MXPA04005989A

MXPA04005989A - Derivados de ariloxifenilo y arilsulfanilfenilo.

Info

Publication number: MXPA04005989A
Application number: MXPA04005989A
Authority: MX
Inventors: Andersen Kim
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-16
Publication date: 2004-09-27
Also published as: HUP0402320A2; JP2005513128A; AU2002351734A1; WO2003053942A1; US20050171061A1; EP1458689B1; ATE359276T1; CN100457738C; DE60219521D1; ES2280595T3; IS7258A; NO20042885L; HK1076807A1; CN1606548A; US7067501B2; CA2467118A1; EP1458689A1; DE60219521T2; IL161966A0

Abstract

La invencion provee compuestos de la formula (ver formula I) en los cuales los sustituyentes son como se definieron en la solicitud. Los compuestos son valiosos inhibidores del transporte de glicina.

Description

DERIVADOS DE ARILOXIFENILO Y ARILSULFANILFENILO La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores del transportador de glicina y como tales son efectivos en el tratamiento de trastornos del SNC. Fundamento de la Invención El ácido glutámico es el aminoácido excitador principal en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, y actúa a través de dos clases de receptores, los receptores ionotrópicos y metabotróbicos, respectivamente. Los receptores ionotrópicos de glutamato se dividen en tres subtipos basados en las afinidades de los agonistas para estos receptores, es decir los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA) , del ácido (RfS) -2-amino-3- (hidroxi-5-metilisoxazol-4-il) propanoico y ácido cainico (o cainato) . El receptor de NMDA contiene sitios de enlace para los compuestos moduladores como glicinas y poliaminas . La adhesión de la glicina a su receptor intensifica la activación del receptor de NMDA. Dicha activación del receptor de NMDA puede ser un blanco potencial para el tratamiento de la esquizofrenia y otras enfermedades ligadas a la disfunción del receptor de NMDA. Una activación puede lograrse a través de un inhibidor del transportador de glicina.

La clonación molecular ha. evelado la existencia de dos tipos de transportadores de glicina, GlyT-1 y GlyT-2, donde GlyT-1 puede sub-dividirse además en GlyT-la, GlyT-lb y GlyT-lc. El receptor de NMDA está bloqueado por compuestos como la fenciclidina, que induce un estado sicótico que se asemeja a la esquizofrenia. Del mismo modo, los antagonistas de NMDA, como la cetamina, inducen los síntomas negativos y cognitivos similares a la esquizofrenia. Esto indica que la disfunción del receptor de NMDA está involucrada en la patofisiología de la esquizofrenia. El receptor de NMDA se ha asociado con un número de enfermedades, como el dolor (Yaksh Pain N1989, 37, 111-123), la espasticidad, el mioclono y la epilepsia (Truong et al. Movement Disorders 1988, 3, 77-87), de aprendizaje y memoria (Rison et. al. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552). Los antagonistas o inhibidores del transportador de glicina se consideran altamente beneficiosos en el tratamiento de la esquizofrenia (Javitt WO 97/20533) . Los antagonistas o inhibidores del transporte de glicina podrían ser útiles para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizof enia y otras psicosis, y en la mejora de la cognición en condiciones en las cuales los procesos cognitivos están reducidos, es decir, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por múltiples infartos, la demencia por SIDA, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis amiotrófica lateral o enfermedades en las cuales el cerebro está dañado por influencia interna o externa, como el traumatismo de cráneo o el infarto. Del mismo modo, los trastornos convulsivos como la epilepsia, la espasticidad o mioclono pueden beneficiarse con los antagonistas del transportador de glicina. Los ensayos clínicos realizados con glicina han reportado, Javitt et al. Am. J. Psychiatry 1994, 151, 1234-1236 y Leiderman et . al. Biol.. Psychiatry 1996, 39, 213-215. Se reportó que el tratamiento con glicina en dosis elevadas mejora los síntomas de la esquizofrenia. Existe una necesidad de obtener compuestos más eficientes para el tratamiento de enfermedades asociadas con NMDA. La presente invención provee compuestos que son potentes inhibidores del transportador de glicina y, en consecuencia, son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la disfunción de N DA. Breve Descripción de la Invención La presente invención provee compuestos de la fórmula general I Y es N, C, o CH; X representa O, o S; m es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es 0, 1 ó 2; s es 0, 1, 2, ó 3; r es 0, 1 ó 2; Q representa C, P-OR5, o S=0, donde R5 representa hidrógeno o Ci-6-alquilo A es OR6 donde R6 representa hidrógeno, Ci_6-alquilo, arilo, o aril-C!-6-alquilo, donde el arilo puede estar sustituido con halógeno, CF3, OCF3, CN, N02 ó Ci~6-alquilo; AR representa fenilo o un heteroarilo; Cada R4 representa en forma individual Ci-s-alquilo, C3-8-cicloalquilo o C3-.8-cicloalquil- Ci-6-alquilo; La linea de puntos representa un enlace opcional; Cada R1, que puede ser idéntico o diferente, se selecciona en forma independiente del grupo formado por Ci-6-alquilo, o dos R1 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un cicloalquilo spiro-adherido de 3-6 elementos; Cada R2, que puede ser idéntico o diferente, se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, nitro, Ci_6-alq (uen/uin) ilo, Ci_6-alq (uen/uin) iloxi, Ci_6-alq (uen/uin) ilsulfañilo, hidroxi, hidroxi-Ci-6-alq (uen/uin) ilo, halo-Ci-g-alq (uen/uin) ilo, halo-Ci-6-alq (uen/uin) iloxi, C3-8-cicloalq (uen) ilo, C3-8-cicloalq (uen) ilo-Ci-6-alq (uen/uin) ilo, acilo, Ci_6-alq (uen/uin) iloxicarbonilo, Ci_6-alq (uen/uin) ilsulfonilo o -NR9R10 donde R9 y R1C representan en forma independiente hidrógeno, Cx-g-alq (uen/uin) ilo, C3-.8-cicloalq (uen) ilo, C3_ s-cicloalq (uen) ilo-Ci_6-alq (uen/uin) ilo, o arilo, o R9 y R10 juntos forman un anillo de 3-7 elementos que contiene en forma opcional un heteroátomo adicional; Cada R3, que está sustituido en AR, puede ser idéntico o diferente, se selecciona en forma independiente de un grupo formado por halógeno, ciano, nitro, Ci_6-alq (uen/uin) ilo, Ci_6-alq (uen/uin) iloxi, Ci-g-alq (uen/uin) ilsulfanilo, hidroxi, hidroxi-Ci_6-alq (uen/uin) ilo, halo-Ci-g-alq (uen/uin) ilo, halo-Ci-6-alq (uen/uin) iloxi, C3-a-cicloalq (uen) ilo, Ci-6~ álq (uen/uin) ilsulfonilo, arilo, aril-Ci-6-alq (uen/uin) iloxi, aril-Ci-6-alq (uen/uin) ilo; Ci-6- alq (uen/uin) iloxicarbonilo, acilo, -NHCO-Ci_6-alq (uen/uin) ilo, -C0NRi:LR12 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3-7 elementos que contiene en forma opcional un heteroátomo adicional; o NR R donde R y R representan en forma independiente hidrógeno, Ci-6-alq (uen/uin) ilo, C3_8-cicloalq (uen) ilo, C3-8-cicloalq (uen) ilo-Ci-6-alq (uen/uin) ilo, o arilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3-7 elementos que contiene en forma opcional un heteroátomo adicional ; o dos sustituyentes R3 adyacentes juntos forman un anillo fusionado al anillo de AR seleccionado del grupo formado por donde W es 0, o X, y R' y R' ' son hidrógeno o Ci-6~ alquilo; o dos sustituyentes R3 adyacentes juntos forman un heteroarilo que contiene uno o dos heteroátomos fusionados al AR; o una de sus sales de adición con ácido. En el caso en que los enteros p, q, r o s sean 0, los sustituyentes son hidrógeno. Si Y representa C, la linea de puntos está presente. La linea de puntos no está presente si Y representa N o CH. La invención provee un compuesto de fórmula I como se indicó anteriormente para usar como medicamento.

La invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se indicó anteriormente o una de sus sales de adición con ácido aceptables para uso farmacéutico y por lo menos un vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico. La invención provee el uso de un compuesto de fórmula I como se indicó anteriormente o una de sus sales de adición con ácido aceptables para uso farmacéutico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo formado por la esquizofrenia, ya sea los síntomas positivos como negativos de la esquizofrenia y otras psicosis, y en la mejora de la cognición en condiciones en las cuales estén reducidos los procesos cognitivos, es decir, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por múltiples infartos, la demencia por SIDA, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis amiotrófica lateral o enfermedades en las cuales el cerebro está dañado por influencia interna o externa, como el traumatismo de cráneo o el infarto, y trastornos convulsivos como la epilepsia, la espasticidad y el mioclono . La invención provee un método para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo formado por esquizofrenia, incluyendo los síntomas positivos y los negativos de la esquizofrenia y otras psicosis, y en la mejora de la cognición en condiciones en las cuales los procesos cognitivos están reducidos, es decir, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por múltiples infartos, la demencia por SIDA, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis amiotrófica lateral o enfermedades en las cuales el cerebro está dañado por influencia interna o externa, como el traumatismo de cráneo o el infarto, y trastornos convulsivos como la epilepsia, la espasticidad y el mioclono en un cuerpo de animal vivo, incluyendo un humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se indicó anteriormente o una de sus sales de adición con ácido aceptables para uso farmacéutico Descripción Detallada de la Invención Una realización preferida de la invención es aquella en la cual Y es N; Una realización preferida de la invención es aquella en la cual X es S; Una realización preferida de la invención es aquella en la cual Q es C; Una realización preferida de la invención es aquella en la cual A es OH; Una realización preferida de la invención es aquella en la cual p es 1 ó 2; Una realización preferida de la invención es aquella en la cual m es 1; Una realización preferida de la invención es aquella en la cual q es 0; Una realización preferida de la invención es aquella en la cual r es 0 ó 1; Una realización preferida de la invención es aquella en la cual s es 1 ó 2; Una realización preferida de la invención es aquella en la cual AR es fenilo, tiofeno, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, imidazolilo, o benzotizolilo; Una realización preferida de lo anterior es aquella en la cual R4 es C¾; Una realización preferida de la invención es aquella en la cual AR es fenilo, r y q son ambos 0, p es 1 ó 2, s es 1 ó 2, r es 0 ó 1; m es 1, R1 es C¾, A es OH, Q es C, Y es N y X es S; Una realización aún más preferida de lo anterior es aquella en la cual R3 se selecciona en forma independiente de halógeno, Ci-6-alcoxi o Ci_6-alquilo; Una realización aún más preferida de lo anterior es aquella en la cual R3 se selecciona del grupo formado por Cl, F, 0CH3, t-butilo, 2-propenilo o metilo; Las realizaciones particularmente preferidas de la invención son aquellas en las cuales cualquiera de los siguientes : ácido (+/-)-{4-[ 2- (4- etoxi-fenilsulfañil) -fenil] -trans-2, 5-dimetil-pipe razin-l-il) -acético ácido (+/-)- { 4- [2- (4-Cloro-fenilsulfanil) -fenil] -trans-2, 5-dimetil-p iperazin-l-il) -acético ácido (+/-) -{4- [2- (4-ter-Butil-fenilsulfanil) -fenil] -trans-2, 5-dimetil-piperazin-1-il} -acético ácido (+/-)- { 4- [2- (4-Fluoro-fenilsulfanil) -fenil] -trans-2, 5-dimetil-piperazin-l-il } -acético ácido {+/-)-{4-[2-(4-ter- Butil-fenilsulfañil) -fenil] -2-metil-piperazin-l-il] -acét ico ácido (+/-)- { 4- [2- (4-iso-Propil-fenilsulfanil) -fenil] -2-metil-pipera zin-l-il) -acético ácido (+/-)-2-{4-[2-(4-ter- Butil-fenilsulfañil) -fenil] -trans-2, 5-dimetilpiperazin- 1-il}- propiónico ácido { 4- [5-Cloro-2- (4-metoxi-fenilsulfañil) -fenil] -2 (R) -metil -piperazin-l-il } -acético ácido {4- [2- (4-Metoxi-fenilsulfanil) -fenil] -2 (R) , 5 (S) -dimetil-piperazin-l-il } -acético ácido {4-[ 5-Cloro-2- (4-metoxi-fenilsulfañil) -fenil] -2, 2-dimetil-pi perazin-l-il } -acético ácido (+/-)- {4- [5-Cloro-2- (4-tr fluorometil-fenilsulfánil) -fenil] -2-metil-piperazin-l-il } -acético ácido {4- [5-Cloro-2- (3-metoxi-fenilsulfañil) -fenil] -2 (R)-metil -piperazin-l-il} -acético ácido (+/-) -{4- [2- ( 4-Fenil-feniloxi) -fenil] -2-metil-piperazin-l-il}-acético ácido (+/-)- { 4- [2- (4-Metil-fenilsülfanil) -fenil] -trans-2, 5-dimetil-p iperazin-l-il } -acético ácido (+/-)- { - [2- (4-iso-Propil-fenilsulfañil) -fenil] -trans-2 , 5-dime til-piperazin-l-il}- acético ácido (+/-)- { 4- [2- (2 , 4-Dimetil-fenilsulfañil) -fenil] -trans-2 , 5-dimet il-piperazin-l-il}- acético ácido (+/-)-2-{4-[2-(4-ter-Butil-fenilsulfañil) -fenil] -3-metilpiperazin-l-il}-propiónico ácido { 4- [2- (4-Isopropil-fenilsulfanil) -fenil] -piperazin-l-il} -acético ácido (+/-) -2- { 4- [2- ( 4- etoxi-fenilsulfañil) -fenil] -3-metil-pip erazin-l-il } -propiónico o una de sus sales de adición con ácido aceptables para uso farmacéutico. Definición de los sus ituyentes Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. La expresión Ci-e-alq (uen/uin) ilo se refiere a un grupo Ci-s-alquilo, C2-6~alquenilo, o C2-6~alquinilo . La expresión C3_8-cicloalq (uen) ilo, se refiere a un grupo C3-8-cicloalquilo o cicloalquenilo . El término Ci_6-alquilo se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono inclusive, incluyendo, sin carácter limitativo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-l-propilo. De un modo similar, C2-e alquenilo y Cz-ß alquinilo, respectivamente, designan grupos tales que tienen desde dos hasta seis átomos de carbono, incluyendo un enlace doble y un enlace triple, respectivamente, incluyendo, sin carácter limitativo, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo. El término C3_8 cicloalquilo designa un carbociclo monociclico o heterociclico que tiene tres hasta ocho átomos C, incluyendo, sin carácter limitativo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. El término C3-8 cicloalquenilo designa un carbociclo monociclico o biciclico que tiene desde tres hasta ocho átomos C e incluye un enlace doble.

En el término C3_8-cicloalq (uen (il-Ci_6-alq (uen/uin) ilo, C3-8-cicloalq (uen) ilo y Ci-6-alq (uen/uin) ilo son como se los definió con anterioridad.

