RU2228927C2 - Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy - Google Patents

Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy Download PDF

Info

Publication number
RU2228927C2
RU2228927C2 RU2002101935/04A RU2002101935A RU2228927C2 RU 2228927 C2 RU2228927 C2 RU 2228927C2 RU 2002101935/04 A RU2002101935/04 A RU 2002101935/04A RU 2002101935 A RU2002101935 A RU 2002101935A RU 2228927 C2 RU2228927 C2 RU 2228927C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
methylene
group
aryl
alkyl
Prior art date
Application number
RU2002101935/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002101935A (ru
Inventor
Скотт Л. ДАКС (US)
Скотт Л. Дакс
Джеймс МакНАЛЛИ (US)
Джеймс МакНАЛЛИ
Марк ЯНГМАН (US)
Марк ЯНГМАН
Original Assignee
Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. filed Critical Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.
Publication of RU2002101935A publication Critical patent/RU2002101935A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2228927C2 publication Critical patent/RU2228927C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

Изобретение относится к новым производным аминов или амидов общей формулы А
Figure 00000001
где R1 – водород, гидрокси, галоген, С1-8алкил, С1-8алкокси, трифторалкил, С1-8алкилтио и другие; n равно 1-2; В1 и В2 - водород либо В1 и В2 представляют метилен и, взятые вместе, они образуют шестичленное кольцо, или один из В1 и В2 представляет водород, тогда как второй представляет метилен и, взятые вместе, они образуют пятичленное кольцо; m равно 0-3; R2 – водород, гидрокси, С1-6алкил, С2-6алкенил, галоген, С3-7циклоалкил, фенил и другие; L – С1-8алкилен, С2-10алкенилен, С2-10алкинилен, С3-7циклоалкилен и другие; Y - метилен или карбонил; Z – арил, N-сульфонамидо, ариламидо, арилуреидо и другие; R3 - С1-6алкил, циклоалкил, нафтил, гетероарил и другие; R4 – водород, С1-8алкил, С1-8алкокси, гидрокси, галоген, циано и другие; R5 – водород, С1-8алкил, С1-8алкилкарбонил, ароил, карбамоил и другие; R6 - водород или С1-8алкил; р и q равны 1-3. Соединения формулы А представляют собой лиганды для рецептора Y5 нейропептида NPY и могут быть использованы в медицине для лечения расстройств центральной нервной системы. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к серии аминовых и амидных производных, к фармацевтическим композициям, содержащим эти производные, и к промежуточным соединениям, используемым для их получения. Соединения настоящего изобретения представляют собой лиганды для рецептора Y5 нейропептида Y (NPY5), то есть рецептора, который ассоциируется с рядом расстройств центральной нервной системы и патологических состояний. Кроме того, многие соединения настоящего изобретения способствуют снижению потребления пищи у грызунов, используемых в качестве модели питания.
Предпосылки изобретения
Регуляция и функция центральной нервной системы млекопитающих осуществляется под контролем серии независимых друг от друга рецепторов, нейронов, нейротрансмиттеров и белков. Нейроны играют жизненно важную роль в этой системе, и в ответ на внешнюю или внутреннюю стимуляцию они реагируют путем высвобождения нейротрансмиттеров, которые связываются co специфическими белками. Типичные примеры эндогенных нейротрансмиттеров с небольшим размером молекул, таких как ацетилхолин, адреналин, норэпинефрин, допамин, серотонин, глутамат и гамма-аминомасляная кислота, хорошо известны, поскольку они являются специфическими рецепторами, распознающими указанные соединения в качестве лигандов ("The Biochemical Basis of Neuropharmacology", Sixth Edition, Cooper, J.R.; Bloom, F.E.; Roth, R.H. Eds., Oxford University Press, New York, NY 1991).
Появляется все больше свидетельств, что, помимо эндогенных нейротрансмиттеров с небольшим размером молекул, существенную роль в функционировании нейронов играют нейропептиды. В настоящее время предполагается, что нейропептиды локализуются, вероятно, вместе с более чем половиной из 100 миллиардов нейронов центральной нервной системы человека. Кроме человека, нейропептиды были обнаружены у некоторых других видов животных. В некоторых случаях, состав этих пептидов является достаточно однородным у разных видов животных. Обнаружение этого факта дает основание предположить, что функция нейропептидов является жизненно важной и не подвергается эволюционным изменениям. Кроме того, нейропептиды, в отличие от нейротрансмиттеров с небольшим размером молекул, обычно синтезируются нейронной рибосомой. В некоторых случаях, активные нейропептиды продуцируются как часть более крупного белка, которая ферментативно процессируется с образованием активного вещества. Исходя из указанных отличий по сравнению с нейротрансмиттерами небольших размеров, можно разработать новые стратегии на основе нейропептидов, направленные на лечение заболеваний и расстройств ЦНС. В частности, агенты, которые влияют на связывание нейропептидов с их соответствующими рецепторами или способствуют усилению ответов, опосредованных нейропептидами, являются потенциальными средствами для лечения заболеваний, ассоциированных с нейропептидами.
Существует ряд заболеваний, ассоциируемых с комплексной системой независимых друг от друга рецепторов и лигандов в центральной нервной системе, и такими заболеваниями являются нейродегенеративные болезни, патологические состояния, такие как тревога, депрессия, боли и шизофрения, и патологические состояния, которые включают метаболический компонент, а именно ожирение. Указанные состояния, расстройства и заболевания подвергаются лечению небольшими молекулами и пептидами, которые модулируют ответ нейронов на эндогенные нейротрансмиттеры.
Одним из примеров нейропептидов такого класса является нейропептид Y (NPY). NPY впервые был выделен из головного мозга свиньи (Tatemoto, К. et al. Nature 1982, 296, 659) и было показано, что он является структурно сходным с другими членами семейства панкреатических полипептидов (РР), таких как пептид YY, который синтезируется, главным образом, эндокринными клетками кишечника, и панкреатический полипептид, который синтезируется поджелудочной железой. Нейропептид Y представляет собой белок из одного пептида, который состоит из тридцати шести аминокислот, содержащих амидированный С-конец. Аналогично другим членам семейства панкреатических полипептидов, NPY имеет отличающуюся конформацию, которая состоит из N-концевой полипролиновой спиральной области и амфифильной α-спирали, соединенные характерной РР-складкой (Vladimir, S. et al. Biochemistry 1990, 20, 4509). Кроме того, были определены последовательности NPY у разных видов животных, и все они обнаруживали высокую степень аминокислотной гомологии с белком человека (>94% у крыс, собак, кроликов, свиней, коров, овец) (см. Larhammar, D. in "The Biology of Neuropeptide Y and Related Peptides", Colmers, W.F. & Wahlestedt, C. Eds., Humana Press, Totowa, NJ 1993).
Были идентифицированы и классифицированы эндогенные рецепторные белки, которые связываются с NPY и с родственными пептидами в качестве лигандов, и некоторые из этих белков были клонированы и экспрессированы. В настоящее время было выявлено шесть различных подтипов рецепторов [Y1, Y2, Y3, Y4 (PP), Y5, Y6 (ранее называемых рецептором Y5)], отличающихся по своему профилю связывания, фармакологическому применению и/или составу, если они известны (Wahlestedt, С. et al. Ann. NY Acad. Sci. 1990, 611, 7; Larhammar, D. et al. J. Biol. Chem. 1992, 267, 10935; Wahlestedt, С. et al. Regul. Pept. 1986, 13, 307; Fuhlendorff, J.U. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 182; Grundemar, L. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 258, 633; Laburthe, M. et al. Endocrinology 1986, 118, 1910; Castan, I. et al. Endocrinology 1992, 131, 1970; Gerald С. et al. Nature 1996, 382, 168; Weinberg, D.H. et al. Journal of Biological Chemistry 1996, 271, 16435; Gehlert, D. et al. Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 295; Lundberg J.M. et al. Trends in Pharmaceuticals Sciences 1996, 17, 301). Большинство, а вероятно, и все белки рецепторов NPY принадлежат к семейству так называемых связанных с G-белком рецепторов (GPCR). Рецептор нейропептида Y5, т.е. предполагаемый GPCR, связывается, под действием аденилатциклазы, с циклическим монофосфатом аденозина (сАМР), негативно регулируя его клеточные уровни (Gerald С. et al. Nature 1996, 382, 168; Gerald, С. et al. PCT WO 96/16542). Так, например, NPY ингибирует форсколин-стимулированное продуцирование/уровни сАМР в нейробластомной клеточной линии. Лиганд Y5, который имитирует NPY этим способом, является агонистом, а лиганд, который конкурентно отменяет NPY-ингибирование форсколин-стимулируемого продуцирования сАМР, является антагонистом.
Сам нейропептид Y является архетипичным субстратом для рецепторов NPY и их связывание может помочь выявить ряд фармакологических и биологических эффектов in vitro и in vivo. При введении в головной мозг живых животных (интрацеребровентрикулярно (i.c.v.) или в миндалевидное тело), NPY вызывает анксиолитические эффекты у животных с разработанными моделями тревожных состояний, такими как каскадный плюс-лабиринт, наказание по Фогелю с лишением питья и парадигм конфликта "запрещение-давление" Геллера-Сейфтера (Heilig M. et al. Psychopharmacology 1989, 98, 524; Heilig M. et al. Reg. Peptides 1992, 41, 61; Heilig M. et al. Neuropsycho-pharmacology 1993, 8, 357). Было предположено, что такие соединения, которые имитируют NPY, могут быть использованы для лечения анксиолитических расстройств.
Иммунореактивность нейропептида Y заметно снижается в цереброспинальной жидкости у пациентов с доминирующей депрессией и у пациентов, склонных к суициду (Widdowson P.S. et al. Journal of Neurochemistry 1992, 59, 73), и крысы, обработанные трициклическими антидепрессантами, обнаруживают значительное увеличение уровней NPY по сравнению с контрольной группой (Heilig M. et al. European Journal of Pharmacology 1988, 147, 465). Обнаружение этого факта дает основание предположить, что неадекватный NPY-ответ может играть определенную роль в некоторых депрессивных состояниях и что соединения, которые регулируют NPY-эргическую систему, могут быть использованы для лечения депрессии.
Нейропептид Y способствует улучшению памяти и работоспособности, как было показано на модели обучения животных (Flood J.F. et al. Brain Research 1987, 421, 280), а потому он может служить в качестве стимулятора познавательной способности для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), а также ассоциированных со СПИД’ом и старческого слабоумия.
Повышенные уровни NPY в плазме присутствовали у животных и человека, испытывающих эпизоды высокой активности симпатических нервов, такие как хирургическая операция, роды и геморрагия (Morris, M.J. et al. Journal of Autonomic Nervous System 1986, 17, 143). Таким образом, химические вещества, которые приводят к изменению NPY-эргической системы, могут быть использованы для ослабления мигрени, болей и стрессовых состояний.
Нейропептид Y также опосредует эндокринные функции, такие как высвобождение лютенизирующего гормона (ЛГ) у грызунов (Kalra, S.P. et al. Frontiers in Neuroendocrinology 1992, 13, 1). Поскольку ЛГ имеет жизненно важное значение для овуляции у млекопитающего, то соединение, которое имитирует действие NPY, может быть использовано для лечения бесплодия, особенно у женщин с дефектами так называемой лютеиновой фазы.
Нейропептид Y является сильным стимулятором потребления пищи, и его инъекция, в количестве, по крайней мере, одной биллионной грамма, непосредственно в ЦНС вызывает у крыс повышение аппетита и переедание (Clark, J.T. et al. Endocrinology 1984, 115, 427; Levine, A.S. et al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley, B.G. et al. Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley, B.G. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Таким образом, NPY обладает действием, возбуждающим аппетит у грызунов, но он не обладает анксиогенным действием при интрацеребровентрикулярном введении, и такой антагонизм нейропептидных рецепторов может быть использован для лечения диабета и расстройств аппетита, таких как ожирение, нервно-психическая анорексия и нервно-психическая булимия.
В последние годы был обнаружен и разработан ряд сильных структурно отличающихся низкомолекулярных антагонистов Y1 (Hipskind, P.A. et al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1-10; Rudolf, К. et al. Eur. J. Pharmacol. 1994, 271, R11; Serradeil-Le Gal, C. et al. FEBS Lett. 1995, 362, 192; Wright, J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1809; Poindexter G.S. et al., патент США №5668151; Peterson, J.M. et al. WO 9614307 (1996)). Однако, несмотря на заявленную активность у грызунов, используемых в качестве модели потребления пищи, остается неясным, можно ли ингибирование реакции потребления пищи отнести за счет антагонизма рецептора Y1.
Некоторые фундаментальные исследования дают все основания предположить, что за индуцирование NPY-стимулируемого потребления пищи у животных ответственен не классический рецептор Y1, а "атипический" рецептор Y1 и/или рецептор Y5. Было показано, что несмотря на недостаточное связывание с классическим рецептором Y1, фрагмент NPY, NPY2-36 является сильным индуктором потребления пищи (Stanley, E.G. et al. Peptides 1992, 13, 581). И наоборот, сообщалось, что сильный и селективный агонист Y1 является неактивным в стимуляции потребления пищи у животных (Kirby, D.A. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4579). Сообщалось также, что селективный активатор рецептора Y5, [D-Trp32] NPY, который имеет большее отношение к описанному здесь изобретению, стимулирует потребление пищи при его инъекции в гипоталамус крыс (Gerald, С. et al. Nature 1996, 382, 168). Поскольку очевидно, что [D-Trp32] NPY является полным агонистом рецептора Y5 и при этом не обладает заметной Y1-активностью, было высказано предположение, что рецептор Y5 ответственен за реакцию в виде повышенного потребления пищи. В соответствии с этим соединения, которые являются антагонистами рецептора Y5, должны эффективно ингибировать потребление пищи, особенно стимулируемое NPY.
