TW593226B

TW593226B - N-aralkylaminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor

Info

Publication number: TW593226B
Application number: TW088117463A
Authority: TW
Inventors: Scott L Dax; Timothy W Lovenberg; Ellen W Baxter; John R Carson; Donald W Ludovici
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 1998-10-07
Filing date: 1999-11-03
Publication date: 2004-06-21
Also published as: NO20011721D0; HUP0103887A3; HUP0103887A2; JP2002526521A; US6201025B1; BR9914360A; ES2235521T3; AU6292399A; CN1329589A; ATE284861T1; NO20011721L; WO2000020376A1; CA2346363A1; DE69922676T2; PT1119543E; DE69922676D1; NZ510988A; AU763886B2; EP1119543B1; EP1119543A1

Description

593226 A7 --^___B7___ 五、發明説明（1 ) 一—^ 本發明係關於一系列之石-胺基四氫萘衍生物，内含彼之醫藥學組合物及用於製備彼之中間物。本發明化合物係為神經肽Y Y5(NPY5)受體之配體，該受體係與許多中樞神經系統病症以及影響所及之相關症狀。發明背景哺乳動物中樞神經系統之調控及功能受一系列之互相獨立的受體、神經元、神經傳導物質、及蛋白質掌控。神經元在此扮演重要的角色，因當受到外在或内在刺激時，其藉由釋出結合至專一蛋白質的神經傳導物質而反應。一般熟知的内生性小分子神經傳導物質的實施例，例如：乙醮基膽驗、腎上腺素、降腎上腺素、多巴胺、5-經色胺、麩胺酸鹽、及r -胺基丁酸，其係為認識此類化合物之專一受體的配體（nThe Biochemical Basis of Neuropharmacology"，Sixth Edition，Cooper，J. R.; Bi00m， F· E. ; Roth，R· H· Eds.，Oxford University Press，Now

York，NY 1991) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製除了内生性小分子神經傳導物質之外，越來越多的證據顯示神經肽類在神經元的作用上扮演整合的角色。神經肽類據信共同位於人類中樞神經系統中大於五百億個神經元内。除了人類之外，在許多動物中亦發現神經肽類。在某些例子中種系間此類肽類組合物具高度同質性。此發現顯示此神經肽類之功能非常重要且不受演化而改變。此外，神經肽類不像小分子神經傳導物質，其係由神經元的核醣體合成。在某些例子中，活化的神經肽類為大蛋白質 ___ -3-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公楚) ~ ---- A7 -------B7 五、發明説明（2 ) ----- 盥=刀經酵素的作用產生活化的物質。基於此類差異，刀子神經傳導物質相較後，神經肽為底質的策略可對疾病及病症提供新穎的治療。特定而言，能影響神 τ<肽類對其對應受體結合或改善神經肽類中介的反應之藥劑即可治療與神經肽相關的類疾病。 + ^午夕折磨與中樞神經系統中交互依存的受體及配體的複合系統相Μ ;此類包括神經變性的疾病、情感的病症，例如·焦慮、沮喪、疼痛及精神分裂症，以及包括代謝成刀（例如肥胖）的情感病症。此症狀、病症及疾病可用能調控神經疋對内生性神經傳導物質反應的小分子及肽類進行治療。此類神經肽類的實施例之一為神經肽Υ(ΝΡΥ)。ΝΡΥ '先刀離自豬的腦部（Tatemoto ’ Κ. et al. Nature 1982，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 296 ’ 659)，其構造與胰臟的多肽（pp，主要由腸道的内分泌細胞合成）族成員例如肽γγ相似，胰臟的多肽係由胰臟合成。神經肽Y是單肽蛋白質由36個胺基酸組成内含酿胺的C-端。NPY與其他胰臟的多肽族成員相似，由N-端多脯胺酸螺旋區域及兩性的螺旋聯結形成pp折疊的特有構形組成（Vladimir，S· et. Al. Biochemistry 1990，20， 4509)。此外，許多種類動物之npy步驟已發表，其與人類蛋白質間均有高度胺基酸同質性（在老鼠、狗、兔子、緒、牛、羊>94%)(參見 Larhammar，D· in，，The Biology 〇f

Neruopeptide Y and Related Peptidesm，Colmers，W· F· and Wahlestedt ’ C· Eds·，Humana Press，Totowa，NJ 1993)。 $紙張尺度適财關家縣（CNS) A视格（21()><297公楚）~ -' 593226 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___B7五、發明説明（3 ) 結合NPY及相關肽類的配體之内生性受體蛋白質已被確認及區別，許多蛋白質已被選殖及表達。目前依結合表現形式已確認出六種不同之受體亞型[Yl，Y2，Y3， Y4(PP)，Y5，Y6(以前稱為Y5受體）]，並已確知其藥理性質及 / 或組合物（Wahlestedt，C. et· al. Ann，NYAcad. Scl. 1990，611，7，· Larharnmar，D. et. al. J. Bio八 Chem. 1992， 267，10935 ; Wahlestedt，C. et· al· Regul，Pept· 1986，13， 307 ； Fuhlendorff 5 J. U. et. al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1990,87，182; Grundemar，L. et. al· J. PhannacoL Exp. Thor. 1991，258，633 ; Laburthe，M. et· al· Endocrinology 1986， 118，1910 ; Castan，I. et· al· Endocrinology 1992，131， 1970 ; Gerald，C. et· al· Nature 1996，382,168 ; Weinberg， D. H. et· al· Journal of Biological Chemistry 1996，271， 16435，Gehlert，D. et· al· Current Pharmaceutical Design 1 1995，1，295 ; Lundberg，J. M. et. al· Trends in Pharmaceutical Sciences 1996，17，301)。大多數或許所有的NPY受體蛋白質屬於G-蛋白質耦合的受體（GPCRs；) 一族。神經肽Y5受體（一種可能的GPCR)，經腺嘌呤核苷酸環化酶作用負性地耦合至細胞的環腺嘌呤核苷單碟酉楚鹽（cAMP)(Gerald，C. et. al· Nature 1996, 382，168; Gerald C· et· al· PCT WO 96/16542)。例如，在神經母細胞瘤細胞株中NPY可抑制弗可林（forskolin)刺激下cAMP之產生 /之含量。Y5配體可模仿物NPY作為為一種促效劑，競爭性地逆轉NPY對弗可林（forskolin)刺激下cAMP之產生一 ―_____-5 -____ 本尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210、犬297公釐1 '^ (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

、^1

593226 A7 B7 五、發明説明（4 ) 之抑制，是一種拮抗劑。神經肽Y本身是NPY受體的原型的受質，其結合可引發活體外以及活體中各種藥理的及生物的效應。當投用至活動物之腦部時（腦室内地注射（icv)或注射入扁桃腺）， NPY會對建立焦慮之動物模式，例如：增加迷惑、v〇gei 名人水處罰以及Geller-Seffters棒壓（bar-pressing)衝突方法，產生抗焦慮的效應（Heilig，M. et. al.

Psychopharmacology 1989，98，524 ; Heilig，Μ· et· al· Reg·

Peptides 1992 ^41^61, Heilig ^ M. et. al. Neuropsycho- pharmacology 1993，8，357)。因此模仿NPY之化合物被假設成可用於治療抗焦慮的病症。主要在沮喪及自殺的病人的腦脊髓液中發現神經肽γ 之免疫反應性顯著降低（Widdowson，P. S. et. al. Journal of Nenrochemistry 1992，59，73)，老鼠用三環抗鎮靜劑治療後與控制組比較下顯著的增加NPY(Heilig，M. et. al.

European Journal of Pharmacology 1988，147，465) 〇此經濟部智慧財產局員工消費合作社印製類發現顯示不適當的NPY反應某些沮喪的疾病伴演重要的角色，因此能調節NPY產生的系統之化合物可用於治療沮喪。神經肽Y在動物學習模式中能改進記憶及表現計分 (Flood，J. F. et· al. Brain Research 1987，421 , 280)因此可作為認知促進劑以治療神經變性的疾病，例如： Alzheimer’s疾病（AD)以及與AIDS相關的以及老年癡呆症。 ___________~ 6 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)χ297公釐） " " -- 593226

動物及人類在高交感神經的神經活性（例如外科手術、生產及出血）後血漿NPY之含量上升（M〇rHs，M. j. &虬

Journal of Autonomic Nervous System 1986，17，143)。因此改變NPY-產生的系統的化學物質可用於減輕緊迫症狀。神經肽Y亦可中介内分泌功能，例如：在嚆齒動物中釋放黃體荷爾蒙（LH)(Kalra，S. P· et. al· Frontiers in Neuroendrocdnology 1992，13，1)。因為 LH 對哺乳動物排卵非常重要，所以能模仿NPY作用之化合物可用於治療不孕症，尤其是缺乏黃體相之婦女。神經肽Y是攝食強效的刺激物；當直接注入CNS(少至十億分之一克）可引起飽足之老鼠過度攝食（Ciark，j. τ. et· al· Endocrinology 1984，115，427 ; Levine· A· S· et· al Peptides 1984，5，1025 ; Stanley，B. G. et. al. Life Sci· 1984 ’ 35 ’ 2635 Stanley，B· G· et. al· Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985 ’ 82，3940)。當齧齒動物腦室内地注射NPY，時可產生食慾的而非厭食的效應，故神經肽受體之拮抗作用可用於治療攝食之病症，例如：肥胖、神經性厭食症及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製貪食症。近年來陸續發現及發展出各種強效的、構造不同之小分子 Y1 拮抗劑（Hipskind，P· A. et. al· Annu. Rep. Mod. Chem. 1996，31，1-10 ; Rudolf，K. et· al· Eur· J. PharmacoL 1994，271，R| 1 ; Serradeil-Le Gal，C. et· al· FEBS Leff. 1995，362，192 ; Wright，J. et· al· Bidorg. Med. Chem. Left. _______ -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 593226 五、發明説明（6 6 ^ 1 809 , Poindexter ^ G. S. et. al. United States Patent 5’668，151 ; Peterson，j· M et al w〇96】43〇7(1996》。但疋除了每稱备嵩動物模式中攝食活性之外，並不清楚攝食反應之抑制係可歸因於γ 1受體之拮抗作用。許多指標性的研究均強烈地顯示動物中”非典型之Υ1 π 文體及/或Υ5受體（而非典型之Y1受體）涉及Νργ刺激下之攝艮據顯示ΝΡΥ片段ΝΡΥ2-36雖然與γι受體之结合很弱但為強效的攝食誘發物（Stanley，B G et al

Peptides 1992 ’ 13· 581)。相反的，強效的及選擇的γι< 效劑可有效的刺激動物攝食（Kirby，D. Α. et. ah Med. Chem· 1995，38，4579)。與本發明之描述更相關之[仏 Trp32]NPY係為選擇的Y5受體活化劑，注入老鼠下視丘後了刺激攝食（Gerald ’ C. et. al. Nature 1996，382,168)。因為[D-TrP32]NPY可完全促效Y5受體而無γι活性，所以Y5受體被假設與攝食反應有關。據此拮抗γ5受體之化合物應能有效的抑制（尤其是ΝΡΥ刺激的）攝食。 Ν-經取代之2,4-二胺基喳唑咁可作為Υ5拮抗劑已揭示於（PCTWO 97/20822)，並報導可降低動物攝食。但該此文獻之揭示及任何其他申請專利範圍中並未提及^ _經取代万-胺基四氫萘為Υ5受體配體。描述於本申請案之Ν_ 經取代之胺基四氫萘是新穎的分子，其結合構型不同於其他已知的Υ5配體且不會結合至Υ5受體之相似的區域。發明摘要本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ai見格（210X297公釐五、 A7 B7 發明説明（7 , 本务明係關於式I化合物

