KR20160062165A - 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 치료에서 이들의 용도 - Google Patents

아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 치료에서 이들의 용도 Download PDF

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빌헬름 암베르크
프라우케 폴키
우도 랑게
잉 왕
훙위 자오
환-추 리
제이슨 브루어
아닐 바수데반
옌빈 라오
찰스 더블유. 허친스
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아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게
애브비 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00117

본 발명은 이러한 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체의 치료학적 목적을 위한 용도에 관한 것이다. 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체는 GlyT1 억제제이다.

Description

아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 치료에서 이들의 용도{AMINOTETRALINE AND AMINOINDANE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR USE IN THERAPY}
발명의 배경
본 발명은 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체, 상기 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료 목적을 위한 상기 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체의 용도에 관한 것이다. 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체는 GlyT1 억제제이다.
글루타메이트성 경로의 기능장애는 정신분열증, 인지 결함, 치매, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 양극성 장애를 비제한적으로 포함하는 사람 중추 신경계(CNS)에서의 다수의 질환 상태와 관련되어 있다. 다수의 동물 모델 연구는 정신분열증의 NMDA 기능저하 가설을 뒷받침한다.
NMDA 수용체 기능은 공동-작용제인 글리신의 이용률을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 이 접근법은 NMDA 수용체의 활성-의존적 활성화를 유지시킨다는 중요한 이점을 갖는데, 그 이유는 시냅스의 글리신 농도 증가는 글루타메이트 부재하에 NMDA 수용체 활성화를 야기하지 않을 것이기 때문이다. 시냅스의 글루타메이트 수준은 고친화성 수송 기전에 의해 굳건히 유지되기 때문에, 글리신 부위의 증가된 활성화는 오로지 활성화된 시냅스의 NMDA 구성요소만을 향상시킬 것이다.
두 가지의 특정 글리신 수송체인 GlyT1 및 GlyT2가 동정되었으며, 이들은 타우린, 감마-아미노부티르산(GABA), 프롤린, 모노아민 및 고아 수송체를 포함하는 Na/Cl-의존적 신경전달물질 수송체 부류에 속하는 것으로 나타났다. GlyT1 및 GlyT2는 상이한 종들로부터 단리되었고, 이들은 아미노산 수준에서 단지 50%의 동일성을 갖는 것으로 나타났다. 이들은 또한 포유동물 중추 신경계에서 상이한 발현 패턴을 갖는데, GlyT2는 척수, 뇌간 및 소뇌에서 발현되고, GlyT1은 이들 영역 뿐만 아니라 피질, 해마, 격막 및 시상과 같은 전뇌 부위에도 존재한다. 세포 수준에서, GlyT2는 래트의 척수에서 글리신성 신경 종말에 의해 발현되는 것으로 보고된 반면, GlyT1은 아교 세포에 의해 우선적으로 발현되는 것으로 나타난다. 이들 발현 연구들은 GlyT2는 우세하게는 글리신성 시냅스에서의 글리신 흡수를 담당하는 반면, GlyT1은 NMDA 수용체 발현 시냅스 부근의 글리신 농도 모니터링에 관여한다는 것을 제안하고 있다. 최근 래트에서의 기능 연구들은 GlyT1을 강력한 억제제(N-[3-(4'-플루오로페닐)-3-(4'-페닐페녹시)프로필])-사르코신(NFPS))로 차단시키면 래트에서의 NMDA 수용체 활성 및 NMDA 수용체-의존적 장기간 증강이 강화된다는 것을 나타내었다.
분자 클로닝은 GlyT1의 세 가지 변이체, 즉 GlyT-1a, GlyT-1b 및 GlyT-1c의 존재를 추가로 밝혀냈으며, 이들 각각은 뇌 및 말초 조직에서 독특한 분포를 나타낸다. 상기 변이체들은 차등적 스플라이싱 및 엑손 사용에 의해 발생되며, 이들의 N-말단 영역들에서 상이하다.
정신분열증 환자의 증상을 개선시키는 GlyT1 억제제 사르코신의 유익한 효과를 나타내는 임상적 보고들과 함께, 전뇌 영역에서의 GlyT1의 생리학적 효과는 선택적 GlyT1 억제제가 신규 부류의 항정신병 약물을 나타낸다는 것을 시사한다.
글리신 수송체 억제제들은 당해 기술분야에 이미 공지되어 있으며, 이의 예는 다음과 같다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
[참조: Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43-53; Harsing L.G. et al., Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044; Javitt D.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883-1896].
추가의 글리신 수송체 억제제가 하기 문헌에 공지되어 있다.
WO 2009024611은 하기 화학식의 4-벤질아미노퀴놀린을 기재한다:
Figure pct00005
WO 2009121872는 하기 화학식의 테트라하이드로이소퀴놀린을 기재한다:
Figure pct00006
WO 2010092180은 하기 화학식의 아미노테트랄린 유도체를 기재한다:
Figure pct00007
WO 2010092181은 하기 화학식의 헤테로사이클릭 화합물을 기재한다:
Figure pct00008
WO 2012020131은 하기 화학식의 아미노인단 유도체를 기재한다:
Figure pct00009
WO 2012020130은 하기 화학식의 펜알킬아민 유도체를 기재한다:
Figure pct00010
WO 2012020133은 하기 화학식의 테트랄린 및 인단 유도체를 기재한다:
Figure pct00011
WO 2012152915는 하기 화학식의 벤즈아제핀 유도체를 기재한다:
Figure pct00012
WO 2012020134는 하기 화학식의 펜알킬아민 유도체를 기재한다:
Figure pct00013
WO 2013020930은 하기 화학식의 아미노크로만, 아미노티오크로만 및 아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 유도체를 기재한다:
Figure pct00014
WO 2013072520은 하기 화학식의 N-치환된 아미노벤조사이클로헵텐, 아미노테트랄린, 아미노인단 및 펜알킬아민 유도체를 기재한다:
Figure pct00015
WO 2013120835는 하기 화학식의 이소인돌린 유도체를 기재한다:
Figure pct00016
본 발명의 하나의 목적은 추가의 글리신 수송체 억제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 높은 안정성과 높은 친화도를 겸비한 글리신 수송체 억제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 바람직한 유출(efflux) 특성을 나타내는 글리신 수송체 억제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 높은 안정성 및 높은 친화도와 바람직한 유출 특성을 겸비한 글리신 수송체 억제제를 제공하는 것이다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I의 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00017
상기 화학식 I에서,
A는 5- 또는 6-원 환이고;
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐화된 알킬, 트리알킬실릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 알킬옥시카보닐아미노알킬, 알킬아미노카보닐아미노알킬, 디알킬아미노카보닐아미노알킬, 알킬설포닐아미노알킬, (임의로 치환된 아릴알킬)아미노알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 할로겐화된 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, (할로겐화된 알킬)아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로겐화된 알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시, 알킬아미노알콕시, 디알킬아미노알콕시, 알킬카보닐아미노알콕시, 아릴카보닐아미노알콕시, 알콕시카보닐아미노알콕시, 아릴알콕시, 알킬설포닐아미노알콕시, (할로겐화된 알킬)설포닐아미노알콕시, 아릴설포닐아미노알콕시, (아릴알킬)설포닐아미노알콕시, 헤테로사이클릴설포닐아미노알콕시, 헤테로사이클릴알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬티오, 할로겐화된 알킬티오, 알킬아미노, (할로겐화된 알킬)아미노, 디알킬아미노, 디-(할로겐화된 알킬)아미노, 알킬카보닐아미노, (할로겐화된 알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, (할로겐화된 알킬)설포닐아미노, 아릴설포닐아미노 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
W는 -NR7- 또는 결합이고;
A1은 임의로 치환된 알킬렌 또는 결합이고;
Q는 -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
Y는 -NR8- 또는 결합이고;
n1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
X1은 >N- 또는 >CH-이고;
R6은 수소, 할로겐, 알킬, 할로겐화된 알킬, -CN, 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐화된 알콕시이거나, 2개의 라디칼 R6은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 할로겐화된 알킬, -CN, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 하이드록시, 알콕시, 할로겐화된 알콕시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시, 아릴알콕시, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 니트로 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나, 2개의 라디칼 R2는, 이들이 결합된 A의 환 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
m은 0 또는 1이고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이거나, 2개의 라디칼 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고;
Y1은 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌이고;
R4a는 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐화된 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, -CH2CN, 아릴알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, -CHO, 알킬카보닐, (할로겐화된 알킬)카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알케닐, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노, -NO 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나;
R4a는 Y1에서 탄소 원자에 결합된 임의로 치환된 알킬렌이고;
R4b는 수소, 알킬, 할로겐화된 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, -CH2CN, -CHO, 알킬카보닐, (할로겐화된 알킬)카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알케닐, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노, -NO 또는 헤테로사이클릴이거나;
R4a, R4b는 함께 임의로 치환된 알킬렌이고, 여기서, 알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자 또는 -NR10으로 대체될 수 있고;
X2는 -O-, -NR11a-, -S-, >CR12aR12b 또는 결합이고;
X3은 -O-, -NR11b-, -S-, >CR13aR13b 또는 결합이고;
R5는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R7은 수소 또는 알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아미노알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 헤테로사이클릴이거나;
R8, R1은 함께 알킬렌이고;
R10은 수소 또는 알킬이고;
R11a는 수소 또는 알킬이고;
R11b는 수소 또는 알킬이고;
R12a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 하이드록시이고;
R12b는 수소 또는 알킬이거나,
R12a, R12b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐을 형성하거나, 임의로 치환된 알킬렌이고, 여기서, 알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자 또는 -NR14-로 대체될 수 있고;
R13a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 하이드록시이고;
R13b는 수소 또는 알킬이고,
R13a, R13b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐을 형성하거나, 임의로 치환된 알킬렌이고, 여기서, 알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자 또는 -NR15-로 대체될 수 있고;
R14는 수소 또는 알킬이고;
R15는 수소 또는 알킬이다.
따라서, 용어 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체는 아미노테트랄린 및 아미노인단을 나타내기 위해 본원에서 사용되고, 여기서, 벤젠 환은 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환으로 대체된다.
상기 화학식 I의 화합물, 즉, 화학식 I의 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은, 글리신 수송체 억제제이고, 이에 따라, 약제로서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 높은 대사 안정성과 높은 친화도를 겸비한다. 화학식 I의 화합물은 개선된 경구 생체이용률 및/또는 증가된 뇌 이용가능성을 야기할 수 있는 바람직한 유출 특성을 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 높은 대사 안정성 및 높은 친화도와 바람직한 유출 특성을 겸비한다.
따라서, 본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 담체 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 상기 화합물, 즉 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 글리신 수송체 GlyT1의 억제제이다.
따라서, 본 발명은 또한 글리신 수송체 GlyT1를 억제하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 글리신 수송체 GlyT1을 억제하기 위한 약제 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도, 및 글리신 수송체 GlyT1을 억제하는 상응하는 방법에 관한 것이다.
글리신 수송 억제제 및 특히 글리신 수송체 GlyT1의 억제제는 각종 신경 장애 및 정신 장애를 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 또한 신경 장애 및 정신 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 통증을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신경 장애 또는 정신 장애 치료용 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도 및 상기 장애의 상응하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 통증 치료용 약제 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도 및 상응하는 통증 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
주어진 구성의 화학식 I의 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체들이 상이한 공간적 배치(spatial arrangement)로 존재할 수 있다는 가정하에, 예를 들면 이들이 하나 이상의 비대칭 중심, 다치환된 환 또는 이중 결합을 갖거나 상이한 호변이성체로서 존재하는 경우, 에난티오머성 혼합물, 특히 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 호변이성체 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하지만, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염의 각각의 본질적으로 순수한 에난티오머, 부분입체이성체 및 호변이성체를 사용할 수 있다.
하나의 양태에 따라서, 본 발명의 화합물의 에난티오머는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00018
상기 화학식에서, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, A, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물의 에난티오머는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00019
상기 화학식에서, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, A, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 양태에 따라서, 본 발명의 화합물의 에난티오머는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00020
상기 화학식에서, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, A, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다.
또다른 양태에 따라서, 본 발명의 화합물의 에난티오머는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00021
상기 화학식에서, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, A, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이다. 생리학적으로 허용되는 적합한 유기산 및 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산; 메탄설폰산과 같은 C1-C4-알킬설폰산, S-(+)-10-캄포르 설폰산과 같은 지환족 설폰산; 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산과 같은 방향족 설폰산;, 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산, 아디프산 및 벤조산과 같은 2 내지 10개의 탄소원자를 갖는 디- 및 트리카복실산 및 하이드록시카복실산이 있다. 그 밖의 이용가능한 산은 예를 들면 문헌[참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기술되어 있다. 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체의 생리학적으로 허용되는 염은 또한 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체와 함께 생리학적으로 허용되는 음이온의 염을 포함하고, 여기서, 하나 또는 하나 초과의 질소 원자는, 예를 들면, 알킬 잔기(예: 메틸 또는 에틸)로 4급화된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 원자가 이의 안정한 비-방사성 동위원소로 대체되어 있는(예를 들면, 수소가 중수소로, 12C가 13C로, 14N이 15N으로, 16O가 18O로 대체되어 있는), 바람직하게는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 원자로 대체되어 있는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
물론, 이러한 화합물들은 각각의 동위원소를 자연적으로 발생하는 것보다 더 많이 함유하며, 따라서 그래도 화학식 I의 화합물로 존재한다.
적합한 동위원소(예를 들면, 중수소, 13C, 15N, 18O)는 각 원자의 통상적으로 풍부한 동위원소에 비해 하나 이상의 추가의 중성자를 함유하는 비-방사성 동위원소이다. 중수소화된 화합물은 중수소화되지 않은 모 화합물의 작용 기전 및 대사 경로의 평가에 의해 화합물의 생체내 대사 경로(metabolic fate)를 조사하기 위한 약제학적 연구에 사용되고 있다[참조: Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]. 이러한 대사 연구는 안전하고 효과적인 치료 약물의 설계에 있어 중요한데, 그 이유는 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문이거나 모 화합물로부터 생성되는 대사물이 독성 또는 발암성인 것으로 입증되기 때문이다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic Press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)].
중 원자(heavy atom)의 도입, 특히 수소의 중수소로의 치환은 약물의 약동학을 변화시킬 수 있는 동위원소 효과를 일으킬 수 있다. 이 효과는 표지가 분자의 대사적 불활성 위치에 놓이는 경우에는 일반적으로 무의미하다.
약물의 안정한 동위원소 표지화는 pKa 및 지질 용해도와 같은 이의 물리화학적 특성들을 변화시킬 수 있다. 이들 변화는 약물의 신체 통과에 따르는 상이한 단계들에서 약물의 경로에 영향을 줄 수 있다. 흡수, 분포, 대사 또는 분비가 바뀔 수 있다. 흡수 및 분포는 물질의 분자 크기 및 친유성에 주로 의존하는 과정들이다. 이들 효과 및 변화는 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관련된 영역에 영향을 미치는 경우 해당 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다.
약물 대사는 중수소 원자로의 화학 결합 분열이 당해 과정에서의 속도 제한 단계인 경우 큰 동위원소 효과를 일으킬 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 몇몇 물리적 특성은 표지되지 않은 분자의 것들과 상이한데 반해, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하며, 단, 하나의 예외로서, 중 동위원소의 질량 증가로 인해 중 동위원소와 또다른 원자를 포함하는 임의의 결합은 경 동위원소와 기타 원자 사이의 동일한 결합보다 더 강할 것이다. 이 결합의 분열이 속도 제한 단계인 임의의 반응에서, 상기 반응은 "운동학적 동위원소 효과"로 인해 중 동위원소를 가진 분자에 대해 더 느리게 진행될 것이다. C--D 결합의 분열을 포함하는 반응은 C--H 결합의 분열을 포함하는 유사 반응에 비해 700%까지 더 느릴 수 있다. 대사물을 유도하는 단계들 중 어느 것에도 C--D 결합이 포함되지 않는 경우, 약물의 거동을 변화시키는 어떠한 효과도 존재하지 않을 수 있다. 약물 대사에 관련된 부위에 중수소가 위치하는 경우에는, C--D 결합의 분열이 속도 제한 단계인 경우에만 동위원소 효과가 관찰될 것이다. 일반적으로 복합-기능 옥시다제에 의해 촉매된 산화에 의해 지방족 C--H 결합의 절단이 일어날 때는, 수소를 중수소로 대체시키는 경우 관찰가능한 동위원소 효과가 유도될 것이라는 증거가 제시된다. 또한, 대사 부위에 중수소가 도입되면, 중수소에 의해 치환되지 않은 탄소원자에서의 공격에 의해 생성된 또다른 대사물이 "대사 스위칭((metabolic switching)"이라 불리우는 과정인 주요 경로가 되는 지점까지 이의 속도를 지연시킨다는 것을 이해하는 것도 중요하다.
중수소-표지된 약물 및 용량과 같은 중수소 추적자(tracer), 몇몇의 경우 반복적으로, 수천 ㎎의 중수소수도 또한 보고된 사건 없이 신생아 및 임산부를 포함한 모든 연령의 건강한 사람들에게 사용된다[참조: Pons G and Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A et al., Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E et al., J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F et al. Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H et al. Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948]. 따라서, 예를 들면 본 발명의 화합물의 대사 동안 방출된 모든 중수소는 건강상의 위험을 일으키지 않는 것이 명백하다.
포유동물 내 수소의 중량 백분율(대략 9%) 및 중수소의 자연 존재비(natural abundance)(대략 0.015%)는 70㎏의 사람이 보통 거의 1g의 중수소를 함유한다는 것을 나타낸다. 또한, 설치류 및 개를 포함하는 포유동물에서 정상 수소의 약 15% 이하를 중수소로 대체하는 것을 수일 내지 수주의 기간 동안 시행하고 유지하였으며, 최소의 부작용이 관찰되었다[참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357]. 일반적으로 20%를 초과하는 높은 중수소 농도는 동물에서 독성을 띨 수 있다. 그러나, 사람 체액에서 15% 내지 23%만큼 높은 양의 수소를 중수소로 급격히 대체하는 것은 독성을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다[참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)].
화합물에 존재하는 중수소의 양을 이의 자연 존재비 이상으로 높이는 것을 풍부(enrichment) 또는 중수소-풍부라 부른다. 풍부 양(amount of enrichment)의 예로는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100몰%가 포함된다.
특정 유기 화합물 상에 존재하는 수소들은 중수소로의 교환 능력이 상이하다. 몇몇 수소 원자들은 생리학적 조건하에서 용이하게 교환될 수 있고, 중수소 원자로 대체된 경우, 이들은 환자에게 투여된 후 양성자로 용이하게 교환될 것으로 예상된다. 몇몇 수소 원자들은 D2SO4/D2O와 같은 중수소 산의 작용에 의해 중수소 원자로 교환될 수 있다. 대안적으로, 중수소 원자들은 본 발명의 화합물의 합성 동안에 다양한 조합으로 도입될 수 있다. 몇몇 수소 원자들은 중수소 원자로 용이하게 교환될 수 없다. 그러나, 본 발명의 화합물을 구성하는 동안 중수소화된 출발 물질 또는 중간체를 사용함으로써 나머지 위치에서 중수소 원자들을 도입할 수 있다.
본 발명의 중수소화 및 중수소-풍부 화합물들은 문헌에 기술되어 있는 공지의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 본원에 서술된 화합물들을 합성하기 위한 상응하는 중수소화 및 임의로 기타 동위원소-함유 시약 및/또는 중간체를 사용하거나, 화학 구조물에 동위원소 원자를 도입하기 위한 당해 기술분야에 공지되어 있는 표준 합성 프로토콜을 적용함으로써 수행될 수 있다. 관련 방법 및 중간체가 예를 들면 문헌[참조: Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT 공보 WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; US 특허 번호 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 및 미국 특허 출원 공보 번호 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471]에 기재되어 있으며 상기 방법은 본원에 참조로서 포함된다.
상기 변수들의 정의에서 언급된 유기 모이어티(moiety) - 용어 할로겐처럼 - 은 개개의 그룹 구성원들의 개별적 열거를 위한 총괄적 용어들이다. 접두어 Cn-Cm은 각 경우 해당 그룹 내의 가능한 탄소원자 수를 나타낸다. 접두어 Mn-Mm은 각각의 경우 그룹에서 환 형성 원자(환 원)의 가능한 수를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "치환된"은 라디칼이, 본 발명의 특정 양태에 따라서, 할로겐, C1-C4-알킬, C3-C6-아릴-C1-C4-알킬, 할로겐화된-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, 하이드록시-(할로겐화된 C1-C4-알킬), C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C2-C4-알케닐, -CN, -CO2H, C1-C4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C4-알킬아미노카보닐, (디-C1-C4-알킬아미노)카보닐, C6-C12-아릴아미노카보닐, M3-M12-헤테로사이클릴아미노카보닐, C6-C12-아릴, 옥소(=O), OH, C1-C4-알콕시, 할로겐화된-C1-C4-알콕시, C3-C7-사이클로알콕시, 카복시-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴옥시, M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C4-알콕시, SH, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설포닐, C1-C4-알킬아미노설포닐, 디-C1-C4-알킬아미노설포닐, C3-C6-아릴설포닐, 아미노설포닐, C3-C6-아릴아미노설포닐, M3-M12-헤테로사이클릴아미노설포닐, NH2, C1-C4-알킬아미노, 디- C1-C4-알킬아미노, C6-C12-아릴-C1-C4-알킬아미노, C1-C4-알킬카보닐아미노, C6-C12-아릴카보닐아미노, M3-M12-헤테로사이클릴카보닐아미노, C1-C6-알킬설포닐아미노, C6-C12-아릴설포닐아미노, M3-M12-헤테로사이클릴설포닐아미노 및 M3-M12-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개, 특히 1개의 치환체로 치환됨을 의미하고, 여기서, 아릴 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 할로겐은 각각의 경우에 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이다. 알킬 그룹의 예는 메틸, C2-C4-알킬, 예를 들면, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸이다. C1-C2-알킬은 메틸 또는 에틸이고, C1-C3-알킬은 추가로 n-프로필 또는 이소프로필이다.
