ES2235521T3 - N-aralquilaminotetralina como ligando para el neuropeptido y el receptor y5. - Google Patents

N-aralquilaminotetralina como ligando para el neuropeptido y el receptor y5.

Info

Publication number
ES2235521T3
ES2235521T3 ES99950218T ES99950218T ES2235521T3 ES 2235521 T3 ES2235521 T3 ES 2235521T3 ES 99950218 T ES99950218 T ES 99950218T ES 99950218 T ES99950218 T ES 99950218T ES 2235521 T3 ES2235521 T3 ES 2235521T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
halo
substituted
substituent
naphthalenamine
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99950218T
Other languages
English (en)
Inventor
Scott L. Dax
Timothy W. Lovenberg
Ellen W. Baxter
John R. Carson
Donald W. Ludovici
Mark A. Youngman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Pharmaceutical Inc filed Critical Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2235521T3 publication Critical patent/ES2235521T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en donde R1 se selecciona, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo C1-8; alcoxi C1-8; alcoxi C1-8 sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo seleccionado de cloro, bromo, fluoro y yodo; trifluoroalquilo; alquiltio C1-8 y alquiltio C1-8 sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo seleccionado de cloro, bromo, fluoro y yodo, trifluoroalquilo, y alcoxi C1-8; cicloalquilo C3-6; cicloalquiloxi C3-8; nitro; amino; alquilamino C1-6; dialquilamino C1-8; cicloalquilamino C4-8; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo C1-5; alquilcarboniloxi C1-5; formilo; carbamoílo; fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano; n es 0-2; R2 se selecciona del grupo que se compone de fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluoroalquilo C1-6, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-6, y dialquilamino C1- 6; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluoroalquilo C1-6, ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C1-6, nitro y amino; un grupo heteroarilo seleccionado de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo, e imidazolilo; heteroarilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de alquilo C1-6 y halo.

Description

N-aralquilaminotetralina como ligando para el neuropéptido y el receptor Y5.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una serie de derivados de \beta-aminotetralina, a composiciones farmacéuticas conteniéndolos, y a intermedios utilizados en su preparación. Los compuestos de la invención son ligandos para el receptor Y5 (NPY5) del neuropéptido Y, un receptor que está asociado con algunos trastornos del sistema nervioso central y estados afectivos.
Antecedentes de la invención
La regulación y función del sistema nervioso central está gobernada por una serie de receptores, neuronas, neurotransmisores, y proteínas interdependientes. Las neuronas juegan un papel vital en este sistema porque, cuando son estimuladas externa o internamente, reaccionan liberando neurotransmisores que se unen a proteínas específicas. Son muy conocidos los ejemplos frecuentes de neurotransmisores endógenos de molécula pequeña tales como la acetilcolina, la adrenalina, la norepinefrina, la dopamina, la serotonina, el glutamato, y el ácido gamma-aminobutírico, ya que son los receptores específicos que reconocen estos compuestos como ligandos ("The Biochemical Basis of Neuropharmacology", Sixth Edition, Cooper, J. R.; Bloom, F. E.; Roth, R. H. Eds., Oxford University Press, Nueva York, NY 1991).
Además de los neurotransmisores endógenos de molécula pequeña, existe la evidencia creciente de que los neurotransmisores juegan un papel integral en las operaciones neuronales. Se cree que los neuropéptidos están colocalizados con, quizás, más de la mitad de los 100 billones de neuronas del sistema nervioso central. Además de los humanos, los neuropéptidos han sido descubiertos en algunas especies animales. En algunos casos, la composición de estos péptidos es extraordinariamente homogénea entre las especies. Este descubrimiento sugiere que la función de los neuropéptidos es vital, y ha sido insensible a los cambios evolutivos. Además, los neuropéptidos, a diferencia de los neurotransmisores de molécula pequeña, son típicamente sintetizados por el ribosoma neuronal. En algunos casos, los neuropéptidos activos son producidos como parte de una proteína mayor, la cual es procesada enzimáticamente para producir la sustancia activa. Basadas en estas diferencias, comparadas con neurotransmisores de molécula pequeña, las estrategias basadas en neurotransmisores pueden ofrecer nuevas terapias para las enfermedades y trastornos del SNC. Específicamente, los agentes que influyen en la unión de los neuropéptidos a sus respectivos receptores o en mejorar las respuestas que estén mediadas por los neuropéptidos, son terapias potenciales para las enfermedades asociadas con los neuropéptidos.
Existen algunos males que están asociados con el complejo sistema interdependiente de receptores y ligandos dentro del sistema nervioso central; éstos incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos afectivos tales como ansiedad, depresión, dolor y esquizofrenia, y estados afectivos que incluyen un componente metabólico, a saber, obesidad. Tales estados, trastornos y enfermedades han sido tratados con moléculas pequeñas y péptidos que modulan las respuestas neuronales hacia los neurotransmisores endógenos.
Un ejemplo de la clase de neuropéptidos es el neuropéptido Y (NPY). El NPY fue aislado primero del cerebro porcino (Tatemoto, K. y col., Nature 1982, 296, 659) y se demostró que era estructuralmente similar a otros miembros de la familia de polipéptidos pancreáticos (PP) tales como el péptido YY, el cual es sintetizado principalmente por las células endocrinas en el intestino, y el polipéptido pancreático, que es sintetizado por el páncreas. El neuropéptido Y es una proteína peptídica sencilla que consta de treinta y seis aminoácidos conteniendo un C-terminal amidado. Como otros miembros de la familia de polipéptidos pancreáticos, el NPY tiene una configuración distinta que consta de una región helicoidal N-terminal de poliprolina y una hélice anfifílica unida mediante un plegamiento PP característico (Vladimir, S. y col., Biochemistry 1990, 20, 4.509). Además, han sido esclarecidas las secuencias del NPY de algunas especies animales, y todas muestran un alto grado de homología de aminoácidos a la proteína humana (>94% en rata, perro, conejo, cerdo, vaca, oveja) (ver Larhammar, D. en "The Biology of Neuropeptide Y and Related Peptides", Colmers, W. F. y Wahlestedt, C. Eds., Humana Press, Totowa, NJ 1993).
Han sido identificadas y distinguidas las proteínas receptoras endógenas que se unen al NPY y péptidos relacionados como ligandos, y se han clonado y expresado varias de tales proteínas. Hoy, basados en su perfil de unión, farmacología y/o composición si se conoce su identidad (Wahlestedt, C. y col., Ann. NY Acad. Sci. 1990, 611, 7; Larhammar, D. y col., J. Biol. Chem. 1992, 267, 10.935; Wahlestedt, C. y col., Regul. Pept. 1986, 13, 307; Fuhlendorff. J. U. y col., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1990, 87, 182; Grundemar, L. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 258, 633; Laburthe, M. y col., Endocrinology 1986, 118, 1.910; Castan, I. y col., Endocrinology 1992, 131, 1.970; Gerald, C. y col., Nature 1996, 382, 168; Weinberg, D. H. y col., Journal of Biological Chemistry 1996, 271, 16.435; Gehlert, D. y col., Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 295; Lundberg, J. M. y col., Trends in Pharmaceutical Sciences 1996, 17, 301), están reconocidos seis subtipos diferentes de receptores [Y1, Y2, Y3, Y4(PP), Y5, Y6 (antiguamente designado como receptor Y5)]. La mayoría de, y quizás todas, las proteínas receptoras del NPY pertenecen a la familia de los llamados receptores acoplados a proteína G (RAPG). El receptor Y5 del neuropéptido, un supuesto RAPG, está negativamente acoplado a niveles de adenosina monofosfato cíclica celular (AMPc), vía la acción de la adenilato ciclasa (Gerald, C. y col., Nature 1996, 382, 168; Gerald, C. y col., PCT WO 96/16542). Por ejemplo, el NPY inhibe la producción/niveles de AMPc, estimulada con forscolina, en una línea celular de neuroblastoma. Un ligando para Y5, que imite al NPY de esta manera, es un agonista, mientras que uno que invierta completamente la inhibición del NPY de la producción de AMPc estimulada por forscolina es un antagonista.
El mismo neuropéptido Y es el sustrato arquetipo para los receptores de NPY, y su unión puede lograr una diversidad de efectos farmacológicos y biológicos in vitro e in vivo. Cuando se administra al cerebro de animales vivos (intracerebroventricularmente (icv) o dentro de la amígdala), el NPY produce efectos ansiolíticos en modelos animales de ansiedad establecidos tales como el laberinto elevado, los paradigmas de los conflictos del beber castigado de Vogel y de la presión de la palanca de Geller-Seifter (Heilig, M. y col., Psychopharmacology 1989, 98, 524; Heilig, M. y col., Reg. Peptides 1992, 41, 61; Heilig, M. y col., Neuropsycho-pharmacology 1993, 8, 357). De este modo, los compuestos que imitan al NPY son postulados por ser útiles para el tratamiento de trastornos ansiolíticos.
La inmunorreactividad del neuropéptido Y disminuye notablemente en el fluido cerebroespinal de pacientes con depresión mayor y en los de víctimas por suicidio (Widdowson, P. S. y col., Journal of Neurochemistry 1992, 59, 73), y las ratas tratadas con antidepresivos tricíclicos muestran incrementos significativos de NPY con respecto a un grupo de control (Heilig, M. y col., European Journal of Pharmacology 1988, 147, 465). Estos descubrimientos sugieren que una respuesta inadecuada del NPY puede jugar un papel en algunas enfermedades depresivas, y que los compuestos que regulan el sistema NPY-érgico pueden ser útiles para el tratamiento de la depresión.
El neuropéptido Y mejora las puntuaciones de memoria y ejecución en modelos animales de aprendizaje (Flood, J. F. y col., Brain Research 1987, 421, 280) y, por lo tanto, puede servir como aumentador de la cognición para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la Enfermedad de Alzheimer (EA), así como la demencia senil y la relacionada con el SIDA.
Los niveles plasmáticos elevados de NPY están presentes en episodios experimentadores animales y humanos de alta actividad nerviosa simpática tales como cirugía, parto y hemorragia (Morris, M. J. y col., Journal of Autonomic Nervous System 1986, 17, 143). Así, las sustancias químicas que alteren el sistema NPY-érgico pueden ser útiles para aliviar el estado de estrés.
El neuropéptido Y también media funciones endocrinas tales como la liberación de la hormona luteinizante (LH) en roedores (Kalra, S. P. y col., Frontiers in Neuroendocrinology 1992, 13, 1). Puesto que la LH es vital para la ovulación mamífera, un compuesto que imite la acción del NPY podría ser útil para el tratamiento de la infertilidad, particularmente en mujeres con los denominados defectos de la fase luteínica.
El neuropéptido Y es un poderoso estimulante de la ingesta de alimentos; tan pequeño como la billonésima de gramo, cuando se inyecta directamente en el SNC origina ratas saciadas por comer con exceso (Clark, J. T. y col., Endocrinology 1984, 115, 427; Levine, A. S. y col., Peptides 1984, 5, 1.025; Stanley, B. G. y col., Life Sci. 1984, 35, 2.635; Stanley, B. G. y col., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1985, 82, 3.940). De este modo, el NPY es orexigénico en roedores pero no ansiogénico cuando se da intracerebroventricularmente, y como antagonista de los receptores del neuropéptido, puede ser útil para el tratamiento de trastornos del comer tales como la obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.
En estos últimos años, se han descubierto y desarrollado diversos antagonistas de molécula pequeña para Y1, estructuralmente distintos [Hipskind, P. A. y col., Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1-10; Rudolf, K. y col., Eur. J. Pharmacol. 1994, 271, R11; Serradeil-Le Gal, C. y col., FEBS Lett. 1995, 362, 192; Wright, J. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1.809; Poindexter, G. S. y col., Patente de los Estados Unidos 5.668.151; Peterson, J. M. y col., WO9614307 (1996)]. Sin embargo, a pesar de las reivindicaciones de actividad en modelos de alimentación en roedores, está poco claro si la inhibición de una respuesta de alimentación puede ser atribuida al antagonismo del receptor Y1.
Varios estudios destacados sugieren firmemente que un receptor "Y1 atípico" y/o el receptor Y5, antes que el clásico receptor Y1, es el responsable de invocar en animales el consumo de alimentos estimulado por el NPY. Se ha demostrado que el fragmento NPY2-36 del NPY es un potente inductor de la alimentación a pesar de la escasa unión al clásico receptor Y1 (Stanley, B. G. y col., Peptides 1992, 13, 581). A la inversa, se ha informado de que un potente y selectivo agonista para Y1 es ineficaz para estimular la alimentación en animales (Kirby, D. A. y col., J. Med. Chem. 1995, 38, 4.579). Más pertinente a la invención descrita aquí, se ha informa que el [D-Trp^{32}]NPY, un selectivo activador del receptor Y5, estimula la ingesta de alimentos cuando es inyectado en el hipotálamo de ratas (Gerald, C. y col., Nature 1996, 382, 168). Puesto que el [D-Trp^{32}]NPY parece ser un agonista total del receptor Y5, sin ninguna actividad Y1 apreciable, se hipotetiza que el receptor Y5 es el responsable de la respuesta de alimentación. Por consiguiente, los compuestos que antagonicen el receptor Y5 deberían ser eficaces para inhibir la ingesta de alimentos, particularmente los estimulados por el NPY.