氐:涵 it ·μ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i:幸切恃aJ 其中 R1係獨立選自：氫；經基；_素；C1·8烷基；CN8烷氧基經取代Cus燒氧基，其中取代基係選自：_素，例如氣、/臭、敦以及碳；三氟烷基；C1-8烷基硫以及經取代之c 燒基硫，其中取代基係選自：鹵素，例如：氣、漠、氟以及碘、三氟烷基以及cN8烷氧基；C3 6 環烧基；C3·8環烷基氧基；硝基；胺基；c16烷基胺基 C1·8二烧基胺基；C4_8環烷基胺基；氰基；羧基；Cp 燒氧基羰基；cN5烷基羰基氧基；甲醯基；胺甲醯基苯基；經取代之苯基，其中取代基係選自鹵素、羥基硝基、胺基以及氰基； η 為 0-2 係選自：氫；CV6烷基；c2_6烯基；鹵素，例如··氟J 氣；c3_7環烷基；苯基；經取代之苯基，其中取代基係選自：_素、C丨·6烷基，C丨·6烷氧基、三氟CY6烷基氰基、硝基、胺基、Cu烷基胺基、以及<^_6二烷基胺基；萘基；苯氧基；經取代之苯氧基，其中取代基係選自：1¾素，CV6烷基，CN6烷氧基，三氟CU6烷基氰基以及硝基；笨基硫以及經取代之苯基硫，其中取 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593226 A7 —_____B7__ 五、發明説明（8 ) 代基係選自：函素、Ci_6烷基、硝基以及胺基；雜芳基，例如：吼咬基、t!密咬基、吱喃基' σ塞吩基、以及咪唑基；經取代之雜芳基，其中取代基係選自（^_6烷基以及1¾素； L係選自：1_8伸烷基；C2_8伸烯基；C2_8伸炔基；CN4 伸烷基C3_8環伸烷基； R3係選自CU8烷基；經取代之Cw烷基，其中取代基係選自·_烷氧基以及鹵素；烷氧基烷基氧；環烷基；經取代之環烷基，其中取代基係選自：烷氧基以及_素；苯基；經取代之苯基，其中取代基係選自：Ci_8烷基、鹵素、硝基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯基、烷氧基以及氰基、萘基；經取代之萘基，其中取代基係選自：鹵素、硝基、胺基以及氰基；雜芳基，其中雜芳基係選自：,哚基、σ比咬基、癌ϋ定基、咬喃基、嗔吩基以及咪唑基；以及經取代之雜芳基，其中取代基係選自：鹵素、石肖基、胺基以及氰基；以及鏡像異構物，非鏡像異構物，及其醫藥學上可接受的鹽類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製若未特別提出說明，本文之”烷基”及”烷氧基”不論是單獨使用或是取代基的一部分，包括1-8個碳原子的直鏈及支鏈。例如烷基包括··曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-曱基-3-丁基、1-曱基丁基、2-曱基丁基、新戊基、己基、1-曱基戊基、3 -甲基戊基。院氧基是前述直鏈的或支鏈的烧基形成 __-10- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐) ' ' 593226 A7 B7

A7 五、發明説明（10 ) 服製劑亦可塗覆上物質例如· ·糖或腸内的塗層，以調控盆於主要位點的吸收。非經腸的投藥時，載體一般含滅菌水以及添加其他成以增加溶解度或保存性。注射懸浮液或溶液亦可用水溶性載體與適當的添加劑製備。活性成分投用之每日劑量視須要此治療的病人之年特$的治療症狀及投藥方法而n㈣之每日#1 量視投藥模式及被治療病人之重量而定約1〇毫克至約Μ。毫克。最適劑量之測定及特定的疾病狀況或病症的投藥頻率係依據目前對被治療的特定疾病或病症之實驗值而定。式I化&物（NPY5受體之調節劑）可經調控npy5受體用於治療攝食病症，例如：肥胖、神經性厭食症及貪食症、以及異常的症狀，例如：癲癇、沮喪、焦慮及關於性的/ 生殖病症。化合物能與内生性配體Νργ及ργγ及可能之非内生性配體競爭，並結合至Νργ5受體。此外，具有拮抗活性之化合物能結合至Υ5受體以拮抗Νργ之作用。經濟部智慧財產局W工消費合作社印製本文描述之化合物是ΝΡΥ5受體配體，但未必僅限於其藥理的或生物的作用係由於結合至此或任何神經肽、神經傳導物質或G-蛋白質耦合的受體。例如描述的化合物亦可結合至多巴胺或5-羥色胺受體。本文描述之化合物可用於調節代謝及内分泌功能。尤其是與攝食相關，可用於治療肥胖。此外，本文描述之化合物可用於調控其他内分泌（尤其是腦下腺及下視丘腺體控制的）功能，因此可用於治療起因於黃體荷爾蒙釋放不足（LH)之不排卵/不孕症0 -12- 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） 593226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 本發明包含的醫藥學組合物内含一種或多種式I化合物，此外本發明包含用於製造式I化合物的中間物。式I化合物較佳的實施例包括：

H3 一明本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593226 明説明發

A B

CH C

5353 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593226 A7 B7 五、發明説明（13 ) c

CH

(請先閱讀背面之注意事項再¾本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 A7 B7 五、發明説明（ Μ 發明之詳細說明不同本ΓΛ之人Ν-經取代胺基四氮茶（式1)其合成係經許多而▲、：a成步驟，將詳細描述於以下之實施例。一般描i二:成的路徑由許多系列的化學反應組成，將大體合成路徑A: •將取代基引入四氣萘酮核還原胺化所形成之經取代的四氫萘_得到式I化合物或合成路徑 •將取代基引入四氫萘酮核 •轉換成對應的α-經取代-石-胺基四氫萘 •醯化胺基四氫萘 •還原再生胺基四氫萘系統得到式I化合物或合成路徑C: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •將取代基引入四氫萘酮核 •轉換成對應的α_經取代胺基四氫萘 •還原烷化α -經取代-石-胺基四氫蓁得到式I化合物一般而言較佳者係將各反應步驟的各別產物自反應混合物其他成分中分離，並在作為後續步驟的起始材料前先行純化。分離技藝一般包括：揮發、萃取、沈澱及過濾。純化技藝一般包括：管柱色層分析法（Still，W. C· et· al·， J· Org· Chem· 1978，43，2921)、薄層色層分析法、 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593226 A7 B7 五、發明説明（15 ) 及蒸顧。終產物、中間物及起始材料之構造可用分光的、光譜的及分析的方法證實，包括：核磁共振（NMR)、質譜分析法（MS)及液體色層分析法（HPLC)。描述製備本發明化合物時，乙醚、四氫呋喃及二啐烷為乙醚溶劑的一般實施例，苯、甲苯、己烧及環己烧為一般的烴溶劑，二氣曱烧及二氣乙统為li素烴溶劑。此類例子中，分離之產物為酸式加成鹽，不含鹽類之產物可得自熟悉此技藝的專業人士熟知的技藝。特定而言，係將適當的經取代-四氫萘酮（11)與芳基或雜芳基醛在鹼（例如六氫吡啶）存在下，惰性画素烴、乙鱗或烴溶劑（例如苯）中，常溫至回流溫度下反應得到對應的 -亞苄基-四氫萘酮或-雜芳基亞甲基-四氫萘酮（〗Η)。將四氫萘酮（III)溶於惰性烴、乙醚、酯類或醇類溶劑（例如甲醇）並與氫氣在常壓至約100 p.s.i·下、在適合之催化劑（例如鈀/碳）存在下反。反應之溫度介於常溫至回流溫度以產生所欲得之經取代的四氫萘酮產物（IV)(流程I)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備經取代四氫萘酮（IV)之替代方法包括將適當的經取代-四氫萘酮（II)與鹼（例如吼咯啶）在惰性_素烴溶劑（例如：二氣甲烷或烴溶劑，例如：苯）中，在Dean-Stark條件下（去除水）或在醇類溶劑（例如甲醇）中，常溫至回流的溫度下反應得到烯胺（V)。烯胺（V)之烷化反應是與苄基的、雜環基的烷基或烯丙基的鹵化物，在惰性溶劑（例如乙腈）中，溫度為常溫至回流間反應得到經取代_亞銨鹽 (VI)。鹽（VI)水解後可產生所欲得之經取代_四氫萘酮產物

593226 A7 五、發明説明（16 ) (Ri)n

(IV) ’其係將（VI)與水及無機或有機酸（例如氣化氫或冰醋酸）在惰性烴、乙謎、醇類或齒素烴溶劑，或其混合物（例如甲醇及二氣甲烷）中反應。（流程。

0

Ο

η'η20 ίψ ί jI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

流程心一丨師人丨 Ν-經取代之胺基四氫萘（式I)其製備係將適當的經取^一 -四氫莕酿I (IV)與胺（hA-l-R3)在還原劑（例如硼氫化鈉、或三乙醯氧基硼氫化鈉）存在下，惰性乙醚、鹵素烴、或醇類溶劑（例如分別為二氣甲烯或甲醇）中，溫度為常溫至回/’IL /里度下反應產生所欲得之順式_N經取代_胺四苳產物⑴（流程2)。在某此情況下，亦可形成反式_胺基四氫萘之副產物。順式-胺基四氫萘⑴亦可在有機或無機酸广 (HXK例如三氣乙酸或鹽酸）處理下分離出酸式加成鹽類例然如（流程2)。 Vv 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

593226 A7 _ B7 五、發明説明（17 ) 此外，經取代-四氫萘_ (IV)可與銨鹽（例如乙酸銨），在還原劑（例如氰基硼氫化鈉）存在下，惰性函素烴、烴、乙醚或醇顓溶劑（例如甲醇）中反應轉換成對應的胺基四氫萘，產生順式-胺基四氫萘（VII)。在某此情況下，亦可形反式-胺基四氫萘（VIII)之副產物。順式-胺基四氫萘（VII) 亦可在有機或無機酸（例如三氟乙酸或鹽酸）處理下分離出酸式加成鹽類（例如流程3)。

硼氫化物〇 NH^DAc 還原性胺化

H-X 卜（Ri)n

(VJD (順式-主要的）

ΝΗ2·ΗΧ ^ νΝΗ2ΉΧ CVHO 爾反式-少量）丨中A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製流程化合物IX之製備係經適合之醯胺反應方法（參見〇1*〇仏-and Meienhofer，Eds·，’’The Peptides”，Vols. 1-3，Academic Press，New York，NY，1979-1981)。羧酸經熟悉此技藝的專業人士熟知的肽耦合的方法轉換成活化的酯類，後續的與胺基四氫萘（VII)反應得到對應的醯胺產物，例如將羧酸（例如：3,4-二甲氧基丙酸）與HBTU(2-(1H-苯并四氮唑-1-基）-1,1，3,3-四甲基糖醛酸陽離子六氟磷酸鹽及/5-胺基四氫萘）(VII)在鹼（例如：二異丙基乙胺）存在下，惰性溶劑（例如：N，N二曱基甲醯胺）中，溫度為常溫至回流下反應分別得到醯胺（IX)。本發明N-經取代胺基四氫萘化合物（1)之製備係將四氫萘醯胺（IX)與適合之還原劑（例如：硼烷-四氫呋喃複合體 -19- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593226 A7 B7 五、發明説明（18 ) 或氫化鋁鋰），在惰性烴溶劑（例如：甲苯或乙醚的溶劑、四氫呋喃）中，在温度為常溫至回流溫度下進行還原反應而產生。終產物可在適合之有機（例如三氟乙酸）或無機酸 (例如鹽酸）處理下分離出酸式加成鹽類（流程4)。

νη2ήχ 9* ΗΟ^ HBTU,鹼

[RED] Η·Χ

請先閱讀背 ιέ 之注意事項再a 寫本頁· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —3工： :人；丨流程4 上圖中L’=C丨_7伸烷基。 L =伸烷基環伸烷基之式（I)化合物其製備係描述於上述的流程4。其係將環烷羧酸與適當的經取代/3 -胺基四氫萘，在傳統的肽耦合的試劑（例如DCC、HOST或HBTU) 存在下反應。例如將2-苯基-1-環丙烷羧酸進行耦合產生卢-胺基四氫萘（VII)，經後續的還原後得到L=亞曱基環丙二基以及R3 =苯基之式（I)芳烷基胺基四氫萘。L =伸烯基之式（I)化合物其製備係將肉桂酸化合物與適當的經取代 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

593226 A7 五、發明説明（19 胺基四氫萘轉合，接著進行醯胺還原反應。例如從3，4-二甲氧基肉桂酸產生L =伸烯基以及r3= 3,4_二甲氧基苯基之式（1)芳烧基胺基四氫萘。L==伸炔基之化合物其製備係將適當的經取代胺基四氫萘與鹵素_4_芳基_2_炔屬烴（例如：1-氯-4-苯基丙炔）反應。製備本發明新穎的芳烷基胺基四氫萘之起始材料可購