C1-C6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이다. 이의 예는 메틸, 본원에 언급된 C2-C4-알킬 및 또한 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
할로겐화된 C1-C6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 수소 원자의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 전부는, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 상응하는 수의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체되고, 이의 예는 할로게노메틸, 디할로게노메틸, 트리할로게노메틸, (R)-1-할로게노에틸, (S)-1-할로게노에틸, 2-할로게노에틸, 1,1-디할로게노에틸, 2,2-디할로게노에틸, 2,2,2-트리할로게노에틸, (R)-1-할로게노프로필, (S)-1-할로게노프로필, 2-할로게노프로필, 3-할로게노프로필, 1,1-디할로게노프로필, 2,2-디할로게노프로필, 3,3-디할로게노프로필, 3,3,3-트리할로게노프로필, (R)-2-할로게노-1-메틸에틸, (S)-2-할로게노-1-메틸에틸, (R)-2,2-디할로게노-1-메틸에틸, (S)-2,2-디할로게노-1-메틸에틸, (R)-1,2-디할로게노-1-메틸에틸, (S)-1,2-디할로게노-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리할로게노-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리할로게노-1-메틸에틸, 2-할로게노-1-(할로게노메틸)에틸, 1-(디할로게노메틸)-2,2-디할로게노에틸, (R)-1-할로게노부틸, (S)-1-할로게노부틸, 2-할로게노부틸, 3-할로게노부틸, 4-할로게노부틸, 1,1-디할로게노부틸, 2,2-디할로게노부틸, 3,3-디할로게노부틸, 4,4-디할로게노부틸, 4,4,4-트리할로게노부틸 등이다. 이의 구체적인 예는 정의된 플루오르화 C1-C6 알킬 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함한다.
C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지환족 라디칼로 대체되고, 이의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸이다.
C6-C12-아릴-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 C6-C12-아릴로 대체되고, 이의 예는 벤질이다.
하이드록시-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 1 또는 2개의 수소 원자는 1 또는 2개의 하이드록실 그룹으로 대체되고, 이의 예는 하이드록시메틸, (R)-1-하이드록시에틸, (S)-1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, (R)-1-하이드록시프로필, (S)-1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, (R)-2-하이드록시-1-메틸에틸, (S)-2-하이드록시-1-메틸에틸, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸, (R)-1-하이드록시부틸, (S)-1-하이드록시부틸, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸이다.
C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 1 또는 2개의 수소 원자는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 알콕시 그룹으로 대체되고, 이의 예는 메톡시메틸, (R)-1-메톡시에틸, (S)-1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, (R)-1-메톡시프로필, (S)-1-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, (R)-2-메톡시-1-메틸에틸, (S)-2-메톡시-1-메틸에틸, 2-메톡시-1-(메톡시메틸)에틸, (R)-1-메톡시부틸, (S)-1-메톡시부틸, 2-메톡시부틸, 3-메톡시부틸, 4-메톡시부틸, 에톡시메틸, (R)-1-에톡시에틸, (S)-1-에톡시에틸, 2-에톡시에틸, (R)-1-에톡시프로필, (S)-1-에톡시프로필, 2-에톡시프로필, 3-에톡시프로필, (R)-2-에톡시-1-메틸에틸, (S)-2-에톡시-1-메틸에틸, 2-에톡시-1-(에톡시메틸)에틸, (R)-1-에톡시부틸, (S)-1-에톡시부틸, 2-에톡시부틸, 3-에톡시부틸, 4-에톡시부틸이다.
아미노-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 아미노 그룹으로 대체되고, 이의 예는 아미노메틸, 2-아미노에틸이다.
C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 C1-C6-알킬아미노 그룹, 특히 C1-C4-알킬아미노 그룹으로 대체되고, 이의 예는 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, n-프로필아미노메틸, 이소-프로필아미노메틸, n-부틸아미노메틸, 2-부틸아미노메틸, 이소-부틸아미노메틸 또는 3급-부틸아미노메틸이다.
디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 디-C1-C6-알킬아미노 그룹, 특히 디-C1-C4-알킬아미노 그룹으로 대체되고, 이의 예는 디메틸아미노메틸이다.
C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 C1-C6-알킬카보닐아미노 그룹, 특히 C1-C4-알킬카보닐아미노 그룹으로 대체되고, 이의 예는 메틸카보닐아미노메틸, 에틸카보닐아미노메틸, n-프로필카보닐아미노메틸, 이소-프로필카보닐아미노메틸, n-부틸카보닐아미노메틸, 2-부틸카보닐아미노메틸, 이소-부틸카보닐아미노메틸 또는 3급-부틸카보닐아미노메틸이다.
C1-C6-알킬아미노카보닐아미노-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 C1-C6-알킬아미노카보닐아미노 그룹, 특히 C1-C4-알킬아미노카보닐아미노 그룹으로 대체되고, 이의 예는 메틸아미노카보닐아미노메틸, 에틸아미노카보닐아미노메틸, n-프로필아미노카보닐아미노메틸, 이소-프로필아미노카보닐아미노메틸, n-부틸아미노카보닐아미노메틸, 2-부틸아미노카보닐아미노메틸, 이소-부틸아미노카보닐아미노메틸 또는 3급-부틸아미노카보닐아미노메틸이다.
디-C1-C6-알킬아미노카보닐아미노-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 디-C1-C6-알킬아미노카보닐아미노 그룹, 특히 디-C1-C4-알킬아미노카보닐아미노 그룹으로 대체되고, 이의 예는 디메틸아미노카보닐아미노메틸, 디메틸아미노카보닐아미노에틸, 디메틸아미노카보닐아미노n-프로필이다.
C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 C1-C6-알킬설포닐아미노 그룹, 특히 C1-C4-알킬설포닐아미노 그룹으로 대체되고, 이의 예는 메틸설포닐아미노메틸, 에틸설포닐아미노메틸, n-프로필설포닐아미노메틸, 이소-프로필설포닐아미노메틸, n-부틸설포닐아미노메틸, 2-부틸설포닐아미노메틸, 이소-부틸설포닐아미노메틸 또는 3급-부틸설포닐아미노메틸이다.
(C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)아미노-C1-C4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 (C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)아미노 그룹, 특히 (C6-C12-아릴-C1-C2-알킬)아미노 그룹로 대체되고, 이의 예는 벤질아미노메틸이다.
M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C4-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 M3-M12-헤테로사이클릴로 대체되고, 이의 예는 N-피롤리디닐메틸, N-피페리디닐메틸, N-모르폴리닐메틸이다.
C3-C12-사이클로알킬은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지환족 라디칼이다. 특히, 3 내지 6개의 탄소 원자는 사이클릭 구조를 형성하고, 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클릭 구조는 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 C1-C4 알킬 라디칼, 바람직하게는 하나 이상의 메틸 라디칼을 포함할 수 있다.
카보닐은 >C=O이다.
C1-C6-알킬카보닐은 화학식 R-C(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 2-메틸프로피오닐, 피발로일을 포함한다.
할로겐화된 C1-C6-알킬카보닐은 본원에 정의된 C1-C6-알킬카보닐이고, 여기서, 수소 원자의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 전부는 1, 2, 3, 4개 또는 상응하는 수의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된다. 이의 예는 플루오로메틸카보닐, 디플루오로메틸카보닐, 트리플루오로메틸카보닐을 포함한다. 추가의 예는 1,1,1-트리플루오로에트-2-일카보닐, 1,1,1-트리플루오로프로프-3-일카보닐이다.
C6-C12-아릴카보닐은 화학식 R-C(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼이다. 이의 예는 벤조일을 포함한다.
C1-C6-알콕시카보닐은 화학식 R-O-C(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 메톡시카보닐 및 3급-부틸옥시카보닐을 포함한다.
할로겐화된 C1-C6-알콕시카보닐은 본원에 정의된 C1-C6-알콕시카보닐이고, 여기서, 수소 원자의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 전부는 1, 2, 3, 4개 또는 상응하는 수의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된다.
C6-C12-아릴옥시카보닐은 화학식 R-O-C(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼이다. 이의 예는 페녹시카보닐을 포함한다.
시아노는 -C≡N이다.
아미노카보닐은 NH2C(O)-이다.
C1-C6-알킬아미노카보닐은 화학식 R-NH-C(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 메틸아미노카보닐을 포함한다.
(할로겐화된 C1-C4-알킬)아미노카보닐은 본원에 정의된 C1-C4-알킬아미노카보닐이고, 여기서, 수소 원자의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 전부는 1, 2, 3, 4개 또는 상응하는 수의 동일하거나 상이한 수소 원자로 대체된다.
C6-C12-아릴아미노카보닐은 화학식 R-NH-C(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼이다. 이의 예는 페닐아미노카보닐을 포함한다.
C2-C6-알케닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 탄화수소 라디칼이고, 예를 들면, 비닐, 알릴(2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메트알릴(2-메틸프로프-2-엔-1-일) 등이다. C3-C5-알케닐은, 특히, 알릴, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 메트알릴, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일 또는 2-에틸프로프-2-엔-1-일이다.
C2-C6-알키닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 단일 불포화 탄화수소 라디칼이고, 예를 들면, 에티닐, 2-프로핀-1-일, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-2-일 등이다. C3-C5-알키닐은, 특히, 2-프로핀-1-일, 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 2-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일이다.
C1-C4-알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 그룹이다. 이의 예는 메틸렌 및 에틸렌을 포함한다. 추가의 예는 프로필렌이다.
C2-C6-알킬렌은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 그룹이다. 이의 예는 에틸렌을 포함한다. 추가의 예는 프로필렌이다.
C2-C4-알케닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알케닐렌 그룹이다.
C2-C4-알키닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알키닐렌 그룹이다. 이의 예는 프로피닐렌을 포함한다.
C6-C12-아릴은 6-원 내지 12-원, 특히 6-원 내지 10-원, 방향족 사이클릭 라디칼이다. 이의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
C3-C12-아릴렌은 아릴 디라디칼이다. 이의 예는 펜-1,4-일렌 및 펜-1,3-일렌을 포함한다.
하이드록시는 -OH이다.
C1-C6-알콕시는 화학식 R-O-의 라디칼이고, 여기서, R은 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹이다. 이의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시(2-메틸프로폭시), 3급-부톡시 펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 1,1-디메틸부틸옥시, 1,2-디메틸부틸옥시, 1,3-디메틸부틸옥시, 2,2-디메틸부틸옥시, 2,3-디메틸부틸옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 1-에틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시를 포함한다.
할로겐화된 C1-C6-알콕시는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알콕시 그룹이고, 여기서, 수소 원자의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 전부는 1, 2, 3, 4개 또는 상응하는 수의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체되고, 이의 예는 할로게노메톡시, 디할로게노메톡시, 트리할로게노메톡시, (R)-1-할로게노에톡시, (S)-1-할로게노에톡시, 2-할로게노에톡시, 1,1-디할로게노에톡시, 2,2-디할로게노에톡시, 2,2,2-트리할로게노에톡시, (R)-1-할로게노프로폭시, (S)-1-할로게노프로폭시, 2-할로게노프로폭시, 3-할로게노프로폭시, 1,1-디할로게노프로폭시, 2,2-디할로게노프로폭시, 3,3-디할로게노프로폭시, 3,3,3-트리할로게노프로폭시, (R)-2-할로게노-1-메틸에톡시, (S)-2-할로게노-1-메틸에톡시, (R)-2,2-디할로게노-1-메틸에톡시, (S)-2,2-디할로게노-1-메틸에톡시, (R)-1,2-디할로게노-1-메틸에톡시, (S)-1,2-디할로게노-1-메틸에톡시, (R)-2,2,2-트리할로게노-1-메틸에톡시, (S)-2,2,2-트리할로게노-1-메틸에톡시, 2-할로게노-1-(할로게노메틸)에톡시, 1-(디할로게노메틸)-2,2-디할로게노에톡시, (R)-1-할로게노부톡시, (S)-1-할로게노부톡시, 2-할로게노부톡시, 3-할로게노부톡시, 4-할로게노부톡시, 1,1-디할로게노부톡시, 2,2-디할로게노부톡시, 3,3-디할로게노부톡시, 4,4-디할로게노부톡시, 4,4,4-트리할로게노부톡시 등이다. 이의 구체적인 예는 정의된 플루오르화 C1-C4 알콕시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메톡시를 포함한다.
C1-C6-하이드록시알콕시는 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 1 또는 2개의 수소 원자는 하이드록시로 대체된다. 이의 예는 2-하이드록시에톡시, 3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시프로폭시, 1-메틸-2-하이드록시에톡시 등을 포함한다.
C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 1 또는 2개의 수소 원자는 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 알콕시 라디칼로 대체된다. 이의 예는 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 1-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메톡시프로폭시, 1-메틸-1-메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 1-에톡시에톡시, 3-에톡시프로폭시, 2-에톡시프로폭시, 1-메틸-1-에톡시에톡시 등을 포함한다.
아미노-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 아미노 그룹으로 대체된다. 이의 예는 2-아미노에톡시를 포함한다.
C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 그룹으로 대체된다. 이의 예는 메틸아미노메톡시, 에틸아미노메톡시, n-프로필아미노메톡시, 이소-프로필아미노메톡시, n-부틸아미노메톡시, 2-부틸아미노메톡시, 이소-부틸아미노메톡시, 3급-부틸아미노메톡시, 2-(메틸아미노)에톡시, 2-(에틸아미노)에톡시, 2-(n-프로필아미노)에톡시, 2-(이소-프로필아미노)에톡시, 2-(n-부틸아미노)에톡시, 2-(2-부틸아미노)에톡시, 2-(이소-부틸아미노)에톡시, 2-(3급-부틸아미노)에톡시를 포함한다.
디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디-알킬아미노 그룹으로 대체된다. 이의 예는 디메틸아미노메톡시, 디에틸아미노메톡시, N-메틸-N-에틸아미노)에톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(디에틸아미노)에톡시, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에톡시를 포함한다.
C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 알킬카보닐아미노 그룹으로 대체되고, 여기서, 알킬 그룹은 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 이의 예는 메틸카보닐아미노메톡시, 에틸카보닐아미노메톡시, n-프로필카보닐아미노메톡시, 이소-프로필카보닐아미노메톡시, n-부틸카보닐아미노메톡시, 2-부틸카보닐아미노메톡시, 이소-부틸카보닐아미노메톡시, 3급-부틸카보닐아미노메톡시, 2-(메틸카보닐아미노)에톡시, 2-(에틸카보닐아미노)에톡시, 2-(n-프로필카보닐아미노)에톡시, 2-(이소-프로필카보닐아미노)에톡시, 2-(n-부틸카보닐아미노)에톡시, 2-(2-부틸카보닐아미노)에톡시, 2-(이소-부틸카보닐-아미노)에톡시, 2-(3급-부틸카보닐아미노)에톡시를 포함한다.
C6-C12-아릴카보닐아미노-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 본원에 정의된 C6-C12-아릴카보닐아미노 그룹으로 대체된다. 이의 예는 2-(벤조일아미노)에톡시를 포함한다.
C1-C6-알콕시카보닐아미노-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 알콕시카보닐아미노 그룹으로 대체되고, 여기서, 알콕시 그룹은 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 이의 예는 메톡시카보닐아미노메톡시, 에톡시카보닐아미노메톡시, n-프로폭시카보닐아미노메톡시, 이소-프로폭시카보닐아미노메톡시, n-부톡시카보닐아미노메톡시, 2-부톡시카보닐아미노메톡시, 이소-부톡시카보닐아미노메톡시, 3급-부톡시카보닐아미노메톡시, 2-(메톡시카보닐아미노)에톡시, 2-(에톡시카보닐-아미노)에톡시, 2-(n-프로폭시카보닐아미노)에톡시, 2-(이소-프로폭시카보닐아미노)에톡시, 2-(n-부톡시카보닐아미노)에톡시, 2-(2-부톡시카보닐아미노)에톡시, 2-(이소-부톡시카보닐아미노)에톡시, 2-(3급-부톡시카보닐아미노)에톡시를 포함한다.
C2-C6-알케닐옥시는 화학식 R-O-의 라디칼이고, 여기서, R은 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알케닐 그룹이다. 이의 예는 비닐옥시, 알릴옥시(2-프로펜-1-일옥시), 1-프로펜-1-일옥시, 2-프로펜-2-일옥시, 메트알릴옥시(2-메틸프로프-2-엔-1-일옥시) 등을 포함한다. C3-C5-알케닐옥시는 특히, 알릴옥시, 1-메틸프로프-2-엔-1-일옥시, 2-부텐-1-일옥시, 3-부텐-1-일옥시, 메트알릴옥시, 2-펜텐-1-일옥시, 3-펜텐-1-일옥시, 4-펜텐-1-일옥시, 1-메틸부트-2-엔-1-일옥시 또는 2-에틸프로프-2-엔-1-일옥시이다.
C6-C12-아릴-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 본원에 정의된 C6-C12-아릴 그룹으로 대체된다. 이의 예는 벤질옥시를 포함한다.
C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬설포닐아미노 그룹으로 대체된다. 이의 예는 2-(메틸설포닐아미노)에톡시, 2-(에틸설포닐아미노)에톡시, 2-[(2-메틸프로필)설포닐아미노]에톡시를 포함한다.
(할로겐화된 C1-C6-알킬)설포닐아미노-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬설포닐아미노 그룹으로 대체되고, 여기서, 알킬 그룹은 할로겐화된다. 이의 예는 2-(트리플루오로메틸설포닐아미노)에톡시를 포함한다.
C6-C12-아릴설포닐아미노-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 본원에 정의된 C6-C12-아릴설포닐아미노 그룹으로 대체된다. 이의 예는 2-(페닐설포닐아미노)에톡시, 2-(나프틸설포닐아미노)에톡시를 포함한다.
(C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)설포닐아미노-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 (C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)설포닐아미노 그룹, 바람직하게는 (C6-C12-아릴-C1-C2-알킬)설포닐아미노 그룹으로 대체된다. 이의 예는 2-(벤질설포닐아미노)에톡시를 포함한다.
M3-M12-헤테로사이클릴설포닐아미노-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 본원에 정의된 M3-M12-헤테로사이클릴설포닐아미노 그룹으로 대체된다. 이의 예는 2-(피리딘-3-일-설포닐아미노)에톡시를 포함한다.
M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C4-알콕시는 본원에 정의된 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이고, 여기서, 하나의 수소 원자는 본원에 정의된 M3-M12-헤테로사이클릴 그룹으로 대체된다. 이의 예는 2-(N-피롤리디닐)에톡시, 2-(N-모르폴리닐)에톡시 및 2-(N-이미다졸릴)에톡시를 포함한다.
C1-C2-알킬렌디옥소는 화학식 -O-R-O-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 그룹이다. 이의 예는 메틸렌디옥소를 포함한다.
C6-C12-아릴옥시는 화학식 R-O-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 6 내지 12개, 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹이다. 이의 예는 페녹시를 포함한다.
M3-M12-헤테로사이클릴옥시는 화학식 R-O-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 3 내지 12환, 특히 3 내지 7환 형성 원자(환 원)를 갖는 M3-M12-헤테로사이클릴 그룹이다. 이의 예는 피리딘-2-일옥시를 포함한다.
C1-C6-알킬티오는 화학식 R-S-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 1-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 3-메틸부틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 1,1-디메틸프로필티오, 1,2-디메틸프로필티오, 1-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 4-메틸펜틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 1-에틸부틸티오, 2-에틸부틸티오, 1,1,2-트리메틸프로필티오, 1,2,2-트리메틸프로필티오, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
할로겐화된 C1-C6-알킬티오는 화학식 R-S-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 할로겐화된 알킬 라디칼이다. 이의 예는 할로게노메틸티오, 디할로게노메틸티오, 트리할로게노메틸티오, (R)-1-할로게노에틸티오, (S)-1-할로게노에틸티오, 2-할로게노에틸티오, 1,1-디할로게노에틸티오, 2,2-디할로게노에틸티오, 2,2,2-트리할로게노에틸티오, (R)-1-할로게노프로필티오, (S)-1-할로게노프로필티오, 2-할로게노프로필티오, 3-할로게노프로필티오, 1,1-디할로게노프로필티오, 2,2-디할로게노프로필티오, 3,3-디할로게노프로필티오, 3,3,3-트리할로게노프로필티오, (R)-2-할로게노-1-메틸에틸티오, (S)-2-할로게노-1-메틸에틸티오, (R)-2,2-디할로게노-1-메틸에틸티오, (S)-2,2-디할로게노-1-메틸에틸티오, (R)-1,2-디할로게노-1-메틸에틸티오, (S)-1,2-디할로게노-1-메틸에틸티오, (R)-2,2,2-트리할로게노-1-메틸에틸티오, (S)-2,2,2-트리할로게노-1-메틸에틸티오, 2-할로게노-1-(할로게노메틸)에틸티오, 1-(디할로게노-메틸)-2,2-디할로게노에틸티오, (R)-1-할로게노부틸티오, (S)-1-할로게노부틸티오, 2-할로게노부틸티오, 3-할로게노부틸티오, 4-할로게노부틸티오, 1,1-디할로게노부틸티오, 2,2-디할로게노부틸티오, 3,3-디할로게노부틸티오, 4,4-디할로게노부틸티오, 4,4,4-트리할로게노부틸티오 등을 포함한다. 이의 구체적인 예는 정의된 플루오르화 C1-C4 알킬티오 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메틸티오를 포함한다.