Ряд структурно отличающихся соединений, которые являются антагонистами рецептора Y5, были описаны в различных публикациях. В РСТ WO 97/19682 описаны арилсульфонамиды и сульфамиды, полученные из арилалкиламинов и являющиеся антагонистами Y5, и сообщалось, что они снижают потребление пищи у животных. В РСТ WO 97/20820, РСТ WO 97/20822 и в РСТ 97/20823 также заявлены сульфонамиды, которые содержат гетероциклические системы, такие как хиназолин-2,4-диазирины, и которые, как сообщалось, являются антагонистами Y5 и снижают потребление пищи. В РСТ WO 99/10330 заявлена серия гетероциклических кетонов, являющихся антагонистами рецептора Y5 NPY. В РСТ WO 99/01128 заявлены некоторые производные диарилимидазола, представляющие собой новый класс специфических лигандов NPY. В РСТ WO 98/35944 заявлена серия α-алкокси- и α-тиоалкоксиамидов, являющихся антагонистами рецептора Y5 NPY. В РСТ WO 98/35957 заявлена серия амидных производных, являющихся селективными антагонистами рецептора нейропептида Y, однако, эти соединения структурно отличаются от соединений настоящего изобретения. Описанные амиды и амины настоящего изобретения являются новыми молекулами, которые могут иметь мотивы связывания и отличаются от этих и других лигандов Y5, описанных в патентных заявках или публикациях.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы А
Figure 00000002
где R1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидрокси; галогена; C1-8алкила; замещенного C1-8алкила, где заместитель выбран из галогена, такого как хлор, бром, фтор и иод; C1-8алкокси; замещенного C1-8алкокси, где заместитель выбран из галогена, такого как хлор, бром, фтор и иод; трифторалкила; C1-8алкилтио; замещенного C1-8алкилтио, где заместитель выбран из галогена, такого как хлор, бром, фтор и иод, трифторС1-8алкила и C1-8алкокси; С3-6циклоалкила; С3-8циклоалкокси; нитро; амино; C1-6алкиламино; С1-8диалкиламино; С4-8циклоалкиламино; циано; карбокси; С1-5алкоксикарбонила; С1-5алкилкарбонилокси; формила; карбамоила; фенила и замещенного фенила, где заместитель выбран из галогена, гидроксила, нитро, амино и циано;
n равно 1-2;
B1 представляет водород;
B2 представляет водород;
либо B1 и B2 могут представлять метилен и, взятые вместе, образовывать пяти- или шестичленное кольцо;
m равно 0-3;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидрокси; C1-6алкила; С2-6алкенила; галогена, такого как фтор и хлор; С3-7циклоалкила; фенила; замещенного фенила, где заместитель выбран из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, трифторС1-8алкила, циано, нитро, амино, C1-6алкиламино и C1-6диалкиламино; нафтила; замещенного нафтила, где заместитель выбран из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, трифторС1-6алкила, циано, нитро, амино, C1-6алкиламино и C1-6диалкиламино; фенокси; замещенного фенокси, где заместитель выбран из галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, трифторС1-6алкила, циано и нитро; гетероарильной группы, такой как пиридил, пиримидил, фурил, тиенил и имидазолил; замещенного гетероариала, где заместитель выбран из C1-6алкила и галогена; и гетероциклоалкила, такого как пирролидино или пиперидино;
Y представляет метилен (-CH2-) или карбонил (С=О);
L выбран из группы, состоящей из
C1-8алкилена; С2-10алкенилена; С2-10алкинилена;
С3-7циклоалкилена;
С3-7циклоалкилС1-4алкилена;
арилС1-4алкилена;
α-аминоС4-7алкилена;
Figure 00000003
(N-метилен)пиперидин-4-ила;
Figure 00000004
(N-метилен)пиперазин-4-ила;
Figure 00000005
(N-метилен)пирролидин-3-ила;
Figure 00000006
(N-метилен)-4-ацетилпиперидин-4-ила;
Figure 00000007
и (N-метилен)пиперидин-4,4-диила;
Figure 00000008
Z выбран из группы, состоящей из
арила;
Figure 00000009
N-сульфонамидо;
Figure 00000010
N-(арил)сульфонамидо;
Figure 00000011
ариламидо;
Figure 00000012
арилуреидо;
Figure 00000013
арилацетамидо;
Figure 00000014
(арилокси)карбониламино;
Figure 00000015
2,3-дигидpo-2-oкco-1H-бeнзимидaзoл-1-илa;
Figure 00000016
и 1-арил-2,3-дигидро-4-оксоимидазол-5,5-диила;
Figure 00000017
В каждом случае арильная группа может быть замещена, как указано.
R3 независимо выбран из группы, состоящей из C1-8алкила; замещенного C1-8алкила, где заместитель выбран из C1-8алкокси и галогена; циклоалкила; замещенного циклоалкила, где заместитель выбран из C1-8алкокси и галогена; нафтила; замещенного нафтила, где заместитель выбран из галогена, нитро, амино и циано; гетероарила, где гетероарильная группа выбрана из пиридила, пиримидила, фурила, тиенила и имидазолила; и замещенного гетероарила, где заместитель выбран из галогена, нитро, амино и циано;
R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-8алкила; замещенного C1-8алкила, где заместитель выбран из алкокси и галогена; гидрокси; галогена; циано; нитро; амино; C1-8алкиламино и С1-8диалкиламино; C1-8алкокси; замещенного C1-8алкокси, где заместителем является галоген; гидрокси; галогена; циано; нитро; амино; C1-8алкиламино и С1-8диалкиламино;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C1-8алкила; С1-8алкилкарбонила; ароила; карбамоила; амидино; (С1-8алкиламино)карбонила; (ариламино)карбонила и арилС1-8алкилкарбонила;
R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-8алкила;
p равно 1-3;
q равно 1-3;
и к их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, при условии, что
если L представляет С1-8алкилен; С2-10алкенилен; С2-10алкинилен; С3-7циклоалкилен; С3-7циклоалкилС1-4алкилен; арилС1-4алкилен или α-аминоалкилен,
то Z представляет фенил, N-сульфонамидо или N-(арил)сульфонамидо;
если L представляет (N-метилен)пиперазин-4-ил,
то Z представляет фенил или нафтил;
если L представляет (N-метилен)пирролидин-3-ил или (N-метилен)пиперидин-4-ил,
то Z представляет N-сульфонамидо, N-(арил)сульфонамидо, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил; бензамидо, фенилуреидо, фенилацетамидо или (фенокси)карбониламино;
если L представляет (N-метилен)-4-ацетилпиперидин-4-ил,
то Z представляет фенил или нафтил, a Y представляет карбонил;
если L представляет (N-метилен)пиперидин-4,4-диил,
то Z представляет 1-арил-2,3-дигидро-4-оксоимидазол-5,5-диил, а Y представляет карбонил;
а если B1 и B2 оба представляют метилен, образуя тем самым шестичленное кольцо (аминотетралин), и если L выбран из группы, состоящей из C1-8алкилена; С2-10алкенилена; С2-10алкинилена или арилС1-4алкилена,
то Z не может представлять N-сульфонамидо, N-(арил)сульфонамидо или фенил;
все энантиомеры и диастереомеры соединений формулы А являются частью настоящего изобретения, как и их фармацевтически приемлемые соли.
Из соединений настоящего изобретения предпочтительными являются соединения, где B1 и В2 образуют шестичленное кольцо, a m=1-3.
Если это не оговорено особо, то используемые здесь термины "алкил" и "алкокси", независимо от того, используются они отдельно или как часть группы-заместителя, означают прямые и разветвленные цепи, имеющие 1-8 атомов углерода. Так, например, алкильными радикалами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-метил-3-бутил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, неопентил, гексил, 1-метилпентил, 3-метилпентил. Алкоксирадикалами являются оксиэфиры, образованные из ранее описанных прямых или разветвленных алкильных групп. Термин "арил" означает фенил и нафтил, а "ароил" означает арилацил. Термин "ацил" означает C1-8алкилкарбонил. Термин "галоген", если это не оговорено особо, означает бром, хлор, фтор и иод. Термин "циклоалкил" означает циклоалкильные группы, имеющие 3-7 атомов углерода. Что касается заместителей, то термин "независимо" означает, что если возможно присутствие более чем одного из таких заместителей, то указанные заместители могут быть одинаковыми или различными.
Соединения настоящего изобретения, которые содержат основную часть, могут быть превращены в соответствующие кислотно-аддитивные соли методами, известными специалистам. Подходящими кислотами, которые могут быть использованы для этой цели, являются хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, перхлорная, серная, азотная, фосфорная, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бензойная, коричная, миндальная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, циклогексансульфамовая, салициловая, 2-феноксибензойная, 2-ацетоксибензойная или сахарин и т.п. В основном, указанные кислотно-аддитивные соли могут быть получены реакцией свободного основания соединений формулы А с кислотой и выделения соли.
Фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений, описанных здесь в соответствии с изобретением в качестве активного ингредиента, могут быть получены путем тщательного смешивания указанного соединения или соединений с фармацевтическим носителем стандартными методами приготовления фармацевтических композиций. Носитель может иметь большое число различных форм в зависимости от требуемого способа введения (например, перорального, парентерального). Так, например, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящими носителями и добавками являются вода, гликоли, масла, спирты, отдушки, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; для твердых пероральных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящими носителями и добавками являются крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие, дезинтеграторы и т.п. Твердые препараты для перорального введения могут быть также покрыты веществами, такими как сахара, либо они могут иметь энтеросолюбильное покрытие для модуляции главного участка абсорбции. Для парентерального введения носитель обычно состоит из стерилизованной воды, а для улучшения растворимости или консервирующих свойств в него могут быть добавлены и другие ингредиенты. Суспензии или растворы для инъекций могут быть также получены с использованием водных носителей вместе с подходящими добавками.
Для лечения расстройств центральной нервной системы описанные здесь фармацевтические композиции, в основном, содержат от 1 до около 1000 мг активного ингредиента на дозу; при этом может быть введена одна или несколько доз в день. Определение оптимальных доз и частоты введения доз для лечения конкретного патологического состояния или расстройства может быть проведено экспериментально на основе указанных данных, относящихся к лечению расстройств центральной нервной системы. Предпочтительная доза составляет 1-100 мг/кг.
В качестве модуляторов рецептора NPY5 соединения формулы А могут быть использованы для лечения расстройств питания, таких как ожирение, нервно-психическая анорексия и нервно-психическая булимия, и аномальных состояний, таких как эпилепсия, депрессия, тревожное состояние и нарушение сексуальных/репродуктивных функций, при которых может быть использована модуляция рецептора NPY5. Эти соединения конкурируют с эндогенными лигандами NPY и PYY и, возможно, с неэндогенными лигандами и связываются с рецептором NPY5. Кроме того, эти соединения демонстрируют антагонистическую активность посредством ингибирования действия NPY при связывании с рецептором Y5.
Описанные здесь соединения представляют собой лиганды рецептора NPY5, однако, они не ограничиваются лишь своим фармакологическим или биологическим действием, что обусловлено их связыванием с указанным рецептором нейропептида или с любым рецептором нейропептида, рецептором нейтротрансмиттера или рецептором, связанным с G-белком. Так, например, описанные здесь соединения могут также связываться с рецепторами допамина или серотонина. Описанные здесь соединения могут быть использованы для регуляции метаболических и эндокринных функций, а в частности функций, ассоциированных с питанием, а поэтому они могут быть использованы для лечения ожирения. Кроме того, описанные здесь соединения могут быть использованы для модуляции других эндокринных функций, а в частности функций, контролируемых гипофизом и гипоталамусом, а следовательно, они могут быть использованы для лечения ановуляции/бесплодия, обусловленных недостаточным высвобождением лютеинизирующего гормона (ЛГ) или нарушением лютеиновой фазы.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы А. Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, используемым при получении соединений формулы А.
Конкретными примерами предпочтительных соединений формулы А являются:
Figure 00000018
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Подробное описание изобретения
Амины и амиды формулы А настоящего изобретения синтезируют несколькими различными способами химического синтеза, описанными в схемах 1-26, каждый из которых состоит из нескольких последовательных химических операций, которые могут быть проведены, в основном, как описано ниже. В случае, когда B1 и B2, взятые вместе, образуют шестичленное кольцо или пятичленное кольцо (аминотетралин или аминоиндан соответственно), общий синтез предусматривает проведение следующих стадий, таких как:
- Введение α-заместителя в ядро тетралона (или инданона)
- Превращение в соответствующий α-замещенный β-аминотетралин (или α-замещенный аминоиндан)
- Ацилирование аминотетралина (или аминоиндана) с получением амидов формулы А
- Восстановление с получением аминов формулы А.
В различных стадиях синтеза могут быть необходимы манипуляции с защитными группами.
В случае, если B1 и В2 представляют водород, общий способ синтеза состоит из следующих операций:
- Введения α-заместителя в фенилацетонитрил
- Восстановления до соответствующего β-замещенного фенетиламина
- Ацилирования указанного фенетиламина с получением амидов формулы А
- Восстановление до аминов формулы А.
В различных стадиях синтеза может потребоваться проведение манипуляций с защитными группами.