Las 2,4-diaminoquinazolinas N-sustituidas que actúan como antagonistas para Y5 están revelas en la PCT WO 97/20822, y se informa que reducen el consumo de alimentos en animales. No existe revelación en esta publicación, ni en ninguna otra, que reivindique ligandos del receptor Y5, de una \beta-aminotetralina \alpha-sustituida. Las aminotetralinas N-sustituidas descritas en esta solicitud son nuevas entidades moleculares que pueden tener motivos de unión que sean diferentes a los de otros ligandos para Y5 conocidos, y sin embargo se unan a una región similar del receptor Y5.
Sumario de la invención
La presente invención tiene que ver con compuestos de fórmula I
1
en donde
R_{1} se selecciona, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo C_{1-8}; alcoxi C_{1-8}; alcoxi C_{1-8} sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo seleccionado de cloro, bromo, fluoro y yodo; trifluoroalquilo; alquiltio C_{1-8} y alquiltio C_{1-8} sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo seleccionado de cloro, bromo, fluoro y yodo, trifluoroalquilo, y alcoxi C_{1-8}; cicloalquilo C_{3-6}; cicloalquiloxi C_{3-8}; nitro; amino; alquilamino C_{1-6}; dialquilamino C_{1-8}; cicloalquilamino C_{4-8}; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1-5}; alquilcarboniloxi C_{1-5}; formilo; carbamoílo; fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano;
n es 0-2;
R_{2} se selecciona del grupo que se compone de fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, y dialquilamino C_{1-6}; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, nitro y amino; un grupo heteroarilo seleccionado de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo, e imidazolilo; heteroarilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de alquilo C_{1-6} y halo;
L se selecciona del grupo que se compone de alquileno C_{1-8}; alquenileno C_{2-8}; alquinileno C_{2-8}; alquilenC_{1-4}ciclo-
alquileno C_{3-8};
R_{3} se selecciona de fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de alquilo C_{1-8}, halo, nitro, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, alcoxi y ciano; naftilo; naftilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo es seleccionado de indolilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; y heteroarilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, nitro, amino y ciano;
y enantiómeros, diastereómeros, y sales de los mismos farmacéuticamente admisibles.
Como se utiliza aquí, a menos que se advierta lo contrario, los términos "alquilo" y "alcoxi", si bien utilizados solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas lineales y ramificadas teniendo 1-8 átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 2-metil-3-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, neopentilo, hexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. El término "arilo" pretende incluir fenilo y naftilo. El término "halo", a menos que se indique lo contrario, incluye bromo, cloro, fluoro y yodo. El término "cicloalquilo" pretende incluir grupos cicloalquilo teniendo 3-7 átomos de carbono. Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" quiere decir que cuando sean posibles más de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Aquellos compuestos de la presente invención que contengan una porción básica pueden ser transformados en las correspondientes sales, por adición de ácido, mediante técnicas conocidas por aquellos especializados en la técnica. Ácidos apropiados que se puedan emplear con este fin incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, trifluoracético, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, 2-acetoxibenzoico, sacarínico, y otros. En general, las sales por adición de ácido se pueden preparar haciendo reaccionar la base libre de los compuestos de fórmula I con el ácido, y aislando la sal.
Las composiciones farmacéuticas que contengan uno o más compuestos de la invención descrita aquí, como principio activo, pueden ser preparados mezclando íntimamente el compuesto, o compuestos, con un soporte farmacéutico conforme a las técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El soporte puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la ruta deseada de administración (por ejemplo, oral, parenteral). Así, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los soportes y aditivos apropiados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, agentes de coloración y otros; para preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los soportes y aditivos apropiados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y otros. Las preparaciones orales sólidas también pueden ser recubiertas con sustancias tales como azúcares, o ser recubiertas entéricas a fin de modular el sitio principal de absorción. Para administración parenteral, el soporte constará, por lo general, de agua estéril, y se pueden añadir otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. También se pueden preparar suspensiones o soluciones inyectables, utilizando soportes acuosos junto con aditivos adecuados.
La dosis diaria de principio activo a administrar dependerá de la edad del paciente necesitado de tal tratamiento, el estado concreto a tratar, y la manera de administración. Generalmente, una dosis diaria aproximada de unos 10 mg a unos 250 mg es para ser administrada dependiendo del modo de administración y del peso del paciente a tratar. La determinación de las dosis óptimas y frecuencia de administración para un estado o trastorno de enfermedad concreto está dentro de las capacidades experimentales de aquellos entendidos en la enfermedad o trastorno específico a tratar.
Como moduladores del receptor NPY5, los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar trastornos de la alimentación tales como la obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, y estados anormales tales como epilepsia, depresión, ansiedad y trastornos sexuales/reproductivos en los que puede ser útil la modulación del receptor NPY5. Los compuestos compiten con los ligandos endógenos NPY y PYY, y posiblemente con ligandos no endógenos, y se unen al receptor NPY5. Además, los compuestos demuestran actividad antagonista, antagonizando la acción del NPY al unirse al receptor Y5.
Los compuestos descritos aquí son ligandos del receptor NPY5, pero no están necesariamente limitados únicamente en su acción farmacológica o biológica debido a la unión a este o cualquier neuropéptido, neurotransmisor o receptor acoplado a proteína G. Por ejemplo, los compuestos descritos pueden experimentar también la unión a receptores de dopamina y de serotonina. Los compuestos descritos aquí son potencialmente útiles en la regulación de las funciones metabólicas y endocrinas, particularmente aquellas asociadas con la alimentación, y como tales, pueden ser útiles para el tratamiento de la obesidad. Además, los compuestos descritos aquí son potencialmente útiles para modular otras funciones endocrinas, particularmente aquellas controladas por las glándulas pituitaria e hipotalámica, y, por lo tanto, pueden ser útiles para el tratamiento de la inovulación/infertilidad debido a la insuficiente liberación de hormona luteinizante (LH).
La presente invención comprende composiciones farmacéuticas conteniendo uno o más de los compuestos de Fórmula I. Además, la presente invención comprende intermedios utilizados en la fabricación de los compuestos de Fórmula I.
Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
2
200 
\vskip1.000000\baselineskip
3
300
4
400
Descripción detallada de la invención
Las aminotetralinas N-sustituidas de fórmula I, que abarcan esta invención, son sintetizadas vía varias síntesis químicas diferentes que están descritas detalladamente en los Ejemplos a continuación. En general, cada ruta sintética comprende varias operaciones químicas secuenciales, que se pueden generalizar como se describe abajo.
Ruta sintética A
\bullet Introducción del sustituyente en el núcleo de tetralona
\bullet Aminación reductiva de la tetralona sustituida resultante, para proporcionar compuestos de fórmula I; o
Ruta sintética B
\bullet Introducción del sustituyente en el núcleo de tetralona
\bullet Transformación en la correspondiente \beta-aminotetralina \alpha-sustituida
\bullet Acilación de la aminotetralina
\bullet Reducción para regenerar el sistema aminotetralina y proporcionar compuestos de fórmula I; o
Ruta sintética C
\bullet Introducción del sustituyente en el núcleo de tetralona
\bullet Transformación en la correspondiente \beta-aminotetralina \alpha-sustituida
\bullet Alquilación reducción de la \beta-aminotetralina \alpha-sustituida para proporcionar compuestos de fórmula I
Generalmente, se prefiere que el respectivo producto de cada etapa del proceso sea separado de los otros componentes de la mezcla de reacción y sometido a purificación antes de su uso como materia de partida en una etapa posterior. Típicamente, las técnicas de separación incluyen la evaporación, extracción, precipitación y filtración. Típicamente, las técnicas de purificación incluyen cromatografía en columna (Still, W. C. y col., J. Org. Chem. 1978, 43, 2.921), cromatografía en capa fina, cristalización y destilación. Las estructuras de los productos finales, intermedios y materias de partida son confirmadas por métodos espectroscópicos, espectrométricos y analíticos, incluyendo resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (MS) y cromatografía líquida (HPLC). En las descripciones para la preparación de los compuestos de esta invención, el éter etílico, el tetrahidrofurano y el dioxano son ejemplos comunes de un disolvente etéreo; el benceno, el tolueno, los hexanos y el ciclohexano son disolventes hidrocarburo típicos; y el diclorometano y el dicloroetano son disolventes halohidrocarburo representativos. En aquellos casos en donde se aísle el producto como sal por adición de ácido, la base libre es obtenida mediante técnicas conocidas por aquellos especializados en la técnica.
Específicamente, una tetralona apropiadamente sustituida (II) se hace reaccionar con un aldehído arílico o heteroarílico, en presencia de una base tal como piperidina, en un disolvente inerte halohidrocarburo, etéreo o hidrocarburo tal como benceno, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para proporcionar la correspondiente bencilidenil-tetralona o heteroarilmetilidenil-tetralona (III). La tetralona (III) es disuelta en un disolvente inerte hidrocarburo, etéreo, éster o alcohólico tal como metanol, y hecha reaccionar con gas hidrógeno desde presión ambiente hasta aproximadamente 100 psi, en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbono. La reacción se lleva a cabo a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para producir el deseado producto de tetralona sustituida (IV) (Esquema 1).
Un método alternativo para la preparación de tetralonas sustituidas (IV) implica la reacción de una tetralona (II), adecuadamente sustituida, con una base tal como pirrolidina, en un disolvente halohidrocarburo inerte tal como diclorometano o un disolvente hidrocarburo tal como benceno, bajo condiciones Dean-Stark (eliminación de agua), o en un disolvente alcohólico tal como metanol, desde temperatura ambiente hasta reflujo, para proporcionar la enamina (V). La alquilación de la enamina (V) se lleva a cabo mediante la reacción con un haluro bencílico, heterocicloalquílico o alílico, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para proporcionar la deseada sal de iminio sustituida (VI). La hidrólisis de la sal (VI), para producir el deseado producto de tetralona sustituida (IV), se lleva a cabo mediante reacción de (VI) con agua y un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico o acético glacial, en un disolvente inerte hidrocarburo, etéreo, alcohólico o halohidrocarburo, o una mezcla de los mismos tal como metanol y diclorometano (Esquema 1).
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
5
Las aminotetralinas N-sustituidas de fórmula I se preparan haciendo reaccionar una tetralona (IV), adecuadamente sustituida, con una amina (H_{2}N-L-R_{3}) en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente inerte etéreo, halohidrocarburo, o alcohólico tal como diclorometano o metanol respectivamente, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para producir el deseado producto aminotetralina cis-N-sustituida (I) (Esquema 2). En algunos casos, también se forma la trans-aminotetralina como producto menor. Las cis-aminotetralinas (I) también pueden ser aisladas como sales de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido (XH) orgánico u inorgánico tal como, por ejemplo, ácido trifluoracético o ácido clorhídrico (Esquema 2).
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
6
Alternativamente, una tetralona sustituida (IV) es transformada en la correspondiente aminotetralina vía reacción con una sal amónica tal como acetato amónico, en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, cianoborohidruro sódico, en un disolvente inerte halohidrocarburo, hidrocarburo, etéreo o alcohólico tal como metanol, para producir la cis-aminotetralina (VII). En algunos casos, también se forma la trans-aminotetralina (VIII) como producto menor. Las cis-aminotetralinas (VII) también pueden ser aisladas como sales de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido orgánico u inorgánico tal como, por ejemplo, ácido trifluoracético o ácido clorhídrico (Esquema 3).
\newpage
Esquema 3
7
El compuesto IX se prepara vía métodos de amidación apropiados (ver Gross y Meienhofer, Eds., "The Peptides", vols. 1-3, Academic Press, Nueva York, NY, 1979-1981). Un ácido carboxílico es transformado en un éster activado, vía métodos de acoplamiento peptídico conocidos por aquellos especializados en la técnica, y posteriormente hecho reaccionar con una aminotetralina (VII) para proporcionar el correspondiente producto amida. Por ejemplo, se hace reaccionar un ácido carboxílico, tal como el ácido 3,4-dimetoxipropiónico, con HBTU [hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] y una \beta-aminotetralina (VII), en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar la amida (IX) respectivamente.
Los compuestos de aminotetralina N-sustituida (I) de la invención se preparan vía reducción de la amidotetralina (IX) por reacción con un agente reductor apropiado tal como complejo de borano-tetrahidrofurano o hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte hidrocarburo tal como tolueno o disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo. El producto final puede ser aislado como sal de adición de ácido en el tratamiento con un ácido orgánico apropiado tal como ácido trifluoracético o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico (Esquema 4).
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema anterior, L' = alquileno C_{1-7}.
