CZ20004022A3 - N-Substituované aminotetraliny jako ligandy receptorů neuropeptidu Y Y5 - Google Patents

Abstract

β-aminotetralinové deriváty vzorce (1), které jsou ligandy neuropeptidových Y Y5 (NPY5) receptorů, způsoby přípravy, farmaceutické prostředky, které obsahují β-aminotetralinové derivátyjako aktivní složky, β-aminotetralinyjsou vhodné pro léčení poruch a onemocnění souvisejících s NPY receptorem postypu Y5

Description

N-SUBSTITUOVANÉ AMINOTETRALINY RECEPTORU Y Y5 VHODNÉ PRO LÉČENÍ

Oblast techniky

---‘--ř-:;— £ _0t2£_ Ύ' '•V'? · » ·· ·· • · ·· ·· · · · · · ^ΛΙ* « · · ♦ · · * ťe • · · · · · » · .·.· υυ·’····* .·......

• · * · <···>.: · :··' ' ·©·· ··· . ··· ·.··· ... ·« 9 9.,.^,^JAKO LIGANDY NEUROPEPTIDOVÝCH OBEZITY A DALŠÍCH CHOROB ’ *ťl

Předkládaný vynález se týká řady derivátů p-aminoťetralinu, farmaceutických prostředků, které je obsahují a intermediátů používaných při jejich přípravě. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ligandy neuropeptidových receptorů Y Y5 (NPY5), což jsou receptory spojené s řadou chorob centrálního nervového systému a afektových poruch. Řada sloučenin podle předkládaného vynálezu kromě toho snižuje spotřebu potravy v potravním modelu za použití hlodavců.

Dosavadní stav techniky

Regulace a funkce centrální nervové soustavy savců je ovládána řadou souvisejících receptorů, neuronů, neurotransmitérů a proteinů. Neurony hrají v tomto systému vitální roli, kdy při externí nebo interní stimulaci reagují uvolněním neurotransmitérů, které se váží na určité proteiny. Běžné příklady endogenních neurotransmitérů s malou molekulou jsou dobře známé například acetylcholin, adrenalin, norepinefrin, dopamin, serotonin, glutamát a gamma-aminomáselná kyselina. Stejně tak jsou známé specifické receptory, které tyto sloučeniny rozeznávají jako ligandy („The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6. vydání, Cooper J. R.; Bloom, F. E.; Roth, R. H. Eds., Oxford University Press, New York, NY 1991).

V současnosti přibývá důkazů, že kromě endogenních neurotransmitérů s malou molekulou hrají integrální roli v neuronálních operacích neuropeptidy. Má se za to, že neuropeptidy jsou lokalizovány ve více než polovině ze 100 miliard neuronů lidské centrální nervové soustavy. Kromě u lidí byly neuropeptidy objeveny i u řady živočišných druhů, v některých případech je složení těchto peptidů značně homogenní i u různých druhů.

99 ·	•	9 ·	• ·
9	9	' 9	9	9 9-9
9 ··»·	9 9· .	•	9	í 9 9 • 9

Tento objev napovídá, že funkce neuropeptidů je vitální ajne; ' podléhá evolučním změnám. Navíc neuropeptidy narozdíl od néiiřotransmitérů s malou molekulou jsou typicky syntetizovány ribosomy neuronů, v některých případech vznikají aktivní neuropeptidy jako součást větších proteinů, které jsou. enzymaticky * zpracovány za vzniku aktivních látek. Na základě těchto rozdílů v porovnání s neurotransmitéry s malou molekulou může strategie fczaložená na neuropeptidech poskytnout nový způsob léčení chorob ů. a poruch CNS. Potenciálními léčivy chorob spojených s neuro| peptidy jsou zejména činidla, která ovlivňují vazbu neuro$ peptidů na jejich příslušné receptory nebo zlepšují reakce,

J* ' které jsou zprostředkovány neuropeptidy.

Existuje řada potíží spojených s komplexním provázaným systémem receptorů a ligandů v centrální nervové soustavě; tyto zahrnují neurodegenerativní poruchy, afektové poruchy jako úzkost, deprese, bolest a schizofrenie, a afektové poruchy, které zahrnují metabolickou složku, zejména obezitu. Tyto stavy, poruchy a choroby se léčily látkami s malými molekulami a peptidy, které modulují neuronové reakce na endogenní neurotransmitéry.

Příkladem z třídy neuropeptidů neuropeptid Y (NPY). NPY byl poprvé izolován z vepřového mozku (Tatemoto, K. a další, Nátuře _t 1982, 296, 659) a ukázalo se, že je strukturně podobný dalším členům skupiny pankreatických polypeptidů (PP) , jako je peptid YY, který je primárně syntetizován endokrynními buňkami střev, a pankreatických polypeptid, který je syntetizován slinivkou. Neuropeptid Y je jednoduchý peptidový protein, který je tvořen 36 aminokyselinami včetně amidovaného C-konce. Stejně jako další členové skupiny pankreatických polypeptidů má NPY rozlišovací konformaci, které je tvořena N-koncovým polyprolinovým helikálním regionem a amfifilním α-helixem připojeným charakteristickým PP-ohybem (Vladimír S, a další, Biochemistry

1990, 20, 4509) . Dále byly popsány NPY sekvence řady živočišných druhů a vykazují vysoký stupeň aminokyselinové homlogie k lidskému proteinu (>94 % u krys, psů, králíků, vepřů, »· · · • ·· ·'· · ··-. R • · φ φ φ · · · • φ ·'··'• φ φ · φ · φ · • Φ ····':

• •Ο · · · · ·· ----Grundemar L. a další, J. 633; Laburthe M. a další, hovězího skotu, ovcí; -‘viz. Larhammar D. The Biology of

NeuropeptideY-and -Related Peptids, Colmers W. F. a Wahlestedt

C. Eds., Humana Press, Totowa, NJ 1993). ......fyfy

Endogenní -receptorové proteiny, které váží NPY a související peptidy. jako ligandy byly identifikovány a charakterizovány a některé z nich klonovány a podrobeny expresi. K dnešku rozlišujeme 6 různých typů receptorů [Yl, Y2, Y3, Y4(PP) , Y5, Y6 dříve označovaný jako Y5 receptor)] podle profilu vazby, farmakologie a/nebo složení, pokud je známá identita (Wahlestedt C. a další, Ann. NY Aced. Sci. 1990, 611, 7; Larhammar O. a další, J. Biol. Chem. 1992, 267, 10935; Wahlestedt C. a další, Regul. Pept. 1986,· 13, 307; Fuhlendorff J. U. a další, Proč. Nati. Aced. Sci. USA 1990, 87, 182;

Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 258,

Endocrinology 1986, 118, 1910; Častěn I. a další, Endocrinology 1992, 131, 1970; Gerald C. a další, Nátuře 1996, 382, 168; Weinberg D. H. a další, Journal of Biological Chemistry 1996, 271, 16435; Gehlert D. a další, Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 295; Lundberg J. M. a další, Trends in Pharmaceutical Sciences 1996, 17, 301). Většina resp. možná všechny NPY receptorové proteiny patří do skupiny tzv. receptorů spojených s Gproteinem (GPCR). Neuropeptidový receptor Y5 (domělý GPCR) je negativně vázán k hladině buněčného cyklického adenosinmonofosfátu (CAMP) prostřednictvím působení adenylátcyklasy (Gerald

C. a další, Nátuře 1996, 382, 168; Gerald C. a další, PCT WO 96/16542). Například NPY inhibuje v neuroblastomálních buňkách produkci cAMP stimulovanou forskolinem. Ligand Y5, který napodobuje NPY v jeho tvaru je agonistou, kdežto ten co konkurenčně brání NPY inhibici forskolin-stimulované produkci cAMP je antagonistou.

Ňeuropeptid Y samotný je archetypálním substrátem NPY receptorů a jeho vazba může vyvolat řadu farmakologických a biologických účinků in vitro i in vivo. Při podávání do mozku živých zvířat (intracerebroventrikulárně (icv) nebo do amygdala), vyvolává

4·»·?-;<·>... 7- ·· · * ^J·. · · · ' ·'· . ' · φ · φ · ® · ·

- '7' . ·.·* .Λ . .' .. - ·' <·..6··Αρ^:9· Φ·:·/.·.’·· /'ΦΦ φφφ .'φ · ;♦”· ·' χ 7i'L.... .. .· ’ ' '·_ * - · ¹ ' _ ♦ · · · φ ί · φ ----9 ·φ' φ φ · φ . φ · ··> --•.'.'....,-. _ φ. . ..... _··’' .;· · · * 99 *' .i, ..χ ........ . . .. ... .χ...·.·, /..τ. φ.φ:φ;·2.4._φφ φ.'.:..2__τ. ‘φφφ φ «ί φ · ··

NPY ve zvířecím modelu anxiolýzu, jako je zvýšená plusmaze, ..... - Vogelovo pití a Geler-Seifterovo, konfliktní.paradigma (Heilig

M. a‘další,Psychopharmacology 1989,'98,.....524: Heilig M. a-další, Reg. Peptides 1992, 41, 61; Heilig, M. a další, Neuropsycho-pharmacology 1993, 8, 357). Proto se sloučeniny, které napodobuj í . NPY, považují za vhodné pro léčení anxiolýtických poruch.

Imunoreaktivita neuropeptidu Y je zančně snížena v mozkomíšním / moku pacientů se závažnou depresí a sebevrahů (Widdowson P. S.

a další, Journal of Neurochemistry 1992, 59, 73). Krysy, kterým se podávají tricyklické antidpresiva vykazují značné zvýšení

NPY v poměru ke kontrolní skupině (Heilig M. a další, European

Journal of Pharmacology 1988, 147, 465) . Tyto objevy napovídají, že u některých depresivních chorob mohou hrát roli neodpovídající NPY reakce a že sloučeniny, které regulují NPYergický systém mohou být vhodné pro léčení deprese.

Neuropeptid Y zlepšuje paměť a výsledky u zvířecích modelů učení (Flood J. F. a další, Brain Research 1987, 421, 280) a proto může sloužit pro zlepšení poznávání pro léčení neurodegenerativních chorob jako je Alzheimerova choroba a senilní demence spojená s AIDS.

Zvýšenou hladinu NPY v plasmě mají zvířata a lidé po příhodě s vysokou aktivitou sympatetických nervů jako chirurgická opeí- race, porod a krvácení (Morris, M. J. a další, Journal of Auto, nomic Nervous System 1986, 17, 143). Proto mohou být chemické

P sloučeniny, které upravují NPY-ergický systém vhodné pro zmírnění stresu.

Neuropeptid Y působí také na endokrinní funkce jako je uvolňování luteinizačního hormonu (LH) u hlodavců (Kafra S. P. a další, Frontiers in Neuroendrocrinology 1992, 13, 1). Protože je LH vitální pro ovulaci savců, sloučeniny, které napodobují působení NPY mohou léčit sterilitu zejména u žen s defekty tzv. luteální fáze.

-C5.·,

Neuropeptid Υ je silný stimulant k redukci přijímané potravy; pokud se podá 10^-9 g stříkačkou přímou do CNS, způsobí u krys nasycení až přejedení (Clark J. T. a další, Endocrinology 1984, 115, 427.; Levin A. S. a další, Peptides 1984, 5, 1025; Stanley B. G. a další, Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley B. G. a další, Proč. Nat. Aced. Sci. USA 1985, 82, 3940). Proto je NPY u hlodavců orexigenní, ale není při intracerebroventrikulárním podávání anxiogenní, a tak může být antagonismus neuropeptidových receptorsů vhodný pro léčení poruch potravních návyků jako je obezita, anorexie a bulimie.

V posledních letech byla objevena a rozvinuta řada silných, strukturně odlišných antagonistů Yl s malou molekulou (Hipskind

P. A. a další, Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1-10; Rudolf K. a -další, Eur. J. Pharmacol. 1994, 271, Rll; Serradeil-Le Gal C. a další, FEBS Lett. 1995,.362, 192; Wright J. a další, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1809; Poindexter G. S. a další, United States Patent 5,668,151; Peterson J. M. a další, WO 9614307 (1996)). Ale vzdor nároku na aktivitu při potravním modelu u hlodavců není jasné, zda inhibice krmení je důsledkem antagonismu k receptorů Yl.

Několik zásadních studií silně ukazuje, že jsou (spíš než klasický receptor Yl) zodpovědné za vyvolání NPY-stimulované spotřeby potravy u zvířat „atypický Yl receptor a/nebo receptor Y5. Bylo dokázáno, že NPY fragment NPY2-36 je silný stimulátor krmení vzdor slabé vazbě na klasický Yl receptor (Stanley B. G. a další, Peptides 1992, 13, 581) . Naopak silný a selektivní agonista Yl byl označen jako neaktivní při stimulaci krmení zvířat (Kirby D. A. a další, J. Med. Chem. 1995, 38, 4579). Předkládaného vynálezu se ale více týká to, že byl jako stimulátor příjmu potravy označen [D-Trp³²]NPY, což je selektivní aktivátor receptorů Y5 (při injektování do hypotalamu krys; Gerald C. a další, Nátuře 1996, 382, 168). Protože se [DTrp³²]NPY jeví jako silný agonista receptorů Y5 bez patrné Yl aktivity, považuje se Y5 receptor za zodpovědný za ovlivnění

krmení. Proto sloučeniny, které inhibují receptor Y5, zejména pokud je tento stimulován NPY, jsou silnými inhibitory.příjmu

- potravy. . ' ' 1 - 7

S předkládaným vynálezem rovněž souvisí arylsulfonamidy, které ..... působí jako antagonisté Y5. v přihlášce PCT WO 97119682 jsou ' popsány arylsulfonamidy a sulfamidy odvozené od arylalkylaminů, které jsou antagonisty Y5 a je uvedeno, že snižují spotřebu 'J.

potravin u zvířat, v přihláškách PCT WO 97/20820, PCT WO

I 97120822 a PCT WO 97/20823 jsou rovněž nárokovány sulfonamidy obsahující heterocyklické systémy (jako chinazolin-2,4-diaziR riny) jako antagonisté Y5 a označeny, že snižují krmení. Žádná z uvedených ‘ publikací ale neuvádí a-substituované β-aminotetraliny. Zde popsané Ν-substituované aminotetraliny jsou nové látky, které mohou mít- vazebné motivy, které jsou odlišné od jiných Y5 ligandů, které byly uvedeny v patentových přihláškách nebo publikacích a váží se na podobné regiony receptorů Y5.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce 1

kde

Ri je nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; hydroxyskupina; atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku substituovaná zbytkem ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu jako chloru, bromu a fluoru; alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku substituovaná zbytkem ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu jako chloru, bromu, fluoru a jodu; tri

fluoralkylová skupina;· alkylthioskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a-substituovaná alkylthioskupina obsahující 1 až 8_:atomů uhlíku, přičemž 'substituent je ze skupiny/ kterou tvoří/jat om halogenu jako chloru, bromu, fluoru a jodu, trifluoralkylová skupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; cykloalkyloyá skupina obsahující 3 až 6 atomů, uhlíku; cykloalkoxy-? skupina obsahující 3 až 8· atomů uhlíku; nitroskupina; aminoskupina; alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; dialkylamino skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; cykloalkylaminoskupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku; kyanoskupina; karboxyskupina; alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkylkarbonyloxyskupina obsahující .1 až 5 atomů uhlíku; formylová skupina; karbamoylová skupina; fenylová skupina; substituovaný fenyl, přičemž substituent je ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylové skupina, nitroskupina, aminoskupina a kyanoskupina;

n je číslo 0 až 2

B₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž substituentem je atom halogenu;

B₂ může mít vzhledem k B_x stereochemickou orientaci bud cis nebo trans; do vynálezu patří oba enantiomery každé diastereomerní sady;

Y je methylenová skupina m je číslo 0 až 3

R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; hydroxyskupina; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; atom halogenu jako fluoru a chloru; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina; substituovaná fenylová skupina, přičemž substituent je ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, ‘ί ν 'i

- ŤÍA.^ .8

5r

i.:

•

991 •5 • í • · • :

• ' «··· »» '·*

_ / . ·' ·'.-··—' * · ·.··/ : ' ' “-í^í • alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1. až 6 atomů uhlíku, trifluoralkylová skupina obsahuj ící · 1 až6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, álkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; naftylová skupina; fenoxýskupina; substituovaná' fenoxyskupin, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina a nitroskupina; fenylthioskupina a substituovaná fenylthioskupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina a aminoskupina; a heteroarylová skupina jako pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a imidazolylová skupina; substituovaná heteroarylová skupina, přičemž substituent je ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu; a heterocykloalkylová skupina jako pyrrolidinoskupina nebo piperidinoskupina;

Bi je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž substituent je atom halogenu;

Bi může mít vzhledem k B₂ stereochemickou orientaci bud cis nebo trans; do vynálezu patří oba enantiomery každé diastereomerní sady;

L je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; alkenylenová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; alkinylenová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; Ci-₄-alkylen-C₃_7-cykloalkylenová skupina; Ci-₄alkylen-C₃-₇-cyklooalkyl-Ci-₄-alkylenová skupina; C₂-₄-alkenylenC₃-₇-cykloalky-C₂-₄-alkenylenová skupina; C₂-₄-alkinylen-C₃-7-cyk-

loalkyl-C2-4-alkinylenová skupina; C₂_₄-alkylenaryl-C2-₄-alkenylenová skupina; · -;._T.řř, ····.. r , — ' . ‘k ' - » : ’ ,.

R₃ je vybrán ze skupiny/ kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; substituovaná alkylová skupina . . obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž substituent je vybrán z * alkoxyskupiny a atomu halogenu; cykloalkylová skupina; substituovaná cykloalkylová skupina, přičemž substituent je vybrán z ě

alkoxyskupiny a atomu halogenu; fenylová skupina; substituovaný

- fenylová skupina, přičemž substituent je vbrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, š atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, alkylsulfonylskupina, alkoxyskupiha a kyanoskupina; naftylová skupina; substituovaná naftylová skupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina a kyanoskupina; heteroarylové skupina, přičemž heteroarylové skupina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a imidazolylová skupina; a substituovaná heteroarylové skupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina a kyanoskupina;

a jejich enantiomery, diastereomery a farmaceuticky upo* - třebitelné soli.