В основном, предпочтительно, чтобы соответствующий продукт каждой стадии этого способа был отделен от других компонентов реакционной смеси и подвергнут очистке, а затем использован в качестве исходного соединения в последующей стадии. Типичными методами разделения являются выпаривание, экстракция, осаждение и фильтрация. Типичными методами очистки являются колоночная хроматография (Still, W.C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), тонкослойная хроматография, кристаллизация и дистилляция. Структуры конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных соединений подтверждают спектроскопическими, спектрометрическими и аналитическими методами, включая ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрию (МС) и жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). В описании получения соединений настоящего изобретения типичными примерами эфирных растворителей являются этиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; типичными углеводородными растворителями являются бензол, толуол, гексан и циклогексан, а характерными галогенуглеводородными растворителями являются дихлорметан и дихлорэтан. В тех случаях, когда продукт выделяют в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено методами, известными специалистам. В тех случаях, когда данный продукт выделяют в виде кислотно-аддитивной соли, эта соль может содержать один или несколько эквивалентов кислоты.
В частности, соответствующим образом замещенный β-тетралон (II) подвергают реакции с ариловым или гетероариловым альдегидом в присутствии основания, такого как пиперидин, в инертном галогенуглеводородном, эфирном или углеводородном растворителе, таком как бензол, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, с получением соответствующего α-бензилиденил-β-тетралона или α-гетероарилметилиденил-β-тетралона (III). Этот β-тетралон (III) растворяют в инертном углеводородном, эфирном, сложноэфирном или спиртовом растворителе, таком как метанол, и подвергают реакции с газообразным водородом под давлением в пределах от атмосферного давления до 100 фунт/кв.дюйм (600 кПа), в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на угле. Реакцию осуществляют при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, с получением нужного α-замещенного β-тетралона (IV) (схема 1).
Альтернативный метод получения α-замещенных β-тетралонов (IV) предусматривает проведение реакции соответствующим образом замещенного β-тетралона (II) с основанием, таким как пирролидин, в инертном галогенуглеводородном растворителе, таком как дихлорметан, или в углеводородном растворителе, таком как бензол, в условиях Дина-Старка (с удалением воды) или в спиртовом растворителе, таком как метанол, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, с получением енамина (V). Алкилирование енамина (V) осуществляют его реакцией с бензил-, гетероциклоалкил- или аллилгалогенидом в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, с получением соли α-замещенного β-иминия (VI). Гидролиз соли (VI) с получением нужного α-замещенного β-тетралонового продукта (IV) осуществляют реакцией соли (VI) с водой и неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная или ледяная уксусная кислота, в инертном углеводородном, эфирном, спиртовом или галогенуглеводородном растворителе, таком как метанол и дихлорметан или в их смеси (Схема 1).
Figure 00000076
Полученные α-замещенные β-тетралоны (IV) превращают в соответствующие аминотетралины реакцией с аммониевой солью, такой как ацетат аммония, в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, например, в инертном галогенуглеводородном, углеводородном, эфирном или спиртовом растворителе, таком как метанол, с получением цис-аминотетралина (VII). В некоторых случаях также образуется транс-аминотетралин (VIII) в виде побочного продукта; обе серии диастереомеров являются частью настоящего изобретения. Эти аминотетралины (VII) могут быть также выделены в виде кислотно-аддитивных солей путем обработки органической или неорганической кислотами, такой как, например, трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота (Схема 2).
Figure 00000077
Figure 00000078
Соединения, где m=0, получают из соответствующим образом замещенного аминотетралина (VII; m=0), используя 1-тетралоны в качестве исходных соединений, в соответствии с последовательностью синтеза, показанной на схеме 2а.
Figure 00000079
Замещенные фенетиламины (XI) получают реакцией соответствующим образом замещенного фенилацетонитрила (IX) с ариловым или гетероариловым альдегидом в присутствии основания, такого как метоксид натрия, в инертном спиртовом растворителе, таком как метанол, при температуре в пределах от комнатной до температуры дефлегмации, с получением α,β-ненасыщенного нитрила (X). После восстановления нитрила (X), например, реакцией с газообразным водородом в присутствии катализатора на основе окиси платины под давлением в пределах от атмосферного давления до около 100 фунт/кв.дюйм (600 кПа), в инертном растворителе, таком как водный спирт, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, получают β-замещенный фенетиламин (XI). Альтернативно, реакцией фенилацетонитрила (X) с арилалкил-, гетероарилалкил- или алкилгалогенидом, например, таким как аллилбромид, в присутствии основания, такого как метоксид натрия или гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил соответственно, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, получают α-замещенный фенилацетонитрил (XII). Последующее восстановление нитрила (XII), например, путем гидрогенолиза приводит к образованию β-замещенного фенетиламина (XI) (Схема 3).
Figure 00000080
β-Аминотетралины (VII) и фенетиламины (XI), описанные выше, ацилируют подходящими методами амидирования (см. Gross & Meienhofer, Eds., "The Peptides", Vols 1-3, Academic Press, New York, NY, 1979-1981). Карбоновую кислоту превращают в активированный сложный эфир методами пептидного синтеза, известными специалистам, а затем проводят реакцию с аминотетралином (VII) или фенетиламином (XI), в результате чего получают соответствующие амиды.
Так, например, карбоновую кислоту, такую как транс-4-(2-фторбензолсульфонамидо)метилциклогексанкарбоновая кислота или 4-(трет-бутоксикарбонил)аминометилциклогексанкарбоновая кислота, подвергают реакции с HBTU (гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония) и соответствующим фенетиламином (XI) в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, в результате чего получают амид (XIII) или амид (XIV) соответственно. После отщепления защитной группы ВОС (бутоксикарбонил) от карбамата (XIV) с использованием трифторуксусной кислоты получают свободный амин, который затем подвергают сульфонилированию с получением амида (XIII).
N-Замещенные фенетиламиновые соединения А в соответствии с изобретением получают путем восстановления амида (XIII) реакцией с подходящим восстановителем, таким как боран-тетрагидрофурановый комплекс или алюмогидрид лития в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации. Конечный продукт может быть выделен в виде кислотно-аддитивной соли после обработки подходящим органическим растворителем, таким как трифторуксусная кислота, или неорганическим растворителем, таким как хлористоводородная кислота (Схема 4).
Figure 00000081
Аналоги аминотетралина (каждый из B1 и B2 представляет метилен) получают методом химического синтеза, описанным выше, за исключением того, что исходное соединение фенетиламин (XI) заменяют аминотетралином (VII) (Схема 5).
Figure 00000082
Соединения формулы А, в которых Z=2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил и L=(N-метилен)пиперидин-4-ил получают из β-аминотетралинов (VII) или фенетиламинов (XI) и [4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты (Схемы 6-7). Так, например, 4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин подвергают реакции со сложным эфиром бромуксусной кислоты, таким как этилбромацетат, в присутствии аминового основания, такого как диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, в результате чего получают этил[4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин-1-ил]ацетат. Этот сложный эфир подвергают гидролизу в основных условиях, например, обработкой гидроксидом натрия в присутствии спиртового раствора, такого как водный метанол, в результате чего, после подкисления неорганической или органической кислотой, например, такой как хлористоводородная или уксусная кислота, получают [4-(2-кето-1-бензимидазолинил)пиперидин-1-ил]уксусную кислоту. Эту карбоновую кислоту подвергают реакции непосредственно с β-аминотетралинами (VII) или фенетиламинами (XI) в присутствии аминового основания и в условиях пептидного синтеза, описанного выше, в результате чего получают бензимидазолиноны (XVII) и (XVIII) формулы А, где Y=карбонил и L=(N-метилен)пиперидин-4-ил (Схемы 6-7).
Figure 00000083
Figure 00000084
Соединения формулы А, где Y=метилен, L=(N-метилен)пиперидин-4-ил и Z=2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил, получают путем восстановления амида (XVII) и амида (XVIII) реакцией с подходящим восстановителем, таким как боран-тетрагидрофурановый комплекс или алюмогидрид лития, как описано выше. С использованием аминотетралина (VII) в качестве исходного соединения получают продукты (XIX) (Схема 8), а с использованием фенетиламинов получают аналогичные амины (XX) (Схема 9).
Figure 00000085
Figure 00000086
Соединения формулы А, где Y=карбонил, L=(N-метилен)пиперазин-4-ил и Z=фенил, получают реакцией фенилпиперазина со сложным эфиром галогенуксусной кислоты, таким как, например, этилбромацетат, в присутствии аминового основания, такого как диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации с получением этил(4-арилпиперазин-1-ил)ацетата. Этот сложный эфир подвергают гидролизу в основных условиях, например, обработкой гидроксидом натрия в водном метаноле, в результате чего, после подкисления неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная или уксусная кислота, получают (4-арилпиперазин-1-ил)уксусную кислоту. Эту карбоновую кислоту подвергают реакции с β-аминотетралинами (VII) или фенетиламинами (XI) в присутствии основания, такого как триэтиламин, в условиях пептидного синтеза, описанного выше, в результате чего получают арилпиперидины (XXI) и (XXII) соответственно формулы А, где Y=карбонил, L=(N-метилен)пиперазин-4-ил и Z=арил или замещенный арил (Схемы 10-11).
Figure 00000087
Figure 00000088
Соединения формулы А, где Y=метилен, L=(N-метилен)пиперазин-4-ил и Z=арил, получают восстановлением амидов (XXI) и (XXII) реакцией с подходящим восстановителем, таким как боран-тетрагидрофурановый комплекс или алюмогидрид лития (см. Схему 9), с получением аминотетралинов (XXIII) и фенетиламинов (XIV) соответственно (Схемы 12-13).
Figure 00000089
Figure 00000090
Заменяя 4-арилпиперазины 4-арилпиперидинами в Схемах 10 и 11, получают тетралинамиды (XXV) и фенетиламиды (XXVI) формулы А, где L=(N-метилен)пиперидин-4-ил, Z=арил и Y=карбонил (Схемы 14-15).
Figure 00000091
Figure 00000092
Независимо восстановлением амидов (XXV) и (XXVI) восстановителем, таким как боран-тетрагидрофурановый комплекс, получают амины (XXVII) и (XXVIII) формулы А, где L=(N-метилен)пиперидин-4-ил, Z=арил и Y=метилен (Схема 16).
Figure 00000093
Соединения формулы А, где Y=карбонил, L=(N-метилен)пирролидин-3-ил и Z=N-(арил)сульфонамидо, получают реакцией соответствующим образом защищенного аминопирролидина, такого как (3-трет-бутоксикарбониламино)пирролидина со сложным эфиром галогенуксусной кислоты, например, таким как этилбромацетат, в присутствии аминового основания, такого как диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, с получением этил[(3-трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]ацетата. Этот сложный эфир подвергают гидролизу в основных условиях, например, обработкой гидроксидом натрия в водном метаноле, в результате чего, после подкисления неорганической или органической кислотой, например, такой как хлористоводородная или уксусная кислота, получают [(3-трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил]уксусную кислоту. Эту карбоновую кислоту подвергают реакции с β-аминотетралинами (VII) или фенетиламинами (XI) в присутствии основания, например, такого как триэтиламин, в условиях пептидного синтеза, описанного выше, в результате чего получают тетралинамиды (XXIX) и фенетиламиды (XXX) соответственно. После обработки органической или неорганической кислотой, например, такой как трифторуксусная кислота и хлористоводородная кислота, получают свободные конечные амины (XXXI) и (XXXII). Эти соединения подвергают сульфонилированию реакцией с сульфонилгалогенидами, например, такими как бензолсульфонилхлорид, в присутствии основания, в результате чего получают тетралинамиды (XXXIII) и фенетиламиды (XXXIV) (Схемы 17-18).
Figure 00000094
Figure 00000095
Независимо восстановлением амидов (XXXIII) и (XXXIV) восстановителем, таким как боран-тетрагидрофурановый комплекс, получают амины (XXXV) и (XXXVI) формулы А, где L=(N-метилен)пирролидин-3-ил, Z=сульфонамидо или (арил)сульфонамидо и Y=метилен (Схема 19).
Figure 00000096
Тетралинамиды и фенетиламиды формулы А, где Y=карбонил, L=(N-метилен)пирролидин-3-ил и Z=бензамидо, фенилуреидо, фенилацетамидо и феноксикарбониламино (или бутоксикарбониламино), получают реакцией аминов (XXXI) и (XXXII) соответственно в инертном растворителе, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, в присутствии основания, такого как амин или гидроксид, с ароилгалогенидом, арилизоцианатом, арилацетилгалогенидом или хлорформиатом, таким как фенилхлорформиат (или ди-трет-бутилдикарбонат) с получением бензамидов (XXXVII) и (XXXXI), фенилмочевин (XXXVIII) и (XXXXII), фенилацетамидов (XXXIX) и (XXXXIII) и фенилкарбамата (ХХХХ) и (XXXIV) соответственно (Схемы 20-21).
Figure 00000097
Figure 00000098
Соединения формулы А, где Y=метилен, L=(N-метилен)пирролидин-3-ил и Z=бензамидо, фенилуреидо, фенилацетамидо и феноксикарбониламино (или бутоксикарбониламино), получают восстановлением амидов (XXXI) и (XXXII) до их соответствующих аминов (XXXXV) и (XXXXVI) обработкой восстановителем, таким как боран-тетрагидрофурановый комплекс или алюмогидрид лития. Затем амины (XXXXV) и (XXXXVI) независимо подвергают реакции с ароилгалогенидом, арилизоцианатом, арилацетилгалогенидом или арилхлорформиатом (или карбонатом, таким как ди-трет-бутилкарбонат) в присутствии основания в инертном растворителе, как описано в Схемах 20-21, в результате чего получают бензамиды (XXXXVII) и (XXXXXI), фенилмочевины (XXXXVIII) и (XXXXXII), фенилацетамиды (XXXXIX) и (XXXXXIII) и фенилкарбаматы (ХХХХХ) и (XXXXXIV) соответственно (Схемы 22-24).