Aquellos compuestos de fórmula (I) en donde L = alquilencicloalquileno son preparados de la manera descrita en el Esquema 4 anterior. Se hace reaccionar un ácido cicloalcanocarboxílico con una \beta-aminotetralina adecuadamente sustituida, en presencia de reactivos de acoplamiento peptídico tradicionales tales como DCC, HOBT o HBTU. Por ejemplo, el ácido 2-fenil-1-ciclopropanocarboxílico experimenta acoplamiento a una \beta-aminotetralina (VII), y en la reducción posterior, proporciona una aralquilaminotetralina de fórmula (I) en donde L = metilenciclopropileno y R_{3} = fenilo. Los compuestos de fórmula (I) en donde L = alquenileno son preparados acoplando un compuesto de ácido cinámico a una aminotetralina adecuadamente sustituida, seguido por reducción de la amida. Por ejemplo, el ácido 3,4-dimetoxicinámico da una aralquilaminotetralina de fórmula (I) en donde L = alquenileno y R_{3} = 3,4-dimetoxifenilo. Aquellos compuestos en donde L = alquinileno son preparados haciendo reaccionar una aminotetralina, apropiadamente sustituida, con un 1-halo-4-aril-2-alquino tal como, por ejemplo, 1-cloro-4-fenilpropino.
Las materias de partida utilizadas para preparar las nuevas aralquilaminotetralinas de la presente invención están fácilmente disponibles o se pueden preparar mediante métodos conocidos por aquellos especializados en la técnica, a partir de materias fácilmente disponibles.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes describen la invención con mayor detalle, y pretenden ilustrar la invención pero no limitarla. Todos los compuestos fueron identificados mediante diversos métodos, incluyendo espectroscopía de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas y, en algunos casos, espectroscopia de infrarrojo y análisis elemental. Los datos de resonancia magnética nuclear (300 MHz RMN) están reportados en partes por millón de desapantallado a partir de tetrametilsilano. Los datos de espectro de masas están reportados en unidades de masa/carga (m/z). A menos que se advierta lo contrario, las materias utilizadas en los ejemplos fueron obtenidas de fuentes comerciales fácilmente disponibles, o sintetizadas mediante métodos estándar conocidos por aquellos especializados en la técnica. Como se utiliza más adelante, hexanos se refiere a hexano o una mezcla de hexanos disponible comercialmente.
Ejemplo 1 Rac-cis-1-(Fenilmetil)-6-metoxi-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (6)
A. Se puso 6-metoxi-tetralona 1 (3'0 g, 17'0 mmol) en un matraz de 250 ml de fondo redondo, y se disolvió en benceno (90 ml). Se añadió pirrolidina (2'4 ml, 28'8 mmol) con agitación, y el matraz fue chorreado con argón. Se unieron una trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo, y la solución fue calentada a reflujo durante 67 horas. Después de enfriar, se eliminó el disolvente a vacío para dar la enamina 2 en forma de un sólido vítreo naranja, que fue utilizado en reacciones posteriores sin purificación adicional. MS (MH^{+}) 230; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 1'92 (m, 4H), 2'45 (t, 2H), 2'84 (t, 2H), 3'26 (m, 4H), 3'79 (s, 3H), 5'11 (s, 1H), 6'65 (m, 2H), 6'81 (m, 1H).
B. La enamina 2 fue disuelta en acetonitrilo (90 ml) en un matraz de 250 ml de fondo redondo, y a esta solución se añadió, con agitación, bromuro de bencilo (3'4 ml, 29 mmol). El matraz fue chorreado con argón y se unió un condensador de reflujo. La solución fue calentada a reflujo durante 19 horas. Después de enfriar, se eliminaron los disolventes a vacío, y el sólido vítreo naranja resultante fue triturado con éter etílico y filtrado reiteradamente hasta que se hubieron eliminado todas las trazas de bromuro de bencilo. La sal de iminio 3 resultante fue utilizada en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS (MH^{-}) 320.
C. La sal de iminio 3 de la reacción previa fue transferida a un matraz Erlenmeyer de 500 ml, y se añadieron metanol (100 ml), diclorometano (50 ml), agua (50 ml) y ácido acético glacial (3 ml). La mezcla resultante fue chorreada con nitrógeno, tapada, y agitada durante 14 horas. Se eliminaron los disolventes a vacío. El aceite resultante fue disuelto en acetato de etilo (250 ml) y lavado con agua (4 x 100 ml). El extracto orgánico fue desecado sobre sulfato magnésico, filtrado, y los disolventes eliminados a vacío para producir un producto bruto oleoso. Esta materia fue purificada vía cromatografía (columna de gel de sílice; dimensiones 2'5 x 27 cm; 25% de acetato de etilo:75% de hexanos (v/v) como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones recogidas, se obtuvo 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1H)-naftalenona 4 en forma de un aceite amarillo espeso (2'13 g, 8'0 mmol). MS (MH^{+}) 267; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2'43-2'60 (m, 3H), 2'75-2'81 (m, 1H), 3'18 (dd, 1H), 3'68 (dd, 2H), 3'79 (s, 3H), 6'58-6'91 (m, 5H), 7'15 (m, 3H) (Figura 1).
\newpage
Figura 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, la 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1H)-naftalenona 4 como sigue:
B'. Se disolvió 6-metoxi-tetralona 1 (1'0 g, 5'7 mmol) en benceno (25 ml) con agitación en un matraz de 50 ml de fondo redondo. A esta solución se añadió benzaldehído (0'60 ml, 5'9 mmol), seguido por piperidina catalítica (0'014 ml, 0'14 mmol). El matraz fue chorreado con argón, y se unió un condensador de reflujo equipado con una trampa Dean-Stark. La solución fue calentada a reflujo durante 28 horas, y enfriada luego a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a vacío para producir un aceite naranja oscuro. Este producto bruto fue disuelto en éter etílico (100 ml) y lavado después con ClH 3N (2 x 50 ml), agua (1 x 50 ml), y finalmente con solución de salmuera saturada (1 x 50 ml). El extracto orgánico fue desecado sobre sulfato magnésico, filtrado, y los disolventes eliminados a vacío. El aceite resultante fue purificado vía cromatografía en columna (columna de gel de sílice; dimensiones 5 x 25 cm; 25% de acetato de etilo:75% de hexanos (v/v) como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones recogidas, se obtuvo 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetilidenil)-2-naftalenona 5 en forma de un aceite amarillo claro (0'70 g, 2'6 mmol), el cual solidificó en el almacenamiento en un frigorífico. MS (MH^{+}) 265; RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2'54 (t, 2H), 2'98 (t, 2H), 3'79 (s, 3H), 6'63 (dd, 1H), 6'96 (d, 1H), 7'12 (d, 1H), 7'29 (m, 3H), 7'40-7'48 (m, 3H).
C'. Se puso compuesto 5 (0'464 g, 1'8 mmol) en una botella agitador Parr de 250 ml, y se disolvió en acetato de etilo (25 ml). Independientemente, se puso paladio sobre carbono (0'029 g) en un vial y a él se añadió metanol (25 ml) para crear un lodo líquido. Luego, esta materia fue cuidadosamente añadida al recipiente Parr y la mezcla fue hidrogenada bajo una presión de aproximadamente 50 psi durante 19 horas. Se filtró la solución de reacción sobre un tapón de Celite. Se eliminaron los disolventes a vacío, y se purificó el aceite resultante mediante cromatografía en columna (columna de gel de sílice; dimensiones 2'5 x 26 cm; 25% de acetato de etilo:75% de hexanos (v/v) como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones recogidas, se obtuvo 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1H)-naftalenona 4 en forma de un aceite blancuzco (0'40 g, 1'50 mmol) (Figura 2).
\newpage
Figura 2
10
D. Se disolvió 1-bencil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ona 4 (0'134 g, 0'503 mmol) en diclorometano (5 ml), en un matraz de fondo redondo. A la solución agitada de tetralona se añadieron 3,4-dimetoxifenetilamina (0'085 ml, 0'504 mmol) y ácido acético glacial (0'029 ml, 0'507 mmol). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0'150 g, 0'708 mmol) a la solución resultante, el matraz fue chorreado con nitrógeno y se dejó que la solución agitara durante 16 horas. Después de este tiempo, la solución de reacción fue extraída con solución 1M de hidróxido sódico (1 x 15 ml). La fase acuosa fue vuelta a extraer con éter etílico (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron desecados sobre sulfato magnésico, filtrados, y se eliminaron los disolventes a vacío. Se añadió éter etílico para disolver el producto oleoso resultante. A la solución etérea se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en éter etílico, lo cual produjo la precipitación del producto bruto como sal HCl. La sal bruta fue triturada con éter etílico para dar un polvo color café claro. Se purificó el producto bruto vía cromatografía (columna de gel de sílice; dimensiones 2'5 x 16 cm; solución de 98% de diclorometano:1% de metanol:1% de hidróxido amónico concentrado como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones recogidas, se disolvió el producto en éter etílico y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno en éter, lo cual originó que precipitara un sólido. El sólido fue triturado con éter etílico, filtrado y desecado vía aspiración, para proporcionar la sal HCl de rac-cis-1-(fenilmetil)-6-metoxi-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 6 en forma de un polvo color café claro (0'051 g, 0'11 mmol) (92% puro mediante HPLC) (Figura 3). MS: M+1 = 432.
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO): 9'43 (ancho, 1H), 9'27 (ancho, 1H), 7'32-7'15 (m, 3H), 7'11 (d, 2H), 6'94 (m, 2H), 6'82 (m, 1H), 6'68 (d, 1H), 6'33 (dd, 1H), 5'88 (d, 1H), 3'79 (s, 3H), 3'74 (s, 3H), 3'66 (s, 3H), 3'60-3'48 (m, 1H), 3'47-3'14 (m, 4H), 3'13-2'98 (m, 3H), 2'97-2'80 (m, 1H), 2'44 (t, 1H), 2'32-2'20 (m, 1H), 2'19-2'02 (m, 1H).
Figura 3
\vskip1.000000\baselineskip
11
Ejemplo 2 Hemifumarato de rac-cis-1-(fenilmetil)-6-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (8)
A. La enamina de tetralona fue preparada como se describió en el Ejemplo 1 (ver también Stork, G.; Brizzolara, A.; Landesman, H.; Szmuskovicz, J.; Terrell, R., J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 207). Una solución de la tetralona (25'0 g, 170 mmol) y pirrolidina (19'9 g, 280 mmol) en benceno (500 ml) fue calentada en un matraz de fondo redondo provisto con un condensador y una trampa Dean-Stark. Después de 20 horas de calentamiento a reflujo, la mezcla de reacción fue enfriada y concentrada para proporcionar 35'0 g (rendimiento cuantitativo) de la enamina deseada, en forma de un sólido castaño claro. Esta materia fue utiliza sin purificación.
B. La enamina descrita arriba fue alquilada con bromuro de bencilo, como se describe en el Ejemplo 1 (ver también Jensen, B. L.; Michaud, D. P., Synthesis 1977, 848). A una solución de la enamina (33'3 g, 167 mmol) en acetonitrilo (400 ml), que había sido desecado sobre tamices moleculares 4A, se añadió bromuro de bencilo (45'7 g, 267 mmol). Esta mezcla fue calentada a reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla de reacción a vacío para proporcionar un semisólido marrón naranja. La trituración con acetona, seguido por filtración, dio la correspondiente sal de iminio en forma de un sólido castaño claro anaranjado.
C. Se añadieron cloroformo (50 ml), ácido acético glacial (100 ml), y agua (400 ml) a la sal de iminio, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió cloroformo adicional a la mezcla de reacción, y se separaron las capas. La capa orgánica fue lavada con agua, desecada (SO_{4}Na_{2}), y concentrada para dar 41'7 g de un aceite marrón oscuro. Aproximadamente la mitad de esta materia fue purificada en un aparato Waters Delta Prep 300 LC, utilizando un gradiente de 0-100% de cloroformo en hexanos, más de 200 minutos, para dar 14'93 g del producto deseado en forma de un aceite naranja. Las fracciones conteniendo producto impuro fueron combinadas y concentradas, combinadas con la segunda mitad del producto bruto aislado al principio, y purificadas en un aparato Waters Delta Prep 300 LC utilizando un gradiente de 20-100% de cloroformo en hexanos, más de 200 minutos, para dar un adicional de 18'96 g del producto deseado. El rendimiento total de 3,4-dihidro-1-(fenilmetil)-2(1H)-naftalenona 7 fue 33'89 g (84%). MS (Cl-CH_{4}), m/z 237 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2'37-2'64 (m, 3H), 2'75-2'87 (m, 1H), 3'12-3'30 (m, 2H), 3'72 (t, J= 6'3 Hz, 1H), 6'81-6'95 (m, 3H), 7'08-7'22 (m, 6H).