* Pokud není uvedeno jinak, znamená termín „alkyl a „alkoxy při samostatném použití nebo jako část substituentu lineární a rozvětvené řetězce s 1 až 8 atomy uhlíku. Například alkylový zbytek zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, 2-methyl-3-butyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 1-methylpentyl, 3-methylpentyl. Alkoxylové zbytky jsou kyslíkaté ethery tvořené výše uvedenými lineárními nebo rozvětvenými alkylovými skupinami. Termín „aryl označuje fenyl a naftyl. Termín „halogen, pokud není uvedeno jinak, znamená brom, chlor, fluor a jod. Termín „cykíoalkyl znamená cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy • ·

* fe * :

fe ♦ · *· ·. »,.

• fe ' · 4:^-¾. ·;/ uhlíku. S odkazem na substituenty znamená termín „nezávisle, že v případě přítomnosti víc než jednoho takového substituěntu mohou být tyto stejné nebo různé. -'úySloučeniny podle předkládaného vynálezu, které obsahuj i bážické zbytky, lze převést na odpovídající kyselé adiční soli technikami odborníkům známými. Vhodné kyseliny, které lze k tomuto účelu použít jsou chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, chloristá, sírová, dusičná, fosforečná, octová, propionová, glykolová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, malonová, methansulfonová, p-toluensulfonová, cyklohexansulfamová, salicylová, 2-fenoxybenzoová, 2-acetoxybenzoová nebo sacharin apod. Obecně lze kyselé adiční soli připravit reakcí volné báze sloučeniny vzorce 1 s kyselinou a izolací soli.

Farmaceutické prostředky obsahující jednu nebo několik sloučenin podle předkládaného vynálezu jako aktivní složku lze připravit dokonalým smícháním sloučeniny nebo sloučenin s farmaceutickým nosičem konvenčními farmaceutickými technikami. Nosič může být v široké škále forem v závislosti na požadovaném způsobu podávání (například perorální, parenterální). Tak jsou pro tekuté perorální prostředky (jako suspenze a roztoky) vhodné nosiče a přísady voda, glykoly, oleje, alkoholy, příchuti, konzervační látky, stabilizátory, barviva apod.; pro pevné perorální prostředky (jako prášky, kapsule a tablety) vhodné nosiče a přísady zahrnují škroby, cukry, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, rozkladné látky apod. Pevné perorální prostředky lze také potahovat látkami jako cukr nebo entericky potahovat za modulace místa absorpce. Pro parenterální podávání nosič obvykle zahrnuje sterilní vodu. Pro zvýšení rozpustnosti nebo trvanlivosti lze přidat další složky. Roztoky pro injekce lze připravit za použití vodného nosiče spolu s vhodnými přísadami.

A -

Pro. léčení poruch centrální nervové soustavy obsahuje ~farmaceutický .prostředek podle předkládaného vynálezu typicky.ód 1 do 1000 mg aktivní složky na dávku; během 1 dne lze podat’ jednu nebo několik dávek. Stanovení optimální dávky a frekvence podávání pro konkrétní stadium choroby nebo poruchy je v možnostech experimentálních schopností odborníka, na léčení poruch centrální nervové soustavy. Výhodné dávkování je 1 áž 100 mg/kg.

Jako modulátory receptorů NPY5 jsou sloučeniny vzorce 1 vhodné pro léčení stravovacích poruch jako obezity, anorexie a bulimie a abnormálních stavů jako epilepsie, deprese, úzkosti a pohlavních/reprodukčních poruch, kdy může být vhodná modulace receptorů NPY5. Sloučeniny podle předkládaného vynalezu soutěží s endogenními ligandy NPY a PYY a potenciálně i neendogenními ligandy a váží se k receptorů NPY5. Kromě toho sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují antagonistickou aktivitu inhibicí aktivity NPY po vazbě na receptor Y5.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ligandy receptorů NPY5, ale nejsou nezbytně svým farmakologickým nebo biologickým účinkem omezeny jen na receptor NPY5 nebo jakýkoliv receptor vázaný na neuropeptid, neurotransmitér nebo G-protein. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou například podléhat vazbě na dopaminové nebo serotoninové receptory. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou potenciálně vhodné pro regulaci metabolických a endokrynních funkcí, zejména spojených se stravováním a jako takové mohou být vhodné pro léčení obezity. Kromě toho jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu potenciálně vhodné pro modulaci dalších endokrynních funkcí, zejména řízených hypofýzou a hypotalamem, a proto mohou být vhodné pro léčení inovulace/sterility následkem nedostatečného uvolňování luteinizačního hormonu (LH).

Předkládaný vynález zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující jednu nebo několik sloučenin vzorce 1. Součástí vynálezu jsou i amidové prekurzory sloučenin vzorce 1 a jsou rovněž nové.

Příklady zejména výhodných sloučenin vzorce* 1 zahrnují: ' j

'Ρ^ξχ^'ί'. J-^a/isw

X uč Tři*jfeř · -Jí⁶^'**'

- %’t » \_

J?

<3*3^ ϊξ^^3£

•P C «<Λ4{ «-“*;-*·>♦ J*·»^-* ·· < · · » « +

:._;»· . x': - $

UŮ< φ S. J- ’ ι**£ ··· ··· 4» »« __ f^ji-_l 5 .

·- ** Ji ^rf~ dy sí^^ksrfgv

<r •Sr• · ' ♦ * u# Τ»

---.· í<»xr:-.Á^?®?^'Á^>7íVV2i®^:í~*A-S^ií3C^*;«fc«fc^533ií^fe&s£wÍlIŠÍ5Í ···♦ ?=*·<4»_τ-^ > »ix- 'k.V^*

“•SSsSS^SS ’ ϊ$&

U”* - Γ

·

- n - ~ \*-_t - '- - -- -

• · · j _,._· ·«.

• fl·* 11·«· ·

... · '.· ''i* .· · · · l · ’·♦·· “··· «··«··· >SL-·:

„J >

tfc

- /_

ŠÍ**Á;2.

___ ^v~ířšiipi£.f

~ ·»· ’ j- «-ΐ -5·ι -s. -*M·

¹ ·· γ ,1*4^9♦ »^a _r · • > 9--«Λ~ΐ <*~- — «$—,.-j—-:y~» »ftí-»W7.· •“Α·ν~ι<·ηι .

Ý-

·«*,»''f _:

- ··*··/«♦· ·2·*3

» ~ί

J ,ϊ^~ΛΓ3?

£γ£5?ύ·

8¾¾¾¾¾¾¾.

,

ts -ť.

.....

¹ < :: : ·. ; .ř >: :: :

F. -fCs?-í . t, ~

3- . . ™~ .* - “ , - .

-J·’-··; * ^:',£·-' ‘ »

3333, ;-4í \’.LY.' . . i£iv

3;. ~ „ - - .

' ~ ’ · 7' λ - \ X t; > ντ’~ X - 7·><Κρ7<

:.1/:

i ~ / ·» v,__~ A V··.·:·.

íl

a? r £^ '· - v -s~ -Átú-pJ

'V. .·

·. ·· • ·

FFíiWT a _ r~- λ; - . .

'26- ' ' ···· 9 ·· · ’··’ ' • · · .·.::: :

- .y i

Podrobný popis vynálezu

N-substituované aminotetraliny vzorce 1 podle předkládaného vynálezu se připraví několika různými chemickými syntézami uvedenými na schématech 1-5; každá syntéza je tvořena několika postupnými chemickými· operacemi, které lze zobecnit způsobem uvedeným níže:

• zavedení α-substituentu na tetralonové jádro • převedení na odpovídající a-substituovaný-P-aminotetralin • acylace aminotetralinu nebo reduktivní aminace a-substituovaného-p-aminotetralonu • redukce za regenerace aminotetralinového systému (v případě potřeby) a/nebo • sulfonylace (v případě potřeby) (v různých stadiích může být nezbytná manipulace s chránícími skupinami)

Obecně je výhodné, aby se každý produkt dotyčného kroku procesu oddělil od ostatních složek reakčni směsi a podrobil před použitím jako výchozí látky v následném kroku čištění. Separační techniky typicky zahrnují odpaření, extrakci, srážení a filtraci. Čistící techniky typicky zahrnují kolonovou chromatografii (Stil W. C. a další, J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), tenkovrstvou chromatografií, krystalizací a destilaci. Struktura konečných produktů, intermediátů a výchozích látek se potvrdí spektroskopicky, spektrometricky a analytickými metodami včetně nukleární magnetické rezonance (NMR), hmotnostního spektra (MS) a kapalinové chromatografie (HPLC). v popisech příprav sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou běžnými příklady etherických rozpouštědel ethylether, tetrahydrofuran a dioxan; benzen, toluen, hexan a cyklohexan jsou typická uhlovodíková rozpouštědla a dichlormethan a dichlorethan jsou reprezentanty halogenuhlovodíkových rozpouštědel, v případech, kdy se produkt izoluje jako kyselá adiční sůl, získá se volná báze technikami, které odborníci v této oblasti znají.

' '*·'·- '· · - '·;··'»>«-V*·/·»-·--·· · ^:

~. ' - ' . 9 9 ' 9 9 ·' ’^: 9 9 9 ' 9 9 9 -'9 9-‘ . ' '

.-,,-+4:

Konkrétně se nechá reagovat vhodně substituovaný β-tetralon (II) s aryl nebo heteroarylaldehydem v přítomnosti báze jako je piperidin v inertním halogenuhlovodíku/ etherickém nebo uhlovodíkovém rozpouštědle jako je benzen, při teplotě od teploty místnosti po teplotu varu, za získání odpovídajícího a-benzylidenyl^-tetralonu nebo a-heteroarylmeťhylidenyl^-tetralonu (III) . β-Tetralon (III) se rozpustí v inertním uhlovodíkovém, etherickém, esterovém nebo alkoholickém rozpouštědle jako je methanol a nechá se reagovat, s plynným vodíkem při atmosférickém tlaku až tlaku 6,9*10⁵ Pa (100 psi) v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je palladium na uhlí. Reakce se provádí při·teplotách od teploty místnosti do teploty varu za získání požadovaného a-substituovaného-p-tetralonu (IV) (schéma 1) ·

Alternativním způsobem přípravy a-substituovaných-p-tetralonů (IV) zahrnuje reakci vhodně substituovaného β-tetralonu (II) s bází jako je pyrrolidin v inertním halogenuhlovodíkovém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo uhlovodíkovém rozpouštědle jako je benzen za podmínek Dean-Starkovy reakce (odstranění vody) nebo v alkoholickém rozpouštědle jako je methanol při teplotě od teploty místnosti do teploty varu za získání enaminu (V) . Alkylace enaminu (V) se provádí reakcí benzylovým, heterocyklickým alkylovým nebo alylovým halogenidem v inertním rozpouštědle jako je acetonitril při teplotě od teploty místnosti do teploty varu za získání a-substituované-p-iminiové soli (VI) . Hydrolýza soli (VI) poskytující požadovaný a-substituovaný~P~tetralonový produkt (IV) se provede reakcí látky (VI) s vodou v anorganické nebo organické kyselině jako je chlorovodíková nebo ledová octová kyseliny v inertním uhlovodíkovém, etherickém, alkoholickém nebo halogenuhlovodíkovém rozpouštědle nebo jejich směsi jako methanol a dichlormethan (schéma 1).

Schéma 1

Od: -r,',·.í . ··.

9 9 9 .,'..9.«

-»· * • · 9 9 9 -9^)9^^9-^• ·· · · ·

9 9999 9 9·'-·;»,i.

-9 9 (p

a-Substituované-p-tetralony (IV) se převádí na odpovídající aminotetraliny reakcí s amoniovou solí jako je octan amonný v přítomnosti redukčního činidla jako je natriumkyanoborohydrid například v inertním halogenuhlovodíkovém, uhlovodíkovém, etherickém nebo alkoholickém rozpouštědle jako je methanol. za získání cis-aminotetralinu (VII). v některých případech vzniká jako vedlejší produkt i trans-aminotetralin (VII). Cis-aminotetralin (VII) lze také izolovat z kyselé adiční soli působením organické nebo anorganické kyseliny jako je například trifluoroctová kyselina

Schéma 2 φ, (R,)n-4 iil a (IV)

Alternativním tetralinů (VII) s dibenzylaminem v inertním halogenuhlovodíkovém, etherickém, alkoholickém nebo uhlovodíkovém rozpouštědle jako je benzen za podmínek Dean-Starkovy reakce (odstranění vody) za získání enaminu (IX). Alkylace enaminu (IX) se provádí reakcí? s benzylovým nebo heterocyclickým alkylhalogenidem v inertní rozpouštědle jako je acetonitril při teplotách od teploty nebo chlorovodíková kyselina (schéma 2).

₀ nh₄oac borohydride H-X reduktivní aminace

(VII) (Vlil) (cis-majoritní) (trans-minoritní) způsobem přípravy a-substituovaných β-aminoje reakce vhodně a-substituovaného β-tetralonu

«%·* tz^ J»i»<

• · . · %-* **_«’* ,«·* * τ* · — c • · · ···» •9« » · 9 »^. -χ-·*·—· — —^·,-?/^·-~.c· »^,r· r-i’

'29

<?

místnosti·do teploty varu za získání a-substituované β-iminibvé , - soli (X) . -. Iminiová sůl . (X) se rozpustí v inertním 'uhlovodíkovém, etherickém nebo -esterovém -rozpouštědle jako ’ je ethylacetát nebo alkoholickém rozpouštědle jako je methanol a nechá reagovat s plynným vodíkem při tlaku okolí až 6, 9*10⁵. Pa (100 psi) v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je palladium na uhlí při teplotě od teploty okolí do teploty varu za získání požadovaného β-aminotetralinu (VII) (schéma 3).

Schéma 3

(VII) (Vlil) (cis-majoritní) (trans-minoritní)

Výše popsané β-aminotetraliny se acylují vhodnou amidační metodou (viz. Gross a Meienhdfer, Eds., „The Peptides, svazky 1-3, Academie Press, New York, NY, 1979-1981). Karboxylová kyselina se převede na aktivovaný ester odborníkům známou metodou peptidického spojení a následně se nechá reagovat s aminotetralinem (VII) za získaní odpovídajícího amidického produktu. Například se nechá reagovat karboxylová kyselina jako trans-4-(2-naftylsulfonamido) methylcyklohexankarboxylová kyselina nebo 4-(t-butoxykarbonyl)aminomethylcyklohexankarboxylová kyselina s HBTU (2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát) a β-aminotetralinem (VII) v přítomnosti báze jako je diisopropylethylamin v inertním rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid při teplotě místnosti až varu za získání amidu (XI) respektive (XII). Odstranění BOC (butoxykarbonylové) chránící skupiny pomocí trifluoroctové kyseliny ^poskytne volný amin, který se sulfonyluje za získání amidu (XI).

vp.x.fřť' 3δ>-, jJJ <.

V —.> Ο» t «ϊ-

j Alternativně se sulfonamidokarboxylová-kyselina nechá reagovat - s aminovou bází' jako je‘ triethylamin v inertním uhlovodíkovém, ' etherickém-f- hěbó' halogenuhlovodíkovém( rozpouštědle jako',7je ‘ dicftlorethane, a_;.následně s isobutylchlorformátem při teplotek-od

-20 °C do 80 °C. Tato směs pak reaguje s β-aminotetralinem (VII) ve- vhodném inertním rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotě od -20 °C do varu za získání tetralinamidu (XI) .

N-Substituovaná aminotetralinová sloučenina (I) podle předkládaného vynálezu se připraví redukcí tetralinamidu (XI) reakcí s vhodným redukčním činidlem jako je komplex boranu a tetrahydrofuranu nebo lithiumáluminumhydrid v inertním uhlovodíkovém rozpouštědle' jako je toluen nebo etherickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě místnosti až teplotě .varu. Konečný produkt.lze izolovat jako, kyselou adiční sůl po reakci s vhodnou organickou kyselinou jako je trifluoroctová kyselina nebo anorganickou kyselinou jako je kyseliny chlorovodíková (schéma 4) .

Schéma 4

L' = L bez -CH₂-

3./Μ~·· Alternativním způsobem syntézy N-substřtuováného aminotetraliňu +>>·?%(I). je reakce ; vhodně α-substituovaného ' β-tétralonu v(iv) vs aminem (H2N-L-NHSO2-R3) v přítomnosti redukčního činidla jako je natriumborohydrid nebo natriumtriacetoxyborohydrid například v inertním etherickém, halogenuhlovodíkovém nebo alkoholickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo methanol při teplotě místnosti až varu za získání požadovaného N-substituovaného aminotetralinového produktu (I), schéma 5. .

Schéma 5

Ve výše uvedených reakčních schématech označuje písmeno X atom halogenu jako je chlor, brom a jod a symbol Ph označuje fenylovou skupinu.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále podrobněji ilustrován příklady, které jsou uvedeny kvůli ilustraci, nikoliv vymezení vynálezu. Všechny sloučeniny byly identifikovány řadou metod včetně jaderné magnetické rezonance, hmotnostního spektra a v některých případech infračerveným spektrem a elementární analýzou. Data nukleární magnetické rezonance (300 MHz NMR) jsou uvedena v milióntinách (parts per milion) vzhledem k tetramethylsilanu. Hmotnostní spektra jsou uvedena v jednotkách hmotnos/náboj (m/z). Pokud není uvedeno jinak, byly výchozí látky získány z komerčních zdrojů nebo syntetizovány standardními způsoby, které odborníci znají. 77'

V • fe ·'· ··- ;'· · ·· « ··· fefefe a · ··. · : :: i ·-·/..· · fe fe · · fe fefe.··___••J.lX.ÁL·· · ·.· ·· ·.·..·* % '

Příklad 1 rac-[Ια,2α(trans)]-Ν-[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy1- (fenylmethyl) -2-naftyl] amino]methyl] -4-cyklohexýl]methyl] 4-2naftalensulfonamid (10) á

A. Do 250ml baňky s kulatým dnem se předloží 3,0 g 6-methoxyβ-tetralonu 1 (17,0 mmol) a rozpustí v 90 ml benzenu. Pak se za míchání přidá 2,4 ml pyrrolidinu (28,8 mmol) a baňka se naplní argonem. Na baňku . se připevní Dean-Starkovo jímadlo a zpětný chladič a roztok se 67 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní za získání enaminu 2 ve formě oranžového skla, které, se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění, Hmotnostní spektrum (MH⁺) 230; *H NMR (CDC1₃) δ 1,92 (m,

4H) , 2, 45 (t, 2H) , 2,84 (t, 2H) , 3,26 (m, 4H) , 3,79 (s, 3H) ,

5,,11 (s, 1H), 6,65 (m, 2H) , 6,81 (m, ÍH) .