自市面或可從購自市面的材料用熟悉此技藝的專業人士熟知的方法製備。實施例訂

以下實施例係用於詳細描述本發明並對本發明加以說明，而非限制。所有之化合物係用各種方法確認，包括：核磁共振光譜分析、質譜分析法以及在某些例子中用紅外線光譜分析及元素分析。核磁共振（3〇〇 MHz NMR)之數據用係用自四甲基矽烷向下位移（d〇Wnfieid)份/百萬予以表示。質譜分析數據用質量/電價（m/z)單位表示。若未特別指明，實施例中使用之材料係得自市售或以熟悉此技藝的專業人士熟知的標準方法合成。以下之己烷係指己烷或市售之己烧混合物。實施例1外消旋-順式-1-(苯基甲基）_6_甲氧基-N_(2_(3,4_ 二甲氧基苯基）乙基）-1，2,3,4_四氫_2-萘胺（6) A.將6-甲氧基-四氫萘酮1(3.〇克，17 〇毫莫耳）置於25〇毫升之圓底燒瓶中並以苯（90毫升）溶解。攪拌添加吡咯啶 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡 593226 五、發明説明（2〇 ) (2.4毫升，28·8毫莫耳），並在燒瓶中灌入氬氣。聯接上 Dean-Stark阱及回流冷凝管，將溶液加熱回流67小時。冷卻後’在真空下移除溶劑產生烯胺2之橙色的玻璃狀固體’其可用於後續的反應不須另行純化。4 NMR(CDCl3)1.92(m，4 Η)，2.45(t，2H)，2.84(t，2H)， 3.26(m，4H)，3.79(s，3H)，5.11(s，1H)，6 65(m，2H)， 6.81(m，1H)。 Β·將烯胺2置於250毫升之圓底燒瓶並溶於乙腈（9〇毫升）中，在此溶液中以攪拌添加苄基溴（3·4毫升，29毫莫耳）。將氬灌入燒瓶中並接上回流冷凝管。溶液加熱回流19小時。冷卻後，在真空下移除溶劑並將所產生的橙色玻璃狀固體在乙醚中研碎，重覆過濾至微量之苄基溴移除為止。產生的亞銨鹽3可於下一步驟不須另行純化而使用。 MS(MH )320 〇 C·將前述反應之亞銨鹽3轉移至5〇〇毫升之Edenmeyer 燒瓶中，並添加甲醇（100毫升）、二氣甲烷（5〇毫升）、水（50 rnl)、及冰醋酸（3毫升）。在所產生的混合物中灌入氮氣，加蓋並攪拌小時。在真空下移除溶劑。將產生的油溶於乙酸乙酯（250毫升）中再用水（4乂 1〇〇毫升）清洗。有機萃取物用硫酸鎂乾燥、過濾，在真空下移除溶劑而產生油狀的粗產物。此材料經色層分析法純化（二氧化矽凝膠管柱（尺寸為2·5 χ 27 cm)S; -22-

頁訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ297公釐） 593226 A7 五、發明説明（2!) 乙酸乙酯·· 75%己烷（v/v)作為溶析液）。揮發收集溶析份後得到3，冬，二氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基）_2(1 11)-萘_ 4之黏稠黃色之油狀物（2.13克，8.0毫莫耳）。 MS(MH+)267 ； !H NMR(CDCl3)2.43-2.60(m ^ 3H) ^ 2.75-2.81(m，11H)，3.18(dd，1H)，3.68(dd，2H)，3.79(s， 3H)，6.58-6.91(m，5H)，7·15(Μ，3H)。（圖 1)。 1¾¾ ch30"

Cnh 01 苯回流 (*η20) ch3o"

2

Br HOAc 乙腈回流 r〇訂 h2o CH30" ΒίΘ ch3o" 4 3 圖1 此外，3,4-二氫-6-曱氧基-1-(苯甲基）-2(1H)-萘酮4之製備方法如下： B1· 在50毫升圓底燒瓶中將6_甲氧基-四氫萘酮1(1〇克’ 5.7宅莫耳）稅摔並溶於苯（25宅升）。於此溶液中依序添加苯甲醛（〇·6〇毫升，5.9毫莫耳）及催化的六氫吡啶 (0.014毫升，〇·ΐ4毫莫耳）。將燒瓶中灌入氬並聯接上裝有Dean-Stark阱之回流冷凝管。溶液加熱回流28小時，然後在至溫下冷卻。在真空下移除溶劑而產生暗橙色的油 __-23- 本紙張尺度制巾關家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593226 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明説明（23 ch3o

H2/Pd/C "ci^ohT

圖2 -1，2,3,4-四氫萘-2_嗣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丨中:¾ 丨:Μ D•於圓底燒瓶中將1-苄基-6-甲氧基 ’、一” 4(0.134克’ 20 0.503毫莫耳）溶於二氣甲烧（5毫升）。在二匕四氫萘酮溶液中攪拌添加3,4_二甲氧基苯乙基胺(〇〇85 毫升0·504毫莫耳）及冰醋酸（❻㈣毫升，〇·5〇7毫莫耳）。在產生的溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇15〇 9，Ο.?⑽ 毫莫耳），將燒瓶中灌以氮氣，攪拌溶液16小時。此後，反應溶液用1Μ氫氧化鈉溶液（1χ15毫升）萃取。水相用乙醚（3x15耄升）萃取。合併的有機萃取液用硫酸鎂乾燥、過濾、在真空下移除溶劑。加入乙醚溶解產生的油狀產物。溶液中加入過量含1 Μ氯化氫之乙醚以產生粗產物氣化氫鹽之沈澱。粗鹽以乙醚研碎產生棕褐色粉末。粗產物經色層分析法純化（二氧化矽凝膠管柱（尺寸為2.5 χ 16 98%二氣甲烷/1%甲醇/1%濃氫氧化銨溶液作為溶析液 593226 A7 —~~-_— Β7 _ 五、發明説明（24 ) ^ " -- 揮發收集溶析份後，將產物溶於乙醚中並添加過量的氣化氫之乙醚引起固體之沈澱。固體用乙醚研碎、過濾、抽氣乾燥而得到外消旋-順式-:1-(苯甲基）_6_曱氧基_Ν-(2_(3,4_ 一曱氧基笨基）乙基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺ό HC1鹽之棕褐色粉末（0.051克，0.11毫莫耳）(92%之HPLC純度）（圖 3)MS : M+丨=432 NMR(d6-DMSO): 9.43(br，1H)，9.27(br，1H)，7·32-7·15(γπ， 3Η)，7.11(d，2Η)，6.94(m，2Η)，6.82(m，1 Η)，6.68(d， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H)，6.33(dd，1 H)· 5.88(d，1 H)，3.79(s，3H)，3.74(s， 3H)，3.66(s，3H)，3.60-3.48(m，1H)，3·47-3·14(πι，4H)， 3.13-2.98(m，3H)，2.97-2.80(m，1H)，2.44(t，1 H)， 2.32-2.20(m，1 H)，2.19-2.02(m，1 H) 〇 ;

2) HCI/Et20 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖3 實施例2外消旋-順式-1-(苯基甲基）-6-甲氧基-Ν-(2-(3-0引 11朵基）乙基）-1，2,3,4 -四氫-2-茶胺半反丁烯二酸（8) Α·四氫萘酮烯胺之製備法依循實施例1(亦可參見 Stork，G· ; Brizzolara，A· ; Landesman，Η· ; Szmuskovicz， J. ; Terrell，R· J· Am. Chem· Soc· 1963，85，207) 0 將含 _ -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇><297公釐） ' 一 593226 五、發明説明（25 ) 四氫萘酮（25.0克，170毫莫耳）及口比略咬（μ克，28〇毫莫耳）之苯（500毫升）溶液在具有冷凝管及牌之圓底燒瓶中加熱。加熱回流2〇小時後冷卻反應混合物並漠縮得到35.0克（定量產生）之所欲得之稀胺的米黃色固體。此材料可直接使用而不須純化。 B·將上述之烯胺與苄基溴烷化，如描述於實施例丨（亦可參見 Jensen，B· L. ; Michaud，D· P. Synthesis 1977，848)。含烯胺（33.3克，167毫莫耳）之乙腈（400毫升）溶液中添加卞基溴（45.7克，267毫莫耳）並用4A分子篩乾燥。此混合物在氮氣下加熱回流20小時。冷卻後，在真空下濃縮反應混合物，得到帶有橙色的棕色半固體。用丙酮研碎後過濾得到對應的亞銨鹽之帶有橙色的米黃色固體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C·將氣仿（50毫升）、冰醋酸（1〇〇毫升）、及水（4〇〇毫升）加入亞銨鹽，產生的混合物在常溫下攪拌2〇小時。反應混合物再加入氣仿並分層。有機層用水清洗、乾燥 (Na2S04)、濃縮以生成41·7克之暗棕色油狀物。約一半的此材料用Waters Delta Prep 300 LC裝置純化，梯度為 200分鐘内〇-1 〇〇%氣仿之己烷。得到14·93克所欲得之產物之橙色的油狀物。合併内含不純產物的溶析份並濃縮，並與另一半原始分離之粗產物合併並用Waters Delta Prep 300 LC裝置純化，梯度為200分鐘内20-100%氣仿之己烷。以生成額外之18.96克所欲得之產物。總共產生本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210χ297公釐） 593226 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（26 ) 二氫-1-(苯基甲基）-2(1Η)-萘酮 7 33.89 *(84%PMS(C1-CH4)，m/z 237(MH+)。屮 NMR(CDCl3)2.37-2.64(m，3H)， 2.75-2.87(m，1H)，3·12-3·30(ηι· 2H)，3.72(t，J=6.3 Hz， 1H)，6.81-6.95(m，3H)，7.08-7.22(m，6H)。 D·將氰基硼氫化鈉（1·59克，25.3毫莫耳）加入内含萘酮 7(3.00克，12.7毫莫耳）、色胺（2·03克，I]·?毫莫耳）、及乙酸（0·76克，12.7毫莫耳）之甲醇（100毫升）溶液中。在氣氣下稅摔反應混合物2 0小時，然後在真空下濃縮得到帶有橙色的黃色固體。此殘餘物中添加飽和的碳酸鈉水溶液，產生的混合物用氣仿萃取。合併氣仿萃取液、乾燥 (NajO4)、濃縮得到帶有橙色的棕色泡沫，快速二氧化石夕凝膠純化（10%己烷-氣仿至1%曱醇-氣仿）後得到所欲得之產物之帶有紅色的米黃色泡沫。將此材料溶於最小量之丙 _ ’並添加反丁稀二酸（〇·84克）。加入乙醚及己烧產生乳膏色彩的固體沈澱物，此材料自甲醇中結晶以生成175 克（31%)之外消旋-順式_丨_(苯基甲基）_6_曱氧基_仏(2_(3_吲哚基）乙基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺半反丁烯二酸8(圖4)。1%叩 241.5-244.5 C。MS(PB-CH4)，m/z 381(MH+)。ih NMR(DMSO-d6)1.80-2.00(m，2H)，2.40-2.50(m 1H)， 2·78-2·90(πι，1H)，2.88-3.24(m，9H)，6.27(d，J=7.7 Hz， I H)，6.54(s，1 H)，6.80(brt，J=7.1 Hz，1 Η)，6·88-7 28(m， II H)· 7.35(d，J = 6.9 Hz，1 H)，7.57(d，J=7.7 Hz，lH)， 10.88(br 5，1 H) 〇- S" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚請先閱讀背項

頁訂

5Θ3226 A7 五、發明説明（27 )

1) NdBH3CN HOAc/MeOH 2) HX 元素分析：估算值 C27H28N2*0.5 C4H4〇4 : C，79.42 ; Η ’ 6·89 ; N，6.39。實際值 C，79·62 ; η，6 93 ; N，6 π

