ES2397764T3 - Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso en terapia - Google Patents

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Abstract

Tetrahidroisoquinolina de la fórmula (I) en donde R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X-; R1 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo halogenado, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilcarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4alquilo, C1-C6-alquilsulfonilamino-C1-C4-alquilo, (C6-C12-aril-C1-C6-alquil)amino-C1-C4-alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido, C3-C12-heterociclil-C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido, C3-C12-cicloalquilo, C1-C6-alquilcarbonilo, halogenado C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halogenado C1-C6-alcoxicarbonilo, C6-C12-ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, C1-C6-alquilaminocarbonilo, (C1-C4-alquil halogenado)aminocarbonilo, C6-C12-arilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido , hidroxi, C1-C6-alcoxi, halogenado C1-C6-alcoxi, C1-C6-alquilcarboniloxi, C1-C6-hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alcoxi, amino-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C12-arilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alcoxicarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C12-aril-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilsulfonilamino-C1-C4-alcoxi, (C1-C6-alquil halogenado)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C12-sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, (C6-C12-aril-C1-C6-alquil)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, sulfonilamino-C1-C4-alcoxi opcionalmente sustituido, C3-C12-heteroarilalquilo 20 opcionalmente sustituido-C1-C4-alcoxi, C6-C12-ariloxi, C3-C12-heteroarilalquilooxi opcionalmente sustituido, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquiltio halogenado, C1-C6-alquilamino, (C1-C6-alquil halogenado)amino, di-C1-C6-alquilamino, di-( C1-C6-alquil halogenado)amino, C1-C6-alquilcarbonilamino, (C1-C6-alquil halogenado)carbonilamino, C6-C12-arilcarbonilamino, C1-C6-alquilsulfonilamino, (C1-C6-alquil halogenado)sulfonilamino, C6-C12-arilsulfonilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido:

Description

Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmacéuticas que las contienen, y su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
La presente invención se relaciona con tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmacéuticas que contienen tales quinolinas, y el uso de tales quinolinas para propósitos terapéuticos. Las quinolinas son inhibidores de GliT1.
La disfunción de las rutas glutamatérgicas ha estado implicada en un cierto número de estados enfermizos en el sistema nervioso central humano (CNS) incluyendo pero no limitándose a esquizofrenia, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastornos bipolares. Un gran número de estudios en modelos animales prestan soporte a la hipótesis de la hipofunción del NMDA de la esquizofrenia.
La función del receptor de NMDA puede ser modulada alterando la disponibilidad de la glicina coagonista. Esta metodología tiene la ventaja crítica de mantener la activación dependiente de la actividad del receptor de NMDA debido a que un incremento en la concentración sináptica de la glicina no producirá una activación de los receptores de NMDA en ausencia de glutamato. Puesto que los niveles de glutamato sinápticos se mantienen apretadamente mediante mecanismos de transporte de alta afinidad, una activación incrementada del sitio de la glicina solamente potenciará el componente de NMDA de las sinapsis activadas.
Se han identificado dos transportadores específicos de la glicina, GliT1 y GliT2 y se ha demostrado que pertenecen a la familia dependiente de Na/Cl- de los transportadores neurotransmisores que incluyen taurina goma, ácido gamma-aminobutírico (GABA), prolina, monoaminas y transportadores huérfanos. El GliT1 y GliT2 han sido aislados de diferentes especies y demuestran tener solamente 50% de identidad a nivel de aminoácidos. También tienen un patrón diferente de expresión en el sistema nervioso central de mamíferos, siendo expresado el GliT2 en la médula espinal, tallo cerebral y cerebelo y el GliT1 está presente en estas regiones así como en áreas anteriores del cerebro tales como córtex, hipocampus, septum y tálamo. A nivel celular, el GliT2 ha sido reportado como expresado por los terminales nerviosos glicinérgicos en médula espinal de rata mientras que el GliT1 parece ser expresado preferencialmente por células gliales. Estos estudios de expresión han llevado a la sugerencia de que el GliT2 es responsable predominantemente por el consumo de glicina en sinapsis glicinérgicas mientras que el GliT1 está involucrado en el monitoreo de la concentración de glicina en la vecindad de las sinapsis que expresan el receptor de NMDA. Estudios funcionales recientes en ratas han demostrado que el bloqueo de GliT1 con el potente inhibidor (N-[3-(4’-fluorofenil)- 3-(4’-fenilfenoxi) propil])-sarcosina (NFPS) potencia la actividad del receptor de NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor de NMDA en ratas.
La clonación molecular ha revelado adicionalmente la existencia de tres variantes de GliT1, denominadas GliT-1a, GliT-1b y GliT-1c, cada uno de las cuales despliega una distribución única en el cerebro y en los tejidos periféricos. Las variantes surgen por división diferencial y utilización de exones, y difieren en sus regiones con terminal N.
Los efectos fisiológicos de GliT1 en regiones del cerebro anterior junto con reportes clínicos que muestran los efectos beneficiosos de la sarcosina como inhibidor de GliT1 en la mejora de síntomas en pacientes con esquizofrenia sugieren que los inhibidores selectivos de GliT1 representan una nueva clase de fármacos antipsicóticos.
Los inhibidores del transportador de glicina son ya conocidos en la técnica, por ejemplo:
(véase también Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43-53; Harsing L.G. et al., Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044; Javitt D.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W. et al., 5 Current Topics en Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883-1896).
Es un objeto de la presente invención proveer inhibidores adicionales del transportador de glicina.
Los compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos por hidroxilo, derivados O-acilados de los mismos y su uso en el tratamiento de enfermedades tales como sicosis están descritos en WO 93/13073.
10 Resumen de la invención
La presente invención se relaciona con tetrahidroisoquinolinas de la reivindicación 1, esto es, tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (Ia)
en donde
15 R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquiloxicarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilaminoalquilo, dialquilaminocarbonilaminoalquilo, alquilsulfonil-aminoalquilo, arilalquilaminoalquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido , cicloalquilo, alquilcarbonilo, alquilo halogenadocarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo halogenado, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo,
20 alquilaminocarbonilo, (alquilo halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilcarboniloxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilcarbonilaminoalcoxi, arilcarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalcoxi, arilalcoxi, alquilsulfonilaminoalcoxi, (alquilo halogenado) sulfonilaminoalcoxi, aril-sulfonilaminoalcoxi, (arilalquil)sulfonilaminoalcoxi, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, sulfonilaminoalcoxi, heteroarilalquilo
25 opcionalmente sustituido, alcoxi, ariloxi, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, oxi, alquiltio, alquiltio halogenado, alquilamino, (alquilo halogenado)amino, dialquilamino, di-(alquilo halogenado)amino, alquilcarbonilamino, (alquilo halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, (alquilo halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino
o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
W es -NR8- o un enlace;
30 A1 es alquileno opcionalmente sustituido o un enlace;
Q es -S(O)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno opcionalmente sustituido, alquileno-O-alquileno, alquileno-NR10-alquileno, arileno opcionalmente
sustituido, heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace; X es -O-, -NR11-, -S- alquileno opcionalmente sustituido; con la condición de que X es alquileno opcionalmente sustituido si A2 es un enlace; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, arilo opcionalmente
sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alqueniloxi, arilalcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo carbonilo;
R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R5 es alquilo opcionalmente sustituido, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heteroarilalquilo alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o hidroxi;
R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o hidroxi, o R5, R6 juntos son carbonilo alquileno opcionalmente sustituido, en donde un -CH2-del alquileno puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR12-;
R7 es arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo o aminoalquilo; R10 es hidrógeno, alquilo o alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno o alquilo; o R9, R11 juntos son alquileno, y R12 es hidrógeno o alquilo;
o una sal de los mismos tolerada fisiológicamente.
Dichos compuestos, esto es, las tetrahidroisoquinolinas y sus sales de adición ácida fisiológicamente toleradas, son inhibidores del transportador de glicina y por lo tanto útiles como agentes farmacéuticos.
La presente invención así se relaciona adicionalmente con los compuestos de la fórmula (Ia) para uso en terapia.
La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y un compuesto de la fórmula (Ia).
En particular, dichos compuestos, esto es, las tetrahidroisoquinolinas y sus sales de adición ácida fisiológicamente toleradas, son inhibidores del transportador de glicina GLuT1.
La presente invención se relaciona adicionalmente entonces con los compuestos de la fórmula (Ia) para su uso como inhibidores del transportador de glicina.
La presente invención también se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula (Ia) en la manufactura de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GliT1 y métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GliT1.
Los inhibidores de transporte de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GliT1 son conocidos por ser útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y siquiátricos.
La presente invención se relaciona así adicionalmente con los compuestos de la fórmula (Ia) para uso en el tratamiento de un trastorno neurológico o siquiátrico.
La presente invención también se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula (Ia) en la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o siquiátrico y métodos correspondientes para tratar dichos trastornos.
Se divulgan adicionalmente dihidroisoquinolinas de la fórmula (IIa)
en donde R’, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R5, R6 y R7 se definen como en el presente.
Las dihidroisoquinolinas de la fórmula (IIa) son útiles como intermedios en la preparación de inhibidores de GliT1, en particular los de fórmula (Ia).
Descripción detallada de la invención
10 Con la condición de que las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (Ia) de una constitución dada pueden existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o dobles enlaces, o como tautómeros diferentes, también es posible utilizar mezclas enantioméricas, en particular, racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, preferiblemente, sin embargo, los respectivos enantiómeros, diastereómeros y tautómeros esencialmente puros de los compuestos de la fórmula (Ia) y/o de sus
15 sales.
De acuerdo con una realización, un enantiómero de las tetrahidroisoquinolinas de la presente invención tiene la siguiente fórmula:
en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define aquí.
20 De acuerdo con otra realización, un enantiómero de las tetrahidroisoquinolinas de la presente invención tiene la siguiente fórmula:
en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define aquí.
Las sales toleradas fisiológicamente de las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (Ia) son especialmente sales de
25 adición ácida con ácidos tolerados fisiológicamente. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos tolerados fisiológicamente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos C1-C4 tales como ácido metanosulfónico, ácidos cicloalifáticos sulfónicos, tales como ácido S-(+)-10canfer sulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, y ácidos di y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, tales como ácido oxálico,
30 ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables están descritos, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.
Las unidades estructurales orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son - como el término halógeno - términos colectivos para listados individuales de los miembros individuales de grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el posible número de átomos de carbono en el grupo.
A menos que se indique otra cosa, el término "sustituido" significa que un radical está sustituido con 1, 2 o 3, especialmente 1 sustituyente los cuales se seleccionan en particular del grupo consistente de halógeno, C1-C4alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-alquilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquenilo, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-alcoxi, C1-C6-alquiltio, C3-C7-cicloalquilo, COO-C1-C6-alquilo, CONH2, CONH-C1-C6-alquilo, SO2NH-C1-C6-alquilo, CON-(C1-C6-alquil)2, SO2N-(C1-C6-alquil)2, NH2, NH-C1-C6-alquilo, N-(C1-C6-alquil)2, NH-(C1-C4-alquil-C6-C12-aril), NH-CO-C1-C6-alquilo, NH-SO2-C1-C6-alquilo, SO2-C1-C6-alquilo, C6-C12-arilo, O-C6-C12-arilo, O-CH2-C6-C12-arilo, CONH-C6-C12-arilo, SO2NH-C6-C12-arilo, CONH-C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, SO2NH-C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, SO2-C6-C12-arilo, NH-SO2-C6-C12-arilo, NH-CO-C6-C12-arilo, NH-SO2-C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, NH-CO-C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido y C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (C1-C4-haloalquilo, C3-C12-aril-alquilo, CO-C1-C6-alquilo, COO-C1-C4-alquilC3-C12-arilo, COOC1-C4-alquil-C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, siendo C1-C4-haloalcoxi y carbamoilamino ejemplos adicionales de tales sustituyentes), en donde arilo y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido a su vez puede ser no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi.
El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro.
C1-C4-Alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, C2-C4-alquilo tal como etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o tert-butilo. C1-C2-Alquilo es metilo o etilo, C1-C3-alquilo es adicionalmente n-propilo o isopropilo.