B. Enamin 2 se rozpustí v 90 ml acetonitrilu ve 250ml - baňce s kulatým dnem a k tomuto roztoku se za míchání přidá 3,4 ml benzylbromidu (29 mmol). Banka se propláchne argonem a opatří s.e zpětným chladičem. Roztok se 19 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení se rozpouštědla odstraní ve vakuu, výsledné oranžové sklo se převrství v ethyletheru a opakovaně filtruje, dokud se neodstraní stopy benzylbromidu. Výsledná iminiová sůl 3 se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (MH⁺) 32 0.

C. Iminiová sůl 3 z předešlé reakce se převede 500ml Erlenmeyerovy baňky a přidá se methanol (100 ml), dichlormethan (50 ml) , voda (50 ml) a ledová octová kyselina (3 ml) . Výsledná směs se propláchne dusíkem, uzavře a míchá 14 hodin. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, výsledný olej olej se rozpustí v ethylacetátu (250 ml) a promyje vodou (4 x 100 ml) . Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědla odstraní ve vakuu za získání olej ovitého surového produktu, který se chromatograficky čistí na silikagelu (kolona 2,5 x 27

' t ^dhr%>®i; *á * = 9· ~~~ -— a «^♦í.^^r^^j.^uASřX^iiasťeídUflťíeAiu 'Ν’ »oev^>*i· i? «-«»£&

		*			..		• * .	• ».	• <«;· —
							'.......·'··	•~· ' 9 ' ·	• 9 ·~·
							• ~ -.•’.τ ·-· ·; ·. “	-./ - · -	• · -»-v
							W ·’·.· 4.,!.;?'	_L···.·.-.· · · «	·-

'33 <-«jf ·* -r-^- »?^ cm) ;í.mobilní7-fáze 25 %.ethylacetátu; ,75 % hexanu (objemově);.⁴) Po .odpařehíťýpříšiúšhých^ frakcí se -.získá Ú3, 4-dihydro-6-methoxy-l(fenylmethylj-2(IH)-naftalenon 4 ve formě hustého žlutého_toléje (2,13 g, 8,0 mmol). Hmotnostní spektrum (MH⁺) 267; ²H NMR (CDC1₃) δ 2, 43-2, 60 (m, 3H) , 2,75-2,81 (m, IH) , 3,18 (dd, IH) ,

3,68 (dd, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 6,58-6,91 (m, 5H) , 7,15 (m, 3H) .

(Obrázek 1)

Alternativně se 3,4-dihydro-6-methoxy-l-(fenylmethyl)-2(IH)naftalenon 4 připraví následovně:

6-Methoxy~P-tetralon 1 (1,0 g, 5,7 mmol) se rozpustí za míchání v benzenu (25 ml) v 50ml baňce s kulatým dnem. K tomuto roztoku se přidá benzaldehyd (0,60 ml, 5,9 mmol) a pak katalytické množství piperidinu (0,014 ml, 0,14 mmol). Baňka se propláchne argonem a opatří zpětným chladičem s Dean-Starkovým nástavcem. Roztok se 28 hodin zahřívá k varu, pak se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání tmavě oranžového oleje. Tento surový produkt se rozpustí v ethyletheru (100 ml) a pak promyje 3N HCI (2 x 50 ml), vodou (1 x 50 ml) a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml) .

IOrganický extrakt se vysusí síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výsledný olej zbytek-se chromatograficky čistí na silikagelu (kolona 5x25 cm) ; mobilní fáze 25 % ethylacetát; 75 % hexan (objemově) . Po odpaření

c_-n^,.

»;· ť..-.···“·.;>·.· .· ’ f · · · · « • · * 9 0. - ·* F^’Wť*?*?r • 9~ · · 0.1-.0 · 0^. JL • - · -'·· · i·· ··*· ·· ·. ιϋ·20^^ί:

^příslušných frakcí se získá 3,4-dihydro-6-methoxy-l-(fenylme. thylidenyl)-2-naftalenon 5 veformě světle žlutého oleje (0,70 .g,' 2,6 mmol), který skladováním v chladničce ztuhne. Hmotnostní spektrum (MH⁺) 265; *H NMR (CDC1₃) δ 2,54 (t, 2H), 2,98 (t,„ 2H), 3,79 (s, 3H), 6,6.3 (dd, 1H) , 6,96 (d, 1 H) , 7,12 (d, 1 H), 7,29 (m, 3H), 7,40-7,48 (m, 3H). ·

Jf Sloučenina 5 (0,464 g, 1,8 mmol) předloží do 250ml baňky -na

Parrovu třepačku a rozpustí v ethylacetátu (25 ml). Odděleně do viálky předloží 10% palladium na uhlí (0, 029 g) a přidá se methanol (25 ml) za vzniku kaše. Táto směs se pak opatrně přidá do Parrovy nádoby a směs se hydrogenuje při cca 350 kPa (50 psi) pď dobu 19 hodin. Reakčni roztok se filtruje přes křemelinu, rozpouštědla se odstraní ve vakuu a výsledný olej zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (kolona 2,5 x 26 cm); mobilní fáze 25 % ethylacetát; 75 % hexan (objemově). Po odpaření odpovídajících se získá 3,4-dihydro-6-methoxy-l(fenylmethyl)-2(1H)-naftalenon 4 ve formě šedobílého oleje (0,40 g, 1,50 mmol) (Obrázek 2).

Obr. 2

D. Do roztoku 3, 4-dihydro-6-methoxy-l-(fenylmethyl)-2(1H)-naftalenonu 4 (3,64 g, 13,6 mmol) v methanolu (530 ml) v lOOOml baňce s kulatým dnem se za intenzivního míchání přidá octan .v - ř amonný (10,7 g, 138 mmol). Pak se přidá natriumkyanoborohydrid (4,29 g, 68,3 mmol) a baňka se propláchne argonem. Pak se při

-,*Sífe

pogí chladič arozrok se 21 hodin - zahřívá k varu. Roztok<-se - ochladí na teplotu místnosti: .a . rozpouštědla se odstrahí ^ve . vakuu. Béžové pevná látka se .rozpustí;.ve. směsi ethyletheru -(600 ml) a vodného O,1M hydroxidu sodného (225 ml). Vodná fáze-se odstraní a organická promyje dalším vodným O,1M hydroxidem * -sodným (1 x 225 ml) a pak vodou (1 x 200 ml).i Spojené vodné extrakty se zpět extrahují ethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědla se odstraní ve vakuu za získání cis-1,2,3,4tetrahydro-6-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-naftalenaminu 6. Surový i produkt se rozpustí v ethyletheru (75 ml) a přidá se přebytek

IM chlorovodíku v ethyletheru. To vede k vysrážení produktu jako hydrochloridové soli. Ethylether se odstraní ve vakuu a velké kusy se rozmělní špachtlí. Pak se přidá ethylacetát (25 ml) a výsladná kaše se zahřeje k varu a pak ochladí na teplotu místnosti. Pevné podíly se odfiltrují a promyjí malým množstvím ethylacetátu a pak ethyletheru a vysuší profukováním ža získání hydrochloridu cis-1,2,3, 4-tetrahydro-6-methoxy-l- (fenylmethyl) 2-naftalenamin 6a ve formě šedobílého prášku (2,13 g, 7,0 mmol). Hmotnostní spektrum (MH⁺) 268; *H NMR (CDC1₃) δ 2,05-2,30 (m, 2H) , 2,50-2, 60 (m, IH) , 2,83-3, 03 (m, 3H) , 3,30-3,40 (m,

2H), 3,71 (s, 3H), 6,00 (d, 1 Η) , 6,35 (dd, 1 Η) , 6,60 (d, 1

H), 7,02-7,1 6 (m, 5H) , 8,53 (šs, IH) , 8,96 (šs, 2H) (Obrázek 3) .

Obr. 3

¹) NhhOAc NaBH₃CN

CH_aOH var

6: (volná báze)J

6a: HCI

*67:

<· t* *Í 7 7 ~Ί * • · · « « ·· . · ·-< • «· ·» ·· .

• · · · « · · · · φ···-• ' - ·.·>,♦ ·- ·- ·• .· . · · · »

- 7/7

- :...,7:Alternativně se cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l-(fenylme/ thyl)-2-naftalenamin 6 připraví následovně: . .

(. 6-Methoxy-2-tetralon 1 (2,0 g, 11,3 mmol) se za míchání rozpustí v benzenu (60 ml) ve lOOml baňce s kulatým dnem. Pak se < přidá N> N-dibenzylamin (2,4 ml, 12,5 mmol) a baňka se propláchne argonem. Pak se připojí Dean-Starkův nástavec a chladič ’ a roztok se 19 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení se rozpouštědla odstraní ve vakuu za získání enaminu 7, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum , (MH⁺) 356,

Enamin 7 se rozpustí v acetonitrilu (60 ml) ve lOOml baňce s kulatým dnem a přidá se benzylbromid (1,5 ml, 12,6 mmol). Baňky se propláchne argonem a opatří zpětným chladičem. Roztok se zahřívá k varu 14 hodin. Po ochlazení se rozpouštědla odstraní ve vakuu za získání iminiové soli 8 ve formě oranžového skla, které se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (MH~) 446.

Asi polovina iminiové soli z předešlé reakce se převede do 250ml Parrovy baňky s methanolem (50 ml). Odděleně se do viálky předloží 10% hydroxid palladnatý na uhlí (0,30 g) a opatrně se přidá methanol (50 ml) za vzniku kaše. tato látka se přidá k roztoku iminiové soli a směs se hydrogenuje za tlaku 350 kPa (50 psi) po dobu 17 hodin. Reakční roztok se filtruje přes křemelinu za odstranění katalyzátoru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a výsledný olej se rozpustí v ethylacetátu (300 ml) a tento roztok se promyje 0,2M vodným hydroxidem sodným (2 x 125 ml) a pak vodou (1 x 100 ml) . Vodné vrstvy se zpět extrahují ethylacetátem (1 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Výsledný olej se chromatograficky čistí na silikagelu (kolona 5 x 28 cm); eluce nejdřív dichlormethanem (400 ml) a pak směsí« dichlormethan/aceton/methanol (50:50:5) (objemově). Po odpaření odpovídajících frakcí, se získá cis-1,2,3,4-tet-

• · . . - ....·<, .

* €

«.i · ·*z ·_-··;* ·· , rahydro-6-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-naftalenamin ’ hnědého -oleje · (0,37 g, 1,4 mmol). Hmotnostní '/ 268; ⁴Η NMR (CDC1₃) δ 1,45 (šs, 2H) , 1,86 . (m, (m, 5H) , 3,20 (m, ÍH) , 3,75 (s, 3H) , 6,52-6,67 7,30 (m, 5H). (Obrázek 4). .

Obr. 4

~ě'

99 .0..,.:(-,,-, • -t -0t ♦ · *-- „ • · 0 6 ^9.9

ve formě spektrum -s-(MH⁺) 2H) , 2,80-3,07 (m, 3H), 7,10-

E. trans-4-(2-Naftylsulfonamidoj methylcyklohexankarboxylová kyselina (0,394 g, 1,13 mmol) se umístí do 50ml baňky s kulatým dnem a suspenduje v dichlormethanu (10 ml). Pak se přidá triethylamin (0,32 ml, 2,3 mmol), což vede k rozpuštění. Pak se pomalu přidá isobutylchlorformát (0,29 ml, 2,3 mmol) a směs se míchá 1 hodinu, což vede pravděpodobně k tvorbě anhydridu. v dichlormethanu (10 ml) se rozpustí cis-1,2,3,4-tetrahydro-6methoxy-1-(fenylmethyl) -2-naftalenamin 6 (0,364 g, 1,36 mmol)₄ a tento roztok se přidá k výše připravenému roztoku. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá další dichlormethan (50 ml). Tato směs se promyje vodným 0,25M hydroxidem sodným (35 ml), organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším dichlormethanem (2 x 25 ml) . Organické extrakty se spojí a promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml) . Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, filtruje a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (kolona 2,5 x 26 '· · « ·»· *·»;' «__· » · « · · »· '·_· / dichlormethanu (100 ml), ,98.:2

96:4 - dichlormethan/aceton -(100 (100 ml), 92:8 dichlormethan/ dichlormethan/aceton (100.-ml) .

7.7'~ .. ;/777.77... . 38 cm) za eluce gradientem: 100 % dichlormethan/aceton (100 ml), ml), 94:6 dichlormethan/aceton aceton (100 ml) a zbytek 90:10

Po odpaření příslušných frakcí se získá [Ια, 2a(trans)]-4-[[(2naftylsulfonyl) amino]methyl-N- [1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l(fenylmethyl)-2-naftyl]-cyklohexankarboxamid 9 (0, 314 9, 0, 526 mmol) ve formě šedobílého prášku. Hmotnostní spektrum (MH⁺) 597; NMR (DMSO-d₆) δ 0,71-0,85 (m, 2H) , 1,25-1,38 (m, 3H) ,

1,69 (m, 5H) , 1,90 (m, 1H) , 2,10 (m, 1 Η) , 2,43-2, 63 (m, 3H) , 2, 79-2, 96 (m, 3H) , 3,11 (s, 1 Η) , 3,65 (s, 3H) , 3, 82-3, 92 (m, 1 H), 6,31 .(d, 1 Η) , 6,45 (dd, 1 Η) , 6,63 (d, 1 Η) , 6,97 (d, 2H), 7,13-7,26 (m, 3H) , 7,68 (m, 3H) , 7,85 (d, 2H) , 8,05 (d, 1H) , 8,15 (m, 2H) , 8,44 (s, 1 H) .

F. Amid 9 z předešlé reakce (0,282 g, 0, 473 .mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (20 ml) v 50ml baňce s kulatým dnem a přidá se roztok lithiumaluminumhydridu (1,4 ml 1M roztoku v THF). Baňka se propláchne argonem a opatří zpětným chladičem. Směs se zahřívá k varu, časem se přidá další roztok LAH (2,5 ml) a další THF (20 ml) . Po uplynutí 50 hodin se reakce ochladí na teplotu místnosti a přidá se přebytek ethylacetátu (rozklad zbývajícího LAH),. Roztok se filtruje přes křemelinu za odstranění anorganických solí. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a surový produkt se rozpustí v ethylacetátu (150 ml) a promyje 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml). Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Pak se přidá přebytek etherického chlorovodíku (15 ml 1M roztoku) a rozpouštědla a přebytek HCI se odstraní ve vakuu. Produkt se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát (15 ml)/aceton (19 ml) za získání hydrochloridu [Ια,2a-(trans)]-N[[[[[1/2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l-(fenylmethyl)-2-naftyl]aminojmethyl]-4-cyklohexyl]methyl]-2-naftalensulfonamidu 10a (0,082 g, 0,132 mmol) ve formě bílého prášku. Hmotnostní spektrum (MH⁺) 583; ^TH NMR (DMSO-d₆) δ 0, 82-1,07 (m, 4H) , 1,39 ί>“7”

S .*·>-«: .: .*·, ' ·,».^·.·λ!Λ&α·'»ι.χ· ' ♦ *· ;···..·..

X -\t r ‘V .'.·· · . · ·· ..-... 9 x.:-. . ·. 9 · ř-999- 9 9.9^-^^.-9-9-9--,9 «9

-tv -·*

' -//Sty'-/ L~ - ? ~ . (m, 1 Η) , 1,64-1,96	, (m,.	5H) ,	2,17	(m, 2H), .2,45	(m,	IH) ,--2,65
(m, 2H) , . 2?83-3,12	(m,	6H) ,.	3, 47	(m, IH) , - .-3, 64..	(s,	3H), 5,84
• (d, ' IH) , - 6,31. (d,	IH),	6, 68	(s,	IH) , 7,06 (m,	2H);	7,277 (m,
4H) , 7,70 (m, 2H),	7, 83	(d,	IH),	8,05 (d, IH),	8,16	(ní, 2H),

8,43 (s, IH), 8,95 (šs, 2H). (Obrázek 5)

Obr .5

10a: .HCI

Příklad 2 rac- [la, 2a (trans) ]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l(fenylmethyl) -2-naftylamino) -5-pentyl] -2-naftalensulfonamid (11)

V 5 ml methanolu ve 20ml viálce se šroubovacím uzávěrem opatřené magnetickým míchadlem se rozpustí 3,4-dihydro-6-methoxy1-(fenylmethyl)-2 (IH)-naftalenon 4 (0,136 g, 0,511 mmol). Po rozpuštění se přidá hydrochlorid l-amino-5-(2-naftylsulfonamido)pentanu (0,170 g, 0,517 mmol) a pak natriumkyanoborohydrid (0,098 g, 1,60 mmol). Viálky se propláchne argonem a zavře. Míchání pokračuje 17 hodin, pak se přidá dichlormethan (25 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 25 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Surový produkt zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (kolona 2,5 x 17 ···*

’^k _f* *·~^- 7-íPf

-. ~F Ά* « - zddL-3'*^· ⁰7..-7-7-^ 3s3^^ ~ ,*^{v r} z*’

ΊΤ t*i4- *-* -*.**>

«-< ·*£ * « · ~· « J»S «

-cm); 25 % dichlormethan; 75 % ^aceton - (objemově). Po -odpařeni

5'příslušných frakcí se produkt rozpustí Vethyletheru a přidá-se

1M roztok chlorovodíku v ethyletheru za vysrážení hydrochloridu [la, 2a(trans)]-N- [[[[[1,2,3, 4-tetrahydro-6-methoxy-l- (fenylme.thyl) -2-naftyl] amino] -5-pentyl] -2-naftalensulfonamidu 11a (0,036 g, 0,062 mmol) ve formě šedobílého prášku. Hmotnostní spektrum (MH⁺) 543. (Obrázek 7)

Obr. 7

Příklad 3 rac- [la, 2a(trans) ] -N- [[[[[1,2, 3, 4-tetrahydro-6-methoxy-l(3-pyridinylmethyl) -2-naftyl] amino]methyl] -4-cyklohexyl]methyl2-naftalensulfonamid (18)

A. 6-Methoxy-p-tetralon 1 (2,0 g, 11,3 mmol) a diisopropylethylamin (0,20 ml, 1,1 mmol) se za míchání rozpustí v benzenu (60 ml) ve lOOml baňce s kulatým dnem. Pak se přidá 3-pyridylkarboxaldehyd (1,1 ml, 11,7 mmol) a reakční nádoba se propláchne argonem a opatří Dean-Starkovým nástavcem a zpětným chladičem. Směs se 19 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení HPLC analýza ukázala, že nevznikl žádný produkt. Do roztoku se přidá piperidin (0,094 ml, 1,1 mmol) a zahřívání k varu pokračuje 23 hodin. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu za získání orán-

žového skla, které se chromatograficky čistí na silikagelu (kolona 5 x 29 cm) ; gradient: 100 % hexan (400 ml), 75%/25% hexan/ethylacetát (objemově; 400 ml) , 50%/50% hexan/ethylacetát (objemově; 400 ml), 25%/75% hexan/ethyl acetát (objemově; 400 ml) a nakonec 100 % ethylacetát. Po odpaření příslušných frakcí se získá 3, 4-dihydro-6-methoxy-l-((3-pyridinyl)methylidenyl)-2-naftalenon 12 (1,484 g, 5,59 mmol) ve formě oranžového oleje, který stáním v lednici ztuhne. Hmotnostní spektrum (MH⁺) 266; ’H NMR (CDC1₃) δ 2,67 (t, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 6,60 (dd, ÍH) , 6,82 (d, ÍH) , 7,19 (m, 2H) , 7,51 (s, 1 Η) , 7,71 (d, 1 Η) , 8,49 (dd, 1 Η) , 8,65 (d, 1 H) .