D. Se añadió cianoborohidruro sódico (1'59 g, 25'3 mmol) a una solución de naftalenona 7 (3'00 g, 12'7 mmol), triptamina (2'03 g, 12'7 mmol), y ácido acético (0'76 g, 12'7 mmol) en metanol (100 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 20 horas bajo nitrógeno, y concentrada después a vacío para proporcionar un sólido amarillo anaranjado. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico, y la mezcla resultante fue extraída con cloroformo. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar una espuma marrón naranja que fue purificada en gel de sílice rápido (10% de hexanos-cloroformo hasta 1% de metanol-cloroformo) para proporcionar el producto deseado en forma de una espuma castaño claro rojizo. Esta materia fue disuelta en una cantidad mínima de acetona, y se añadió ácido fumárico (0'84 g). Se añadieron éter dietílico y hexanos para precipitar un sólido color crema, y esta materia fue cristalizada en metanol para dar 1'75 g (31%) de hemifumarato de rac-cis-1-(fenilmetil)-6-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 8 (Figura 4). Punto de fusión: 241'5-244'5ºC. MS (PB-CH_{4}), m/z 381 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 1'80-2'00 (m, 2H), 2'40-2'50 (m, 1H), 2'78-2'90 (m, 1H), 2'88-3'24 (m, 9H), 6'27 (d, J= 7'7 Hz, 1H), 6'54 (s, 1H), 6'80 (t ancho, J= 7'1 Hz, 1H), 6'88-7'28 (m, 11H), 7'35 (d, J= 6'9 Hz, 1H), 7'57 (d, J= 7'7 Hz, 1H), 10'88 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{27}H_{28}N_{2}\bullet0'5 C_{4}H_{4}O_{4}: C, 79'42; H, 6'89; N, 6'39. Encontrado: C, 79'62; H, 6'93; N, 6'39.
Figura 4
12
Ejemplo 3 Monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(4-fluorofenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (9)
Se añadió cianoborohidruro sódico (1'53 g, 24'4 mmol) a una solución de 1-bencil-tetralona (2'88 g, 12'2 mmol), preparada como se describió en el Ejemplo 2, 4-fluorobencilamina (1'53 g, 12'2 mmol), y ácido acético (0'73 g, 12'2 mmol) en metanol (100 ml), bajo nitrógeno. Después de 20 horas de agitación, se concentró la mezcla de reacción a vacío para proporcionar un sólido amarillo. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml), y la mezcla resultante fue extraída con cloroformo. Las extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar un aceite marrón amarillento, que fue purificado en gel de sílice rápido (25% de hexanos-cloroformo) para proporcionar 3'80 g de un aceite marrón oscuro. Esta materia fue purificada en gel de sílice rápido (25% de hexanos-cloroformo) para proporcionar 2'39 g de un aceite marrón rojizo. Esta materia fue disuelta en metanol (40 ml), y se añadió ácido bromhídrico al 48% (0'73 ml). En la adición de éter dietílico (900 ml) precipitó un sólido de la solución. La cristalización en acetonitrilo, con carbón decolorante y éter dietílico, dio 0'58 g de agujas gris claro. Se hizo una segunda recristalización para proporcionar 0'27 g (5%) de monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(4-fluorofenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 9, en forma de un polvo blanco con aspecto de pelusa (Figura 5). Punto de fusión: 251'5-252'5ºC. MS (PB-CH_{4}), m/z 346 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 2'08-2'23 (m, 1H), 2'26-2'35 (s ancho, 1H), 2'83-3'00 (m, 1H), 3'07-3'20 (m, 2H), 3'25-3'45 (m ancho, 2H), 3'55-3'68 (d ancho, 1H), 4'40 (cuarteto AB, 2H), 5'98 (d, J= 7'4 Hz, 1H), 6'74 (t, 1H), 6'97-7'15 (m, 4H), 7'16-7'29 (m, 3H), 7'35 (t, J= 8'8 Hz, 1H), 7'67 (dd, J= 8'7, 5'6 Hz, 2H).
Análisis elemental: calculado para C_{24}H_{24}FN\bulletHBr: C, 67,61; H, 5'91; N, 3'29; Br, 18'74; F, 4'46. Encontrado: C, 67'47; H, 5'89; N, 3'12; Br, 17'97; F, 4'26.
Figura 5
\vskip1.000000\baselineskip
13
Ejemplo 4 Rac-cis-1-(Fenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (11), y monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (11a)
A. Se preparó 1-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina siguiendo procedimientos de la bibliografía (Danheiser, R. L.; Morin, J. M. Jr; Salaski, E. J., J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 8.066; Ghosh, A.; Wang, W.; Freeman, J. P.; Althaus, J. S.; vonVoigtlander, P. F.; Scahill, T. A.; Mizsak, S. A.; Szmuskovicz, J., Tetrahedron 1991, 47, 8.653). Se añadió cianoborohidruro sódico (0'24 g, 3'81 mmol) a una suspensión de 1-bencil-tetralona (0'90 g, 3'81 mmol), acetato amónico (2'94 g, 3'81 mmol), y tamices moleculares 3A en polvo desactivados en 2-propanol (21 ml) bajo nitrógeno. Después de 50 horas de agitación, la mezcla de reacción fue filtrada a través de Dicalite. La pasta de filtración fue lavada con metanol y cloroformo. Los filtrados combinados fueron concentrados a vacío para proporcionar un sólido color crema. A esta materia se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico hasta basicidad, y se extrajo con cloroformo la mezcla resultante. Las extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar un aceite coloreado, que fue purificado en gel de sílice rápido (2'5% de metanol-cloroformo hasta 5% de metanol-cloroformo) para proporcionar 0'38 g de 2-amino-1-benciltetralina 10 en forma de un aceite marrón (Figura 6). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 1'30 (s ancho, intercambiable, 2H), 1'74-1'93 (m, 2H), 2'75-3'13 (m, 5H), 3'16-3'27 (m, 1H), 6'74 (d, J= 7'6 Hz, 1H), 6'89-7'00 (m, 1H), 7'01-7'30 (m, 7H).
B. Se añadió 2-anisaldehído (0'22 g, 1'60 mmol) a una solución de 2-amino-1-benciltetralina 10 (0'38 g, 1'60 mmol) y ácido acético (0'096 g, 1'60 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (0'51 g, 2'40 mmol) bajo nitrógeno. La suspensión resultante fue agitada durante 5 días y concentrada después a vacío para proporcionar una película amarilla. A esta materia se añadieron solución acuosa saturada de carbonato potásico (40 ml) y cloroformo (40 ml). Se separaron las capas, y la capa acuosa fue extraída con cloroformo. Las extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar 0'51 g de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 11 en forma de un aceite marrón.
\newpage
Figura 6
14
Alternativamente, el compuesto 11 fue preparado como sigue:
A. Se añadió cianoborohidruro sódico (0'46 g, 7'28 mmol) a una solución de 1-bencil-2-tetralona (0'86 g, 3'64 mmol), 2-metoxibencilamina (0'50 g, 3'64 mmol), y ácido acético (0'22 g, 3'64 mmol) en metanol (10 ml), bajo nitrógeno. Después de 48 horas de agitación, se concentró la mezcla de reacción a vacío para proporcionar un aceite marrón. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (25 ml), y la mezcla resultante fue extraída con cloroformo. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar un aceite marrón que fue purificado en gel de sílice rápido (1% de metanol-cloroformo hasta 5% de metanol-cloroformo) para proporcionar 1'0 g de 1-bencil-2-(2-metoxibencilamino)tetralina en forma de un aceite marrón.
Se repitió esta secuencia de reacciones a una escala mayor. Se añadió cianoborohidruro sódico (1'71 g, 27'3 mmol) a una solución de 1-bencil-tetralona (3'22 g, 13'6 mmol), 2-metoxibencilamina (1'87 g, 13'6 mmol), y ácido acético (0'82 g, 13'6 mmol) en metanol (40 ml), bajo nitrógeno. Después de 20 horas de agitación, el análisis TLC (cromatografía en capa fina) indicó que la reacción estaba consumada aproximadamente el 75%, de modo que se añadió un adicional de 0'85 g de cianoborohidruro sódico a la mezcla de reacción. Después de 16 horas de agitación adicional, se concentró la mezcla de reacción a vacío para proporcionar un sólido amarillo. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (25 ml), y la mezcla resultante fue extraída con cloroformo. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar 4'07 g de un aceite marrón naranja. Esta materia fue combinada con los lotes brutos de cis-1-bencil-2-(2-metoxibencilamino)tetralina cuya preparación fue descrita anteriormente, y purificados en gel de sílice rápido (1% de metanol-cloroformo hasta 2'5% de metanol-cloroformo) para proporcionar 1'82 g del producto puro deseado, en forma de un aceite marrón, además de 0'85 g de producto con una cantidad traza de una impureza por TLC, así como 1'01 g de producto impuro en forma de un aceite marrón naranja. El producto puro fue disuelto en metanol (75 ml), y se añadió ácido bromhídrico (0'57 ml). Cuando se añadió éter dietílico (900 ml), de la solución precipitó un sólido color crema. El producto casi puro fue disuelto en metanol, y se añadió ácido bromhídrico al 48% (0'27 ml). Se añadió éter dietílico (900 ml), y de la solución precipitó un sólido color crema. La materia impura (1'01 g) fue purificada en gel de sílice rápido (10% de hexanos-cloroformo hasta cloroformo puro) para proporcionar 0'46 g adicionales del producto deseado, en forma de un aceite marrón dorado. Esta materia fue disuelta en metanol (5 ml), y se añadió ácido bromhídrico (0'14 ml). Cuando se añadió éter dietílico (500 ml), de la solución precipitó un sólido color crema. Estos sólidos fueron recogidos por separado; el análisis TLC indicó que eran idénticos y, de ese modo, las sales brutas fueron combinadas y cristalizadas en metanol, con carbón decolorante, para dar 2'24 g (24%) de monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 11a, en forma de agujas blancas con aspecto de pelusa. Punto de fusión: 246'5-250'5ºC. MS (Cl-CH_{4}), m/z 358 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 2'03-2'18 (m, 1H), 2'16-2'29 (m ancho, 1H), 2'83-3'18 (m, 5H), 3'23-3'40 (m, 2H), 3'58-3'69 (m ancho, 1H), 3'83 (s, 3H), 5'99 (d, J= 7'6 Hz, 1H), 6'75 (t ancho, J= 6'7 Hz, 1H), 6'96 (t, J= 7'4 Hz, 1H), 6'99-7'16 (m, 4H), 7'17-7'32 (m, 4H), 8'74-8'92 (s ancho, 1H), 8'90-9'12 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{25}H_{27}NO\bulletHBr: C, 68'49; H, 6'44; N, 3'19; Br, 18'23. Encontrado: C, 68'51; H, 6'41; N, 3'14; Br, 18'62.
Ejemplo 5 Monobromhidrato de rac-cis-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (12)
A. La preparación de 1-(4-fluorobencil)-tetralona fue llevada a cabo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2 para la 1-bencil-tetralona. Una solución de la tetralona (10'0 g, 68'4 mmol) y pirrolidina (8'0 g, 112 mmol) en benceno (200 ml) fue calentada en un matraz de fondo redondo provisto con un condensador y una trampa Dean-Stark. Después de 2 días a reflujo, la mezcla de reacción fue enfriada y concentrada para proporcionar la enamina deseada, en forma de una espuma gris marrón. Esta materia fue utilizada sin purificación.
B. Se añadió bromuro de 4-fluorobencilo (20'7 g, 109 mmol) a una solución de la enamina en acetonitrilo (200 ml) que había sido secado sobre tamices moleculares 4A. Esta mezcla fue calentada a reflujo durante 3 días, bajo nitrógeno. Después de enfriar, se concentró la mezcla de reacción a vacío para proporcionar un sólido marrón. A esta materia se añadieron cloroformo (25 ml), ácido acético glacial (50 ml), y agua (200 ml), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió cloroformo adicional a la mezcla de reacción, y se separaron las capas. La capa orgánica fue lavada con agua, desecada (SO_{4}Na_{2}), y concentrada para dar 24'2 g de la correspondiente bencil-tetralona en forma de un aceite marrón oscuro. Se purificó esta materia en una columna de gel de sílice rápido (25% de hexanos-cloroformo) para proporcionar 17'9 g de un aceite rojo que fue purificado adicionalmente en una columna de gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1) para proporcionar 12'1 g (70%) del producto deseado, 1-(4-fluorobencil)-tetralona, en forma de un aceite amarillo. MS (Cl-CH_{4}), m/z 255 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2'38-2'56 (m, 3H), 2'76-2'86 (m, 1H), 3'21 (octeto AB, J= 15'5, 6'8 Hz, 2H), 3'70 (t, J= 6'2 Hz, 1H), 6'75-6'85 (m, 4H), 6'93 (dd, J= 7'5, 2'8 Hz, 1H), 7'09-7'22 (m, 3H).