C1-C6-Alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metilo, C2-C4-alquilo como se menciona aquí y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
Halogenado C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en donde al menos uno,
e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como en halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, (R)-1halogenoetilo, (S)-1-halogenoetilo, 2-halogenoetilo, 1,1-dihalogenoetilo, 2,2-dihalogenoetilo, 2,2,2-trihalogenoetilo, (R)-1-halogenopropilo, (S)-1-halogenopropilo, 2-halogenopropilo, 3-halogenopropilo, 1,1-dihalogenopropilo, 2,2dihalogenopropilo, 3,3-dihalogenopropilo, 3,3,3-trihalogenopropilo, (R)-2-halogeno-1-metiletilo, (S)-2-ha)ogeno-1metitetilo, (R)-2,2-dihalogeno-1-metiletilo, (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletilo, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletilo, (S)-1,2dihalogeno-1-metiletilo, (R)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, 2-halogeno-1(halogenometil)etilo, 1-(dihalogenometil)- 2,2-dihalogenoetilo, (R)-1-halogenobutilo, (S)-1-halogenobutilo, 2halogenobutilo, 3-halogenobutilo, 4-halogenobutilo, 1,1-dihalogenobutilo, 2,2-dihalogenobutilo, 3,3-dihalogenobutilo, 4,4-dihalogenobutilo, 4,4,4-trihalogenobutilo, etc. ejemplos incluyen los grupos alquilo C1-C4 como están definidos, tal como trifluorometilo.
C6-C12-Aril-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por C6-C12-arilo, tal como en bencilo.
Hidroxi-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en donde uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por uno o dos grupos hidroxilo, tal como en hidroximetilo, (R)-1-hidroxietilo, (S)-1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, (R)-1-hidroxipropilo, (S)-1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (R)-2hidroxi-1-metiletilo, (S)-2-hidroxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, (R)-1-hidroxibutilo, (S)-1-hidroxibutilo, 2hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo.
C1-C6-Alcoxi-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en donde uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por uno o dos grupos alcoxi que tiene 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, tal como en metoximetilo, (R)-1-metoxietilo, (S)-1-metoxietilo, 2-metoxietilo, (R)1-metoxipropilo, (S)-1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, (R)-2-metoxi-1-metiletilo, (S)-2-metoxi-1metiletilo, 2-metoxi-1-(metoximetil)etilo, (R)-1-metoxibutilo, (S)-1-metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 4metoxibutilo, etoximetilo, (R)-1-etoxietilo, (S)-1-etoxietilo, 2-etoxietilo, (R)-1-etoxipropilo, (S)-1-etoxipropilo, 2etoxipropilo, 3-etoxipropilo, (R)-2-etoxi-1-metiletilo, (S)-2-etoxi-1-metiletilo, 2-etoxi-1-(etoximetil)etilo, (R)-1-etoxibutilo, (S)-1-etoxibutilo, 2-etoxibutilo, 3-etoxibutilo, 4-etoxibutilo.
Amino-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo amino, tal como en aminometilo, 2-aminoetilo.
C1-C6-Alquilamino-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo C1-C6-alquilamino, en particular por un grupo C1-C4-alquilamino, tal como en metilaminometilo, etilaminometilo, n-propilaminometilo, isopropilaminometilo, n-butilaminometilo, 2-butilaminometilo, isobutilaminometilo o tert-butilaminometilo.
Di-C1-C6-Alquilamino-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo di-C1-C6-alquilamino, en particular por un grupo di-C1-C4-alquilamino, tal como en dimetilaminometilo.
C1-C6-Alquilcarbonilamino-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo C1-C6-alquilcarbonilamino, en particular por un grupo C1-C4-alquilcarbonilamino, tal como en metilcarbonilaminometilo, etilcarbonilaminometilo, npropilcarbonilaminometilo, iso-propilcarbonilaminometilo, n-butilcarbonilaminometilo, 2-butilcarbonilaminometilo, isobutilcarbonilaminometilo o tert-butilcarbonilaminometilo.
C1-C6-Alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo C1-C6alquilaminocarbonilamino, en particular por un C1-C4-alquilaminocarbonilamino, tal como en metilaminocarbonilaminometilo, etilaminocarbonilaminometilo, n-propilaminocarbonilaminometilo, isopropilaminocarbonilaminometilo, n-butilaminocarbonilaminometilo, 2-butilaminocarbonilaminometilo, isobutilaminocarbonilaminometilo o tert-butilaminocarbonilaminometilo.
Di-C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo di-C1-C6alquilaminocarbonilamino, en particular por un grupo di-C1-C4-alquilaminocarbonilamino, tal como en dimetilaminocarbonilaminometilo, dimetilaminocarbonil-aminoetilo, dimetilaminocarbonilaminon-propilo.
C1-C6-Alquilsulfonilamino-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo C1-C6-alquilsulfonilamino, en particular por un grupo C1-C4-alquilsulfonilamino p, tal como en metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo, npropilsulfonilaminometilo, isopropilsulfonilaminometilo, n-butilsulfonilaminometilo, 2-butilsulfonilaminometilo, isobutilsulfonilaminometilo o tert-butilsulfonilaminometilo.
(C6-C12-Aril-C1-C6-alquil)amino-C1-C4 alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1
o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo (C6-C12-aril-C1-C6alquil)amino, en particular un grupo (C6-C12-aril-C1-C2-alquil)amino, tal como en bencilaminometilo.
C3-C12-Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C4-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, tal como en N-pirrolidinilmetilo, N-piperidinilmetilo, N-morfolinilmetilo.
C3-C12-Cicloalquilo es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. En particular, 3 a 6 átomos de carbono forman la estructura cíclica, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La estructura cíclica puede ser no sustituida o puede portar 1, 2, 3 o 4 C1-C4 radicales alquilo, preferiblemente uno o más radicales metilo.
Carbonilo es >C=O.
C1-C6-Alquilcarbonilo es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen acetilo, propionilo, n-butirilo, 2-metilpropionilo, pivaloilo.
C1-C6-alquilcarbonilo halogenado es C1-C6-alquilcarbonilo tal como se define aquí, en donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
C6-C12-Arilcarbonilo es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen benzoilo.
C1-C6-Alcoxicarbonilo es un radical de la fórmula R-O-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metoxicarbonilo.
C1-C6-alcoxicarbonilo halogenado es un C1-C6-alcoxicarbonilo tal como se define aquí, en donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
C6-C12-Ariloxicarbonilo es un radical de la fórmula R-O-C(O)-, en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen fenoxicarbonilo.
Ciano es -C≡N.
Aminocarbonilo es NH2C(O)-.
C1-C6-Alquilaminocarbonilo es un radical de la fórmula R-NH-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metilaminocarbonilo.
(Halogenado C1-C4-alquil)aminocarbonilo es un C1-C4-alquilaminocarbonilo tal como se define aquí, en donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o o un número de átomos de hidrógeno idéntico o diferente.
C6-C12-Arilaminocarbonilo es un radical de la fórmula R-NH-C(O), en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen fenilaminocarbonilo.
C2-C6-Alquenilo es un radical hidrocarburo con insaturación sencilla que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, e.g. vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalil(2-metilprop-2-en-1-ilo) y similares. C3-C5-Alquenilo es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4penten-1-ilo, 1-metilbut-2-en-1-ilo o 2-etilprop-2-en-1-ilo.
C2-C6-Alquinilo es un radical hidrocarburo con insaturación sencilla que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, e.g. etinilo, 2-propin-1-ilo, 1-propin-1-ilo, 2-propin-2-ilo y similares. C3-C5-Alquinilo es, en particular, 2-propin-1-ilo, 2-butin1-ilo, 3-butin-1-ilo, 2-pentin-1-ilo, 3-pentin-1-ilo, 4-pentin-1-ilo.
C1-C4-Alquileno es un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metileno y etileno.
C6-C12-Arilo es un radical cíclico aromático, de 6 a 12 miembros, en particular de 6 a 10 miembros,. Ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
C3-C12-Arileno es un arilo dirradical. Ejemplos incluyen fen-1,4-ileno y fen-1,3-ileno. Un ejemplo adicional es fen-1,2ileno.
Hidroxi es -OH.
C1-C6-Alcoxi es un radical de la fórmula R-O-, en donde R es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, 2-butoxi, iso-butoxi (2-metilpropoxi), tert.-butoxi pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1,2-dimetilbutiloxi, 1,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1metilpropoxi y 1-etil-2-metilpropoxi.
C1-C6-alcoxi halogenado es un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, en donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como en halogenometoxi, dihalogenometoxi, trihalogenometoxi, (R)-1-halogenoetoxi, (S)-1-halogenoetoxi, 2halogenoetoxi, 1,1-dihalogenoetoxi, 2,2-dihalogenoetoxi, 2,2,2-trihalogenoetoxi, (R)-1-halogenopropoxi, (S)-1haiogenopropoxi, 2-halogenopropoxi, 3-halogenopropoxi, 1,1-dihalogenopropoxi, 2,2-dihalogenopropoxi, 3,3dihalogenopropoxi, 3,3,3-trihalogenopropoxi, (R)-2-halogeno-1-metiletoxi, (S)-2-halogeno-1-metiletoxi, (R)-2,2dihalogeno-1-metiletoxi, (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (S)-1,2-dihalogeno-1metiletoxi, (R)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletoxi, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletoxi, 2-halogeno-1-(halogenometil)etoxi, 1(dihaloge-nometil)- 2,2-dihalogenoetoxi, (R)-1-halogenobutoxi, (S)-1-halogenobutoxi, 2-halogenobutoxi, 3halogenobutoxi, 4-halogenobutoxi, 1,1-dihalogenobutoxi, 2,2-dihalogenobutoxi, 3,3-dihalogenobutoxi, 4,4dihalogenobutoxi, 4,4,4-trihalogenobutoxi, etc. Ejemplos particulares incluyen los grupos C1-C4 grupos alcoxi fluorados tal como se definió, tal como trifluorometoxi.
C1-C6-Alquilcarboniloxi es un radical de la fórmula R-C(O)-O-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen acetiloxi, propioniloxi, n-butiriloxi, 2-metilpropioniloxi, pivaloiloxi.
C1-C6-Hidroxialcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por hidroxi. Ejemplos incluyen 2hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi, 1-metil-2-hidroxietoxi y similares.
C1-C6-Alcoxi-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por uno o dos radicales alcoxi que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 1-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 1-metil-1-metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi, 1-etoxietoxi, 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1-metil-1-etoxietoxi y similares.
Amino-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo amino. Ejemplos incluyen 2-aminoetoxi.
C1-C6-Alquilamino-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metilaminometoxi, etilaminometoxi, n-propilaminometoxi, isopropilaminometoxi, n-butilaminometoxi, 2-butilaminometoxi, isobutilaminometoxi, tert-butilaminometoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2-(etilamino)etoxi, 2-(n-propilamino)etoxi, 2-(isopropilamino)etoxi, 2-(n-butilamino) etoxi, 2-(2-butilamino)etoxi, 2-(iso-butilamino)etoxi, 2-(tert-butilamino)etoxi.
Di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo dialquilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen dimetilaminometoxi, dietilaminometoxi, N-metil-Netilamino)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 2-(N-metil-N-etilamino)etoxi.
C1-C6-Alquilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo alquilcarbonilamino en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metilcarbonilaminometoxi, etilcarbonilaminometoxi, n-propilcarbonilaminometoxi, isopropilcarbonilaminometoxi, n-butilcarbonilaminometoxi, 2-butilcarbonilaminometoxi, iso-butilcarbonilaminometoxi, tert-butilcarbonilaminometoxi, 2-(metilcarbonilamino) etoxi, 2-(etilcarbonilamino)etoxi, 2-(n-propilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propilcarbonilamino) etoxi, 2-(n-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(2-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(tertbutilcarbonilamino) etoxi. C6-C12-Arilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo C6-C12-arilcarbonilamino tal como se define aquí. Ejemplos incluyen 2-(benzoilamino)etoxi.
C1-C6-Alcoxicarbonilamino-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo alcoxicarbonilamino en donde el grupo alcoxi tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metoxicarbonilaminometoxi, etoxicarbonilaminometoxi, n-propoxicarbonilaminometoxi, isopropoxicarbonilaminometoxi, n-butoxicarbonilaminometoxi, 2-butoxicarbonilaminometoxi, isobutoxicarbonilaminometoxi, tert-butoxicarbonilaminometoxi, 2-(metoxicarbonilamino)etoxi, 2-(etoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(2butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(tert-butoxicarbonilamino)etoxi.
C2-C6-Alqueniloxi es un radical de la fórmula R-O-, en donde R es un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen viniloxi, aliloxi (2-propen-1-iloxi), 1propen-1-iloxi, 2-propen-2-iloxi, metaliloxi (2-metilprop-2-en-1-iloxi) y similares. C3-C5-Alqueniloxi es, en particular, aliloxi, 1-metilprop-2-en-1-iloxi, 2-buten-1-iloxi, 3-buten-1-iloxi, metaliloxi, 2-penten-1-iloxi, 3-penten-1-iloxi, 4-penten1-iloxi, 1-metilbut-2-en-1-iloxi o 2-etilprop-2-en-1-iloxi.