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Заменяя (3-трет-бутоксикарбониламино)пирролидон на соответствующим образом защищенный аминопиперидин, такой как (4-трет-бутоксикарбониламино)пиперидин в схемах 17-24, получают соединения формулы А, где L=(N-метилен)пиперидин-4-ил, Y=метилен или карбонил и Z=N-(арил)сульфонамидо, сульфонамидо, бензамидо, фенилуреидо, фенилацетамидо или (фенокси)карбониламино.
Соединения формулы А, где Y=карбонил, L=(N-метилен)пиперидин-4,4-диил и Z=1-арил-2,3-дигидро-4-оксоимидазол-5,5-диил получают реакцией 1-арил-1,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-она со сложным эфиром галогенуксусной кислоты, таким как этилбромацетат, в присутствии аминового основания, такого как диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, с получением этил(1-арил-1,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он-8-ил)ацетата. Этот сложный эфир подвергают гидролизу в основных условиях, например обработкой гидроксидом натрия в спиртовом растворе, таком как водный метанол, в результате чего, после подкисления неорганической или органической кислотой, например, такой как хлористоводородная или уксусная кислота, получают (1-арил-1,3,8-триазоспиро[4,5]декан-4-он-8-ил)уксусную кислоту. Эту карбоновую кислоту подвергают реакции непосредственно с β-тетралинами (VII) или фенетиламинами (XI) в присутствии основания, например, такого как триэтиламин, в условиях пептидного синтеза, описанного выше, в результате чего получают аминотетралинамиды (XXXXXV) и фенетиламиды (XXXXXVI) соответственно формулы А, где Y=карбонил, L=(N-метилен)пиперидин-4,4-диил и Z=1-арил-2,3-дигидро-4-оксоимидазол-5,5-диил (Схемы 25-26).
Figure 00000102
Figure 00000103
Соединения формулы А, где L=(N-метилен)-4-ацетилпиперидин-4-ил и Z=фенил, получают реакцией 4-ацетил-4-фенилпиперидина со сложным эфиром галогенуксусной кислоты, например, таким как этилбромацетат, в присутствии аминового основания, такого как диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации, с получением этил[(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-ил]ацетата. Этот сложный эфир подвергают гидролизу в основных условиях, например, обработкой гидроксидом натрия в водном метаноле, в результате чего, после подкисления неорганической или органической кислотой, например, такой как хлористоводородная или уксусная кислота, получают [(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-ил]уксусную кислоту. Эту карбоновую кислоту подвергают реакции с β-аминотетралинами (VII) или фенетиламинами (XI) в присутствии основания, например, такого как триэтиламин, в условиях пептидного синтеза, описанного выше, в результате чего получают (тетралинамидо)арилпиперидины (XXXXXVII) и (фенетиламидо)арилпиперидины (XXXXXVIII) соответственно формулы А, где Y=карбонил, L=(N-метилен)-4-ацетилпиперидин-4-ил и Z=фенил (Схемы 27-28).
Figure 00000104
Figure 00000105
Другие соединения настоящего изобретения, имеющие формулу А, могут быть получены описанными здесь методами, причем модификации вышеописанных экспериментальных схем известны или очевидны или могут быть внесены самим специалистом. Так, например, ряд β-тетралонов являются либо известными, либо они могут быть легко получены реакцией фенилуксусных кислот с газообразным этиленом в присутствии кислоты Льюиса (например, Stjernlof, P. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 2202); и эти соединения могут быть превращены непосредственно в аминотетралины (VII) путем восстановительного аминирования (Схема 2). Фенетиламиновые промежуточные соединения (XI) могут быть получены из фенилацетонитрилов методами, описанными в литературе (Journal, Hawes & Wibberley, J. Chem. Soc. С. 1966, 315 и 320; см. также J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5954, и Synthesis 1997, 11, 1268), и могут быть использованы для получения соединений формулы А, в которых B1 и В2 оба представляют водород (схема 3). Соединения, в которых группа(ы) R1 может варьироваться, могут быть получены описанными выше химическими методами; в некоторых случаях используются манипуляции с защитными группами и эти манипуляции являются либо очевидными, либо известны каждому специалисту. В качестве примеров могут служить защита аминогруппы карбаматом, амидом или фталамидом, и защита гидроксильной группы эфиром или сложным эфиром. Другие заместители R1 вводят посредством манипуляции с функциональными группами, такими как, например, восстановление нитрогруппы до амина или дегидратирования амида с получением нитрила.
Варьирование группы R2 легко осуществляют с использованием замещенных бензальдегидов, нафтилальдегидов и гетероарилкарбоксальдегидов или с использованием алкил-, алкилен-, алкинил- и бензилгалогенидов или с использованием феноксиалкил- и галогеналкилгалогенидов в схемах 1 и 3. Соединения, в которых группа L варьируется, получают из пиперазинов, пиперидинов или пирролидинов, как описано в схемах 6, 10, 14, 17 и 25. Соединения, в которых L представляет алкилен, алкенилен, алкинилен, циклоалкилен или циклоалкилалкилен, получают из аминокарбоновых кислот, таких как аминогексановая кислота, аминогексеновая кислота, аминогексиновая кислота. Соединения, в которых L представляет α-аминоалкилен, получают из аминокислот, таких как лизин, которые могут быть использованы в рацемической или энантиомерной форме.
Соединения формулы А, в которых Z представляет сульфонамидо или (арил)сульфонамидо, где группа R3 или R4 варьируется, могут быть получены путем сульфонилирования, причем имеются сотни сульфонилгалогенидов или сульфоновых кислот, которые являются коммерчески доступными и многие из них являются известными. Соединения формулы А, в которых Z представляет сульфонамидо или (арил)сульфонамидо, где заместитель R3 представляет гетероарил, могут быть получены путем замены бензолсульфонамида пиридинил-, тиенил- или фурилсульфонилхлоридом, как описано в схемах 4-5. Аналогичным образом алкилсульфонил- и циклоалкилсульфонилгалогениды, взятые отдельно или в присутствии активирующего агента, такого как кислота Льюиса, могут быть использованы для получения сульфонамидов формулы А, где заместителем R3 является алкил или циклоалкил соответственно. Соединения, в которых Z представляет фенил или арил, получают непосредственно из арилпиперазинов и арилпиперидинов, как описано в схемах 10 и 14 соответственно; при этом сотни арилпиперазинов и арилпиперидинов являются известными или коммерчески доступными и могут быть использованы для получения соединений настоящего изобретения. Соединения формулы А, в которых Z представляет бензамидо, фенилуреидо, фенилацетамидо или (фенокси)карбониламино, получают из ароилгалогенидов, изоцианатов, фенилацетилгалогенидов и хлорформиатов, как описано в схемах 20-21 и 23-24, и сотни реагентов этого типа являются коммерчески доступными или известными.
Соединения формулы А, где B1 и В2, взятые вместе, образуют пятичленное кольцо (аминоиндан) получают из инданона с использованием описанных здесь химических методов. Во избежание образования региохимических изомеров, которые трудно поддаются разделению, предпочтительно использовать симметричный индан-2-он.
Примеры
Настоящее изобретение более подробно описано в нижеследующих примерах, которые приводятся лишь в целях иллюстрации, но не ограничивают изобретение. Все соединения были идентифицированы рядом методов, включая спектроскопию ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрию, а в некоторых случаях инфракрасную спектроскопию и элементный анализ. Данные ядерного магнитного резонанса (ЯМР 300 МГц) приведены в миллионных долях магнитного поля по отношению к тетраметилсилану. Данные масс-спектроскопии приводятся в единицах масса/заряд (m/z). Если это не оговорено особо, то материалы, используемых в этих примерах, были получены из легко доступных коммерческих источников или синтезированы стандартными методами, известными специалистам.
Примеры 1-2
2-Амино-6-[(2-фторфенилсульфонил)амино]-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтенил-(2S)-гексанамида бис-гидрохлорид 7 и
N-[5-амино-6-[[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]амино]гексил-2-фторбензолсульфонамида трис-гидрохлорид 8
А. 6-Метокси-β-тетралон 1 (2,0 г, 11,3 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,1 ммоль) растворяли в бензоле (60 мл) при перемешивании в круглодонной 100 мл колбе. Затем добавляли 3-пиридилкарбоксальдегид (1,1 мл, 11,7 ммоль), реакционный сосуд продували аргоном и присоединяли ловушку Дина-Старка с обратным холодильником. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов. После охлаждения ВЭЖХ-анализ указывал на отсутствие образования каких-либо продуктов. На этой стадии добавляли пиперидин (0,094 мл, 1,1 ммоль) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 23 часов. Растворители удаляли в вакууме с получением стеклообразного оранжевого твердого вещества. Затем осуществляли хромотографическую очистку [на колонке с силикагелем (размеры 5×29 см), элюируя градиентом: 100% гексан (400 мл), 75%/25% гексан/этилацетат (об./об.) (400 мл), 50%/50% гексан/этилацетат (об./об.) (400 мл), 25%/75% гексан/этилацетат (об./об.) (400 мл) и, наконец, 100% этилацетат]. После выпаривания соответствующих фракций получали 3,4-дигидро-6-метокси-1-((3-пиридинил)метилиденил)-2-нафталинон 2 (1,484 г, 5,59 ммоль) в виде оранжевого масла, которое отверждалось после выдерживания в холодильнике.
МС (МН+) 266; 1H ЯМР (CDCl3): δ 2,67 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 6,60 (дд, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 8,49 (дд, 1Н), 8,65 (д, 1Н).
В. Нафталин-2-он 2 (1,442 г, 5,44 ммоль), полученный, как описано выше, растворяли в абсолютном этаноле (50 мл) и переносили в 250 мл колбу Парра для гидрирования. Отдельно осторожно добавляли этанол к 10% палладию на угле (0,020 г) и эту суспензию добавляли в сосуд Парра. Смесь гидрировали под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,455 кПа) в течение 16 часов. Катализатор удаляли фильтрацией через целит. Спектроскопический анализ указывал на присутствие некоторого количества исходного соединения, после чего к этаноловому раствору добавляли еще некоторое количество палладиевого катализатора (0,081 г) и гидрирование повторяли в течение 20 часов. Затем катализатор удаляли фильтрацией через целит. После удаления растворителей в вакууме получали 3,4-дигидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2(1Н)-нафталинон 3 в виде оранжевого масла, которое было использовано в последующей стадии без дополнительной очистки. МС (МН+) 268.
С. Нафталин-2-он 3, полученный, как описано выше, растворяли в метаноле (275 мл) в круглодонной 1 л колбе. К перемешиваемому метаноловому раствору добавляли ацетат аммония (4,27 г, 55,4 ммоль) и перед проведением реакции смесь оставляли для полного растворения. Затем к этому метанольному раствору добавляли цианоборогидрид натрия (1,703 г, 27,5 ммоль). Реакционный сосуд продували азотом и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. После этого растворители удаляли в вакууме и получали желтое твердое вещество, которое растворяли в этиловом эфире (500 мл) и 0,1 М растворе гидроксида натрия (275 мл). Органический слой удаляли и промывали дополнительным количеством 0,1 М раствора гидроксида натрия (275 мл) и воды (250 мл). Объединенные промывные воды подвергали обратной экстракции этиловым эфиром (3×100 мл). Органические экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в этиловом эфире и в минимальном количестве дихлорметана. После добавления избытка 1 М хлористого водорода в этиловом эфире образовывался темно-коричневатый осадок. Растворители удаляли в вакууме и полученное твердое вещество растирали с эфиром и сушили в вакуумной печи с получением бис-гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафталинамина 4 в виде коричневато-оранжевого твердого вещества (1,208 г, 3,54 ммоль).
МС (МН+) 269; 1Н ЯМР (ДМСО-d6):δ 1,95-2,20 (м, 2Н), 2,68-3,29 (м, 4Н), 3,30-3,48 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 5,98 (д, 1Н), 6,41 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,68-8,89 (м, 5Н) (Фигура 1).
Figure 00000106
D. N-трет-Бутоксикарбонил-L-лизин (2,49 г, 10,1 ммоль) помещали в круглодонную 200 мл колбу. Затем в эту колбу помещали магнитный стержень для перемешивания, после чего добавляли 10 мл диоксана и 21 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Полученный раствор перемешивали несколько минут до полного растворения. Затем пипеткой вводили раствор 2-фторбензолсульфонилхлорида (2,00 г, 10,3 ммоль) в диоксане (11 мл). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и оставляли для перемешивания при комнатной температуре примерно на 1,5 часа. Затем стержень для перемешивания удаляли и растворитель выпаривали при пониженном давлении до тех пор, пока в колбе не оставалась только вода. К этой смеси добавляли воду, объем доводили примерно до 50 мл и добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (22 мл), что приводило к образованию клейкого осадка. Эту смесь экстрагировали метиленхлоридом (3×50 мл) и объединенные органические экстракты промывали 1 н. хлористоводородной кислотой (1×50 мл), а затем насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сульфонилированного N-трет-бутоксикарбониллизина 5 (3,93 г, 9,7 ммоль) в виде не совсем белого стеклообразного полутвердого вещества.
ЯМР (d6-ДМСО): δ 12,42 (с, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,79 (т, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,49-7,34 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 1,63-1,16 (м, 15Н); МС: М-Н=403.
Е. Сульфонилированный L-лизин 5, полученный в предыдущей реакции (3,92 г, 9,69 ммоль), помещали вместе с бис-гидрохлоридом 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафталинамина 4 (3,53 г, 10,34 ммоль) в круглодонную 300 мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания. После этого добавляли N,N-диметилформамид (ДМФ) (50 мл), а затем диизопропилэтиламин (5,6 мл, 32,1 ммоль) и смесь перемешивали. После растворения добавляли гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU) (3,72 г, 9,81 ммоль) и колбу продували аргоном, закрывали и оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 30 минут. Затем добавляли воду (~5 мл) для гашения реакции и растворитель удаляли в вакууме с получением коричневого масла. Этот продукт очищали колоночной хроматографией на колонках с силикагелем (размер 6×12 см), элюируюя градиентом смеси метиленхлорид-ацетон-метанол. После выпаривания соответствующих фракций получали аддукт 6 (в виде коричневато-зеленой пены, 4,63 г, 7,07 ммоль) в виде смеси диастереомеров. МС: МН+=655.