C. Se añadió cianoborohidruro sódico (2'05 g, 32'6 mmol) a una solución de 1-(4-fluorobencil)-\beta-tetralona (4'15 g, 16'3 mmol), 2-metoxibencilamina (1'79 g, 13'1 mmol), y ácido acético (0'78 g, 13'1 mmol) en metanol (150 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 20 horas bajo nitrógeno, y concentrada después a vacío para proporcionar una espuma marrón. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml), y la mezcla resultante fue extraída con cloroformo. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar 5'92 g de una espuma marrón rojizo que fue purificada en gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1 hasta hexanos:cloroformo 30:70) para proporcionar el isómero cis puro, en forma de 1'92 g de un aceite marrón. Esta materia fue disuelta en metanol (25 ml), y se añadió ácido bromhídrico al 48% (0'53 ml). Se añadió éter dietílico (900 ml), y de la solución precipitó un sólido color crema. Además de 1'92 g del isómero cis puro, se aislaron 1'69 g de materia cis un poco menos pura. Esta materia fue disuelta en metanol (25 ml), y se añadió ácido bromhídrico al 48% (0'46 ml). Se añadió éter dietílico, que produjo un precipitado rosa pálido. Estos sólidos fueron recogidos por separado, y eran idénticos mediante TLC. Estas materias fueron combinadas y cristalizadas en metanol con carbón decolorante, para dar 2'24 g (28%) de monobromhidrato de rac-cis-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 12, en forma de cristales blancos ligeros como una pluma. Punto de fusión: 253'5-255ºC. MS (Cl-CH_{4}), m/z 376 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 2'05-2'30 (m, 2H), 2'84-3'02 (m, 1H), 3'04-3'23 (m, 2H), 3'42 (d ancho, J= 11'8 Hz, 2H), 3'53-3'68 (m ancho, 1H), 3'84 (s, 3H), 4'39 (cuarteto AB ancho, 2H), 5'98 (d, J= 7'7 Hz, 1H), 6'78 (t, J= 7'7 Hz, 1H), 6'99-7'16 (m, 8H), 7'47 (t, J= 7'9 Hz, 1H), 7'54 (d, J= 7'4 Hz, 1H), 8'68-8'88 (s ancho, 1H), 9'00-9'22 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{25}H_{26}FNO\bulletHBr: C, 63'94; H, 6'37; N, 2'90; Br, 16'55; F, 3'93. Encontrado: C, 63'81; H, 5'74; N, 2'91; Br, 16'19; F, 4'19.
Ejemplo 6 Monooxalato de rac-trans-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (13)
A partir de la cromatografía descrita anteriormente en el Ejemplo 5, se aisló 0'29 g de rac-trans-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina pura en forma de un aceite marrón dorado. Además, se aisló una mezcla de las naftalenaminas cis y trans, 0'60 g en forma de un aceite marrón. Esta materia fue purificada vía cromatografía rápida en columna de gel de sílice (hexanos:cloroformo 1:1 hasta hexanos:cloroformo 1:3), para proporcionar el isómero trans puro en forma de 0'53 g de un vidrio amarillo. Los dos lotes puros de isómero trans fueron combinados, disueltos en metanol (5 ml), y se añadió ácido oxálico (0'16 g). En la adición de éter dietílico (150 ml) y hexanos (600 ml), precipitó de la solución un sólido blanco. La cristalización en acetonitrilo con carbón decolorante y éter dietílico dio 0'20 g (3%) de monooxalato de rac-trans-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 13 en forma de un polvo blanco nieve. Punto de fusión: 191'5-193'5ºC. MS (Cl-CH_{4}), m/z 376 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 1'92-2'09 (m ancho, 1H), 2'14-2'30 (m ancho, 1H), 2'67-3'00 (m, 6H), 3'13-3'26 (m ancho, 1H), 3'30-3'42 (m ancho, 1H), 3'71 (s, 3H), 6'90 (t, J= 7'3 Hz, 1H), 6'99 (d, J= 8'2 Hz, 1H), 7'08-7'32 (m, 10H), 7'36 (t, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{25}H_{26}FNO\bulletC_{2}H_{2}O_{4}: C, 69'66; H, 6'06; N, 3'01; F, 4'08. Encontrado: C, 69'33; H, 6'03; N, 3'08; F, 4'28.
Ejemplo 7 Monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(4-fluorofenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (14)
Se añadió cianoborohidruro sódico (1'49 g, 23'4 mmol) a una solución de 1-bencil-tetralona (2'80 g, 11'8 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 2, y clorhidrato de 4-fluorofenetilamina (2'08 g, 11'8 mmol) en metanol (150 ml) bajo nitrógeno. Después de 20 horas de agitación, se concentró la mezcla de reacción a vacío para proporcionar un sólido marrón amarillento. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml), y la mezcla resultante fue extraída con cloroformo. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar 4'46 g de un aceite marrón amarillento que fue purificado en gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1) para proporcionar 3'70 g de un aceite marrón rojizo. Esta materia fue purificada en una columna rápida de gel de sílice (hexanos:cloroformo 1:1) para proporcionar 3'10 g de aceite marrón rojizo. Se realizó una tercera purificación en otra columna de gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1) para proporcionar 2'36 g de un aceite marrón. Esta materia fue disuelta en metanol (20 ml), y se añadió ácido bromhídrico al 48% (0'66 ml). En la adición de éter dietílico (950 ml), precipitó un sólido blanco de la solución. La cristalización en metanol dio 1'32 g (25%) de monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(4-fluorofenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 14, en forma de un polvo blanco nieve con aspecto de pelusa. Punto de fusión: 259-260'5ºC. MS (Cl-NH_{3}), m/z 360 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 2'02-2'12 (m ancho, 1H), 2'11-2'32 (m ancho, 1H), 2'82-3'00 (m ancho, 1H), 3'00-3'21 (m ancho, 4H), 3'20-3'52 (m, 5H), 3'52-3'70 (m ancho, 1H), 5'99 (d, J= 7'6 Hz, 1H), 6'74 (t, J= 6'7 Hz, 1H), 6'98-7'19 (m, 4H), 7'18-7'32 (m, 5H), 7'32-7'45 (m, 2H), 8'75-9'10 (m, 2H).
Análisis elemental: calculado para C_{25}H_{26}FN\bulletHBr: C, 68'18; H, 6'18; N, 3'18; Br, 18'14; F, 4'31. Encontrado: C, 67'96; H, 6'04; N, 3'00; Br, 18'12; F, 4'51.
Ejemplo 8 Monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (15)
A. Una solución de 7-metoxi-tetralona (5'0 g, 28'4 mmol) y pirrolidina (3'31 g, 46'5 mmol) en benceno (80 ml) fue calentada en un matraz de fondo redondo provisto de un condensador y una trampa Dean-Stark. Después de 20 horas de calentamiento a reflujo, la mezcla de reacción fue enfriada y concentrada para proporcionar la enamina en forma de un aceite marrón. Esta materia fue utilizada sin purificación.
B. A una solución de la enamina en acetonitrilo (100 ml), que había sido secado sobre tamices moleculares 4A, se añadió bromuro de bencilo (7'76 g, 109 mmol). Esta mezcla fue calentada a reflujo durante 20 horas, bajo nitrógeno. Después de enfriar, se concentró la mezcla de reacción a vacío para proporcionar una espuma naranja. Se añadieron cloroformo (12'5 ml), ácido acético glacial (25 ml) y agua (100 ml) a esta materia, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió cloroformo adicional a la mezcla de reacción, y se separaron las capas. La capa orgánica fue lavada con agua, desecada (SO_{4}Na_{2}), y concentrada para dar 10'31 g de un aceite marrón rojizo. Esta materia fue purificada en gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1 hasta hexanos:cloroformo 1:3) para proporcionar 2'60 g de producto puro en forma de un aceite naranja, además de 1'99 g de un aceite marrón que fue purificado en gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1 hasta hexanos:cloroformo 1:3) para proporcionar 1'62 g adicionales del producto deseado, en forma de un aceite marrón. El rendimiento total de la 1-bencil-7-metoxi-tetralona fue 4'22 g (56%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2'36-2'61 (m, 3H), 2'74-2'82 (m, 1H), 3'18 (octeto AB, J= 13'3, 7'4 Hz, 2H), 3'60-3'70 (m, 4H), 6'39 (d, J= 2'5 Hz, 1H), 6'72 (dd, J= 8'3, 2'7 Hz, 1H), 6'86-6'94 (m, 2H), 7'04 (d, J= 8'3 Hz, 1H), 7'14-7'20 (m, 3H).
C. Se añadió cianoborohidruro sódico (0'84 g, 13'3 mmol) a una solución de 1-bencil-7-metoxi-tetralona (1'77 g, 6'64 mmol), 2-metoxibencilamina (0'91 g, 6'64 mmol), y ácido acético (0'40 g, 6'64 mmol) en metanol (100 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 días bajo nitrógeno, y concentrada después a vacío para proporcionar una espuma amarilla. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml), y se extrajo con cloroformo la mezcla resultante. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar un aceite marrón rojizo, que fue purificado en gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1 hasta hexanos:cloroformo 1:9) para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite marrón rojizo. Esta materia fue disuelta en metanol (300 ml), y se añadió ácido bromhídrico al 48% (0'62 ml). Se añadieron éter dietílico (800 ml) y hexanos (200 ml), y de la solución precipitó un sólido color crema. Este sólido fue cristalizado en metanol para dar 1'31 g (42%) de monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 15. Punto de fusión: 262-264'5ºC. MS (Cl-CH_{4}), m/z 388 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 2'01-2'30 (m, 2H), 2'69-2'92 (m, 1H), 2'96-3'07 (m, 1H), 3'13-3'35 (m, 1H), 3'24 (s, 3H), 3'25-3'48 (m ancho, 2H), 3'51-3'62 (m ancho, 1H), 3'85 (s, 3H), 4'36 (multiplete AB, 2H), 6'66 (dd, J= 8'4, 2'7 Hz, 1H), 6'98-7'15 (m, 6H), 7'18-7'32 (m, 4H), 7'47 (t, J= 7'9 Hz, 1H), 7'53 (d, J= 7'3 Hz, 1H), 8'62-8'82 (s ancho, 1H), 8'98-9'18 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{26}H_{29}NO\bulletHBr: C, 66'67; H, 6'46; N, 2'99; Br, 17'06. Encontrado: C, 66'51; H, 6'71; N, 2'87; Br, 16'59.
Ejemplo 9 Monooxalato de rac-trans-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (16)
Se añadió cianoborohidruro sódico (1'33 g, 21'2 mmol) a una solución de 1-(4-fluorobencil)-\beta-tetralona (2'70 g, 10'6 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 5, 2-triptamina (2'70 g, 10'6 mmol), y ácido acético (0'64 g, 10'6 mmol) en metanol (150 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 días bajo nitrógeno, y concentrada después a vacío para proporcionar un sólido amarillo naranja. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato potásico (100 ml), y se extrajo con cloroformo la mezcla resultante. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar 5'92 g de una espuma marrón rojizo, que fue purificada en gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1 hasta 2% de metanol-cloroformo) para proporcionar el producto trans en forma de 0'43 g de una espuma marrón rojizo. Esta materia fue disuelta en acetona (10 ml), y se añadió ácido oxálico (0'13 g). Se añadieron éter dietílico (100 ml) y hexanos (900 ml), y de la solución precipitó un sólido color crema. Este sólido fue cristalizado en acetona y éter dietílico con carbón decolorante, para dar 0'08 g (2%) de monooxalato de rac-trans-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 16 en forma de un fino polvo blanco. Punto de fusión: 220'5-221'5ºC. MS (PB-CH_{4}), m/z 399 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 1'93-2'10 (m, 1H), 2'12-2'30 (m, 1H), 2'67-2'98 (m, 6H), 2'97-3'20 (m, 2H), 3'28-3'45 (m, 2H), 7'00 (t, J= 7'4 Hz, 1H), 7'04-7'23 (m, 8H), 7'20-7'31 (m, 2H), 7'35 (d, J= 8'1 Hz, 1H), 7'45 (d, J= 7'8 Hz, 1H), 8'10-9'05 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{27}H_{27}FN_{2}\bulletC_{2}H_{2}O_{4}: C, 71'30 H, 5'98; N, 5'73; F, 3'89. Encontrado: C, 71'01; H, 5'89; N, 5'58; F, 4'04.
Ejemplo 10 Monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2-metoxifenil-2-oxometil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (17)
A. Se añadió cianoborohidruro sódico (1'00 g, 15'9 mmol) a una suspensión de 1-bencil-tetralona (1'88 g, 7'96 mmol) y acetato amónico (3'07 g, 39'8 mmol) en metanol (100 ml), bajo nitrógeno. Después de 5 días de agitación, se concentró la mezcla de reacción para proporcionar una espuma castaño claro. A esta materia se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml), y la mezcla resultante fue extraída con cloroformo. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar un aceite verde oscuro. Se añadió solución de ácido clorhídrico 1N (50 ml) y cloroformo (50 ml) a esta materia. Permaneció sin disolver una cantidad considerable de sólido, de modo que la mezcla fue parcialmente concentrada a vacío. Se filtró la suspensión resultante, y el sólido recogido fue lavado con éter dietílico. El filtrado, constando de éter dietílico y solución de ácido clorhídrico 1N, fue vertido en un embudo de decantación, y se separaron las capas. La solución acuosa de ácido fue basificada mediante la adición de carbonato potásico sólido, y extraída después con cloroformo. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar 1'44 g (76%) de 2-amino-1-benciltetralina en forma de un aceite verde, cuyas características espectrales eran idénticas a las de la muestra preparada en el Ejemplo 4.