C6-C12-Aril-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo C6-C12-arilo tal como se define aquí. Ejemplos incluyen benciloxi.
C1-C6-Alquilsulfonilamino-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen 2(metilsulfonilamino)etoxi, 2-(etilsulfonilamino)etoxi, 2-[(2-metilpropilo)sulfonilamino]etoxi.
(C1-C6-alquil halogenado)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde el grupo alquilo es halogenado. Ejemplos incluyen 2-(trifluorometilsulfonilamino)etoxi.
C6-C12-Arilsulfonilamino-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo C6-C12-arilsulfonilamino tal como se define aquí. Ejemplos incluyen 2-(fenilsulfonilamino)etoxi, 2-(naftilsulfonilamino)etoxi.
(C6-C12-Aril-C1-C6-alquil)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo (C6-C12-aril-C1C6-alquil)sulfonilamino, preferiblemente por un grupo (C6-C12-aril-C1-C2-alquil)sulfonilamino. Ejemplos incluyen 2(bencilsulfonilamino)etoxi.
C3-C12-Heteroarilalquilo opcionalmente sustituidosulfonilamino-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituidosulfonilamino tal como se define aquí. Ejemplos incluyen 2-(piridin-3-il-sulfonilamino)etoxi.
C3-C12-Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C4-alcoxi es radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1
o 2 átomos de carbono tal como se define aquí, en donde un átomo de hidrógeno es remplazado por un grupo C3C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido tal como se define aquí. Ejemplos incluyen 2-(N-pirrolidinilo)etoxi, 2(N-morfolinilo)etoxi y 2-(N-imidazolilo)etoxi.
C1-C2-Alquilenodioxo es un radical de la fórmula -O-R-O-, en donde R es a un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene de 1 o 2 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metilenodioxo.
C6-C12-Ariloxi es un radical de la fórmula R-O-, en donde R es un grupo arilo que tiene de 6 a 12, en particular 6 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen fenoxi.
C3-C12-Heteroarilalquilooxi opcionalmente sustituido es un radical de la fórmula R-O-, en donde R es un grupo C3C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 12, en particular de 3 a 7 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen piridin-2-iloxi.
C1-C6-Alquiltio es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1,1-dimetilpropiltio, 1,2dimetilpropiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2trimetilpropiltio, 1,2,2-trimetilpropiltio, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
C1-C6-alquiltio halogenado es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo halogenado que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen halogenometiltio, dihalogenometiltio, trihalogenometiltio, (R)-1-halogenoetiltio, (S)-1-halogenoetiltio, 2-halogenoetiltio, 1,1dihalogenoetiltio, 2,2-dihalogenoetiltio, 2,2,2-trihalogenoetiltio, (R)-1-halogenopropiltio, (S)-1-halogenopropiltio, 2halogenopropiltio, 3-halogenopropiltio, 1,1-dihalogenopropiltio, 2,2-dihalogenopropiltio, 3,3-dihalogenopropiltio, 3,3,3trihalogenopropiltio, (R)-2-halogeno-1-metiletiltio, (S)-2-halogeno-1-metiletiltio, (R)-2,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (S)2,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (S)-1,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (R)-2,2,2-trihalogeno1-metiletiltio, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletiltio, 2-halogeno-1-(halogenometil)etiltio, 1-(dihalogenometil)- 2,2dihalogenoetiltio, (R)-1-halogenobutiltio, (S)-1-halogenobutiltio, 2-halogenobutiltio, 3-halogenobutiltio, 4halogenobutiltio, 1,1-dihalogenobutiltio, 2,2-dihalogenobutiltio, 3,3-dihalogenobutiltio, 4,4-dihalogenobutiltio, 4,4,4trihalogenobutiltio, etc. Ejemplos particulares incluyen los grupos C1-C4 alquiltio fluorados tal como se definió, tal como trifluorometiltio.
C1-C6-Alquilsulfinilo es un radical de la fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2dimetilpropilsulfinilo, 1-etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1,1-dimetilpropilsulfinilo, 1,2-dimetilpropilsuffinilo, 1metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1,1-dimetilbutilsulfinilo, 1,2dimetilbutilsulfinilo, 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2metilpropilo.
C1-C6-Alquilsulfonilo es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2dimetilpropilsuffonilo, 1-etilpropilsuffonilo, hexilsulfonilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo, 1,2-dimetilpropilsulfonilo, 1metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1,1-dimetilbutilsulfonilo, 1,2dimetilbutilsulfonilo, 1,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1-etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1etil-2-metilpropilo.
(C1-C6-alquil halogenado)sulfonilo es un C1-C6-alquilsulfonilo tal como se define aquí, en donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
C6-C12-Arilsulfonilo es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen fenilsulfonilo.
(C6-C12-Aril-C1-C4-alquil)sulfonilo es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es un C6-C12-aril-C1-C4-alquilo radical, en particular a C6-C12-aril-C1-C2-alquilo radical tal como se define aquí. Ejemplos incluyen bencilsulfonilo.
C3-C12-Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido sulfonilo es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es C3C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido tal como se define aquí.
Aminosulfonilo es NH2-S(O)2-.
C1-C6-Alquilaminosulfonilo es un radical de la fórmula R-NH-S(O)2- en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, iso-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, 2-butilaminosulfonilo, isobutilaminosulfonilo, tert-butilaminosulfonilo.
Di-C1-C6-alquilaminosulfonilo es un radical de la fórmula RR’N-S(O)2- en donde R y R’ son independientemente uno de otro un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo.
C6-C12-Arilaminosulfonilo es un radical de la fórmula R-NH-S(O)2- en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12, preferiblemente 6 átomos de carbono tal como se define aquí.
Amino es NH2.
C1-C6-Alquilamino es un radical de la fórmula R-NH- en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metilamino, etilamino, npropilamino, iso-propilamino, n-butilamino, 2-butilamino, iso-butilamino, tert-butilamino.
(C1-C6-alquil halogenado)amino es un C1-C6-alquilamino tal como se define aquí, en donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Di-C1-C6-alquilamino es un radical de la fórmula RR’N- en donde R y R’ son independientemente uno de otro un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino.
Di-( C1-C6-alquil halogenado)amino es a di-C1-C6-alquilamino tal como se define aquí, en donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
C1-C6-Alquilcarbonilamino es un radical de la fórmula R-C(O)-NH-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen acetamido (metilcarbonilamino), propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido (isopropilcarbonilamino), 2,2dimetilpropionamido y similares.
(C1-C6-alquil halogenado)carbonilamino es un C1-C6-alquilcarbonilamino tal como se define aquí, en donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
C6-C12-Arilcarbonilamino es un radical de la fórmula R-C(O)-NH-, en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen fenilcarbonilamino.
C2-C6-Alquenilamino es un radical de la fórmula R-NH-, en donde R es un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen vinilamino, alilamino (2propen-1-ilamino), 1-propen-1-ilamino, 2-propen-2-ilamino, metalilamino (2-metilprop-2-en-1-ilamino) y similares. C3C5-Alquenilamino es, en particular, alilamino, 1-metilprop-2-en-1-ilamino, 2-buten-1-ilamino, 3-buten-1-ilamino, metalilamino, 2-penten-1-ilamino, 3-penten-1-ilamino, 4-penten-1-ilamino, 1-metilbut-2-en-1-ilamino o 2-etilprop-2-en1-ilamino.
C1-C6-Alquilsulfonilamino es un radical de la fórmula R-S(O)2-NH-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, 2-butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, tertbutilsulfonilamino.
(Halogenado C1-C6 alquil)sulfonilamino es un C1-C6-alquilsulfonilamino tal como se define aquí, en donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
C6-C12-Arilsulfonilamino es un radical de la fórmula R-S(O)2-NH-, en donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono tal como se define aquí. Ejemplos incluyen fenilsulfonilamino.
Nitro es -NO2.
C3-C12-Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido es un radical heterocílico de 3 a 12 miembros incluyendo un radical heterocíclico, el cual generalmente tiene 3, 4, 5, 6, o 7 átomos formadores de anillo (miembros de anillo), un radical heterocíclico insaturado no aromático, el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos formadores de anillo, y un radical heteroaromático (hetaril), el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos formadores de anillo. Los radicales heterocíclicos pueden estar enlazados a través de un átomo de carbono (Enlazado a C) o un átomo de nitrógeno (Enlazado a N). Radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro de anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales como miembros de anillo, los cuales se seleccionan, independientemente uno de otro de O, S y N. Similares radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro de anillo, el cual se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros de anillo.
Ejemplos de C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido incluyen:
Enlazado a anillos de C saturados, de 3-4 miembros, , tal como 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3tietanilo, 1-azetidinilo, 2-azetidinilo;
Enlazado a C, anillos saturados de 5 miembros, tal como tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1,2oxatiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidroisotiazol-5-ilo, 1,2-ditiolan-3-ilo, 1,2-ditiolan4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,3oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxatiolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-5-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo, 1,3-ditiolan-4-ilo, 1,3,2-dioxatiolan-4-ilo;
Enlazado a C, anillo saturados de 6 miembros, tal como tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1,3-ditian-2-ilo, 1,3-ditian-4-ilo, 1,3-ditian-5-ilo, 1,4-ditian-2-ilo, 1,3-oxatian-2-ilo, 1,3-oxatian-4-ilo, 1,3-oxatian-5-ilo, 1,3-oxatian-6-ilo, 1,4-oxatian-2-ilo, 1,4-oxatian-3ilo, 1,2-ditian-3-ilo, 1,2-ditian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4ilo, tetrahidro-l,3-tiazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro1,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,2oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo;
Enlazado a N, anillos saturados de 5 miembros, tal como tetrahidropirrol-1-ilo (pirrolidin-1-ilo), tetrahidropirazol-1-ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1-ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo;
Enlazado a N, anillo saturados de 6 miembros, tal como piperidin-1-ilo, hexahidropirimidin-1-ilo, hexahidropirazin-1ilo (piperazin-1-ilo), hexahidropiridazin-1-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-4-ilo (morfolin-1-ilo), tetrahidro-1,2-oxazin-2-ilo;
Enlazado a C, anillos parcialmente insaturados de 5 miembros, tal como 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-di-hidrofuran-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidro-tien-2-ilo, 2,3dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro1Hpirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-2ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4dihidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 2,5dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 4,5dihidroisoxazol-4-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,5-dihidroisoxazol5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5-dihidroisotiazol5-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 4,5dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, 4,5-dihidrooxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidrooxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidrotiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidrotiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3dihidrotiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxol-2-ilo, 1,3-dioxol-4-ilo, 1,3-ditiol-2-ilo, 1,3-ditiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-2ilo, 1,3-oxatiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-5-ilo;
Enlazado a C, anillos parcialmente insaturados de 6 miembros, tal como 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4dihidropiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3,4dihidrotiopiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,4tetra-hidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-il-, 4H-piran-4-ilo, 4Htiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidropiridin-4-ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2Htiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 1,2-dihidropiridin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-5-ilo, 1,2-dihidro-piridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-dihidropiridin-3-ilo, 3,4-hidro-piridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidropiridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5-dihidropiridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dihidropiridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidropiridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 4H-5,6dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2tiazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,4dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-6ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5tetrahidropiridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-3ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetra-hidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1,2,3,6tetrahidro-piridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-4ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-2ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1,2,3,4tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-ilo, 2,3dihidro-1,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-6-ilo, 2H-1,3-oxazin-2-ilo, 2H-1,3-oxazin-4-ilo, 2H-1,3-oxazin-5-ilo, 2H1,3-oxazin-6-ilo, 2H-1,3-tiazin-2-ilo, 2H-1,3-tiazin-4-ilo, 2H-1,3-tiazin-5-ilo, 2H-1,3-tiazin-6-ilo, 4H-1,3-oxazin-2-ilo, 4H1,3-oxazin-4-ilo, 4H-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-1,3-tiazin-6-ilo, 6H-1,3-oxazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3-oxazin-6-ilo, 6H-1,3-tiazin-2ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3-tiazin-6-ilo, 2H-1,4-oxazin-2-ilo, 2H-1,4-oxazin-3-ilo, 2H-1,4oxazin-5-ilo, 2H-1,4-oxazin-6-ilo, 2H-1,4-tiazin-2-ilo, 2H-1,4-tiazin-3-ilo, 2H-1,4-tiazin-5-ilo, 2H-1,4-tiazin-6-ilo, 4H-1,4oxazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-3-ilo, 4H-1,4-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-tiazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-2-ilo, 1,2dihidropirazin-3-ilo, 1,2-dihidropirazin-5-ilo, 1,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidropirimidin-2-ilo, 1,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1,4-dihidropirimidin-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-dihidropirimidin-6-ilo;
Enlazado a N, anillos parcialmente insaturados de 5 miembros, tal como 2,3-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 2,5-dihidro-1Hpirrol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,5dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo;
Enlazado a N, anillos parcialmente insaturados de 6 miembros, tal como 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidro-piridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro
1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ilo, 1,2,3,4tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-ilo, 2,3-dihdro-1,4-tiazin-4-ilo, 2H-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-1,2-tiazin2-ilo, 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1,4-dihidropirazin-1-ilo, 1,2-dihidropirazin-1-ilo, 1,4-dihidropirimidin-1-ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo;
Enlazado a C, anillos heteroaromáticos de 5 miembros, tal como 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1,2,3oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,3tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazolil-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo;
Enlazado a C, anillos heteroaromáticos de 6 miembros, tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo (4-piridilo), piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin3-ilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo, 1,2,4,5-tetrazin-3-ilo;
Enlazado a N, anillos heteroaromáticos de 5 miembros, tal como pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,3-triazol1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1-ilo.