B. Výš získaný naf talen-2-on 12 (1,442 g, 5,44 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (50 ml) a převede do 250 ml Parrovy hydrogenační baňky. Odděleně se k 10% palladiu na uhlí (0,020 g) přidá opatrně ethanol a tato kaše se přidá do Parrovy baňky. Směs se hydrogenuje při tlaku 350 kPa (50 psi) po dobu 16 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu. Protože spektra ukázala určité množství výchozí látky, přidá se do ethanolového roztoku další palladiový katalyzátor (0,081 g) a hydrogenace se opakuje po dobu 20 hodin. Katalyzátor se pak odstraní filtrací přes křemelinu. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne 3,4-dihydro-6-methoxy-l-(3-pyridinylmethyl)2(ÍH)-naftalenon 13 ve formě oranžového oleje, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (MH⁺) 268.

C. Výše získaný naftalen-2-on 13 se rozpustí v methanolu (275 ml) v lOOOml baňce s kulatým dnem. K míchanému roztoku se přidá octan amonný (4,27 g, 55,4 mmol) a směs se míchá, dokud se vše zcela nerozpustí. Pak se přidá natriumkyanoborohydrid (1,703 g, 27,5 mmol). Reakční nádoba se propláchne dusíkem a roztok se zahřívá k varu po dobu 18 hodin. Rozpouštědla se pak odstraní ve vakuu za získání žluté pevné látky, která se rozpustí v ethylether (500 ml) a 0,lM vodném hydroxidu sodném (275 ml) . Organická vrstva se odstraní a promyje dalším vodným λϊ ^^-LX,ííLbi:;i’.-ί·^^’: ; ::.:.

• -----0.....'·’< .^--0.--- --0 0 0 0 0......0····...

. 42

0,1Μ hydroxidem sodným (275 ml) a vodou (250 ml) . Spojené, vodné vrstvy se zpět extrahují ethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlaise odstraní ve vakuu a zbytek se převede do ethyletheru -s malým množstvím dičhlormethanu.. Pak se přidá přebytek 1M chlorovodíku v ethyletheru, čímž vznikne tmavá sraženina. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a výsledná pevná látka se převrství v etheru a vysuší ve vakuové sušárně za získání bis-hydrochloridu

1,2,3, 4-tetrahydro-6-methoxy-l- (3-pyridinylmethyl) -2-naftalenaminu 14 ve formě žlutohnědé pevné látky (1,208 g, 3,54 mmol). Hmotnostní spektrum (MH⁺) 269; ^JH NMR (DMSO-d₆) δ 1,95-2,20 (m,

2H)	, 2,68-3,29 (m,	4H) , 3, 30-3, 48 (m,	2H)	, 3,69	(s,	3H), 5,98
(d,	1 Η) , 6,41 (dd,	1 Η) , 6,75 (d, 1	Η) ,	7, 98	(dd,	1H) , 8,36
(d,	1 Η), 8,68-8,89	(m, 5H) .
D.	2-Naftalenamin	14 (1,193 g, 3	, 50	mmol)	se	rozpustí

v N,N-dimethylformamidu (30 ml) ve lOOml baňce s kulatým dnem a k roztoku se přidá diisopropylethylamin (2,0 ml, 11,5 mmol). Pak se přidá N-(tert-butoxykarbonyl)aminomethylcyklohexankarboxylová kyselina (0,912 g, 3,54 mmol) a pak HBTU (1,336 g, 3,52 mmol) . Reakční směs se míchá 2 hodiny a pak se nalije do vody (400 ml) . Vzniklá jemná sraženina se oddělí odstředěním a dekantatcí. Pak se přidá čerstvá voda a odstředění a deknatace se opakuje. Zbylá látka se vysuší ve vakuové sušárně a pak se chromatografíčky čistí na silikagelu (kolona 5 x 17 cm) eluce gradientem: 75 .% hexan/ethylacetát (objemově; 300 ml), 50% hexan/ethyl acetát (300 ml), 25% hexan/ethylacetát (300 ml) a nakonec 100% ethylacetát. Po odpaření příslušných frakcí se výsledná žlutá pevná látka převrství v ethyletheru a pak vysuší ve vakuové sušárně za získání [Ια,2a(trans)]-4-[[(tertbutoxykarbonyl) amino]methyl-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l(3-pyridinylmethyl)-2-naftyl]-cyklohexankarboxamidu 15 (0,629 g, 1,24 mmol). Hmotnostní spektrum (MH⁺) 508; ⁴H NMR (DMSO-de) δ 0,81-1,04 (m, 2H), 1,31-1,54 (m, 13 Η) , 1,70-2,02 (m, 7H) , 2, 80-3, 04 (m, 6H) , 3,35 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 4,27 (m, 1 Η) ,

• »<

4,59 (m, 1 Η) , 5, 42 (d, 1 Η) , 8,34 (s, 1 Η) , 8,48 (d, 1 Η) .

' -^J - .·· « .......'·

..... »··· ♦··

V.

6,58-6,77 (m.

• · · . :· ·.· · » .

• - - ·».....·'· · - ·-· ····-• · - · · · · · · ·»·,,·»···. -.. ·,·. _...

3Η), 7,47 (d, ΙΗ),

Ε. Výše získaný karboxamid 15 (0, 603· g, 1,19 mmol) se suspenduje ve 100 ml dioxanu ve 250ml baňce s kulatým dnem. Za chlazení ledovou lázní se do roztoku zavádí chlorovodík (do nasycení). Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a výsledná látka se rozpustí v methanolu a přidá se přebytek etherického chlorovodíku. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a výsledný produkt se převrství v ethyletheru a filtruje. Výsledná hygroskopická šedobílá látka se vysuší při teplotě 40 °C ve vakuové sušárně za získání bis-hydrochloridu [la,2a-(trans)]-4-(aminomethylN-[1,2,3, 4-tetrahydro-6-methoxy-l-(3-pyridinylmethyl)-2-naftylcyklohexankarboxamidu 16 (0,502 g, 1,04 mmol). Hmotnostní spektrum (MH⁺) 408; IH NMR (DMSO-d₆) δ 0, 80-1,03 (m, 2H) , 1,191,42 (m, 2H), 1,44-1, 89 (m, 6H), 1,93 (m, 1 Η), 2,10 (m, 1 Η) ,

2,56-2,70 (m, 2H) , 2,71-3,01 (m, -3H) , 3, 09 (m, 1 Η) , 3,34 (m, 1 H), 3,70 (s, 3H) , 3,91 (m, 1 Η) , 6, 58-6, 63 (m, 2H) , 6,71 (5, 1 Η) , 7,87-8,11 (m, 5H) , 8,22 (d, IH) , 8,59 (s, 1 Η) , 8,75 (d, 1

H) .

F. Hydrochlorid aminu 16 získaný výše (0,102 g, 0,212 mmol) se smíchá s dichlormethanem (13 ml) a diisopropylethylaminem (0,125 ml, 0,718 mmol). v dichlormethanu (12 ml) se rozpustí 2-naftylsulfonylchlorid (0,048 g, 0,212 mmol) a přidá se k původní směsi. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu, pak se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se převede do dichlormethanu (75 ml) a směs se promyje 0, 1M vodným hydroxidem sodným (2 x 55 ml) a vodou (1 x 50 ml) . Organika se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odstraní ve vakuu za získání [Ια, 2a(trans) ]4 - [ [ (2-naftylsulfonyl) amino]methyl] -N- [1,2,3, 4-tetrahydro-6methoxy-1- (3-pyridinylmethyl) -2-naftylcyklohexankarboxamidu 17 (0,126 g, 0,211 mmol). Hmotnostní spektrum (MH⁺) 598.

G. Výše získaný karboxamid 17 (0,119 g, 0,199 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) ve 100 ml baňce s kulatým dnem. Pak

ί .;/ · _ '...

se přidá komplex boran-tetrahydrofuran (2,00 ml 1M roztoku, 2,00 mmol). Výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě míst...... nosti. HPLC ukázala, že reakce probíhá velmi pomalu. Baňka se opatří zpětným chladičem a roztok se zahřívá 1 hodinu k varu. Po ochlazení se přidá voda (2 ml; rozklad přebytku boranu. _f - - Rozpouštědla se pak odstraní ve vakuu a .ke· zbytku se -přidá chlorovodíková kyselina (15 ml 6M roztoku). Směs se zahřívá k ? varu po dobu 30 minut. Roztok se ochladí a přidá se dichlormethan (100 ml) a 1M vodný hydroxid sodný (100 ml) . Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Pak se přidá ethylether (100 ml) a methanol (tolik, aby se volná báze rozpustila). Pak se přidá přebytek etherického chlorovodíku, a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Produkt se převrství v ethyletheru a vysuší ve vakuové sušárně za získání bishydrochloridu [Ια,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro6-methoxy-l-(3-pyridinylmethyl)-2-naftyl]amino]methyl]4-cyklohexyl]methyl]-2-naftalensulfonamidu 18a (0,110 g,

0,167 mmol). Hmotnostní spektrum (MH⁺) 584; ^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) δ

0, 70	-1,03 (m,	4H) ,	1,19-1,44	(m,	2H) ,	1, 65-1,87 (m, 3H) ,	1	, 88-
2,02	(m, 2H),	2,07	-2,30 (m,	2H) ,	2, 64	(dd, 2H), 2,69-3,	19	(m,
4H) ,	3, 33-3,62	(m,	3H), 3,65	(s,	3H) ,	5, 82 (d, 1 Η) , 6,3	15	(dd,
1 H)	, 6,72 (d<	d, 1	Η) , 7,63-'	7,88	(m,	4H) , 7,93 (dd, IH)	t	8,05
(d,	IH) , 8,16	(m,	2H) , 8,30	(d,	IH) ,	8,42 (s, IH), 8,	71	(s,
IH) ,	8,75 (d,	IH) ,	9,08 (šs,	IH) ,	9, 53	(šs, IH) (Obrázek	8)

·♦

Ά ♦» .:: 9 •

X? *<*

Λ 9 ► ·· ··♦· _r , *-y

18a:-2HCI

Příklad 4 rac-[la,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-1-(3-fenylmethyl) -2-naftyl]amino]methyl]-4-cyklohexyl]methyl-2-fluorbenzensulfonamid (26)

A. 3,4-Dihydro-6-fluor-2(IH)-naftalenon se připraví za použití modifikovaného postupu podle práce Stjernlof P. a další (J. Med. Chem. 1995, 38, 2202). Roztok 4-fluorfenyloctové kyseliny (10,0 g, 64,9 mmol) a thionylchloridu (11,8 ml, 0,162 mol) v 1,2-dichlorethanu (150 ml) se 4 hodiny. zahřívá; k varu v 500 ml baňce s kulatým dnem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 1,2-dichlorethanu a rozpouštědlo se odpaří fy ♦> ·· *· · · • 2, ¹, ·· . · ,____·,

---- :

..:„····' .»·· ve vakuu (za účelem - odstranění přebytku thionylchloridu) . „.Zbytek se rozpustí v dichlormethanu ^; (50 ml) a roztok se při teplotě -10 až -5 °C přidá po kapkách během 20 min k chlazené suspenzi chloridu hlinitého (21,6 g, 162 mmol) v dichlormethanu (250 ml). Suspenze se míchá při teplotě -10 °C po dobu 10 min. Pak se do směsi intenzívně 20 minut bublá ethylen (při teplotě.r -10 až 5 °C). Bublání pokračuje velmi pomalu další 2 hodiny při teplotě -5 °C. Reakční směsse rozloží ledem (100 g) a organická vrstva se-oddělí a promyje dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání the surového tetralonu (1.3,2 g) ve formě žluté pevné látky. Tetralon se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění (i když se část surového produktu rekrystalízuje z hexanu za získání čistého 3,4-dihydro-6-fluor-2(1H)-naftalenonu ve formě bezbarvé pevné látky (50 %) . ^XH NMR (CDCI3) δ 2,55 (t, 2H) , 3,05 (t, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 6, 85-6, 97 (m, 2H) a 7,05- 7,1 2 (m, 1 H) .

B. Do roztoku 3,4-dihydro-6-fluor-2(1H)-naftalenonu (3,2 g,

19,5 mmol) v benzenu (40 ml) ve 100 ml baňce s kulatým dnem se přidá pyrrolidin (1,78 ml, 21,4 mmol) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 1,2-dichlorethanu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu (odstranění přebytku pyrrolidinu). Surový produkt (6-fluor-2-(pyrrolidin-l-yl)-3,4-dihydronaftalen 19) se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

C. Do roztoku surového enaminu 19 (19,5 mmol) v acetonitrilu (60 ml) ve lOOml baňce s kulatým dnem se přidá benzylbromid (2,8 ml, 23,4 mmol) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se krystalizuje z horkého tetrahydrofuranu. Suspenze se ochladí a filtrací se oddělí iminiová sůl 20 za získání 4,4 g pevné bílé látky (58 %) . Hmotnostní spektrum m/e (M⁺) 308.

£ NMR (DMSO-de): δ 1,70-2, 03 (m, 4H) , 2,91-3,13 (m, 3H) , 3,177*/

4Ί

3,29 (m, 2H), 3,38-3,61 (m,2H),- 3,81-3,93 (m, 1H) , 3,96-4,07 (m, 1H) , 4, 13-4,27 (m, 1H) , 4,52 (t, 1 H) , 6, 87-7, 02 (m,^;2H),

7,09-7,17 (m, 2H) a 7,20-7,32 (m, 2H) . .

D. Iminiová sůl 20 (4,4 g, 11,33 mmol) se v 500 ml baňce s kulatým dnem smíchá s kyselinou octovou- (5 ml, 87,3 mmol), dichlormethanem (50 ml), vodou (50 ml) a methanolem (100 ml) a míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Vytvoří se organická vrstva, která se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, dvakrát promyjí vodou a jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání' 3,4-dihydro-6-fluor-1-(fenylmethyl)-2(1H)-naftalenonu 21 ve formě žlutohnědého oleje (3,0 g, 100 %) . Tato látka se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

E. Výše uvedený 3,4-dihydro-6-fluor-1-(fenylmethyl)-2(1H)-naftalenon 21 (2,9 g, 11,4 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) ve 250 ml baňce s kulatým dnem. Pak se přidá octan amonný (13,2 g, 0,171 mol) a směs se míchá při teplotě místnosti 10 min. Pak se přidá natriumkyanoborohydrid (3,58 g, 57 mmol) a výsledný roztok se zahřívá 1 hodinu k varu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se nechá reagovat s vodným hydroxidem sodným (50 ml IN roztoku). Produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x 50 ml) a promyje dvakrát vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v diethylether (50 ml) a přidá se etherický chlorovodík (15 ml IN roztoku), což vede k vysrážení pevné látky. Tato látka se oddělí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-1-(fenylmethyl)-2naftalenaminu 22 ve formě světle růžové pevné látky (1,6 g, 48%). Hmotnostní spektrum m/e (MH⁺) 256. *H NMR (DMSO-d₆) : δ

1,96-2,13 (m, 2H) , 2,40 (t, 1 H) , 2,82-3,12 (m, 2H) , 3,17 (dd,

H) , 3,28-3, 37 (m, 1 H) , 3, 47-3, 60 (šm, 1 H) , 5,98 (m, <1H) , 6,62 (m, 1H), 6,98 (m, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 7,18-7,30 (m, 3H) , 8,64 (šs, 3H) .

žid/'· •dd < A'--. —7/7-?

»« ·· ·· . · -j/ř·· ·· .

• ♦ 4 4 «. ._φ ...φ _# β · 4 • - : .· · · ~ : ,.. . ' - '^V<,, ~ ..·,^:Ρ-_:ρ//Ζν

F. Hydrochlorid cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-1-(fenylmethyl)2-naftalenaminu 22 (0,96 g, 3,29 mmol) se za míchání rozpustí v N,N-dimethylformamidu (50 ml) v 250 ml .baňce s kulatým dnem.