B. Se añadió cloruro de 2-metoxibenzoílo (1'12 g, 6'57 mmol) a una solución, enfriada con hielo, de 2-amino-1-benciltetralina (1'30 g, 5'48 mmol) y trietilamina (1'12 g, 11'0 mmol) en diclorometano (50 ml). Se dejó que la solución se calentase lentamente a temperatura ambiente. Después de 3 días de agitación, la mezcla de reacción fue vertida en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml). Se separaron las capas, y la capa acuosa fue extraída con cloroformo. Los extractos orgánicos fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar 2'71 g de un aceite marrón dorado. Esta materia fue cristalizada en éter dietílico y luego fue recristalizada dos veces en éter dietílico (carbón decolorante), y finalmente en éter dietílico y hexanos. La recristalización final en éter dietílico proporcionó 0'14 g (7%) de monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2-metoxifenil-2-oxometil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 17, en forma de agujas blanco nieve. Punto de fusión: 132-134ºC. MS (PB-CH_{4}), m/z 372 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 1'92-2'03 (m, 1H), 2'05-2'16 (m, 1H), 2'89-2'99 (m, 3H), 3'13 (dd, J= 13'5, 6'8 Hz, 1H), 3'31-3'42 (m, 1H), 3'66 (s, 3H), 4'49-4'59 (m, 1H), 6'91 (d, J= 8'2 Hz, 1H), 7'02-7'32 (m, 10H), 7'43 (td, J= 15'6, 1'9 Hz, 1H), 7'93 (d ancho, J= 7'5 Hz, 1H), 8'21 (dd, J= 7'7, 1'8 Hz, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{25}H_{25}NO_{2}: C, 80'83; H, 6'78; N, 3'77. Encontrado: C, 80'75; H, 6'69; N, 3'12.
Ejemplo 11 Rac-cis-1-(Fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 0'8 fumarato 0'8 metanol 0'2 hidrato (18)
Se añadió cianoborohidruro sódico (0'85 g, 13'7 mmol) a una solución de 1-bencil-7-metoxi-tetralona (1'82 g, 6'83 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 7, 2-triptamina (1'09 g, 6'83 mmol), y ácido acético (0'41 g, 6'83 mmol) en metanol (100 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 4 días bajo nitrógeno, y concentrada después a vacío para proporcionar un sólido amarillo naranja. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato potásico (100 ml), y se extrajo con cloroformo la mezcla resultante. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar 3'23 g de una espuma marrón rojizo, que fue purificada en gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1 hasta 2% de metanol-cloroformo) para proporcionar 1'81 g de una espuma castaño claro rosado. Esta materia fue disuelta en acetona (150 ml), y se añadió ácido fumárico (0'51 g). Se añadieron éter dietílico (500 ml) y hexanos (300 ml), y de la solución precipitó un sólido color crema. Este sólido fue cristalizado en metanol con carbón decolorante, para dar 1'09 g (30%) de rac-cis-1-(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 0'8 fumarato 0'8 metanol 0'2 hidrato 18, en forma de un polvo blanco brillante. Punto de fusión: 210-215'5ºC. MS (Cl-NH_{3}), m/z 411 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 1'82-1'98 (m, 1H), 2'40 (t ancho, J= 10'6 Hz, 1H), 2'68-3'04 (m, 5H), 3'05-3'28 (m, 4H), 3'32 (s, 3H), 5'68 (d ancho, J= 2'5 Hz, 1H), 6'55 (s, 2H), 6'62 (dd, J= 8'3, 2'7 Hz, 1H), 6'92-7'08 (m, 4H), 7'09 (t, J= 7'1 Hz, 1H), 7'13-7'28 (m, 4H), 7'35 (d, J= 8'0 Hz, 1H), 7'58 (d, J= 7'8 Hz, 1H), 10'89 (s, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{28}H_{30}N_{2}O\bullet0'8 C_{4}H_{4}O_{4}\bullet0'8 MeOH\bullet0'2 H_{2}O: C, 72'16; H, 6'96; N, 5'26; H_{2}O por Karl Fischer, 0'68. Encontrado: C, 72'19; H, 6'87; N, 5'17; H_{2}O por Karl Fischer 1'15.
Ejemplo 12 Monooxalato de rac-trans-1-(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (19)
A partir de la cromatografía descrita en el Ejemplo 11, se aisló trans-1-(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina, en forma de 0'46 g de una película rosa. Esta materia fue disuelta en acetona (10 ml), y se añadió ácido oxálico (0'15 g). Se añadieron éter dietílico (300 ml) y hexanos (200 ml) para precipitar un sólido castaño claro. Esta materia fue cristalizada en metanol y éter dietílico con carbón decolorante, para dar 0'12 g (4%) de monooxalato de rac-trans-1-(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 19, en forma de un polvo blanco nieve. Punto de fusión: 215'5-216'5ºC. MS (Cl-NH_{3}), m/z 411 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 1'92-2'08 (m, 1H), 2'10-2'30 (m, 1H), 2'66-2'78 (d ancho, 2H), 2'77-2'92 (m, 3H), 2'92-3'18 (m, 3H), 3'22-3'43 (m ancho, 2H), 3'65 (s, 3H), 6'67 (d, J= 2'5 Hz, 1H), 6'79 (dd, J= 8'4, 2'5 Hz, 1H), 7'00 (t, J= 7'5 Hz, 1H), 7'03-7'12 (m, 3H), 7'19-7'39 (m, 6H), 7'45 (d, J= 7'8 Hz, 1H), 8'22-8'79 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{28}H_{30}N_{2}O\bulletC_{2}H_{2}O_{4}: C, 71'98; H, 6'44; N, 5'60. Encontrado: C, 71'69; H, 6'93; N, 5'54.
Ejemplo 13 Hemifumarato de rac-cis-1-(2-naftilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina metanol (20)
A. Una solución de la tetralona (10'0 g, 68'4 mmol) y pirrolidina (7'98 g, 112 mmol) en benceno (200 ml) fue calentada en un matraz de fondo redondo provisto de un condensador y una trampa Dean-Stark. Después de 20 horas de calentamiento a reflujo, la mezcla de reacción fue enfriada y concentrada para proporcionar la enamina en forma de un sólido color crema. Esta materia fue utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
B. Se añadió bromuro de 2-naftilmetilo (24'2 g, 109 mmol) a una solución de la enamina en acetonitrilo (200 ml), que había sido desecado sobre tamices moleculares 4A. Esta mezcla fue calentada a reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla de reacción a vacío para proporcionar una espuma naranja. Se añadieron cloroformo (25 ml), ácido acético glacial (50 ml), y agua (200 ml) a esta materia, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió cloroformo adicional (200 ml) a la mezcla de reacción, y se separaron las capas. La capa orgánica fue lavada con agua, desecada (SO_{4}Na_{2}), y concentrada para dar 31'13 g de un aceite marrón rojizo. Esta materia fue purificada en un aparato Waters Delta Prep 300 LC, utilizando hexanos:diclorometano 4:1 hasta hexanos:diclorometano 1:1, para dar 16'22 g (83%) del producto puro 1-(2-naftil-tetralona en forma de un aceite amarillo naranja. RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 2'40-2'68 (m, 3H), 2'75-2'88 (m, 1H), 3'36 (d, J= 6'3 Hz, 2H), 3'82 (t, J= 6'3 Hz, 1H), 6'92 (d, J= 7'4 Hz, 1H), 7'02 (d, J= 8'3 Hz, 1H), 7'05-7'22 (m, 3H), 7'33 (s, 1H), 7'35-7'47 (m, 2H), 7'64 (d, J= 8'1 Hz, 2H), 7'70-7'81 (m, 1H). MS (FAB), m/z 287 (MH^{+}).
C. Se añadió cianoborohidruro sódico (1'44 g, 22'9 mmol) a una solución de 1-(2-naftil)-tetralona (3'28 g, 11'5 mmol), preparada como se describió anteriormente, 2-triptamina (1'84 g, 11'5 mmol), y ácido acético (0'69 g, 11'5 mmol) en metanol (150 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 22 horas bajo nitrógeno, y concentrada después a vacío para proporcionar una espuma rojo naranja. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato potásico (150 ml), y se extrajo con cloroformo la mezcla resultante. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar 3'23 g de una espuma marrón rojizo, que fue purificada en gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1 hasta 2% de metanol-cloroformo) para proporcionar 2'91 g de una espuma marrón rojizo. Esta materia fue disuelta en acetona (20 ml), y se añadió ácido fumárico (0'78 g). Se añadieron éter dietílico (200 ml) y hexanos (800 ml), y precipitó un sólido rosa pálido. Este sólido fue recogido y cristalizado en metanol y acetona, con carbón decolorante, para dar 0'51 g (9%) de hemifumarato de rac-cis-1-(2-naftilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina metanol 20 en forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 188'5-189'5ºC. MS (Cl-NH_{3}), m/z 431 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 1'80-2'02 (m, 2H), 2'63 (dd, J= 12'4, 9'4 Hz, 1H), 2'76-3'04 (m, 7H), 3'25-3'45 (m, 2H), 6'27 (d, J= 7'6 Hz, 1H), 6'55 (s, 1H), 6'74 (t, J= 6'7 Hz, 1H), 6'93-7'13 (m, 4H), 7'15-7'28 (m, 2H), 7'25 (d, J= 8'0 Hz, 1H), 7'39-7'49 (m, 3H), 7'55 (d, J= 7'8 Hz, 1H), 7'63-7'72 (m, 1H), 7'77 (d, J= 8'4 Hz, 1H), 7'80-7'90 (m, 1H), 10'83 (s, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{31}H_{30}N_{2}\bullet0'5 C_{4}H_{4}O_{4}\bulletMeOH: C, 78'43; H, 6'97; N, 5'38. Encontrado: C, 78'08; H, 6'66; N, 5'42.
Ejemplo 14 Monooxalato de rac-trans-1-(2-naftilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (21)
A partir de la cromatografía descrita en el Ejemplo 13, se aisló el producto trans en forma de una espuma castaño claro pesando 0'51 g. Esta materia fue disuelta en acetona (20 ml), y se añadió ácido oxálico (0'15 g). Se añadieron éter dietílico (20 ml) y hexanos (450 ml) para precipitar un sólido color crema. Esta materia fue recogida y cristalizada en metanol y éter dietílico, para dar 0'23 g (3'8%) de monooxalato de rac-trans-1-(2-naftilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 21, en forma de un polvo blanco nieve. Punto de fusión: 220'5-222'5ºC. MS (PB-NH_{3}), m/z 431 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 1'98-2'12 (m, 1H), 2'17-2'38 (m, 1H), 2'70-2'91 (m, 3H), 2'92-3'22 (m, 3H), 3'25-3'85 (m, 4H), 6'95 (t, J= 7'4 Hz, 1H), 6'98-7'13 (m, 2H), 7'10-7'28 (m, 4H), 7'35 (t, J= 8'8 Hz, 2H), 7'39-7'52 (m, 3H), 7'75 (s, 1H), 7'79-7'92 (m, 3H), 8'32-8'45 (s ancho, 1H), 8'45-8'67 (s ancho, 1H), 10'83 (s, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{31}H_{30}N_{2}\bulletC_{2}H_{2}O_{4}: C, 76'13; H, 6'20; N, 5'38. Encontrado: C, 75'75; H, 6'10; N, 5'23.
Ejemplo 15 Monobromhidrato de rac-cis-1-(2-naftilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (22)
Se añadió cianoborohidruro sódico (1'40 g, 22'2 mmol) a una solución de 1-(2-naftilmetil)-tetralona (3'18 g, 11'1 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 13, 2-metoxibencilamina (1'52 g, 11'1 mmol), y ácido acético (0'67 g, 11'1 mmol) en metanol (150 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 22 horas bajo nitrógeno, y fue concentrada después a vacío para proporcionar una espuma amarillo naranja. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato potásico (100 ml), y se extrajo con cloroformo la mezcla resultante. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para producir 4'70 g de una espuma marrón, que fue purificada en gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1 hasta 2% de metanol-cloroformo) para proporcionar 1'31 de cis-1-(2-naftilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina pura en forma de un aceite marrón dorado. Esta materia fue disuelta en una cantidad mínima de metanol, y se añadió ácido bromhídrico al 48% (0'36 ml). Se añadieron éter dietílico y hexanos, y de la solución se obtuvo un precipitado blanco. Se aisló 1'72 g adicionales de la aminotetralina un poco menos pura, en forma de una espuma marrón claro. Esta materia fue disuelta en metanol (10 ml), y se añadió ácido bromhídrico al 48% (0'47 ml). Se añadieron éter dietílico (700 ml) y hexanos (300 ml), y de la solución precipitó un sólido amarillo claro. Las sales formadas de cada lote de aminotetralina, idénticas mediante TLC, fueron combinadas y recristalizadas en metanol para proporcionar 1'09 g (30%) de monobromhidrato de rac-cis-1-(2-naftilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 22 en forma de cristales blancos finos. Punto de fusión: 237-248ºC. MS (Cl-NH_{3}), m/z 408 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 2'15-2'37 (m ancho, 2H), 2'67 (t, J= 12'3 Hz, 1H), 2'88-3'05 (m, 1H), 3'09-3'22 (m, 1H), 3'32-3'45 (m, 1H), 3'57-3'72 (m, 2H), 3'85 (s, 3H), 4'43 (multiplete AB, 2H), 5'94 (d, J= 7'6 Hz, 1H), 6'63 (t, J= 7'3 Hz, 1H), 7'00-7'11 (m, 2H), 7'15 (d, J= 8'8 Hz, 2H), 7'37 (dd, J= 8'5, 1'3 Hz, 1H), 7'40-7'52 (m, 4H), 7'57 (dd, J= 7'4, 1'1 Hz, 1H), 7'71-7'81 (m, 1H), 7'83-7'93 (m, 2H), 8'85 (s ancho, 1H), 9'14 (s ancho, 1H).