C1-C6-알킬설피닐은 화학식 R-S(O)-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐, 펜틸설피닐, 1-메틸부틸설피닐, 2-메틸부틸설피닐, 3-메틸부틸설피닐, 2,2-디메틸프로필설피닐, 1-에틸프로필설피닐, 헥실설피닐, 1,1-디메틸프로필설피닐, 1,2-디메틸프로필설피닐, 1-메틸펜틸설피닐, 2-메틸펜틸설피닐, 3-메틸펜틸설피닐, 4-메틸펜틸설피닐, 1,1-디메틸부틸설피닐, 1,2-디메틸부틸설피닐, 1,3-디메틸부틸설피닐, 2,2-디메틸부틸설피닐, 2,3-디메틸부틸설피닐, 3,3-디메틸부틸설피닐, 1-에틸부틸설피닐, 2-에틸부틸설피닐, 1,1,2-트리메틸프로필설피닐, 1,2,2-트리메틸프로필설피닐, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
C1-C6-알킬설포닐은 화학식 R-S(O)2-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐, 1-메틸부틸설포닐, 2-메틸부틸설포닐, 3-메틸부틸설포닐, 2,2-디메틸프로필설포닐, 1-에틸프로필설포닐, 헥실설포닐, 1,1-디메틸프로필설포닐, 1,2-디메틸프로필설포닐, 1-메틸펜틸설포닐, 2-메틸펜틸설포닐, 3-메틸펜틸설포닐, 4-메틸펜틸설포닐, 1,1-디메틸부틸설포닐, 1,2-디메틸부틸설포닐, 1,3-디메틸부틸설포닐, 2,2-디메틸부틸설포닐, 2,3-디메틸부틸설포닐, 3,3-디메틸부틸설포닐, 1-에틸부틸설포닐, 2-에틸부틸설포닐, 1,1,2-트리메틸프로필설포닐, 1,2,2-트리메틸프로필설포닐, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
(할로겐화된 C1-C6-알킬)설포닐은 본원에 정의된 C1-C6-알킬설포닐이고, 여기서, 수소 원자의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 전부는 1, 2, 3, 4개 또는 상응하는 수의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된다.
C6-C12-아릴설포닐은 화학식 R-S(O)2-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼이다. 이의 예는 페닐설포닐을 포함한다.
(C6-C12-아릴-C1-C4-알킬)설포닐은 화학식 R-S(O)2-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬 라디칼, 특히 C6-C12-아릴-C1-C2-알킬 라디칼이다. 이의 예는 벤질설포닐을 포함한다.
M3-M12-헤테로사이클릴설포닐은 화학식 R-S(O)2-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 M3-M12-헤테로사이클릴이다.
아미노설포닐은 NH2-S(O)2-이다.
C1-C6-알킬아미노설포닐은 화학식 R-NH-S(O)2-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐, n-프로필아미노설포닐, 이소-프로필아미노설포닐, n-부틸아미노설포닐, 2-부틸아미노설포닐, 이소-부틸아미노설포닐, 3급-부틸아미노설포닐을 포함한다.
디-C1-C6-알킬아미노설포닐은 화학식 RR'N-S(O)2-의 라디칼이고, 여기서, R 및 R'는 서로 독립적으로 본원에 정의된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 디메틸아미노설포닐, 디에틸아미노설포닐, N-메틸-N-에틸아미노설포닐을 포함한다.
C6-C12-아릴아미노설포닐은 화학식 R-NH-S(O)2-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 6 내지 12개, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼이다.
아미노는 NH2이다.
C1-C6-알킬아미노는 화학식 R-NH-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, 2-부틸아미노, 이소-부틸아미노, 3급-부틸아미노를 포함한다.
(할로겐화된 C1-C6-알킬)아미노는 본원에 정의된 C1-C6-알킬아미노이고, 여기서, 수소 원자의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 전부는 1, 2, 3, 4개 또는 상응하는 수의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된다.
디-C1-C6-알킬아미노는 화학식 RR'N-의 라디칼이고, 여기서, R 및 R'는 서로 독립적으로 본원에 정의된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노를 포함한다.
디-(할로겐화된 C1-C6-알킬)아미노는 본원에 정의된 디-C1-C6-알킬아미노이고, 여기서, 수소 원자의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 전부는 1, 2, 3, 4개 또는 상응하는 수의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된다.
C1-C6-알킬카보닐아미노는 화학식 R-C(O)-NH-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 아세트아미도(메틸카보닐아미노), 프로피온아미도, n-부티르아미도, 2-메틸프로피온아미도(이소프로필카보닐아미노), 2,2-디메틸프로피온아미도 등을 포함한다.
(할로겐화된 C1-C6-알킬)카보닐아미노는 본원에 정의된 C1-C6-알킬카보닐아미노이고, 여기서, 수소 원자의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 전부는 1, 2, 3, 4개 또는 상응하는 수의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된다.
C6-C12-아릴카보닐아미노는 화학식 R-C(O)-NH-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼이다. 이의 예는 페닐카보닐아미노를 포함한다.
C2-C6-알케닐아미노는 화학식 R-NH-의 라디칼이고, 여기서, R은 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알케닐 그룹이다. 이의 예는 비닐아미노, 알릴아미노(2-프로펜-1-일아미노), 1-프로펜-1-일아미노, 2-프로펜-2-일아미노, 메트알릴아미노(2-메틸프로프-2-엔-1-일아미노) 등을 포함한다. C3-C5-알케닐아미노는, 특히, 알릴아미노, 1-메틸프로프-2-엔-1-일아미노, 2-부텐-1-일아미노, 3-부텐-1-일아미노, 메트알릴아미노, 2-펜텐-1-일아미노, 3-펜텐-1-일아미노, 4-펜텐-1-일아미노, 1-메틸부트-2-엔-1-일아미노 또는 2-에틸프로프-2-엔-1-일아미노이다.
C1-C6-알킬설포닐아미노는 화학식 R-S(O)2-NH-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다. 이의 예는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, n-프로필설포닐아미노, 이소-프로필설포닐아미노, n-부틸설포닐아미노, 2-부틸설포닐아미노, 이소-부틸설포닐아미노, 3급-부틸설포닐아미노를 포함한다.
(할로겐화된 C1-C6 알킬)설포닐아미노는 본원에 정의된 C1-C6-알킬설포닐아미노이고, 여기서, 수소 원자의 적어도 하나, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 전부는 1, 2, 3, 4개 또는 상응하는 수의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된다.
C6-C12-아릴설포닐아미노는 화학식 R-S(O)2-NH-의 라디칼이고, 여기서, R은 본원에 정의된 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴 라디칼이다. 이의 예는 페닐설포닐아미노를 포함한다.
니트로는 -NO2이다.
M3-M12-헤테로사이클릴은 포화 헤테로사이클릭 라디칼을 포함하는 3-원 내지 12-원 헤테로사이클릭 라디칼(이는 일반적으로 3, 4, 5, 6, 또는 7환 형성 원자(환 원)를 갖는다), 불포화 비-방향족 헤테로사이클릭 라디칼(이는 일반적으로 5, 6 또는 7환 형성 원자를 갖는다), 및 헤테로방향족 라디칼(헤트아릴)(이는 일반적으로 5, 6 또는 7환 형성 원자를 갖는다)이다. 헤테로사이클릭 라디칼은 탄소 원자(C-결합된) 또는 질소 원자(N-결합된)를 통해 결합될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 1개의 질소 원자를 환 원 원자로서 포함하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 환 원으로서 포함하고, 헤테로원자는 서로 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택된다. 또한 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 환 원으로서 포함하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 질소 원자를 환 원으로서 포함한다.
M3-M12-헤테로사이클릴의 예는 다음을 포함한다:
C- 또는 N-결합된 3-4-원, 포화 환, 예를 들면,
2-옥시라닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-아지리디닐, 3-티에타닐, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐;
C-결합된, 5-원, 포화 환, 예를 들면,
테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 테트라하이드로피롤-2-일, 테트라하이드로피롤-3-일, 테트라하이드로피라졸-3-일, 테트라하이드로-피라졸-4-일, 테트라하이드로이속사졸-3-일, 테트라하이드로이속사졸-4-일, 테트라하이드로이속사졸-5-일, 1,2-옥사티올란-3-일, 1,2-옥사티올란-4-일, 1,2-옥사티올란-5-일, 테트라하이드로이소티아졸-3-일, 테트라하이드로이소티아졸-4-일, 테트라하이드로이소티아졸-5-일, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올란-4-일, 테트라하이드로이미다졸-2-일, 테트라하이드로이미다졸-4-일, 테트라하이드로옥사졸-2-일, 테트라하이드로옥사졸-4-일, 테트라하이드로옥사졸-5-일, 테트라하이드로티아졸-2-일, 테트라하이드로티아졸-4-일, 테트라하이드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-옥사티올란-2-일, 1,3-옥사티올란-4-일, 1,3-옥사티올란-5-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티올란-4-일, 1,3,2-디옥사티올란-4-일;
C-결합된, 6-원, 포화 환, 예를 들면,
테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 1,3-디티안-2-일, 1,3-디티안-4-일, 1,3-디티안-5-일, 1,4-디티안-2-일, 1,3-옥사티안-2-일, 1,3-옥사티안-4-일, 1,3-옥사티안-5-일, 1,3-옥사티안-6-일, 1,4-옥사티안-2-일, 1,4-옥사티안-3-일, 1,2-디티안-3-일, 1,2-디티안-4-일, 헥사하이드로피리미딘-2-일, 헥사하이드로피리미딘-4-일, 헥사하이드로피리미딘-5-일, 헥사하이드로피라진-2-일, 헥사하이드로피리다진-3-일, 헥사하이드로피리다진-4-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-2-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-5-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-6-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-2-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-4-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-5-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-6-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-2-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-3-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-2-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-5-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-6-일;
N-결합된, 5-원, 포화 환, 예를 들면,
테트라하이드로피롤-1-일(피롤리딘-1-일), 테트라하이드로피라졸-1-일, 테트라하이드로이속사졸-2-일, 테트라하이드로이소티아졸-2-일, 테트라하이드로이미다졸-1-일, 테트라하이드로옥사졸-3-일, 테트라하이드로티아졸-3-일;
N-결합된, 6-원, 포화 환, 예를 들면,
피페리딘-1-일, 헥사하이드로피리미딘-1-일, 헥사하이드로피라진-1-일(피페라진-1-일), 헥사하이드로-피리다진-1-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-3-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-4-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-4-일(모르폴린-1-일), 테트라하이드로-1,2-옥사진-2-일;
C-결합된, 5-원, 부분 불포화 환, 예를 들면,
2,3-디하이드로푸란-2-일, 2,3-디하이드로푸란-3-일, 2,5-디하이드로푸란-2-일, 2,5-디-하이드로푸란-3-일, 4,5-디하이드로푸란-2-일, 4,5-디하이드로푸란-3-일, 2,3-디하이드로-티엔-2-일, 2,3-디하이드로티엔-3-일, 2,5-디하이드로티엔-2-일, 2,5-디하이드로티엔-3-일, 4,5-디하이드로티엔-2-일, 4,5-디하이드로티엔-3-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피롤-2-일, 4,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 3,4-디하이드로-2H-피롤-2-일, 3,4-디하이드로-2H-피롤-3-일, 3,4-디하이드로-5H-피롤-2-일, 3,4-디-하이드로-5H-피롤-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일, 4,5-디하이드로이속사졸-3-일, 4,5-디하이드로이속사졸-4-일, 4,5-디하이드로이속사졸-5-일, 2,5-디하이드로이속사졸-3-일, 2,5-디하이드로이속사졸-4-일, 2,5-디하이드로이속사졸-5-일, 2,3-디하이드로이속사졸-3-일, 2,3-디하이드로이속사졸-4-일, 2,3-디하이드로이속사졸-5-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-3-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-4-일, 4,5-디하이드로-이소티아졸-5-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-3-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-4-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-5-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-3-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-4-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-5-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-5-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-5-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디하이드로-옥사졸-2-일, 4,5-디하이드로옥사졸-4-일, 4,5-디하이드로옥사졸-5-일, 2,5-디하이드로옥사졸-2-일, 2,5-디하이드로옥사졸-4-일, 2,5-디하이드로옥사졸-5-일, 2,3-디하이드로옥사졸-2-일, 2,3-디하이드로옥사졸-4-일, 2,3-디하이드로옥사졸-5-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 4,5-디하이드로티아졸-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-5-일, 2,5-디하이드로티아졸-2-일, 2,5-디하이드로티아졸-4-일, 2,5-디하이드로티아졸-5-일, 2,3-디하이드로티아졸-2-일, 2,3-디하이드로티아졸-4-일, 2,3-디하이드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔-2-일, 1,3-디옥솔-4-일, 1,3-디티올-2-일, 1,3-디티올-4-일, 1,3-옥사티올-2-일, 1,3-옥사티올-4-일, 1,3-옥사티올-5-일;
C-결합된, 6-원, 부분 불포화 환, 예를 들면,
2H-3,4-디하이드로피란-6-일, 2H-3,4-디하이드로피란-5-일, 2H-3,4-디하이드로피란-4-일, 2H-3,4-디하이드로피란-3-일, 2H-3,4-디하이드로피란-2-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-6-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-5-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-4-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-3-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,3,4-테트라-하이드로피리딘-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-2-일, 2H-5,6-디하이드로피란-2-일, 2H-5,6-디하이드로피란-3-일, 2H-5,6-디하이드로피란-4-일, 2H-5,6-디하이드로피란-5-일, 2H-5,6-디하이드로피란-6-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-2-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-3-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-4-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-5-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-6-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-6-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-4-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-5-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-6-일, 4H-피란-2-일, 4H-피란-3-일-, 4H-피란-4-일, 4H-티오피란-2-일, 4H-티오피란-3-일, 4H-티오피란-4-일, 1,4-디하이드로피리딘-2-일, 1,4-디하이드로피리딘-3-일, 1,4-디하이드로피리딘-4-일, 2H-피란-2-일, 2H-피란-3-일, 2H-피란-4-일, 2H-피란-5-일, 2H-피란-6-일, 2H-티오피란-2-일, 2H-티오피란-3-일, 2H-티오피란-4-일, 2H-티오피란-5-일, 2H-티오피란-6-일, 1,2-디하이드로피리딘-2-일, 1,2-디하이드로-피리딘-3-일, 1,2-디하이드로피리딘-4-일, 1,2-디하이드로피리딘-5-일, 1,2-디하이드로-피리딘-6-일, 3,4-디하이드로피리딘-2-일, 3,4-디하이드로피리딘-3-일, 3,4-디하이드로-피리딘-4-일, 3,4-디하이드로피리딘-5-일, 3,4-디하이드로피리딘-6-일, 2,5-디하이드로피리딘-2-일, 2,5-디하이드로피리딘-3-일, 2,5-디하이드로피리딘-4-일, 2,5-디하이드로피리딘-5-일, 2,5-디하이드로피리딘-6-일, 2,3-디하이드로-피리딘-2-일, 2,3-디하이드로피리딘-3-일, 2,3-디하이드로피리딘-4-일, 2,3-디하이드로피리딘-5-일, 2,3-디하이드로피리딘-6-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 4H-5,6-디-하이드로-1,2-옥사진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-5-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라-하이드로피리다진-5-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-6-일, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리다진-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-2-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-2-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-6-일, 3,4,5-6-테트라하이드로피리미딘-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-6-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-2-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-3-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-6-일, 2H-1,3-옥사진-2-일, 2H-1,3-옥사진-4-일, 2H-1,3-옥사진-5-일, 2H-1,3-옥사진-6-일, 2H-1,3-티아진-2-일, 2H-1,3-티아진-4-일, 2H-1,3-티아진-5-일, 2H-1,3-티아진-6-일, 4H-1,3-옥사진-2-일, 4H-1,3-옥사진-4-일, 4H-1,3-옥사진-5-일, 4H-1,3-옥사진-6-일, 4H-1,3-티아진-2-일, 4H-1,3-티아진-4-일, 4H-1,3-티아진-5-일, 4H-1,3-티아진-6-일, 6H-1,3-옥사진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-옥사진-6-일, 6H-1,3-티아진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-티아진-6-일, 2H-1,4-옥사진-2-일, 2H-1,4-옥사진-3-일, 2H-1,4-옥사진-5-일, 2H-1,4-옥사진-6-일, 2H-1,4-티아진-2-일, 2H-1,4-티아진-3-일, 2H-1,4-티아진-5-일, 2H-1,4-티아진-6-일, 4H-1,4-옥사진-2-일, 4H-1,4-옥사진-3-일, 4H-1,4-티아진-2-일, 4H-1,4-티아진-3-일, 1,4-디하이드로피리다진-3-일, 1,4-디하이드로피리다진-4-일, 1,4-디하이드로피리다진-5-일, 1,4-디하이드로피리다진-6-일, 1,4-디하이드로피라진-2-일, 1,2-디하이드로피라진-2-일, 1,2-디하이드로피라진-3-일, 1,2-디하이드로피라진-5-일, 1,2-디하이드로피라진-6-일, 1,4-디하이드로피리미딘-2-일, 1,4-디하이드로피리미딘-4-일, 1,4-디하이드로피리미딘-5-일, 1,4-디하이드로피리미딘-6-일, 3,4-디하이드로피리미딘-2-일, 3,4-디하이드로피리미딘-4-일, 3,4-디하이드로피리미딘-5-일 또는 3,4-디하이드로피리미딘-6-일;
N-결합된, 5-원, 부분 불포화 환, 예를 들면,
2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,3-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디하이드로이속사졸-2-일, 2,3-디하이드로이속사졸-2-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-2-일, 2,3-디하이드로이속사졸-2-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디하이드로옥사졸-3-일, 2,3-디하이드로티아졸-3-일;
N-결합된, 6-원, 부분 불포화 환, 예를 들면,
1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,4-디하이드로-피리딘-1-일, 1,2-디하이드로피리딘-1-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-2-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-2-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-3-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-4-일, 2H-1,2-옥사진-2-일, 2H-1,2-티아진-2-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 4H-1,4-티아진-4-일, 1,4-디하이드로피리다진-1-일, 1,4-디하이드로피라진-1-일, 1,2-디하이드로피라진-1-일, 1,4-디하이드로피리미딘-1-일 또는 3,4-디하이드로피리미딘-3-일;
C-결합된, 5-원, 헤테로방향족 환, 예를 들면,
2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4,-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸릴-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 테트라졸-5-일;
C-결합된, 6-원, 헤테로방향족 환, 예를 들면,
피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일(4-피리딜), 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,2,4,5-테트라진-3-일;
N-결합된, 5-원, 헤테로방향족 환, 예를 들면,
피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일.
헤테로사이클릴은 또한 바이사이클릭 헤테로사이클(이는 기재된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환 중 하나를 포함한다) 및 추가의 어닐레이트된(anellated), 포화 또는 불포화 또는 방향족 카보사이클, 예를 들면, 벤젠, 사이클로헥산, 사이클로헥센 또는 사이클로헥사디엔 환, 또는 추가로 어닐레이트된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 포함하고, 이러한 헤테로사이클릭 환은 포화 또는 불포화 또는 방향족이다. 이들은 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤즈티에닐, 벤조[b]티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔, 벤즈티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴을 포함한다. 어닐레이트된 사이클로알케닐 환을 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 화합물의 예는 디하이드로인돌릴, 디하이드로인돌리지닐, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 크로메닐 및 크로마닐을 포함한다.
M3-M12-헤테로아릴렌은 헤테로아릴 디라디칼이다. 이의 예는 피리드-2,5-일렌 및 피리드-2,4-일렌을 포함한다.
글리신 수송체 1을 억제하는 화합물의 능력에 대해, 변수 R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, A, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 특히 하기 의미를 갖고, 이는 단독으로 또는 조합되어 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물의 특정 양태 또는 본원에 기재된 임의의 다른 화학식을 나타낸다.
상기 화학식 I에서, 하나 또는 하나 초과의 치환체 R2, R3, R6 및 하나 또는 하나 초과의 치환체
Figure pct00022
가 존재할 수 있다.
보다 특히, 3개 이하의 치환체 R2, 4개 이하의 치환체 R3, 및 6개 이하의 치환체 R6이 존재할 수 있다. 바람직하게는, 하나의 치환체
Figure pct00023
및 1, 2 또는 3개의 치환체 R2가 존재한다. 따라서, 화학식 I은 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure pct00024
상기 화학식에서, A, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3 및 R5는 본원에 정의된 바와 같고, a는 1, 2 또는 3이고, b는 1, 2, 3 또는 4이고, c는 1이고, d는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 하나 초과의 라디칼 R2가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 라디칼일 수 있다. 하나 초과의 라디칼 R3이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 라디칼일 수 있다. 하나 초과의 라디칼 R6이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 라디칼일 수 있다. 하나의 양태에 따라서, a는 1이고, b는 1 또는 2이고, c는 1이고, d는 1 또는 2이다.
하기에서 라디칼
Figure pct00025
은 또한 R로서 언급된다.