Los términos Ci_6-alq (uen/uin) iloxi, Cx.6-alq (uen/uin) ilsulfañilo, hidroxi-Ci-6-alq (uen/uin) ilo, halo-Ci-6-alq (uen/uin) ilo, halo-Ci-6-alq (uen/uin) iloxi, Ci_ 6~alq (uen/uin) ilsulfonilo, etc., designan grupos en los cuales los Ci-e-alq (uen/uin) ilo son como se los definió con anterioridad. Como se lo utiliza aquí, el término Ci-6-alq (uen/uin) iloxicarbonilo se refiere a grupos de la fórmula Ci-6-alq (uen/uin) ilo-O-CO-, donde Ci-6- alq (uen/uin) ilo se definió con anterioridad. Como se lo utiliza aquí, el término acilo se refiere a formilo Cj-6-alq (uen/uin) ilcarbonilo, Arilcarbonilo, aril-Cx-6-alq (uen/uin) ilcarbonilo, C3.8-cicloalq (uen) ilcarbonilo o un grupo C3-8-cicloalq (uen) il-Ci-6-alq (uen/uin) il-carbonilo . El término anillo de 3-7 elementos que contiene en forma opcional un heteroátomo adicional, como se utiliza aquí, se refiere a sistemas de anillo como 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-imidazolilo, 1-pirrolilo, o 1-pirazolilo, todos los cuales pueden estar sustituidos en forma adicional con Ci-6-alquilo . El término heteroarilo puede representar anillos monocíclicos de 5 elementos como: 3H-1, 2 , 3-oxatiazol, 1, 3, 2-oxatiazol, 1, 3, 2-dioxazol, 3H-1, 2, 3-ditiazol, 1.3.2-ditiazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2 , 3-tiadiazol, 1H-1, 2, 3-triazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, IH-imidazol, lH-pirazol, ??-pirrol, furano o tiofeno y anillos monociclicos de 6 elementos como 1.2.3-oxatiazina, 1, 2, -oxatiazina, 1,2, 5-oxatiazina, 1.4.2-oxatiazina, 1, 4, 3-oxatiazina, 1, 2 , 3-dioxazina, 1.2.4-dioxazina, 4H-1, 3, 2-dioxazina, 1, , 2-dioxazina, 2H-1, 5, 2-dioxazina, 1, 2 , 3-ditiazina, 1, 2 , 4-ditiazina, 4H1, 3, 2-ditiazina, 1, 4, 2-ditiazina, 2H-1, 5, 2-ditiazina, 2H-1, 2, 3-oxadiazina, 2H-1, 2, 4-oxadiazina, 2H-1, 2, 5-oxadiazina, 2H-1,2, 6-oxadiazina, 2H-1, 3, -oxadiazina, 2H-1,2, 3-tiadiazina, 2H-1, 2, 4-tiadiazina, 2H-1,2, 5-tiadiazina, 2H-1, 2, 6-tiadiazina, 2H-1, 3, 4-tiadiazina, 1.2.3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 2H-1, 2-oxazina, 2H-1, 3-oxazina, 2H-1, -oxazina, 2H-1, 2-tiazina, 2H-1, 3-tiazina, 2H-1 , 4-tiazina, pirazina, piridazina, pirimidina, 4H-1, 3-oxatiina, 1, 4-oxatiina, 4H-1, 3-dioxina, 1,4-dioxina, 4H1, 3-ditiina, 1,4-ditiina, piridina, 2H-pirano o 2H-tiina. El término arilo se refiere a sistemas carbociclicos aromáticos como fenilo y naftilo. Las sales de adición con ácido de la invención son, con preferencia, sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de la invención formadas con ácidos no tóxicos. Los ejemplos de dichas sales orgánicas son aquellas con ácidos, fumárico, benzoico, ascórbico, succinico, oxálico, bis-metilensalicilico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, cartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico y teofilinacético, como también las 8-haloteofilinas , por ejemplo 8-bromoteofilina . Son ejemplificativas de dichas sales inorgánicas aquellas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Además, los compuestos de esta invención pueden existir no solvatados como también en formas solvatadas con solventes aceptables para uso farmacéutico como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención. Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales y dichos compuestos existen en forma de isómeros (por ej . , enantiómeros o diasteroisómeros) . La invención incluye todos dichos isómeros y cualquiera de sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas. Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas a través de métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sus sales diasteroméricas con un ácido ópticamente activo, y liberación del compuesto de amina ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en las antipodas ópticas se basa en la cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse, además, en sus antípodas ópticas, por ej . , por cristalización por f accionamiento de las sales d- o 1- (tartratos, mandelatos o alfanforsulfonatos) . Los compuestos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de derivados diasteroméricos. Pueden usarse los métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por aquellos expertos en el arte . Dichos métodos incluyen aquellos que descritos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers , Racemates and esolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) . Los compuestos ópticamente activos también pueden prepararse a partir de materiales iniciales ópticamente activos . Composiciones armacéuticas Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse a través de métodos convencionales en el arte. Por ejemplo: los comprimidos pueden prepararse con la mezcla del ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes y posteriormente se comprime la mezcla en una máquina convencional para fabricar comprimidos. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Puede utilizarse cualquier otro adyuvante o aditivo utilizado usualmente para dichos fines como colorantes, saborizantes, preservantes, etc, con la salvedad de que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para inyecciones pueden prepararse por disolución del ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, con preferencia, agua estéril, ajustando la solución hasta el volumen deseado, esterilizando la solución y llenándola en ampollas o frascos ampollas apropiadas. Puede agregarse cualquier aditivo apropiado utilizado convencíonalmente en el arte, como agentes que brindan tonicidad, preservantes, antioxidantes, etc. Las composiciones farmacéuticas de esta invención o aquellas que se fabrican de acuerdo con esta invención pueden administrarse a través de cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en forma de soluciones para inyección. Para preparar dichas composiciones, pueden usarse métodos conocidos en el arte, y puede utilizarse cualquier vehículo, diluyente, excipiente u otro aditivo aceptable para uso farmacéutico utilizados normalmente en el arte. Convencionalmente, los compuestos de la invención pueden administrarse en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 hasta 100 mg. La dosis diaria total está comprendida usualmente en el rango de aproximadamente 0,05 - 500 mg, y con mayor preferencia aproximadamente 0,01 hasta 50 mg del compuesto activo de la invención. Los compuestos de la invención se preparan a través de los siguientes métodos generales : Alquilación de una amina de fórmula II con un agente de alquilación de fórmula III (II) (lll) L es un grupo saliente apropiado como halógeno o tosilato. Los sustituyentes AR, R1-!4, Y, Q, X; A, m, p, q, r, y s son como se los definió con anterioridad. La reacción se realiza normalmente en un solvente apropiado como etanol, ?,?-dimetilformamida o acetonitrilo que contiene una base inorgánica como carbonato de potasio o cesio o una base orgánica como N-etil diisopropilamina a una temperatura elevada de 40-120°C. Los compuestos de fórmula I en los cuales Q es carbono y A es OR6 donde R6 es hidrógeno pueden prepararse a partir de los correspondientes ésteres COOR6 donde R6 es un polímero insoluble o Ci_6-alquilo, arilo o aril-Ci_6-alquilo . La transformación puede realizarse en condiciones básicas, por ejemplo, usando hidróxido de sodio acuoso en un solvente alcohólico o condiciones ácidas para que R6 sea un grupo butilo terciario o un polímero insoluble. Los compuestos de fórmula II pueden prepararse a través de cualquiera de las siguientes reacciones : a) Transformación química de un compuesto con fórmula IV donde R1, R2, m, p, q, X, Y, y Z son como se describieron con anterioridad, en el correspondiente compuesto de diazonio, y posteriormente la reacción con un compuesto HX-AR-(R3)S, donde AR, X, R3 y s son como se los definió con anterioridad. b) Una síntesis química como se muestra en el esquema I (ID Esquema I donde AR, R1, R2, R3, s, m, p, q, y X son como se los definió con anterioridad y S representa el soporte sólido. c) Una síntesis química como se muestra en el esquema II donde X es O e Y es N.