Heteroarilalquilo opcionalmente sustituido también incluye heterociclos bicíclicos, los cuales comprenden uno de los anillos heterocílicos de 5 o 6 miembros descritos y un carbociclo adicionalmente fusionado, saturado o insaturado, , tal como un anillo benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo heterocíclico adicional de 5 o 6 miembros, siendo este anillo heterocíclico saturado o no saturado o aromático. Estos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benztienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo y bencimidazolilo. Ejemplos de compuestos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que comprenden un anillo cicloalquenilo fusionado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidrochinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
C3-C12-Heteroarileno es un heteroarilo dirradical. Ejemplos incluyen pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno. Un ejemplo adicional es pirid-2,3-ileno.
Con respecto a la capacidad de los compuestos para inhibir el transportador de glicina 1, las variables R, R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12 preferiblemente tienen los siguientes significados, los cuales, cuando se toman solos o en combinación, representan realizaciones particulares de las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (I):
En dicha fórmula (I), puede haber uno o más de un sustituyente R, R2 y/o R3. Más particularmente, puede haber hasta 3 sustituyentes R2, y hasta 5 sustituyentes R3. Preferiblemente, hay un sustituyente R y 1, 2 o 3 sustituyentes R2. La fórmula (I) puede ser representada entonces como sigue:
donde a es 1, 2 o 3, b es 1, 2, 3, 4 o 5 y c es 1. Si hay más de un radical R2, éstos pueden ser los mismos o diferentes radicales. Si hay más de un radicales R3, éstos pueden ser los mismos o diferentes radicales.
R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X-, en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X son como se define aquí.
R1 es hidrógeno, C1-C6-alquilo (e.g. metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo), C1-C6-alquilo halogenado (e.g. trifluormetilo, siendo un ejemplo adicional 3-fluoropropilo o 3,3,3-trifluoropropilo), hidroxi-C1-C4alquilo (e.g. 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-metilpropilo), C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo (e.g. metoxietil), amino-C1-C4-alquilo
(e.g.
aminoetilo, siendo un ejemplo adicional 3-amino-n-propilo o 4-amino-n-butil), C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo
(e.g.
etilamino-n-propilo, n-propilamino-n-propilo o isopropilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional isopropilaminoetilo o metilamino-n-propilo), di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo (e.g. dimetilamino-n-propilo o dietilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional dimetilaminoetil), C1-C6-alquilcarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo (e.g. t-butoxicarbonilaminoetil), C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo
(e.g.
n-propilaminocarbonilaminoetil), di-C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilsulfonilamino-C1C4-alquilo, (C6-C12-aril-C1-C6-alquil)amino-C1-C4 alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido (e.g. bencilo), C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C4-alquilo (e.g. 2-(1-piperidinilo)etil), C3-C12-cicloalquilo
(e.g.
ciclopropilo), C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo (e.g. tert-butiloxicarbonil), halogenado C1-C6alcoxicarbonilo, C6-C12ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, C1-C6-alquilaminocarbonilo (e.g. etilaminocarbonil), (halogenado C1-C4-alquil)aminocarbonilo, C6-C12-arilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo (e.g. prop-1-en-1-ilo), C2-C6alquinilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (e.g. fenilo, naftilo, 2-CN-fenilo, 3-CN-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4Cl-fenilo, 2,4-di-Cl-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeOfenilo o 4-MeO-fenilo, siendo un ejemplo adicional 4-(2-fluoroetil)fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo o 4-aminocarbonilamino-fenil), hidroxi, C1-C6-alcoxi, halogenado C1-C6-alcoxi, C1C6-hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alcoxi, amino-C1-C4 alcoxi, C1-C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi, di-C1-C6-alquilaminOC1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C12-arilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C1-C6alcoxicarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C12-aril-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilsulfonilamino-C1-C4-alcoxi, (halogenado C1-C6alquil)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C12-arilsulfonilamino-C1-C4-alcoxi, (C6-C12-aril-C1-C6-alquil)sulfonilamino-C1-C4alcoxi, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C4-alcoxi, C6-C12-ariloxi, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido oxi, C1-C6alquiltio, halogenado C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquilamino (e.g. isopropilamino o t-butilamino), (halogenado C1-C6alquil)amino, di-C1-C6-alquilamino (e.g. dietilamino, siendo un ejemplo adicional dimetilamino), di-(halogenado C1-C6alquil)amino, C1-C6-alquilcarbonilamino, (halogenado C1-C6-alquil)carbonilamino, C6-C12-arilcarbonilamino, C1-C6alquilsulfonilamino, (halogenado C1-C6 alquil)sulfonilamino, C6-C12-arilsulfonilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g. 3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-propilamino-3-piridilo, 6-bencilamino3-piridilo, 2-tienilo, 5-(3-isoxazolilo)- 2-tienilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1,3-dimetil-1,2-diazol-4-ilo, 1,3-diazol-4-ilo, 1metil-1,3-diazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1,3-diazol-4-ilo, 8-quinolinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-3-ilo, 1,4-piperazinilo, 1etoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-t-butoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-propil-1,4-piperazinilo, 1-propilsulfonil-1,4piperazinilo, morfolinilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo o 6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo, siendo un ejemplo adicional 3-azetidinilo, 1-metilcarbonil-azetidin-3-ilo, 3-pirrolidinilo, 1-benciloxicarbonilpirrolidin-3-ilo, 1,2diazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 3-amino-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-metil-1,2-oxazol-4-ilo, 2-amino-1,3-tiazol-5-ilo, 2acetilamino-1,3-tiazol-5-ilo, 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 3-fenoxi-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-morfolin-4-il-3-piridilo, 2-amino-1,3-pirimidin-5-ilo, 4-piperidinilo o 1-benzil-piperidin-4-ilo). Adicionalmente, R1 puede ser también C1-C6-alquilcarbonilo o C1-C6alquilcarboniloxi halogenados.
Preferiblemente, R1 es C1-C6-alquilo (e.g. metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo), halogenado C1-C6-alquilo (e.g. trifluormetilo, siendo un ejemplo adicional 3-fluoropropilo o 3,3,3-trifluoropropilo), hidroxi-C1-C4-alquilo (e.g. 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-metilpropilo), C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo (e.g. metoxietil), aminoC1-C4-alquilo (e.g. aminoetilo, siendo un ejemplo adicional 3-amino-n-propilo o 4-amino-n-butil), C1-C6-alquilaminoC1-C4-alquilo (e.g. etilamino-n-propilo, n-propilamino-n-propilo o isopropilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional isopropilaminoetilo o metilamino-n-propilo), di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo (e.g. dimetilamino-n-propilo o dietilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional dimetilaminoetil), C1-C6-alquilcarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo (e.g. t-butoxicarbonilaminoetil), C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo
(e.g.
n-propilaminocarbonilaminoetil), di-C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo (e.g. bencilo), C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C4-alquilo (e.g. 2-(1-piperidinilo)etil), C3-C12-cicloalquilo
(e.g.
ciclopropilo), C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (e.g. fenilo, naftilo, 2-CN-fenilo, 3-CN-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Clfenilo, 4-Cl-fenilo, 2,4-di-Cl-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo o 4-MeO-fenilo, siendo un ejemplo adicional 4-(2fluoroetil)- fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo o 4-aminocarbonilamino-fenil), hidroxi, C1-C6-alquilamino (e.g. isopropilamino o t-butilamino), (halogenado C1-C6-alquil)amino, di-C1-C6-alquilamino (e.g. dietilamino, siendo un ejemplo adicional dimetilamino), di-(halogenado C1-C6-alquil)amino, C1-C6-alquilcarbonilamino, (halogenado C1-C6alquil)carbonilamino, C6-C12-arilcarbonilamino, C1-C6-alquilsulfonilamino, (halogenado C1-C6 alquil)sulfonilamino, C6C12-arilsulfonilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g. 3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo, 6-amino-3piridilo, 6-propilamino-3-piridilo, 6-bencilamino-3-piridilo, 2-tienilo, 5-(3-isoxazolilo)- 2-tienilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1,3-dimetil-1,2-diazol-4-ilo, 1,3-diazol-4-ilo, 1-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1,3-diazol-4-ilo, 8-quinolinilo, piperidin1-ilo, piperidin-3-ilo, 1,4-piperazinilo, 1-etoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-t-butoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-propil-1,4piperazinilo, 1-propilsuffonil-1,4-piperazinilo, morfolinilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo o 6-cloro-imidazo[2,1b][1,3]tiazol-5-ilo, siendo un ejemplo adicional 3-azetidinilo, 1-metilcarbonil-azetidin-3-ilo, 3-pirrolidinilo, 1benciloxicarbonilpirrolidin-3-ilo, 1,2-diazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 3-amino-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-metil-1,2-oxazol-4-ilo, 2-amino-1,3-tiazol-5-ilo, 2-acetilamino-1,3-tiazol-5-ilo, 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2Hpirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 3-fenoxi-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-morfolin-4-il-3piridilo, 2-amino-1,3-pirimidin-5-ilo, 4-piperidinilo o 1-bencilpiperidin-4-ilo). Se prefiere adicionalmente si si R1 es C1
C6-alcoxicarbonilo (e.g. tert-butiloxicarbonil), C1-C6-alquilaminocarbonilo (e.g. etilaminocarbonil) o C2-C6-alquenilo
(e.g.
prop-1-en-1-ilo).
En particular, R1 es hidrógeno, C1-C6-alquilo (e.g. metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo), halogenado C1-C6-alquilo (e.g. trifluormetilo, siendo un ejemplo adicional 3-fluoropropilo o 3,3,3-trifluoropropilo), C1C6-alcoxi-C1-C4-alquilo (e.g. metoxietilo, amino-C1-C4-alquilo (e.g. aminoetilo, siendo un ejemplo adicional 3-aminonpropilo o 4-amino-n-butil), C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo (e.g. etilamino-n-propilo, n-propilamino-n-propilo o isopropilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional isopropilaminoetilo o metilamino-n-propilo), di-C1-C6alquilamino-C1-C4-alquilo (e.g. dimetilamino-n-propilo o dietilamino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional dimetilaminoetil), C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo (e.g. t-butoxicarbonilaminoetil), C1-C6alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo (e.g. n-propilaminocarbonilaminoetil), C6-C12-aril-C1-C4-alquilo (e.g. bencilo), C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C4-alquilo (e.g. 2-(1-piperidinilo)etil), C3-C12-cicloalquilo (e.g. ciclopropilo), C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (e.g. fenilo, naftilo, 2-CN-fenilo, 3-CN-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Clfenilo, 4-Cl-fenilo, 2,4-di-Cl-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo o 4-MeO-fenilo, siendo un ejemplo adicional 4-(2fluoroetil)- fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo o 4-aminocarbonilamino-fenil), hidroxi, C1-C6-alquilamino (e.g. isopropilamino o t-butilamino), di-C1-C6-alquilamino (e.g. dietilamino, siendo un ejemplo adicional dimetilamino), o C3C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g. 3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-propilamino-3piridilo, 6-bencilamino-3-piridilo, 2-tienilo, 5-(3-isoxazolilo)- 2-tienilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1,3-dimetil-1,2-diazol-4ilo, 1,3-diazol-4-ilo, 1-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1,3-diazol-4-ilo, 8-quinolinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-3-ilo, 1,4piperazinilo, 1-etoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-t-butoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-propil-1,4-piperazinilo, 1propilsuffonil-1,4-piperazinilo, morfolinilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2Hisoindol-2-ilo o 6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5ilo, siendo un ejemplo adicional 3-azetidinilo, 1-metilcarbonil-azetidin-3-ilo, 3-pirrolidinilo, 1-benciloxicarbonilpirrolidin3-ilo, 1,2-diazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 3-amino-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-metil-1,2-oxazol-4-ilo, 2-amino-1,3-tiazol-5-ilo, 2acetilamino-1,3-tiazol-5-ilo, 5-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 3-fenoxi-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-morfolin-4-il-3-piridilo, 2-amino-1,3-pirimidin-5-ilo, 4-piperidinilo o 1-benzil-piperidin-4-ilo).