A는 5- 또는 6-원 환이고, 이는 A가 융합된 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란 및 테트라하이드로피리딘 모이어티로부터의 2개의 탄소 원자를 포함한다. A는 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환일 수 있다. 환은 포화, 불포화 비-방향족 또는 방향족일 수 있다. 특정 양태에 따라서, A는 벤젠 환이다. 헤테로사이클릭 환으로서, A는 N, S 및 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 원 원자로서 포함할 수 있다. 바람직한 헤테로사이클릭 환은 1개의 질소 원자를 환 원 원자로서 포함하고, O, S 및 N으로부터 서로 독립적으로 선택된 임의로 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 환 원으로서 포함한다. 또한 바람직한 헤테로사이클릭 환은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 환 원 원자로서 포함하고, 임의로 1 또는 2개의 추가의 질소 원자를 환 원 원자로서 포함한다. 특정 양태에 따라서, A는 하기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환이다:
Figure pct00026
상기 화학식에서, 수소 원자는 도시되지 않는다. 이는 탄소 또는 질소 원자의 유리 원자가가 수소 원자에, R에 또는 R2에 결합될 수 있음을 나타낸다는 것을 의미한다. 이에 따라, R 및 R2는 환 A의 임의의 위치에서 C- 또는 N-결합될 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들은 상기 도시된 환의 몇몇이 상이한 구조, 예를 들면, 수소 원자가 상기 나타낸 것과 다른 위치에 있는 상이한 구조로, 예를 들어, 하기 구조에 제공된 바와 같이 나타낼 수 있다는 것을 인지할 수 있다:
Figure pct00027
바람직하게는, A는 하기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 환이다:
Figure pct00028
환 A가 5-원 헤테로사이클릭 환인 경우, R이 G1 또는 G2, 특히 G2에 결합되는 것이 바람직하다:
Figure pct00029
상기 화학식에서, G1, G2 및 G3은 독립적으로 -CH=, -CH2-, -N=, -NH-, S 또는 O이고, G1, G2 및 G3 중 적어도 하나는 -CH= 또는 -CH2-이고, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다.
환 A가 6-원 헤테로사이클릭 환인 경우, R이 G1 또는 G2, 특히 G2에 결합되는 것이 바람직하다:
Figure pct00030
상기 화학식에서, G1, G2, G3 및 G4는 독립적으로 -CH=, -CH2-, -N=, -NH-, S 또는 O이고, G1, G2, G3 및 G4 중 적어도 하나는 -CH= 또는 -CH2-이고, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다.
하기 부분 구조를 갖는 헤테로사이클릭 화합물이 바람직하다:
Figure pct00031
Figure pct00032
하기 부분 구조를 갖는 헤테로사이클릭 화합물이 특히 바람직하다:
Figure pct00033
상기 화학식에서, R 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다. 하나 초과의 라디칼 R2가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 라디칼일 수 있다.
R1은 수소, C1-C6-알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸 또는 n-펜틸), C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬(예: 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸), 할로겐화된 C1-C6-알킬(예: 3-플루오로프로프-1-일, 3-클로로프로프-1-일 또는 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일), 트리-(C1-C4-알킬)-실릴-C1-C4-알킬(예: 트리메틸실릴에틸), 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬(예: 에톡시에틸), 아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬옥시카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노카보닐아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C4-알킬, (임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C4-알킬, C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 할로겐화된 C1-C6-알콕시카보닐, C6-C12-아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6-알킬아미노카보닐, (할로겐화된 C1-C4-알킬)아미노카보닐, C6-C12-아릴아미노카보닐, C2-C6-알케닐(예: 프로프-1,2-엔-1-일), C2-C6-알키닐, 임의로 치환된 C6-C12-아릴(예: 페닐, 2-메틸페닐), 하이드록시, C1-C6-알콕시(예: 3급-부틸옥시), 할로겐화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, 아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C4-알콕시, (할로겐화된 C1-C6-알킬)설포닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴설포닐아미노-C1-C4-알콕시, (C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)설포닐아미노-C1-C4-알콕시, M3-M12-헤테로사이클릴설포닐아미노-C1-C4-알콕시, M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴옥시, M3-M12-헤테로사이클릴옥시, C1-C6-알킬티오, 할로겐화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)아미노, 디-C1-C6-알킬아미노(예: 디메틸아미노), 디-(할로겐화된 C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카보닐아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)카보닐아미노, C6-C12-아릴카보닐아미노, C1-C6-알킬설포닐아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)설포닐아미노, C6-C12-아릴설포닐아미노 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 3-피리딜, 2-피리딜, 2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디메틸-3-티에닐, 1,2-디아졸-4-일, 1-메틸-1,2-디아졸-4-일, 1,3-디메틸-1,2-디아졸-4-일, 1,1-에틸-1,2-디아졸-4-일, 1-디플루오르메틸-1,2-디아졸-4-일, 2-메틸-1,3-디아졸-4-일, 1-메틸-1,3-디아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일, 3-피롤리디닐, 1-메틸-피롤-3-일, 2-피리딜, 1-메틸-1,2-디아졸-3-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1,2-디아졸-4-일, 1,2-디메틸-1,3-디아졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 푸란-3-일, 5-메틸-푸란-2-일, 2,5-디메틸-푸란-3-일, 3-메틸-피페리디닐, 티오펜-2-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 또는 모르폴린-4-일)이다.
바람직하게는, R1은 C1-C6-알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2급-부틸, n-부틸 또는 n-펜틸), C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬(예: 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸), 할로겐화된 C1-C6-알킬(예: 3-플루오로프로프-1-일, 3-클로로프로프-1-일 또는 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일), 트리-(C1-C4-알킬)-실릴-C1-C4-알킬(예: 트리메틸실릴에틸), C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬(예: 에톡시에틸), 아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬옥시카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노카보닐아미노-C1-C4-알킬, C6-C12-아릴-C1-C4-알킬, C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), C2-C6-알케닐(예: 프로프-1,2-엔-1-일), 임의로 치환된 C6-C12-아릴(예: 페닐), 하이드록시, C1-C6-알킬아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 3-피리딜, 2-피리딜, 2-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디메틸-3-티에닐, 1,2-디아졸-4-일, 1-메틸-1,2-디아졸-4-일, 1,3-디메틸-1,2-디아졸-4-일, 1-에틸-1,2-디아졸-4-일, 1-디플루오르메틸-1,2-디아졸-4-일, 2-메틸-1,3-디아졸-4-일, 1-메틸-1,3-디아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 3-피롤리디닐, 푸란-3-일, 5-메틸-푸란-2-일, 2,5-디메틸-푸란-3-일, 3-메틸-피페리디닐, 티오펜-2-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 또는 모르폴린-4-일)이다.
보다 바람직하게는, R1은 C1-C6-알킬(예: 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-부틸), C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬(예: 사이클로프로필메틸), C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로부틸), 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 3-피리딜, 2-피리딜, 1-메틸-1,2-디아졸-4-일, 1,3-디메틸-1,2-디아졸-4-일, 1-에틸-1,2-디아졸-4-일, 1-메틸-1,3-디아졸-4-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 3-옥세타닐, 1-메틸-피롤-3-일, 푸란-3-일, 5-메틸-푸란-2-일, 2,5-디메틸-푸란-3-일, 3-메틸-피페리디닐, 티오펜-2-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 또는 모르폴린-4-일)이다.
특정 양태에 따라서, R1은 C1-C6-알킬(예: 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-부틸), C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬(예: 사이클로프로필메틸), 또는 C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로부틸)이다.
R1과 관련하여, 치환된 C6-C12-아릴은 특히 C6-C12-아릴, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 포함하고, 이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬 중 치환된 C6-C12-아릴에 동일하게 적용된다.
R1과 관련하여, 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴은 특히 M3-M12-헤테로사이클릴, 예를 들면, 피리딜, 티에닐, 디아졸릴, 퀴놀리닐, 푸라닐, 티오페닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐, 피롤릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴을 포함하고, 이러한 M3-M12-헤테로사이클릴의 추가의 예는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시카보닐, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬설포닐, 아미노, C1-C4-알킬아미노, C1-C4-디알킬아미노, C6-C12-아릴아미노 및 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 모르폴리닐 또는 피페리디닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C4-알킬 중 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴에 동일하게 적용된다.
W는 -NR7- 또는 결합이다. Y는 -NR8- 또는 결합이다. 하나의 양태에 따라서, W는 -NR7-이고, Y는 결합이다. 대안적인 양태에 따라서, W는 결합이고, Y는 -NR8-이다. 추가의 대안적인 양태에 따라서, W는 결합이고, Y는 결합이고, 특히 R1이 질소-결합된 라디칼, 예를 들면, 질소-결합된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 피페라지닐 또는 모르폴리닐인 경우이다.
Q는 -S(O)2- 또는 -C(O)-이다. 하나의 양태에 따라서, Q는 -S(O)2-이고, 특히 Y가 -NR8-인 경우이다. 바람직한 양태에 따라서, -Q-Y-는 -S(O)2-NR8-이다.
특정 양태에 따라서, -W-A1-Q-Y-는 -W-A1-S(O)2-NR8-, -NR7-S(O)2-, -A1-S(O)2- 또는 -S(O)2-이다. 추가의 특정 양태에 따라서, -W-A1-Q-Y-는 -W-A1-CO-NR8- 또는 -NR7-CO-이다.
A1은 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌 또는 결합이다. A1과 관련하여, 치환된 C1-C4-알킬렌은 특히 할로겐, C1-C4-알킬 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C4-알킬렌을 포함한다. 바람직하게는, A1은 결합이다. A1이 C1-C4-알킬렌인 경우, W는 바람직하게는 NR7-이다.
특정 양태에 따라서, R1-W-A1-Q-Y-는 R1-S(O)2-NH-, R1-NH-S(O)2-, R1-C(O)-NH- 또는 R1-NH-C(O)-이다.
추가의 특정 양태에 따라서, W는 결합이고, A1은 결합이다.
지수 n1은 0, 1, 2, 또는 3이다. 바람직하게는, n1은 1, 2 또는 3이다. 특히, n1은 1 또는 2이다.
지수 n2는 0, 1, 2, 또는 3이다. 바람직하게는, n2는 1, 2, 또는 3이다. 특히, n2는 1 또는 2이다.
특정 양태에 따라서, n1 및 n2 중 적어도 하나는 1, 2, 또는 3이다.
하기한 사이클릭 모이어티의 예는 n1 및 n2의 조합을 나타낸다:
Figure pct00034
여기서, X1 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 특정 양태에 따라서, n1 및 n2의 합은 2, 3, 또는 4이다.
추가의 특정 양태에 따라서, n1 및 n2의 조합은 n1=1, n2=1; n1=1, n2=2; n1=2, n2=1; n1=2, n2=2; n1=1, n2=3; 또는 n1=3, n2=1을 포함한다.
하나의 양태에 따라서, X1은 >N-이다. 대안적인 양태에 따라서, X1은 >CH-이다.
하기한 사이클릭 모이어티의 예는 n1, n2 및 X1의 바람직한 조합을 나타낸다:
Figure pct00035
여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같다.
n1, n2 및 X1의 보다 바람직한 조합은 사이클릭 모이어티를 포함하고, 여기서,
n1은 1이고, n2는 1이고, X1은 ->N-이고; n1은 1이고, n2는 1이고, X1은 >CH-이고; n1은 1이고, n2는 2이고, X1은 ->N-이고; n1은 1이고, n2는 2이고, X1은 >CH-이고; n1은 2이고, n2는 1이고, X1은 ->N-이고; n1은 2이고, n2는 1이고, X1은 >CH-이고; n1은 2이고, n2는 2이고, X1은 ->N-이고, n1은 2이고, n2는 2이고, X1은 >CH-이고; n1은 1이고, n2는 3이고, X1은 ->N-이고; n1은 1이고, n2는 3이고, X1은 >CH-이고; n1은 3이고, n2는 1이고, X1은 ->N-이고; 또는 n1은 3이고, n2는 1이고, X1은 >CH-이다.
따라서, 사이클릭 모이어티는 하기 화학식으로 도시될 수 있다:
Figure pct00036
여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같다.
n1, n2 및 X1의 특히 바람직한 조합은 사이클릭 모이어티를 포함하고, 여기서, n1은 1이고, n2는 1이고, X1은 ->N-이거나(아제티디닐); n1은 1이고, n2는 1이고, X1은 >CH-이다(사이클로부틸).
사이클릭 모이어티 상 치환체 R1-W-A1-Q-Y- 및 -A는 하기 화학식에 도시된 시스- 또는 트랜스-배치일 수 있다:
Figure pct00037
상기 화학식에서, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1 및 A는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에 따라서, 치환체 R1-W-A1-Q-Y- 및 -A는 트랜스-배치로 존재한다.
화학식 I에서, 하나 또는 하나 초과의 라디칼 R6이 존재할 수 있다. 보다 특히, 6개 이하의 라디칼 R6이 존재할 수 있다. 바람직하게는, 4개 이하의 라디칼 R6이 존재할 수 있다. 특히, 1 또는 2개의 라디칼 R6이 존재할 수 있다. 하나 초과의 라디칼 R6이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 라디칼일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00038
상기 화학식에서, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e는 독립적으로 R6에 대해 제공된 의미 중 하나를 갖고, A, R1, W, A1, Q, Y, R6, X1, n1, n2, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다(X1은 >N- 또는 >CR6f-이고, R6f는 R6에 대해 제공된 의미 중 하나를 갖는다).
특정 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00039
상기 화학식에서, R6e는 R6에 대해 제공된 의미 중 하나를 갖고, A, R1, W, A1, Q, Y, R6, X1, n1, n2, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다.
R6은 수소, 할로겐(예: 불소), C1-C4-알킬(예: 메틸 또는 에틸), 할로겐화된 C1-C4-알킬(예: 1,1,1-트리플루오로메트-1-일), -CN, 하이드록시, C1-C6-알콕시(예: 메톡시), 또는 할로겐화된 C1-C6-알콕시이다.
대안적인 양태에 따라서, 2개의 R6은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 카보닐을 형성할 수 있다.
하기한 사이클릭 모이어티의 하기 예는 n1, n2 및 R6의 조합을 나타내고, 여기서, 2개의 R6은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 카보닐을 형성한다:
Figure pct00040
하기한 사이클릭 모이어티의 예는 n1, n2 및 R6의 특정한 조합을 나타내고, 여기서, 2개의 R6은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 카보닐을 형성한다:
Figure pct00041
하기한 사이클릭 모이어티의 예는 n1, n2, X1 및 R6의 바람직한 조합을 나타내고, 여기서, 2개의 R6은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 카보닐을 형성한다.
Figure pct00042
바람직하게는, R6은 수소 또는 C1-C4-알킬(예: 메틸, 에틸)이다. 특히, R6은 수소이다.
A가 벤젠 환인 경우, 라디칼
Figure pct00043
는, 원칙적으로, 본 발명의 화합물의 골격의 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에 결합될 수 있다:
Figure pct00044
상기 화학식에서, R1, W, A1, Q, Y, R6, X1, n1, n2, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다.
5-, 6-, 7-위치에서 라디칼
Figure pct00045
을 갖는 본 발명의 화합물이 바람직하다.
6-위치에서 라디칼
Figure pct00046
을 갖는 본 발명의 화합물이 특히 바람직하다.
라디칼
Figure pct00047
이외에, 본 발명의 화합물은 환 A에 결합된 하나 또는 하나 초과의 추가의 치환체를 가질 수 있다. 따라서, 이들 위치에서, 본 발명의 화합물의 골격은 하나 또는 하나 초과의 라디칼 R2로 치환될 수 있다. 하나 초과의 라디칼 R2가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 라디칼일 수 있다. 특히, A가 벤젠 환인 경우, 본 발명의 화합물의 골격은 5-, 6-, 7- 및/또는 8-위치에서 하나 또는 하나 초과의 라디칼 R2로 치환될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 중 하나로 나타낼 수 있다:
Figure pct00048
상기 화학식에서, R2a, R2b, R2c, R2d는 독립적으로 R2에 대해 제공된 의미 중 하나를 갖고, R1, W, A1, Q, Y, R6, X1, n1, n2, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다.
R2는 수소, 할로겐(예: 불소), C1-C6-알킬, 할로겐화된 C1-C4-알킬, -CN, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 임의로 치환된 C6-C12-아릴, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐, C2-C6-알케닐옥시, C6-C12-아릴-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐아미노, 니트로 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴이거나, 2개의 라디칼 R2는, 이들이 결합된 A의 환 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성한다.
2개의 라디칼 R2에 의해 형성된 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환은, 이들이 결합된 A의 환 원자와 함께, 예를 들어, 벤젠 환이다.
R2와 관련하여, 치환된 C6-C12-아릴은 특히 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 시아노, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C6-C12-아릴, 예를 들면, 페닐을 포함한다.
R2와 관련하여, 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴은 특히 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 시아노, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴, 예를 들면, 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함한다.
바람직하게는, R2는 수소, 할로겐(예: 불소), CN 또는 C1-C6-알콕시이다. 특히, R2는 수소 또는 할로겐(예: 불소)이다.
특정 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00049
상기 화학식에서, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
m은 0 또는 1이다. 바람직하게는, m은 1이다.
2-, 3- 및/또는 4-위치에서, 본 발명의 화합물은 하나 또는 하나 초과의 라디칼 R3으로 치환될 수 있다. 하나 초과의 라디칼 R3이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 라디칼일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00050
상기 화학식에서, R3a, R3b, R3c, R3d는 독립적으로 R3에 대해 제공된 의미 중 하나를 갖고, A, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00051
상기 화학식에서, R3a, R3b, R3d는 독립적으로 R3의 의미를 갖고, A, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같다.
R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시이거나, 2개의 라디칼 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성한다.
바람직하게는, R3은 수소 또는 C1-C6-알킬(예: 메틸)이다. 특히, R3은 수소이다.
Y1은 결합 또는 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌(예: 메틸렌 또는 1,2-에틸렌)이다. Y1과 관련하여, 치환된 C1-C4-알킬렌은 특히 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C12-사이클로알킬 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C4-알킬렌을 포함한다. 특히, Y1은 결합이다.
R4a는 수소, C1-C6-알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필), C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬(예: 사이클로프로필메틸), 할로겐화된 C1-C4-알킬(예: 2-플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸), 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, -CH2CN, C6-C12-아릴-C1-C4-알킬(예: 벤질), 임의로 치환된 C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), -CHO, C1-C4-알킬카보닐(예: 메틸카보닐, 에틸카보닐 또는 이소프로필카보닐), (할로겐화된 C1-C4-알킬)카보닐(예: 플루오로메틸카보닐, 디플루오로메틸카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, 1,1,1-트리플루오로에트-2-일카보닐 또는 1,1,1-트리플루오로프로프-3-일카보닐), C6-C12-아릴카보닐(예: 페닐카보닐), C1-C4-알콕시카보닐(예: 에톡시카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐), C6-C12-아릴옥시카보닐(예: 페녹시카보닐), C1-C6-알킬아미노카보닐, C2-C6-알케닐, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-알킬설포닐, C6-C12-아릴설포닐, 아미노, -NO 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 3-옥세타닐)이다.
R4a와 관련하여, 치환된 C3-C12-사이클로알킬은 특히 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, CN, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 및 M3-M12-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-C12-사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로헥실을 포함한다.
R4a와 관련하여, 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴은 특히 1개 또는 그 이상의 치환체 R4g 및/또는 R4b'로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00052
상기 화학식에서, A, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, R2, m, R3, Y1, R4b, X2, X3 및 R5는 본원에 정의된 바와 같고,
R4b'는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, 트리-(C1-C4-알킬)-실릴-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬옥시카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노카보닐아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C4-알킬, (임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C3-C12-헤테로사이클릴-C1-C4-알킬, C3-C12-사이클로알킬, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 할로겐화된 C1-C6-알콕시카보닐, C6-C12-아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6-알킬아미노카보닐, (할로겐화된 C1-C4-알킬)아미노카보닐, C6-C12-아릴아미노카보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 임의로 치환된 C6-C12-아릴, 시아노; 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, 아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C4-알콕시, (할로겐화된 C1-C6-알킬)설포닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴설포닐아미노-C1-C4-알콕시, (C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)설포닐아미노-C1-C4-알콕시, C3-C12-헤테로사이클릴설포닐아미노-C1-C4-알콕시, C3-C12-헤테로사이클릴-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴옥시, C3-C12-헤테로사이클릴옥시, C1-C6-알킬티오, 할로겐화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 디-(할로겐화된 C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카보닐아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)카보닐아미노, C6-C12-아릴카보닐아미노, C1-C6-알킬설포닐아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)설포닐아미노, C6-C12-아릴설포닐아미노 또는 임의로 치환된 C3-C12-헤테로사이클릴이고,
R4g는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, 트리-(C1-C4-알킬)-실릴-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬옥시카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노카보닐아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C4-알킬, (임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C3-C12-헤테로사이클릴-C1-C4-알킬, C3-C12-사이클로알킬, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 할로겐화된 C1-C6-알콕시카보닐, C6-C12-아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6-알킬아미노카보닐, (할로겐화된 C1-C4-알킬)아미노카보닐, C6-C12-아릴아미노카보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 임의로 치환된 C6-C12-아릴, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, 아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C4-알콕시, (할로겐화된 C1-C6-알킬)설포닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴설포닐아미노-C1-C4-알콕시, (C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)설포닐아미노-C1-C4-알콕시, C3-C12-헤테로사이클릴설포닐아미노-C1-C4-알콕시, C3-C12-헤테로사이클릴-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴옥시, C3-C12-헤테로사이클릴옥시, C1-C6-알킬티오, 할로겐화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 디-(할로겐화된 C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카보닐아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)카보닐아미노, C6-C12-아릴카보닐아미노, C1-C6-알킬설포닐아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)설포닐아미노, C6-C12-아릴설포닐아미노 또는 임의로 치환된 C3-C12-헤테로사이클릴이고,
지수 q는 1, 2 또는 3이고; 특히, q는 1 또는 2이고,
지수 r은 1, 2 또는 3이고; 특히, r은 1 또는 2이고,
X4는 -O-, -NR17 -, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 결합이고, 바람직한 X4는 -O- 또는 결합이고,
R17은 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬이다. 바람직하게는, R17은 수소이다.
q 및 r의 특정한 조합은 모이어티를 포함하고, 여기서, q는 1이고, r은 1이거나, q는 2이고, r은 1이다.
q, r 및 X4의 특정한 조합은 모이어티를 포함하고, 여기서, q는 1이고, r은 1이고, X4는 -O-이고(옥세타닐); q는 1이고, r은 1이고, X4는 결합이거나(사이클로프로필); q는 2이고, r은 1이고, X4는 결합이다(사이클로부틸).