Esquema II d) Una transformación química de un compuesto de fórmula V v donde R2, R3, X, s, y q son como se los describió con anterioridad y G es un átomo de bromo o yodo con un compuesto de fórmula VI VI donde R1, m y p son como se los definió con anterioridad, e) Deshidratación y en forma opcional y simultánea desprotección de un compuesto de fórmula VII VII donde R1, R2, R3, X, m, p, q y s son como se los describió con anterioridad y R es tanto un átomo de hidrógeno como un grupo BOC. f) Hidrogenación del enlace doble en un compuesto de fórmula VIII donde R1, R2, R3, X, m, p, q y s son como se los describió con anterioridad. g) Desoxigenación y desprotección de un compuesto de fórmula VII donde R1, R2, R3, X, m, p, q y s son como se los describió con anterioridad y R es tanto un átomo de hidrógeno como un grupo BOC. La diazotacion seguida de reacción con un compuesto HS-Ar-(R3)s de acuerdo con el método a) se realiza a través del agregado de la sal de diazonio de la correspondiente anilina a una solución de sal de sodio de un tiofenilo en agua que contiene una suspensión de cobre. El material inicial de fórmula IV se prepara como se define a continuación. Un derivado de fluoronitrobenceno se reacciona con un derivado de piperazina en un solvente como D F, NMP u otro solvente aprótico dipolar que contiene una base orgánica como trietilamina para obtener el derivado de ortonitrofenilpiperazina . El grupo nitro se reduce luego usando procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en el arte para dar el material inicial de fórmula IV. Para los derivados de 2 , 5-dimetilpiperazina, la N- Bencil-2 (R) , 5 (S) -dimetilpiperazina se preparó de acuerdo con procedimientos conocidos en la literatura (Aicher et al J. Med. Chem. 2000, 43, 236-249). La N-Bencil-2 (S) , 5 (R) -dimetilpiperazina se preparó de acuerdo con la solicitud de patente WO 00/71535. La secuencia de reacción en el método b) se prepara de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud de patente WO 01/49681. Las diaminas son tanto las disponibles en el mercado como sintetizadas a través de métodos conocidos por los químicos expertos en el arte. Los complejos férricos, como el hexafluorofosfato de ?d-1, 2-diclorobencen-n5-ciclopentandienilhierro (II) y los análogos sustituidos se sintetizan de acuerdo con procedimientos conocidos en la literatura (Pearson et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 1297, 1297-1305) o se sintetizan a través de métodos conocidos por los químicos expertos en el arte. El material inicial en el método c) se preparar a través del acoplamiento de un orto bromofenol con un ácido aril borónico apropiado o éster de boronato en un procedimiento conocido en la literatura (Evans et al, Tet. Lett, 1998, 39, 2947-2940) . El bromuro de biariléter resultante luego se acopla usando catálisis con paladio a una piperazina protegida donde el grupo protector puede ser normalmente, aunque no exclusivamente, un derivado de terbutoxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (CBZ) y el grupo protector (PG) se quita luego por disociación con ácido por ejemplo usando cloruro de hidrógeno en un solvente alcohólico para la eliminación del grupo BOC o hidrogenólisis catalítica en el caso de un CBZ eliminado para dar los intermediarios de fórmula II donde X es 0 e Y es N. Los métodos generales para la eliminación de los grupos protectores apropiados se describen en el libro de texto Protective Groups in Organic Síntesis T. W. Greene y P. G. M. uts, iley Interscience, (1991) ISBN 0471623016. La reacción de un compuesto de fórmula V con una diamina de fórmula VI en el método d) se realizó de un modo similar al que se describe en Nishiyama et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620. El material inicial de fórmula VI se preparó en un modo similar al que se describe en Schopfer et al. Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073. La reacción por deshidratación y la simultánea desprotección opcional de un compuesto de fórmula VII en el método e) se realizó de un modo similar al que se describe en Palmer et al J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989. El material inicial de fórmula VII se preparó a partir de un compuesto de fórmula VII en el cual R es un grupo BOC por desprotección con ácido clorhídrico en metanol. Los compuestos de fórmula VII pueden prepararse como se describe en Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989. La reducción del enlace doble de acuerdo con el método f) se realiza en general por hidrogenación catalítica a baja presión (<3 atm. ) en un aparato de Parr, o con el uso de agentes reductores como diborano o derivados hidrobóricos como se produce in situ a partir de NaBH4, en ácido trifluoroacético en solventes inertes come tetrahidrofurano (THF) , dioxano y éter dietilico. La deshidrogenación de los intermediarios alcohólicos terciarios de fórmula VII en el método g) donde R es un grupo BOC, se realizó a través de una reducción de Barton modificada en un modo similar al que se describe en Hansen et al. Synthesis 1999, 1925-1930. Los alcoholes terciarios intermediarios se prepararon a partir de los correspondientes 1-bromo-fenilsulfanilbencenos sustituidos en forma apropiada o los correspondientes éteres por intercambio de metal-halógeno seguido del agregado de un electrofilo apropiado de fórmula IX en un modo similar al que se describe en la literatura por reacción de los tiofenoles sustituidos en forma apropiada con los arilyoduros sustituidos en forma apropiada de acuerdo con Schopfer and Schlapbach Tetrahedron 2001, 57 3069-3073 Bates et al., Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 y Kwong et al. Org. Lett. 2002, 4, (en imprenta) . Los correspondientes 1-bromo-fenoxibencenos sustituidos se prepararon como se describe en Buck et al. Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626. La eliminación del grupo BOC se realizó por métodos estándar conocidos en el arte.

IX Ejemplos Métodos Generales Los datos analíticos de CL-EM se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con fuente IonSpray (Asperjado Iónico) y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Columna: una columna C18 de Waters Symmetry de 30 X 4,6 mm con un tamaño de partículas de 3,5 µ??; Sistema solvente: A = agua / ácido trifluoroacético (100:0,05) y B = agua/ acetonitrilo/ ácido trifluoroacético (5: 95: 0,03); Método: elución con gradiente lineal con 90% de A a 100% de B en 4 min. y con una velocidad de flujo de 2 mL/ min. La pureza se determinó por integración de la traza ÜV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de retención (RT) se expresan en minutos. La purificación por EM-CL preparativa se realizó en el mismo instrumento. Columna: YMC ODS-A de 50 X 20 mm con un tamaño de partícula de 5 um; Método: elución con gradiente lineal con 80% de A a 100% de B en 7 min. y con una velocidad de flujo de 22,7 mL/min. La recolección de fracciones se realizó por detección de ES de flujo intermitente . Los espectros de 1H RMN se registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en un instrumento Bruker AC 250. Como solventes se usaron cloruro de metileno deuterado (99,8%D), cloroformo (99,8%D) o dimetil sulfóxido (99,8%D). Se usó TMS como estándar de referencia interna. Los valores de desviación química se expresaron en valores en ppm. Las siguientes abreviaturas se utilizaron para la multiplicidad de señales de RMN: s = singulete; d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuarteto, tt = triplete de tripletes, m = multiplete y b = singulete amplio. Para la cromatografía por intercambio de iones, se usó el siguiente material: columnas SCX (1 g) de Varían Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Antes de usar, las columnas SCX se pre-acondicionaron con solución al 10% de ácido acético en metanol (3 mL) . Para la descomplejación por irradiación, se usó una fuente de luz ultravioleta (300 W) de Philipps. Como soportes poliméricos iniciales para la síntesis de fase sólida, se usó resina de Wang (1,03 mmol/g, Rapp-Polymere, Tuebingen, Alemania . Préparación de los intermediarios de fórmula IV 2- (3-Metilpiperazin-l -il)fenilamina Se disolvió 2-Fluoronitrobenceno (7,1 g, 50 mmol) en DMF (100 mL) que contenía trietilamina (10 g, 100 mmol) y se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. A la reacción se agregó 2-metilpiperazina (5,0 g, 50 mmol).