En relación con R1, C6-C12-arilo sustituido incluye en particular C6-C12-arilo, tal como fenilo o naftilo, sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, ciano, C1C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, amino, C1-C4-alquilamino, C1-C4-dialquilamino, morfolino y piperidinilo, aminocarbonilamino siendo un ejemplo adicional de tales sustituyentes. Lo mismo aplica a C6-C12-arilo sustituido en C6-C12-aril-C1-C4-alquilo sustituido .
En relación con R1, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido incluye en particular C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, tal como piridilo, tienilo, diazolilo, quinolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo (azetidinilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo siendo ejemplos adicionales de tal C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido), sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, ciano, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilsulfonilo, amino, C1-C4-alquilamino, C1-C4-dialquilamino, C6-C12-arilamino y C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g., morfolino o piperidinilo), C3-C12-aril-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilcarbonilo, C3-C12-ariloxicarbonilo, C3-C12-ariloxi y C1-C4-alquilcarbonilamino siendo ejemplos adicionales de tal sustituyentes. Lo mismo aplica a C3-C12-heteroarilo sustituido en C3-C12-heteroaril-C1-C4-alquilo sustituido .
De acuerdo con una realización, W es -NR8- y Y es un enlace. De acuerdo con una realización alternativa, W es un enlace y Y es -NR9-. De acuerdo con una realización alternativa adicional, W es un enlace y Y es un enlace, especialmente si R1 es a nitrógeno enlazado a N radical, e.g. nitrógeno enlazado a N heteroarilalquilo opcionalmente sustituido tal como piperazinilo o morfolinilo.
De acuerdo con una realización, Q es -S(O)2-. De acuerdo con una realización alternativa, Q es -C(O)-.
De acuerdo con una realización particular, -W-A1-Q-Y- es -W-A1-S(O)2-NR9-, -NR8-S(O)2, -A1-S(O)2- o -S(O)2-.
A1 es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido (e.g. 1,2-etileno o 1,3-propileno) o un enlace. En relación con A1, C1C4-alquileno sustituido incluye en particular C1-C4-alquileno sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C4-alquilo y ciano. Preferiblemente, A1 es un enlace. si A1 es C1-C4-alquileno, W es preferiblemente -NR8-.
A2 es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido (e.g. metileno o etileno), C1-C4-alquileno-O-C1-C4-alquileno, C1-C4alquileno-NR10-C1-C4-alquileno (e.g. etileno-N(propilsulfonil)- etileno), C6-C12-arileno opcionalmente sustituido (e.g. 1,4-fenileno o 1,2-fenileno), C6-C12-heteroarileno opcionalmente sustituido (2,5-piridileno o 2,3-piridileno) o un enlace. Preferiblemente, A2 es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido (e.g. metileno o etileno), C1-C4-alquilenoOC1-C4-alquileno o -C4-alquileno-NR10-C1-C4-alquileno (e.g. etileno-N(propilsulfonilretileno). Más preferiblemente, A2 es C1-C4-alquileno (e.g. metileno o etileno). Alternativamente, se prefiere que A2 sea C6-C12-arileno opcionalmente sustituido, en particular C6-C12-arileno seleccionado del grupo consistente fen-1,4-ileno y fen-1,3-ileno, o C6-C12heteroarileno opcionalmente sustituido , en particular C6-C12-heteroarileno seleccionado del grupo consistente pirid2,5-ileno y pirid-2,4-ileno. Si A2 es un enlace, X es preferiblemente C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido .
En relación con A2, C1-C4-alquileno sustituido incluye en particular C1-C4-alquileno sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo y ciano.
En relación con A2, C6-C12-arileno sustituido incluye en particular C6-C12-arileno sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, ciano, C1-C4-alcoxi, 5 C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilsulfonilo, amino, C1-C4-alquilamino, C1-C4-dialquilamino, C6-C12-arilamino y C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g., morfolino o piperidinilo).
En relación con A2, C6-C12-heteroarileno sustituido incluye en particular C6-C12-heteroarileno sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxicarbonilo, ciano, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilsulfonilo, amino, C1-C4-alquilamino, C1-C4-dialquilamino, C6-C12-arilamino
10 y C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g, morfolino o piperidinilo).
X es -O-, -NR11-, -S- o C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido (e.g. -CH2-). en relación con X, C1-C4-alquileno sustituido incluye en particular C1-C4-alquileno sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo y ciano. Preferiblemente, X es -O-, -NR" o -S-. Más preferiblemente, X es -O- o -NR".
15 De acuerdo con una realización particular, A2 es un enlace y X es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una realización particular adicional, -Y-A2-X- es -NR9-C1-C4-alquileno-O- (e.g. - NH-(CH2)2-O-), -C1C4-alquileno-O- (e.g. -(CH2)3-O-), -NR9-C1-C4-alquileno-NH- (e.g. -NH-(CH2)2-NH-), -NR9-CH2CO-NH- (e.g. -NHCH2CO-NH-), -NR9-C1-C4-alquileno- (e.g. -NH-CH2-), -NR9-1,4-fenileno-O- (e.g. -NH-1,4-fenileno-O-), -NR9-1,2fenileno-O- (e.g. - NH-1,2-fenileno-O-), -NR9-2,5-piridileno-O- (e.g. -NH-2,5-piridileno-O-) o -NR9-2,3-piridileno-O
20 (e.g. -NH-2,3-piridileno-O-), teniendo -Y-A2-X- preferiblemente 2 a 6, 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal.
De acuerdo con una realización particular, R1-W-A1-Q-Y-A2-X- es R1-S(O)2-NH-A2-X-, R1-NH-S(O)2-A2-X-, R1-C(O)NH-A2-X- o R1-NH-C(O)-A2-X-.
De acuerdo con una realización particular adicional, -Y-A2-X- es -C1-C4-alquileno-O- o -NR9-C1-C4-alquileno-O-,
25 teniendo -Y-A2-X- preferiblemente 2 a 6, 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. Ejemplos particulares de -Y-A2-X incluyen -(CH2)3-O- y -NR9-(CH2)2-O-.
El radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X- puede, en principio, estar enlazado a la posición 5, 6, 7 u 8 del esqueleto de tetrahidroisoquinolina:
En dichas fórmulas, R1, W, A1, O, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son como se define aquí.
Se prefieren tetrahidroisoquinolinas que tiene el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X- en la posición 5, 6 o 7.
Se prefieren particularmente las tetrahidroisoquinolinas que tienen el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X- en la posición 7.
5 Además del radical R1-W-A1-A2-QY-X-, las tetrahidroisoquinolinas de la invención pueden tener uno o más de un sustituyente adicional enlazado a la posición 5-, 6-, 7- u 8- del esqueleto de tetrahidroisoquinolina. En la posición 5-, 6-, 7- y/o 8, el esqueleto de tetrahidroisoquinolina puede ser sustituido así con uno o más del radical R2. Si hay más de un radical R2, éstos pueden ser el mismo o diferentes radicales. En particular, en la posición 5-, 6-, 7- y/o 8-, el esqueleto de tetrahidroisoquinolina puede ser sustituido con uno o más del radical R2. Las tetrahidroisoquinolinas de
10 la invención pueden por lo tanto ser representadas por una de las siguientes fórmulas: en donde R2a, R2b R2c, R2d tienen independientemente el significado de R2 y R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R8, R7 son como se define aquí.
R2 es hidrógeno, halógeno (e.g. fluoro, cloro o bromo), C1-C8-alquilo (e.g. metil), halogenado C1-C4-alquilo (e.g.
5 trifluorometil), hidroxi-C1-C4-alquilo, -CN, C2-C8-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (e.g. fenilo, 4-F-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2-Me-fenilo, 4-Me-fenilo o 4-isopropil-fenil), hidroxi, C1-C6-alcoxi (e.g. metoxi), halogenado C1-C6-alcoxi, C2-C6-alqueniloxi, C6-C12-aril-C1-C4-alcoxi (e.g. benciloxi), C1-C6-alquilcarboniloxi (e.g. metilcarboniloxi), C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, C2-C6-alquenilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
10 En relación con R2, C6-C12-arilo sustituido incluye en particular C6-C12-arilo, tal como fenilo, sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno y C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, ciano, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi.
En relación con R2, C3-C12-heteroarilalquilo sustituido opcionalmente sustituido incluye en particular C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, tal como morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, sustituidos con 1, 2 o 3
15 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, ciano, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno, halógeno (e.g. fluoro o bromo), o C1-C6-alcoxi (e.g. metoxi).
De acuerdo con una realización particular, las tetrahidroisoquinolinas de la invención tienen una de las siguientes fórmulas:
en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son como se define aquí.
En la posición 1-, 3- y/o 4, las tetrahidroisoquinolinas de la invención puede ser sustituidas con uno o más de un radical R3. Si hay más de un radical R3, éstos pueden ser el mismo o diferentes radicales. Las tetrahidroisoquinolinas de la invención pueden ser representadas por lo tanto por la siguiente fórmula:
en donde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e tienen independientemente el significado de R3 y R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son como se define aquí.
De acuerdo con una realización particular, las tetrahidroisoquinolinas de la invención tienen una de las siguientes 10 fórmulas:
en donde R3a, R3b, R3e tienen independientemente el significado de R3 y R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son como se define aquí.
R3 es hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo (e.g. 4-metilo o 4,4-dimetil), C1-C6-alcoxi, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo carbonilo.
Preferiblemente, R3 es hidrógeno o C1-C6-alquilo (e.g. 4,4-dimetil).
R4 es hidrógeno, C1-C6-alquilo (e.g. metilo, etilo, isopropilo), C1-C4-alquilo halogenado (e.g. 2,2,2-trifluoroetil), hidroxiC1-C4-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo (e.g. aminoetil), CH2CN, -CHO, C1-C4-alquilcarbonilo
(e.g.
metilcarbonil), (C1-C4-alquil halogenado)carbonilo (e.g. tifluorometilcarbonil), C6-C12-arilcarbonilo, C1-C6alquilaminocarbonilo (e.g. metilaminocarbonilo o etilaminocarbonil), C2-C6-alquenilo (e.g. 1,2-propenilo), C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo (e.g. propilsulfonilo o metilsulfonil), C6-C12-arilsulfonilo (e.g. fenilsulfonil), amino, -NO o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g. 1,3-diazol-2-ilo).
Preferiblemente, R4 es hidrógeno, C1-C6-alquilo (e.g. metil), C1-C4-alquilo halogenado (e.g. 2,2,2-trifluoroetil), aminoC1-C4-alquilo (e.g. aminoetil), CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo (e.g. metilcarbonil), (C1-C4-alquil)carbonilo halogenado
(e.g.
trifluorometilcarbonil), - C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo (e.g. propilsulfonil), amino, -NO o C3C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g. 1,3-diazol-2-ilo).
R5 es C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido (e.g. metilo o isopropilo), C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo (e.g. isopropilaminometil), di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo (e.g. dimetilaminometilo o dietilaminometil), C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C6-alquilo (e.g. N-pirrolidinilmetilo o N-morfolinilmetil), C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (e.g. 4-Cl-fenil) o hidroxi.
R6 es hidrógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido (e.g. metil) o hidroxi.
En relación con R5, C1-C6-alquilo sustituido incluye en particular C1-C6-alquilo sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, hidroxi, C1-C4-alcoxi y amino.
En relación con R5, C6-C12-arilo sustituido incluye en particular C6-C12-arilo, tal como fenilo, sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, ciano, C1-C4-alcoxi y C1-C4haloalcoxi.