바람직한 양태에 따라서, R4b'는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 임의로 치환된 C6-C12-아릴, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴-C1-C4-알콕시, C3-C12-헤테로사이클릴옥시 또는 임의로 치환된 C3-C12-헤테로사이클릴이다.
특정 양태에 따라서, R4b'는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-아릴, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시 또는 C6-아릴-C1-C4-알콕시이다.
바람직한 양태에 따라서, R4g는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 임의로 치환된 C6-C12-아릴, 시아노 또는 임의로 치환된 C3-C12-헤테로사이클릴이다.
특정 양태에 따라서, R4g는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-아릴, 시아노 또는 C6-아릴-C1-C4-알콕시이다.
R4g가 전자 구인 그룹(electron withdrawing group)인 경우가 특히 바람직하다.
R4a와 관련하여, 치환된 C1-C6-알킬은 특히 하이드록시, C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 및 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 모르폴리닐 또는 피페리디닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C6-알킬, 특히 C1-C4-알킬을 포함한다.
바람직하게는, R4a는 수소, C1-C6-알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-부트-4-일, 또는 2-메틸-프로프-3-일), C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬(예: 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 1-사이클로프로필-에트-2-일, 1-사이클로펜틸-에트-2-일, 또는 사이클로헥실메틸), 할로겐화된 C1-C4-알킬(예: 2-플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸), 아미노-C1-C4-알킬, -CH2CN, C6-C12-아릴-C1-C4-알킬(예: 벤질), 임의로 치환된 C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), C1-C4-알킬카보닐(예: 메틸카보닐 또는 이소프로필카보닐), (할로겐화된 C1-C4-알킬)카보닐(예: 플루오로메틸카보닐, 디플루오로메틸카보닐 또는 트리플루오로메틸카보닐), C6-C12-아릴카보닐(예: 페닐카보닐), C1-C4-알콕시카보닐(예: 에톡시카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐), C6-C12-아릴옥시카보닐(예: 페녹시카보닐), -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-알킬설포닐, 아미노, -NO 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 3-옥세타닐)이다.
보다 바람직하게는, R4a는 수소, C1-C6-알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-부트-4-일, 또는 2-메틸-프로프-3-일), 임의로 치환된 C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬(예: 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 1-사이클로프로필-에트-2-일, 1-사이클로펜틸-에트-2-일, 또는 사이클로헥실메틸), 또는 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 3-옥세타닐)이다.
특히, R4a는 수소, C1-C6-알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-부트-4-일, 또는 2-메틸-프로프-3-일), C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬(예: 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 1-사이클로프로필-에트-2-일, 1-사이클로펜틸-에트-2-일, 또는 사이클로헥실메틸), 또는 임의로 치환된 C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)이다.
대안적으로, R4a는 Y1에서 탄소 원자에 결합된 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌(예: 메틸렌, 1,2-에틸렌, 또는 1,3-프로필렌)이다. R4a와 관련하여, 치환된 C1-C4-알킬렌은 특히 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 시아노, 하이드록시 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C4-알킬렌을 포함한다. 특히, R4a는 Y1에서 탄소 원자에 결합된 C1-C4-알킬렌(예: 메틸렌 또는 1,2-에틸렌)이고, Y1은 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌(예: 1,2-에틸렌 또는 1,3-프로필렌)이고, 이에 따라, R4a 및 Y1의 적어도 일부는, R4a 및 Y1이 결합된 질소 원자와 함께, 특히, 4, 5 또는 6개의 환 원 원자(질소 원자를 포함함)를 갖는 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 이러한 환을 갖는 본 발명의 유도체는 하기 부분 구조로 나타낼 수 있다:
Figure pct00053
상기 화학식에서, A, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, R2, m, R3, R4b, X2, X3, R5는 본원에 정의된 바와 같고, s는 0, 1 또는 2이고, t는 0, 1, 2, 또는 3이다. s 및 t의 특정한 조합은 s=1, t=1; s=0, t=1; s=1, t=2; 및 s=0, t=2를 포함한다.
R4b는 수소, C1-C6-알킬(예: 메틸, 에틸), 할로겐화된 C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, -CH2CN, -CHO, C1-C4-알킬카보닐, (할로겐화된 C1-C4-알킬)카보닐, C6-C12-아릴카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C6-C12-아릴옥시카보닐, C1-C6-알킬아미노카보닐, C2-C6-알케닐, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-알킬설포닐, C6-C12-아릴설포닐, 아미노, -NO 또는 M3-M12-헤테로사이클릴이다.
바람직하게는, R4b는 수소 또는 C1-C6-알킬(예: 메틸 또는 에틸)이다. 특히, R4b는 수소이다.
대안적으로, R4a, R4b는 함께 임의로 치환된 C2-C6-알킬렌(예: 1,4-부틸렌, 1,3-프로필렌, 2-플루오로-부트-1,4-일렌, 1-옥소-부트-1,4-일렌, 2-메틸-1,3-프로필렌, 2,2-디메틸-1,3-프로필렌, 또는 2-메틸-2-하이드록시-1,3-프로필렌)이고, 여기서, C2-C6-알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자(예: -CH2-CH2-O-CH2-CH2-) 또는 -NR10으로 대체될 수 있다.
R4a 및 R4b와 관련하여, 치환된 C2-C6-알킬렌은 특히 1개 또는 그 이상의 치환체 R4c, R4d 및/또는 R4e로 치환된 C2-C6-알킬렌을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00054
상기 화학식에서, A, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, R2, m, R3, Y1, X2, X3 및 R5는 본원에 정의된 바와 같고,
R4c 및 R4d는 수소이거나, R4c, R4d는 함께 1, 2 또는 3개의 치환체 R4f로 임의로 치환된 C1-C5-알킬렌이고, 여기서, C1-C5-알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자 또는 -NR18-로 대체될 수 있고,
R4e는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시 또는 C6-C12-아릴-C1-C4-알콕시이고; 특히, R4e는 수소이고,
t는 0, 1, 2 또는 3이고; 특정 양태에 따라서, t는 1이고,
R18은 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬이다. 바람직하게는, R18은 수소이다.
R4a 및 R4e와 관련하여, 치환된 C6-C12-아릴은 특히 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 시아노, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C6-C12-아릴, 예를 들면, 페닐을 포함한다. 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬 중 치환된 C6-C12-아릴에서 동일하게 적용된다.
특정 양태에 따라서, R4c, R4d는 함께 1, 2 또는 3개의 치환체 R4f로 임의로 치환된 C1-C5-알킬렌이고, 여기서, C1-C5-알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자 또는 -NR18-로 대체될 수 있다.
R4c, R4d와 관련하여, 치환된 C1-C5-알킬렌은 특히 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 임의로 치환된 C6-C12-아릴, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴-C1-C4-알콕시, M3-M12-헤테로사이클릴옥시 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 수소, 할로겐; C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C1-C6-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C1-C6-아릴, 시아노, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시 또는 C1-C6-아릴-C1-C4-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체(R4f)로 임의로 치환된 C1-C5-알킬렌을 포함한다.
추가의 특정 양태에 따라서, R4c, R4d는, 이들이 결합된 탄소 원자 또는 탄소 원자들과 함께, 3-, 4-, 5- 또는 6-원 환, 예를 들면, 하기 화학식에 의해 포함되는 환을 형성하고:
Figure pct00055
여기서, t는 본원에 정의된 바와 같고, u는 0, 1, 2, 또는 3이고, R4e 및 R4f는 본원에 정의된 바와 같다. u 및 t의 특정한 조합은 t=1 및 u = 0을 포함한다.
상기 화학식에서, 하나 또는 하나 초과의 라디칼 R4e 및/또는 R4f가 존재할 수 있다. 보다 특히, 3개 이하의 라디칼 R4e 및/또는 3개 이하의 라디칼 R4f가 존재할 수 있다. 바람직하게는 하나의 라디칼 R4e 및/또는 하나의 라디칼 R4f가 존재한다. 상기 화학식은 또한 다음과 같이 도시될 수 있다:
Figure pct00056
상기 화학식에서, e는 1, 2 또는 3이고, f는 1, 2, 또는 3이고, R4e, R4f, t 및 u는 본원에 정의된 바와 같다. 하나 초과의 라디칼 R4e가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 라디칼일 수 있다. 하나 초과의 라디칼 R4f가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 라디칼일 수 있다.
하기한 바이사이클릭 모이어티의 예는 본 발명의 화합물에서 t, u 및 R4e, R4f의 특정한 조합을 나타낸다:
Figure pct00057
Figure pct00058
여기서, R4e, R4f는 본원에 정의된 바와 같고, 특히 둘 다 수소이다.
하기 바이사이클릭 모이어티를 갖는 본 발명의 화합물이 특히 바람직하고:
Figure pct00059
여기서, R4e, R4f는 본원에 정의된 바와 같고, 특히 둘 다 수소이다.
X2는 -O-, -NR11a-, -S-, >CR12aR12b 또는 결합이다. 특히, X2는 결합이 아니다. 바람직하게는, X2는 >CR12aR12b이다.
X3은 -O-, -NR11b-, -S-, >CR13aR13b 또는 결합이다. 바람직하게는, X3은 결합이다.
따라서, X2가 >CR12aR12b이고, X3이 결합인 경우가 바람직하다.
R12a는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴 또는 하이드록시이다. 바람직하게는, R12a는 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
R13a는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴 또는 하이드록시이다. 바람직하게는, R13a는 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
R12a 및 R13a와 관련하여, 치환된 C1-C6-알킬은 특히 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알콕시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C6-알킬을 포함한다.
R12a 및 R13a와 관련하여, 치환된 C6-C12-아릴은 특히 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 시아노, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C6-C12-아릴, 예를 들면, 페닐을 포함한다.
R12b는 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 특정 양태에 따라서, R12b는 수소이다.
R13b는 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 특정 양태에 따라서, R13b는 수소이다.
대안적으로, R12a 및 R12b, 또는 R13a 및 R13b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐을 형성하거나, 바람직하게는, 임의로 치환된 C2-C4-알킬렌(예: 1,3-프로필렌)이고, 여기서, C2-C4-알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자 또는 -NR14-로 대체될 수 있다.
R12a 및 R12b, 또는 R13a 및 R13b와 관련하여, 치환된 C2-C4-알킬렌은 특히 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 시아노, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C2-C4-알킬렌을 포함한다.
특정 양태에 따라서, R12a는 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R12b는 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, R13a는 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R13b는 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
추가의 특정 양태에 따라서, R12a는 수소이고, R12b는 수소이거나, R13a는 수소이고, R13b는 수소이다.
추가의 특정 양태에 따라서, R12a 및 R12b는 함께 임의로 치환된 1,3-프로필렌이거나, R13a 및 R13b는 함께 임의로 치환된 1,3-프로필렌이다.
R5는 임의로 치환된 C6-C12-아릴(예: 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐; 3-시아노페닐, 3-메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐), 임의로 치환된 C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로헥실) 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴이다.
R5와 관련하여, 치환된 C3-C12-사이클로알킬은 특히 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, CN, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 및 M3-M12-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-C12-사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필 또는 사이클로헥실을 포함한다.
R5와 관련하여, 치환된 C6-C12-아릴은 특히 할로겐(예: F, Cl, Br), 임의로 치환된 C1-C6-알킬(예: 메틸), 할로겐화된 C1-C6-알킬(예: 트리플루오로메틸), CN, 하이드록시, C1-C6-알콕시(예: 메톡시), 할로겐화된 C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 및 M3-M12-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C6-C12-아릴, 예를 들면, 페닐을 포함한다.
R5와 관련하여, 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴은 특히 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, CN, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 및 M3-M12-헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴을 포함한다.
R5와 관련하여, M3-M12-헤테로사이클릴은 특히 M3-M12-헤테로아릴이다.
바람직하게는, R5는 특히 하기 화학식 1a의 화합물에서와 같이 임의로 치환된 C6-C12-아릴이다:
Figure pct00060
상기 화학식에서, A, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3은 본원에 정의된 바와 같고,
R16a, R16b, R16c, R16d, R16e는 독립적으로 수소, 할로겐(예: F, Cl 또는 Br), 임의로 치환된 C1-C6-알킬(예: 메틸), 할로겐화된 C1-C6-알킬(예: 트리플루오로메틸), CN, 하이드록시, C1-C6-알콕시(예: 메톡시), 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 또는 M3-M12-헤테로사이클릴이다. 바람직하게는, R16a, R16b, R16c, R16d, R16e는 독립적으로 수소, 할로겐(예: F, Cl 또는 Br), 또는 할로겐화된 C1-C6-알킬(예: 트리플루오로메틸)이다.
R5가 특히 하기 화학식의 화합물에서와 같이 임의로 치환된 M6-M12-헤테로아릴인 경우가 또한 바람직하다:
Figure pct00061
상기 화학식에서, A, R1, W, A1, Q, Y, R6, n1, n2, X1, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3은 본원에 정의된 바와 같고,
R16b, R16c, R16d, R16e는 독립적으로 수소, 할로겐(예: F, Cl 또는 Br), 임의로 치환된 C1-C6-알킬(예: 메틸), 할로겐화된 C1-C6-알킬(예: 트리플루오로메틸), CN, 하이드록시, C1-C6-알콕시(예: 메톡시), 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 또는 M3-M12-헤테로사이클릴이다. 바람직하게는, R16b, R16c, R16d, R16e는 독립적으로 수소, 할로겐(예: F, Cl 또는 Br), 또는 할로겐화된 C1-C6-알킬(예: 트리플루오로메틸)이다.
특정 양태에 따라서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00062
상기 화학식에서, A, R, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, R5는 본원에 정의된 바와 같고, R5는 본원에 기재된 바와 같이 바람직하게는 임의로 치환된 아릴이고, 특히 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 특히 임의로 치환된 피리디닐이다.
R5 또는 R16a, R16b, R16c, R16d, R16e와 관련하여, 치환된 C1-C6-알킬은 특히 하이드록시, C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노 및 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 모르폴리닐 또는 피페리디닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-C6-알킬, 특히 C1-C4-알킬을 포함한다.
특정 양태에 따라서, R16a, R16b, R16d, R16e는 수소이고, R16c는 수소와 상이하다(파라-일-치환).
추가의 특정 양태에 따라서, R16a, R16c, R16d, R16e는 수소이고, R16b는 수소와 상이하다(메타-일-치환).
R16a, R16b, R16c, R16d, R16e와 관련하여, M3-M12-헤테로사이클릴은 특히 모르폴리닐, 이미다졸릴 및 피라졸릴을 포함한다.
R7은 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 바람직하게는, R7은 수소이다.
R8은 수소, C1-C6-알킬(예: 메틸 또는 에틸), C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로프로필), 아미노-C1-C6-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬 또는 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 3-아제티디닐)이다. 바람직하게는, R8은 수소 또는 C1-C6-알킬(예: 메틸 또는 에틸)이다. 특히, R8은 수소이다.
특정 양태에 따라서, R8 및 R1은 함께 C1-C4-알킬렌(예: 1,2-에틸렌 또는 1,3-프로필렌)이고, 이에 따라, R8 및 R1은, R1이 결합된 Q에서의 원자 및 R8이 결합된 질소 원자와 함께, 특히, 4, 5 또는 6개의 환 원 원자(질소 원자 및 Q를 포함함)를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. W 및 A1 둘 다는 결합이고, 이러한 환은 하기 부분 구조로 나타낼 수 있다:
Figure pct00063
여기서, Q는 본원에 정의된 바와 같고(예: S(O)2), n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
R10은 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 바람직하게는, R10은 수소이다.
R11a는 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 바람직하게는, R11a는 수소이다.
R11b는 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 바람직하게는, R11b는 수소이다.
R14는 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 바람직하게는, R14는 수소이다.
R15는 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 바람직하게는, R15는 수소이다.
R17은 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬이다. 바람직하게는, R18은 수소이다.
R18은 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C12-사이클로알킬이다. 바람직하게는, R18은 수소이다.
본 발명의 화합물의 특정 양태는 다음 경우에 수득된다:
A는 벤젠 환이고,
R1은 C1-C6-알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, n-펜틸), C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬(예: 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필에틸), 할로겐화된 C1-C6-알킬(예: 3-플루오로프로프-1-일, 3-클로로프로프-1-일 또는 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일), 트리-(C1-C4-알킬)-실릴-C1-C4-알킬(예: 트리메틸실릴에틸), C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬(예: 에톡시에틸), C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실), C2-C6-알케닐(예: 프로프-1,2-엔-1-일), 임의로 치환된 C6-C12-아릴(예: 페닐, 3-메틸페닐), 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 2-피리딜, 3-피리딜, 2-F-피리딘-3-일, 5-F-피리딘-3일, 피리다진-3-일, 1-메틸-피롤-3일, 2-티에닐, 3-티에닐, 4-메틸-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디메틸-3-티에닐, 3-푸라닐, 5-메틸-2-푸라닐, 2,5-디메틸-3-푸라닐, 1,2-디아졸-4-일, 1-메틸-1,2-디아졸-4-일, 1,3-디메틸-1,2-디아졸-4-일, 1-에틸-1,2-디아졸-4-일, 1-디플루오로메틸-1,2-디아졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1,2-디아졸-4-일, 1-메틸-1,3-디아졸-4-일, 2-메틸-1,3-디아졸-4-일, 1,2-디메틸-1,3-디아졸-4-일, 2-메틸-1,3-티아졸-5-일, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-피롤리디닐, 3-옥세나틸, 3-메틸-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)이고;
W는 결합 또는 NR7이고;
A1은 결합이고;
Q는 -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
Y는 NR8 또는 결합이고;
n1은 1 또는 2이고;
n2는 1 또는 2이고;
R6은 수소, C1-C6-알킬(예: 메틸)이거나, 2개의 라디칼 R6은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고;
X1은 >N- 또는 >CH-이고;
R2는 수소, 할로겐(예: 불소), 또는 -CN이고;
m은 0 또는 1이고;
R3은 수소 또는 C1-C6-알킬(예: 메틸)이고;
Y1은 결합 또는 치환된 C1-C4-알킬렌(예: 메틸렌, 1,2-에틸렌)이고;
R4a는 수소, C1-C6-알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-부트-4-일, 2-메틸-프로프-3-일), C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬(예: 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 1-사이클로프로필에트-2-일, 1-사이클로펜틸에트-2-일, 사이클로헥실메틸), 할로겐화된 C1-C4-알킬(예: 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸), C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸), -CHO, C1-C4-알킬카보닐(예: 메틸카보닐, 에틸카보닐, 이소프로필카보닐), (할로겐화된 C1-C4-알킬)카보닐(예: 플루오로메틸카보닐, 디플루오로메틸카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, 1,1,1-트리플루오로에트-2-일카보닐, 1,1,1-트리플루오로프로프-3-일카보닐), C6-C12-아릴카보닐(예: 페닐카보닐), C1-C4-알콕시카보닐(예: 에톡시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐), C6-C12-아릴옥시카보닐(예: 페녹시카보닐) 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 3-옥세타닐, 3-시아노-3-옥세타닐)이거나;
R4a는 Y1에서 탄소 원자에 결합된 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌(예: 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌)이고;
R4b는 수소 또는 C1-C6-알킬(예: 메틸, 에틸)이거나;
R4a, R4b는 함께 임의로 치환된 C2-C6-알킬렌(예: 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 2-메틸-1,3-프로필렌, 2,2-디메틸-1,3-프로필렌, 2-메틸-2-하이드록시-1,3-프로필렌, 2-플루오로-부트-1,4-일렌, 1-옥소-부트-1,4-일렌, -CH2-사이클로프로프-1,2-일렌-CH2-)이고, 여기서, C2-C6-알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자(예: -CH2-CH2-O-CH2-CH2-)로 대체될 수 있고;
X2는 >CR12aR12b이고;
X3은 결합이고;
R5는 임의로 치환된 페닐(예: 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-시아노페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐) 또는 임의로 치환된 C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로헥실)이고;
R7은 수소 또는 C1-C6-알킬(예: 메틸)이고;
R8은 수소, C1-C6-알킬(예: 메틸 또는 에틸), 또는 C3-C12-사이클로알킬(예: 사이클로프로필)이거나;
R8, R1은 함께 C1-C4-알킬렌(예: 1,3-프로필렌)이고;
R12a는 수소, C1-C6-알킬(예: 메틸 또는 에틸)이고;
R12b는 수소이고;
R12a, R12b는 함께 임의로 치환된 C2-C4-알킬렌(예:1,3-프로필렌)이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 양태는 다음 경우에 수득된다:
A는 벤젠 환이고,
R1은 C1-C6-알킬(예: 에틸, n-프로필), C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬(예: 사이클로프로필메틸), 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴(예: 3 예를 들면, 1-메틸-1,2-디아졸-4-일, 1-메틸-1,3-디아졸-4-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1-에틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-F-피리딘-3-일, 5-F-피리딘-3일, 피리다진-3-일)이고;
W는 결합이고;
A1은 결합이고;
Q는 -S(O)2-이고;
Y는 NR8이고;
n1은 1 또는 2이고;
n2는 1 또는 2이고;
R6은 수소, C1-C6-알킬이거나, 2개의 라디칼 R6은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고;
X1은 >N- 또는 >CH-이고;
R2는 수소이고;
m은 1이고;
R3은 수소이고;
Y1은 결합이고;
R4a, R4b는 함께 임의로 치환된 C2-C6-알킬렌(예: 1,3-프로필렌)이고;
X2는 >CR12aR12b이고;
X3은 결합이고;
R5는 임의로 치환된 페닐(예: 페닐)이고;
R8은 수소이거나,
R12a는 수소이고;
R12b는 수소이다.