H 1/2C4H4〇2 請閱讀背面之注意事項再填寫本頁圖4 芦鼽例3外消旋-順式_i_(苯基甲基）·ν_(4_氟苯基甲基）_ 12,3,4-四氫-2-萘胺單溴化氫（9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在氮氣下，將氰基硼氫化鈉（1.53克，24.4毫莫耳）加入内含1-苄基-四氫蒸酮（2.88克，12·2毫莫耳，製備如描述於貫施例2)、4-1午基胺（ι·53克，12.2毫莫耳）、及乙酸（〇·73克，12.2毫莫耳）之甲醇（100毫升）溶液。攪拌2〇小時後，在真空下濃縮反應混合物得到黃色之固體。此殘餘物中添加飽和的碳酸鈉水溶液（1 〇〇毫升），產生的混合物用氣仿萃取。合併氣仿萃取液、乾燥（Na2S〇4)並濃縮得到帶有黃色的棕色油狀物，快速二氧化矽凝膠純化（含25% 己烷之氣仿）後得到3.80克暗棕色之油狀物。此材料用快速二氧化石夕凝膠純化（含25%己烧之氣仿）後得到2.39克之紅彳示色的油狀物。將此材料溶於甲醇（4 〇毫升）、添加4 8 % 氫溴酸（0.73毫升）。加入乙醚（900毫升）時，溶液中產生固體沈澱。從乙腈中結晶並用活性碳及乙醚脫色得到〇·5 8 克之淡灰色針狀物。第二次再結晶後得到0.27克（6%)之 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593226 A7 ______B7 五、發明説明（28 ) 外消旋-順式-1-(苯基甲基）-N-(4-氟苯基甲基）-12,3,4-四氫 -2-萘烯胺單溴化氫9之鬆軟的白色粉末（圖5)。11^251.5-252.5°C°MS(PB-CH4)，m/z 346(MH+)JHNMR(DMSO-d6)2.08-2.23(m，1H)，2.26-2.35(br s，1H)，2.83-3.00(m， 1H)，3.07-3.20(m，2H)，3.25-3.45(br m，2H)，3.55-3.68(br d，1 H)，4.40(AB 四重峰，2H)，5.98(d，J=7.4 Hz，1 H)， 6.74(t，1H)，6.97-7.15(m，4H)，7.16-7.29(m，3H)，7.35(t， J =8.8 Hz，1 H)，7.67(dd，J=8.7，5.6 Hz，2 H)。元素分析：估算值 C24H24FN*HBr :C，67.61;H，5.91; N 3·29 ; Br，18.74 ; F，4.46。實際值 C，67.47 ; Η，5.89 ; N，3.12 ; Br，17.97 ; F，4.26。請先閱讀背之注意事項再填寫本頁

9 師八; •1 HBr 圖經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例4外消旋-順式-1-(苯基甲基）-N-(2-甲氧基笨基曱基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺（11);以及外消旋-順式-1-(苯基甲基）-N-(2-甲氧基苯基甲基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單溴化氫 (11a) Α· 1-苄基-1，2,3,4-四氫-2-萘胺係依文獻之方法製備 (Danheiser，R. L. ; Morin，J. Μ·，Jr- ; Salaski，Ε. J. J· Am. Chem· Soc. 1985，107，8066 ; Ghosh，A. ; Wang，W.; -30- 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593226 A7 ____B7_ 五、發明説明（29 )

Freeman，J· P· ; Althaus，J. S· ; VonVoigtlander，P· F.; ScahiU，Τ· Α· ; Mizsak，S. Α· ; Szmuskovicz，J· Tetrahedron i 99丨，47，8653)。在氮氣下將氰基硼氫化鈉（0.24克，3.81 毫莫耳）加入内含1-苄基-四氩萘酮（0.90克，3.81毫莫耳）、乙酸銨（2.94克· 3 ·8 1毫莫耳）、及粉末狀未活化的3 A分子篩之2-丙醇（21毫升）懸浮液中。攪拌50h後，用Dicalite 過濾反應混合物。濾餅用甲醇及氣仿清洗。合併的濾液在真空下濃縮而形成乳膏色彩的固體。在此材料中添加飽和碳酸钟水溶液至呈驗性為止，產生的混合物用氯仿萃取。合併氣仿萃取液、乾燥（Na2S04)，濃縮而產生彩色的油狀物’以二氧化石夕凝膠快速純化（含2 · 5 %甲醇之氣仿至含5 % 甲醇之氣仿）後得到0.38克之2-胺基-1-苄基四氫萘1〇的棕色油狀物（圖6)。4 NMR(CDCl3)1.30(br s，可交換的， 2H)，1.74-1.93(m 2H)，2.75-3.13(m，5H)，3· 16-3.27(m 1H)， 6.74(d，J=7.6 Ηζ· 1 Η)，6.89-7.00(m，1H)，7.01-7.30(m， 7H)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β·在氮氣下將2-大茴香避（〇·22克，ι·6〇毫莫耳）加入内含2-胺基-1-苄基四氫萘10(0·38克，16〇毫莫耳）以及乙酸（〇·〇96克，丨.60毫莫耳）之丨，2_二氣乙烷（2〇毫升）及三乙醯氧基硼氫化鈉（0.51克，2.40毫莫耳）溶液。將產生的懸浮液攪拌5天，然後在真空下濃縮產生黃色薄膜。此材料中添加飽和的碳酸鉀水溶液（4〇毫升）及氣仿（4〇毫升）。分層後水層用氣仿萃取。合併氣仿萃取液、乾燥（Na2S〇4) 本紙張尺度適财關家辟（CNS)爾格（21Gx2^^" 593226 A7 B7 83117463 五、發明説明（3〇 ) 及濃縮後得到〇.51g外消旋-順式-1-(苯基甲基）-N-(2-甲氧辉專基苯基曱基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺！丨之棕色油狀物。 och3

och3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此外，化合物II可用以下的方法製備·· A·在氮氣下將氰基硼氫化鈉（〇·46克，7.28毫莫耳）加入内含1-苄基-2-四氫萘酮（〇·86克，3.64毫莫耳）、2-甲氧基辛基胺（0.50克，3.64毫莫耳）、及乙酸（0.22克，3.64 毫莫耳）之甲醇（10毫升）溶液。攪拌48 h後，在真空下濃縮反應混合物得到棕色油狀物。此殘餘物中添加飽和的碳酸鈉水溶液（25毫升），產生的混合物用氣仿萃取。合併氣仿萃取液、乾燥（NaJO4)、濃縮得到棕色油狀物，經快速二氧化矽凝膠純化（11 〇/。甲醇_氣仿至5%甲醇-氣仿）得到 1 ·〇克1 +基2-(2_甲氧基午基胺基）四氫萘之稼色油狀物。此反應步驟以量產重覆。在氮氣下將氰基硼氫化鈉 (1·71克’27.3毫莫耳）加入内含丨·苄基·四氫萘酮（3·22克， 13.6¾莫耳）、2-甲氧基苄基胺（187克，136毫莫耳）、及乙酸（0.82克，13.6毫莫耳）之甲醇（4〇毫升）溶液。攪拌 20小時後，TLC(薄層色層分析法）分析顯示反應完成 75〇/。，故再添加〇·85克氰基硼氫化鈉至反應混合物。攪拌1 6h後，在真空下濃縮反應混合物得到黃色固體。此殘

593226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（3】）餘物中添加飽和的碳酸鈉水溶液（25毫升），產生的曰人物用氯仿萃取。合併氯仿萃取液、乾燥（Na2S〇4)、濃^得= 4·〇7克帶有橙色的棕色狀物。此材料與上述製備之粗產物順式-1-节基2必甲氧基辛基胺基）四氫萘合併，經快速二氧化矽凝膠純化（1%甲醇-氣仿至25%甲醇氯仿）除了〇·85克TLC分析下帶有微量雜質之產物以及1〇1克不純的帶有橙色的棕色油狀產物之外得到182克純的所欲得之棕色油狀產物。將純產物溶於甲醇（75毫升）中，並添加氫溴酸（0.57毫升）。當添加乙醚（9〇〇毫升）時溶液產生乳貧色衫的固體沈澱。將此近乎純的產物溶於甲醇，添加料％氫溴酸（0.27毫升）。溶液中添加乙醚（9〇〇毫升）產生乳膏色彩的固體沈澱。此不純的材料（1〇1克）用快速二氧化矽凝膠純化（10%己烷-氣仿至純氣仿）得到額外〇·46克所欲得之帶有金色的棕色油狀產物。此材料溶於甲醇（5毫升），添加氫溴酸（0.14毫升）。當添加乙醚（5〇〇毫升）時溶液產生奶油色-色彩的固體沈澱。獨立收集此類固體；TLc分析顯示彼此均相同所以合併粗鹽類，自甲醇中結晶以活性碳脫色以生成2.24克（24%)外消旋-順式-丨_(苯基甲基）·Ν_ ^-甲氧基笨基甲基卜^夂仁四氫^-萘胺單溴化氫丨“之白色鬆軟針狀物，mp 246.5-250.5°C。MS(C1-CH4)，m/z 358(MH+) 〇 !H NMR(DMSO-d6)2.03-2.18(m ^ 1H) ^ 2.16- 2.29(br m，1H)，2.83-3.18(m，5H)，3-23-3·40(πι，2H)， 3.58-3.69(br m，1 H)，3.83(s，3H)，5.99(d，J=7.6 Hz， 1 H) ’ 6.75(br t ’ J=6-7 Hz，1 H)，6.96(t，J=7.4 Hz，1H)， (請先閲讀背面之注意事項再頁) ϋ^— vn·· · 訂 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 593226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32) 6·99-7·16(ηι，4H)，7.17-7.32(m，4H)，8.74-8.92(br s. 1H)， 8.90-9.12(br s，ίΗ) 0 元素分析：估算值 C25H27N〇*HBr : C，68.49 ; H，6,44 ; N，3.19 ; Br，18.23 0 實際值 C，68.51 ; H，6.41 ; N，3.14 ; ，18.62。貫施例5外消旋-順式-1-(4-氟苯基曱基甲氧基苯基甲基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單溴化氫（12) A•製備1-(4-氟苄基）-四氫萘酮之方法與描述於實施例2 製備1-辛基-四氫萘酮之方法相似。將四氫萘克， 68·4毫莫耳）及吡咯啶（8·0克，112毫莫耳）之苯（2〇〇毫升）溶液在具有冷凝管及Dean-Stark阱之圓底燒瓶中加熱。回流2天後，冷卻反應混合物，濃縮得到所欲得之烯胺的棕灰色色泡沫。此材料不須純化可直接使用。 B•將4-氟苄基溴（20·7克，丨09毫莫耳）加入預先用‘a分子篩乾燥之内含烯胺之乙腈（200毫升）溶液。此混合物在氮氣下加熱回流3天。冷卻後，反應混合物在真空下濃縮得到棕色固體。此材料中添加氣仿（25毫升）、冰醋酸（5() 毫升）、水（200毫升），產生的混合物在室溫下攪拌小時。反應混合物中再添加氣仿並分層。有機層用水清洗、乾燥（NaJCU)、濃縮以生成24·2克對應的-苄基-四氫萘酮之暗掠色油狀物。此材料用快速二氧切凝膠管柱純:匕 (25〇/〇己烧-氣仿）得到17.9克之紅色油狀物，進一步的用本紙張尺度適用中國國冬標準（CNS ) Α4規格（21 〇 X Μ?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

593226 A7 B7 * 五、發明説明（33) 快速二氧化矽凝膠管柱純化（1:1己烷-氯仿）得到121克 (70%)所欲得之產物，1-(4-氟苄基）-四氫萘酮，之黃色油狀物。MS(Cl-GH4)，m/z 255(MH+)。1HNMR(CDCl)2·38- 2.56(m’ 3H)’ 2.76-2.86(m 1H)’ 3·21(ΑΒ 八重♦，j=i5 5， 6.8 Hz，2H)，3.70(t，J=6.2 Hz，1H)，6.75-6.85(m，4H)， 6.93(dd，J=7.5，2.8 Hz，1H)，7.09-7.22(m，3H)。 C·將氰基硼氫化鈉（2·〇5克，32.6毫莫耳）加入内含氟苄基）-/5-四氫萘_ (4· 15克，16.3毫莫耳）、2-甲氧基辛基胺（1.79克’ 13.1毫莫耳）、及乙酸（〇 78克13 1毫莫耳）之甲醇（1 50毫升）溶液。反應混合物在氮氣下攪拌2〇小時，然後在真空下濃縮得到棕色泡沫。殘餘物中添加飽和的碳酸鈉水溶液（100毫升），產生的混合物用氯仿萃取。合併氣仿萃取液。乾燥（Na2S〇4)、濃縮得到5·92克紅棕色的泡沫，快速二氧化矽凝膠純化（1M己烷_氣仿至3〇:7〇己烷-氯仿）得到純的順式異構物之192克的棕色油狀物。將此材料溶於甲醇（25毫升），添加48%氫溴酸（〇·53毫升）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製添加乙醚（900毫升）後溶液產生乳膏色彩的固體沈澱。除了 1 ·92克純的順式異構物之外，分離出丨·69克較不純的材料。將此材料溶於甲醇（25毫升），添加48%氫溴酸（〇.46 毫升）。添加乙醚（900毫升）產生淡桃色之沈澱物。獨立收集此類固體，TLC檢查後證實彼此相同。合併此類材料自甲醇中結晶並用活性碳脫色以生成2·24克（28%)外消旋 -順式-1-(4-氟苯基甲基）_Ν_(2_甲氧基苯基甲基w，2,3,心