F. Сульфонилированный лизинотетралинамид 6, полученный в предыдущей реакции (4,59 г, 7,01 ммоль), помещали в круглодонную 200 мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания, и добавляли метиленхлорид (100 мл). При перемешивании добавляли раствор 95% TFA/5% H2O (об./об.) (10 мл) и реакционную смесь оставляли для перемешивания в атмосфере азота при комнатной температуре на 3,5 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Жидкость декантировали и добавляли дополнительное количество эфира. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с получением нужного бис-гидрохлорида тетралинамида-лизиносульфонамида 7 (4,28 г, 5,47 ммоль) в виде смеси дистереомеров. Часть этого продукта (4,01 г) разделяли на рацемические серии диастереомеров обращенно-фазовой хроматографией на колонке (Bondapak C18, 6×(40×100 мм) с использованием градиента Н2O/СН3СN (+0,1% TFA)). Соответствующие фракции выделяли и лиофилизовали с получением диастереомера а (2,17 г, 2,77 ммоль) и диастереомера b (1,78 г, 2,27 ммоль) в виде бис-ТFА-солей (абсолютные конфигурации этих диастереомеров не были определены).
Диастереомер а: д.и.=96%; ЯМР (d6-ДМСО): δ 8,57 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,11 (шир., 3Н), 7,96 (т, 1Н), 7,80-7,64 (м, 3Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,48-7,32 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 6,58-6,46 (м, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,24 (м, 1Н), 3,03-2,73 (м, 6Н), 2,08-1,91 (м, 1Н), 1,85-1,58 (м, 3Н), 1,53-1,31 (м, 4Н); МС: МН+=555. Диастереомер b: д.и.=100%; ЯМР (d6-ДМСО): δ 8,68 (д, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,21 (шир., 3Н), 8,01 (д, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,78 (дт, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,52-7,37 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,56 (м, 2Н), 3,99 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,23 (м, 1Н), 3,08-2,76 (м, 6Н), 2,00-1,59 (м, 4Н), 1,53-1,22 (м, 4Н); МС: МН+=555 (Фигура 2).
G. Диастереомер а 7, полученный в предыдущей реакции (2,02 г, 2,58 ммоль), помещали в круглодонную 200 мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания, и добавляли ТГФ (60 мл). После перемешивания добавляли раствор борана в ТГФ (40 мл 1 М раствора, 40 ммоль), колбу продували азотом и присоединяли обратный холодильник. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов и на этой стадии добавляли дополнительную порцию раствора борана (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 14 часов. Реакционную смесь оставляли для охлаждения и осторожно добавляли воду (10 мл) для гашения реакции. Затем добавляли хлористоводородную кислоту (20 мл 1 н. раствора) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток суспендировали в воде (250 мл). Полученную смесь слегка подкисляли добавлением 1 н. хлористоводородной кислоты. Водный раствор промывали метиленхлоридом (3×250 мл) и водный слой отделяли. Затем добавляли раствор гидроксида аммония до тех пор, пока рН не становился щелочным. После этого воду удаляли в вакууме и получали белое твердое вещество. Полученное вещество растирали с метиленхлоридом и осажденные соли борана удаляли фильтрацией. Оставшиеся органические экстракты концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде пены. Это вещество очищали флеш-хроматографией на колонке с силикагелем (размеры 6×11 см), элюируя градиентом смеси метиленхлорид-метанол-гидроксид аммония. После выпаривания соответствующих фракций остаток обрабатывали избытком смеси этанола и хлористого водорода, а затем выпаривали и сушили в вакууме, в результате получали сульфонамид аминотетралина 8 в виде желтой трис-гидрохлоридной соли (0,898 г, 1,38 ммоль).
ЯМР (d6-ДМСО): δ 10,83 (шир., 1Н), 10,08 (шир., 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,73 (м, 4Н), 8,43 (д, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,81 (т, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,51-7,33 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,83 (д, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,71-3,30 (м, 8Н), 3,11 (м, 1Н), 2,98-2,69 (м, 4Н), 2,34-2,13 (м, 2Н), 1,73-1,55 (м, 2Н), 1,54-1,29 (м, 4Н); МС: МН+=541 (Фигура 2).
Figure 00000107
Пример 3
N-[5-Амино-6-[[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-гидрокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]амино]гексил-2-фторбензолсульфонамида трис-гидрохлорид 9
Сульфонамид аминотетралина 8, полученный в предыдущей реакции (0,160 г, 0,246 ммоль), помещали в круглодонную 50 мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания. Затем добавляли метиленхлорид (25 мл) и суспензию охлаждали в ледяной бане в течение нескольких минут. К реакционной смеси добавляли трибромид бора в метиленхлориде (1 М, 1,25 мл, 1,25 ммоль). Колбу продували аргоном, закрывали и оставляли для нагревания до комнатной температуры, смесь перемешивали в течение 16 часов и на этой стадии реакцию гасили добавлением метанола (1 мл). Растворители удаляли в вакууме и к полученному остатку добавляли дополнительную аликвоту метанола. После выпаривания растворителя из этой смеси получали неочищенный продукт, который был очищен обращенно-фазовой хроматографией (Bondapak C18, 3×(40×100 мм) с использованием градиента H2O/CH3CN (+0,1% TFA)). Соответствующие фракции собирали и лиофилизовали. Затем полученный продукт обрабатывали смесью этанола и хлористого водорода, после чего выпаривали и сушили в вакууме с получением фенольного продукта 9 в виде белой трис-гидрохлоридной соли (0,145 г, 0,228 ммоль).
ЯМР (d6-ДМСО): δ 10,77 (шир., 1Н), 10,01 (шир., 1Н), 9,31 (шир., 1Н), 8,79 (д, 1Н), 8,67 (м, 4Н), 8,37 (д, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,81 (дт, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,52-7,36 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 6,22 (дд, 1Н), 5,69 (д, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,68-3,30 (м, 5Н), 3,04 (м, 1Н), 2,92-2,68 (м, 4Н), 2,33-2,10 (м, 2Н), 1,73-1,56 (м, 2Н), 1,55-1,32 (м, 4Н); МС: МН+=527 (Фигура 3).
Figure 00000108
Пример 4
(2S)-2-(Ацетиламино)-6-[(2-фторфенилсульфонил)амино]-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтенил]гексанамида бис-гидрохлорид 10
Смесь диастереомеров тетралинамид-лизиносульфонамид 7 (0,195 г, 0,249 ммоль) помещали в круглодонную 50 мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания. После этого добавляли ацетонитрил (25 мл), а затем триэтиламин (0,122 мл, 0,875 ммоль). При перемешивании добавляли ацетилхлорид (0,021 мл, 0,295 ммоль) и колбу продували аргоном, закрывали и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в метиленхлориде (75 мл). Эту смесь промывали 1 н. гидроксидом натрия (2×25 мл), а затем насыщенным раствором соли (1×25 мл). Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением ацетатного продукта 10 в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0,139 г, 0,233 ммоль) в качестве 1:1 смеси диастереомеров.
ЯМР (CDCl3): δ 8,52 (д, 0,5Н), 8,43 (д, 0,5Н), 8,28 (д, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,44 (д, 0,5Н), 7,39-7,13 (м, 3,5Н), 6,92 (т, 0,5Н), 6,77 (д, 0,5Н), 6,70-6,54 (м, 3Н), 6,48 (дд, 1Н), 6,34 (д, 0,5Н), 5,59 (т, 0,5Н), 4,40-4,06 (м, 2Н), 3,78 (д, 3Н), 3,29 (м, 1Н), 3,19-2,82 (м, 6Н), 2,01 (д, 3Н), 1,92-1,71 (м, 2Н), 1,72-1,32 (м, 6Н); МС: МН+=597 (Фигура 4).
Пример 5
(2S)-2-(Ацетиламино)-6-[(2-фторфенилсульфонил)амино]-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-гидрокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтенил]гексанамида бис-гидрохлорид 11
Бис-амид 10, полученный в предыдущей реакции (0,114 г, 0,191 ммоль), помещали в круглодонную 50 мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания. Затем добавляли метиленхлорид (20 мл) и раствор охлаждали в ледяной бане в течение нескольких минут. К реакционной смеси добавляли трибромид бора в метиленхлориде (1 М, 1,0 мл, 1,0 ммоль). Колбу продували аргоном, закрывали и оставляли для нагревания до комнатной температуры, смесь перемешивали в течение 16 часов, после чего реакцию гасили добавлением метанола (1 мл). Растворители удаляли в вакууме и полученный продукт обрабатывали дополнительной аликвотой метанола. Смесь выпаривали в вакууме с получением неочищенного фенольного тетралинамида 11, который был очищен обращенно-фазовой колоночной хроматографией, позволяющей разделять и очищать рацемические пары диастереомеров (Bondapak С18, 3×(40×100 мм), градиент Н2О/СН3CN (+0,1% TFA)). После лиофилизации соответствующих фракций, каждый диастереомер обрабатывали смесью этанола и хлористого водорода, подвергали выпариванию, и наконец, сушили в вакууме с получением индивидуальных диастереомеров рацемической смеси в виде желтовато-коричневых гидрохлоридных солей; диастереомера а (0,036 г, 0,058 ммоль) и диастереомера b (0,057 г, 0,092 ммоль) (абсолютные конфигурации этих диастереомеров не были определены). Диастереомер а: д.и.=100%; ЯМР (d6-ДМСО): δ 9,22 (очень шир., 1Н), 8,79 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,08-7,87 (м, 4Н), 7,83-7,63 (м, 2Н), 7,50-7,33 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,43-6,28 (м, 2Н), 4,19 (кв., 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,08-2,67 (м, 6Н), 1,92 (м, 1Н), 1,84 (с, 3Н), 1,73 (м, 1Н), 1,58-1,16 (м, 6Н); МС: МН+=583. Диастереомер b: д.и.=66%; ЯМР (d6-ДМСО): δ 9,20 (очень шир., 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,28-8,14 (м, 2Н), 8,08-7,84 (м, 3Н), 7,83-7,62 (м, 2Н), 7,50-7,32 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,47-6,29 (м, 2Н), 4,10 (кв., 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,27-3,08 (м, 2Н), 3,03-2,66 (м, 5Н), 1,90 (с, 3Н), 1,87-1,63 (м, 2Н), 1,57-1,13 (м, 6Н); МС: МН+=583 (Фигура 4).
Figure 00000109
Пример 6
3-[(Фенилсульфонил)амино]-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-фтор-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пирролидинацетамида бис-трифторацетат 17
А. Рацемический 3-(N-бутоксикарбонил)аминопирролидин (5,13 г, 27,5 ммоль) помещали в круглодонную 300 мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания. После этого добавляли ацетонитрил (100 мл), в результате чего получали суспензию, к которой добавляли диизопропилэтиламин (7,2 мл, 41,3 ммоль), а затем этилбромацетат (3,1 мл, 28,0 ммоль). Колбу продували азотом и подсоединяли обратный холодильник. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часа, а затем оставляли для охлаждения и перемешивания при комнатной температуре на ночь. Растворители удаляли в вакууме с получением маслянистого твердого вещества. Это вещество растворяли в метиленхлориде (200 мл) и последовательно промывали раствором бикарбоната натрия (1×200 мл), водой (1×200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворители удаляли в вакууме с получением густого масла, которое медленно кристаллизовалось после отстаивания, в результате чего получали сложный эфир пирролидинилуксусной кислоты 12 (6,96 г, 25,6 ммоль).
ЯМР (CDCl3): δ 4,98 (шир. д, 1Н), 4,27-4,13 (м, 3Н), 3,33 (с, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,83-2,66 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,28 (т, 3Н).
В. Сложный эфир пирролидинуксусной кислоты 12, полученный в предыдущей реакции (6,95 г, 25,5 ммоль), помещали в круглодонную 300 мл колбу. Затем вставляли магнитный стержень для перемешивания и добавляли метанол (100 мл). Смесь перемешивали до тех пор, пока не растворится исходное вещество. Затем добавляли раствор гидроксида натрия (1 н., 75,0 мл, 75,0 ммоль). Реакционный сосуд закрывали и смесь оставляли для перемешивания в течение 20 часов, после чего добавляли раствор хлористоводородной кислоты (1 н., 75,0 мл, 75,0 ммоль). Полученную смесь оставляли для перемешивания на несколько минут. Растворители удаляли в вакууме и полученное твердое вещество обрабатывали метиленхлоридом. Органический экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением пирролидинилуксусной кислоты 13 в виде белого твердого порошка (6,30 г, 25,8 ммоль).
ЯМР (d6-ДМСО): δ 7,21 (шир. д, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,23 (м, 1Н), 3,02 (м, 2Н), 2,78 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н); МС: МН+=245.