Pak se přidá diisopropylethylamin (1,30 ml, 7,46 mmol) a pak

4- (t-butoxykarbonyl) aminomethylcyklohexankarboxylová kyselina (0,85 g, 3,31 mmol). K tomuto míchanému roztoku se pomalu přidá HBTU (1,25 g, 3,29 mmol). Baňka se propláchne argonem, uzavře a směs se míchá 3 hodiny. Potom se směs nalije do 500 ml vody. Okamžitě vznikne sraženina a tato kaše se míchá míchá přes noc. Pevná látka se pak odfiltruje a promyje vodou. Do příštího dne se pevná látka nechá prosávat vzduchem a pak se přidá do methanolu (15 ml) a směs se několik minut zahřívá k varu. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se pevná báli látka odfiltruje od hnědooranžového roztoku. Filtrát se odpaří za získání druhého podílu pevné bílé látky, která se filtruje jako dříve a spojí s prvním podílem. Tato pevná bílá látka se vysuší ve vakuu za získání [Ια,2a(trans)]-4-[[(t-butoxykarbonyl)amino]methyl]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-1-(3-fenylmethyl)-2naftyl-cyklohexankarboxamidu 23 (1,28 g, 2,59 mmol). Hmotnostní spektrum m/e (MH⁺) 256. ^JH NMR(CDC1₃): δ 0,79-1,00 (m, 2H) ,

1,23-1,53 (m, 12H), 1,70-2,08 (m, 7H), 2,75-3,03 (m, 6H), 3,37 (m, 1H), 4,29 (m, 1H) , 4,55 (m, 1 Η) , 5,33 (d, 1 Η) , 6,67-6,87 (m, 3H) , 7,12 (d, 2H) , 7,37-7,18 (m, 3H) .

G. Výše získaný karboxamid 23 (1,28 g, 2,58 mmol) se rozpustí v dioxanu (150 ml) v 250 ml baňce s kulatým dnem a ochladí v ledové lázni. Do vzniklé suspenze se do nasycení přidává přebytek plynného chlorovodíku. Čirý roztok se pak vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se do úplného vymizení výchozí látky (HPLC). Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a výsledná pevná látka se převrství v diethyletheru za získání pevné bílé látky, která po filtraci a vysušení ve vakuu poskytne hydrochlorid [la, 2a-(trans)]-4-(aminomethyl)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor1-(fenylmethyl)-2-naftyl]-cyklohexankarboxamidu 24. Hmotnostní spektrum m/e (MH⁺) 395; ^:H NMR (DMSO-d₆) : δ 0, 84-1,05 (m, 2H) ,

i, 28	-1,49 (m, 2H),.1,50	-1,62	(m,	ÍH)	,1/65-	2, 04	(m,·	6H) ,	2-,,09-
2,27	(m, ÍH), 2,51-2,59	1 (m,	ÍH) ,	2,	60-2,73	(m,	2H) ,	2/77	-3,04
(m,	3H), 3,12-3,26 (m,	ÍH) ,	3, 92	(m,	, ÍH),.	6, 41.	(dd,	ÍH) ,	<6/73
(dt,	ÍH) , 6, 89-7,05 (m,	3H) ,	'7, 13	í-7,	32 (m,	3H) ,	7,88	(šs,	T3H:j ,
7, 97	(d, 1 H) .

H. Naftylkarboxamid 24 (0,087 g, 0,20 mmol) se za míchání rozpustí ve směsi dichlormethanu (15 ml) a diisopropylethylaminu (0, 080 ml, 0,46 mmol) ve lOOml baňce s kulatým dnem. Pak se přidá roztok 2-fluorbenzensulfonylchloridu (0,045 g, 0,23 mmol) v dichlormethanu (15 ml) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu za získání bezbarvého skla. Tato látka se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a roztok se promyje with 0,lM vodným hydroxidem sodným (2 x 55 ml) a pak vodou (1 x 50 ml). Organika se vysuší síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědla se odstraní ve vakuu za získání [1α,.2α (trans) ]-4-[[ (2-fluorbenzensulfonyl)aminojmethyl]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-1-(fenylmethyl)-2naftyl]-cyklohexankarboxamidu 25 (0,110 g, 0,199 mmol) ve formě žlutohnědého prášku. Hmotnostní spektrum m/e (MH⁺) 553; ⁴H NMR (DMSO-ds) : δ 0,71-0,91 (m,. 2H) , 1,18-1,43 (m, 3H) , 1,61-1,81

	(m, 5H) , 1,85-2,00	(m, ÍH) , 2,03-2,19 (m, 1 Η) , 2,51 (m,	ÍH,
	překryv s DMSO),- 2,	71 (t, 2H), 2,79-3,03 (m, 3H), 3,08-3,24	(m,
i	ÍH) , 3,91 (m, ÍH) ,	6,42 (dd, ÍH), 6,72 (dt, ÍH), 6,86-7,02	(m,
	3H), 7,08-7,29 (m,	3H) , 7,33-7,52 (m, 2H) , 7,65-7,77 (m,	1H) ,

7,79 (dt, ÍH), 7,84-7,99 (m, 2H).

I. Výše získaný karboxamid 25 (0,110 g, 0,199 mmol) se za míchání rozpustí v THF (15 ml) a pak se přidá roztok komplexu boran-tetrahydrofuran (1M v THF, 2,0 ml, 2,0 mmol). Roztok se propláchne dusíkem a pak zahřívá 1 hodinu k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se k roztoku za míchání přikape voda (2 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu za získání bílého filmu. K této látce se přidá kyselina chlorovodíková (15 ml 6M roztoku) a směs se 30 minut zahřívá k varu. Po ochlazení .na teplotu místnosti se přidá vodný hydroxid sodný(100 ml IN

-« ·' · ·· • ' ·' • <”-··—* · • ·· . ' .···· ·»·

5Ó ·· ·· ··

TX : : :r -íw-·

*.-φ ...-φ φ · φ φ ...... • ·'·.·· · · . ', ·' ./.-:-.-,¾ -' · · - -- .... .. -..... . ·. ... - .- -/ ./ '..////

-/ /- . - - ---- ?·roztoku),. Vodná, směs; se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml) . 'Organické extrakty se spojí- a vysuší síranem hořečnatýmf/filtrují a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v THF (4 ml) a přidá se etherický chlorovodík (2 ml ÍM roztoku) . Rozpouštědla se odstraní ve vakuu za získání bílé želatiny. Pevná látka se. rozpustí ve směsi methanolu a dichlormethanu, které se pak odstraní ve vakuu za získání bílého prášku. Pak se přidá isopropanol (4 ml) a kaše se krátce povaří a ochladí. Rozpouštědlo se odstraní a vlhký produkt se vysuší ve vakuu za získání [Ια,2a(trans)]-N-[[[[[1,2, 3, 4-tetrahydro-6fluor-1- (3-fenylmethyl)-2-naftylamino]methyl]-4-cyklohexyl]methyl] -2-fluarbenzensulfonamidu 26 (0,087 g, 0,151 mmol) ve formě bílého prášku. Hmotnostní spektrum m/e (MH⁺) 539; ^TH NMR

(DMSO-de)	: δ 0,71-1,03	(m,	4H) ,	1,24-	-1,43 (m,	ÍH) ,	1,61-1,97
(m, 5H) ,	2,03-2,25 (m,	2H) ,	2,44	(m,	ÍH), 2,73	(t,	2H), 2,83-
3,18 (m,	5H), 3,40-3,59	(m,	2H) ,	5, 96	(dd, ÍH),	6, 59	(dt, ÍH),

6,98 (dd, 1 Η) , 7,07 (d, 2H) , 7,17-7,32 (m, 3H) , 7,36-7,53 (m, 2Hj, 7,73 (kv, 1 Η) , 7,81 (dt, 1 Η) , 7,98 (t, ÍH) , 8,85 (šs, 2H) (Obrázek 9).

i»/- .

- ,1.:,../, , Λ Obr. 9 . .¾^ . · - .- - ; ''y ) plynný

. ...	ίΎ	-\xj.O ethylen	pyrrolidin.
	FJU	OH AICI3 * CHjOj F	' MeOH

• ·

Příklad 5 rac- [la, 2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-l-fenyl2-naftyl]amino]methyl]-4-cyklohoxyl]methyl]-2-naftalensulfonamid (34)

A. K roztoku 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-onu 27 (10,0 g, 56,7 mmol) v diethyletheru (100 ml) se při teplotě místnosti přidá po kapkách roztok fenylmagnesiumbromidu v diethyletheru (23 ml 3,0M roztoku, 69’mmol). Reakční směs se; 1,5 hodiny zahřívá k varu. K ochlazené reakční směsi se přidá další podíl roztoku fenylmagnesiumbromidu (10 ml, 60 mmol) a výsledná

·· ·· » · · 4

I · · I směs se zahřívá k varu další 2,5 hodiny. Ochlazená směs/ se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného (200 ml) a míchá se 15 min. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a k výslednému oleji se při teplotě místnosti přidá roztok kyseliny sírové (8 ml) v octové kyselině (30 ml) na dobu 1,5 hodiny. K roztoku se pak přidá ledová voda (300 ml) a produkt se extrahuje do dichlormethanu (200 ml), promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu; mobilní fáze 0 až 3 % ethylacetátu v hexanu; za získání 6-methoxy-lfenyl-3,4-dihydronaftalenu 28 ve dvou podílech (4,0 g; 29 %) a nečisté frakce 5,02 g (37 %) ve formě oleje.

B. Roztok boranu v tetrahydrofuranu (34 ml 1M roztoku, 34 mmol) se přidá do tetrahydrofuranu (50 ml) a výsledný roztok se ochladí na 0 °C. Pak s epřidá roztok 6-methoxy-l-fenyl-3,4-dihydronaftalenu 28 (5,0 g, 21,2 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) . Výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se k chlazenému roztoku pomalu přidá směs vody (5 ml) a tetrahydrofuranu (2 0 ml), což vede ke značnému pěnění. Pak se přidá další voda (10 ml) a pak 10% vodný hydroxid sodný (15 ml) a 30% peroxid vodíku (30 ml) . Výsledná směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml) . Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu; mobilní fáze 30 až 40 % ethylacetátu v hexanu. Získá se trans-6-methoxy-lfenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ol 29 ve formě oleje (2,0 g, 37 %). ’H NMR (CDC1₃) δ 1,77 (d, 1H) , 1, 83-1,97 (m, ÍH) , 2,13-2,22 (m, ÍH), 2,94-3, 05 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,90 (d, 1 Η) , 3,984,07 (m, 1 Η) , 6, 59-6,70 a 7,16-7,39 (m, 8H).

• · • ·

C. Roztok p-toluensulfonylchloridu (1,8 g, 9,43 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při 0 °C přidá k roztoku trans6-methoxy-l-fenyl-l, 2, 3, 4-tetrahydronaft-2-olu 29 (2,0 g, 47,86 mmol), N,N-diisopropylethylaminu (4,8 ml, 27,5 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,15 g, 9,43 mmol) v dichlormethanu (40 ml) . Výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok se pak důkladně promyje IN vodným hydroxid sodným (dbakrát) a nasyceným 'roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surového trans-6-methoxy-l-fenyl-2- (4-methylbenzensulfonyl) oxy-1,2, 3, 4tetrahydronaftalenu 30 (3,47 g) ve formě světle žluté pevné látky, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,90-2,04 (m,* IH) , 2,14-2,24 (m, IH) ,

2,42 (s, 3H) , 2, 83-3,07 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 4,16 (d, 1 Η) , 4, 80-4, 87 (m, 1 Η) , 6,60-6,67 (m, 3H) , 6, 82-6, 90 (m, 2H) , 7,137,23 (m, 5H) , 7,58 (d, 2H) .

D. Směs N,N-dimethylformamidu (50 ml), surového trans-6-methoxy-l-fenyl-2- (4-methylbenzensulfonyl) oxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu 30 (3,4 g) , azidu sodného (3,78 g, 58,3 mmol) a 15crown-5 (6,61 ml, 33,2 mmol) se zahřívá 7 hodin na teplotu 75 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody (200 ml) a produkt se extrahuje do diethyletheru (3 x 50 ml) . Organické extrakty se spojí a promyjí vodou (4 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu;. mobilní fáze 3 % ethylacetátu v hexanu; za získání surového cis-2-azido-6-methoxy-l-fenyl-l, 2,3,4-tetrahydronaftalenu 31 (1,35 g, 62 %) ve formě oleje, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

E. Výše získaný azido-tetrahydronaftalen 31 (1,3 g) se rozpustí v isopropanolu (50 ml) a tento roztok se hydrogenuje při 750 kPa (50 psi) na 10% palladiu na uhlí (0,2 g) 18 hodin při teplotě místnosti. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surového ·· · · · cis-1,2,3, 4-tetrahydro-6-methoxy-l-fenyl-2-naftalenaminu 32 Kve formě oleje, který se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění (Obrázek 10). Hmotnostní spektrum m/e (MH⁺) 254. F. Roztok isobutylchloraformátu (0,88 ml, 6,76 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při 0 °G přidá po kapkách do roztoku trans-4- (2-naf tylsulfonamido) methylcyklohexankarboxylové kyseliny (1,12 g, 3,22 mmol) a triethylaminu (1,35 ml, 9,66 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se do reakční směsi při 0 °C přikape roztok naftalenaminu 32 (4,65 mmol) v dichlormethanu. Reakční se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědla odpaří ve vakuu a výsledný zbytek 30 minut reaguje s IN vodným hydroxidem sodným (20 ml) a tetrahydrofuranem (20 ml) . Roztok se zahustí ve vakuu a okyselí IN vodnou chlorovodíkovou kyselinou (30 ml). Produkt se extrahuje do směsi 10 % isopropanolu v dichlormethanu (2 x 50 ml) . Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu; mobilní fáze 2 % methanolu v dichlormethanu; za získání [la, 2a (trans) ] -4- [ [ (2-naftalylsulfonyl) amino]methyl] -N[1,2, 3, 4-tetrahydro-6-methoxy-l-fenyl-2-naftyl] cyklohexankarboxamidu 33 (0,95 g, 52 %) ve formě skla, které se krystalizuje z diethyletheru za získání bezbarvé pevné látky (0,38 g, 20 %) . Hmotnostní spektrum m/e (MHU 583; ^JH NMR (DMSO-de) δ 0, 68-0, 83 (m, 2H) , 1,20-1,37 (m, 3H) , 1,50-1,77 (m, 6H) , 1, 87-1,99 (m, IH) , 2,60 (t, 2H) , 2, 90-3,02 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H), 3,94-4,07 (m, 1 Η) , 4,40 (d, 1 Η) , 6,61-6,81 (m, 5H) , 7,14-7,32 (m, 4H) , 7, 63-7,75 (m, 3H) , 7,81 (d, 1 Η) , 8,04 (d, 1 Η) , 8, 14 (t, 2H) a 8,43 (s, 1 H) .

G. K roztoku karboxamidu 33 (0,25 g, 0,43 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přikape IM roztok boranu v tetrahydrofuranu (5 ml, 5 mmol) a míchá se 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se při teplotě 0 °C přikape během 10 minut směs vody (5 ml) a tetrahydrofuranu (15 ml) . Pak'«se do roztoku přidá kyselina chlorovodíková (5 ml 4N roztoku) a výsledná směs se míchá 16 hodin

( při O °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu a neutralizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x 50 ml) . Organické extrakty se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se zbytek se chromatograficky čistí preparativní HPLC na reverzní fázi; mobilní fáze 0,1 % trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu a voda. Produkt se vymyje při 55 % acetonitrilu za získání soli trifluoroctové kyseliny a [la,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3, 4-tetrahydro-6-methoxy-l-fenyl-2-naftaleny[jaminojmethyl-4-cyklohexyljmethyl)-2-naftalensulfonamidu 34 ve formě bezbarvé pevné látky (0,125 g, 43 %). Hmotnostní spektrum (MH⁺) 569; ⁴H NMR (DMSO-dg) δ 0, 73-0, 90 (m, 4H) , 1,23-1,36 (m, 1H) , 1,40-1,57 (m, 1H) , 1, 60-1,75 (m, 4H) , 1,83-2, 09 (m, 2H) , 2,60 (t, 2H, tvoří d s D₂O) , 2, 64-2,77 (m, 1H) , 2,87-3,16 (m, 3H) , 3,62-3,76 (m,

1H) , 3,73 (s, 3H) , 4,58 (d, 1H) , 6,68 (dd, 1H) , 6, 76-6,80 (m,

2H) , 7,13 (d, 2H), 7,24-7,37 (m, 3H), 7, 67-7,77 (m, 3H, tvoří

2H s D₂O) , 7,83 (d, 1H) , 7,87-8,00 (šs, 1 H, záměna·-s D₂O) ,

8,06 (d, 1 Η) , 8,10-8,26 (m, 3H) a 8,43 (s, 1 H) . (Obrázek 11).

-- - - - · · :·* - t* *.

~yd

AT ddďEdd :1:.3-: :

9-99 99 9 ‘-.’·· ·,···.:<►.

. · ’· ,9 /7-..-,9’ ,9.· · · *

;.'999« 999 _ 999 99

Obr. 10

Příklad 6 rac- [la, 2a(trans) ] -N- [[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l(l-propen-3-yl) -2-naftylamino]methyl] -4-cyklohexyl]methyl] benzensulfonamid (39) ' '/ / • · 0 0 0 0 0 ·

...... ........ .... 0000 ··· . ···*··· .·· .··.....