593226 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（34) 四氫-2_萘胺單溴化氫12之白色羽毛似的結晶。11^ 253.5- 255 C· MS(C1_CH4) ’ m/z 376(MH_) 〇 iHNMR(DMSO_ d6)2.05-2.30(m ’ 2H) ’ 2.84-3.02(m，1 Η)，3.04-3.23(m， 2H)，3.42(br d，J=11.8 Hz，2H)，3.53-3.68(br m，i h)， 3.84(s ’ 3H)，4.39(b AB 四重峰，2H)，5.98(d，J=7.7 Hz， 1H)，6.78(t，J二7.7 Hz，1H)，6.99-7·16(γπ，8H)，7-47(t· J=7.9 Hz ’ 1H)，7.54(d，J = 7.4 Hz，1 H)，8.68-8.88(br s，1 H)， 9.00-9.22(br s，1 H) ° 元素分析：估算值 C25H2，FNO*HBr:C，63.94; H，6.37 ; N ’ 2·90 ·· Br* ’ 16.55 ; F ’ 3.93。實際值 c，63-81 ; Η，5·74 ; N，2·91，Br，16.19 ; F，4·19。實施例6外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基）_N-(2-甲氧基苯基甲基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單草酸鹽（13) 從上述實施例5之色層分析法分離〇·29克純的外消旋 -反式-1-(4-氟苯基甲基）-N-(2-甲氧基苯基甲基氫-2-萘胺之帶有金色的棕色油狀物。此外，從順式及反式莕胺類混合物分離0.60克之棕色油狀物。將此材料經快速二氧化矽凝膠管柱色層分析法純化（丨：1己烷_氣仿至 1:3己烷-氯仿）得到〇·53克之黃色玻璃狀純的反式異構物。合併兩批純的反異構物，溶於甲醇（5毫升），添加草酸（0.16克）。溶液中加入乙醚（150毫升）及己烷（6〇〇毫升）後得到白色固體沈澱。自乙腈中結晶並用活性碳及乙醚脫色得到0.20克（3%)外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基請先閲讀背面 i 事項本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X29<7公釐） 593226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35) 甲乳基本基曱基）-1 2,3,4 -四氣-2-蒸胺單草酸鹽13之雪白色粉末。mp 191.5-193.5°C。MS(CUCH4)，m/z 376(MH+)。 1HNMR(DMSO-d6)1.92-2.09(br m ^ 1H) ^ 2.14-2-30(br m， 1H) ’ 2.67-3.00(m. 6H) ’ 3.13-3.26(br m，1H)，3.30-3.42(br m. 1H)，3.71(s，3H)，6.90(t. J = 7.3 Hz，1H)，6.99(d，J=8.2 Hz，1H)，7.08-7-32(m，10H)，7.36(t，1H). 元素分析··估算值 C25H26FN0*C2H204 : C，69.66 ; H， 6.06 ; N，3.01 ; F，4·08。實際值 c，69.33 ; H，6.03 ; N， 3.08 ; F，4.28。實施例7外消旋-順式-1-(苯基甲基）_]^-(4-氟笨基甲基）_ 1，2,3,4_四氫萘胺單溴化氫〇4) 在氮氣下將氰基棚氫化鈉（1.49克，23.4毫莫耳）加入内含描述於實施例2製備之1-苄基-四氫萘酮（2·8〇克，u.8 毫莫耳）、4-氟苯乙基胺氣化氫（2.08克，11.8毫莫耳）之甲醇（150毫升）溶液中。攪拌20小時後，在真空下濃縮反應混合物得到黃棕色固體。在此殘餘物中添加飽和碳酸鈉水溶液（1 00毫升），所產生的混合物用氣仿萃取。合併氣仿萃取液，乾燥（NaJO4)、濃縮得到4.46克之黃棕色油狀物，快速二氧化矽凝膠純化（1:1己烷_氯仿）得到3.70克之紅掠色的油狀物。此材料用快速矽土凝膠管柱純化〇 · i 己烷-氣仿）得到3 · 10g之紅棕色的油狀物。第三次快速二氧化矽凝膠管柱純化（1 ··丨己烷_氣仿）後得到2·36克之棕色油狀物。將此材料溶於甲醇（2〇毫升），添加48%氫演酸 ------37-_____ 本紙張尺度顧悄國家標準（〇阳）八4規格（2獻297公釐Γ — '— - (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁} 、^1- 593226 A7 B7 ____ 一-一 — — 1 — "·_| - ' " " 五、發明説明（36) (0.66毫升）。加入乙醚（950毫升）後，溶液產生白色固體沈澱。用甲醇結晶後得到1.32克（25%)外消旋-順式-1-(苯基甲基）-N-(4-氟苯基甲基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單溴化氫 14 之鬆軟的雪白色粉末。mp 259-260.5°C。MS(C1-NH3)， m/z 360(MH+)。4 NMR(DMSO_d6)2.02-2.12(br m，1H)， 2.11-2.3 2(br m，1H)，2.82-3.00(br m，1H)，3.00-3.21(br m， 4H)，3.20-3.52(m，5H)，3.52-3.70(brm，1H)，5.99(d. J=7.6 Hz，1H)，6.74(t，J=6.7 Hz，1H)，6.98-7.19(m，4H)， 7.18-7.32(m，5H)，7.32-7.45(m，2H)，8.75-9.10(m，2H) 〇元素分析：估算值 C25H26FN*HBr C，68，18 ; H，6.18 ; N，3.18; Br，18.14;F，4.3 卜實際值 C，67.96 ; Η，6·04 ; N，3·00 ; Br，18.12 ; F· 4·51。實施例8外消旋-順式-1-(苯基甲基）-7-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基甲基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單溴化氫（15) A.將内含7 -甲氧基-四氫萘酮（5.0克，28.4毫莫耳）及吼略啶（3.31克，46.5毫莫耳）之苯（80毫升）溶液在設有冷凝管及Dean-Stark阱之圓底燒瓶中加熱。加熱回流20小時後，冷卻反應混合物，濃縮得到烯胺之棕色油狀物。此材料不須純化可直接使用。 Β·將苄基溴（7.76克，109毫莫耳）加入内含烯胺之預先用 4A分子篩乾燥之乙腈（100毫升）溶液。在氮氣下將此混合物加熱回流20小時。冷卻後反應混合物在真空下濃縮得 —— —__-38·_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593226 A7 —--——--— ________ B7 五、發明説明（37) 到撥色的泡沫。此材料中添加氯仿（12.5毫升）、冰醋酸（25 毫升)及水(100毫升）’產生的混合物在常溫下攪拌π小時。反應混合物中加入額外之氣仿並分層。有機層用水清洗、乾餘（Na2S04)、濃縮以生成1〇·31克之紅棕色的油狀物。此材料經快速二氧化石夕凝膠純化〇:1 [烧_氯仿至1:3 己烧-氣仿）得到2·60克之撥色的油狀物純產物及199克之棕色油狀物，以快速二氧化石夕凝膠純化（ι:ι己烧-氯仿至1:3 ^烧-氯仿）得到額外之162克所欲得之掠色油狀產物1 +基-7-曱氧基四氫萘酮之總產率為克（56%)。 *H NMR(CDCl3)2.36-2.61(m ^ 3H) ^ 2.74-2.82(m 1H) ^ 3·18(ΑΒ 八重峰，>13·3，7 4 Hz，2H)，3 6〇 3 7〇⑻，4H” 6.39(d，J=2.5 Hz，1H)，6.72(dd，J=8 3，2 7 Hz，1H)， 6·86-6·94(γπ，2H)，7.04(d，卜8·3 Hz，1 H)，7.14-7.2〇(m， 3H) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C·將氰基硼氫化鈉（〇·84克，13·3毫莫耳）加入内含卜苄基-7-甲氧基-四乳奈_(1.77克，6.64毫莫耳）、2 -甲氧基苄基胺（0.91克，0.64毫莫耳）、及乙酸（〇 4〇克，6 64毫莫耳）之甲醇（100毫升）溶液。在氮氣下攪拌反應混合物3 天，然後在真空下濃縮得到黃色泡沫。此殘餘物中添加飽和的碳酸鈉水溶液（100毫升），產生的混合物用氣仿萃取。合併氣仿萃取液’乾燥（NaJO4)、濃縮得到紅棕色的油狀物’快速二乳化石夕凝膠純化（1:1己烧-氣仿至1:9己炫_氣仿）後得到所欲得之紅棕色的油狀產物。將此材料溶於曱 _-39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 593226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_______ 五、發明説明（38) 醇（300毫升），添加48%氫溴酸（〇·62毫升）。添加乙醚（8〇〇毫升）及己烷（200毫升），溶液中產生乳膏色彩的固體沈殿。此固體在甲醇中結晶以生成1.3丨克（42%)外消旋-順式-1-(苯基曱基）-7-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基曱基）-1，2,3,4-四氫-2·萘胺單溴化氫 η。mp 262-264.5°C。MS(C1-CH4)， m/z 388(MH+) 〇 NMR(DMSO-d6)2.01-2.30(m，2H)， 2.69-2.92(m，1H)，2.96-3.07(m，1H)，3.13-3.35(m，1H)， 3.24(s，3H)，3.25-3.48(br m，2H)，3.51-3.62( br Μ，1H)， 3.85(s，3H) ’ 4.36( AB 多重峰，2H)，6.66(dd，J=8.4，2·7 Hz，1H)，6.98_7.15(m，6H)，7.18-7.32(m，4H)，7.47(t， J=7.9 Hz，1H)，7.53(d，J=7.3 Hz，1 H)，8.62_8.82(br s， 1 H)，8,98-9.18(br s，1 H)。元素分析··估算值 C26H29NO*HBr : C，66.67 ; H，6.46 : N，2·99 ; Br ’ 17.06。實際值 C，66.51 ; Η，6.71 ; N，2.87 ; Br，16.59 〇實施例9外消旋-反式-1-(4-氟苯基甲基>N_(2气3_吲哚基）乙基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單草酸鹽（16) 將氰基硼氫化鈉（1.33克，21.2毫莫耳）加入内含描述於實施例5製備之1-(4_氟苄基）-/5-四氫萘酮（2.70克，10.6 毫莫耳）、2-色胺（2.70克，10.6毫莫耳）、及乙酸（〇·64克， 10.6毫莫耳）之甲醇（150毫升）溶液。在氮氣下將反應混合物攪拌2天，然後在真空下濃縮得到帶有橙色的黃色固體。此殘餘物中添加飽和的碳酸鉀水溶液（1 00毫升），產 _240-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 593226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7__ 1 五、發明説明（39) 生的混合物用氣仿萃取。合併氯仿萃取液，乾燥（Ν~§〇4)、濃縮得到5·92克之紅棕色的泡沫，快速二氧化矽凝膠純化（1:1己烷-氣仿至2%甲醇-氣仿）得到〇·43克紅棕色泡沫之反式產物。將此產物溶於丙酮（1〇毫升），添加草酸克）。添加乙醚（100毫升）及己烷（900毫升），溶液中產生乳嘗色彩的固體沈澱。此固體自丙酮及乙醚中結晶並用活性碳脫色以生成0.08克（2%)外消旋-反式-1-(4_氟苯基甲基）-Ν-(2-(3-吲哚基）乙基）4,2,3,(四氫·2-萘胺單草酸鹽16 之白色細粉末，mp 220.5-221.5°C。MS(PB-CH4)，m/z399(MH+) o lH NMR(DMS〇.d6)1.93-2.1〇(m , 1H) , 2 12„ 2.30(m，1H)，2·67-2·98〇η，6H)，2.97-3.20(m，2H)， 3·28·3·45(πι，2H)，7.00(t，J=7.4 Hz，1H)，7·04-7·23(γπ， 8H)，7·20-7·31(ιη，2H)，7.35(d，J=8 · 1Hz，1 H)，7.45(d， J=7.8 Hz，1 H)，8.10-9.05(br s，1 H)。元素刀析·估算值 C27H27FN28C2H2〇4 : c，71.30 ; H， 5·98 ; N，5.73 ; F，3.89。實際值 C，71.01 ; H，5 89 ; n， 5·58 ; F，4.04。貫方也例10外消旋-順式_ (苯基甲基）_N_(2_甲氧基苯基_2_ 酮基甲基）-l，2,3,4-四氫-2-萘胺單溴化氫（17) A.在氮氣下將氰基硼氫化鈉（1〇〇克，Μ;毫莫耳）加入内含1-苄基-四氫萘酮（1·88克，7·96毫莫耳）及乙酸銨（3 〇7 克’ 39.8毫莫耳）之甲醇（1〇〇毫升）懸浮液中。攪拌$天後， ί辰細反應混合物得到米黃色泡沫。此材料中添加飽和的碳 ___________-41-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593226 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（40) 酸納水溶液（1〇〇毫升），產生的混合物用氣仿萃取。合併氣仿萃取液，乾燥（Na2S〇4)、濃縮得到暗綠色油狀物。此材料中添加1N氣化氫溶液（5〇毫升）及氯仿（5〇毫升有相當多量之固體仍然不溶，故混合物在真空下部分濃縮。過濾產生的懸浮液，收集之固體用乙醚清洗。將含乙醚及 1N鹽酸溶液之濾液倒至分離漏斗並分層。酸性水溶液中添加固體碳酸鉀調至鹼性，然後用氣仿萃取。合併氯仿萃取液，乾^(NaySO4)、濃縮得到1.44克（76%)2-胺基-1-苄基四氫萘之綠色油狀物，其光譜的特徵與實施例4製備的樣品相同。 B·將2-甲氧基苯曱醯基氣化物（112 9· 6·57毫莫耳）加入 2-胺基-1-苄基四氫萘（1·3〇克，5·48毫莫耳）及三乙胺（112 克’ 11.0毫莫耳）之二氣甲烷（5〇毫升）冰冷溶液。將溶液緩慢的回溫至常溫。攪拌3天後，將反應混合物倒至飽和的碳酸氫鈉水溶液（50毫升）。分層後，水層用氯仿萃取。合併有機萃取液，乾燥（Na2S04)、濃縮得到2.71克之帶有金色的棕色油狀物。此材料自乙醚中結晶，然後用乙醚再結晶兩次（活性碳脫色），最後於乙醚及己烷中結晶。從乙醚中再結晶得到0.14克（7%)外消旋-順式-1-(苯基甲基）-N_(2-甲氧基苯基-2-酮基甲基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單溴化氫 17 之白色雪針狀物。mp 132-134°C。MS(PB-CH4)，m/z2 l6(m，1H)，2·89-2·99(ηι，3H)，3.13(dd，J=13.5，6·8 Hz， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）請先閱讀背之注意事項再

