamin-induzierter Hyperaktivität um.

Claims

Verbindung, die durch die allgemeine Formel (2) dargestellt wird:
worin: Y N ist; X O oder S darstellt; m 1 ist; p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; q 0, 1 oder 2 ist; s 0, 1, 2 oder 3 ist; r 0, 1 oder 2 ist; Q C darstellt; A OR⁶ ist, worin R⁶ Wasserstoff darstellt; AR Phenyl darstellt; jedes R⁴ individuell C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl darstellt; jedes R¹ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C_1-6-Alkyl besteht, oder zwei R¹, die an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, ein 3- bis 6-gliedriges Spiro-gebundenes Cycloalkyl bilden können; jedes R² unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alk(en/in)yl, C_1-6-Alkyl(en/in)yloxy, C_1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C_1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C_1-6-alk(en/in)yloxy, C_3-8-Cycloalk(en)yl, C_3-8-Cycloalk(en)-C_1-6-alk(en/in)yl, Acyl, C_1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl, C_1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl und -NR⁹R¹⁰ besteht, worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alk(en/in)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl-C_1-6-alk(en/in)yl oder Aryl darstellen, oder R⁹ und R¹⁰ zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; jedes R³, das an AR substituiert ist, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alk(en/in)yl, C_1-6-Alk(en/in)yloxy, C_1-6-Alk(en/in)ylsulfanyl, Hydroxy, Hydroxy-C_1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C_1-6-alk(en/in)yl, Halogen-C_1-6-alk(en/in)yloxy, C_3-8-Cycloalk(en)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl-C_1-6-alk(en/in)yl, C_1-6-Alk(en/in)ylsulfonyl, Aryl, Aryl-C_1-6-alk(en/in)yloxy, Aryl-C_1-6-alk(en/in)yl, C_1-6-Alk(en/in)yloxycarbonyl, Acyl, -NHCO-C_1-6-Alk(en/in)yl, -CONR¹¹R¹², worin R¹¹ und R¹² unabhängig Wasserstoff, C_1-6-Alk(en/in)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl-C_1-6-alk(en/in)yl oder Aryl darstellen oder R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, und NR¹⁴R¹⁴ besteht, worin R¹³ und R¹⁴ unabhängig Wasserstoff, C_1-6-alk(en/in)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl, C_3-8-Cycloalk(en)yl-C_1-6-alk(en/in)yl oder Aryl darstellen; oder R¹³ und R¹⁴ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; oder zwei benachbarte R³-Substituenten zusammen einen an AR kondensierten Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, die aus:
besteht, worin W O oder S ist und R' und R'' Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind; oder zwei benachbarte R³-Substituenten zusammen ein kondensiertes heteroaromatisches System bilden, das ein oder zwei Heteroatome enthält, kondensiert an AR, oder ein Säureadditionssalz davon.
Verbindungen gemäß einem der obigen Ansprüche, worin X S ist.
Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, worin p 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, worin q 0 ist.
Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, worin r 0 oder 1 ist.
Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, worin s 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 8, worin AR Phenyl ist, r und q beide 0 sind, p 1 oder 2 ist, s 1 oder 2 ist, r 0 oder 1 ist, m 1 ist, R¹ CH³ ist, A OH ist, Q C ist, Y N ist und X S ist.
Verbindung gemäß Anspruch 7, worin jedes R³ unabhängig aus Halogen, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkyl ausgewählt ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Cl, F, OCH₃, t-Butyl, 2-Propyl und Methyl besteht.
Verbindung gemäß einem der obigen Ansprüche, worin R⁴ CH₃ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (+/–)-{4-[2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-{4-[2-(4-Chlor-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-{4-[2-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-{4-(2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-{4-[2-(4-Isopropyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-2-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-propionsäure, {4-[5-Chlor-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2(R)-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, {4-[2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2(R),5(S)-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, {4-[5-Chlor-2-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-{4-[5-Chlor-2-(4-trifluormethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, [4-[5-Chlor-2-(3-methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-2(R)-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-{4-[2-(4-Phenyl-phenyloxy)-phenyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-{4-[2-(4-Methyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-{4-[2-(4-Isopropyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-y1}-essigsäure, (+/–)-{4-[2-(2,4-Dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-trans-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-2-{4-[2-(4-tert-Butyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl}-propionsäure, {4-[2-(4-Isopropyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-essigsäure, (+/–)-2-{4-[2-(4-Methoxy-phenylsulfanyl)-phenyl]-3-methyl-piperazin-1-yl}-propionsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 11 oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 11 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Schizophrenie besteht, einschließlich sowohl der positiven als auch der negativen Symptome von Schizophrenie und anderen Psychosen, und in der Verbesserung der Wahrnehmung bei Zuständen, in denen kognitive Prozesse vermindert sind, d.h. Alzheimer-Krankheit, Multiinfarktdemenz, AIDS-Demenz, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, oder Krankheiten, worin das Hirn durch inneren oder äußeren Einfluß beschädigt ist, wie zum Beispiel Trauma des Kopfes oder Schlaganfall, und von Krampfstörungen wie Epilepsie, spastischer Krampf oder Muskelkrampf.