A. 3, 4-Dihydro-6-methoxy-2-(pyrrolidin-l-yl)naftalen 2 se připraví reakcí . roztoku 6-methoxy~p-tetralonu (4,73 g, 26,8.mmol) v methanolu (50 ml) s pyrrolidinem (2,35 ml, 28,18 mmol) ve 100 ml baňce s kulatým dnem při teplotě místností po dobu 30 min. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání požadovaného enaminu 2 ve formě žluté pevné látky (jedna složka podle HPLC na reverzní fázi), která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

B. Enamin 2 (26,8 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (50 ml) ve 100 ml baňce s kulatým dnem a přidá se allylbromid (2,55 ml,

29,5 mmol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný zbytek převrství tetrahydrofuranem. Odpovídající iminiová sůl 35 se oddělí filtrací a medovítá pevná látka se se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění. Produkt tvoří podle HPLC nareverzní fázi jedna složka. Hmotnostní spektrum (M⁺) 270. ^JH NMR (CDC1₃) : δ 2,002,15 (m, 4H) , 2,33-2,47 (m, 1H), 2, 60-2,70 (m, 1H), 2,90-3,34 (m, 2H) , 2,90-3, 34 (m, 4H) , .3,76 ým, 3H) , 3,84-4,16 (m, 3H) ,

4,23-4,39	(m, 2H) , 5, 04 (d,	1H) , 5,07 (s, 1H) , 5,70-5,83 (m, 1
H)	., 6,84	(d, 1 H) , 6, 92 (s,	1 H) a 7, 14 (d, 1	H) .
C.	Výše	získaná iminiová	sůl 35 (26,8	mmol) se smíchá

s kyselinou octovou (4 ml), dichlormethanem (40 ml) , methanolem (80 ml) a vodou (40 ml) a v 250 ml baňce s kulatým dnem se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí a vodná se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, promyjí dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu za získání 3,4-dihydro-6-methoxy-l-(1-propen-3-yl)-2(1H)-naftalenonu 36 ve formě oleje (jedna složka podle HPLC (>95%), 2,5 g, 46 % z 2). *H NMR (CDC1₃) : δ 2,522,70 (m, 4H) , 2,92-3,15 (m, 2H) , 3,45 (t, 1H) , 3,81 (s, 3H) ,

4,97 (s, 1H) , 5,03 (d, 1H) , 5, 65-5,81 (m, 1H) , 6,74-6, 82 (m,

2H) a 7,08 (d, 1 H).

«· ·	♦ ··	··	< * . -
•	•	•	•	« ·	• ·
•	• · « -		•	• ·	.·'·· ··.....
•		•	•	• ·
····	··· -			··	·· £

D. Roztok surového naftalenonu 36 (2,5 g, 11,6 mmol) v methanolu (50 ml) reaguje s octanem amonným (1 3,4 g, 0,173 mol) ve 100 ml baňce s kulatým dnem a míchá se 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá natriumkyanoborohydrid (3,58 g, 57 mmol) a výsledný roztok se zahřívá 3 hodiny k varu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek reaguje' s vodným hydroxidem sodným (50 ml IN roztoku) . Produkt se extrahuje do dichlormethanu (2 x 50 ml). Organická extrakty se spojí, promyjí vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v diethyletheru (50 ml) a methanolu (1-2 ml). Výsledný roztok reaguje s etherickým chlorovodíkem (14 ml IN roztoku) za vzniku medovité látky, která pokryla stěny baňky. Rozpouštědlo se dekantuje a přidá se 50 ml etheru, čímž zbytek ztuhne. Produkt se oddělí filtrací, promyje etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l-(l-propen-3-yl) -2-naftalenaminu 37a ve formě červené pevné látky (1,75 g, směs 2 složek 3:1 podle HPLC). Hmotnostní spektrum m/e (MH⁺) 218.

E. Roztok trans-4-[(benzensulfonamido)methyl]cyklohexankarboxylové kyseliny (0,924 g, 3,31 mmol), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU; 1,26 g, 3,31 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (1,7 ml, 9,77 mmol) v N,Ndimethyl formami du (10 ml) se míchá 15 minut při teplotě místnosti v 50 ml baňce s kulatým dnem. Pak se přidá hydrochlorid naftylaminu 37a (0,80 g, 3,15 mmol) a míchání pokračuje další hodinu. Výsledný roztok se nalije do vody (100 ml) . Na stěnách baňky vznikne medovitá látka. Pak se přidá ethanol a produkt po zahřátí krystalizuje. Směs se ochladí na teplotu místnosti a produkt se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání [la, 2a(trans) -4- [ [ (benzensulfonyl) amino]methyl] -N- [1,2,3, 4tetrahydro-6-methoxy-l- (l-propen-3-yl) -2-naftylcyklohexankarboxamidu 38 ve formě světle šedé pevné látky (0,67 g; 43 %) ; jedna složka podle HPLC. Hmotnostní spektrum (MH⁺) 497; ^TH NMR (CDC1₃) : δ 0,71-0,97 (m, 2H) , 1,33-1,50 (m, 3H) , 1,74-1, 98 (m,

7H), 2,24-2,53 (m, 2H), 2,76-2, 87 (m, 4H) , 3, 00-3, 09 (m, IH),

• · . 4 ' * '····’ • ·	'4 4 ' '··.. 44 • 4.44 4 - · 4.44 4
······· 4	ř _ .. .. ·...,

3,78	(s,	3H), 4,34-4,43	(m,	1H), 4,62 (t, 1	Η) ,	5,02 (s, 1 Η) ,
5, 07	(d,	1 Η) , 5, 48 (d,	1 H)	, 5,81-5,96 (m,	Η) ,	6,63 (s, 1 Η) ,
6,72	(d,	1 Η) , 7, 02 (d,	1 H)	, 7,47-7, 62 (m,	3H)	a 7, 84 (d,..2H) .

F. Roztok lithiumaluminumhydridu v tetrahydrofuranu (4 ml 1,OM roztoku, 4 mmol) se opatrně přidá k roztoku karboxamidu 38 (0,2Γ g, 0, 422 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) v 50 ml baňce s kulatým dnem. Výsledný roztok se zahřívá k varu 24 hodin. Roztok se ochladí ve vodní lázni a přebytek hydridu se rozloží opatrným přidáním vody (0,16 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) a pak 15% vodného hydroxidu sodného (0,16 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) a nakonec vody (0,5 ml). Anorganické soli se odstraní filtrací a důkladně-promyjí tetrahydrofuranem. Filtrát se odpaří ve vakuu a výsledný zbytek se rozpustí v ethanolu a přidá se nasycený roztok chlorovodíku v ethanolu (2 ml). Odpaření a převrstvení diethyletherem poskytne hydrochlorid [Ια,2a(trans) ] -N- [[[[[1,2,3, 4-tetrahydro-6-methoxy-l- (l-propen-3-yl) 2-naf tyl amino] methyl] -4-cyklohexylmethylbenzensul fonamidu 39a ve formě bezbarvé pevné látky (0,118 g; 54 %), jedna složka podle HPLC (>95 %) . Hmotnostní spektrum (MH⁺) 483; ^TH NMR (DMSO-dg) δ 0, 75-1,04 (m, 4H) , 1,23-1,40 (m, 1H) , 1,57-2,16 (m,

7H) , 2,43-2,62	(m,	2H), 2,79-3,00	(m,	4H) ,	3,13-3,23	(m,	1H) ,
3,35-3,	44 (m,	2H) ,	3,73 (s, 3H) ,	4, 91	(d,	1H), 5,	03	(d,	1H) ,
5, 73-5,	88 (m,	1H) ,	6,65-6,72 (m,	2H) ,	6, 93	(d, 1H)	Z	7,57	-7,70
(m, 4H)	, 7,84	(d,	2H) , 8,70 (šs,	1H, záměna	s D2O)	a	9, 07	(šs,

1H, záměna s D₂O) . (Obrázek 12) .

37:(volná báze) 37a: .HCI , - ,i · ’ -ν?'V·.* «? '“*>**'<-*··

'.š - ;. ..

j. ·.;ί’?'.'’*“ ·

N-SH II O

Příklad 7 rac-[la, 2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l(3-hydroxypropyl) -2-naftylamino]methyl] -4-cyklohexylmethyl] benzensulfonamid (40)

K roztoku karboxamidu 38 (0,25 g, 0,503 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) ve 100 ml baňce s kulatým dnem se přidá roztok boranu (3,5 ml l,0M roztoku, 3,5 mmol) v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se zahřívá k varu 1 hodinu. Pak se opatrně přidá voda (1,5 ml) a směs se zahřívá k varu 1 hodinu. Pak s epřidá vodný hydroxid sodný (50 %, 0,5 ml) a pak peroxid vodíku (30 %,

1,0 ml). Dvoufázový systém se intenzívně míchá 2 hodiny. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dičhlórmethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a

	4 4 ·	•	4 4 -4 4 -	4 ·
*	•	•	4	• 4 4	4 4
	•'	• 4	4	• · 4 ·	4 4
			•	β 4 4	4 4
	···«	4 4 4			4 4

rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí .v ethanolu a přidá se nasycený roztok chlorovodíku v ethanolu (2 ml) . Rozpouštědlo se -odpaří a zbytek převrství diethyletherem za získání hydrochloridu [la,2a(trans)]-N-[[[[[l,2,3,4tetrahydro-6-methoxy-l-(3-hydroxypropyl)-2-naftyl]amino]methyl]-4-cyk-lohexyl]methyl]benzensuífonamidu 40 ve formě bílé pevné látky (0,242 g; 90 %). Čistota podle HPLC je 80-90 %. Hmotnostní spektrum (MH⁺) 501; IH NMR (DMSO-d₆) δ 0,75-0,97 (m, 4H) , 1,02-1,13 (m, IH) , 1,16-1,51 (m, 5H) , 1,58-2,18 (m,

8H) , 2,54-2, 63 (m, 2H) , 2,73-3,12 (m, 4H) , 3,28-3,46 (m, 3H) ,

3,72 (s, 3H) , 6, 64-6, 73 (m, 2H) , 6,97 (d, 1 Η) , 7,54-7, 69 (m, 4H) , 7,80 (d, 2H) , 8,57 (šs, 1 H, záměna s D₂O) a 8,93 (šs, 1 H, záměna D₂O) (Obrázek 13) .

Příklad 8 rac-[la, 2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy1-(n-propyl)-2-naftyl]amino]methyl]-4-cyklohoxyl]methyl]benzensulf onamid (42)

A. Karboxamid 38 (0,4 g, 0, 805 mmol) se rozpustí ve směsi methanol/dioxan (20 ml/20 ml) a hydrogenuje se (380 kPa; 55 psi) na 10% palladiu na uhlí (katalytické množství) po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání [la,2a(trans)]-4-[[(benzensulfonyl)amino]methyl-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l-(n-propyl)-2-naftyl] -cyklohexankarboxamidu 41 ve formě šedobílé pevné látky (0,5 g, podle HPLC jedna složka). Hmotnostní spektrum (MH⁺) 499. ^XH NMR (DMSO-d₆) δ 0, 75-0, 92 (m, 7H) , 1,22-2,17 (m, 11 Η) , 2,13 (m, 1 H), 2,57 (t, 2H) , 2,67-2,88 (m, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3, 90-4,03 (m, IH) , 4,16 (d, IH) , 6, 62-6, 73 (m, 2H) , 6,97 (d,

IH), 7,56-7,74 (m, 4H) a 7,80 (d, 2H); NMR obsahuje i neidentifikované nečistoty. Tato látka se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

·• · · · ·· · φ · · · · . · . Φ Φ - ,· Φ Φ

..... .....4 ·-- - - 4 9 · · · '4 - · · · « β · · βθ«· ·_ - ···· 444 ··· ···· . ·& ·\ *··

....... 62 - ~ 3333

Β. Roztok boranu v tetrahydrofuranu (4,0 ml l,0M roztoku, 4,0 mmol) se přidá k roztoku surového karboxamidu 41 (0,43.g, 0,86 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledná směs se zahřívá k varu 1 hodinu. Pak se k chladnému roztoku přidá voda (1,5 ml), což vede ke značnému pěnění. Do roztoku se přidá koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (0,75 ml) a roztok se zahřívá 1 hodinu k varu. Roztok se zahustí a pH se upraví na 78 pomocí vodného hydroxidu sodného (IN roztok). Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací promyje vodou. Tato látka se rozpustí v ethanolu a přidá se nasycený roztok chlorovodíku v ethanolu. Z roztoku krystalizuje hydrochlorid produktu, který se oddělí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší ve vakuu za získání [la,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-l-(n-propyl)-2-naftyl]amino)methyl]-4-cyklohexyl]methyl]benzensulfonamidu 42 ve formě bezbarvé pevné látky (0,147 g, podle HPLC jedna složka). Matečné louhy se odpaří a výsledný zbytek se převrství etherem za získání dalších 0,120 g produktu. Hmotnostní spektrum (MH⁺) 485; ^JH NMR (DMSO-d₆) δ 0, 75-0, 96 (m, 7H)·, 1,12-1,37 (m, 4H) , 1,56-2,16 (m, 7H) , 2, 58 (t, 2H) , 2,54-2,63 (m, 2H) , 2,72-3, 09 (m, 5H) , 3, 24-3,36 (m, 1 Η) , 3,71 (s, 3H) , 6,65-6,74 (m, 2H) , 6,96 (d, 1H) , 7,56-7, 68 (m, 4H) , 7,80 (d, 2H) , 8,56 (šs, 1H, záměna s D₂O) a 8,95 (šs, 1H, záměna s D₂0) (Obrázek 13) .

42: (volná báze) 42a: HCI

Příklad 9 rac-[la,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-l(3-pyridinylmethyl)-2-naftyl]amino]methyl]-4-cyklohexyl]methyl2-fluorbenzensulfonamid (44)

Bis-aminová sůl výchozí látky 43 (0, 109 g, 0,174 mmol) se předloží do lOOml baňky s kulatým dnem spolu s 30 ml dichlormethanu. K tomuto míchanému roztoku se přidá diisopropylethylamin (0,067 ml, 0,385 mmol), což vede k rozpuštění výchozí látky. Tento míchaný roztok se ochladí v ledové lázni. Pak se přidá bromid boritý v dichlormethanu (1,74 ml 1M roztoku, 1,74 mmol) a vznikne sraženina. Tento roztok se míchá 2 hodiny za chlazení v ledové lázni. Pak se přidají 4 ml methanolu (rozklad přebytku bromidu boritého), rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 100 ml dichlormethanu. Organický extrakt se promyje dvakrát 100 ml 0,02M hydroxidu sodného. Vznikne

''//•-•64 -

-.---. isáiiíi Cd.

........

Ϊ'ϊ^ν . ';L «

« .· '· . 9. ·.· emulze, která se rozloží přidáním -pevného chloridu sodného.

Organický:extrakt se promyje 100 ml nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysuší . síranem - hořečnatým a rozpouštědla':./se odstraní ve vakuu. Zbytek šě rozpustí v methanolu a přidá'se ethanolický chlorovodík. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu za získání surového produktu jako. pevného filmu. Tato látka se dále čistí krátkým zahřátím v :isopropanolu, vysrážením pevné látky, filtrací a vysušením ve vakuu za získání bis-hydrochloridu [lot, 2a (trans) ] -N- [[[[[1,2,3, 4-tetrahydro-6-hydroxy-l- (3pyridinylmethyl) -2-naftyl] amino]methyl-4-cyklohexyl]methyl] -2fluorbenzensulfonamidu 44 ve formě žlutohnědého prášku (0,054 g, 0,088 mmol). Hmotnostní spektrum (MH⁺) 538; 1H NMR (DMSOde): δ 0,69-1,12 (m, 4H) , 1,22-1,46 (m, 1H) , 1,61-2,32 (m, 7H) , 2,60-3,12 (m, 7H) , 3,29-3,61 (m, 3H) , 5,67 (d, 1 Η) , 6,18 (dd,

1H), 6,52 (s, 1 H), 7,30-7,51 (m, 2H), 7,63-7,84 (m, 2H), 7,858,02 (m, 2H) , 8,27 (d, 1 Η) , 8, 62-8,84 (m, 2H) , 9,03 (šs, 1 Η) , 9,45 (šs, 1H) (Obrázek 14).

Obr. 14

BBr₃ ch₂ci₂

	9	• · · · .	9 9
	1 9	•	9 9 9	9 9
	6 - t ·	•		9 9
	• ·	•	9 · 9	9 9
........	• · 9 · · · ·			-II

Zde popsanými metodami-lze připravit i další sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 1. Existuje přes tisíc sloučenin, které obsahují zbytek fenyloctové kyseliny, které jsou komerčně dostupné, a řada dalších, které jsou známé, a tyto sloučeniny lze převést na odpovídající β-tetralony za použití postupu příkladu 4.· Tyto intermediáty lze převést na produkty „vzorcer 1, které obsahují řadu (Ri)_n skupin, za použití postupu příkladu 4. V některých případech může být nezbytné použití chránících skupin - tyto metody jsou odborníkům známé. Například lze aminofenyloctovou kyselinu převést na odpovídající ftalimid reakcí s ftalanhydridem nebo N-karbethoxyftalimidem. Za použití postupu příkladu 4A, lze ftalimido^-tetralony připravit substitucí (ftalimido)fenyloctové kyseliny 4-fluoroctovou kyselinou a tyto látky následně převést na produkty vzorce 1, přičemž po štěpení ftalimidu je (Ri)_n aminoskupina (NH₂) . Alkylamino- (NHR) a dialkylamino-(~NR'R'.') analoga lze připravit z ftalimido^-tetralonu stejným způsobem.

Použití a-substituovaných fenyloctových kyselin jako výchozích látek vede ke sloučeninám vzorce 1, kde B₂ je místo vodíku alkylová nebo substituovaná alkylová skupina. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vzorce 1 s pyrimidylovým, imidazolylovým, thienylovým nebo furylovým substituentem jako R₂ lze připravit postupem příkladu 3, kdy β-tetralon reaguje s heteroarylaldehydem. Například furan- a thienyl-karboxaldehydy lze nahradit 3-pyridylkarboxaldehyd v příkladu 3A a reagovat s βtetralony a tyto intermediáty lze následně převést na produkty vzorce 1, přičemž R₂ je 2-furyl nebo 3-furyl nebo 2-thienyl nebo 3-thienyl a Y je methylenová skupina a m je číslo 1. Podobně lze N-tritylimidazol-karboxaldehyd použít pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde R₂ je 2-imidazolyl nebo 4(5)-imidazolyl a Y je methylenová skupina a m je číslo 1. Sloučeniny vzorce 1, kde R₂ je cyklopropyl a Y je methylenová skupina a m je číslo 1 lze připravit postupem příkladu 1, náhradou cyklopropylmethylbromidu benzylbromidem. Sloučeniny vzorce 1, kde R₂ je feno-

xyskupina nebo thiofenyl, lze připravit náhradou benzylbromidu v příkladu 1 chlormethylfenyletherem nebo a chlormethylfenylsulfidem. fy'·/ .'· (fy - - ·· í·.; — /

Sloučeniny vzorce '1, kde R₂ je piperidin lze připravit redukcí odpovídajícího pyridylovéhu analogu, jako je látka uvedená v příkladu.: 3, za použití katalytické hydrogenace (tj . oxid platičitý na uhlí).