La reacción se calentó hasta 80°C durante 16 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente antes de reducir el solvente hasta la mitad del volumen al vacío. Acetato de etilo (200 mL) y agua helada (250 mL) se agregaron a la solución y el producto se extrajo con éter dietilico (2 X 200 mL) . La fase acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 mL) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El producto (10,5 g) se disolvió en etanol (250 mL) . Se agregó catalizador de paladio sobre carbón (10% p/p, 2,2 g) a la solución y la solución se hidrogenó en un aparato de Parr a 3 bar durante 3 horas . La solución se filtró y se evaporó para dar el producto de anilina. Rendimiento (8,0 g, 83%) Los siguientes intermediarios se prepararon de un modo análogo: 2- (3,5-Dimetilpiperazin-l-íl) fenilamina 2- (3,3-Dimetilpiperazin-l-il) fenilamina 4-Metoxi-2- (3-metilpiperzin-l-il) fenilamina 2- (2 (S) ,5 (R) -Dimetilpiperazin-l-il) fenilamina La 2 (R) , 5 (S) -Dimetil-l-N-bencil-piperazina (6,0 g, 29 mmol) se disolvió en dimetilformamida (100 mL) , y trietilamina (6,4 mL, 44 mmol) y la mezcla se colocó bajo nitrógeno. A la solución se agregó 2-fluoro-nitrobenceno ( 3,5 mL, 31 mmol). La reacción se calentó a 100°C durante 72 horas .La solución se evaporó al vacío y se disolvió nuevamente en acetato de etilo (100 mL) . La solución luego se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y solución saturada de salmuera (100 mL) . La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó luego a través de cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/metanol/trietilamina 85:10:5. El producto (8,2 g) se disolvió en etanol (250 mL) . Se agregó catalizador de paladio sobre carbón (10% p/p, 2,2 g) a la solución y la solución se hidrogenó en un aparato de Parr a 3 bar durante 3 horas. La solución se filtró y se evaporó para dar el producto de anilina. Rendimiento (5,2 g, 87%) Los siguientes intermediarios se prepararon de un modo análogo 2- (2 (R) ,5 (S) ) -Dímetilpiperazin-l-il) fenilamina 4-Cloro-2- (3, 3-dlmetíl piperazin-l-il) fenilamina La 2, 2-Dimetilpiperazina (9,558, 84 mmol) se disolvió en dimetilformamida (140 mL) . A la solución se agregó trietilamina (12,07 mL, 83,6 mmol) y la reacción se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó hasta 80°C y se agregó 4-Cloro-2-fluoro-nitrobenceno (13,5 g, 76 mmol) como una solución en dimetilformamida (35 mL) . La reacción se agitó a 40°C durante 16 horas. El solvente se quitó al vacío y el residuo se disolvió en etanol (250 mL) . Se agregaron cloruro de amonio (28 g) y polvo de zinc (17 g) . La reacción se hirvió a reflujo a 80°C durante 1 hora y luego se dejó agitar a 40°C durante 72 horas. La reacción se filtró luego y el filtrado se evaporó al vacío. El sólido luego se lavó con acetato de etilo y luego una pequeña cantidad de metanol- Rendimiento: 16,04 g , 88% Los siguientes intermediarios se prepararon de un modo análogo 4-Cloro-2- (3 - (R) -metil piperazin-l-il) fenilamina 4-Cloro-2-(3 - (S) -metil piperazin-l-il) fenilamina Preparación de los intermediarios de fórmula II a través del método a l-[2- (4-Clorofenilsulfanil) fenil] -3-metilpiperazina La 2- (3-Metilpiperazin-l-il) fenilamina (0,96 g,:-5 mmol) se disolvió en agua (30 mL) que contenia ácido sulfúrico concentrado (0,28 mL, 5,2 mmol), la solución se enfrió hasta 0°C y se agregó nitrito de sodio (0,36 g, 5,2 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos antes de ajusfar el pH de la reacción hasta un pH 7 con acetato de sodio. La solución de sal de diazonio se agregó luego gota a gota a una solución de 4-clorotiofenol en NaOH 2 M (4 mL) que contenia una suspensión de cobre (0,3 g, 5 mmol). Luego de agregar, la mezcla se calentó hasta 60°C durante 30 minutos antes de dejar enfriar hasta la temperatura ambiente y se agregó acetato de etilo (10 mL) . La mezcla se filtró y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó a través de cromatografía flash usando gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo /metanol/amoníaco 96:3:1. El producto puro se aisló como un aceite incoloro. Rendimiento (0,18 g ,11%) XH RMN (CDC13, 500 Hz) 1,12 (d, 3H) ; 2,6-2,72 (br m, 2H) ; 3,03,15 (m, 5H) ; 6,9 (m, 2H) ; 7,08 (d, 1H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,25-7,35 (m, 4H) ; EM (MH+) 319,1. Los siguientes compuestos se prepararon de un modo análogo: 1- [2- (4-Cloro fenilsulfanil) fenil] -3,5-dimetilpiperazina (+/) - (4- [2- (4-Metoxi fenilsulfanil) fenil] -trans-2,5-dimetil piperazina (+/-) - (4-Í2- (4-Cloro fenilsulfanil) fenil] -trans-2,5-dimetil piperazina (+/-)- (4-[2-(4-ter-Butil fenilsulfanil) fenil] -trans-2, 5-dimetil piperazina (+/-) - (4- [2- (4-Fluoro fenilsulfanil) fenil] -trans-2, 5-dimetil piperazina (+/)-4-[2- (4-ter-Butil fenilsulfanil) fenil] -2-metil piperazina (+/-) -4- [2- (4-iso~Propil fenilsulfanil) fenil] -2-metil piperazina 4- [5-Cloro-2- (4-metoxi fenilsulfanil) fenil] -2 (R) -metil piperazina 4-[2-(4-Metoxi fenilsulfanil) fenil] -2 (R) , 5 (S) -dimetil piperazina Preparación de los intermediarios II de acuerdo con el método b donde A representa un polímero insoluble Preparación de complejos de hierro hexafluorofosfato de r -1 , 2-üiclorobencen-if-ciclopentadienilhierro (II) Se suspendieron ferroceno (167 g) , tricloruro de aluminio anhidro (238 g) y aluminio en polvo (24 g) en 1, 2-diclorobenceno (500 mL) y se calentaron hasta 90°C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h con agitación intensiva. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó agua (1000 mL) cuidadosamente en pequeñas porciones mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se agregó éter dietilico (500 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con éter dietilico (3 x 300 mL) . La fase acuosa se filtró, y se agregó hexafluorofosfato de amonio acuoso (60 g en 50 mL agua) en pequeñas porciones con agitación. El producto se dejó precipitar a temperatura ambiente. Luego de 3 horas el precipitado se eliminó por filtración, se lavó intensivamente con agua y se secó al vacío (50°C) para dar 81 g (21%) del compuesto del titulo como un polvo amarillo claro. 1H RMN (D6D SO) : 5,29 (s, 5H) ; 6,48 (m, 2H) ; 7,07 (m, 2H) .