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•I 593226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 1H)，3.3 卜3.42(m，1 H)，3.66(s，3H)，4.49-4.59(m，1 H)， 6.9l(d，J=8.2 Hz，1 Η)，7.02-7.32(m，10 Η)，7.43(td， J=15.6，1.9 Hz，1 H)，7.93(br d，J=7.5 Hz，1H)，8.21(dd， J7.7，1.8 Hz，1 H) 0 元素分析··估算值 C25H25N02 ; c，80.83 ; H. 6.78 ; N， 3.77。實際值 C，80.75 ; H，6.69 ; N，3.12。實施例11外消旋-順式-1-(苯基甲基）-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基）乙基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺〇.8反丁烯二酸鹽〇.8 甲醇0.2水合物（18) 將氰基硼氫化鈉（〇·85克，13.7毫莫耳）加入内含描述於實施例7製備的1-苄基-7-甲氧基-四氫萘酮（1.82克，6.83 毫莫耳）、2-色胺（1.09克，6.83毫莫耳）、及乙酸（0.41克， 6·83毫莫耳）之甲醇（1〇〇毫升）溶液。在氮氣下攪拌反應混合物4天，然後在真空下濃縮得到帶有橙色的黃色固體。在此殘餘物中添加飽和碳酸鉀水溶液（1 〇〇毫升），產生的混合物用氣仿萃取。合併氣仿萃取液，乾燥（Na2S〇4)、濃縮得到3.23克之紅棕色的泡沫，以快速二氧化矽凝膠純化（1 · 1己烧-氣仿至2 %甲醇-氣仿）得到1 · 8 1克之玫瑰米黃色泡沫。將此材料溶於丙酮（1 50毫升），添加反丁烯二酸（〇.51克）。添加乙醚（5〇〇毫升）及己烷（3〇〇毫升），溶液中產生乳膏色彩的固體沈澱。此固體自曱醇中結晶活性碳脫色以生成1.09克（30%)外消旋-順式-1-(笨基甲基）_7-曱氧基·Ν-(2-(3-吲哚基）乙基）4,2,3/-四氫-2-萘胺〇.8反丁 _____-43-______ 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

、^T ·φ_ • I 1 n 593226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（42 ) 烯二酸鹽0.8甲醇〇·2水合物18之少量白色粉末。mp 210-215.5°C。MS(C1-NH3)，m/z 411(MH+)。 NMR(DMSO-d6)1.82-1.98(m，1H)，2.40(br t，J=l〇.6 Hz， 1H)，2.68-3.04(m，5H)，3,05-3.28(m，4H)，3.32(s，3H)， 5.68(br d，J=2.5 Hz，1 H)，6.55(s· 2H)，6.62(dd，J=8.3， 2.7 Hz，1 H)，6.92-7.08(m，4H)，7.09(t，J=7.1 Hz，1H)， 7.13-7.28(m，4H)，7.35(d，J=8.0 Hz，1 H)，7.58(d，J=7.8 Hz，1 H)，10.89(s，1H) 〇元素分析：估算值 C28H3GN20*0.8C4H40*0.8MeOH*0.8H20 : C，72·16 ; Η， 6.96，N，5.26 ; Karl Fischer H20，0.68。實際值 c. 72·19 ; Η，6.87 ; N，5·17 ; Karl Fischer H20，1.15 〇實施例12外消旋-反式-1-(苯基甲基）-7-甲氧基-N-(2-(3-吲哚基）乙基）-l，2,3,4-四氫-2-萘胺單草酸鹽（19) 從描述於實施例11之色層分析法中分離出0.46克反式-1-(笨基曱基）-7-曱氧基-N-(2-(3-吲哚基）乙基）-1,2,3,4_ 四氫-2-萘胺之玫瑰色薄膜。將此材料溶於丙酮（1〇毫升）中，添加草酸（0· 15克）。添加乙醚（300毫升）及己烷（200 毫升）產生米黃色固體沈澱物。此材料自甲醇及乙醚中結晶用活性碳脫色以生成0.12克（4%)外消旋-反式-1-(苯基甲基）-7-甲氧基-N-(2(3-吲哚基）乙基）_1，2,3,4_四氫-2-萘胺單草酸鹽19之雪白色粉末。11^215.5-216.5。(：。1^8((：1-贿3)。M/z 411(MH+) 〇 NMR(DMSO_d6)1.92_2.08(m， ______-44-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

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593226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 ___ 五、發明説明（43 ) 1H)，2.10-2.3 0(m，1H)，2.66-2·78(br d，2H)，2.77-2.92(m， 3H)，2.92,3.18(m，3H)，3.22_3.43(br m，2H)，3.65(s，3H)， 6.67(d，J=2.5 Hz，1 H)，6.79(dd，J=8.4，2.5 Hz，1 H)， 7.00(t，J=7.5 Hz，1H)，7.03-7.12(m，3H)，7.19-7.39(m， όΗ)，7.45(d· J=7.8 Hz，1 H)，8.22-8.79(br s，1 H)。元素分析：估算值 C28H3QN20*C2H204 : C，71.98 ; H， 6.44 ; N，5.60。實際值 C，71.69 ; H，6.93 ; N. 5.54。實施例13外消旋-順式-1-(2-萘甲基hN-(2-(3-吲哚基）乙基）-1，2,3,4-四氫-2_萘胺半反丁稀二酸甲醇（2〇) A·將内含四氫萘酮（ι〇·〇克，68.4毫莫耳）及吡咯啶（7.98 克’ 112毫莫耳）之苯（2 00毫升）溶液在設有冷凝管及 Dean-Stark阱之圓底燒瓶中加熱。加熱回流2〇小時後冷卻反應混合物’濃縮得到烯胺之乳膏色彩的固體。此材料不須純化可用於下一步驟。

B·將2-萘基曱基溴化物（24.2克，1〇9毫莫耳）加入内含烯胺預先用4A分子篩乾燥之乙腈（2〇〇毫升）溶液。此混合物在氮氣下加熱回流20小時。冷卻後，反應混合物在真空下濃縮得到橙色的泡沫。此材料中添加氣仿（25毫升）、冰醋酸（50毫升）、及水（2〇〇毫升），產生的混合物在常溫下攪拌20小時。反應混合物中再添加氣仿（2〇〇毫升）並分層。有機層用水清洗，乾燥（NajOJ，濃縮以生成3113 克之紅棕色油狀物。此材料用Waters Delta Prep 300 LC ______________ -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21Qx297公缝)~ - 一 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

，1T 593226 A7 —_____B7__ 五、發明説明（44) 裝置純化以4:1己烷-二氯甲烷至1:1己烷-二氯甲烷溶析產生16.22克（83%)純的1-(2-萘基）-四氫萘酮之帶有橙色的-黃色油狀產物。4 NMR(CDCl3)2.40-2.68(m，3H)， 2·752·88(ηι 1H)，3.3 6(d，J=6.3 Hz，2H)，3.82(t，J=6.3 Hz，旧），6.92(d，7·4 Hz，1H)，7.02(d，J =8.3 Hz，1H)， 7.〇5-7_22(m，3H)，7.33(s，1H)· 7.35-7.47(m，2H)，7.64(d， J =8.1 Hz，2H)，7.70-7.81(m，1 H). MS(FAB)，m/z 287(MH+) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C·將氰基硼氫化鈉（1.44克，22.9毫莫耳）加入内含上述製備的1-(2-萘基）-四氫萘酮（3.28克，11·5毫莫耳）、2-色胺（1.84克，11.5毫莫耳）、及乙酸（〇· 69克，ιι·5毫莫耳）之曱醇（150毫升）溶液中。反應混合物在氮氣下攪拌22小時，然後在真空下濃縮產生帶有橙色的紅色泡沫。在此殘餘物中添加飽和的碳酸鉀水溶液（1 5〇毫升），產生的混合物用氣仿萃取。合併氣仿萃取液，乾燥（Na2S〇4)，濃縮產生3 ·23克之紅棕色泡沫，快速二氧化矽凝膠純化（丨：丨己烷-氣仿至2%甲醇-氣仿）產生2·91克之紅棕色泡沫。將此材料溶於丙酮（20毫升），添加反丁烯二酸（〇·78克）。添加乙醚（200毫升）化己烷（800毫升）產生淡桃色之固體沈澱。收集此固體，自甲醇及丙_中結晶活性碳脫色以生成〇·5ι 克（9%)外消旋-順式-1-(2-萘基甲基）_Ν_(2_(3^|哚基）乙基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺半反丁烯二酸甲醇2〇之白色粉