С. 1,2,3,4-Тетрагидро-6-фтор-1-(3-пиридинилметил)-2-нафталинамина бис-гидрохлорид 14 (0,331 г, 1,01 ммоль), полученный из 6-фтор-β-тетралона с использованием химических реакций, описанных в примере 1 (фигура 1), помещали в круглодонную 25 мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания, и добавляли ДМФ (5 мл). Затем добавляли пирролидинилуксусную кислоту 13 (0,250 г, 1,02 ммоль), полученную в предыдущей реакции, после чего добавляли диизопропилэтиламин (0,580 мл, 3,33 ммоль), а затем (HBTU) (0,387 г, 1,02 ммоль). Колбу продували аргоном, закрывали и оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 2 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором соли (50 мл) и метиленхлоридом (150 мл) и слои разделяли. Органические слои еще раз промывали насыщенным раствором соли (2×50 мл). Объединенные промывные насыщенные водные растворы соли экстрагировали метиленхлоридом (2×25 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Этот продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на колонке (Bondapak С18, 3×(40×100 мм) с использованием градиента H2О/СН3СN (+0,1% TFA)). После лиофилизации соответствующих фракций получали соль пирролидинацетамид-бис-TFA 15 в виде белого порошка (0,251 г, 0,35 ммоль); МС: МН+=483.
D. Пирролидинацетамид 15, полученный в предыдущей реакции (0,205 г, 0,288 ммоль), помещали в круглодонную 50 мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания. После этого добавляли метиленхлорид (25 мл), а затем небольшое количество воды (~0,5 мл) и TFA (2 мл). Реакционный сосуд закрывали и оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 19 часов, после чего растворитель удаляли в вакууме с получением трис-ТFА-соли 3-аминопирролидинацетамида 16 (0,204 г, 0,282 ммоль).
ЯМР (d6-ДМСО): δ 8,69 (д, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,36 (шир., 3Н), 7,93 (д, 1Н), 7,67 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 4,07-3,88 (м, 3Н), 3,87-3,22 (м, 4Н), 3,15-2,69 (м, 4Н), 2,41 (м, 1Н), 2,14-1,69 (м, 3Н); МС: МН+=383.
Е. Ацетамид аминопирролидина 16, полученный в предыдущей реакции (0,074 г, 0,102 ммоль), помещали в круглодонную 50 мл колбу, снабженную стержнем для перемешивания, и добавляли ацетонитрил (20 мл). После этого добавляли диизопропилэтиламин (0,078 мл, 0,448 ммоль), а затем бензолсульфонилхлорид (0,013 мл, 0,102 ммоль). Колбу продували аргоном, закрывали и оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 3 часа, после чего растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой колоночной хроматографией (Н2O/СН3СN (+0,1% TFA)). После выделения и лиофилизации соответствующих фракций получали бис-ТFА-соль 3-[(фенилсульфонил)амино]-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-фтор-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пирролидинацетамида 17 в виде белого твердого вещества (0,067 г, 0,089 ммоль).
ЯМР (d6-ДМСО): δ 8,62 (д, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,66 (м, 4Н), 7,02 (д, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 4,18-3,73 (м, 4Н), 3,72-2,72 (м, 9Н), 2,07 (м, 1Н), 1,98-1,67 (м, 3Н); МС: МН+=523 (Фигура 5).
Figure 00000110
Примеры 7-8
4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пиперидинацетамида бис-гидрохлорид 19 и
4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[транс-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пиперидинацетамида бис-гидрохлорид 20
Раствор гексафторфосфата 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU) (0,974 г, 2,57 ммоль), 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинуксусной кислоты (1,20 г, 2,57 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,8 мл, 10,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой смеси добавляли бис-гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафталинамина 4 (0,80 г, 2,34 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Раствор нагревали до 100°С в течение 1 часа. Полученный раствор охлаждали и выливали в насыщенный раствор водного бикарбоната натрия. Тонкодисперсный зеленый осадок отфильтровывали и твердое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой C18-ВЭЖХ, элюируя градиентом вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота, 10/90/0,1→90/10/0,1. Цис-продукт 19 выделяли в виде бесцветного твердого вещества (0,386 г, 22%).
 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,76 (м, 4Н), 2,72-3,02 (м, 4Н), 3,16 (д, 2Н), 3,29-3,46 (м, 3Н), 3,54-3,75 (м, 2Н), наложенный на 3,72 (с, 3Н), 3,92-4,07 (м, 3Н), 4,53-4,65 (м, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,70-6,77 (м, 2Н), 7,04 (шир. с, 3Н), 7,59 (шир. с, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,74 (м, 2Н), 8,96 (д, 1Н), 10,5-10,71 (шир. с, 1Н) и 11,03 (с, 1Н); МС m/e 512 (МН+).
Была получена смесь цис/транс-изомеров (~8/2) (0,490 г, 28%), а также очищенный транс-изомер 20 в виде бесцветного твердого вещества (0,136 г, 8%).
 1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,70 (м, 6Н), 2,63-3,81 (м, 9Н), наложенный на 3,72 (с, 3Н), 3,83-4,00 (м, 3Н), 4,47-4,60 (м, 1Н), 6,67-6,82 (м, 3Н), 7,02 (шир. с, 3Н), 7,21 (д, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 8,50-8,73 (м, 3Н), 9,70-10,10 (шир. с, 1Н) и 11,0 (с, 1Н); МС m/e 512 (МН+) (Фигура 6).
Figure 00000111
Пример 9
4-Ацетил-4-фенил-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пиперидинацетамида бис-гидрохлорид 21
1,2,3,4-Тетрагидро-1-(3-пиридинилметил)-2-нафталинамина бис-гидрохлорид 4 (0,75 г, 2,41 ммоль) подвергали реакции с 2-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-ил)уксусной кислотой (0,86 г, 2,65 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (2,0 мл, 11,3 ммоль) и HBTU (1,01 г, 2,65 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов, как описано выше в Примерах 7-8. После водной обработки продукт отфильтровывали. Этот продукт растворяли в изопропаноле (~30 мл) и обрабатывали насыщенным раствором хлористоводородной кислоты в изопропаноле (~5 мл). Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получали бис-гидрохлорид 4-ацетил-4-фенил-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пиперидинацетамида 21 в виде аморфного светло-желтого твердого вещества (1,2 г, 90%); МС m/e 482 (МН+) (Фигура 7).
Figure 00000112
Пример 10
4-Оксо-1-фенил-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ацетамида бис-гидрохлорид 22
1,2,3,4-Тетрагидро-1-(3-пиридинилметил)-2-нафталинамина бис-гидрохлорид 4 (0,75 г, 2,41 ммоль) подвергали реакции с 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-он)уксусной кислотой (1,12 г, 2,41 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (1,68 мл, 9,63 ммоль) и HBTU (0,91 г, 2,41 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре в течение 4 часов, как описано выше в Примерах 7-8. После водной обработки продукт отфильтровывали. Этот продукт растворяли в метаноле (~30 мл) и обрабатывали концентрированной хлористоводородной кислотой (~5 мл). Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром, в результате чего получали бис-гидрохлорид 4-оксо-1-фенил-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-ацетамида 22 в виде аморфного желтовато-коричневого твердого вещества (1 г, 81%).
 1H NMR (ДМСО-d6) δ 1,93 (s, 4Н), 2,80-3,08 (м, 4Н), 3,18-3,30 (м, 2Н), 3,38-3,66 (м, 3Н), 3,70-3,89 (м, 2Н), 3,94-4,13 (м, 3Н), 4,65 (с, 2Н), 6,80 (т, 2Н), 7,00-7,29 (м, 8Н), 8,03 (т, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,81 (шир. с, 2Н), 8,97 (д, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 10,83 (шир. с, 1Н); МС m/e 510 (МН+) (Фигура 8).
Figure 00000113
Пример 11
4-(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-гидрокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пиперидинацетамида бис-гидрохлорид 23
Раствор 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пиперидинацетамида 19 (0,28 г, 0,37 ммоль) в дихлорметане (2 мл) по каплям добавляли к раствору трибромида бора (1,8 ммоль) в дихлорметане (22 мл) при 0°С. После перемешивания полученного раствора при 0°С в течение 1,5 ч добавляли метанол (~2 мл) и перемешивание продолжали при 0°С еще в течение 0,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали обращенно-фазовой C18-ВЭЖХ, элюируя градиентом вода/ацетонитрил/TFA, 90/10/0/1→10/90/0,1. Продукт растворяли в метаноле и обрабатывали этанольным раствором хлористоводородной кислоты. Растворитель выпаривали и этот процесс повторяли дважды, в результате чего получали бис-гидрохлоридную соль 4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-гидрокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пиперидинацетамида 23 (0,148 г, 68%) в виде бесцветного твердого вещества.
 1H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,73-2,03 (м, 4Н), 2,70-2,94 (м, 4Н), 3,05-3,20 (шир. с, 2Н), 3,27-3,47 (м, 3Н), 3,55-3,76 (м, 2Н), 3,92-4,15 (м, 3Н), 4,54-4,67 (м, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,58 (с, 2Н), 7,05 (м, с, 3Н), 7,60 (шир. с, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,72-8,83 (м, 2Н), 8,96 (м, 1Н), 9,30 (шир. с, 1Н), 10,64 (шир. с, 1Н) и 11,05 (с, 1Н); MS m/e 512 (МН+) (Фигура 9).
Figure 00000114
Примеры 12-13
транс-N-[2-(4-Фторфенил)-3-(3-пиридинил)пропил]-4-[((2-фторфенилсульфонил)амино)метил]-1-циклогексанамида гидрохлорид 26 и транс-N-[[[2-(4-фторфенил)-3-(3-пиридинил)пропил]амино]метил]-4-циклогексил]метил]-2-фторбензолсульфонамида бис-гидрохлорид 27
А. Металлический натрий (0,71 г, 30,9 ммоль) добавляли к метанолу (75 мл) и перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока твердое вещество не было израсходовано. Затем добавляли 4-фторфенилацетонитрил (3,5 мл, 29,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. После этого добавляли 3-пиридинкарбоксальдегид (2,77 мл, 29,3 ммоль) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали 2 н. хлористоводородной кислотой (16 мл, 32 ммоль). Растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток распределяли между водой (~200 мл) и дихлорметаном (~200 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением 2-(4-фторфенил)-3-пиридин-3-ил-ацетонитрила 24 в виде бесцветного твердого вещества (6,11 г, 93%).
 1Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,16 (т, 2Н), 7,42-7,47 (м, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,66-7,70 (м, 2Н), 8,47 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,84 (с, 1Н); МС m/e 225 (МН+).
В. Суспензию 2-(4-фторфенил)-3-пиридин-3-акрилонитрила 24 (1,5 г, 6,68 ммоль) и окиси платины (IV) (0,51 г, 2,24 ммоль) в этаноле (60 мл) и воде (15 мл) подвергали реакции с газообразным водородом под давлением 65 фунт/кв.дюйм (450 кПа) в течение 6 ч. Катализатор удаляли фильтрацией и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире (50 мл) и небольшое количество нерастворившегося продукта отфильтровывали. Эфирный раствор обрабатывали 1 н. хлористым водородом в диэтиловом эфире (20 мл). Осажденное желтое твердое вещество отфильтровывали и осторожно промывали диэтиловым эфиром с получением бис-гидрохлоридной соли β-(3-пиридинилметил)-4-фторфенетиламина 25 в виде светло-желтого твердого вещества (1,67 г, 82%).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 3,03-3,21 (м, 4Н), 3,44-3,53 (м, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 7,27-7,33 (м, 2Н), 7,93 (т, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,42 (шир. с, 3Н), 8,72-8,80 (м, 2Н); МС m/e 231 (МH+).
С. Раствор гексафторфосфата 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HBTU) (1,03 г, 2,57 ммоль), транс-4-[(2-фторфенил)сульфониламинометил]циклогексанкарбоновой кислоты (1,20 г, 2,57 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,9 мл, 11,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли дигидрохлорид 2-(4-фторфенил)-3-пиридин-3-ил-пропиламина 25 (0,75 г, 2,47 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (~100 мл) и продукт экстрагировали дихлорметаном (~100 мл). Органический слой промывали водой (3×100 мл), концентрировали и полученный остаток очищали флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента метанола (5-10%) и триэтиламина (0,5%) в дихлорметане, в результате чего получали нужный циклогексанамид в виде масла. Этот продукт растворяли в диэтиловом эфире (~50 мл) и обрабатывали 1 н. хлористым водородом в диэтиловом эфире. Образованное бесцветное твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и сушили в вакууме, в результате чего получали гидрохлорид N-[2-(4-фторфенил)-3-(3-пиридинил)пропил]-4-[((2-фторфенилсульфонил)амино)метил]-1-циклогексанамида 26 в виде бесцветного твердого вещества.
 1Н-ЯМР (ДМСО-d6):δ 0,69-0,83 (м, 2Н), 1,07-1,19 (м, 3Н), 1,52-1,71 (м, 4Н), 1,94 (т, 1Н), 2,66 (шир. с, 2Н), 2,99-3,10 (м, 1Н), 3,17-3,43 (м, 4Н), 7,07 (т, 2Н), 7,16-7,21 (м, 2Н), 7,35-7,47 (м, 2Н), 7,66-7,95 (м, 5Н), 8,28 (д, 1Н) и 8,74 (шир. с, 2Н); MS m/e 528 (МН+) (Фигура 10).
D. Гидрохлорид N-[2-(4-фторфенил)-3-(3-пиридинил)пропил]-4-[((2-фторфенилсульфонил)амино)метил]-1-циклогексанамида 26 распределяли между насыщенным раствором водного бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме с получением свободного основания в виде масла. Полученное масло (0,5 г, 0,944 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (~20 мл) и полученный раствор по каплям добавляли к раствору борана (4,0 ммоль) в тетрагидрофуране (14 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли несколько капель воды до тех пор, пока не был израсходован весь непрореагировавший боран. Затем добавляли 4 н. раствор хлористоводородной кислоты (2 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин. После охлаждения раствора добавляли 3 н. водный гидроксид натрия (2,7 мл) и смесь концентрировали в вакууме.