Preparación de aminas adheridas a poliestireno 4-[ (Piperazin-l-il) carboniloximetil]fenoximetil poliestireno 4- [ (4-Nitrofenoxi) carboniloximetil] fenoximetil poliestireno (267 g, 235 mmol) se suspendió en N,N-dimetilformamida anhidra (2 L) . Se agregaron N-metilmorfolina (238,0 g, 2,35 mol) y piperazina (102,0 g, 1,17 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se eliminó por filtración y se lavó con ?,?-dimetilformamida (2 X 1 L) , tetrahidrofurano (2 X 1 L) , agua (1 X 500 mL) , metanol (2 X 1 L) , tetrahidrofurano (2 X 1 L) y metanol (1 1 L) . Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 X 500 mL) y se secó al vacío (25°C, 36 h) para obtener como rendimiento una resina casi incolora (240,0 g) . Las siguientes diaminas adheridas a poliestireno se prepararon en forma análoga: 4-[ (2,5-Dimetilpiperazin-l-il) carboniloximetil]fenoximetil poliestireno 4-[ (3-Metilpiperazin-l-il) carboniloximetil]fenoximetil poliestireno Preparación de hexafl orofosfatos de ?6-aril-xi5-ciclopentadienilhierro (II) hexafluorofosfato de 4~{ (4- [r - (2-Clorofenil) -?5-ciclopentadienilhierro (II) ]pi perazin-l-il } carboniloximetil) -fenoximetil poliestireno El 4-[ (Piperazin-l-il) carboniloximetil] fenoximetil poliestireno (115,1 g, 92 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (1,6 L) , y se agregó hexafluorofosfato de ?6-1, 2-diclorobencen-n5-ciclopentadienilhierro (II) , (76,0 g, 184 mmol) seguido de carbonato de potasio (50,9 g, 368 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, la resina se eliminó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 X 500 mL) , agua (2 X 250 mL) , tetrahidrofurano (2 X 500 mL) , agua (2 X 250 mL) , metanol (2 X 250 mL) , diclorometano (2 X 250 mL) y metanol (2 X 250 mL) . Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 X 500 mL) y se secó al vacío (25°C, 36 h) para obtener como rendimiento una resina naranja oscuro (142 g) . Los siguientes complejos de hierro adheridos a poliestireno se prepararon en forma análoga: hexafluorofosfato de 4- ({4- [rf-2- (-Clorofeníl) -?5-ciclopentadienilhierro (II) ] -2, 5-dimetilpiperazin-l-il) carboniloximetil) fenoximetil poliestireno hexafluorofosfato de 4- ({4-[rf~ (2-Clorofenil) -?5-ciclopentadienilhierro (II) ] -3-metilpiperazin-l-il) carboniloximetil) fenoximetil poliestireno Preparación de orto- (arilsulfañil) fenil piperazinas (+/-' ) -1- [2- (4-Metilfenilsulfañil) fenil]-trans-2, 5-dimetilpip erazina : ? una solución de 4-metiltiofenol (1/4 g, 9,8 mmol) en una mezcla a 1:1 de tetrahidrofurano/dimetilformamida (5 iriL) , hidruro de sodio (7,4 mmol, 60% en aceite mineral) se agregó cuidadosamente a temperatura ambiente (Precaución: Generación de hidrógeno) . La mezcla se agitó durante un adicional de 30 min después de cesar la generación de hidrógeno. Posteriormente, se agregó hexafluorofosfato de 4- ( { - [?6- (2-cloro-fenil) -n5-ciclopentadienilhierro ( II) ] -trans- 2 , 5-dimetil-piperazin-l-il } carboniloximetil ) fenoximetil poliestireno (3,5 g, 2,45 mmol) y la mezcla se agitó a 55°C durante 6 h. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, la resina se eliminó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (2 X 50 mL) , tetrahidrofurano/agua (1:1) (2 X 50 mL) , ?,?-dimetilformamida (2 X 50 mL) , agua (2 X 50 mL) , metanol (3 X 50 mL) , tetrahidrofurano (3 X 50 mL) , y posteriormente con metanol y tetrahidrofurano (cada 50 mL, 5 ciclos) . Finalmente, la resina se lavó con diclorometano (3 X 50 mL) y se secó al vacio (25°C, 12 h) para obtener como rendimiento una resina naranja oscuro. La resina obtenida de este modo y una solución 0,5 M de 1, 10-fenantrolina en mezcla a 3:1 de piridina/agua (20 mL) se colocó en tubo reactor transparente-claro. La suspensión se agitó por rotación bajo irradiación con luz visible durante 12 h. La resina se filtró y se lavó con metanol (2 X 25 mL) , agua (2 X 25 mL) y tetrahidrofurano (3 X 25 mL) hasta que las soluciones de lavado fueron incoloras (aproximadamente 5 ciclos) y el procedimiento de irradiación se repitió hasta que la eliminación de complejos estuvo completa (aprox. 5 ciclos) . Luego de completar la eliminación de complejos, la resina se lavó con diclorometano (3 X 25 mL) y se secó al vacío (25°C, 12 h) para obtener una resina marrón claro. 3,7 g (24 mmol) de la resina obtenida de este modo se suspendieron en una mezcla a 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (2 mL) y agitado a temperatura ambiente durante 2,5 h. La resina se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano (5 X 0,5 mL) . Luego de la evaporación del filtrado de los solventes volátiles al vacío, se obtuvo un aceite naranja. El producto bruto se purificó por CL preparativa-EM y posteriormente á través de cromatografía con intercambio de iones . CL/EM (m/z) 313,2 (MH+); RT = 2,17; pureza (UV, ELSD) : 87,1%, 98,7%; rendimiento: 47,8 mg (6%). Las siguientes arilpiperazinas se prepararon en forma análoga : (+/-) -l-[2- (4-Isopropilfenilsulfañil) fenil] -trans-2,5-di metilpiperazina (+/-) -1-12- (2, 4-Dimetilfenilsulfanil)fenil] -trans-2, 5-di etilpiperazin a (+/) -l-[2- (4-Tertbutllfenilsulfañil) fenil] -trans-2, 5-dim etil piperazina (+/) -1-12- (4-Metoxifenilsulfañil) fenil] -2-metil piperazina (+/) -l-[2- (4-Isopropilfenilsulfanil) fenil]- piperazina Preparación de los intermediarios de fórmula III donde A es un polímero insoluole 4- [Cloroacetoximetil]fenoximetil poliestireno Se suspendió Resina de Wang (10 g, 10,3 mmol) en diclorometano (100 inL) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó diisopropiletilamina (9 mL, 52 mmol) . Se agregó cloroacetilcloruro lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La resina se eliminó por filtración y se lavó con N,N-dimetilformamida (3 X 100 mL) , diclorometano (2 X 100 mL) , dimetilformamida (3 X 100 mL) y diclorometano (2 X 100 mL) y se secó al vacío (25°C, 16 h) . La siguiente resina se preparó de un modo análogo: 4- [2-Cloropropioniloximetil]fenoximetil poliestireno Preparación de los intermediarios II a través del método c 4- (2-Bromo fenoxi) -bifenilo Una mezcla de 2-bromofenol (2,08 g, 12 mmol) , ácido 4-bifenilborónico (4,75 g, 24 mmol), Cu(OAc)2 (2,20 g, 12 mmol) y trietilamina (6,1 g, 60 mmol) en dioxano (100 mL) se agitó durante 48 h. La mezcla en bruto se evaporó sobre gel de sílice y se purificó a través de cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/heptano 1:9. Rendimiento: 0,73 g (19%). ½ RMN (CDC13, 500 Hz ) 7,65 (m, 1H) 7,55 (m, 4H) , 7,43 (m, 2H) , 7,257,38 (m, 2H) , 7,00-7,08 (m, 4H) ; MS(m/z): 325,1. (+/) -1-[2- (Bifeníl-4-iloxi) fenil] -3-metil piperazina Una mezcla de 4- (2-bromo-fenoxi) -bifenilo (0,73 g, 2,25 mmol), rac-2-metilpiperazina (0,285 g, 0,285 mmol), Pd2dba3 (0,022 g, 1% mol), rac-binap (0,043 g, 3% mol) y NaOBut (0,300 g, 3,12 mmol) en tolueno anhidro (15 mL) bajo argón y agitada a 90°C durante la noche. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente la mezcla se filtra y se evapora sobre gel de sílice y se purificó a través de cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/heptano a 1:2. Rendimiento: 0,264 g (34%). LH RMN (CDCI3, 500 MHz) 7,55 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H) , 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,90-7,00 (m, 5H) , 3,30-3,35 (m, 2H) , 2,88 (ra, 1H) , 2,62-2,80 (m, 3H) , 2,30-2,40 (m, 1H) 1, 60-2,00 (br, 1H) , 0,99 (d, 3H) ; EM (m/z) : 345, 1. Preparación de los compuestos de la invención Ejemplo 1 la ácido (+/) - (4- [2- (4-Metoxifenilsulfanil) fenil] -trans~2, 5-dimetil piperazin-l-il) -acético, clorhidrato La 4- [ 2- (4-Metoxifenilsulfanil) -fenil] -trans-2, 5-dimetil-pi perazina (0,5 g, 1,5 mmol) y N-etildisopropilamina (0,315 mL, 1,8 mmol) se disolvió en acetonitrilo (10 inL) y se colocó bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó bromoacetato de etilo (0,19 mL, 1,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se agregó luego una pequeña cantidad de gel de silice y el solvente se evaporó al vacío. El producto, absorbido sobre gel de silice, se vertió sobre un cartucho de silice y se eluyó con diclorometano/heptano/acetato de etilo (60:35:5). El éster se aisló de las fracciones relevantes como un aceite claro (300 mg, 48%) . El éster se disolvió luego en etanol (10 mL) y se agregó NaOH 2N (5 mL) . La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se evaporó al vacio y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mL) . Se agregó HC1 2N (15 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 X 50 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron ( gS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano, precipitado por el agregado de heptano y el solvente se quitó al vacío.

Rendimiento (280 mg, 100%). ? RMN (CDC13, 500 Hz) 0,87 (d, 3H) , 1,35 (d, 3H) , 3,04 (m, 1 H) , 3,12 (m, 2H) , 3,6 (m, 3H), 4,11 (d, 1 H) , 4,31 (d, 1 H) , 3,81 (s, 3H) , 6,5 5 (d, 1 H), 7,02 (d, 2H), 7,13 (dd, 1 H) , 7,2 (m, 1 H) , 7,42 (d, 2H) , CL-EM (m/z) (MH) + 387,4 RT = 2,22 (UV, ELSD) 98%, 97% y los siguientes compuestos se prepararon de un modo análogo: Ib ácido (+/) -{4- [2- (4-Clorofenilsulfanil) fenil] -trans-2,5-dimeti lpiperazin-1-il}acético, clorhidrato 2H RMN (CDCI3, 500 MHz) 0,80 (d, 3H) , 1,28 (d, 3H) , 2,92-3,18 (m, 3H) , 3,64 (m, 3H) , 4,06 (d, 1H) , 4,29 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,12 (t, 1H) , 7,26 (m, 2H) , 7,50 (m, 4H) , CL-EM (m/z) (MH+) 391,2 RT = 2,43 (UV, ELSD) 99%, 99%. Rendimiento 420 mg. 1 c ácido (+l-)-{4-[2-(4-ter- Butilfenilsulfanil) fenil] -trans-2,5-dimetilpiperazin-l- ¦ il} -acético, clorhidrato aH RMN (CDCI3, 500 MHz) 0,76 (d, 3H) , 1,01 (d, 3H) , 1,30 (s, 9H) , 2,4-2,6 (m, 2H) , 2,9-3,0 (m, 3H) , 3,28 (m, 1 H), 3,32 (d, 1 H), 3,48 (d, 1 H) , 6,65 (d, 1 H) , 7,01 (t, 1 H), 7,13 (t, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,39 (d, 2H) , 7,47 (d, 2H), CL-EM (m/z) (MH+) 412,9 RT = 2,70 (UV, ELSD) 95%, 99%. Rendimiento 550 mg.