末。mp 188.5-189.6t。MS(C1-NH3)，m/z 431(ΜΗ+)。lH ____-46- __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4祕（210'，297公釐) ' --- 593226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7___B7____ ' 五、發明説明（45) NMR(DMSO-d6)1.80-2.02(m，2H)，2.63(dd，J =12.4，9.4 Hz，1H)，2·76-3·04(ηι，7H)，3·25-3·45(ιη· 2H)，6.27(d. 】==7·6Ηζ，1H) ’ 6.55(s ’ 1H) ’ 6.74(t，J=6.7 Hz，1H)， 6,93-7·13(Μ，4H). 7.15-7.28(m· 2H)，7.35(d，J=8.0 H7， 1H)，7.39-7.49(m，3H)，7.55(d，J =7.8 Hz，1H)，7.63-7.72 1H)，7.77(d，J=8.4 Hz，1 H)，7.80-7.90(m，1 H)，10.83(s，1 H) 〇元素分析：估算值 C3|H3()N2*0.5C4H4O4*MeOH : C， 78.43 ; Η，6·97 ; Ν· 5.38。實際值 C，78.08 ; H，6.66 ; N ， 5·42 〇實施例14外消旋-反式-1-(2-萘基曱基）-N-(2-(3-吲哚基）乙基）-1，2,3,4-四氫_2·萘胺單草酸鹽（21) 從描述於實施例13之色層分析法分離0.51克重之反式產物之米黃色泡沐。將此材料溶於丙_ (2〇毫升），添加草酸（0.15克）。添加乙醚（20毫升）及己烷（450毫升）產生乳膏色彩的固體沈澱物。收集此材料，自甲醇及乙醚中結晶以生成0.23克（3.8%)外消旋-反式-1-(2-萘基甲基）-N-(2-(3-吲哚基）乙基）._1，2,3,4-四氫-2-萘胺單草酸鹽21之雪白色粉末，mp 220·5-222.5°C。MS(PB-NH3)，m/z 431 (MH+)。 NMR(DMSO-d6)1.98_2.12(m，1H)，2.17-2.38(m，1H)， 2.70-2.91(m，3H)，2.92-3.22(m，3H)，3.25-3.85(m，4H)， 6.95(t，J=7.4 Hz，1H)，6.98-7.13(m，2H)，7.10-7.28(m， 4H)，7.35(t，J=8.8 Hz，2H)，7.39-7.52(m，3H)，7.75(s， ____J7：__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 f 五、發明説明（46) 1 Η)，7·79·7·92(Π1，3H)，8.32-8.45(br s. 1 η)，8.45_8.67(br s，1H)，l〇.83(s，1 H)。元素分析：估算值 C31H3GN2*C2H204;C，76.13;H，6.20 ;N，5.38。實際值 C，75.75 ; Η，6.10 ; N，5.23。貫施例1 5外消旋-順式-1 -(2-萘基甲基）-N-(2-曱氧基苯基甲基）-1，2,3,4 -四氮-2-茶胺单>臭化氮（22) 將氰基硼氫化鈉（1.40克，22.2毫莫耳）加入内含描述於實施例13製備的1-(2-萘基曱基）-四氫萘酮（3 18克，ηι 毫莫耳）、2-甲氧基苄基胺（1·52克，11·1毫莫耳）、及乙酸（0.67克，11.1毫莫耳）之甲醇（150毫升）溶液。反應混合物在氮氣下攪拌22 h，然後在真空下濃縮產生黃色橙色的泡沫。此殘餘物添加飽和的碳酸鉀水溶液（丨〇〇毫升），產生的混合物用氯仿萃取。合併氣仿萃取液，乾燥 (Na2S04) ’濃縮產生4.70克之棕色泡沫，快速二氧化石夕凝膠純化（1:1己烷-氣仿至2%甲酵-氣仿）得到ι·3ΐ克純的順式-1-(2-萘基甲基）-Ν-(2-甲氧基苯基甲基）-丨，2,3,4-四氫 -2-萘胺之帶有金色的棕色油狀物。將此材料溶於最小量之甲醇及48%氫溴酸（〇·36毫升）。添加乙醚及己烷，溶液中產生白色沈澱物。分離出丨·72克之較不純的胺基四氫萘之淺棕色的泡沫。將此材料溶於甲醇（1〇毫升），添加48% 氫溴酸（0.47毫升）。添加乙醚（7〇〇毫升）及己烷（3〇〇毫升），溶液中產生淡黃色之固體沈澱。各批形成之胺基四氫萘鹽類經TLC檢驗後證實均相同，予以合併並自甲醇中再結 -— -48- ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉八4規格（210X297公楚） 593226 A7 B7 五、發明説明（47) 晶得到1.09克（30%)外消旋-順式-i-(2_萘基甲基）_N-(2一甲氧基苯基甲基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單溴化氫22之白色細結晶。mp 237-248°C。MS(C1-NH3)，m/z 408(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)2.15-2.37(br m· 2H)，2.67(t，J=12.3 Hz， 1 H)，2.88-3.05(m，1 H)，3.09-3.22(m，1 H)，3.32_3.45(m， 1 H) ’ 3.57-3.72(m，2H)，3.85(s，3H)，4.43(AB 多重峰， 2H)，5.94(d，J=7.6 Hz，1 Η)，6-63(t，J=7.3 Hz，1H)， 7.00-7.1 l(m，2H)，7.15(d，J=8.8 Hz，2H)，7.3 7(dd，J=8.5， 1·3 Hz，1 H)，7.40-7.52(m，4 H)，7.57(dd，J =7A 1.1 Hz， 1 H)，7.71-7.81(m，1H)，7·83-7·93(ηι，2 H)，8.85(br s. 1H)， 9. 14(br s，1H) ° 元素分析··估算值 C29H29NO*HBr ; C，71.31;H，6.19; N，2.87 ; Br· 16.36。實際值 C，71 ·01;Η，6·25 ; N，2.88 ;

Br，16·29 〇實施例16外消旋-順式-1-(苯基甲基）-N-(2-甲氧基苯基_2-酮基乙基）-l，2,3,4-四氫-2-萘胺（23) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A將内含DCC(2.96克，14.4毫莫耳）之DMF(50毫升）溶液逐滴加至内含描述於實施例10製備的2-胺基-1-辛基四氫萘（3.10克，13.1毫莫耳）、2-甲氧基苯基乙酸（2·η克， 13.1 毫莫耳）、1_η〇ΒΤ(3·53 克，26.1 毫莫耳）之 DMF(150 毫升）溶液。攪拌7天後，在反應混合物中加入水（200毫升）。產生的混合物用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙自旨萃取液，用水清洗，乾燥（NaJO4)、濃縮得到7·76克之掠色 -49-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 593226 A7 B7 五、發明説明（48) 半固體。將此材料溶於乙酸乙酯（2〇〇毫升），產生的溶液用氫氧化銨水溶液清洗、乾燥（Na2S〇4)，濃縮產生5·24 克之棕色固體，快速二氧化矽凝膠純化（1:1己烷-氯仿）得到2.69克之棕色固體。此材料自丙酮（活性碳脫色）及己烧中再結晶以生成丨.00克（20%)外消旋-順式笨基甲基）Ν (2曱氧基本基-2-嗣基乙基）-1,2，3,4 -四氮-2_蒸胺23 之白色粉末，mp 144_145°C。MS(PB-CH4)，m/z 386(MH)。 lHNMR(CDC13)1.68-1.80(m, 1H)，1.80-1.93(m，1H)， 2.50(dd，J=13.4, 7·6 Hz，1H)，2.72-2.82(m，1H)，2.90(dd， J=13.3· 6.8 Hz，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3·52(ΑΒ 四重峰，J= 14·3 Hz，2H)，3.56(s，3H).4.09-4.19(m，lH)，6.02(br 心 J=8.0 Hz，1H)，6.78-6.99(m，5H)，7.00-7.30(m，8H)。元素分析··估算值 C26H27N〇2 : C，81·〇1 ; H，7.06 ; Ν ’ 3·63。實際值 c，80.92 ; Η，6.89 ; Ν，3.50。實施例17外消旋-順式‘氟苯基曱基）-Ν_(3_笨基丙基）-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單溴化氫（24) 將氰基硼氫化鈉（1·63克，26毫莫耳）加入内含描述於實施例5製備妥的1-(4-氟苄基）-四氫萘酮（3.30克，π ·〇毫莫耳）、3-苯基丙基胺（1·75克，13〇毫莫耳）、及乙酸（〇.78 克，13.0毫莫耳）之甲醇（2〇〇毫升）溶液。反應混合物在氮氣下攪拌3天，然後在真空下濃縮產生橙色的泡沫。此殘餘物中添加飽和的碳酸鈉水溶液，產生的混合物用氣仿萃取。合併氣仿萃取液，乾燥（NajO4)、濃縮得到帶有橙色請先閱讀背面之

訂經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -50- 593226 A7 ___—____ B7 _ 五、發明説明（49) 的棕色泡沫，快速二氧化矽凝膠純化（1 ·· 1己烷-氣仿）得到純的1.60克之棕色油狀產物以及1 4〇克不太純的棕色油狀產物。將純產物溶於甲醇，添加48%氫溴酸（0·48毫升）。添加乙醚引起米黃色固體之沈澱物。將較不純之產物溶於最小量之甲醇（75毫升）中，添加48%氫溴酸（〇.42 毫升）。添加乙醚（500毫升）及己烷（5〇〇毫升），溶液中產生白色固體沈澱。各自收集此類材料經TLC檢驗均相同。合併固體，自甲醇及乙醚中結晶以生成1·9〇克（32〇/0)外消旋-順式-1-(4-氟苯基甲基）-Ν-(3-苯基丙基）-ΐ，2,3,4-四氫_ 2-萘胺單溴化氫24之少量白色結晶，mp 241-245°C。 MS(PB-NH3)，m/z 374(MH+)。NMR(DMSO-d6)1.94_ 2.22(m，4H)，2.72(t，2H)，2.82-3.40(m，7H)，3.52-3.65(br m，1H). 5.93(d ’ 1H)，6.75(t，1H)，6·92-7·16(ηι，6H)， 7.18_7.38(m，5H) ’ 8.50-8.93(br m，2H) 〇元素分析·估异值 C26H28FN*HBr : C，68.72 ; H，6.43 ; N，3.00; Br，17.58; F，4.18。實際值^&叫；…^^; N，3·02 ; Br，17.44 ; F，4·17 〇實施例18外消旋-順式-1-(3-吡啶基甲基）_n_(2_(3,4_二甲氧基苯基）乙基_1，2,3,4_四氫萘胺單溴化氣（28) A.將四氫萘酮（25.0克，Π1.0毫莫耳）置於化之圓底燒瓶後加入苯（650毫升）。此攪拌溶液中依序添加 >吡啶甲酿（14.5耄升，153.9宅莫耳）、六氫π比咬（〇423毫升，428 宅莫耳）°反應谷器中灌入氮氣並裝上設有回流冷凝管之 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）'^一 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 2 2 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7五、發明説明（50) Dean-Stark阱。反應混合物加熱回流過夜，然後冷卻並在真空下移除苯。此材料經二氧化矽凝膠色層分析法純化， 100%己烷至40%己烷/60%乙酸乙酯之梯度。收集及漢溶析份後得到1-(3_吡啶基亞甲基）_四氫萘酮25^黃色蠟狀固體（30.8 克，130.9 毫莫耳）。MS : M+1=236。 B·在攪拌下將前述反應之四氫萘酮25(3〇·8克，13〇·9毫莫耳）溶於曱醇（650毫升）。添加乙酸銨（151·3克，1964 宅莫耳）及氰基领氫化鈉（4 1.1克，654毫莫耳）。反應容器中灌入氮並裝上回流冷凝管。反應混合物加熱回流過夜。在真空下移除溶劑以生成粗產物。將粗產物溶於二氣甲烷 (600毫升）及水（3〇〇毫升）。將1Ν氫氧化鈉溶液（15〇〇毫升）加入此雙相的混合物。移除水層，有機層用稀釋的氫氧化鈉溶液清洗數次。合併清洗的水溶液用新鮮的二氯甲烷萃取。合併有機萃取液，硫酸鈉乾燥、過濾、在真空下移除溶劑。產生的殘餘物溶於乙醚中，添加過量内含1Ν 氣化氫之乙醚以沈澱產物。此材料在額外部分之乙醚中研碎並過濾。材料在真空下乾燥。得到皮考基甲基_胺基四氫萘二-氣化氫26之吸濕性帶有綠色之粉末（26 〇克，83.5 毫莫耳）。MS : M+l=239 ; NMR(d6-DMSC〇 : 8.71(bi·，3Η)， 8.62(d，1H)，8.47(s，1H)，7.97(d，1H)，7.63(dd，1 Η)， 7.24-7.08(m，2H)，6.83(dd，lH)，6.03(d，lH)，3.68-3.52(m， 1H)’ 3.44-3.3 5(m’ 2H)，3.12-2.83(m，2H)，2.71-2.5 8(t app.，1H)，2.2H.97(m，2H)。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁}