Preferiblemente, R5 es C1-C6-alquilo (e.g. isopropilo, siendo un ejemplo adicional metilo).
Preferiblemente, R6 es hidrógeno o C1-C6-alquilo (e.g. metil).
De acuerdo con una realización particular, R5 es C1-C6-alquilo (e.g. metil) y R6 es C1-C6-alquilo (e.g. metil).
De acuerdo con una realización particular, R6 es hidrógeno.
Alternativamente, R5 y R6 juntos son carbonilo o, preferiblemente, C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido (e.g. etileno, propileno, butileno, pentileno, 2,2-difluoropropileno o 2,2-dimetilpropileno), en donde un -CH2- de C1-C4alquileno puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR12-.
En relación con R5 y R6, C1-C4-alquileno sustituido incluye en particular C1-C4-alquileno sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, ciano, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi.
R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (e.g. fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2,4-di-Cl-fenilo, 2,6-di-Cl-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 2-Br-fenilo, 4-Br-fenilo, 2-CF3-fenilo, 4-CN-fenilo, 2-MeO-fenilo, 2-MeO-fenilo, 4MeO-fenilo, 3-OH-4-Cl-fenilo, 2-Cl-4-MeO-fenilo, 2-MeO-4-Cl-fenilo o 2-Me-fenilo, siendo un ejemplo adicional 2-Ffenilo, 3-F-fenilo o 2-NH2-3-Cl-fenil), C3-C12-cicloalquilo opcionalmente sustituido o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g. 2-piridilo o 3-Cl-piridilo).
En relación con R7, C3-C12-cicloalquilo sustituido incluye en particular C3-C12-cicloalquilo, tal como ciclopropilo o ciclohexilo, sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido , halogenado C1-C6-alquilo, CN, hidroxi, C1-C6-alcoxi, halogenado C1-C6-alcoxi, amino, C1C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino y C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
En relación con R7, sustituido C6-C12-arilo incluye en particular C6-C12-arilo, tal como fenilo, sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno (e.g. F, Cl, Br), C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido (e.g. metil), halogenado C1-C6-alquilo (e.g. trifluormetil), CN, hidroxi, C1-C6-alcoxi (e.g. metoxi), C1-C6alcoxi halogenado, amino, C1-C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino y C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
En relación con R7, C3-C12-heteroarilalquilo sustituido opcionalmente sustituido incluye en particular C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, tal como piridilo y en particular 2-piridilo, sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido, halogenado C1-C6-alquilo, CN, hidroxi, C1-C6-alcoxi, halogenado C1-C6-alcoxi, amino, C1-C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino y C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
En relación con R7, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido en particular es C3-C12-heteroarilo, e.g. piridilo y en particular 2-piridilo.
Preferiblemente, R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido , en particular como en las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula:
en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 son como se define aquí, y R13a, R13b, R13c, R13d, R13e independientemente son hidrógeno, halógeno (e.g. F, Cl o Br), C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido (e.g. metil), halogenado C1-C6-alquilo (e.g. trifluormetil), CN, hidroxi, C1-C6-alcoxi (e.g. metoxi), amino, C1-C6-alquilamino, di-C1C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
También se prefiere si R7 es C6-C12-heteroarilo opcionalmente sustituido, en particular como en las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula:
en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 son como se define aquí, y R13b, R13c, R13d, R13e independientemente son hidrógeno, halógeno (e.g. F, Cl o Br), C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido (e.g. metil), halogenado C1-C6-alquilo (e.g. trifluormetil), CN, hidroxi, C1-C6-alcoxi (e.g. metoxi), amino, C1-C6-alquilamino, di-C1C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
En relación con R7 o R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, C1-C6-alquilo sustituido incluye en particular C1-C6-alquilo, especialmente C1-C4-alquilo, sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxi, C1-C6-alcoxi, amino, C1-C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino y C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g. morfolinilo o piperidinilo).
De acuerdo con una realización particular, R13a, R13b, R13d, R13e son hidrógeno y R13c es diferente de hidrógeno
(para-mono-substitución). De acuerdo con una realización particular adicional, R13a, R13c, R13d, R13a son hidrógeno y R13b es diferente de hidrógeno (meta-mono-substitución).
En relación con R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido incluye en particular morfolinilo, imidazolilo y pirazolilo.
R8 es hidrógeno, C1-C6-alquilo. Preferiblemente, R8 es hidrógeno. R9 es hidrógeno, C1-C6-alquilo o amino-C1-C6-alquilo (e.g. amino-n-propilo, siendo un ejemplo adicional 2-aminoetil). Preferiblemente, R9 es hidrógeno.
R10 es hidrógeno, C1-C6-alquilo o C1-C6-alquilsulfonilo (e.g. n-propilsulfonil). Preferiblemente, R10 es hidrógeno. R11 es hidrógeno o C1-C6-alquilo. Preferiblemente, R11 es hidrógeno. Alternativamente, R9, R11 juntos son C1-C4-alquileno (e.g. etileno). R12 es hidrógeno o C1-C6-alquilo. Preferiblemente, R12 es hidrógeno. De acuerdo con una realización particular, A2 es C1-C4-alquileno (e.g. etileno), Y es -NR9-, X es -NR11-, y R9, R11
juntos son C1-C4-alquileno (e.g. etileno).
De acuerdo con una realización particular adicional, A2 es C1-C4-alquileno-NR10-C1-C4-alquileno y -NR10- es C1-C6alquilsulfonilo (e.g. etileno-N(propilsulfonil)- etileno). Realizaciones particulares de tetrahidroisoquinolinas de la invención resultan si R1 es C1-C6-alquilo (e.g. metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo), halogenado C1-C6-alquilo
(e.g.
trifluormetilo, 3-fluoropropilo o 3,3,3-trifluoropropilo), hidroxi-C1-C4-alquilo (e.g. 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2metilpropilo), C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo (e.g. metoxietil), amino-C1-C4-alquilo (e.g. aminoetilo, 3-amino-n-propilo o 4amino-n-butil), C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo (e.g. etilamino-n-propilo, npropilamino-n-propilo, isopropilamino-npropilo, isopropilaminoetilo o metilamino-n-propilo), di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo (e.g. dimetilamino-n-propilo, dietilamino-n-propilo o dimetilaminoetil), C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo (e.g. t-butoxicarbonilaminoetil), C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo (e.g. n-propilaminocarbonilaminoetil), C6-C12-aril-C1-C4-alquilo (e.g. bencilo), C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C4-alquilo (e.g. 2-(1-piperidinilo)etil), C3-C12-cicloalquilo
(e.g.
ciclopropilo), C1-C6-alcoxicarbonilo (e.g. tert-butiloxicarbonil), C1-C6-alquilaminocarbonilo (e.g. etilaminocarbonil), C2-C6-alquenilo (e.g. prop-1-en-1-ilo), C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (e.g. fenilo, naftilo, 2CN-fenilo, 3-CN-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2,4-di-Cl-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 4-(2-fluoroetil)- fenilo, 3-NH2-fenilo, 4-NH2-fenilo o 4-aminocarbonilamino-fenil), hidroxi, C1-C6-alquilamino (e.g. isopropilamino o t-butilamino), di-C1-C6-alquilamino (e.g. dietilamino o dimetilamino) o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g. 3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-propilamino-3-piridilo, 6-bencilamino3-piridilo, 2-tienilo, 5-(3-isoxazolilo)- 2-tienilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1,3-dimetil-1,2-diazol-4-ilo, 1,3-diazol-4-ilo, 1metil-1,3-diazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1,3-diazol-4-ilo, 8-quinolinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-3-ilo, 1,4-piperazinilo, 1etoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-t-butoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-propil-1,4-piperazinilo, 1-propilsulfonil-1,4piperazinilo, morfolinilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo o 6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo, 3-azetidinilo, 1-metilcarbonil-azetidin-3-ilo, 3-pirrolidinilo, 1-benciloxicarbonilpirrolidin-3-ilo, 1,2-diazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 3amino-1,2,4-triazol-5-ilo, 5-metil-1,2-oxazol-4-ilo, 2-amino-1,3-tiazol-5-ilo, 2-acetilamino-1,3-tiazol-5-ilo, 5-metilamino1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 3-fenoxi-3piridilo, 6-amino-3-piridilo, 6-morfolin-4-il-3-piridilo, 2-amino-1,3-pirimidin-5-ilo, 4-piperidinilo o 1-benzil-piperidin-4-ilo);
W es -NR8- o un enlace;
A1 es C1-C4-alquileno (e.g. 1,2-etileno o 1,3 propileno) o un enlace;
Q es -S(O)2- o -C(O);
Y es -NR9-, C1-C4-alquileno (e.g. metileno) o un enlace;
A2 es C1-C4-alquileno (e.g. metileno o etileno), C6-C12-arileno (e.g. 1,4-fenileno o 1,2-fenileno) o C6-C12-heteroarileno (2,5-piridileno o 2,3-piridileno);
X es -O-, -NR"- o C1-C4-alquileno;
R2 es hidrógeno, halógeno (e.g. fluoro o bromo), o C1-C6-alcoxi (e.g. metoxi);
R3 es hidrógeno o C1-C6-alquilo (e.g. 4,4-dimetil); R4 es hidrógeno, C1-C6-alquilo (e.g. metil), halogenado C1-C4-alquilo (e.g. 2,2,2-trifluoroetil), amino-C1-C4-alquilo (e.g. aminoetil), CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo (e.g. metilcarbonil), (halogenado C1-C4-alquil)carbonilo (e.g. trifluorometilcarbonil), - C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo (e.g. propilsulfonilo, amino), -NO, o C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g. 1,3-diazol-2-ilo);
R5 es C1-C6-alquilo (e.g. metilo o isopropilo) o C3-C12-arilo opcionalmente sustituido (e.g. 4-Cl-fenil); R6 es hidrógeno, hidroxi o C1-C6-alquilo, o R5 R6 juntos son C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido (e.g. etileno, propileno o 2,2-difluoropropileno); R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (e.g. fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2,4-di-Cl-fenilo,
2,6-di-Cl-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 2-Br-fenilo, 4-Br-fenilo, 2-CF3-fenilo, 4-CN-fenilo, 2-MeOfenilo, 2-MeO-fenilo, 4-MeOfenilo, 3-OH-4-Cl-fenilo, 2-Cl-4-MeO-fenilo, 2-MeO-4-Cl-fenilo, 2-Mefenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo o 2-NH2-3-Cl-fenil), o C3-C12-heteroarilo opcionalmente sustituido (e.g. 2-piridilo o 3-Cl-piridilo);
R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o amino-C1-C6-alquilo (e.g. 2-aminoetil); R10 es hidrógeno; y R11 es hidrógeno, o R9, R11 juntos son C1-C4-alquileno (e.g. etileno). Realizaciones adicionales particulares de tetrahidroisoquinolinas de la invención resultan si R1 es C1-C6-alquilo (e.g. metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo), halogenado C1-C6-alquilo
(e.g. trifluormetil), C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo (e.g. metoxietil), amino-C1-C4-alquilo (e.g. aminoetil), C1-C6-alquilaminoC1-C4-alquilo (e.g. etilamino-n-propilo, n-propilamino-n-propilo o isopropilaminon-propilo), di-C1-C6-alquilamino-C1-C4alquilo (e.g. dimetilamino-n-propilo o dietilamino-n-propilo), C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo (e.g. tbutoxicarbonilaminoetil), C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo (e.g. n-propilaminocarbonilaminoetil), C6-C12aril-C1-C4-alquilo (e.g. bencilo), C3-C12-cicloalquilo (e.g. ciclopropilo), C6-C12-arilo opcionalmente sustituido (e.g. fenilo, naftilo, 2-CN-fenilo, 3-CN-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2,4-di-Cl-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo
o 4-MeO-fenil), hidroxi, C1-C6-alquilamino (e.g. isopropilamino), (halogenado C1-C6-alquil)amino, di-C1-C6-alquilamino
(e.g. dietilamino o t-butilamino) o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g. 3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo, 6amino-3-piridilo, 6-propilamino-3-piridilo, 6-bencilamino-3-piridilo, 2-tienilo, 5-(3-isoxazolilo)- 2-tienilo, 1-metil-1,2diazol-4-ilo, 1,3-dimetil-1,2-diazol-4-ilo, 1,3-diazol-4-ilo, 1-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1,2-dimetil-1,3-diazol-4-ilo, 8quinolinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-3-ilo, 1,4-piperazinilo, 1-etoxicarbonil-1,4-piperazinilo, 1-t-butoxicarbonil-1,4piperazinilo, 1-propil-1,4-piperazinilo, 1-propilsulfonil-1,4-piperazinilo, morfolinilo;
1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo o 6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo); W es -NR8- o un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(O)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es C1-C4-alquileno (e.g. metileno o etileno); X es -O- o -NR11-; R2 es hidrógeno, halógeno (e.g. fluoro o bromo), o C1-C6-alcoxi (e.g. metoxi); R3 es hidrógeno o C1-C6-alquilo (e.g. 4,4-dimetil); R4 es hidrógeno, C1-C6-alquilo (e.g. metil), halogenado C1-C4-alquilo (e.g. 2,2,2-trifluoroetil), amino-C1-C4-alquilo (e.g.