Id ácido (+/-) -{4- [2- (4-Fluoro fenilsulfanil) fenil] -trans-2, 5-dimetilpiperazin-l-il} -acético, clorhidrato XH RMN (CDC13, 500 MHz) 0,80 (d, 3H) , 1,25 (d, 3H) , 2,8-3,0 (m, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 3,4-3 ,6 (m, 3H) , 3,87 (d, 1 H), 4,06 (d, 1 H) , 6,64 (d, 1 H) , 7,07 (m, 1 H) , 7,20 (m, 1 H), 7,26 (m, 1H) , 7,32 (dd, 2H) , 7,54 (dd, 2H), CL-EM (m/z) (MH+) RT = 2,24 (UV, ELSD) 95%, 99%. Rendimiento 180 mg. le ácido (+/) - {4-[2- (4-ter- Butilfenilsulfanil) fenil] -2-metilpiperazin-l-il} -acético, clorhidrato CL/E (m/z) 399,2 (MH+) ; RT = 2,54; pureza (ÜV, ELSD): 100%, 100%; rendimiento: 10,4 mg. If ácido (+/) -{4- [2- (4-iso-Propilfenilsulfanil) fenil]-2-metilpipe razin-l-il} -acético, clorhidrato CL/ÉM (m/z) 385,1 ( H+) ; RT = 2,45; pureza (UV, ELSD): 88%, 100%; rendimiento: 11 mg. Ig ácido (+/-) -2-{4- [2- (4-ter- Butilfenilsulfanil) fenil] -trans-2, 5-dimetilpiperazin-l-il jpropiónico, clorhidrato CL/EM (m/z) 427,0 ( H+) ; RT = 2,76; pureza (UV, ELSD): 86%, 98%; rendimiento: 27 mg. I h ácido {4- [5-Cloro-2- (4-metoxifenilsulfañil) fenil] -2 (R) -metilpi perazin-l-il } -acético, clorhidrato ½ RMN (DMSO, 500 MHz) 1,40 (d, 3H) , 3,16 (m, 1H) , 3,25-3,48 (m, 4H) , 3,63 (m, 1 H) , 3,75 (m, 1 H) , 3,80 (s, 3H) , 4,15 (d, 1 H), 4,30 (d, 1 H) 6,55 (d, 1 H) , 7,02 (d, 2H), 7,13 (dd, 1 H) , 7,2 (m, 1 H) , 7,42 (d, 2H) CL/EM (m/z) 407,3 (MH+) ; RT = 2,79; pureza (UV, ELSD) : 95%, 100%; rendimiento: 225 mg. 1 i ácido {4- [2- (4-Metoxifenilsulfanil) fenil] -2 (R) , 5 (S) -dimetilpip erazin-l-il } -acético, clorhidrato XH RMN (DMSO-de, 500 Hz) 0,85 (d, 3H) , 1,30 (d, 3H) , 2,95 (t,lH), 3,05 (m, 2H) 3,53 (d, 1H) , 3,60-3,65 (m, 2H) , 3,80 (m, 3H) ; 3,92 (d, 1H) , 4,10 (d, 1H) , 6,55 (d, 1 H), 7,02 (d, 2H) , 7,13 (dd, 1 H) , 7,2 (m, 1 H) , 7,42 (d, 2H) CL/EM (m/z) 387,3 ( H+) ; RT = 2,22; pureza (UV, ELSD) : 97%, 96,9%; rendimiento: 607 mg. lj ácido {4- [5-Cloro-2- (4-m'etoxifenilsulfanil) fenil] -2,2-dimetilp iperazin-l-il} -acético, clorhidrato H RMN (DMSO-de, 500 MHz) 1,58 (s, 6H) , 3,20 (s,2H), 3,20-3,60 (br m, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 3,92 (d, 1H) , 4,10 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 7,13 (s, 1 H), 7,40 (d, 2H) CL/EM (m/z) 421,1 (MH+) ; RT = 2,41; pureza (UV, ELSD): 96%, 98%; rendimiento: 1,18 g.

Ik ácido {4-[5-Cloro-2- (4-trifluorometilfenilsulfanil) fenil] -2-me tilpiperazin-l-il}-acético, clorhidrato CL/EM (m/z) 445,1 (MH+) ; RT = 2,50; pureza (UV, ELSD) : 88%, 72%; rendimiento: 20 mg. 11 ácido {4- [5-Cloro-2- (3-metoxifenilsulfanil) fenil] -2 (R) -metilpi perazin-l-il) -acético, clorhidrato ¾ RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 1,32 (d, 3H) , 3,05 (m, 1H) 3,10-3,40 (m, 4H) , 3,503,60 (m, 2H) , 4,10 (d, 1H) , 4,24 (d, 1H), 6,82 (d, 1H) , 6,95 (m, 3H) , 7,11 (dd, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,38 (dd, 1H) CL/EM (m/z) 407,2 (MH+) ; RT = 2,41; pureza (UV, ELSD): 99,6%, 100.%; rendimiento: 1,26 g 1 m ácido {4- [2- (Bifenil-4-iloxi) fenil] -2-metilpiperazin-l-il} -acético, clorhidrato H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 7,60 (m, 4H) , 7,40 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 6, 95-7,20 (m, 6H) , 5, 00-6,50 (br, 1H) , 4,00-4,10 (m, 1H) , 3,80-3,90 (m, 1H) , 3,20-3,50 (m, 6H) , 3,05-3,15 (m, 1H) , 1,17 (m, 3H) ; CL/EM (m/z) 403,0; RT = 2,45; pureza: (UV/ELSD) : 96,7% , 99,4; rendimiento: 0,116 g (43 Ejemplo 2 2a ácido (+/) ~{4- [2- (4-Metilfenilsulfanil) fenil]-trans-2, 5-dimeti lpiperazin-1-il) -acético, clorhidrato Una solución de [2- (4-Metil-fenilsulfañil) -fenil] -trans-2, 5-dimetil-pipe razina (10 mg, 0,03 iranol) y diisopropiletilamina (0,02 mL, 0,11 mmol) se agregó a 4- [Cloroacetoximetil] fenoximetil poliestireno (100 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó por agitación durante la noche a 70°C. La resina se eliminó por filtración y se lavó con N, N-dimetilformamida (4 mL) , metanol (4 mL) y diclorometano (4 mL) . La resina se suspendió en una mezcla a 1:1 de ácido trifluoroacético y diclorometano (1,5 mL) y se agitó temperatura ambiente durante 1 h. La resina se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano (1 mL) . Los extractos orgánicos se recolectaron y se evaporaron al vacio. El producto bruto se purificó por CL preparativa -EM. CL/EM (m/z) 371,1 (MH+) ; RT = 2,24; pureza (UV, ELSD) : 100%, 100%; rendimiento: 1,6 mg. Los siguientes compuestos se prepararon de un modo análogo: 2b ácido (+1-) -{4- (2- (4-iso-Propilfenilsulfanil) fenil] -trans-2,5-dimetil piperazin-l-il} -acético, clorhidrato CL/EM (m/z) 399,0 (MH+) ; RT = 2,48; pureza (UV, ELSD): 98,3%, 100%; rendimiento: 2,2 mg. 2c ácido (+/-) -{4- [2- (2, 4-Dimetilfenilsulfañil) fenil] -trans-2, 5-d imetilpiperazin-l-il) -acético, clorhidrato CL/? (?a/?) 385,0 (MH+) ; RT = 2,37; pureza (UV, ELSD) : 99,8%, 100%; rendimiento: 4,7 mg. 2d ácido (+l-)-2-{4-[2-(4-ter-Butilfenilsulfaníl) fenil] -3-metílpiperazín-l-il) -propiónico, clorhidrato CL/EM (m/z) 386,7 (MH+); RT = 2,14; pureza (UV, ELSD) : 91,9%, 99,2%; rendimiento: 3,2 mg. 2e ácido (+/-) -{4- [2- (4-Isopropilfenilsulfanil) fenil] -piperazin-1 -il} -acético, clorhidrato CL/EM (m/z) 370,8 (MH+) ; RT = 2,35; pureza (UV, ELSD): 89,0.%, 99,9%; rendimiento: 3,2 mg. 2f ácido (+/-) -2- (4- [2- (4-Metoxifenilsulfañil) fenil] -3-metilpiper azin-l-il) -propiónico, clorhidrato CL/EM (m/z) 386,7 (MH+) ; RT = 2,63; pureza (UV, ELSD): 91,9%, 99,2%; rendimiento: 3,2 mg. Pruebas Farmacológicas Los compuestos de la invención se evaluaron en una prueba reconocida y confiable que mide la captación de glicina: Captación de [3H] -Glicina Células transfectadas con la GlyT-lb humana se sembraron en placas de 96 receptáculos. Antes del experimento, se lavaron las células dos veces en HBS (Hepes-tris 10 mM (pH 7,4), KCI 2,5 mM, CaCl2 1 mM, MgS04 2,5 mM, ) y se pre-incubaron con compuesto de prueba durante 6 minutos. Luego, se agregó 3H-glicina 10 n a cada receptáculo y la incubación se continuó durante 15 minutos. Las células se lavaron dos veces en HBS . Se agregó fluido para cintilación y se realizó el recuento de las placas sobre un contador de cintilación Trilux (Wallac) . Los resultados de la prueba mostraron que los compuestos de la invención mostraron en su totalidad inhibición inferior a 2000 nM como IC50 en el ensayo mencionado anteriormente. La mayoría de los compuestos fueron de entre 150 nM y 850 nM. Los experimentos por micro diálisis en roedores mostraron que la administración de los compuestos seleccionados de la invención produjeron una concentración mayor de glicina en el cerebro. Además, en un modelo de psicosis de roedores, los compuestos seleccionados de la invención revirtieron los síntomas de la hiperactividad inducida por anfetaminas .