訂 ___-52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 593226 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（si) c·將皮考基甲基-胺基四氫萘二_氣化氫26(0.210克， 0.672¾莫耳）置於1〇毫升圓底燒瓶並添加二甲基甲酿胺宅升）。依序攪拌添加二異丙基乙胺（〇·387毫升，2·22毫莫耳）、3,4-二甲氧基苯基乙醯氣（0·144克，〇·672毫莫耳）。反應中灌入氮、蓋緊並攪拌過夜。將反應容器内之内含物轉移至内水（70毫升）之Erlenmeyer燒瓶，形成乳白色沈殿物。此水溶液用二氣甲烷萃取三次，合併有機層用水清洗數次以去除二甲基甲醯胺。將有機材料用硫酸鈉乾燥、過濾、在真空下移除溶劑。產生的潮濕材料在真空下乾燥產生對應的醯胺產物27(0.262克，0.629毫莫耳）。MS · M+l=417。 D·將前述反應之醯胺27(0·262克，〇·629毫莫耳）置於ι〇〇毫升圓底燒瓶並溶於四氫呋喃（25毫升）。此溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物（6.3毫升，6·3毫莫耳，1 Μ之THF)。反應容器中灌入氮、裝上回流冷凝管，將反應混合物加熱回流1小時。然後冷卻反應物，小心的添加水（7毫升）。終止反應並靜置過夜。在真空下移除四氫呋喃；添加氣化鼠（25宅升之1N溶液），混合物加熱回流3 〇分鐘。反麻物中加入氫氧化鈉（1N溶液）形成鹼性，產生乳白之沈澱物。此水溶液用二氣甲烷萃取三次。合併有機層，硫酸<鈉乾燥、過濾、在真空下移除溶劑。產生的殘餘物溶於甲醇 (5毫升）並添加過量的内含in氣化氫之乙醚。在真空下 (請先閲讀背面之注意事項再頁} 、11 ·! 6 2 2 3 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52) 移除溶劑，產生的殘餘物用乙醚研碎，接著過濾分離外消旋-順式-1-(3-吼啶基甲基）-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基）乙基-1，2,3,4 -四氫-2-萘胺單溴化氫28(0.125克，0.262毫莫耳）（圖7)。MS:M+l=403;NMR(d6-DMSO)··9·94-9·75(br， 1H)，9.61-9.40(br，1H)，8.79(d，1 H)· 8.73(s，1H)，8.32(d， 1H)，7.92(dd，1H)，7.24-7.05(m，3H)，6.96-6.73(m，3H)， 5.95(d，1H)· 3.81-3.68(m，6H)，3.67-3.47(m，3H)， 3.46-3.23(m，2H)，3.22-3.01(m，3H)，3.00-2.63(m· 3H)， 2.39-2.13(m，1H) 〇 ^

圖7 _-54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593226 A7 五、發明説明（53) 活體外測定 NPY5 HTS離心測定評估描述於本發明之化合物與人類神經肽Y 5受體之結合。穩定之轉染將人類 NPY5 受體 cDNA(Genbank Accession number U66275)插入載體pClneo(Invitrogen)並經磷酸鈣方法 (Cullen 1987)轉染至人類胚胎之賢臟細胞（HEK-293)。用 G-418(600 pg/mL)選擇穩定轉染之細胞。穩定轉染之細胞作為NPY5受體結合測定中細胞膜之來源。製備細胞膜轉染NPY5之HEK293細胞在150cm2培養盤中長滿。細胞用磷酸鹽-緩衝的生理食鹽水（Gibco Cat# 14040-133) 清洗一次。然後將細胞在填酸鹽-緩衝的生理食鹽水（不含鈣及鎂、補充2mM EDTA)中反應。細胞在室溫下反應10 分鐘，用移液管收集細胞。細胞形成沈澱塊後冷凍於-80 C至使用前為止。冷;東的沈殿塊用研碎機（p〇lytron)在均質化緩衝溶液（20 mM三羥甲基氨基甲烷HC1，5 mM EDTA，pH 7.4)中全速下均質化12秒。4°C、200g下離心均質液5分鐘。上清液轉移至可瑞斯（corex)離心管並在 28,000g下離心25分鐘。將沈澱塊再懸浮於結合緩衝溶

液（20 mM HEPES，10mM NaCl，0.22mM KH2P〇4，1.3mM

CaCl2 ’ 0.8mM MgS04，pH 7.4)。細胞膜保存於冰中至使本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）請先閱讀背之注意事項再

訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（54) 用前為止。熟悉此技藝的專業人士所熟知的競爭結合測定，係用胺基四氫萘（1)與U5I-PYY競爭其對細胞膜之結合。簡言之，較少之125I-PYY結合至細胞膜代表化合物是良好之抑制劑。結合的125Ι-ΡΥΥ係離心細胞膜後測定，抽去上清液，洗去殘存的125ι-ρυυ並後續的在r計數器中計數結合的樣品。放射性配體結合測定之方法將製備於1 Ox結合緩衝溶液之標準測試化合物先加入測定管（RIA小玻璃瓶，Sarstedt)。將20微升之各10χ標準化合物滴入小玻璃瓶，化合物試管中加入8 〇微升之 125I-PYY(NEN目錄編號NEX240，稀釋至濃度為200 pM 内含0.25¾ BS A之結合緩衝溶液），125ι_ργγ之最終濃度為80 ρΜ。各試管中添加丨00微升之細胞膜，混合物用移液S撥動2次。樣品在室溫下反應1小時。小玻璃瓶包上铭板（Sarstedt)然後於 Sorvall RT6000 中、3200 rpm 下離經濟部智慧財產局員工消費合作社印製心1 〇分鐘。抽去上清液。各小玻璃瓶中添加4〇〇微升 PBS，然後再度吸除。然後將各小玻璃瓶置入聚丙烯12以5 官並用Τ計數器（Packard)計數。在300 ηΜ ΝΡΥ存在下測定非專一的結合。ι^-ργγ結合之抑制百分比的計算係從測試樣品（化合物（1))中扣除非專一的結合，以此總結合再乘以100。 > 593226 A7 B7 五、發明説明（55) 表I化合物⑴與人類NPY Y5受體之結合親合力（用125Ι-ΡΥΥ結合之抑制。/。4歹） iti.

ΉΧ _黑卜r]; -R3 # R, 環經濟部智慧財產局員工消費合作社印製接合點 6 6-OMe 順式 8 Η 順式 9 Η 順式 11 Η 順式 12 Η 順式 13 Η 反式 14 Η 順式 15 7-OMe 順式 16 Η 順式 17 Η 順式 18 7-OMe 順式 19 7-OMe 反式 20 Η 順式 21 Η 反式 22 Η 順式 23 Η 順式 24 Η 順式 28 Η 順式 29 6-OMe 順式 30 6-OMe 順式 31 6-OMe 順式 32 6-OMe 順式 33 6-OMe 順式 35 H 順式 36 6-OMe 順式 37 6-OMe 順式基基基 h h h h h萘萘萘 phphphphph2-2-2- *(ND=未測定) r2 Ph Ph Ph Ph (4-F)Ph (4-F)Ph Ph

Ph Ph 3-nit咬基 Ph Ph Ph (3-0Me)Ph 1-萘基 Ph Ph Ph L . ( ·' —«丨 R3 iTf 人 i ;…J 抑制％ @30uM 抑制％ @3uM -ch2-ch2- (3,4-DiOMe)Ph 101 86 -CHrCH2- 3-0引17朵基 105 73 -CHr (4-F)Ph 97 20 -CHr (2-OMe)Ph 96 21 -ch2- (2-OMe)Ph 96 16 -ch2- (2-OMe)Ph 89 16 -ch2-ch2- (4-F)Ph 98 13 -ch2- (2-Me)Ph 100 31 -ch2-ch9- 3-p引哚基 101 48 -C(O)- (2-OMe)Ph 96 21 -CHr ch2- 3-㈣哚基 104 61 -ch2- ch2- 3-吲哚基 100 49 -ch2-ch2- 3-吲哚基 99 27 -ch2-ch2- 3,哚基 103 33 -ch2- (2-OMe)Ph 96 15 -C(0)-CH,- (2-OMe)Ph 47 12 -(CH2)r Ph 102 19 -ch2-ch2- Ph 66 11 -ch2-ch2- Ph 95 33 -ch2-ch2- (4-OMe)Ph 99 62 -ch2-ch2- (3,4-diCl)Ph 93 31 -ch2-ch2- (3,4-diOMe)Ph 97 44 -ch2-ch2- (3,4-diOMe)Ph 73 16 -ch2-ch2- (3,4-diOMe)Ph 99 47 -ch2-ch2- (4-OPh)Ph 87 35 -CHrCHr (4-MeO- CH2-CH20-)Ph ND* 84 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、1T

Claims

593226 Α8 Β8 C8 D8

六經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. 松6· ΐδ 申請專利範圍專利申請案第88117463號 ROC Patent Appln. No. 88117463 修正之申請專利旄圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel, (I) ~'(民國92年6月…~曰送呈） (Submitted on June ? 2003) 一種式(I)化合物

H N一L·R3 其中 Rl係鼠或Ci-4院氧基； n 為 0-1 R2係苯基、萘基或咕唆基，其可經函素取代； L 係CK8伸烷基； &係笨基或吲哚基，其可經（^4烷氧基或鹵素取代；以及鏡像異構物、非鏡像異構物、以及其醫藥學上可接受的鹽類。如申請專利範圍第1項之化合物，其中醫藥學上可接受的鹽類係選自·氣化風、漠化氫、草酸鹽以及=氟基醋酸鹽。 3. 一種下式化合物， -58 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 88361B-接 593226 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η N、〆·—R3 II Ο 其中 Ri係氮； η 為0 ; R2係苯基； L 係Cm伸烷基； R3係苯基，其可經烷氧基取代。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593226 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OCH 3 60 -

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593226 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自·· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593226 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

7.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：外消旋順式]-(苯基甲基)-6-甲氧基-N-(2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基)-1，2,3,4-四氫-2-茶胺；外消旋-順式-1 -(苯基甲基)-6-曱氧基-N-(2-(3 -吲哚基) 乙基)-1，2,3,4-四氫-2-萘胺半反丁烯二酸鹽； -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 593226 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍外消旋，順式-1 -(苯基甲基)-N-(4-氟苯基甲基)-i，2,3，4-四氫-2萘胺單溴化氫；外消旋-順式-1-(苯基曱基）-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2,3,4_四氮-2-萘胺；外消旋-順式-1-(苯基甲基）-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單演化氫；以及外消旋-順式-1-(4-氟苯基甲基)-N-(2-甲氧基苯基甲基)-1，2,3,4-四氩-2-萘胺單漠化氫。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：外消旋，反式-1-(4-氟苯基曱基)-N-(2-曱氧基苯基曱基)-1，2,3,4_四氫-2-萘胺單草酸鹽；外消旋-順式-1-(苯基曱基)-N-(4-氟苯基曱基)-i，2,3,4-四氫-2-萘胺單溴化氫；外消旋-順式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-N-(2-甲氧基苯基曱基)-1，2,3,4-四氫_2_萘胺單溴化氫；外消旋，反式-1-(4-氟苯基甲基）-N-(2-(3-弓丨σ朵基）乙基)-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單草酸鹽；經濟部智慧財產局具工消費合作社印製外消旋-順式-1 -(苯基曱基)-Ν-(2-甲氧基苯基-2-酮基曱基)-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單漠化氫；以及外消旋-順式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-Ν-(2-(3-，哚基) 乙基)-1，2,3,4-四氫-2-萘胺0.8反丁烯二酸鹽〇·8甲醇 0.2水合物。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：外消旋-反式-1-(苯基甲基)-7-甲氧基-Ν-(2-(3^引哚基) 乙基)-1，2,3,4-四氫-2_萘胺單草酸鹽； -63 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 593226 六經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 A8 B8 C8 D8

申請專利範圍夕卜消旋·順式:K2·萘基甲基)·Ν_(2·(3_啊基）乙土）-1，2,3,4-四氫_2_萘胺半反丁烯二酸甲醇； =消旋·反式-Η2·萘基曱基）_ν_(2_(3_啊、基）乙基)-1，2,3,4-四氫-2-萘胺單草酸鹽；外消旋-順式-1-(2-萘基曱基)-Ν_(2_甲氧基苯基甲基)-1，2,3,4_四氫-2-萘胺單溴化氫；以及外消旋-順式小(苯基甲基)_Ν-(2-曱氧基苯基j，基乙基)_1，2,3,4-四氫-2-萘胺。 10·如申請專利範圍第i項之化合物，其係選自：外消旋_ ，式]-(4-敗苯基甲基)-N分苯基丙基)]，2,3,4_四氣^ 甲胺萘胺單溴化氫；以及外消旋-順式吡啶基基)1(2-(3,4-二曱氧基苯基）乙基-I，2,3,4-四氫_24 單溴化氫。 τ' η. -種用於治療與ΝΡΥ Υ5受體亞型相關之疾病或病症的醫藥組合物，其内含有效治療量之如申請專利範圍第1項之化合物以及醫藥學上可接受的載體。 U·如申請專利範圍第11項之醫藥組合物，其係用於治療起因於攝食之病症、肥胖、貪食症、糖尿病、灰脂異常 (dyspilipidimia)、高血壓、記憶喪失、癲癇症的發作、偏頭痛、睡眠失調、疼痛、關於性的/生殖病症、沮喪、焦慮、大腦的出血、休克'充血性心臟衰竭、鼻腔的充血或腹瀉之病症或疾病狀態。 64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）