aminoetil), CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo (e.g. metilcarbonil), (halogenado C1-C4-alquil)carbonilo (e.g. trifluorometilcarbonil), - C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo (e.g. propilsulfonilo, amino), -NO, o C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido (e.g. 1,3-diazol-2-ilo);
R5 es C1-C6-alquilo (e.g. isopropilo); R6 es hidrógeno o C1-C6-alquilo, o R5, R6 juntos son C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido (e.g. etileno, propileno o 2,2-difluoropropileno);
R7 es C6-C12arilo opcionalmente sustituido (e.g. fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2,4-di-Cl-fenilo, 2,6-di-Cl-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 2-Br-fenilo, 4-Br-fenilo, 2-CF3-fenilo, 4-CN-fenilo, 2-MeOfenilo, 2-MeO-fenilo, 4-MeOfenilo, 3-OH-4-Cl-fenilo, 2-Cl-4-MeO-fenilo, 2-MeO4-Cl-fenilo o 2-Mefenil), o C3-C12-heteroarilo opcionalmente sustituido ;
5 R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno; y R11 es hidrógeno, o R9, R11 juntos son C1-C4-alquileno (e.g. etileno).
10 Compuestos particulares de la presente invención son las tetrahidroisoquinolinas divulgadas en los ejemplos de
preparación y las sales de adición ácida toleradas fisiológicamente de las mismas. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados por analogía con métodos que son bien conocidos en la técnica. Métodos adecuados para la preparación de compuestos de la fórmula (I) se delinean en los siguientes esquemas.
15 El proceso representado en el esquema 1 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, donde X es -O- o -S-. Esquema 1:
En el esquema 1, las variables, R2, R3, R5, R6, R7 son como se define aquí y L es un grupo protector adecuado (por ejemplo, L= Me).
20 La formación de amida en el Esquema 1 puede llevarse a cabo también con otros métodos de acoplamiento de péptidos (por ejemplo "The Practice of Peptide Sinthesis", M. Bodansky, A. Bodansky, Springer Verlag, 1994). En la etapa de la reacción de ciclización de Bischler-Napieralki, El POCl3 puede ser reemplazado por PCL5, otros ácidos de Lewis o combinaciones de los mismos
El proceso representado en el esquema 1 también es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es
25 alquileno opcionalmente sustituido. En este caso, L es un grupo que representa, o puede ser convertido en, la cadena lateral deseada R1-W-A1-Q-Y-A2-.
El proceso representado en el esquema 2 es en particular útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, donde X es –O- y R5 y R6 juntos son -CH2CF2CH2-.
Esquema 2 En el esquema 2, las variables R2, R3, R7 son como se define aquí.
De manera análoga, los intermediarios A y B pueden ser convertidos en las correspondientes dihidroisoquinolinas de la fórmula (II) y tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (I). El proceso representado en el esquema 3 es útil en particular para obtener tetrahidroisoquinolinas, donde X es -O-,
R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno. Esquema 3:
En el esquema 3, las variables R2, R3, R7 son como se define aquí.
10 El proceso representado en el esquema 4 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es -NH-. Esquema 4:
En el esquema 4, las variables R2, R3, R5, R6, R7 son como se define aquí y R es - o puede ser convertido en -R1-W-A1-.
En la etapa de reacción de ciclización de Bischler-Napieralski, el POCl3 puede ser reemplazado por PCl5, otros ácidos de Lewis o combinaciones de los mismos.
El proceso representado en el esquema 5 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es -O- o -NR11-, y R3 es 1-alquilo.
Esquema 5:
10 En el esquema 5, las variables R2, R3, R5, R6, R7 son como se define aquí.
El proceso representado en el esquema 6 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde R4 es alquilo halogenado.
En el esquema 6, las variables R2, R3, R5, R6, R7 son como se define aquí.
Tetrahidroisoquinolinas en donde R4 es -C(=NH)NHCN puede ser obtenido haciendo reaccionar el intermediario tetrahidroisoquinolina c (en donde R1-W-A1- es e.g. n-propilo) con dicianamida de sodio. Tetrahidroisoquinolinas en donde R4 es -C(=NH)NH2 puede ser obtenido haciendo reaccionar el intermediario tetrahidroisoquinolina c con (CH3SC(=NH)NH3)2SO4.
El proceso representado en el esquema 7 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es -0-, A2 es alquileno opcionalmente sustituido, Y es -NR5-, y Q es -S(O)2.
En el esquema 7, las variables R1, W, A1, R2, R3, R5, R6, R7 son como se define aquí.
El proceso representado en el esquema 8 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde X es -NR11-, A2 es alquileno opcionalmente sustituido, Y es -NR9-, R9 y R11 juntos son alquileno, y Q es -S(O)2.
En el esquema 8, las variables R1, W, A1, R2, R3, R5, R6, R7 son como se define aquí.
El proceso representado en el esquema 9 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde R7 es heteroarilalquilo opcionalmente sustituido tal como piridilo opcionalmente sustituido.
En el esquema 9, las variables R1, W, A1, Q, Y, A2, X R2, R3, R4, R5, R6 son como se define aquí.
El proceso representado en el esquema 10 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde R es -CN o -YA2-Xes -NR9-C1-C4-alquileno-.
En el esquema 10, las variables R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 son como se define aquí y n es 1, 2, 3 o 4.
Más específicamente, el proceso representado en el esquema 11 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde R es -CN o -Y-A2-X- es -NR9-CH2-.
En el esquema 11, las variables R1, W, A1, Q, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son como se define aquí.
Adicionalmente, el proceso representado en el esquema 12 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde -YA2-Xis -NR9-C1-C4-alquileno-.
En el esquema 12, las variables R1, W, A1, Q, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son como se define aquí y n es 1, 2, 3 o 4.
Adicionalmente, el proceso representado en el esquema 13 es útil para obtener tetrahidroisoquinolinas, en donde -YA2-Xis -NR9-C1-C4-alquileno-X-.
En el esquema 13, las variables R1, W, A1, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 son como se define aquí y A2’ junto con el grupo metileno adyacente es A2.
Las transformaciones de grupos protectores, descritas en los esquemas 1 a 13 puede ser reemplazadas por 5 alternativas adecuadas, cf. "Protective Groups in Organic Sinthesis", Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, John Wiley & Sons, 1999 y "Protecting Groups", Philip J. Kocienski, Georg Tieme Verlag Stuttgart, New York 1994.
Alternativamente, pueden prepararse tetrahidroisoquinolinas a partir de isoquinolinas (cf. Hetarene II, Teilo 1, Houben Weilo, Band E7a, Hrsg. R. P. Kreher, p. 583-726, Tieme Verlag 1991) por reducción (e.g.: Arto; Kanerva, Liisa T.; Fueloep, Ferenc, Tetrahedron: Asymmetry (2007), 18(12), 1428-1433; Reimann, Eberhard; Ettmayr, 10 Christian, Monatshefte fuer Chemie (2004), 135(10), 1289-1295; Pitts, Michael R.; Harrison, Justin R.; Moody, Christopher J., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2001), (9), 955-977; Guillonneau, Claude; Pierre, Alain; Charton, Yves; Guilbaud, Nicolas; Kraus-Bertier, Laurence; Leonce, Stephane; Michel, yre; Bisagni, Emile; Atassi, Ghanem., Journal of Medicinal Chemistry (1999), 42(12), 2191-2203; Clezy, Peter S.; Duncan, Mark
W.; Smythe, George A., Australian Journal of Chemistry (1988), 41(4), 483-91; Kaiser, Carl; Oh, Hye Ja; Garcia-Slanga, Blanche J.; Sulpizio, Anthony C.; Hieble, J. Paul; Wawro, Joyce E.; Kruse, Lawrence L, Journal of Medicinal Chemistry (1986), 29(11), 2381-4; Ferles, Miloslav; Sputova, Michaela; Tegza, Marian., Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1981), 46(1), 262-5).
Las tetrahidroisoquinolinas también pueden ser preparadas asimétricamente (cf. Chrzanowska, Maria; Rozwadowska, Maria D., Chemical Reviews (Washington, DC, United States) (2004), 104(7), 3341-3370 y referencias citadas aquí).
Las sales de adición ácida de las tetrahidroisoquinolinas de la fórmula (I) se preparan de una manera habitual mezclando la base libre con un ácido correspondiente, opcionalmente en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como metilo tert-butilo éter o diisopropilo éter, una cetona, tal como acetona o metilo etilo cetona, o un éster, tal como acetato de etilo.
Los compuestos de la fórmula (I) son capaces de inhibir la actividad de los transportadores de glicina, en particular del transportador de glicina 1 (GliT1).
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como inhibidores de la actividad del transportador de glicina, en particular la actividad del GliT1, puede demostrarse por metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, pueden utilizarse células hGliT1c_5_CHO recombinantes humanas que expresan GliT1c para medir el consumo de glicina y su inhibición (IC50) mediante un compuesto de la fórmula (I).
Entre los compuestos de la fórmula (I) se prefieren aquellos que alcance inhibición efectiva a bajas concentraciones.
En particular, se prefieren compuestos de la fórmula (I) que inhiben el transportador de glicina 1 (GliT1) a un nivel de IC50 < 1 µmol, más preferiblemente a un nivel de CI50 < 0.5 µmol, de manera particularmente preferible a un nivel de CI50 < 0.2 µmol y lo más preferiblemente a un nivel de CI50 < 0.1 µmol.
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son por lo tanto útiles como agentes farmacéuticos.
La presente invención por lo tanto también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte y un compuesto de la fórmula (I).
La presente invención también se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula (I) en la manufactura de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GliT1, y con métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GliT1.
El receptor de NMDA es central para un amplio rango de procesos del CNS, y se ha descrito su papel en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. Los Inhibidores de GliT1 hacen que sea más lenta la eliminación de glicina de la sinapsis, haciendo que el nivel de glicina sináptica se eleve. Esto a su vez incrementa la ocupación del sitio de enlazamiento de la glicina en el receptor de NMDA, lo cual incrementa la activación del receptor de NMDA después de la liberación de glutamato a partir del terminal presináptico. Los inhibidores del transporte de glicina, y en particular los inhibidores del transportador de glicina GliT1 son por lo tanto conocidos como útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y siquiátricos.
La presente invención se relaciona así con el uso de los compuestos de la fórmula (I) para la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o siquiátrico, y con métodos correspondientes para tratar dichos trastornos.
De acuerdo con una realización particular, el trastorno está asociado con la disfunción de la transmisión glicinérgica
o glutamatérgica.