본 발명의 추가의 특정한 화합물은 하기 표 1 내지 24에 기재된 화학식 Ia의 개별적인 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다:
화학식 Ia
Figure pct00064
표 1
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 수소이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 수소이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 2
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 수소이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-F이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 3
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 수소이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-Cl이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 4
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 수소이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-CF3이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 5
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 수소이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 4-F이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 6
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 수소이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 4-Cl이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 7
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 5-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 수소이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 8
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 5-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-F이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 9
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 5-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-Cl이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 10
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 5-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-CF3이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 11
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 5-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 4-F이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 12
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 5-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 4-Cl이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 13
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 7-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 수소이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 14
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 7-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-F이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 15
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 7-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-Cl이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 16
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 7-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-CF3이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 17
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 7-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 4-F이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, >CR12aR12b, n1, n2, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 18
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 7-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 4-Cl이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 19
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 8-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 수소이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 20
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 8-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-F이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, >CR12aR12b, n1, n2, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 21
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 8-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-Cl이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 22
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 8-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 3-CF3이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 23
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 8-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 4-F이고, 화합물에 대한 R1, -X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
표 24
화학식 Ia의 화합물, 여기서, R6은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 H를 나타내고, -Y1-은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 결합을 나타내고, R2는 8-F이고, m은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 1이고, R3은 본원에 정의된 바와 같고, 특히 수소를 나타내고, R16은 4-Cl이고, 화합물에 대한 R1, X1-, n1, n2, >CR12aR12b, R4a, R4b의 조합은 각각의 경우에 표 A(A-1 내지 A-88) 중 하나의 라인에 상응한다.
Figure pct00065
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또한 추가의 특정한 본 발명의 화합물은 제조 실시예에 기재된 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다. 이들은 각각의 제조 예에 대해 예시된 화합물 뿐만 아니라 상응하는 유리 염기 및 유리 염기의 임의의 다른 생리학적으로 허용되는 염(예시된 화합물이 염인 경우), 또는 유리 염기의 임의의 생리학적으로 허용되는 염(예시된 화합물이 유리 염기인 경우)을 포함한다. 이들은 추가로 상기 화합물의 에난티오머, 부분입체이성체, 호변이성체 및 임의의 기타 이성체 형태를 포함하고, 이는 명백하게 또는 내제되어 개시된다.
화학식 I의 화합물은 당해 기술분야에 잘 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 적합한 방법은 하기 반응식에 개요된다.
반응식 1에 도시된 방법은 아미노테트랄린을 수득하기 위해 유용하고, 여기서, X1은 >N-이고, Y는 -NR8-이고, Q는 -S(O)2-이다.
반응식 1:
Figure pct00078
화학식 1의 아미노테트랄린 및 아미노인단을 문헌[참조: WO 2010092180 및 WO 2012020131]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 유리 페놀(2)을 보호 그룹 L1의 제거를 통해 접근할 수 있다(예: L1 = Me인 경우 화합물(1)을 삼브롬화붕소로 처리하여). 화학식 2의 페놀을 트리플루오로메탄설폰산 무수물 또는 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-5-클로로피리딘의 존재하에 트리플레이트(3)로 전환시킬 수 있다. 문헌[예: Chem. Sci. 2011, 2, 27-50]에 기재된 바와 같이, 팔라듐 공급원(예: Pd(II) 아세테이트 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), 리간드(예: 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 또는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐) 및 염기(예: 탄산세슘)의 존재하에 트리플레이트(3)에 사이클릭 아민 또는 아미드를 사용한 부흐발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 타입 아민화 또는 아미드화를 수행하여 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다. 트리플레이트(3)에 대안적으로, 상응하는 노나플레이트 또는 브로마이드를 사용하여 화합물(4)를 제조할 수 있다. 산(예: 트리플루오로아세트산 또는 포름산)의 존재하에 Boc-그룹의 탈보호는 화학식 5의 화합물을 야기한다. 염기(예: N,N-디메틸아미노피리딘 또는 피리딘)의 존재하에 설포닐 클로라이드로의 처리는 화합물(6)을 수득한다. 보호 그룹 L3(L3=에틸카바메이트의 경우, 예를 들면, 에탄올성 수산화칼륨)의 탈보호는 화학식 7의 유리 아민을 야기할 수 있다. 환원 시약(예: 나트륨시아노보로하이드라이드 및 빙초산)의 존재하에 상응하는 케톤 또는 알데히드를 사용하는 환원적 아민화 또는 아미드 형성, 이어서, 후속적인 환원은 화학식 8의 상응하는 고급 알킬화된 아민을 수득한다. 화합물(6)의 에틸카바메이트(L3)의 환원(예: 수소화알루미늄리튬을 사용함)은 직접적으로 화학식 8의 화합물(R4a=메틸 및 R4b=수소 또는 그 반대)을 야기한다.
반응식 1에서, 변수 R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R6, R8, X2, X3, n1, n2, 및 m은 본원에 정의된 바와 같고, X4는 -O-이고, L1 및 L3은 적합한 보호 그룹(예: L1 = Me, 및 L3 = COOEt)이다.
반응식 2에 도시된 방법은 아미노테트랄린 또는 아미노인단을 수득하기 위해 유용하고, 여기서, X1은 -CH-이고, Y는 -NR8-이고, Q는 -S(O)2-이다.
반응식 2:
Figure pct00079
화학식 3의 트리플레이트를 아연 및 팔라듐(예: 아연, TMSCl, 1,2-디브로모에탄, Pd(dba)2, 및 dppf)의 존재하에 상응하는 알킬요오다이드와 반응시켜 네기시(Negishi)-커플링을 겪을 수 있고[참조: Austr. J. Chem. 2004, 57, 107], 화학식 9의 화합물을 야기한다. 대안적으로, 트리플레이트(3)를 상응하는 붕소 시약(붕소산, 에스테르 또는 트리플루오로보레이트)으로 팔라듐 공급원(예: 팔라듐디벤질리딘 아세톤), 리간드(예: 2-디사이클로헥실-포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐) 및 염기(예: 탄산세슘)의 존재하에 스즈키(Suzuki)-커플링하여 화학식 9의 화합물을 야기한다. 산(예: 트리플루오로아세트산 또는 포름산)의 존재하에 Boc-그룹의 탈보호는 화학식 10의 화합물을 야기한다. 염기(예: N,N-디메틸아미노피리딘 또는 피리딘)의 존재하에 설포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 11의 화합물을 수득한다. 보호 그룹 L3(L3=에틸카바메이트의 경우, 예를 들면, 에탄올성 칼륨 하이드록사이드)을 탈보호하여 화학식 12의 유리 아민을 야기할 것이다. 환원 시약(예: 나트륨시아노보로하이드라이드 및 빙초산)의 존재하에 상응하는 케톤 또는 알데히드를 사용하는 환원적 아민화 또는 아미드 형성, 이어서, 후속적인 환원은 화학식 13의 상응하는 고급 알킬화 아민을 수득한다. 화합물 11의 에틸카바메이트(L3)(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용함)의 환원은 화학식 13의 화합물(R4a=메틸 및 R4b=수소 또는 그 반대)을 직접적으로 야기한다.
반응식 2에서, 변수 R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R6, R8, X2, X3, n1, n2 및 m은 본원에 정의된 바와 같고, L3은 적합한 보호 그룹(예: L3 = COOEt)이다.
화학식 I의 화합물은 글리신 수송체, 특히 글리신 수송체 1(GlyT1)을 억제할 수 있다.
글리신 수송체 활성, 특히 GlyT1 활성을 억제하는 본 발명에 따른 화합물의 효용성은 당해 기술분야에 공지된 방법론에 의해 입증될 수 있다. 예를 들면, 사람 GlyT1c 발현 재조합 hGlyT1c_5_CHO 세포를 사용하여 화학식 I의 화합물에 의한 글리신 흡수 및 이의 억제(IC50)를 측정할 수 있다.
화학식 I의 화합물들 중, 낮은 농도에서 효과적인 억제를 달성하는 것들이 바람직하다. 특히, IC50 < 1μMol의 수준, 더욱 바람직하게는 IC50 < 0.5μMol의 수준, 특히 바람직하게는 IC50 < 0.2μMol의 수준, 가장 바람직하게는 IC50 < 0.1μMol의 수준에서 글리신 수송체 1(GlyT1)을 억제하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 높은 친화도와 높은 대사 안정성을 겸비한다.
화합물의 대사 안정성은, 예를 들면, 특정한 종(예를 들면, 래트, 개 또는 사람)로부터의 간 마이크로솜을 사용하여 이러한 화합물의 용액을 항온배양하고, 이들 조건하에 화합물의 반감기를 측정하여 측정할 수 있다[참조: RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44]. 이와 관련하여, 화합물의 대사 안정성이 개선되는 것을 측정된 더 긴 반감기로부터 결론을 내릴 수 있다. 사람 간 마이크로솜의 존재하에 안정성은 사람 간에서 화합물의 대사 분해를 예측할 수 있게 하기 때문에 특히 중요하다. 따라서, 증가된 대사 안정성(간 마이크로솜 시험으로 측정됨)을 갖는 화합물은 가능하게는 또한 간에서 보다 느리게 분해된다. 간에서 더 느린 대사 분해는 체내 화합물의 더 높은/높거나 더 장시간-지속되는 농도(active levels)를 야기할 수 있어서, 본 발명의 화합물의 제거 반감기를 증가시킨다. 증가되는 활성 수준 및/또는 장시간-지속되는 활성 수준은 치료학적 치료에서 더 우수한 화합물의 활성을 야기할 수 있다. 또한, 개선된 대사 안정성은 경구 투여 후 증가된 생체이용률을 야기할 수 있는데, 이는 화합물이 장에서 흡수 후 간에서 더 낮은 대사 분해로 되도록 하기 때문이다(소위 1차 통과 효과(first pass effect)). 증가된 경구 생체이용률은, 화합물의 증가된 농도(활성 수준) 때문에, 경구 투여 후 화합물의 더 우수한 활성을 야기할 수 있다.
화학식 I의 화합물 중에서, 사람 간 마이크로솜에 대해 우수하거나 적정한 대사 안정성을 나타내는 것이 특히 바람직하다. 특히, 화학식 I의 화합물은 마이크로솜 청소율을 mClint,u < 500 L/h/kg의 수준, 보다 바람직하게는 mClint,u < 100L/h/kg의 수준, 특히 바람직하게는 mClint,u < 50L/h/kg의 수준, 가장 바람직하게는 mClint,u < 5 L/h/kg의 수준에서 나타내는 것이 바람직하다.
추가의, 화학식 I의 화합물은 개선된 경구 생체이용률 및/또는 증가된 뇌 이용가능성을 야기할 수 있는 바람직한 유출 특성을 나타낸다. 특정 양태에 따라서, 본 발명의 화합물은 높은 친화도 및 높은 대사 안정성과 바람직한 유출 특성을 겸비한다.
화합물의 유출 특성은 잘 공지된 검정으로 측정될 수 있다(예: Caco-2, MDCK 검정).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 약제로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 불활성 담체 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 글리신 수송체 GlyT1을 억제하기 위한 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도 및 상응하는 글리신 수송체 GlyT1의 억제 방법에 관한 것이다.
NMDA 수용체는 광범위한 CNS 과정들에서 중심이 되며, 사람 또는 기타 종들의 각종 질환에서의 이의 역할이 기술되어 왔다. GlyT1 억제제는 시냅스로부터의 글리신 제거를 느리게 하여 시냅스의 글리신 수준을 상승시킨다. 이는 NMDA 수용체 상의 글리신 결합 부위의 점유를 증가시키게 되고, 이에 의해 시냅스전 말단으로부터 글루타메이트 방출 후 NMDA 수용체의 활성화가 증가된다. 따라서, 글리신 수송 억제제 및 특히 글리신 수송체 GlyT1 억제제는 다양한 신경 장애 및 정신 장애를 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 추가로, 글리신 A 수용체는 사람 또는 기타 종들의 각종 질환에 관여한다. 글리신 수송 억제에 의한 세포외 글리신 농도 증가는 글리신 A 수용체의 활성을 증진시킬 수 있다. 따라서, 글리신 수송 억제제 및 특히 글리신 수송체 GlyT1 억제제는 다양한 신경 장애 및 정신 장애를 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 신경 장애 또는 정신 장애 치료용 약제 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도 및 상기 장애의 상응하는 치료 방법에 관한 것이다.
특정 양태에 따르면, 상기 장애는 글리신성 또는 글루타메이트성 신경전달 기능장애와 관련된다.
추가의 특정 양태에 따르면, 장애는 다음의 상태 또는 질환 중 하나 이상이다: 정신분열증의 양성 증후와 음성 증후를 둘 다 포함하는, 정신분열증(편집형, 혼란형, 긴장형 또는 미분화형), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애 및 물질-유도성 정신병적 장애, 및 기타 정신병을 포함하는 정신분열증 또는 정신병적 장애; 치매(알츠하이머병, 허혈, 다발경색 치매, 외상, 혈관 장애 또는 뇌졸중, HIV 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 크로이펠츠-야콥병, 출생시의 저산소증, 기타 일반적인 의학적 상태 또는 물질 남용 관련)를 포함하는 인지 장애; 섬망, 기억 장애 또는 노인성 인지 저하를 포함하는 인지 손상; 급성 스트레스 장애, 광장 공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질-유도성 불안 장애 및 일반적인 의학적 상태로 인한 불안을 포함하는 불안 장애; 물질-관련 장애 및 중독성 행동(물질-유도성 섬망, 지속적 치매, 지속적 기억 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애; 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 최면제 또는 항불안제를 포함하는 물질로부터의 내성, 의존성 또는 금단 포함); 비만, 신경성 폭식증 및 강박 섭식 장애; 양극성 장애, 우울 장애를 포함하는 기분 장애; 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함하는 우울증, 월경전 증후군(PMS) 및 월경전 불쾌 장애(PDD), 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애 및 물질-유도성 기분 장애; 학습 장애, 자폐 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)를 비롯한 주의력 결핍 장애 및 품행 장애를 포함하는 전반적 발달 장애; 운동불능 및 운동불능-근경직 증후군(파킨슨병, 약물-유도성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다발계 위축증, 피질기저 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합증 및 기저핵 석회화 포함), 약물-유도성 파킨슨증(예를 들면, 신경이완제-유도성 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도성 급성 긴장이상, 신경이완제-유도성 급성 정좌불능, 신경이완제-유도성 지연성 운동이상 및 약물-유도성 체위성 진전), 질 드라 뚜렛 증후군, 간질, 근육 경련, 및 근육 경직 또는 진전을 포함한 허약 관련 장애를 포함하는 운동 장애; 운동이상[진전(예를 들면, 안정시 진전, 체위성 진전 및 의도 진전), 무도병(예를 들면, 시드넘 무도병, 헌팅턴병, 양성 유전성 무도병, 신경유극세포증, 증상성-무도병, 약물-유도성 무도병 및 편무도병), 간대성 근경련(전신성 간대성 근경련 및 국소성 간대성 근경련 포함), 틱(단순형 틱, 복합형 틱 및 증상성 틱 포함) 및 긴장이상(특발성 긴장이상, 약물-유도성 긴장이상, 증상성 긴장이상 및 발작성 긴장이상과 같은 전신성 긴장이상, 및 안검 경련증, 구강하악 긴장이상, 경련성 긴장이상, 경련성 사경증, 축성 긴장이상, 긴장이상성 서경 및 편마비성 긴장이상과 같은 국소성 긴장이상 포함) 포함]; 요실금; 안구 손상, 망막증 또는 눈의 반상 변성, 이명증, 난청 및 청력 손실 및 뇌부종을 포함하는 신경원 손상; 구토; 및 불면증 및 기면증을 포함하는 수면 장애.
추가의 특정 양태에 따르면, 장애는 통증, 특히 만성 통증 및 특히 신경병증성 통증이다.
통증은 급성 통증과 만성 통증으로 분류될 수 있다. 급성 통증과 만성 통증은 이들의 병인, 병리생리학, 진단 및 치료에 있어서 상이하다.
조직 손상 후에 발생하는 급성 통증은 자한적(self-limiting)이며, 계속되는 조직 손상에 대한 경고로서 작용하고, 조직 회복 후에는 일반적으로 가라앉을 것이다. 경증 불안 외에 급성 통증과 관련한 정신적 증상은 아주 적다. 급성 통증은 본질상 침해적이며, A-델타 및 C-다형 통증 수용체들의 화학적, 기계적 및 열적 자극 후에 발생한다.
반면, 만성 통증은 보호적인 생물학적 기능을 제공하지 않는다. 조직 손상의 증상이라기보다 그 자체로 질환이다. 만성 통증은 지속적이고, 자한적이지 않으며, 초기 손상 후 수년, 아마도 수십년 동안 계속될 수 있다. 만성 통증은 다수의 치료 용법에 반응하지 않을 수 있다. 만성 통증과 관련한 정신적 증상으로는 만성 불안, 공포, 우울증, 불면증 및 사회적 상호작용의 장애가 포함된다. 만성 비-악성 통증은 본질상 주로 신경병증성이며, 말초 또는 중추 신경계 손상을 포함한다.
급성 통증 및 만성 통증은 상이한 신경-생리학적 과정에 의해 일어나기 때문에 상이한 종류의 치료에 반응하는 경향이 있다. 급성 통증은 본질상 체성 또는 내장성일 수 있다. 체성 통증은 매우 국한된 지속적 통증인 경향이 있고, 날카롭거나 쑤시거나 쿡쿡 찌르는 듯하거나 갉는 듯하다고 설명된다. 반면, 내장성 통증은 분포가 모호한 경향이 있고, 본질상 발작적이며, 일반적으로 본질상 깊숙하거나 쑤시거나 쥐어짜는 듯하거나 격심하다고 설명된다. 급성 통증의 예로는 수술후 통증, 외상 관련 통증 및 관절염 통증이 포함된다. 급성 통증은 일반적으로 오피오이드 또는 비-스테로이드성 항염증 약물을 이용한 치료에 반응한다.
급성 통증과 달리, 만성 통증은 본질상 타는 듯하고 전기가 흐르는 듯 찌릿찌릿하고 저리고 찌르는 듯하다고 설명된다. 지속적이거나 발작성으로 발생할 수 있다. 만성 통증의 특징은 만성 이질통 및 통각과민이다. 이질통은 가벼운 접촉과 같은, 정상적으로는 통증 반응을 유발하지 않는 자극으로부터 오는 통증이다. 통각과민은 정상적으로는 통증 자극에 대한 민감성이 증가된 것이다. 일차 통각과민은 손상 부위 내에서 바로 발생한다. 이차 통각과민은 손상 주변의 피해입지 않은 부위에서 발생한다. 만성 통증의 예로는 복합 부위 통증 증후군, 말초 신경병증으로부터 일어난 통증, 수술후 통증, 만성 피로 증후군 통증, 긴장성 두통, 기계적 신경 손상으로부터 일어난 통증, 및 암, 대사 질환, 신경친화성 바이러스 질환, 신경독성, 염증, 다발성 경화증 등의 질환과 관련된 극심한 통증 또는 스트레스 또는 우울증의 결과로서 또는 이와 관련되어 일어난 모든 통증이 포함된다.
오피오이드는 저렴하고 효과적이지만, 이를 사용하면 심각하고 잠재적으로는 생명을 위협하는 부작용, 가장 두드러지게는 호흡 저하와 근육 경직이 일어난다. 또한, 메스꺼움, 구토, 변비, 소양증 및 요폐로 인해 투여될 수 있는 오피오이드 용량이 제한되기 때문에, 환자는 이러한 고통스러운 부작용을 겪기보다 최적 이하의 통증 억제를 수용하도록 선택하는 경우가 흔하다. 또한, 이러한 부작용 때문에 환자는 종종 장기간의 입원을 필요로 하기도 한다. 오피오이드는 중독성이 크고 다수의 분야에서 관리 대상이 되는 약물이다.
화학식 I의 화합물은 정신분열증, 양극성 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함한 우울증, 월경전 증후군(PMS) 및 월경전 불쾌 장애(PDD), 학습 장애, 자폐 장애를 포함한 전반적 발달 장애, 주의력 결핍/과다행동 장애를 포함한 주의력 결핍 장애, 뚜렛 장애를 포함한 틱 장애, 공포증 및 외상후 스트레스 장애를 포함한 불안 장애, 치매, AIDS 치매, 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병, 경련, 간대성 근경련, 근육 연축, 이명 및 청각 장애 및 손실과 관련된 인지 장애의 치료에 특히 유용하다.
특정 인지 장애는 치매, 섬망, 기억 장애 및 노인성 인지 저하를 포함한 인지 손상이다.
특정 불안 장애는 범불안 장애, 강박 장애 및 공황 발작이다.
특정 정신분열증 또는 정신병리는 편집형, 혼란형, 긴장형 또는 미분화형 정신분열증 및 물질-유도성 정신병적 장애이다.
화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 특정 신경학적 장애로는 특히, 치매, 인지 손상, 주의력 결핍 과다행동 장애와 같은 인지 장애가 포함된다.
화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 특정 정신의학적 장애로는 특히, 불안 장애, 우울증과 같은 기분 장애 또는 양극성 장애, 정신분열증, 정신병적 장애가 포함된다.
치료의 맥락에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도는 방법을 포함한다. 상기 방법에서는, 일반적으로 약제학적 및 수의학적 실시에 따라 제형화된 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 치료하고자 하는 개체, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람에게 투여한다. 이러한 치료를 지시할 것인지와 어떠한 형태로 수행할 것인지는 개개의 경우에 따라 다르며, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능장애, 특정 징후, 증상 및/또는 기능장애의 발생 위험 및 기타 인자들을 고려하여 의학적 평가(진단)를 내린다.