Sloučeniny vzorce 1, kde je R₃ skupinou heteroaryl, lze připravit náhradou 2-naftylsulfonamidu v příkladu 3F pyridinyl, thienyl nebo furylsulfonylchloridem. Pro přípravu sloučenin vzorce 1, kde je R₃ imidazolylová skupina, lze použít N-alkylimidazolylsulfonylchloridy.

Další sloučeniny, které byly připraveny za použití experimentálních postupů popsaných výše, zahrnují:

• ···

-,~y -'t·'*·* -·- ··
	* - . ...- ...
-tC -0=	ΥΛ??'-
ι”Γ·.τ-.·. · .· -.·'-·· “. ·· · — .· -
• . *.- c . ------- · .. , . .... ...j. .......	__ · . í ·’Áv
,......	’ '..: - '--“Sýigy
.'d Zdf Hmotnostní	- spektra^sloučenin
? .'Y'S;s7 šSSL.. .. '	......-%/·’··

l · · ·· « « . · ...·. · • ·. ··*··>·

(1)

#	R,	r2	y=ch2 m=	L	Ra	Poz M*	Vyp. hm.
45	(H)	Ph	1	(CH7)4	2-naftyl	499	498,7
45	(H)	Ph	1	(CH,)s	2-naftyl	513	512,7
47	6-OMe	Ph	1	(CH,)?	2-naftyl	571	570,8
48	6-OMe	Ph	1	(ch7)8	2-naftyl	585	584,8
49	6-OMe	Ph	1	-HzC-^-CHr	2-naftyl	577	576,7
50	6-OMe	Ph	1	•rO	2-inaftyl	555	554,7
51	6-OMe	Ph	1	-H2cOCH2-	1-naftyl	583	582,8
52	6-OMe	Ph	1	-H2cOCH2-	Ph	533	532,7
53	6-OMe	Ph	1	-H2C<>CH2-	(3,4-diOMe)Ph	593	592,8
54	6-OMe	Ph	1	-H2cOch2-	(2-NO2)Ph	578	577,7
55	6-OMe	Ph	1	-H2cO”CH2-	(4-SOjMe)Ph	611	610,8
56	6-OMe	Ph	1	-H2C<)CHr	(3,5-diCI)Ph	601	601,6
57	6-OMe	Ph	1	-H2C-O,,CHr	(2-F)Ph	551	550,7
58	6-OMe	Ph	1	-H2C-OCH2-	(4-F)Ph	551	550,7
59	6-OMe	Ph	1	-H2C<)CH2-	2-thienyl	539	538,8
60	6-OMe	Ph	1	-h2cO-ch2-	(3-F)Ph	551	550,7

ν'-'Χ/’’

;

w^,:

:.'W-

61	6-OMe	Ph -	1	-H2C-OCHr	(2,4-diCl)Ph	601	601 j6 >
62	6-OMe	Ph	1	-H2cOCH2-	(3-NO2)Ph	578	577.7 •Λ · 1 .
63	6-OMe	Ph	1	H2C'^3CH2-	(4-NOj)Ph	578	577,7
64	6-CI	Ph	1	-H2C<)ch2-	(2-NO2)Ph	582	582,1
65	6-OMe	Ph	1	HzcO^Hr	(2-CF3)Ph	601	600,7
66	6-OMe	Ph	1	-H2cOCH2-	(2-CI)Ph	567	567,1
67	6-OMe	Ph	1	-H2cOcH2-	(2-CH2NH2)Ph	562	561,8
68	6-OMe	Ph	1	-H2cOCHr	(2-Br)Ph	611	611,6
69	6-OMe	Ph	1	-H2cOCH2-	(3-Br)Ph	611	611,6
70	6-OMe	Ph	1	-H2C<>ch2-	(4-Br)Ph	611	611,6
71	6-OH	Ph	1	-H2cOCH2'	Ph	519	518,7
72	6-F	Ph	1	-H2C<)CH2-	(2-NOz)Ph	566	565,7
73	6-F	Ph	1	-H2C<>CHr	(2-CI)Ph	555	555,1
74	6-F	Ph	1	·Η2θΌ'ΌΗ2'	(2-Br)Ph	599	599,6
75	6-F	Ph	1	-H2cOCHr	(2,3-diCI)Ph	589	589,6
76	6-F	Ph	1	-H2cOcH2-	(2,4-diCI)Ph	589	589,6
77	6-F	Ph	1	•h2c-O-ch2-	(2,6-diCI)Ph	589	589,6
78	6-F	Ph	1	-H2cOCH2-	(3,4-diCI)Ph	589	589,6
79	7-OMe	Ph	1	-H2C<>.'CH2-	Ph	533	532,7
80	7-OMe	Ph	1	-H2cOCH2-	2-naftyl	583	582,8
81	6-OMe	2-naftyl	1	Ή2θΌΟΗ2·	Ph	58'3	582,8

v *,-j ι-r ~ t :r :o:v-· SWšfs®| •7/SB

77.

íťt ÍK. ’£?' '''

··>--; *-.·;· —< -' ·.

,- -·- .··.·· •'«'-TL .....

• · « · · · · • · · · ♦. · .·,. ·

							obĚ i
82	6-OMe	2-naftyl	1	-H2cOCH2-	2-maftyl	633	632,9 / 'ý: ,
83	6-OMe	(3-OMe)Ph	1	-H2cOCH2-	Ph	563	562,8 .
84	6-OMe	(3-OMe)Ph	1 .	-h2cO-ch2-	2-.naftyl	613	612,8
85	6-OMe	(2-OMe)Ph	1	Μ>2·	Ph	563	562,8
86	6-OMe	(4-OMe)Ph	1	-H2C~OCH2-	Ph	563	562,8
87	6-OMe	(4-NO2)Ph	1	-H2cOCH2·	Ph	578	577,7
88	6-OMe	(4-NOj)Ph	1	-H2C-OCH2·	(2-NO2)Ph	623	622,7
89	6-OMe	(2,6-diF)Ph	1	-H2cOCH2-	Ph	570	568,7
90	6-OMe	(2.6-diF)Ph	1	-H2cOCHr	(2-NO2)Ph	614	613,7
91	6-OMe	(2-OMe)Ph	1	-h2c<>-ch2-	(2-NO2)Ph	608	607,7
92	6-F	3-pyridyl	1	-H2cOCH2-	(2-CI)Ph	556	556,1
93	6-OMe	(3-CI)Ph	1	-H2cOCH2-	2-naftyl	617	617,2
94	6-OMe	(3CF3)Ph	1	-H2cO''CHr	2-naftyl	651	650,8
95	6-OMe	(2-CI)Ph	1	-H2C-OCH2-	Ph	567	567,2
96	6-OMe	(3-CI)Ph	1	-H2cOCH2-	Ph	567	567,2
97	6-OMe	(4-CI)Ph	1	-H2cOCH2-	Ph	567	567,2
98	6-OMe	(2-CF3)Ph	1	-H2cOCH2-	Ph	601	600/
99	6-OMe	(3-CF3)Ph	1	-H2C-OCH2-	Ph	601	600,7
100	6-OMe	(4-CFj)Ph	1	-H2C-OCH2-	Ph	601	600,7
101	6-Br	Ph	1	-H2cOCHr	Ph	581	581,6

Λ..' .truct?» _s-.v^

L'Šrfí^:Á; V iiíri:' jč'3? ^!’L

K*^f’:

?3Í5^fÍÍÍ^$í?:

s;y i nyp i·.· .-?

' 70 ‘ ?· ?K:S :

« ·· . .•r.VS^·*’.·.··- · • ···· Jpiggz&r*· '' ', f^*£sS? Ί^5^.

''': XSáfc ^v_-v^_ř ·%

- - a

102	6-CI	-Ph	1	-H2cOmCH2-	Ph . -	537	537.1
103	6-F	Ph	1	-H2C<>CH2-	Ph	521	520.7
104	7-CI	ph	1	-H2cOCH2-	Ph	537	537.1
105	5-CI	Ph	1	-H2cOCH2-	Ph	537	537.1
106	8-CI	Ph	1	•H2cOCH2-	Ph	537	537.1
107	6,7-F2	Ph	1	-H2cOCHr	Ph	539	538.7
108	6.7- diOMe	Ph	1	•h2c*OCH2'	Ph	563	562.8
109	6,7-diOH	Ph	1	-H2C<>CH2-	Ph	535	534.7
110	6-OH.	CH=CHj	1	-H2cOCHr	Ph	469	468.6
111	6-F	3-pyridyl	1	-H2cOch2-	(2-F)Ph	540	539.7
112	(H)	3-pyridyl	1	-h2cO-|	Ph	490	489.

In vitro testy

Test odstředění NPY5 HTS

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se hodnotí podle vazby na lidský neuropeptidový receptor Y5.

Stabilní transfekce

Lidská NPY5 receptorová cDNA (číslo přírůstku v genové bance U66275) se zavede do vektoru pClneo (Invitrogen) a podrobí transfekci do ledvinných buněk lidského embrya (HEK-293) metodou fosforečnanu vápenatého (Cullen 1987). Vyberou se buňky se stabilní transfekci G-418 (600 pg/ml). Buňky se stabilní transfekci slouží jako zdroj membrán pro test vazby na receptor NPY5.

Příprava membrány

Buňky HEK293 s transfekcí NPY5 se kultivují na shluk ve 150 cm² kultivačních, miskách. Buňky se jednou promyjí fosfátem pilířovaným salinem (Gibco kat. č. 14040-133). Buňky se pak inkubují ve fosfátem pufrovaném šalinu bez kalcia a bez hořčíku doplněném 2 mM EDTA. Buňky se inkubují 10 minut při teplotě místnosti a pak se oddělí opakovaným pipetováním. Buňky se formují do pelet a pak zmrazí při -80 °C, dokud nejsou potřeba. Zmrazené pelety se homogenizují polytronem při plné rychlosti po dobu 12 sekund v homgenizačním pufru (20 mM Tris HCI, 5 mM EDTA, pH 7,4). Homogenáty se odstřeďují 5 minut při 4C při 200 g. Roztok nad sraženinou se převede do korexových zkumavek a odstřeďuje 25 minut při 28 000 g. Pelety se resuspendují (20 mM HEPES, 10 mM NaCl, 0,22 mM KH₂PO₄, 1,3 mM CaCl₂, 0,8 mM MgSO₄, pH 7,4). Membrány se skladují do použití na ledu.

Dále se postupuje podle testu vazby, který odborníci znají, kdy se aminotetraliny (1) porovnávají s ¹²⁵I-PYY na vazbu k buněčné membráně. Jednoduše řečeno, čím méně se ¹²⁵I-PYY váže na membránu, tím je sloučenina lepší inhibitor (kompetitor). Množství navázaného ¹²⁵I-PYY se stanoví odstředěním membrán, odsátím roztoku nad sraženinou, vymytím zbylého ¹²⁵I-PYY a následným měřením navázaného vzorku v g-počítadle.

Postup testu vazby radioligandu

Testované sloučeniny se připraví jako lOx zásobních roztoků ve vazebném pufru a nejdřív přidají do testovacích zkumavek (RIA viálky, Sarstedt). Dvacet (20) μΐ z každého z lOx zásobních roztoků sloučeniny se odpipetuje do viálek a přidá se 80 μί ¹²⁵I-PYY (NEN kat. č. NEX240) , který se zředí na koncentraci 200 pM v 0,25% BSA ve vazebném pufru (konečná koncentrace ¹²⁵I-PYY je 80 pM) . Do každé zkumavky se přidá 100 μΐ membrána směs se míchá pipetováním dvakrát. Vzorky se inkubují 1 hodinu při teplotě místnosti. Hliníkové desky (Sarstedt) s viálkami se pak odstředují 10 minut při 3200 ot/min v zařízení Sorval •·. · ' · · · · · ·

..... ····· ..·······.;. . ;··/.. .··

RT6000. Pak se odsaje roztok nad sraženinou a do každé viálky se opět přidá 400 μί PBS a pak se opět odsaje. Viálky se .pak umístí do nosných polypropylenových 12x75 . zkumavek a měří se v gama počítadle (Packard). Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 300 nM NPY. Procento inhibice vazby ¹²⁵I-PYY se vypočte odečtením nespecifické vazby od testovaných: vzorků (sloučeniny vzorce 1). Toto číslo se pak dělí celkovou vazbou a násobí 100. Hodnoty inhibiční koncentrace (IC₅₀) sloučenin, které vykazují zajímavou inhibici vazby ¹²⁵I-PYY, se vypočtou získáním procenta inhibice vazby ¹²⁵I-PYY při různých koncentracích testované sloučeniny a za použití grafického programu jako je GraphPad Prism (San Diego, CA) pro vypočtení koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje vazbu ¹²⁵I-PYY na 50 % (tabulka 4). Tyto operace jsou odborníkům známé.

.wwwvww-w .•'.-.'♦'•ř'??♦..· , 9 .· · · λ · ar· ; γ- · · -.···--- 9 · · · -?·:9-·· :·· *· · _ - -. .- ——- - ,. ...... β - 9 9 9- >·- -:'ΛΖτ-Τ·:^:^9-.·4; * ' ·. . ···»·-<···· ······· * · ι ·.«

-•ií '·&*·'?* ί ýt		. ,_ϊ/ -'Λ.'.-..· . . '
		/:¾..... 73 . . _ y
,ν ·. ·		- -. ......	~ -Λ
	Tabulka	4	- -yfy-y·
	Vazebné	afinity sloučenin vzorce (1) k	lidskému receptorů
	; ΝΡΥ Υ5	(vyjádřeno jako % inhibice vazby 125I-	PYY)

(1)

#	R,	r2	y=ch2 m=	L	r3	%lnh @ 3 UM
10	6-OMe'·	Ph	1	-H2cOCH2-	2-naftyl	96
11	6-OMe	Ph	1	(CH7),	2-:nafťyl	95
18	6-OMe	3-pyridyl	1	-H2C<>CH2-	2-inaf tyl	96
26	6-F	Ph	1	-H2cO”CH2-	(2-F)Ph	107
34	6-OMe	Ph	0	-η2οΟ·οη2	2-naftyl	46
39	6-OMe	ch=ch2	1	-H2cOCH2-	Ph	102
40	6-OMe	OH	3	-H2C<>CHr	Ph	91
42	6-OMe	Me	2	-H2cOCH2-	Ph	101
43	6-OMe	3-pyridyl	1	-Η2°Ό’ΌΗ2·	(2-F)Ph	100
44	6-OH	3-pyridyl	1	-H2C<>-CH2-	(2-F)Ph	101
45	(H)	Ph	1	(CH2)4	2-naftyl	58
46	(H)	Ph	1	(ch2)5 ,	2-naftyl	89
47	6-OMe	Ph	1	(CH2)7	2-naftyl	79
48	6-OMe	Ph	1	(CH7)r	2-naftyl	68
49	6-OMe	Ph	1	-h2c-^^-ch2-	2-naftyl	60
50	6-OMe	Ph	1	o	2-inaf tyl	44
51	6-OMe	Ph	1	-H2cOch2-	1-lnaf tyl	95
52	6-OMe	Ph	1	-H2C<>CH2-	Ph	99
53	6-OMe	Ph	1	-H2C<>CH2-	(3,4-diOMe)Ph	100 .
54	6-OMe	Ph	1	-H2cOCH2-	(2-NO2)Ph	94
55	6-OMe	Ph	1	-H2cOCHr	(4-SOjMe)Ph	90
56	6-OMe	Ph	1	-H2cOCH2-	(3,5-diCI)Ph	73
57	6-OMe	Ph	1	-H2cOCHr	(2-F)Ph	98
58	6-OMe	Ph	1	-H2cOCH2-	(4-F)Ph	91
59	6-OMe	Ph	1	-H2C<)CH2-	2-thienyl	102

fe fe • «· • · ····

60	6-OMe	Ph	1	-H2C<)CH2-	(3-F)Ph	94 ' ·
61	6-OMe	Ph λ	1	-H2C<)CH2-	(2,4-diCI)Ph	94
62	6-OMe	Ph	1	-H2C<>CH2-	(3-NO2)Ph	95
63	6-OMe	Ph	1	-H2C<>CH2-	(4-NO2)Ph	93
64	6-CI	Ph. ,	1	-H2cOCH2-	(2-NOj)Ph	93
65	6-OMe	Ph	1	-H2C<>CH2-	(2-CF3)Ph	0
66	6-OMe	Ph	1	-H2cOCH2'	(2-CI)Ph	99
67	6-OMe	Ph	1	-H2C~OCH2-	(2-CH2NH2)Ph	91
68	6-OMe	Ph	1	-H2cOch2-	(2-Br)Ph	100
69	6-OMe	Ph	1	-H2C<>”CH2-	(3-Br)Ph	93
70	6-OMe	Ph	1	-H2cOCH2-	(4-BijPh	95
71	6-OH	Ph	1	-H2C<>CH2-	Ph	102
72	6-F	Ph	1	-h2c-OCH2-	(2-NOj)Ph	106
73	6-F	Ph	1	-H2cOCH2-	(2-Cl)Ph	107
74	6-F	Ph	1	-H2C<>CH2-	(2-Br)Ph	105
75	6-F	Ph	1	-H2cOCH2·	(2,3-diCI)Ph	100
76	6-F	Ph	1	-H2cOCH2-	(2,4-diCI)Ph	99
77	6-F	Ph	1	-H2cOCH2-	(2.6-diCI)Ph	102
78	6-F	Ph	1	-H2cOCH2-	(3,4-diCI)Ph	92
79	7-OMe	Ph	1	-H2cOCH2·	Ph	93
80	7-OMe	Ph	1	-h2cz0-ch2-	2-.naftyl	75
81	6-OMe	2-naftyl	1	-H2cOCH2-	Ph	89
82	6-OMe	2-naftyl	1	-H2C-OCH2-	2-naftyl	54
83	6-OMe	(3-OMe)Ph	1	-h2c-OCK2-	Ph	92
84	6-OMe	(3-OMe)Ph	1	-H2C-OCH2-	2- naftyl	82
85	6-OMe	(2-OMe)Ph	1	-H2cOCHz'	Ph	74
86	6-OMe	(4-OMe)Ph	1	-H2cOCH2-	Ph	25
87	6-OMe	(4-NOj)Ph	1	-H2cOCH2-	Ph	84
88	6-OMe	{4-NOgPh	1	-H2cOCH2-	(2-NO2)Ph	85
89	6-OMe	(2,6-diF)Ph	1	-H2cO'CH2-	Ph	98
90	6-OMe	(2.6-diF)Ph	1	-H2cOCH2-	(2-NO2)Ph	97

-i··.·».