Остаток распределяли между водой (~50 мл) и дихлорметаном (~50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире (~20 мл) и обрабатывали 1 н. хлористым водородом в диэтиловом эфире (~4 мл). Бесцветный осадок отфильтровывали, осторожно промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме, в результате чего получали бис-гидрохлорид транс-N-[[[2-(4-фторфенил)-3-(3-пиридинил)пропил]амино]метил]-4-циклогексил]метил]-2-фторбензолсульфонамида 27 (0,371 г, 67%).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6):δ 0,70-0,87 (м, 4Н), 1,22-1,36 (шир. с, 1Н), 1,64-1,88 (м, 6Н), 2,65-2,77 (м, 3Н), 2,99-3,33 (м, 3Н), 3,54-3,70 (м, 2Н), 7,13 (т, 2Н), 7,24-7,34 (м, 2Н), 7,37-7,48 (м, 2Н), 7,67-7,87 (м, 3Н), 7,96 (т, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 9,03 (шир. с, 1Н) и 9,24 (шир. с, 1Н); МС m/e 514 (МН+) (Фигура 10).
Figure 00000115
Пример 14
N-[2-(4-Фторфенил)-3-(3-пиридинил)пропил]-4-[(2-фторфенилсульфонил)амино]-1-пиперидинацетамида бис-трифторацетат 30
А. Раствор [4-(1,1-диметилэтокси)карбониламинопиперидин-1-ил]уксусной кислоты (0,5 г, 1,94 ммоль), гексафторфосфата 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (0,73 г, 1,94 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,5 мл, 8,71 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли дигидрохлорид β-(3-пиридинилметил)-4-фторфенетиламина 25 (0,586 г, 1,94 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор выливали в насыщенный раствор водного бикарбоната натрия (~100 мл) и продукт экстрагировали дихлорметаном (~100 мл). Органический слой промывали водой (5×~100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в вакууме с получением пиперидинацетамида 29 в виде масла, 0,52 г (57%).
 1Н-ЯМР (CDCl3) δ 0,98-1,25 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,71-1,79 (м, 2Н), 2,05-2,17 (м, 2Н), 2,41-2,50 (м, 2Н), 2,75-3,00 (м, 3Н), 3,04-3,17 (м, 1Н), 3,33-3,47 (м, 2Н), 3,72-3,83 (м, 1Н), 4,36 (шир. с, 1Н), 6,93-7,14 (м, 7Н), 7,25 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,39 (д, 1Н); МС m/e 471 (МН+).
В. Раствор пиперидинацетамида 28 (0,46 г, 0,977 ммоль) в дихлорметане (6 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (~10 мл) и растворитель выпаривали в вакууме (эту процедуру повторяли дважды для удаления трифторуксусной кислоты) и получали 4-амино-1-пиперидинацетамид 29 в виде соли трис-трифторуксусной кислоты, выделенной в виде стеклообразного вещества янтарного цвета, 0,66 г (95%).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6); МС m/e 371 (МН+).
С. 2-Фторбензолсульфонилхлорид (25 мг, 0,126 ммоль) добавляли к раствору 4-амино-1-пиперидинацетамида 29 (82 мг, 0,115 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,10 мл, 0,575 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем добавляли воду (0,30 мл) и раствор наносили на обращенно-фазовую C18-колонку для ВЭЖХ-очистки. Колонку элюировали градиентом вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота с получением N-[2-(4-фторфенил)-3-(3-пиридинил)пропил]-4-[(2-фторфенилсульфонил)амино]-1-пиперидинацетамида бис-трифторацетата 30 в виде бесцветного твердого вещества, 28 мг (32%).
 1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,70-1,85 (м, 4Н), 2,91-3,47 (м, 10Н), 3,66-3,80 (м, 2Н), 7,07 (т, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,38-7,50 (м, 2Н), 7,64 (т, 1Н), 7,71-7,85 (м, 2Н), 7,92 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н); МС m/e 529 (МН+) (Фигура 11).
Figure 00000116
Другие соединения настоящего изобретения, которые были получены с использованием вышеописанных экспериментальных схем, приводятся в таблице 1.
Масс-спектроскопические данные соединений
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Анализы in vitro
Анализ путем центрифугирования NPY5 HTS
Описанные соединения настоящего изобретения были оценены на связывание с рецептором Y5 нейропептида человека.
Стабильная трансфекция
кДНК рецептора NPY5 человека (Genbank, номер доступа U66275) встраивали в вектор pCLneo (Invitrogen) и трансфецировали в эмбриональные клетки почек человека (НЕК-293) кальцийфосфатным методом (Cullen 1987). Стабильно трансфецированные клетки отбирали с использованием G-418 (600 мкг/мл). Эти стабильно трансфецированные клетки служили источником мембран для анализа на связывание с рецептором NPY5.
Мембранный препарат
NPY5-трансфецированные клетки НЕК-293 культивировали до конфлюэнтности в 150 см2 чашках для культивирования. Клетки промывали один раз забуференным фосфатом физиологическим раствором (Gibco Cat# 14040-133). Затем клетки инкубировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе, который не содержал кальция и магния и в который было добавлено 2 мМ EDTA. Клетки инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре и эти клетки собирали путем повторного пипетирования. Клетки собирали в виде осадка, а затем замораживали при -80°С вплоть до их использования. Замороженный осадок гомогенизировали с использованием политрона на полной скорости в течение 12 секунд в буфере для гомогенизации (20 мМ Трис-HCl, 5 мМ EDTA, рН 7,4). Гомогенаты центрифугировали в течение 5 минут при 4°С и 200g. Супернатанты переносили в пробирки из корекса и центрифурировали в течение 25 минут при 28000g. Осадки ресуспендировали в буфере для связывания (20 мМ HEPES, 10 мМ NaCl, 0,22 мМ КН2РO4, 1,3 мМ CaCl2, 0,8 мМ MgSO4, pH 7,4). Мембраны выдерживали на льду вплоть до их использования.
Был проведен анализ на конкурентное связывание, известный специалистам, в котором соединения формулы А конкурируют с 125I-PYY за связывание с клеточными мембранами. Проще говоря, чем меньше 125I-PYY связывается с мембранами, тем лучшим ингибитором (конкурентом) является данное соединение. Связывание 125I-PYY определяли путем центрифугирования мембран, отсасывания супернатантов, отмывки остаточного 125I-PYY и последующего подсчета образца для связывания в гамма-счетчике.
Процедура проведения анализа на связывание с радиолигандом
Соединения, предназначенные для тестирования, получали в виде 10× маточных растворов в буфере для связывания и добавляли в первую аналитическую пробирку (РИА-сосуды, Sarstedt). 20 мкл каждого маточного 10× раствора соединения пипетировали в сосуды и 80 мкл 125I-PYY (NEN, каталожный номер NEX240), который был разведен до концентрации 200 пМ в 0,25% BSA в буфере для связывания, добавляли в указанные сосуды с соединениями (конечная концентрация 125I-PYY составляла 80 пМ). В каждую пробирку добавляли 100 мкл мембран и смесь интенсивно перемешивали путем 2-кратного пипетирования. Образцы инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем алюминиевые формы (Sarstedt), содержащие указанные сосуды, центрифугировали в течение 10 минут при 3200 об/мин в центрифуге Sorvall RT6000. После этого супернатанты отсасывали. В каждый сосуд добавляли 400 мкл PBS и супернатанты снова отсасывали. Затем сосуды помещали в полиэтиленовую направляющую трубку 12×75 и подсчитывали на гамма-счетчике (Packard). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 300 нМ NPY. Процент ингибирования связывания 125I-PYY вычисляли путем вычитания значения для неспецифического связывания из величины, полученной для тестируемых образцов (соединение (I)), и полученные величины делили на величину общего связывания и умножали на 100. Значения ингибирующей концентрации (IC50) для соединений, обнаруживающих заметное ингибирование связывания 125I-PYY, вычисляли путем определения процента ингибирования величин связывания 125I-PYY при различных концентрациях тестируемого соединения с использованием графической программы, такой как GraphPad Prism (San Diego, CA), для вычисления концентрации тестируемого соединения, которое на 50% ингибирует связывание 125I-PYY (см. таблицу 2). Эти операции хорошо известны специалистам.
Аффиности связывания соединений А с рецептором Y5 NPY человека (выражено как % ингибирования связывания 125I-PYY)
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Анализы in vivo
Модель питания с использованием грызунов: измерение потребления пищи крысами в условиях голодания
Самцов крыс Long-Evans (180-200 граммов) помещали в отдельные клетки и, после привыкания животных к питанию порошкообразным кормом (сертифицированный корм для грызунов PMI #5002) в течение определенного промежутка времени, их поддерживали в режиме кормления 1 раз в день (то есть в период с 10 a.m. до 4 p.m.) в течение пяти дней. Корм помещали в открытый сосуд, прикрепленный к клетке проволокой, причем, для минимизации потери корма, этот корм покрывали подвижной металлической пластиной. Воду давали по желанию.
За 18 часов до испытаний животным не давали корма. По окончании периода голодной выдержки, животным вводили либо соединения настоящего изобретения, либо наполнитель. Наполнитель и тестируемые соединения вводили либо перорально (5 мл/кг) за 60 минут до начала эксперимента, либо подкожно (1 мл/кг) или внутрибрюшинно (1 мл/кг) за 30 минут до эксперимента. Соединения настоящего изобретения вводили перорально в виде суспензии в водной смеси 0,5% метилцеллюлозы - 0,4% Твин 80 или внутрибрюшинно в виде раствора или суспензии в ПЭГ 200; при этом концентрации соединений обычно составляли от 1 до 100 мг/кг, а предпочтительно от 10 до 30 мг/кг. Потребление пищи измеряли через 2, 4 и 6 часов после введения путем взвешивания специального сосуда, содержащего пищу, до начала эксперимента и через определенные промежутки времени. После завершения эксперимента, перед повторным тестированием, всем животным осуществляли промывку ЖКТ в течение недели.
Процент снижения потребления пищи вычисляли путем вычитания количества (в граммах) пищи, поглощенной животными группы обработки, из количества (в граммах) пищи, поглощенной животными контрольной группы, деления полученного значения на количество (в граммах) пищи, поглощенной животными контрольной группы, и умножения на 100.
Figure 00000130
Отрицательное значение указывает на снижение потребления пищи, а положительное значение указывает на увеличение потребления пищи (см. таблицу 3).