일반적으로, 치료는 적절한 경우 기타의 약물 또는 약물-함유 제제와 함께 또는 교대로, 단일 또는 반복 매일 투여에 의해 수행된다.
본 발명은 또한 개체, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로는 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과 함께 불활성 담체(예를 들면, 약제학적으로 허용되는 부형제) 및 적절한 경우 기타 약물들을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물들은 예를 들면 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내로 투여될 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예로는 분제, 과립, 정제, 특히 필름 정제, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 당-피복 정제, 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐, 좌약 또는 질 의약 형태와 같은 고체상 의약 형태, 연고, 크림, 하이드로겔, 페이스트 또는 플라스터와 같은 반고체상 의약 형태 및 용액, 유화액, 특히 수중유 유화액, 현탁액, 예를 들면 로션, 주사 제제 및 주입 제제 및 점안액 및 점이액과 같은 액상 의약 형태가 있다. 이식형 방출 장치를 또한 본 발명에 따른 억제제를 투여하는데 사용할 수 있다. 또한, 리포솜 또는 미세구를 사용하는 것도 가능하다.
조성물을 제조할 때, 본 발명에 따른 화합물은 임의로 하나 이상의 담체(부형제)와 혼합되거나 희석된다. 담체(부형제)는 활성 화합물을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체상, 반고체상 또는 액상 재료일 수 있다.
적합한 담체(부형제)는 전문가 의학 논문에 열거되어 있다. 또한, 제형은 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제; 산화방지제; 자극방지제; 킬레이트제; 피복 보조제; 유화 안정화제; 필름 형성제; 겔 형성제; 방취제; 맛 교정제; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 가용화제; 중화제; 확산 촉진제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 리패팅제(refatting agent) 및 오버패팅제(overfatting agent); 연고, 크림 또는 오일용 원료; 실리콘 유도체; 확산 보조제; 안정화제; 멸균제; 좌약 베이스; 정제 보조제, 예를 들면 결합제, 충전제, 활탁제, 붕해제 또는 피복제; 추진제; 건조제; 불투명화제; 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 광유와 같은 약제학적으로 허용되는 보조 물질들을 포함할 수 있다. 이와 관련하여 제형은 예를 들면 문헌[참조: Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996]에 기술된 바와 같은 전문가 지식을 기반으로 한다.
화학식 I의 화합물은 또한 기타 치료제와의 병용에 적합할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한,
i) 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 포함하는 병용물;
ii) 상기 i)에 정의된 바와 같은 병용 생성물 및 적어도 하나의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물;
iii) 본원에 정의된 바와 같은 장애, 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 약제 제조에서의 상기 i)에 정의된 바와 같은 병용물의 용도;
iv) 본원에 정의된 바와 같은 장애, 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 상기 i)에 정의된 바와 같은 병용물;
v) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 용량형 및 동시 치료 투여를 위한 각각 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한 하나 이상의 추가의 용량형을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 장애, 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 부재 키트(kit-of-parts);
vi) 치료에 사용하기 위한 상기 i)에 정의된 바와 같은 병용물;
vii) 상기 i)에 정의된 바와 같은 병용물의 유효량을 투여함을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 장애, 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하는 방법;
viii) 본원에 정의된 바와 같은 장애, 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 상기 i)에 정의된 바와 같은 병용물
을 제공한다.
본 발명의 병용 요법제는 부가적으로 투여될 수 있다. 부가적(adjunctive) 투여란 각 성분들이 개별적인 약제학적 조성물 또는 장치의 형태로 연속적으로 또는 중복하여 투여됨을 의미한다. 이러한 둘 이상의 치료제의 치료 투여 용법은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 일반적으로 언급되고 있으며, 본원에서는 부가적 치료 투여라고 칭하고; 이는 추가적(add-on) 치료 투여라고도 알려져 있다. 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 개별적으로, 그러나 연속적으로 또는 중복하여 환자가 투여받는 임의의 모든 치료 용법은 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에 기술된 바와 같은 부가적 치료 투여의 한 양태에서는 통상적으로 일정 시간 동안 하나 이상의 성분의 치료 투여에 대해 환자를 안정화시킨 후에 또다른 성분을 투여한다.
본 발명의 병용 요법제들은 동시에 투여될 수도 있다. 동시 투여란 두 성분을 다 포함하거나 함유한 단일 약제학적 조성물 또는 장치 또는 각각 하나의 성분을 포함한 개별적 조성물 또는 장치의 형태로 개개의 성분들이 동시에 함께 투여되는 치료 용법을 의미한다. 이러한 동시 병용을 위한 개개의 개별 성분들의 병용은 부재 키트의 형태로 제공될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 항정신병제의 치료 투여를 받고 있는 환자에게 화학식 I의 화합물을 부가적 치료 투여함으로써 정신병적 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 항정신병제의 치료 투여를 받고 있는 환자에서 정신병적 장애를 치료하기 위한 부가적 치료 투여용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 항정신병제의 치료 투여를 받고 있는 환자에서 정신병적 장애를 치료하기 위한 부가적 치료 투여에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 투여를 받고 있는 환자에게 적어도 하나의 항정신병제를 부가적 치료 투여함으로써 정신병적 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 투여를 받고 있는 환자에서 정신병적 장애를 치료하기 위한 부가적 치료 투여용 약제의 제조에서의 적어도 하나의 항정신병제의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료 투여를 받고 있는 환자에서 정신병적 장애를 치료하기 위한 부가적 치료 투여를 위한 적어도 하나의 항정신병제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 적어도 하나의 항정신병제와 병용하여 동시 치료 투여함으로써 정신병적 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 정신병적 장애 치료에서 동시 치료 투여용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 항정신병제의 병용물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 정신병적 장애 치료에서 동시 치료 투여를 위한 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 항정신병제의 병용물을 제공한다. 본 발명은 또한 정신병적 장애 치료에서 적어도 하나의 항정신병제와 함께 동시 치료 투여하기 위한 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 정신병적 장애 치료에서 적어도 하나의 항정신병제와 함께 동시 치료 투여에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 정신병적 장애 치료에서 화학식 I의 화합물과 함께 동시 치료 투여하기 위한 약제 제조에서의 적어도 하나의 항정신병제의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 정신병적 장애 치료에서 화학식 I의 화합물과 함께 동시 치료 투여에 사용하기 위한 적어도 하나의 항정신병제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 기분 안정화제 또는 항조증제를 포함하는 약제학적 조성물을 동시 치료 투여함으로써 정신병적 장애를 치료하는 방법, 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 기분 안정화제 또는 항조증제를 포함하는 약제학적 조성물, 정신병적 장애 치료용 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 기분 안정화제 또는 항조증제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도, 및 정신병적 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 기분 안정화제 또는 항조증제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
항정신병제로는 전형적 및 비전형적 항정신병 약물이 둘 다 포함된다. 본 발명에 유용한 항정신병 약물의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로페리돌, 피모지드 및 드로페리돌과 같은 부티로페논; 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 페르페나진, 플루페나진, 트리플루프로마진, 프로클로르페라진 및 아세토페나진과 같은 페노티아진; 티오틱센 및 클로르프로틱센과 같은 티옥산텐; 티에노벤조디아제핀; 디벤조디아제핀; 벤즈이속사졸; 디벤조티아제핀; 이미다졸리디논; 벤즈이소티아졸릴피페라진; 라모트리긴과 같은 트리아진; 록사핀과 같은 디벤족사제핀; 몰린돈과 같은 디하이드로인돌론; 아리피프라졸; 및 항정신병 활성을 갖는 이의 유도체들이 포함된다.
선택된 항정신병 약물의 상품명 및 공급사의 예는 다음과 같다: 클로자핀(상품명: CLOZARIL®, 공급사: Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); 올란자핀(상품명: ZYPREX®, 공급사: Lilly); 지프라시돈(상품명: GEODON®, 공급사: Pfizer); 리스페리돈(상품명: RISPERDAL®, 공급사: Janssen); 퀘티아핀 푸마레이트(상품명: SEROQUEL®, 공급사: AstraZeneca); 할로페리돌(상품명: HALDOL®, 공급사: Ortho-McNeil); 클로르프로마진(상품명: THORAZINE®, 공급사: SmithKline Beecham (GSK)); 플루페나진(상품명: PROLIXIN®, 공급사: Apothecon, Copley, Schering, Teva 및 American Pharmaceutical Partners, Pasadena); 티오틱센(상품명: NAVANE®, 공급사: Pfizer); 트리플루오페라진(10-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-2-(트리플루오로메틸)페노티아진 디하이드로클로라이드, 상품명 STELAZINE®, 공급사: Smith Klein Beckman); 페르페나진(상품명: TRILAFON®, 공급사: Schering); 티오리다진(상품명: MELLARIL®, 공급사: Novartis, Roxane, HiTech, Teva 및 Alpharma); 몰린돈(상품명: MOBAN®, 공급사: Endo); 및 록사핀(상품명: LOXITANE®, 공급사: Watson). 추가로, 벤페리돌(Glianimon®), 페라진(Taxilan®) 또는 멜페론(Eunerpan®)을 사용할 수 있다. 그 밖의 항정신병 약물로는 프로마진(상품명: SPARINE®), 트리플루르프로마진(상품명: VESPRI N®), 클로르프로틱센(상품명: TARACTAN®), 드로페리돌(상품명: INAPSINE®), 아세토페나진(상품명: TINDAL®), 프로클로르페라진(상품명: COMPAZINE®), 메토트리메프라진(상품명: NOZINAN®), 피포티아진(상품명: PIPOTRIL®), 지프라시돈 및 호페리돈이 포함된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애를 치료하는데 적합한 적어도 하나의 약제의 치료 투여를 받고 있는 환자에게 화학식 I의 화합물을 부가적 치료 투여함으로써 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애를 치료하는데 적합한 적어도 하나의 약제의 치료 투여를 받고 있는 환자에서의 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 부가적 치료 투여용 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애를 치료하는데 적합한 적어도 하나의 약제의 치료 투여를 받고 있는 환자에서의 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 부가적 치료 투여에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 투여를 받고 있는 환자에게 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에 적합한 적어도 하나의 약제를 부가적 치료 투여함으로써 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 투여를 받고 있는 환자에서의 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 부가적 치료 투여용 약제 제조에서의 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에 적합한 적어도 하나의 약제의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료 투여를 받고 있는 환자에서의 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 부가적 치료 투여를 위한, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에 적합한 적어도 하나의 약제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에 적합한 적어도 하나의 약제와 병용하여 동시 치료 투여함으로써 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에서의 동시 치료 투여용 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물 및 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에 적합한 적어도 하나의 약제의 병용물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에서 동시 치료 투여를 위한 화학식 I의 화합물 및 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에 적합한 적어도 하나의 약제의 병용물을 제공한다. 본 발명은 또한 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애의 치료에서 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에 적합한 적어도 하나의 약제와의 동시 치료 투여를 위한 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애의 치료에서 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에 적합한 적어도 하나의 약제와의 동시 치료 투여에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애의 치료에서 화학식 I의 화합물과의 동시 치료 투여를 위한 약제 제조에서의 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에 적합한 적어도 하나의 약제의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애의 치료에서 화학식 I의 화합물과 동시 치료 투여하기 위한, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애 치료에 적합한 적어도 하나의 약제를 제공한다.
본 발명에 유용한 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애의 치료에 적합한 약제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 콜린에스테라제 억제제 및, 니코틴성 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체, NMDA 수용체, 아밀로이드 형성, 미토콘드리아 기능장애, 질환 관련 칼페인 활성, 신경염증, 종양 괴사 인자 수용체, NF-카파B, 퍼옥시솜 증식자 활성자 수용체 감마, 아포지단백질 E 변이체 4(ApoE4), 질환 관련 HPA 축 증가, 간질성 방전, 혈관 기능장애, 혈관 위험 인자 및 산화 스트레스를 표적으로 하는 약제들이 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 콜린에스테라제 억제제로는, 예를 들면, 타크린, 도네페질, 갈란타민 및 리바스티그민이 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 NMDA 수용체 표적 약제로는, 예를 들면, 메만틴이 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는, 증가된 HPA 축 활성에 작용하는 적합한 약제로는, 예를 들면, CRF1 길항제 또는 V1b 길항제가 포함된다.
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제의 치료 투여를 받고 있는 환자에게 화학식 I의 화합물을 부가적 치료 투여함으로써 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제의 치료 투여를 받고 있는 환자에서의 통증을 치료하기 위한 부가적 치료 투여용 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제의 치료 투여를 받고 있는 환자에서의 통증을 치료하기 위한 부가적 치료 투여에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 투여를 받고 있는 환자에게 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제를 부가적 치료 투여함으로써 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 투여를 받고 있는 환자에서의 통증을 치료하기 위한 부가적 치료 투여용 약제 제조에서의 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료 투여를 받고 있는 환자에서의 통증을 치료하기 위한 부가적 치료 투여를 위한, 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제와 병용하여 동시 치료 투여함으로써 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 통증 치료에서의 동시 치료 투여용 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물 및 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제의 병용물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 통증 치료에서 동시 치료 투여를 위한 화학식 I의 화합물 및 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제의 병용물을 제공한다. 본 발명은 또한 통증 치료에서 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제와의 동시 치료 투여를 위한 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 통증 치료에서 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제와의 동시 치료 투여에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 통증 치료에서 화학식 I의 화합물과의 동시 치료 투여를 위한 약제 제조에서의 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 통증 치료에서 화학식 I의 화합물과 동시 치료 투여하기 위한, 통증 치료에 적합한 적어도 하나의 약제를 제공한다.
본 발명에 유용한 통증 치료에 적합한 약제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, NSAID(비스테로이드 소염성 약물), 카바마제핀 및 가바펜틴과 같은 항경련 약물, 나트륨 채널 차단제, 항우울증 약물, 칸나비노이드 및 국소 마취제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 적합한 약제로는, 예를 들면, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파라세타몰, 트라마돌, 메타돈, 벤라팍신, 이미프라민, 둘록세틴, 부프로피온, 가바펜틴, 프레가발린, 라모트리긴, 펜타닐, 파레콕시브, 네포팜, 레미펜타닐, 페티딘, 디클로페낙, 로페콕시브, 날부핀, 서펜타닐, 페티딘, 디아모르핀 및 부토르파놀이 포함된다.
당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 기타 치료제, 예를 들면, 5HT3 길항제, 세로토닌 작용제, NK-1 길항제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 트리사이클릭 항우울제, 도파민성 항우울제, H3 길항제, 5HT1A 길항제, 5HT1 B 길항제, 5HT1 D 길항제, D1 작용제, M1 작용제와 같은 항우울제 및/또는 항경련제 뿐만 아니라 인지기능 향상제와 함께 유리하게 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 5HT3 길항제로는, 예를 들면, 온단세트론, 그라니세트론, 메토클로프라미드가 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 세로토닌 작용제로는 수마트립탄, 로우월신(rauwolscine), 요힘빈, 메토클로프라미드가 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 SSRI로는 플루옥세틴, 시탈로프람, 페목세틴, 플루복사민, 파록세틴, 인달핀, 세르트랄린, 지멜딘이 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 SNRI로는 벤라팍신 및 레복세틴이 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 트리사이클릭 항우울제로는 이미프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민 및 노르트립틸린이 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 도파민성 항우울제로는 부프로피온 및 아미넵틴이 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 적합한 항경련제로는, 예를 들면, 디발프록스, 카바마제핀 및 디아제팜이 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 제한 없이 설명하기 위해 제공된다.
화합물들은 C18-재료 상에서 신속한 구배로 HPLC-MS를 통해 일반적으로 기록되는 질량 분석법(전기분무-이온화(ESI) 방식)에 의해 특성화되었다.
제조 실시예
실시예 1: N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드
Figure pct00080
1.1 N-(1-벤질-7-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-일)프로피온아미드
Figure pct00081
딘-스타크(Dean-Stark) 장치, 가열 맨틀 및 자석 교반바가 장착된 3-구 플라스크에 1-벤질-7-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(120g, 451mmol), 프로피온아미드(82g, 1126mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(17.14g, 90mmol), 이어서, 톨루엔(1.8 L)을 채웠다. 수득한 용액을 5일 동안 환류하에 가열하고, HPLC로 모니터링하였다(남아있는 출발 물질의 약 16%). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 8% 수성 중탄산나트륨 용액(250mL) 및 물(250mL)로 세척하였다. 층을 분리시켰다. 유기 층을 농축시켜 거의 건조시키고, 상을 이소프로필알콜(100mL)로 증류시켰다. 조 생성물을 기계적 교반바, 가열 맨틀 및 질소 유입구가 장착된 플라스크로 이동시켰다. 이소프로필알콜(500mL)을 플라스크로 첨가하고, 현탁액을 62℃로 가열하고, 모든 고체를 용해시켰다. 현탁액을 2시간 동안 30℃로 냉각되게 하고, 이어서, 5℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 헵탄/이소프로필알콜의 혼합물(4:1, 100mL)로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 93.5g(수율: 65%) 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS [M+NH4+] = 338 C21H23NO2에 대한 계산치 = 321.
1.2 N-((1R,2S)-1-벤질-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)프로피온아미드
Figure pct00082
클로로사이클로옥타디엔 로듐(I) 이량체(0.802g, 1.63mmol, 3.25mmol의 Rh), Josiphos SL-J216-2(2.199g, 3.42mmol), 및 N-(1-벤질-7-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-일)프로피온아미드(440g, 1.37mol)를 금속 반응기에서 합하고, 용기를 아르곤으로 불활성화시켰다. 탈기된 메탄올(4.40l)을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 아르곤하에 50℃에서 20분 동안 교반하였다. 용기를 60 psig의 수소로 가압하고, 55℃에서 40시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 완전한 전환 및 95.9% ee를 나타내었다. 조 환원 생성물의 메탄올 용액을 농축시키고, 헵탄으로 분쇄하여 428.2g(수율: 91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS [M+N+] = 324 C21H25NO2에 대한 계산치 = 323.
1.3 (1R,2S)-1-벤질-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민 헤미설페이트
Figure pct00083
98.0g(303mmol)의 N-((1R,2S)-1-벤질-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)프로피온아미드를 물(882mL) 및 882mL의 아세트산에서 25℃에서 슬러리화하였다. 이러한 현탁액에 진한 황산(323mL, 3.3x vol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에(108 내지 109℃) 68시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 1.5 L의 물을 첨가하였다. 슬러리를 4℃로 냉각시키고, 고체를 여과제거하였다. 이어서, 고체를 400mL의 아세토니트릴 중 실온에서 슬러리화하였다. 30분 동안 교반한 후, 고체를 빙 욕에서 냉각시키고, 여과하고, 냉각된 아세토니트릴로 세척하고, 진공 오븐에서 45℃에서 건조시켜 71.43g(113mmol, 75%)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
1.4 (7S,8R)-7-아미노-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올
Figure pct00084
기계적 교반기, 온도 프로브, 질소 유입구가 장착되고, 수성 수산화칼륨 스크러버가 부착된 10L 반응기를 730g(2212mmol)의 (1R,2S)-1-벤질-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-아민 헤미설페이트, 및 3.7L(3.27E+04mmol, 48%wt 용액) 브롬화수소로 채웠다. 반응 혼합물을 110 내지 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발성 물질을 증류시켰다. 반응기를 실온으로 냉각시키고, 8.0 L의 물을 채워서 농후한 백색 슬러리를 수득하였다. 반응기를 -5℃로 냉각시키고, 3.5 L의 수성 수산화암모늄 용액(20%)을 pH 10이 될 때까지 서서히 첨가하였다. 5% 메탄올을 포함하는 8 L 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가의 5% 메탄올을 포함하는 8 L의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 침전이 생길 때까지 농축하였다. 이에 따라 수득된 고체를 여과하고, 300mL의 디클로로메탄, 및 2x100mL의 아세토니트릴로 세척하였다. 생성물을 45℃에서 48시간 동안 질소 퍼징하여 건조시켜 451g(1780mmol, 80%)을 수득하였다.
ESI-MS [M+N+] = 254 C17H19NO에 대한 계산치 = 253.
1.5 (7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올
Figure pct00085
기계적 교반기, 물 응축기 및 질소 유입구가 장착된 5 L의 3구 플라스크를 173.0g(683mmol)의 (7S,8R)-7-아미노-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올, 76mL(751mmol) 1,3-디브로모프로판, 3 L 아세토니트릴, 및 236mL(1366mmol) N,N-디이소프로필-아민으로 채웠다. 반응 혼합물을 70℃로 질소 분위기하에 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 고체를 여과하고, 650mL의 냉각된 아세토니트릴로 세척하였다. 필터 케이크를 1.1 L 물, 추가로 550mL의 아세토니트릴로 세척하고, 20시간 동안 진공 오븐에서 40℃에서 질소 퍼징하여 건조시켜 146.3g(499mmol, 73%)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
ESI-MS [M+N+] = 294 C20H23NO에 대한 계산치 = 293.
1.6 (7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00086
0.8g(2.73mmol)의 (7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 45mL 메틸렌 클로라이드 중에 질소하에 용해시키고, 0.6mL(6.82mmol) 피리딘을 첨가하고, 용액을 0℃로 빙 욕으로 냉각시켰다. 3.3mL(3.3mmol)의 트리플루오로메탄설폰산 무수물(메틸렌 클로라이드 중 1 M 용액)을 적가하고, 반응물을 냉각하에 0.5시간 동안 교반하였다. 수성 비카보네이트 용액을 첨가하고, 수성 상을 분리시키고, 메틸렌클로라이드로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1.14g(2.69mmol, 99%)을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 426 C21H22F3NO3S에 대한 계산치 = 425.