Análisis elemental: calculado para C_{29}H_{29}NO\bulletHBr: C, 71'31; H, 6'19; N, 2'87; Br, 16'36. Encontrado: C, 71'01; H, 6'25; N, 2'88; Br, 16'29.
Ejemplo 16 Rac-cis-1-(Fenilmetil)-N-(2-metoxifenil-2-oxoetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (23)
Se añadió una solución de DCC (2'96 g, 14'4 mmol) en DMF (50 ml), gota a gota, a una solución de 2-amino-1-benciltetralina (3'10 g, 13'1 mmol) preparada como se describe en el Ejemplo 10, ácido 2-metoxifenilacético (2'17 g, 13'1 mmol) y 1-HOBT (3'53 g, 26'1 mmol) en DMF (150 ml). Después de 7 días de agitación, se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo fueron combinados, lavados con agua, desecados (SO_{4}Mg), y concentrados para proporcionar 7'76 g de un semisólido marrón. Esta materia fue disuelta en acetato de etilo (200 ml) y la solución resultante fue lavada con solución acuosa de hidróxido amónico, desecada (SO_{4}Mg), y concentrada para producir 5'24 g de un sólido marrón, el cual fue purificado en gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1) para proporcionar 2'69 g de un sólido marrón. Esta materia fue recristalizada en acetona (carbón decolorante) y hexanos para dar 1'00 (20%) de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2-metoxifenil-2-oxoetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 23, en forma de un polvo blanco. Punto de fusión: 144-145ºC. MS (PB-CH_{4}), m/z 386 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) 1'68-1'80 (m, 1H), 1'80-1'93 (m, 1H), 2'50 (dd, J= 13'4, 7'6 Hz, 1H), 2'72-2'82 (m, 1H), 2'90 (dd, J= 13'3, 6'8 Hz, 1H), 3'17-3'24 (m, 1H), 3'52 (cuarteto AB, J= 14'3 Hz, 2H), 3'56 (s, 3H), 4'09-4'19 (m, 1H), 6'02 (d ancho, J= 8'0 Hz, 1H), 6'78-6'99 (m, 5H), 7'00-7'30 (m, 8H).
Análisis elemental: calculado para C_{26}H_{27}NO_{2}: C, 81'01; H, 7'06; N, 3'63. Encontrado: C, 89'92; H, 6'89; N, 3'50.
Ejemplo 17 Monobromhidrato de rac-cis-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(3-fenilpropil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (24)
Se añadió cianoborohidruro sódico (1'63 g, 26 mmol) a una solución de 1-(4-fluorobencil)-tetralona (3'30 g, 13'0 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 5, 3-fenilpropilamina (1'75 g, 13'0 mmol), y ácido acético (0'78 g, 13'0 mmol) en metanol (200 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 días bajo nitrógeno, y concentrada después a vacío para producir una espuma naranja. A este residuo se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico, y se extrajo con cloroformo la mezcla resultante. Los extractos de cloroformo fueron combinados, desecados (SO_{4}Na_{2}), y concentrados para proporcionar una espuma marrón naranja, que fue purificada en gel de sílice rápido (hexanos:cloroformo 1:1) para proporcionar 1'60 g del producto puro en forma de un aceite marrón, así como 1'40 g de producto menos puro en forma de un aceite marrón. El producto puro fue disuelto en metanol, y se añadió ácido bromhídrico al 48% (0'48 ml). Se añadió éter dietílico, lo cual causó que precipitase un sólido castaño claro. El producto un poco menos puro fue disuelto en una cantidad mínima de metanol (75 ml), y se añadió ácido bromhídrico al 48% (0'42 ml). Se añadieron éter dietílico (500 ml) y hexanos (500 ml), y de la solución precipitó un sólido blanco. Estas materias fueron recogidas por separado, y se demostró que eran idénticas mediante TLC. Se combinaron los sólidos y se cristalizaron en metanol y éter dietílico para dar 1'90 g (32%) de monobromhidrato de rac-cis-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(3-fenilpropil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 24, en forma de cristales blancos brillantes. Punto de fusión: 241-245ºC. MS (PB-NH_{3}), m/z 374 (MH^{+}). RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 1'94-2'22 (m, 4H), 2'72 (t, 2H), 2'82-3'40 (m, 7H), 3'52-3'65 (m ancho, 1H), 5'93 (d, 1H), 6'75 (t, 1H), 6'92-7'16 (m, 6H), 7'18-7'38 (m, 5H), 8'50-8'93 (m ancho, 2H).
Análisis elemental: calculado para C_{26}H_{28}FN\bulletHBr: C, 68'72; H, 6'43; N, 3'00; Br, 17'58; F, 4'18. Encontrado: C, 68'94; H, 6'44; N, 3'02; Br, 17'44; F, 4'17.
Ejemplo 18 Monobromhidrato de rac-cis-1-(3-piridilmetil)-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina (28)
A. Se puso tetralona (25'0 g, 171'0 mmol) en un matraz de 1 l de fondo redondo, seguido por benceno (650 ml). A esta solución agitada se añadió 3-piridin-carboxaldehído (14'5 ml, 153'9 mmol), seguido por piperidina (0'423 ml, 4'28 mmol). El recipiente de reacción fue chorreado con nitrógeno, y se instaló una trampa Dean-Stark equipada con un condensador de reflujo. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante la noche, enfriada después, y se eliminó el benceno a vacío. Esta materia fue purificada vía cromatografía en gel de sílice, elucionando con un gradiente de 100% de hexanos hasta 40% de hexanos/60% de acetato de etilo. Después de recoger y concentrar las fracciones, se obtuvo 1-(3-piridilmetilidenil)-tetralona 25 en forma de un sólido ceroso amarillo (30'8 g, 130'9 mmol). MS: M+1 = 236.
B. La tetralona 25 de la reacción anterior (30'8 g, 130'9 mmol) fue disuelta en metanol (650 ml) con agitación. Se añadieron acetato amónico (151'3 g, 1.964 mmol) y cianoborohidruro sódico (41'1 g, 654 mmol). El recipiente de reacción fue chorreado con nitrógeno, y se instaló un condensador de reflujo. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante la noche. Se eliminó el disolvente a vacío para dar el producto bruto. Este fue disuelto en cloruro de metileno (600 ml) y agua (300 ml). Se añadió solución de hidróxido sódico 1N (1.500 ml) a esta mezcla bifásica. Se quitó la capa acuosa, y la capa orgánica fue posteriormente lavada varias veces con solución diluida de hidróxido sódico. Los lavados acuosos combinados fueron extraídos con cloruro de metileno nuevo. Los extractos orgánicos combinados fueron desecados sobre sulfato sódico, filtrados, y el disolvente eliminado a vacío. El residuo resultante se disolvió en éter etílico, y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno 1N para precipitar el producto. Esta materia fue triturada con porciones adicionales de éter etílico, y filtrada. Se desecó la materia a vacío. Se obtuvo el diclorhidrato de picolilmetil-aminotetralina 26, en forma de un polvo verduzco higroscópico (26'0 g, 83'5 mmol). MS: M+1 = 239; RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 8'71 (ancho, 3H), 8'62 (d, 1H), 8'47 (s, 1H), 7'97 (d, 1H), 7'63 (dd, 1H), 7'24-7'08 (m, 2H), 6'83 (dd, 1H), 6'03 (d, 1H), 3'68-3'52 (m, 1H), 3'44-3'35 (m, 2H), 3'12-2'83 (m, 2H), 2'71-2'58 (t ap., 1H), 2'21-1'97 (m, 2H).
C. El diclorhidrato de picolilmetil-aminotetralina 26 (0'210 g, 0'672 mmol) fue puesto en un matraz de 10 ml de fondo redondo, y se añadió dimetilformamida (7 ml). Con agitación, se añadió diisopropiletilamina (0'387 ml, 2'22 mmol), seguido por cloruro de 3,4-dimetoxifenilacetilo (0'144 g, 0'672 mmol). La reacción fue chorreada con nitrógeno, tapada y agitada durante la noche. El contenido del recipiente de reacción fue transferido a agua (70 ml) en un matraz Erlenmeyer, lo cual produjo la formación de un precipitado lechoso. Esta solución acuosa fue extraída tres veces con cloruro de metileno, y se lavaron tres veces los orgánicos combinados para eliminar la dimetilformamida. Las materias orgánicas fueron desecadas sobre sulfato sódico, filtradas, y se eliminaron los disolventes a vacío. La materia húmeda resultante fue desecada a fondo a vacío, para producir el correspondiente producto amida 27 (0'262 g, 0'629 mmol). MS: M+1 = 417.
D. La amida 27 de la reacción anterior (0'262 g, 0'629 mmol) fue puesta en un matraz de 100 ml de fondo redondo, y disuelta en tetrahidrofurano (25 ml). A esta solución se añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (6'3 ml, 6'3 mmol, 1M en THF). El recipiente de reacción fue chorreado con nitrógeno, se instaló un condensador de reflujo, y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1 hora. Después, se enfrió la reacción y se añadió agua (7 ml) cuidadosamente. Se dejó estar la reacción apagada durante la noche. Se eliminó el tetrahidrofurano a vacío, se añadió cloruro de hidrógeno (25 ml de una solución 1N), y esta mezcla fue calentada a reflujo durante 30 minutos. Se basificó esta reacción vía la adición de hidróxido sódico (solución 1N), lo cual produjo la formación de un precipitado lechoso. Esta solución acuosa fue extraída tres veces con cloruro de metileno. Los orgánicos combinados fueron desecados sobre sulfato sódico, filtrados, y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo resultante fue disuelto en metanol (5 ml), y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno 1N en éter etílico. Se eliminaron los disolventes a vacío y el residuo resultante fue triturado con éter etílico, seguido por filtración para aislar el monobromhidrato de rac-cis-1-(3-piridilmetil)-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 28 (0'125 g, 0'262 mmol) (Figura 7). MS: M+1 = 403; RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 9'94-9'75 (ancho, 1H), 9'61-9'40 (ancho, 1H), 8'79 (d, 1H), 8'73 (s, 1H), 8'32 (d, 1H), 7'92 (dd, 1H), 7'24-7'05 (m, 3H), 6'96-6'73 (m, 3H), 5'95 (d, 1H), 3'81-3'68 (m, 6H), 3'67-3'47 (m, 3H), 3'46-3'23 (m, 2H), 3'22-3'01 (m, 3H), 3'00-2'63 (m, 3H), 2'39-2'13 (m, 1H).
\newpage
Figura 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos in vitro Ensayo HTS por centrifugación de NPY5
Los compuestos descritos en esta invención fueron evaluados por su unión al receptor Y5 del neuropéptido humano.
Transfección estable
Se insertó el ADNc del receptor NPY5 humano (número de acceso Genbank U66275) dentro del vector pClneo (InVitrogen), y se transfectó dentro de células renales embriónicas humanas (HEK-293) vía el método del fosfato cálcico (Cullen 1987). Se seleccionaron células transfectadas establemente con G-418 (600 \mug/ml). Las células transfectadas establemente sirvieron como fuente para las membranas para el ensayo de unión del receptor NPY5.
Preparación de las membranas
Se cultivaron células HEK293 transfectadas con NPY5 hasta confluencia, en placas de cultivo de 150 cm^{2}. Se lavaron una vez las células con salino tamponado con fosfato (Gibco Cat. Nº 14040-133). Después, las células fueron incubadas en salino tamponado con fosfato sin calcio y sin magnesio, suplementadas con EDTA 2 mM. Las células fueron incubadas durante 10 minutos a temperatura ambiente, y se recogieron las células mediante pipeteo repetitivo. Las células fueron formadas en gránulos, y congeladas luego a -80ºC hasta que se necesitasen. Los gránulos congelados fueron homogeneizados con un Polytron a velocidad total durante 12 segundos, en un tampón de homogeneización (Tris HCl 20 mM, EDTA 5 mM, pH 7'4). Se centrifugaron los homogenados durante 5 minutos, a 4ºC a 200 g. Los sobrenadantes fueron transferidos a tubos Corex y centrifugados durante 25 minutos a 28.000 g. Los gránulos fueron resuspendidos en tampón de unión (HEPES 20 mM, ClNa 10 mM, PO_{4}H_{2}K 0'22 mM, Cl_{2}Ca 1'3 mM, SO_{4}Mg 0'8 mM, pH 7'4). Las membranas fueron mantenidas en hielo hasta su uso.