Figure 00000131

Claims (15)

1. Соединение формулы А':
Figure 00000132
где R1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидрокси; галогена; С1-8алкила; замещенного С1-8алкила; С1-8алкокси; замещенного С1-8алкокси; трифторалкила; С1-8алкилтио; замещенного С1-8алкилтио; С3-6циклоалкила; С3-8циклоалкокси; нитро; амино; С1-6алкиламино; С1-8диалкиламино; С4-8циклоалкиламино; циано; карбокси; С1-5алкоксикарбонила; С1-5алкил-карбонилокси; формила; карбамоила; фенила и замещенного фенила;
n = 1-2;
В1 - водород;
В2 - водород; либо В1 и В2 представляют метилен и, взятые вместе, образуют шестичленное кольцо, или один из В1 и В2 представляет водород, тогда как второй представляет метилен, и, взятые вместе, они образуют пятичленное кольцо;
m = 0-3;
R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; гидрокси; С1-6алкила; С2-6алкенила; галогена; С3-7циклоалкила; фенила; замещенного фенила; нафтила; замещенного нафтила; фенокси; замещенного фенокси; гетероарила; замещенного гетероариала; и гетероциклоалкила;
L выбран из группы, состоящей из С1-8алкилена; С2-10алкенилена; С2-10алкинилена; С3-7циклоалкилена; С3-7циклоалкилС1-4алкилена; арилС1-4алкилена; α-аминоС4-7алкилена;
Figure 00000133
(N-метилен)пиперидин-4-ила;
Figure 00000134
(N-метилен)пиперазин-4-ила;
Figure 00000135
(N-метилен)пирролидин-3-ила;
Figure 00000136
(N-метилен)-4-ацетилпиперидин-4-ила;
Figure 00000137
и (N-метилен)пиперидин-4,4-диила;
Figure 00000138
Y представляет метилен или карбонил;
Z выбран из группы, состоящей из арила;
Figure 00000139
N-сульфонамидо;
Figure 00000140
N-(арил)сульфонамидо;
Figure 00000141
ариламидо;
Figure 00000142
арилуреидо;
Figure 00000143
арилацетамидо;
Figure 00000144
(арилокси)карбониламино;
Figure 00000145
2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ила;
Figure 00000146
и 1-арил-2,3-дигидро-4-оксо-имидазол-5,5-диила;
Figure 00000147
R3 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила; замещенного С1-8алкила; циклоалкила; замещенного циклоалкила; нафтила; замещенного нафтила; гетероарила и замещенного гетероарила;
R4 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С1-8алкила; С1-8алкокси; замещенного С1-8алкокси; гидрокси; галогена; циано; нитро; амино; С1-8алкиламино и С1-8диалкиламино;
R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; С1-8алкила; С1-8алкилкарбонила; ароила; карбамоила; амидино; С1-8алкиламинокарбонила; (ариламино)карбонила и арилС1-8алкилкарбонила;
R6 независимо выбран из водорода и С1-8алкила;
р = 1-3;
q = 1-3;
и его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли при условии, что если L представляет С1-6алкилен; С2-10алкенилен; С2-10алкинилен; С3-7циклоалкилен; С3-7циклоалкилС1-4алкилен; арилС1-4алкилен или α-аминоС4-7алкилен, то Z представляет фенил, N-сульфонамидо или N-(арил)сульфонамидо; если L представляет (N-метилен)пиперазин-4-ил, то Z представляет фенил или нафтил; если L представляет (N-метилен)пирролидин-3-ил или (N-метилен)пиперидин-4-ил, то Z представляет N-сульфонамидо, N-(арил)сульфонамидо, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил; бензамидо, фенилуреидо, фенилацетамидо или (фенокси)-карбониламино; если L представляет (N-метилен)-4-ацетилпиперидин-4-ил; то Z представляет фенил или нафтил, а Y представляет карбонил; если L представляет (N-метилен)пиперидин-4,4-диил; то Z представляет 1-арил-2,3-дигидро-4-оксоимидазол-5,5-диил, а Y представляет карбонил; и если В1 и В2 оба представляют метилен, образуя, таким образом шестичленное кольцо, и если L представляет С1-10алкилен, С2-10алкенилен, С2-10алкинилен или арилС1-4алкилен, то Z не является N-сульфонамидо, N-(арил)сульфонамидо или фенилом.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет Н; алкил; замещенный алкил; алкокси; галоген; замещенный алкокси; гидрокси; трифторалкил; нитро; амино; алкиламино; циклоалкиламино; циано; карбокси; циклоалкил; фенил и замещенный фенил; R2 представляет Н; гидрокси; алкил; замещенный алкил; галоген; гетероциклоалкил; гетероарил; фенил; замещенный фенил; нафтил и замещенный нафтил; В1 представляет водород; В2 представляет водород, либо В1 и В2 представляют метилен и, взятые вместе, образуют пяти- или шестичленное кольцо; Y представляет метилен или карбонил; Z выбран из группы, состоящей из арила; замещенного арила; N-сульфонамидо; N-(арил)сульфонамидо; замещенного N-(арил)сульфонамидо; фениламидо; нафтиламидо; замещенного фениламидо; замещенного нафтиламидо; арилуреидо; замещенного арилуреидо; арилацетамидо; замещенного арилацетамидо; (арилокси)карбониламино; замещенного (арилокси)карбониламино; 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ила; замещенного 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ила; 1-арил-2,3-дигидро-4-оксо-имидазол-5,5-диила и замещенного 1-арил-2,3-дигидро-4-оксо-имидазол-5,5-диила; L представляет С1-6алкилен; С2-10алкенилен; С2-10алкинилен; С3-7циклоалкилен; С3-7циклоалкилС1-4алкилен; арилС1-4алкилен; α-аминоС4-7алкилен; (N-метилен)пиперидин-4-ил; замещенный (N-метилен)пиперидин-4-ил; (N-метилен)пиперазин-4-ил; (N-метилен)пирролидин-3-ил; (N-метилен)-4-ацетил-пиперидин-4-ил и (N-метилен)пиперидин-4,4-диил; n = 1-2; m = 1-3; р = 1-3 и q = 1-3.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
2-амино-6-[(2-фторфенилсульфонил)амино]-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтенил-(2S)-гексанамида бис-гидрохлорида;
N-[5-aмино-6-[[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]амино]гексил-2-фторбензолсульфонамида трис-гидрохлорида;
N-[5-амино-6-[[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-гидрокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]амино]гексил-2-фторбензол-сульфонамида трис-гидрохлорида;
(2S)-2-(ацетиламино)-6-[(2-фторфенилсульфонил)-амино]-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтенил]гексанамида бис-гидрохлорида;
(2S)-2-(ацетиламино)-6-[(2-фторфенилсульфонил)-амино]-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-гидрокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтенил]гексанамида бис-гидрохлорида;
3-[(фенилсульфонил)амино)-N-[цис-1,2,3,4-тетра-гидро-6-фтор-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пирролидинацетамида бис-трифторацетат;
4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пиперидинацетамида бис-гидрохлорида;
4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[транс-1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-(3-пиридинил-метил)-2-нафтил]-1-пиперидинацетамида бис-гидрохлорида;
4-ацетил-4-фенил-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пиперидинацетамида бис-гидрохлорида;
4-оксо-1-фенил-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1,3,8-триазаспиро [4.5]декан-8-ацетамида бис-гидрохлорида;
4-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)-N-[цис-1,2,3,4-тетрагидро-6-гидрокси-1-(3-пиридинилметил)-2-нафтил]-1-пиперидинацетамида бис-гидрохлорида;
транс-N-[2-(4-фторфенил)-3-(3-пиридинил)пропил]-4-[((2-фторфенилсульфонил)амино)метил]-1-циклогексанамида гидрохлорида;
транс-N-[[[2-(4-фторфенил)3-(3-пиридинил)пропил]-амино]метил]-4-циклогексил]метил]-2-фторбензол-сульфонамида бис-гидрохлорида;
N-[2-(4-фторфенил)-3-(3-пиридинил)пропил]-4-[(2-фторфенилсульфонил)амино]-1-пиперидинацетамида бис-трифторацетата.
14. Способ антагонизирования рецептора Y5 нейропептида NPY, предусматривающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью по отношению к рецептору Y5 нейропептида NPY и содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
RU2002101935/04A 1999-07-28 2000-07-27 Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy RU2228927C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14606999P 1999-07-28 1999-07-28
US60/146,069 1999-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002101935A RU2002101935A (ru) 2003-08-10
RU2228927C2 true RU2228927C2 (ru) 2004-05-20

Family

ID=22515737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002101935/04A RU2228927C2 (ru) 1999-07-28 2000-07-27 Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6380224B1 (ru)
EP (2) EP1202986B1 (ru)
JP (1) JP2003506367A (ru)
CN (1) CN1213044C (ru)
AR (1) AR030676A1 (ru)
AT (1) ATE306482T1 (ru)
AU (1) AU783223B2 (ru)
BR (1) BR0012804A (ru)
CA (1) CA2380032A1 (ru)
DE (1) DE60023148T2 (ru)
DK (1) DK1202986T3 (ru)
ES (1) ES2250170T3 (ru)
HU (1) HUP0202143A3 (ru)
MX (1) MXPA02000927A (ru)
NO (1) NO20020384L (ru)
NZ (1) NZ516782A (ru)
RU (1) RU2228927C2 (ru)
WO (1) WO2001009120A1 (ru)
ZA (1) ZA200201660B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2460523C2 (ru) * 2007-10-25 2012-09-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производное амина, обладающее активностью антагониста npy y5 рецептора, и его применение
RU2546649C2 (ru) * 2009-02-16 2015-04-10 Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко.Кг Аминотетралиновые производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в терапии
RU2551965C2 (ru) * 2010-12-20 2015-06-10 Хилл'С Пет Ньютришн, Инк. Кормовые композиции для домашних животных, вызывающие чувство сытости

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101898982B (zh) * 1999-11-26 2012-07-04 盐野义制药株式会社 Npy y5拮抗剂
GB0011013D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002322051A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-16 Wayne State University Hybrid 2-aminotetralin and aryl-substituted piperazine compounds and their use in altering cns activity
US7723519B2 (en) * 2001-06-07 2010-05-25 Wayne State University Hybrid 2-aminoterailin and aryl-substituted piperazine compounds and their use in altering CNS activity
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
EP2050460A1 (en) * 2001-09-24 2009-04-22 Imperial Innovations Limited PYY and agonists thereof for modification of feeding behaviour
US8058233B2 (en) * 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
AU2007201276B2 (en) * 2002-03-12 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7423067B2 (en) 2002-03-26 2008-09-09 Merck & Co., Inc. Diphenyl cyclopentyl amides as cannabinoid-1 receptor inverse agonists
US7667053B2 (en) 2002-04-12 2010-02-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
CA2486564A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
EP1575901B1 (en) 2002-12-19 2012-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ES2222833B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
EP1682494A4 (en) * 2003-10-30 2006-11-08 Merck & Co Inc ARALKYLAMINES AS MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
US7691860B2 (en) 2004-02-19 2010-04-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
US7572783B2 (en) 2004-08-13 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
TW200621677A (en) * 2004-09-21 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Cyclic amine derivative or salt thereof
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
EP2286838A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
EP1877076A4 (en) * 2005-04-15 2012-02-01 Regenertech Pty Ltd USE OF NEUROPEPTIDES Y (NPY) AND AGONIST OF ANTAGONISTS THEREOF FOR REGENERATING TISSUES
US7820699B2 (en) * 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2625416A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
JP4371164B2 (ja) 2005-11-10 2009-11-25 萬有製薬株式会社 アザ置換スピロ誘導体
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118853A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
WO2008047544A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé diarylcétimine
TWI428346B (zh) * 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
ES2397764T3 (es) 2008-04-01 2013-03-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso en terapia
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
JPWO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2012-01-12 Ｍｓｄ株式会社 ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
KR100905419B1 (ko) 2008-09-11 2009-07-02 연세대학교 산학협력단 세스퀴테르펜 유도체의 용도
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP2012508238A (ja) * 2008-11-07 2012-04-05 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 生物活性を有するアミド
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
TW201103907A (en) * 2009-03-20 2011-02-01 Lundbeck & Co As H Amide derivatives as neuropeptide Y5 receptor ligands
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA025380B1 (ru) 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2014001457A (es) 2011-08-05 2014-08-21 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, de aminotiocromano y de amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
SG11201602982YA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Abbvie Deutschland Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2014336154A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN113121450A (zh) 2014-08-29 2021-07-16 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
BR112019007543A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Tes Pharma S R L inibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdeido decarboxilase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
AU2021329805B2 (en) 2020-08-18 2024-02-29 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists
IL309074A (en) 2021-06-08 2024-02-01 Entheogenix Biosciences Inc Substances for the activation of serotonin receptors
EP4352043A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 ATAI Therapeutics, Inc. Novel prodrugs and conjugates of dimethyltryptamine
WO2023129909A1 (en) 2021-12-27 2023-07-06 ATAI Life Sciences AG Aminotetraline activators of serotonin receptors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0258096B1 (fr) * 1986-08-21 1992-09-09 Roussel-Uclaf Dérivés de l'indane, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermédiaires obtenus
DK171349B1 (da) * 1986-11-14 1996-09-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemidler indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
CA2020437A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-06 Yoshihide Fuse Cinnamamide derivative
DE4319039A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Substituierte (2-Oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als anti-retrovirale Mittel
DE4438029A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Thomae Gmbh Dr K N.N-disubstituierte Benzocycloalkylamine, ihre Salze mit verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
WO1997019682A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
US6239108B1 (en) * 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
WO1998035957A1 (en) * 1997-02-14 1998-08-20 Bayer Corporation Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists
JP2004503462A (ja) * 1998-04-29 2004-02-05 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 肥満症及び他の障害の処置において有用な神経ペプチドｙｙ５レセプターのためのリガンドとしてのｎ−置換アミノテトラリン
AU765142B2 (en) * 1998-06-01 2003-09-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for treating neurodegenerative disorders
JP2002526521A (ja) * 1998-10-07 2002-08-20 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 神経ペプチドｙのｙ５受容体のリガンドとしてのｎ−アラルキルアミノテトラリン

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2460523C2 (ru) * 2007-10-25 2012-09-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производное амина, обладающее активностью антагониста npy y5 рецептора, и его применение
RU2546649C2 (ru) * 2009-02-16 2015-04-10 Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко.Кг Аминотетралиновые производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в терапии
RU2551965C2 (ru) * 2010-12-20 2015-06-10 Хилл'С Пет Ньютришн, Инк. Кормовые композиции для домашних животных, вызывающие чувство сытости

Also Published As

Publication number Publication date
US20020115715A1 (en) 2002-08-22
DE60023148T2 (de) 2006-07-06
MXPA02000927A (es) 2003-07-14
CA2380032A1 (en) 2001-02-08
BR0012804A (pt) 2002-08-06
US6380224B1 (en) 2002-04-30
ZA200201660B (en) 2003-08-27
EP1202986A1 (en) 2002-05-08
CN1213044C (zh) 2005-08-03
US7071195B2 (en) 2006-07-04
AR030676A1 (es) 2003-09-03
CN1382135A (zh) 2002-11-27
DE60023148D1 (de) 2006-02-23
DK1202986T3 (da) 2006-02-20
AU783223B2 (en) 2005-10-06
HUP0202143A3 (en) 2003-12-29
ES2250170T3 (es) 2006-04-16
EP1493742A1 (en) 2005-01-05
NO20020384L (no) 2002-03-22
NO20020384D0 (no) 2002-01-24
ATE306482T1 (de) 2005-10-15
US20060052388A1 (en) 2006-03-09
NZ516782A (en) 2004-12-24
AU6496900A (en) 2001-02-19
EP1202986B1 (en) 2005-10-12
WO2001009120A1 (en) 2001-02-08
JP2003506367A (ja) 2003-02-18
HUP0202143A2 (hu) 2002-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2228927C2 (ru) Производные аминов или амидов, фармацевтическая композиция на их основе и способ антагонизирования рецептора y5 нейропептида npy
AU759313B2 (en) N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
US6201025B1 (en) N-aralkylaminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor
US6710043B1 (en) Amide compounds
CA2373035A1 (en) 3a,4,5,9b-tetrahydro-1h-benz[e]indol-2-yl amine-derived neuropeptide y receptors ligands useful in the treatment of obesity and other disorders
KR20150064736A (ko) 아자인돌린
US6841552B1 (en) 3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benz[e]indol-2-yl amine-derived neuropeptide Y receptors ligands useful in the treatment of obesity and other disorders
Xu et al. Bicyclic [4.1. 0] heptanes as phenyl replacements for melanin concentrating hormone receptor antagonists
EP0805153B1 (en) Novel muscarinic receptor agonists
RU2465273C2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
CZ20004022A3 (cs) N-Substituované aminotetraliny jako ligandy receptorů neuropeptidu Y Y5
JPH11140052A (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての３−［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080728