1.7 3급-부틸 (1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트
Figure pct00087
0.2g(0.47mmol)의 (7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트를 5mL 톨루엔 중에 질소 분위기하에 용해시키고, 0.01g(0.05mmol) Pd(II) 아세테이트, 0.05g(0.11mmol) 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(x-Phos) 및 0.37g(1.14mmol) 탄산세슘을 이 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 95℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0.10g(0.56mmol)의 3-((3급-부톡시카보닐)아미노)아제티딘-1-이움 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 115℃에서 교반하였다. 11mg Pd(II) 아세테이트 및 45mg 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀을 첨가하고, 혼합물을 온도에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 물 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.11g(0.24mmol, 51%)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 448 C28H37N3O2에 대한 계산치 = 447.
1.8 1-((7S,8R)- 7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-아민
Figure pct00088
0.11g(0.24mmol)의 3급-부틸 (1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트를 3mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 0.20mL(2.60mmol) 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔기를 물에 용해시키고, 메틸-3급-부틸 에테르로 1회 세척하였다. 물 층을 분리하고, 수성 탄산수소나트륨 용액을 pH 8에 도달할 때까지 첨가하고, 메틸렌 클로라이드(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 농축시켜 0.07g(0.21mmol, 87%)의 조 물질을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 348 C23H29N3에 대한 계산치 = 347.
1.9 N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드
Figure pct00089
0.07g(0.21mmol)의 1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-아민을 5mL 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 0.06g(0.52mmol) N,N-디메틸피리딘-4-아민 및 0.05g(0.28mmol) 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔기를 에틸 아세테이트 및 비카보네이트 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.07g(0.13mmol, 63%)의 목적하는 생성물을 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 492 C27H33N5O2S에 대한 계산치 = 491.
실시예 2: N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드
Figure pct00090
N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 492 C27H33N5O2S에 대한 계산치 = 491.
실시예 3: N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)메탄설폰아미드
Figure pct00091
N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)메탄설폰아미드를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 426 C24H31N3O2S에 대한 계산치 = 425.
실시예 4: N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)에탄설폰아미드
Figure pct00092
N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)에탄설폰아미드를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 440 C25H33N3O2S에 대한 계산치 = 439.
실시예 5: N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)프로판-1-설폰아미드
Figure pct00093
N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)프로판-1-설폰아미드를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 454 C26H35N3O2S에 대한 계산치 = 453.
실시예 6: N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-설폰아미드
Figure pct00094
N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-설폰아미드를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 468 C30H31F2N3O4S에 대한 계산치 = 467.
실시예 7: N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드
Figure pct00095
N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 506 C28H35N5O2S에 대한 계산치 = 505.
실시예 8: N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)에탄설폰아미드
Figure pct00096
N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)에탄설폰아미드를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 454 C26H35N3O2S에 대한 계산치 = 453.
실시예 9: N-((R)-1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드
Figure pct00097
N-((R)-1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 506 C28H35N5O2S에 대한 계산치 = 505.
실시예 10: N-((S)-1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드
Figure pct00098
N-((S)-1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 506 C28H35N5O2S에 대한 계산치 = 505.
실시예 11: N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드
Figure pct00099
N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 520 C29H37N5O2S에 대한 계산치 = 519.
실시예 12: N-((1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드
Figure pct00100
12.1 3급-부틸 ((1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부틸)카바메이트
Figure pct00101
0.73g(11.09mmol) Zn-분말을 7,5ml 디메틸아세트아미드에 첨가하고, 플라스크를 질소로 플러슁하고, 65℃로 가열하였다. 이어서, 0.13mL(1.48mmol) 1,2-디브로모에탄 및 0.19mL(1.48mmol) 트리메틸실릴클로라이드를 시린지로 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 65℃에서 교반하였다. 1.10g(3.7mmol) 3급-부틸 ((1R,3R)-3-요오도사이클로부틸)카바메이트를 7.5mL 디메틸아세트아미드 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 65 내지 68℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 되게 하였다. 1.57g(3.70mmol)의 (7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트, 0.09g(0.11mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합물, 및 0.08g(0.44mmol) 요오드화구리를 7.5ml 디메틸아세트아미드에 첨가하고, 70℃로 아르곤 분위기하에 가열하였다. 아연 화합물이 제조되기 전에 유리 섬유 필터를 통해 신속하게 여과하여 아연 잔기를 제거하였다. 여과물을 한번에 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하고, 이어서, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 목적하는 생성물을 섬광 크로마토그래피에 의해 약 3:1 혼합물(출발 물질:생성물)로 풍부하게 하였다(enriched). 수득된 풍부한 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 0.09g(0.20mmol, 5%)의 목적하는 생성물을 갈색 수지로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 447 C29H38N2O2S에 대한 계산치 = 446.
12.2 (1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부탄아민
Figure pct00102
0.09g(0.20mmol) 3급-부틸 ((1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부틸)카바메이트를 디클로로메틸렌에 용해시키고, 0.38mL(4.93mmol) 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 희석된 수성 비카보네이트 용액 및 디클로로메틸렌 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메틸렌으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 조 생성물(0.06g, 0.19mmol, 94%)을 밝은 갈색 수지로서 수득하였다.
ESI-MS [M+H+] = 347 C24H30N2에 대한 계산치 = 346.
12.3 N-((1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드
Figure pct00103
0.07g(0.21mmol)의 (1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부탄아민을 디클로로메탄에 용해시키고, 0.05g(0.41mmol) 디메틸아미노피리딘을 첨가하고, 이어서, 0.04g(0.21mmol)의 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔기를 에틸 아세테이트 및 수성 비카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 폐기하고, 유기 상을 수성 비카보네이트 용액로 다시 세척하고, 이어서, 수성 염화암모늄 용액(10%)으로 2회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 증발하여 건조시켰다. 목적하는 생성물을 밝은 갈색 수지로서 수득하였다(0.01g, 0.01mmol, 7%).
ESI-MS [M+H+] = 491 C28H34N4O2S에 대한 계산치 = 490.
실시예 13: N-((1S,3s)-3-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드
Figure pct00104
N-((1S,3s)-3-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드를 실시예 12와 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 491 C28H34N4O2S에 대한 계산치 = 490.
실시예 14: N-((S)-1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰아미드
Figure pct00105
N-((S)-1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰아미드를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 482 C27H35N3O3S에 대한 계산치 = 481.
실시예 15: N-(1-((7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드
Figure pct00106
N-(1-((7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드를 (7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 518 C29H35N5O2S에 대한 계산치 = 517.
실시예 16: N-(1-((7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-설폰아미드
Figure pct00107
N-(1-((7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-설폰아미드를 (7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 519 C28H34N6O2S에 대한 계산치 = 517.
실시예 17: N-(1-((7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)프로판-1-설폰아미드
Figure pct00108
N-(1-((7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)프로판-1-설폰아미드를 (7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS [M+H+] = 480 C28H37N3O2S에 대한 계산치 = 479.
생물학적 시험
1. 사람 GlyT1을 발현하는 재조합 CHO 세포내로의 [3H]-글리신 흡수
사람 GlyT1c 발현 재조합 hGlyT1c_5_CHO 세포를 96웰 사이토스타(Cytostar)-T 신틸레이션 마이크로플레이트(Amersham Biosciences)에 웰당 20,000개 세포로 플레이팅하고, 24시간 동안 서브-컨플루언시(sub-confluency)로 배양하였다. 글리신 흡수 검정을 위해, 배양 배지를 흡입시키고, 세포를 5mM L-알라닌(Merck #1007)을 포함하는 100㎕ HBSS(Gibco BRL, #14025-050)로 1회 세척하였다. 80㎕ HBSS 완충액을 첨가하고, 이어서, 10㎕ 억제제 또는 비히클(10% DMSO) 및 10㎕ [3H]-글리신(TRK71, Amersham Biosciences)을 최종 농도 200nM로 글리신 흡수 개시를 위해 첨가하였다. 플레이트를 월락 마이크로베타(Wallac Microbeta)(PerkinElmer)에 위치시키고, 고체 상 신틸레이션 분광계에 의해 3시간 이하 동안 연속적으로 계수하였다. 비특이적 흡수를 10μM Org24598의 존재하에 측정하였다. IC50 계산을 60 내지 120분 사이의 [3H]-글리신 혼입의 선형 증가 범위 내에서 측정을 사용하여 4-파라미터 로지스틱 비선형 회귀 분석(GraphPad Prism)에 의해 수행하였다.
2. 사람 GlyT1을 발현하는 재조합 CHO 세포 막을 사용하는 방사선리간드 결합 검정:
사람 GlyT1c 수송체-발현 막에 결합하는 방사선리간드는 문헌[참조: Mezler et al., Molecular Pharmacology 74:1705-1715, 2008]에서 기재된 것과 같이 측정하였다.
하기 결과는 실시예에 개시된 화합물을 사용하여 수득되었다:
Figure pct00109
3. 대사 안정성
대사 안정성은 다음과 같이 측정되었다:
0.5μM 시험 물질을 사람 간 마이크로솜(0.25mg의 마이크로솜 단백질/ml)과 함께 0.05 M 인산칼륨 pH 7.4의 완충액에서 마이크로티터 플레이트에서 37℃에서 5분 동안 예비배양하였다. 반응을 NADPH(1.0mM)를 첨가하여 시작하였다. 0, 5, 10, 15, 20 및 30분 후, 반응을 정지시키고, 아세토니트릴/메탄올 1:1로 이루어지고, 0.2μM 카부타미드를 포함하는 켄칭 용액의 양으로 2회 냉각시켰다. 샘플을 분석될 때까지 냉동시켰다. 비분해 시험 물질의 남아있는 농도를 LC MSMS에 의해 측정하였다. 반감기(T1/2)를 시험 물질/단위 시간 플롯의 신호 구배로부터 측정되고, 이는 시험 물질의 반감기를 계산하기 위해 허용되고, 화합물 농도의 시간에 따른 감소로부터 1차 역학(first order kinetics)으로 추정된다. 마이크로솜 청소율(mClint)은 다음과 같이 계산되었다: mClint = ((ln(2)/t 1/2)/마이크로솜 단백질 농도(mg/ml))*1000, [단위: uL/min/mg]. 규모확대(scaled) 청소율(mClin_scaled)을 다음과 같이 계산하였다: mCLint_scaled = m CLint * (마이크로솜 수율(Microsomal Yield)(mg/kg BW))/1000000*60, [단위: L/hr/kg]. 마이크로솜 수율은 사용된 마이크로솜의 세부사항(specifics)에 의해 정의된다. 계산은 문헌을 참조하여 변형되었다[참조: Di, The Society for Biomolecular Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359].
하기 결과를 실시예에 개시된 화합물을 사용하여 수득하였다:
Figure pct00110
4. 마딘-다비(Madin-Darby) 개 신장 타입 II 세포를 사용한 유출 비의 측정
양방향 수송 시험을 마딘-다비 개 신장 타입 II 세포 과발현 다중약물(multidrug) 내성(resistance) 단백질 1(MDR1-MDCK)에서 잠재적 P-gp 기질로서 화합물을 평가하기 위해 수행하였다.
화합물을 1μM로 HBSS-pH 7.4(행크스 밸런스 염 용액) 중에 밀리셀(Millicell) 96-세포 폴리카보네이트 필터에서 성장시킨 MDR1-MDCK 세포 단층의 꼭대기 또는 바닥가쪽(basolateral side)에 첨가하였다. 샘플을 꼭대기 또는 바닥가쪽 둘 다로부터 시간 0에서 및 37℃에서 배양한지 1시간 후 수집하고, 화합물 농도를 HPLC/MS/MS에 의해 측정하고, 이어서, 투과 계수를 둘 다의 수송 방향에서 측정하였다. 유출 비를 후속적으로 투과 계수로부터 계산하였다.

Claims (38)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00111

    상기 화학식 I에서,
    A는 5- 또는 6-원 환이고;
    R1은 수소, C1-C6-알킬, C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C6-알킬, 트리-(C1-C4-알킬)-실릴-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬옥시카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노카보닐아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노카보닐아미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C4-알킬, (임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)아미노-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C4-알킬, C3-C12-사이클로알킬, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, 할로겐화된 C1-C6-알콕시카보닐, C6-C12-아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, C1-C6-알킬아미노카보닐, (할로겐화된 C1-C4-알킬)아미노카보닐, C6-C12-아릴아미노카보닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 임의로 치환된 C6-C12-아릴, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, 아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알콕시, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬설포닐아미노-C1-C4-알콕시, (할로겐화된 C1-C6-알킬)설포닐아미노-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴설포닐아미노-C1-C4-알콕시, (C6-C12-아릴-C1-C6-알킬)설포닐아미노-C1-C4-알콕시, M3-M12-헤테로사이클릴설포닐아미노-C1-C4-알콕시, M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C4-알콕시, C6-C12-아릴옥시, M3-M12-헤테로사이클릴옥시, C1-C6-알킬티오, 할로겐화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 디-(할로겐화된 C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카보닐아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)카보닐아미노, C6-C12-아릴카보닐아미노, C1-C6-알킬설포닐아미노, (할로겐화된 C1-C6-알킬)설포닐아미노, C6-C12-아릴설포닐아미노 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴이고;
    W는 -NR7- 또는 결합이고;
    A1은 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌 또는 결합이고;
    Q는 -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
    Y는 -NR8- 또는 결합이고;
    n1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n2는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    X1은 >N- 또는 >CH-이고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C4-알킬, -CN, 하이드록시, C1-C6-알콕시 또는 할로겐화된 C1-C6-알콕시이거나, 2개의 라디칼 R6은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, 할로겐화된 C1-C4-알킬, -CN, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 임의로 치환된 C6-C12-아릴, 하이드록시, C1-C6-알콕시, 할로겐화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐, C2-C6-알케닐옥시, C6-C12-아릴-C1-C4-알콕시, C1-C6-알킬카보닐옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 아미노설포닐, 아미노, C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐아미노, 니트로 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴이거나, 2개의 라디칼 R2는, 이들이 결합된 A의 환 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
    m은 0 또는 1이고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시이거나, 2개의 라디칼 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고;
    Y1은 결합 또는 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌이고;
    R4a는 수소, C1-C6-알킬, C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 할로겐화된 C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, -CH2CN, C6-C12-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 치환된 C3-C12-사이클로알킬, -CHO, C1-C4-알킬카보닐, (할로겐화된 C1-C4-알킬)카보닐, C6-C12-아릴카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C6-C12-아릴옥시카보닐, C1-C6-알킬아미노카보닐, C2-C6-알케닐, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-알킬설포닐, C6-C12-아릴설포닐, 아미노, -NO 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴이거나;
    R4a는 Y1에서 탄소 원자에 결합된 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌이고;
    R4b는 수소, C1-C6-알킬, 할로겐화된 C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아미노-C1-C4-알킬, -CH2CN, -CHO, C1-C4-알킬카보닐, (할로겐화된 C1-C4-알킬)카보닐, C6-C12-아릴카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C6-C12-아릴옥시카보닐, C1-C6-알킬아미노카보닐, C2-C6-알케닐, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-알킬설포닐, C6-C12-아릴설포닐, 아미노, -NO 또는 M3-M12-헤테로사이클릴이거나;
    R4a, R4b는 함께 임의로 치환된 C2-C6-알킬렌이고, 여기서, C2-C6-알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자 또는 -NR10으로 대체될 수 있고;
    X2는 -O-, -NR11a-, -S-, >CR12aR12b 또는 결합이고;
    X3은 -O-, -NR11b-, -S-, >CR13aR13b 또는 결합이고;
    R5는 임의로 치환된 C6-C12-아릴, 임의로 치환된 C3-C12-사이클로알킬 또는 임의로 치환된 M3-M12-헤테로사이클릴이고;
    R7은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R8은 수소, C1-C6-알킬, C3-C12-사이클로알킬, 아미노-C1-C6-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴-C1-C4-알킬 또는 M3-M12-헤테로사이클릴이거나;
    R8, R1은 함께 C1-C4-알킬렌이고;
    R10은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R11a는 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R11b는 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R12a는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴 또는 하이드록시이고;
    R12b는 수소 또는 C1-C6-알킬이거나,
    R12a, R12b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐을 형성하거나, 임의로 치환된 C2-C4-알킬렌이고, 여기서, C2-C4-알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자 또는 -NR14-로 대체될 수 있고;
    R13a는 수소, 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C4-알킬, M3-M12-헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 임의로 치환된 C6-C12-아릴 또는 하이드록시이고;
    R13b는 수소 또는 C1-C6-알킬이거나,
    R13a, R13b는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐을 형성하거나, 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌이고, 여기서, C1-C4-알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자 또는 -NR15-로 대체될 수 있고;
    R14는 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R15는 수소 또는 C1-C6-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 벤젠 환이거나, 하기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환인, 화합물:
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C1-C6-알킬, C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 또는 C3-C12-사이클로알킬인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W가 결합이고, A1이 결합인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 -S(O)2-인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -NR8-인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n1 및 n2 중 적어도 하나가 1, 2, 또는 3인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n1+n2의 합이 2, 3, 또는 4인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 >N-이고, n1이 1이고, n2가 1이거나; X1이 >CH-이고, n1이 1이고, n2가 1인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소, C1-C4-알킬이거나, 2개의 라디칼 R6이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 화합물.
    Figure pct00113

    상기 화학식에서,
    R1, W, A1, Q, Y, n1, n2, X1, R6, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 할로겐인, 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 다음 화학식 중 하나를 갖는 화합물.
    Figure pct00114

    상기 화학식에서,
    R1, W, A1, Q, Y, n1, n2, X1, R6, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 C1-C6-알킬인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 화합물.
    Figure pct00115

    상기 화학식에서,
    R3a, R3b, R3c, R3d는 독립적으로 R3의 의미를 갖고, A, R1, W, A1, Q, Y, n1, n2, X1, R6, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3, R5는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 결합인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 수소, C1-C6-알킬, 임의로 치환된 C3-C12-사이클로알킬, C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 또는 M3-M12-헤테로사이클릴인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4b가 수소 또는 C1-C6-알킬인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4a, R4b가 함께 임의로 치환된 C2-C6-알킬렌이고, 여기서, C2-C6-알킬렌의 하나의 -CH2-는 산소 원자로 대체될 수 있는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 >CR12aR12b인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 결합인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R12a가 수소 또는 C1-C6-알킬이고, R12b가 수소 또는 C1-C6-알킬인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 임의로 치환된 아릴인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 다음 화학식을 갖는 화합물.
    Figure pct00116

    상기 화학식에서,
    A, R1, W, A1, Q, Y, n1, n2, X1, R6, R2, m, R3, Y1, R4a, R4b, X2, X3은 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R16a, R16b, R16c, R16d, R16e는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 할로겐화된 C1-C6-알킬이다.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인, 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    A가 벤젠 환이고;
    R1이 C1-C6-알킬, C3-C12-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 또는 임의로 치환된 M3-M12 헤테로사이클릴이고;
    W가 결합이고;
    A1이 결합이고;
    Q가 -S(O)2-이고;
    Y가 -NR8-이고;
    n1이 1 또는 2이고;
    n2가 1 또는 2이고;
    R6이 수소, C1-C6-알킬이거나, 2개의 라디칼 R6은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성하고;
    X1이 ->N- 또는 >CH-이고;
    R2가 수소이고;
    m이 1이고;
    R3이 수소이고;
    Y1이 결합이고;
    R4a, R4b가 함께 임의로 치환된 C2-C6-알킬렌이고;
    X2가 >CR12aR12b이고;
    X3이 결합이고;
    R5가 임의로 치환된 페닐이고;
    R8이 수소이고;
    R12a가 수소이고;
    R12b가 수소인, 화합물.
  27. 제1항에 있어서,
    N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;
    N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;
    N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)메탄설폰아미드;
    N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)에탄설폰아미드;
    N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)프로판-1-설폰아미드;
    N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-설폰아미드;
    N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;
    N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-메틸아제티딘-3-일)에탄설폰아미드;
    N-((R)-1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;
    N-((S)-1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;
    N-(1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;
    N-((1R,3r)-3-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;
    N-((1S,3s)-3-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로부틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드;
    N-((S)-1-((7S,8R)-7-(아제티딘-1-일)-8-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설폰아미드;
    N-(1-((7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드:
    N-(1-((7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-설폰아미드;
    N-(1-((7S,8R)-8-벤질-7-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아제티딘-3-일)프로판-1-설폰아미드;
    또는 생리학적으로 허용되는 이의 염인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
  29. 담체 및 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 글리신 수송체 GlyT1의 억제가 필요한 포유동물에서 글리신 수송체 GlyT1을 억제하는 방법.
  31. 글리신 수송체 GlyT1 억제용 약제의 제조에서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물 환자에게 투여함을 포함하는, 신경 장애 또는 정신 장애 또는 통증의 치료가 필요한 포유동물 환자에서 신경 장애 또는 정신 장애 또는 통증을 치료하는 방법.
  33. 신경 장애 또는 정신 장애 또는 통증 치료용 약제의 제조에서 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  34. 신경 장애 또는 정신 장애 또는 통증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애가 글리신성 또는 글루타메이트성 신경전달 기능장애와 연관되는, 방법, 용도 또는 화합물.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 장애가 치매, 인지 손상, 또는 주의력 결핍 장애와 같은 인지 장애인, 방법, 용도 또는 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 주의력 결핍 장애가 과잉행동을 동반한 주의력 결핍 장애인, 방법, 용도 또는 화합물.
  38. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정신 장애가 불안 장애, 우울증과 같은 기분 장애, 양극성 장애, 정신분열증, 또는 정신병적 장애인, 방법, 용도 또는 화합물.
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