Se utilizó un ensayo de unión competitivo, conocido por aquellos especializados en la técnica, en el que las aminotetralinas (I) compiten con ^{125}I-PYY por su unión a membranas celulares. En términos sencillos, la menor unión de ^{125}I-PYY a las membranas implica que un compuesto es un buen inhibidor (competidor). El ^{125}I-PYY unido es determinado por centrifugación de las membranas, aspirando el sobrenadante, quitando por lavado el ^{125}I-PYY residual, y contando posteriormente la muestra unida en un G-counter.
Procedimiento para el ensayo de unión del radioligando
Los compuestos a ensayar fueron preparados como soluciones madre x 10 en tampón de unión, y añadidos en primer lugar a tubos de ensayo (viales RIA, Sarstedt). Se pipetean veinte (20) \mul de cada solución madre x 10 de compuesto en viales, y a los tubos con compuesto se añaden 80 \mul de ^{125}I-PYY (catálogo NEN nº NEX240), el cual ha sido diluido a una concentración de 200 pmol en BSA al 0'25% en tampón de unión (la concentración final del ^{125}I-PYY es 80 pmol). A cada tubo se añade 100 \mul de membranas y se agita la mezcla pipeteando dos veces. Las muestras se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas moldeadas en aluminio (Sarstedt), conteniendo los viales, son luego centrifugadas 10 minutos, a 3.200 rpm en un Sorvall RT6000. Después, se aspira el sobrenadante. A cada vial se añade 400 \mul de PBS, y este es aspirado nuevamente. Después, se ponen los viales en un tubo soporte de polipropileno de 12 x 75, y se cuentan en un contador gamma (Packard). Se determina la unión no específica en presencia de 300 nmol de NPY. Se calcula el porcentaje de inhibición de la unión del ^{125}I-PYY restando la unión no específica de las muestras de ensayo [compuesto (I)], tomando estos recuentos y dividiendo por la unión total y multiplicando por 100.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Afinidades de unión de compuestos (I) por el receptor Y5 del NPY humano (expresadas como % de inhibición de la unión del ^{125}I-PYY)
16

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I)
17
en donde
R_{1} se selecciona, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo C_{1-8}; alcoxi C_{1-8}; alcoxi C_{1-8} sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo seleccionado de cloro, bromo, fluoro y yodo; trifluoroalquilo; alquiltio C_{1-8} y alquiltio C_{1-8} sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo seleccionado de cloro, bromo, fluoro y yodo, trifluoroalquilo, y alcoxi C_{1-8}; cicloalquilo C_{3-6}; cicloalquiloxi C_{3-8}; nitro; amino; alquilamino C_{1-6}; dialquilamino C_{1-8}; cicloalquilamino C_{4-8}; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1-5}; alquilcarboniloxi C_{1-5}; formilo; carbamoílo; fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano;
n es 0-2;
R_{2} se selecciona del grupo que se compone de fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, y dialquilamino C_{1-6}; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, nitro y amino; un grupo heteroarilo seleccionado de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo, e imidazolilo; heteroarilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de alquilo C_{1-6} y halo;
L se selecciona del grupo que se compone de alquileno C_{1-8}; alquenileno C_{2-8}; alquinileno C_{2-8}; alquilenC_{1-4}ciclo-
alquileno C_{3-8};
R_{3} se selecciona de fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de alquilo C_{1-8}, halo, nitro, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, alcoxi y ciano; naftilo; naftilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo es seleccionado de indolilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; y heteroarilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, nitro, amino y ciano;
y enantiómeros, diastereómeros, y sales de los mismos farmacéuticamente admisibles.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde R_{1} es halo, alquilo, alcoxi o hidrógeno; R_{2} es fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo seleccionado de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo o imidazolilo, o naftilo; n es 0-2; L es alquileno; y R_{3} es fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo seleccionado de indolilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo o imidazolilo, o heteroarilo sustituido.
3. Un compuesto de la Reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente admisible es seleccionada de clorhidratos, bromhidratos, oxalatos y trifluoracetatos.
4. Un compuesto de la fórmula:
18
en donde
R_{1} se selecciona, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo C_{1-8}; alcoxi C_{1-8}; alcoxi C_{1-8} sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo seleccionado de cloro, bromo, fluoro y yodo; trifluoroalquilo; alquiltio C_{1-8} y alquiltio C_{1-8} sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo seleccionado de cloro, bromo, fluoro y yodo, trifluoroalquilo, y alcoxi C_{1-8}; cicloalquilo C_{3-6}; cicloalquiloxi C_{3-8}; nitro; amino; alquilamino C_{1-6}; dialquilamino C_{1-8}; cicloalquilamino C_{4-8}; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1-5}; alquilcarboniloxi C_{1-5}; formilo; carbamoílo; fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano;
n es 0-2;
R_{2} se selecciona del grupo que se compone de fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, y dialquilamino C_{1-6}; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, nitro y amino; un grupo heteroarilo seleccionado de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo, e imidazolilo; heteroarilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de alquilo C_{1-6} y halo;
L' se selecciona del grupo que se compone de alquileno C_{1-7}; alquenileno C_{2-7}; alquinileno C_{2-7}; alquilenC_{1-3}ciclo-
alquileno C_{3-8};
R_{3} se selecciona de fenilo; fenilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de alquilo C_{1-8}, halo, nitro, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, alcoxi y ciano; naftilo; naftilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo es seleccionado de indolilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; y heteroarilo sustituido, en donde el sustituyente es seleccionado de halo, nitro, amino y ciano.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que se compone de:
\vskip1.000000\baselineskip
19
119 
\vskip1.000000\baselineskip
20
120 
\vskip1.000000\baselineskip
21
6. Un compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que se compone de:
rac-cis-1-(Fenilmetil)-6-metoxi-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Hemifumarato de rac-cis-1-(fenilmetil)-6-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(4-fluorofenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
rac-cis-1-(Fenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Monobromhidrato de rac-cis-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Monooxalato de rac-trans-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(4-fluorofenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Monooxalato de rac-trans-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Monobromhidrato de rac-cis-1-(fenilmetil)-N-(2-metoxifenil-2-oxometil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
rac-cis-1-(Fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina 0'8 fumarato 0'8 metanol 0'2 hidrato;
Monooxalato de rac-trans-1-(fenilmetil)-7-metoxi-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Hemifumarato de rac-cis-1-(2-naftilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina metanol;
Monooxalato de rac-trans-1-(2-naftilmetil)-N-(2-(3-indolil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Monobromhidrato de rac-cis-1-(2-naftilmetil)-N-(2-metoxifenilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
rac-cis-1-(Fenilmetil)-N-(2-metoxifenil-2-oxoetil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina;
Monobromhidrato de rac-cis-1-(4-fluorofenilmetil)-N-(3-fenilpropil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina; y
Monobromhidrato de rac-cis-1-(3-piridilmetil)-N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenamina.
7. Una composición farmacéutica constando de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, 5 y 6, y un soporte farmacéuticamente admisible.
8. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, 5 y 6, o una composición farmacéutica de la Reivindicación 7, para su uso en tratar trastornos y enfermedades asociadas con el receptor NPY subtipo Y5.
9. Un compuesto o composición farmacéutica para su uso, según la Reivindicación 8, para el tratamiento de trastornos o estados de enfermedad causados por trastornos del comer, obesidad, bulimia nerviosa, diabetes, dislipidemia, hipertensión, pérdida de memoria, ataques epilépticos, migraña, alteraciones del sueño, dolor, trastornos sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, hemorragia cerebral, choque, fallo cardiaco congestivo, congestión nasal o diarrea.
ES99950218T 1998-10-07 1999-10-06 N-aralquilaminotetralina como ligando para el neuropeptido y el receptor y5. Expired - Lifetime ES2235521T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10344698P 1998-10-07 1998-10-07
US103446P 1998-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2235521T3 true ES2235521T3 (es) 2005-07-01

Family

ID=22295225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99950218T Expired - Lifetime ES2235521T3 (es) 1998-10-07 1999-10-06 N-aralquilaminotetralina como ligando para el neuropeptido y el receptor y5.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6201025B1 (es)
EP (1) EP1119543B1 (es)
JP (1) JP2002526521A (es)
CN (1) CN1329589A (es)
AT (1) ATE284861T1 (es)
AU (1) AU763886B2 (es)
BR (1) BR9914360A (es)
CA (1) CA2346363A1 (es)
DE (1) DE69922676T2 (es)
ES (1) ES2235521T3 (es)
HU (1) HUP0103887A3 (es)
NO (1) NO20011721L (es)
NZ (1) NZ510988A (es)
PT (1) PT1119543E (es)
TW (1) TW593226B (es)
WO (1) WO2000020376A1 (es)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2373035A1 (en) * 1999-05-05 2000-11-16 Scott Dax 3a,4,5,9b-tetrahydro-1h-benz[e]indol-2-yl amine-derived neuropeptide y receptors ligands useful in the treatment of obesity and other disorders
US6841552B1 (en) 1999-05-05 2005-01-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benz[e]indol-2-yl amine-derived neuropeptide Y receptors ligands useful in the treatment of obesity and other disorders
HUP0202143A3 (en) * 1999-07-28 2003-12-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor pharmaceutical compositions containing them and their use
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA04002751A (es) 2001-09-24 2005-09-08 Univ Oregon Health & Science Modificacion del comportamiento de alimentacion.
US8058233B2 (en) * 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
ES2193875B2 (es) 2002-04-09 2005-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
AU2003241453A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
ES2222833B1 (es) 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
WO2005114211A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g protein-coupled receptor nyp5 (npy5)
AU2006235200A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Regenertech Pty Limited Use of Neuropeptide Y (NPY) and agonists and antagonists thereof for tissue regeneration
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
TWI428346B (zh) * 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9227901B2 (en) 2012-07-05 2016-01-05 Abbvie Inc. Process for preparing bicyclic amine derivatives
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016537323A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR20240019157A (ko) 2021-06-08 2024-02-14 엔테오제닉스 바이오사이언스, 인크. 세로토닌 수용체의 디메톡시페닐알킬아민 활성화제
US20230041584A1 (en) 2021-06-09 2023-02-09 ATAI Life Sciences AG Novel prodrugs and conjugates of dimethyltryptamine
US11827580B2 (en) 2021-12-27 2023-11-28 ATAI Life Sciences AG Aminotetraline activators of serotonin receptors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65501A (en) 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5286747A (en) * 1981-05-08 1994-02-15 Per A. E. Carlsson 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
US5340838A (en) * 1990-05-04 1994-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines
WO1997020822A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
NO20011721D0 (no) 2001-04-05
HUP0103887A3 (en) 2002-06-28
HUP0103887A2 (hu) 2002-05-29
JP2002526521A (ja) 2002-08-20
US6201025B1 (en) 2001-03-13
BR9914360A (pt) 2001-11-20
AU6292399A (en) 2000-04-26
TW593226B (en) 2004-06-21
CN1329589A (zh) 2002-01-02
ATE284861T1 (de) 2005-01-15
NO20011721L (no) 2001-06-05
WO2000020376A1 (en) 2000-04-13
CA2346363A1 (en) 2000-04-13
DE69922676T2 (de) 2005-12-15
PT1119543E (pt) 2005-03-31
DE69922676D1 (de) 2005-01-20
NZ510988A (en) 2005-01-28
AU763886B2 (en) 2003-07-31
EP1119543B1 (en) 2004-12-15
EP1119543A1 (en) 2001-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2235521T3 (es) N-aralquilaminotetralina como ligando para el neuropeptido y el receptor y5.
AU759313B2 (en) N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
ES2250170T3 (es) Derivados de aminas y de amidas utilizados como ligando para el receptor y5 del neuropeptido y, util en el tratamiento de la obesidad y otros trantornos.
EP1257539B1 (en) Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
EP1177188B1 (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
CA2373035A1 (en) 3a,4,5,9b-tetrahydro-1h-benz[e]indol-2-yl amine-derived neuropeptide y receptors ligands useful in the treatment of obesity and other disorders
Plazinska et al. Comparative molecular field analysis of fenoterol derivatives interacting with an agonist-stabilized form of the β2-adrenergic receptor
US6987188B2 (en) 3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benz[e]indol-2-yl amine-derived neuropeptideYreceptors ligands useful in the treatment of obesity and other disorders
US6743817B2 (en) Substituted fused pyrroleimines and pyrazoleimines
US6861529B2 (en) Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives
MXPA01003650A (es) N-aralquilaminotetralinas como ligandos para el receptor de neuropeptido y subtipo y5
CZ20004022A3 (cs) N-Substituované aminotetraliny jako ligandy receptorů neuropeptidu Y Y5