Claims

REIVINDICACIONES compuesto representado por la fórmula
Y es N, C, o CH; X representa O, o S; m es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; q es O, 1 ó 2; s es O, 1, 2, ó 3; r es O, 1 ó 2; Q representa C, P-OR5, o S=0, donde R5 representa hidrógeno o Ci_6-alquilo; A es ORs donde R6 representa hidrógeno, Ci-e-alquilo, arilo, o aril-Ci-6-alquilo, donde el arilo puede estar sustituido con halógeno, CF3, OCF3, CN, NO2 ó Ci-6-alquilo; AR representa fenilo o un heteroarilo; Cada R4 representa en forma individual Ci-6~ alquilo, C3-8-cicloalquilo o C3-8-cicloalquil- Ci-6-alquilo; La linea de puntos representa un enlace opcional; Cada R1, que puede ser idéntico o diferente, se selecciona en forma independiente del grupo formado por Ci-6-alquilo, o dos R1 unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un cicloalquilo spiro-adherido de 3-6 elementos; Cada R2, que puede ser idéntico o diferente, se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, nitro, Ci_6-alq (uen/uin) ilo, Ci-6-alq (uen/uin) iloxi, Ci-6-alq (uen/uin) ilsulfanilo, hidroxi, hidroxi-Cx-6-alq (uen/uin) ilo, halo-Ci-6-alq (uen/uin) ilo, halo-Ci-6-alq (uen/uin) iloxi, C3_3-cicloalq (uen) ilo, C3_e-cicloalq(uen) ilo-Ci_6-alq(uen/uin) ilo, acilo, Ci-6-alq (uen/uin) iloxicarbonilo, Ci_6-alq (uen/uin) ilsulfonilo o -NR9R10 donde R9 y R10 representan en forma independiente hidrógeno, Ci-e-alq (uen/uin) ilo, C3_8-cicloalq (uen) ilo, C3-s-cicloalq (uen) ilo-Ci_6-alq (uen/uin) ilo, o arilo, o R9 y R10 juntos forman un anillo de 3-7 elementos que contiene en forma opcional un heteroátomo adicional; Cada R3, que está sustituido en AR, puede ser idéntico o diferente, "se selecciona en forma independiente de un grupo formado por halógeno, ciano, nitro, C1-6-alq (uen/uin) ilo, Ci_6-alq (uen/uin) iloxi, C1-6-alq (uen/uin) ilsulfañilo, hidroxi, hidroxi-Ci-6-alq (uen/uin) ilo, halo-Ci_6-alq (uen/uin) ilo, halo-Ci-6-alq (uen/uin) iloxi, C3-3-cicloalq (uen) ilo, Ci-6-alq (uen/uin) ilsulfonilo, arilo, aril-Ci-6-alq (uen/uin) iloxi, aril-Ci-6-alq (uen/uin) ilo; C1-6-alq (uen/uin) iloxicarbonilo, acilo, -NHCO-C1-6-alq (uen/uin) ilo, -CONRuR12 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3-7 elementos que contiene en forma opcional un heteroátomo adicional; o NR13R14 donde R13 y R14 representan en forma independiente hidrógeno, Ci_6-alq (uen/uin) ilo, C3_8-cicloalq (uen) ilo, C3_8-cicloalq (uen) ilo-Ci_6-alq (uen/uin) ilo, o arilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 3-7 elementos que contiene en forma opcional un heteroátomo adicional; o dos sustituyentes R3 adyacentes juntos forman un anillo fusionado al anillo de AR seleccionado del grupo formado por donde W es O, o X, y R' y R' ' son hidrógeno o Ci-6~ alquilo; o dos sustituyentes R3 adyacentes juntos forman un heteroarilo que contiene uno o dos heteroátomos fusionados al AR; o una de sus sales de adición con ácido . 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Y es N.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el cual X es S.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el cual Q es C.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el cual A es OH.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el cual p es 1 ó 2.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el cual m es 1.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el cual q es 0.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el cual 0 ó 1.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el cual s es 1 ó 2.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones que anteceden, en el cual AR representa fenilo, tiofeno, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, imidazolilo, o benzotizolilo .
12. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-11, en el cual AR es fenilo, r y q son ambos 0, p es l ó 2, s es l ó 2, r es O ó l; m es l, R1 es CH3, A es OH, Q es C, Y es N y X es S.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual cada R3 se selecciona en forma independiente de halógeno, Ci-6-alcoxi o Ci-g-alquilo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el cual R3 se selecciona del grupo formado por Cl, F, OCH3, t-butilo, 2-propenilo o metilo.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R4 es CH3.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, dicho compuesto es ácido (+/-)-{4-[ 2- (4-Metoxi-fenilsulfanil) -fenil] -trans-2 , 5-dimetil-piper azin-l-il}-acético ácido (+/-)- {4- [2- (4-Cloro-fenilsulfanil) -fenil] -trans-2, 5-dimetil-pi perazin-l-il) -acético ácido (+/-) -{4- [2- (4-ter-Butil-fenilsulfanil) -fenil] -trans-2, 5-dimetil-piperazin-l -il} -acético ácido (+/-)- {4- [2- (4-Fluoro-fenilsulfanil) -fenil] -trans-2, 5-dimetil-p iperazin-l-il }-acético ácido (+/-) - {4- [2- (4-ter- Butil-fenilsulfanil) -fenil] -2-metil-piperazin-l-il] -acéti co ácido ' (+/-)- {4- [2- ( 4-iso-Propil-fenilsulfanil) -fenil] -2-metil-piperaz in-l-il) -acético ácido (+/-) -2-{ 4- [2- (4-ter- Butil-fenilsulfanil) -fenil] -trans-2 , 5-dimetilpiperazin-l-il}- propiónico ácido {4- [5-Cloro-2- (4-metoxi-fenilsulfanil) -fenil] -2 (R) -metil-piperazin-l-il}-acético ácido {4- [2- (4- etoxi-fenilsulfanil)-fenil]-2 (R) , 5 (S) -dimetil-p iperazin-l-il }-acético ácido {4-[ 5-Cloro-2- ( -metoxi-fenilsulfanil) -fenil] -2 , 2-dimetil-pip erazin-l-il}-acético ácido (+/-)- {4- [5-Cloro-2- ( 4-trifluorometil-fenilsulfánil) -fenil] -2-m etil-piperazin-l-il} -acético ácido { 4- [5-Cloro-2- (3-metoxi-fenilsulfanil) -fenil] -2 (R) -metil-piperazin-l-il}-acético ácido (+/-) -{4- [2- (4-Fenil-feniloxi) -fenil] -2-metil-piperazin-l -il}-acético ácido (+/-)-{4- [2- (4-Metil-fenilsulfanil) -fenil] -trans-2, 5-dimetil-pi perazin-l-il}-acético ácido (+/-)- {4- [2- (4-iso-Propil-fenilsulfanil) -fenil] -trans-2 , 5-dimet il-piperazin-l-il}- acético ácido (+/-)- {4- [2- (2, 4-Dimetil-fenilsulfanil) -fenil] -trans-2 , 5-dimeti 1-piperazin-l-il}- acético ácido (+/-) -2- { 4- [2- ( 4-ter-Butil-fenilsulfanil) -fenil] -3-metilpiperazin-l-il}-propiónico ácido { 4- [2- (4-Isopropil-fenilsulfanil) -fenil] -piperazin-l-il } -acético ácido (+/-) -2- {4- [2- (4-Metoxi-fenilsulfanil) -fenil] -3-metil-pip erazin-l-il}-propiónico o una de sus sales de adición con ácido aceptables para uso farmacéutico.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 16, o una de sus sales de adición con ácido aceptables para uso farmacéutico y por lo menos un vehículo o diluyente aceptable para uso farmacéutico.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 16, o una de sus sales de adición con ácido aceptables para uso farmacéutico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo formado por: la esquizofrenia, incluyendo los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y otras psicosis, y en la mejora de la cognición en condiciones en las cuales los procesos cognitivos están reducidos, es decir, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por múltiples infartos, la demencia por SIDA, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis amiotrófica lateral o enfermedades en las cuales el cerebro está dañado por influencia interna o externa, como el traumatismo de cráneo o el infarto, y los trastornos convulsivos como la epilepsia, la espasticidad o mioclono.
19. Un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo formado por los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y otras psicosis, y en la mejora de la cognición en condiciones en las cuales los procesos cognitivos están reducidos, es decir, la enfermedad de Alz eimer, la demencia por múltiples infartos, la demencia por SIDA, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis amiotrófica lateral o enfermedades en las cuales el cerebro está dañado por influencia interna o externa, como el traumatismo de cráneo o el infarto, y los trastornos convulsivos como la epilepsia, la espasticidad o mioclono en el cuerpo de un animal vivo, incluyendo un humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 16 o una de sus sales de adición con ácido aceptables para uso farmacéutico .