Kyv

.vykyvy

t ,·

91	6-OMe	(2-OMe)Ph	1	-H2cOCH2'	(2-NO2)Ph	92 * '
92	6-F	3-pyridyI	1	-h2c<>Ch2.	(2-CI)Ph	100 .
93	6-OMe	(3-CI)Ph	1	-H2cO'‘CH2-	2-maf tyl	60 ..t:
94	6-OMe	(3CFs)Ph	1	-H2cOCH2-	2-naftyl	45
95	6-OMe	(2-CI)Ph	1	-H2cOCH2.	Ph	84
96	6-OMe	(3-CI)Ph	1	-H2C<>CH2-	Ph	100
97	6-OMe	(4-CI)Ph	1	-H2cO‘'CH2-	Ph	90
98	6-OMe	(2-CF3)Ph	1	-H2C<>CHr	Ph	30
99	6-OMe	(3-CF3)Ph	1	-H2cOCHr	Ph	99
100	6-OMe	(4-CF3)Ph	1	-H2C-OCH2-	Ph	93
101	6-Br	Ph	1	-H2cOCH2'	Ph	100
1.02	6-CI	Ph	1	-H2cOCH2-	Ph	100
103	6-F	Ph	1	-H2C-OCH2-	Ph	98
104	7-CI	Ph	1	-H2C<>CH2-	Ph	97
105	5-CI	Ph	1	-H2cOCH2'	Ph	98
106	8-CI	Ph	1	-H2cOCHr	Ph	104
107	6,7-diF	Ph	1	-H2cOCH2’	Ph	103
108	6,7-diOMe	Ph	1	-h2c-OCH2-	Ph	99
109	6,7-diOH	Ph	1	-H2C^OCH2-	Ph	101
110	6-OMe	ch=ch2	1	-H2C<>CH2-	Ph	100
111	6-F	3-pyridyl	1	-H2cOCH2-	(2-F)Ph	100
112	(H)	3-pyridyl	1	-h2c-CH	Ph	95

In vivo testy

Model krmení hlodavců:

Měření příjmu potravy u krys zbavených potravy

Samci Long-Evansových krys (180-200 g) se chovají odděleně a krmí jednou denně (např. 10:00 až 16:00) po dobu 5 dnů po karanténě umožňující zvířatům aklimatizaci na krmení práškovou potravou (#5002 PMI certifikovaná potrava pro hlodavce) během přidělené doby. Potrava je dostupná v otevřených nádobách, zakotvených v kleci drátem s kovovým víkem, které minimalizuje rozsypávání. Voda je dostupná v libovolném množství.

• 9 .9999.. 999

9

Zvířata jsou 18 hodin před testem zbavena potravy. Na konci této periody se jim podá buiď sloučenina podle předkládaného vynálezu nebo nosič. Nosič a testovaná sloučenina se podá-buď perorálně (5 ml/kg) 60 minut před experiment nebo 30 minut před experintem podkožně (1 ml/kg) nebo do peritonea (1 ml/kg). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se -podávají jako suspenze ve vodné s 0,5 % methylcelulosy, 0,4 % Tween 80, nebo intraperitoneálně jako roztok nebo suspenze v PEG 200; koncentrace sloučenin je typicky od 1 mg/kg do 100 mg/kg, výhodně 1030 mg/kg. Příjem potravy se měří po 2, 4 a 6 hodinách po podání vážením speciální nádobky obsahující potravu před experimentem a v uvedených časech. Po ukončení experimentu následuje před dalšími testy týdenní pauza.

Procento redukce spotřeby potravy se vypočte odečtením hmotnosti spotřebované potravy (g) testovanou skupinou od hmotnosti potravy spotřebované kontrolní skupinou a dělením hmotností potravy spotřebované kontrolní skupinou krát 100.

% změny test - nosič nosíc x 100

Negativní hodnoty znamenají snížení spotřeby potravy a pozitivní hodnoty znamenají zvýšení spotřeby potravy.

s® .--_Ύ. .-ΛΐίίίΑ·!' :X>._¥ ~. 7766ňňf

Spotřeba potravy (g)

T/77.

^sloučenina Dávka (mg/kg) 0-2 'hod 0-6 hod 2-6 hoď (#1 kryty)(% zm.) (% zm.) (% zm.j

Vehikulum PEG-2000 N=8

30 (i.p.)

N=8

Vehikulum PEG-2000 N=8

30 (i.p.) N=8

30 (i.p.) N=8

111 30 (i.p.)

N=8

8,63 g .	19,88 g	11,25 g
5,75 g (-33,3%)	11,88 g (-40,2%)	6,13 g (-45,6%)
8,00 g	18,5 g	10,5 g
6,63 g (-17,1%)	15,25 g (-17,6%)	8,63 g (-17,8%)
4,75 g (-40,6%)	14,00 g (-24,3%)	9,25 g (-11,9%)
6,13 g (-35,9%)	12,63 g (-31,7%)	7,50 g (-28,6%)

Claims (12)

1. NÁROKY (1) kde

   Ri je nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; hydroxyskupina; atom halogenu; trifluoralkylová skupina; alkylthioskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a substituovaná alkyl thioskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž substituent je ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, trifluoralkylová skupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; cykloalkoxyskupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku; nitroskupina; aminoskupina; alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; dialkylamino skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; cykloalkylaminoskupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku; kyanoskupina;

   karboxyskupina; alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; formylová skupina; karbamoylová skupina; fenylová skupina; substituovaný fenyl, přičemž substituent je ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina a kyanoskupina;

   n je číslo 0 až 2

   B₂ je atom vodíku;

   Y je methylenová skupina;

   •, ·- ' 4 ·

   4 4

   4 4 4 4 4 m je číslo 0 až 3;

   R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; hydroxyskupina; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; atom halogenu; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina; substituovaná fenylová skupina, přičemž substituent je ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; naftylová skupina; fenoxyskupina; substituovaná fenoxyskupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina a nitroskupina; fenylthioskupina a substituovaná fenylthioskupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina a aminoskupina; a heteroarylová skupina jako pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a imidazolylová skupina; substituovaná heteroarylová skupina, přičemž substituent je ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu; heterocykloalkylová skupina;

   Bi je atom vodíku;

   L je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; alkenylenová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; alkinylenová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; Ci-₄-alkylencyklooalkyl-Ci-₄-alkylenová skupina; C₂_₄-alkenylencykloalky-C₂-₄-alkenylenová skupina; C₂-₄-alkinylencykloalkyl-C₂-4-alkinylenová skupina; Ci-₄-alkylenaryl-Ci_₄-al.kenylenová skupina; C₂-₄-alkylenaryl-Ci_₄-alkenylenová skupina;

   • · • '·· · · ··.»··'·· • · 9 · * .···

   ...···'· ·.· · ······· ··.-.· / 80 ‘ . /XX

   R₃ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž substituent je vybrán z alkoxyskupiny a atomu halogenu; cykloalkylová skupina; substituovaná cykloalkylová skupina, přičemž substituent je vybrán z alkoxyskupiny a atomu halogenu; fenylová skupina; substituovaný fenylová skupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, alkylsulfonylskupina, alkoxyskupina a kyanoskupina; naftylová skupina; substituovaná naftylová skupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina a kyanoskupina; heteroarylová skupina, přičemž heteroarylová skupina je vybrána z množiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a imidazolylová skupina; a substituovaná heteroarylová skupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina a kyanoskupina;

   a její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky upotřebitelné soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří rac- [la, 2a(trans) ] -N- [[[[1,2,3, 4-tetrahydro-6-methoxy1- (fenylmethyl) -2-naftyl] amino]methyl] -4-cyklohexyl]methyl] 2- naftalensulfonamid;

   rac- [la, 2a (trans) ] -N- [[[[[1,2,3, 4-tetrahydro-6-methoxy-l- (fenylmethyl) -2-naftylamino) -5-pentyl] -2-naftalensulfonamid;

   rac- [la, 2a(trans) ] -N- [ [ [ [ [1,2,3, 4-tetrahydro-6-methoxy1- (3-pyridinylmethyl) -2-naftyl] amino]methyl] -4-cyklohexyl] methyl]-2-naftalensulfonamid;

   T. !» · · · · · • · 0 0 · · 0 · ·

   0 0 0 0 0 0 ' ' 0 · 0

   0 0 0 0 .000 0. .0 0.0 00.0.000 0 rac-[Ια,2α(trans)]-Ν-{[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-1-(3-fenylmethyl) -2-naftyl]amino]methyl]-4-cyklohexyl]methyl-2-fluorbenzensulfonamid;

   rac-[la,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-l-fenyl2-naftyl]amino]methyl]-4-cyklohexyl]methyl]-2-naftalensulfon-. amid;

   rac-[la,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy1-(l-propen-3-yl)-2-naftylamino]methyl]-4-cyklohexyl]methyl]benzensulfonamid;

   rac-[la, 2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy1-(3-hydroxypropyl)-2-naftylamino]methyl]-4-cyklohexyl]methyl] benzensulfonamid; a rac-[la, 2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy1-(n-propyl)-2-naftyl]amino]methyl]-4-cyklohexyl]methyl]benzěnsulfonamid.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde solí je hydrochlorid.
4. 4. Sloučenina vzorce 1 kde

   Ri je nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku;

   hydroxyskupina; atom halogenu; alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku substituovaná zbytkem, kterým je atom halogenu; trifluoralkylová skupina; alkylthioskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a

   9 9 «Γ ·· · ·- . (f« · «ν

   ·.· · ·'·' 99 -· · · · · _r. >9.

   9.9 9 ··'.!»' 9 ' ··'··-*--· « - > * *- 9 9 · 9 ' '« · ' '9 9 9 9 9 · ·· '· -=-.-1

   ..... .. . _ ... · 9 9 9 . .9 9 9.. . 9 9'9 9 9 9 9 . .99.. _ ''λ. . 82 . ' d.d- ..' substituovaná alkylthioskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíků, přičemž substituent je ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu jako chloru, bromu, fluoru a jodu, trifluoralkylová skupina a alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; cykloalkoxyskupina obsahující .3 až 8 atomů uhlíku; nitroskupina; aminoskupina; alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; dialkylamino skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; cykloalkylaminoskupina obsahující 4 až 8 atomů uhlíku; kyanoskupina; karboxyskupina; alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku; formylová skupina; karbamoylová skupina; fenylová skupina; substituovaná fenylová skupina, přičemž substituent je ze .skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina a kyanoskupina;

   n je číslo 0 až 2

   B₂ je atom vodíku;

   Y je methylenová skupina . * m je číslo 0 až 3

   R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; hydroxyskupina; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; alkenylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; atom halogenu jako; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku; fenylová skupina; substituovaná fenylová skupina, přičemž substituent je ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluoralkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; naftylová skupina; fenoxyskupina; substituovaná fenoxyskupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová ·'·'·· « · · 9 9 ’·- 9 ,· 9 '· *»· · ♦ * · ♦ ^h-’| · . · 9 . 9 9 9 · 9 V'' 9'.

   ..... ... 9999 999 9999999 · 9 _

   .......-·' · · - 83 skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluoralkylová skupina obsahující.1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina a nitroskupina; fenylthioskupina a substituovaná fenylthioskupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupina a aminoskupina; heteroarylová skupina, jako pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a imidazolylová skupina; substituovaná heteroarylová skupina, přičemž substituent je ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu; heterocykloalkylová skupina;

   Bi je atom vodíku;

   L je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylenová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; alkenylenová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; alkinylenová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku; Ci-₄-alkylencykloalkylCi-₄alkylenová skupina; C₂_₄alkenylencykloalkyl-C₂_₄-alkenylenová skupina; C₂_₄-alkinylencykloalkyl-C₂_₄-alkinylenová skupina; C₂-₄-alkylenaryl-Ci-₄-alkylenová skupina; a C₂-₄alkenylenarylC₂-₄alkenylenová skupina;

   R₃ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž substituent je vybrán z alkoxyskupiny a atomu halogenu; cykloalkylová skupina; substituovaná cykloalkylová skupina, přičemž substituent je vybrán z alkoxyskupiny a atomu halogenu; fenylová skupina; substituovaná fenylová skupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxyskupina a kyanoskupina; naftylová skupina; substituovaná naftylová skupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina a kyanoskupina; heteroarylová skupina, přičemž heteroarylová skupina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, furylová sku00 « 0 • · ' · · . 0 ·.·.· ···.·_- .,··· :'?·)·, ·· . 84 Σ'·..;

   pina, thienylová skupina a imidazolylová skupina; a substituovaná heteroarylová skupina, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina a kyanoskupina,;

   a její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky upotřebitelné soli.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde

   Ri je atom vodíku, alkoxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina nebo alkylaminoskupina;

   Bi a B₂ jsou-atomy vodíku;

   m je číslo 0 až 3;

   n je číslo 1 až 2;

   R₂ je fenylová skupina, substituovaná fenylová- skupina; naftylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina nebo cykloalkylová skupina;

   L je alkylová nebo alkylcykloalkylová skupina;

   R₃ je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina; naftylová skupina nebo heteroarylová skupina;

   a její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky upotřebitelné soli.
6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde heteroarylová skupina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří pyridylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina a imidazolylová skupina.

   »· 9

   I . 9 9--1 » 9 ·:·;·..·. .<

   I 9 9 4 • 1 * · .
7. 7. Sloučenina podle nároku 1. vybraná ze skupiny, kterou tvoří

   9 » · 0 ··.·. a · 9 9

   9;· *,-*« — , 9-9j Λ 9~ ·* • ,'** v* -V '“5 '· -4. ¹ J»-i · - ·

   .....9 ' :· ·.·«·. · ··· • — -9 9—>· 9 >

   999· Ol~!rT <»«,« ··♦· 5* 0# | «Γ·\~

   ζ.'.ρ--i
8. 8. Sloučenina podle nároku “i * * ' -·’

   1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

   0898S®

   - · ·.·>·

   _r _*J£s?2ř . 9 » * *-c.

   iV ^? ZFT⁵^*’ Aá . &* ,ιΓ»
9. 9 7’ Sloučenina .podle nároku 1 - vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

   • · · . 9 · * «9 - · 9 f t

   99 9 « 9 9 9 9 ’ · * 9 9 9 « _w ·:·--’·· ·♦ '« >.·: 9' >·-—C· ~ - -V^W7
10. 10. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny,''kterou tvoří

    -¾¾¾¾¾¾ v-íí&fSžříůž*'^·· t~

    3 ·333 · 37 33 * 3^7,3 '- ~~ /*' X 'i 33J- 3:,.:^ .„ _ »<-· · · · » »· · ······· · > ,·. ; ·,_β í< —V
11. 11 .- Sloučenina podle nároku .1 ..vybraná ze skupiny, ^kterou, tvoří
12. 12; Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří

    4»

    CH₃O· .„.*«. /CS'' ';·.' -d·^‘.f/^^W^WviírW _ λ- <* '*· /·<ρ/:’' ; ·.··.·. ·-;··-· L*ÍLí>vi.:ťáJ>

    CPPp/

    -LSL ;5/á&W . .'í.rřvWřjE.Zř,·,

    ...' pvr^píppppp :/-/¾.

    :'< V:13. SloúčeninaLpodle nároku . 1 /vybraná ze skupiny, ’.íkteroubtvoří :

    ..Lvxris.isí;. . . .....;. ·.. _______ .¾ .... ' 'b//“

    s. /-<· —

    F • •,15. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, .-kterou ..tvoří

    HO^- <35>τ·^ο·>ΐ) «·* ^ja.

    ůi.:

    ^LVÍ“· 'fe A?·,-' ..&5kg5u^^xg,x_&y-. „ ~ ’» y/ib “-v ř-v ^9t **· 11 S ««

    1 1.O·,·.· 1 . .,··: '. ···.i .

    «-Λ» :

    asssů®s/4ď

    -•.'/->•/•••95

    ..991 1c -.9 1.9, ·· 99

    ·.; 17. Sloučenina „podle, nároku 1 vybraná ze skupiny, kterouj-tvoři •Á- .' -·· ' r,7_.

    sw

    F v

    18. Sloučenina-podle nároku 1 vybraná ze skupiny, - kterou -tvoří

    F

    19. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou .. tvoří řf•í

    20. Způsob léčení poruch a chorob souvisejících s NPY receptory typu 5, vy značující se tím, že zahrnuj e podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savcům, kteří takové léčení potřebují.

    ” 21. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch a chorob sou: visej ících s NPY receptory typu 5, vyznačující se

    V* i tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky upotřebitelný nosič.

    “'n

    22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se t i m , že se použije pro léčení poruch nebo chorob způsobených stravovacími poruchami, obezitou, bulimií nervosa, diabetem, dyspilipidimií, hypertenzí, ztrátou paměti, epileptickými záchvaty, migrénou, poruchami spánku, bolestí, pohlavními/reprodukčními poruchami, depresí, úzkostí, mozkovým krvácením, šokem, kongestivním selháním srdce, ucpáním nosu nebo průjmem.