De acuerdo con una realización particular, el trastorno es uno o más de las siguientes condiciones o enfermedades: esquizofrenia o un trastorno sicótico que incluye esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de desilusión, trastorno sicótico breve, trastorno sicótico compartido, trastorno sicótico debido a una condición médica general y trastorno sicótico inducido por sustancias, incluyendo los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia y otras sicosis; trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia por multiinfarto, trauma, problemas vasculares o apoplejía, enfermedad por VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hipoxia perinatal, otras condiciones médicas
o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos, o incapacidad cognitiva incluyendo declinación cognitiva relacionada con la edad; trastornos de ansiedad que incluyen trastorno agudo por estrés, agorafobia, trastorno por ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, trastorno por pánico, trastorno por tensión postraumática, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno por ansiedad inducida por sustancias y ansiedad debida a una condición médica general; trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (incluyendo delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno sicótico o trastorno por ansiedad; tolerancia, dependencia o abandono de sustancias que
incluyen alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); obesidad, bulimia nerviosa y trastornos de alimentación compulsiva; trastornos bipolares, trastornos del ánimo incluyendo trastornos depresivos; depresión que incluye depresión unipolar, depresión estacional y depresión postparto, síndrome premenstrual (PMS) y trastorno disfórico premenstrual (PDD), trastornos del ánimo debidos a una condición médica general y trastornos del ánimo inducidos por sustancias; trastornos en el aprendizaje, trastornos en el desarrollo pervasivo incluyendo trastorno autístico, trastornos del déficit de atención incluyendo trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y trastorno de la conducta; trastornos de movimiento, incluyendo aquinesias y síndromes aquinéticos rígidos (incluyendo enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia al sistema múltiple, degeneración corticobasal, complejo de demencia parkinsonismo-ALS y calcificación de los ganglios basales), parkinsonismo inducido por medicación (tales como parkinsonismo inducido neuroléptico, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida neuroléptica, akatisia aguda inducida neuroléptica, disquinesia tardía inducida neuroléptica y tremor postural inducido por medicación), síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad incluyendo tremores; disquinesias [incluyendo tremores (tales como tremor de descanso, tremor postural y tremor con intención), corea (tales como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclonus (incluyendo mioclonus generalizados y mioclonus focal), tics (incluyendo tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), y distonía (incluyendo distonía generalizada tal como distonía iodiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroximal, y distonía focal tal como blefaroespasmos, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre distónico de escritor y distonía hemipléjica)]; incontinencia urinaria; daño neuronal incluyendo daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnitus, incapacidad y pérdida auditiva, y edema cerebral; emesis; y trastornos del sueño incluyendo insomnio y narcolepsia.
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles particularmente en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión incluyendo depresión unipolar, depresión estacional y depresión postparto, síndrome premenstrual (PMS) y trastorno disfórico premenstrual (PDD), trastornos del aprendizaje, trastorno pervasivo del desarrollo incluyendo trastorno autístico, trastornos del déficit de atención incluyendo trastorno de hiperactividad/ déficit de atención, trastornos con tics incluyendo trastorno de Tourette y trastornos de ansiedad incluyendo fobia y trastorno por estrés postraumático, trastornos cognitivos asociados con demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington, espasticidad, mioclonus, espasmo muscular, tinnitus e incapacidad y pérdida auditiva son de particular importancia.
Los trastornos cognitivos particulares son demencia, delirio, trastornos amnésicos e incapacidad cognitiva incluyendo declinación cognitiva relacionada con la edad.
Trastornos particulares de ansiedad son trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico.
Patologías particulares de esquizofrenia o sicosis son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada y trastornos sicóticos inducidos por sustancias.
Trastornos neurológicos en particular que pueden ser tratados con los compuestos de la fórmula (I) incluyen, en particular, un trastorno cognitivo tal como demencia, incapacidad cognitiva, trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
Trastornos siquiátricos en particular que pueden ser tratados con los compuestos de la fórmula (I) incluyen en particular un trastorno de ansiedad, un trastorno de ánimo tal como depresión o un trastorno bipolar, esquizofrenia, un trastorno psicótico.
Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos de la fórmula (I) involucra un método. En este método, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la fórmula (I), formulados como una regla de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, se administra al individuo que va a ser tratado, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano. Si tal tratamiento está indicado, y en cual forma va a tener lugar, depende del caso individual y está sujeto a establecimiento médico (diagnóstico) el cual toma en consideración signos, síntomas y/o malfunciones que estén presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o mal funciones en particular, y otros factores.
Como regla, el tratamiento se efectúa por medio de una administración individual o repetida diariamente, cuando sea apropiado ambas, o alternativamente, con otros fármacos o preparaciones que contienen fármacos.
La invención también se relaciona con la manufactura de composiciones farmacéuticas para tratar un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano. Así, los compuestos de la fórmula (I) se administran habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte (por ejemplo un excipiente farmacéuticamente aceptable) junto con al menos un compuesto de acuerdo con la invención y, cuando sea apropiado, otros fármacos. Estas composiciones por ejemplo, pueden ser administradas oralmente, rectalmente, por vía transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales tales como, gránulos, tabletas, en particular tabletas de película, lozenges, saquitos, cachets, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o empastados, y también formas medicinales líquidas, tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite-en-agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección y preparaciones para infusión, y gotas para ojos y gotas para oídos. También pueden utilizarse dispositivos de liberación implantados para administrar inhibidores de acuerdo con la invención. Además, también es posible utilizar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención se mezclan mezclado o diluyen opcionalmente con uno o más vehículos (excipientes). Los vehículos (excipientes) pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, portadores o medio para el compuesto activo.
Vehículos adecuados (excipientes) se listan en las monografías medicinales especializadas. Además, las formulaciones pueden comprender sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables tales como agentes de humectación; agentes de emulsificación y suspensión; conservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores de la emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes enmascaradores del olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de la difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes reengrasantes y sobreengrasantes; materias primas para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares para esparcir; estabilizantes; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares para tabletas, tales como aglomerantes, agentes de relleno, deslizantes, desintegrantes o agentes de recubrimiento; propelentes, agentes secantes; opacificadores; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. Una formulación en este respecto se basa en el conocimiento del especialista tal como se describe por ejemplo en Fiedler, HP., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and Related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.
Los compuestos fueron caracterizados por espectrometría de masas, registradas generalmente a través de HPLC-MS en un material C18 de gradiente rápido (modo de electroaspersión-ionización (ESI)).
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1
2,4-Dicloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- benzamida
1.1 Tert-butilo 2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etilcarbamato
Se lava hidruro de sodio (60% en parafina, 1.40 g, 32.1 mmol) con n-hexano. Se agrega N,N-dimetilacetamida (DMA, 30 ml). Se agrega 1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (ejemplo 82) (5.00 g, 16.0 mmol) disuelta en DMA (70 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Después de agitar durante una hora adicional se agrega en porciones tert-butil-2-bromoetilcarbamato (10.78 g, 48.1 mmol). La mezcla de reacción se agrega a una solución semiconcentrada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con agua y luego con solución saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de magnesio. El solvente fue eliminado al vacío para dar un residuo (11.1 g) que fue purificado por cromatografía instantánea sobre sílica (heptano/acetato de etilo 3:1) para dar 6.20 g (13.6 mmol, 85%) de tertbutilo 2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 3,4dihidroisoquinolin-7-iloxi)etilcarbamato.
1.2 2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etanamina Después de agregar HCl disuelto en isopropanol (15 ml, solución 6 molar) a una solución de tert-butilo 2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 3,4dihidroisoquinolin-7-iloxi)etilcarbamato (6.20 g, 13.6 mmol) en diclorometano (200 ml), se agitó la mezcla durante 14 horas. El precipitado resultante fue retirado por filtración y lavado con diisopropiléter. Después de secar el filtrado fue disuelto en agua y basificado con NaOH 2N. La extracción con diclorometano de las capas orgánicas combinadas fue lavada con agua y solución saturada de NaCl. El secado con MgSO4 y la eliminación del solvente dio 2-(1-(1-(4clorofenil) ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etanamina (3.77 g, 10.6 mmol, 78%).
1.3 2,4-Dicloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- benzamida
2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etanamina (80.0 mg, 0.15 mmol), cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (44.3 mg, 0.21 mmol), y trietilo amina (48.6 mg, 0.48 mmol) fueron disueltos en diclorometano (2 ml) y agitados durante 14 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron lavadas con agua y solución saturada de NaCl, secadas con MgSO4, y se retiró el solvente.
El residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre sílica gel utilizando cloruro de metileno/MeOH 98:2 →
95:5 para dar 2,4-dicloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- benzamida como un aceite incoloro (85.0 mg, 0.16 mmol, 84%).
1.4 2,4-Dicloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- benzamida
2,4-dicloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- benzamida (80.0 mg, 0.15 mmol) y borohidruro de sodio (12.0 mg, 0.32 mmol) fueron disueltos H2O (10 ml) y MeOH (0.5 ml) y se agitaron durante 14
5 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron lavadas con agua y solución saturada de NaCl, secadas con MgSO4, y se retiró el solvente. El residuo fue convertido en una sal de clorhidrato utilizando HCl disuelto en isopropanol (solución 6 molar). La cristalización dio 2,4-Dicloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- benzamida (60.0 mg, 0.11 mmol, 70%) en forma de un sólido blanco.
10 ESI-MS [M+H]+ = 529.1 Calculado para C28H27Cl3N2O2·HCl= 528
Ejemplo 2
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- metanosulfonamida 2.1 N-(2-{1-[1-(4Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-metanosulfonamida
2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etanamina (ejemplo 1, 100 mg, 0.26 mmol),
15 aminopiridina (34.0 mg,0.28 mmol), y cloruro de metanosulfonilo (31.9 mg, 0.28 mmol) fueron disueltos en THF (5 ml) y se agitaron durante 14 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron lavadas con agua y solución saturada de NaCl, se secaron con MgSO4, y el solvente fue eliminado. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre sílica gel utilizando cloruro de metileno/MeOH 98:2 → 95:5 para dar N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)
20 metanosulfonamida (90.0 mg, 0.21 mmol, 78%).
2.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- metanosulfonamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 62% de 25 rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 435 Calculado para C22H27ClN2O3S = 434
Ejemplo 3:
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- benzamida
3.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil} -ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- benzamida
30 La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1 (procedimiento 3) usando cloruro de benzoilo en lugar de 2,4-dicloro-benzoilo cloruro para dar el producto final con 74% de rendimiento.
3.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil} -benzamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 62% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 461.1 Calculado para C28H29ClN2O2 = 460
5 Ejemplo 4:
Ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
4.1 ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando propanosulfonilo cloruro en 10 lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 74% de rendimiento. ESI-MS [M+H]+ = 461.1 Calculado para C24H29ClN2O3S = 460
4.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- benzamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 16% de 15 rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 463.1 Calculado para C24H31ClN2O3S= 462
Ejemplo 5:
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- isobutiramida
5.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- isobutiramida
20 La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1 (procedimiento 3) usando isobutirilo cloruro en lugar de 2,4-dicloro-benzoilo cloruro para dar el producto final con 76% de rendimiento. ESI-MS [M+H]+ = 425.2 Calculado para C25H29ClN2O2 = 424
5.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- isobutiramida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 67% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 427.2 Calculado para C25H31ClN2O2 = 426
5 Ejemplo 6:
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- acetamida
6.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- acetamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1 (procedimiento 3) usando acetilo cloruro en lugar de 2,4dicloro-benzoilo cloruro para dar el producto final con 86% de rendimiento.
10 6.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil} -acetamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 40% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 399.1 Calculado para C23H27ClN2O2 = 398
15 Ejemplo 7:
Ácido Etanosulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenilyciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
7.1 Ácido Etanosulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando etanosulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 84% de rendimiento.
20 7.2 Ácido Etanosulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 59% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 449.1 Calculado para C23H29ClN2O3S = 448
5 Ejemplo 8:
Ácido 2-Metil-propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}etil)- amida hidrocloruro
8.1 Ácido 2-Metil-propano-1-sutfonic (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil)-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil} -amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando 2-metilpropano-1-sulfonilo 10 cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 79% de rendimiento.
8.2 Ácido 2-Metil-propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 67% de 15 rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 477.2 Calculado para C25H33ClN2O3S = 476
Ejemplo 9:
Ácido Naftaleno-2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
20 9.1 Ácido Naftaleno-2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando naftaleno-2-sulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 69% de rendimiento.
9.2 Ácido Naftaleno-2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
25 La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 66% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 547.2 Calculado para C31H31ClN2O3S = 546
Ejemplo 10:
Ácido Piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
10.1 Ácido Piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando piridin-3-sulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 76% de rendimiento.
10.2 Ácido Piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2, procedimiento 4, para dar el producto final con 24% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 498.1 Calculado para C26H28ClN3O3S = 497
Ejemplo 11:
15 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida
11.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando trifluorometanosulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 47% de rendimiento.
11.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- C,C,C-trifluoro20 metanosulfonamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 78% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 489.1 Calculado para C22H24ClF3N2O3S = 488
25 Ejemplo 12:
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- metanosulfonamida hidrocloruro
12.1 2-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)- etilamina
2-(3-Fluoro-4-metoxi-fenil)- etilamina fue sintetizada a partir de (3-fluoro-4-metoxifenil)- acetonitrilo siguiendo los métodos clásicos de reducción descritos por ejemplo en "M.B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley & Sons, Hoboken, 2007" y la literatura citada allí. El producto fue obtenido como un aceite incoloro en un rendimiento del 33%.
12.2 Ácido 1-(4-Cloro-fenil)- ciclobencenocarboxílico [2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)- etil]-amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 82, procedimiento 1, partiendo de 2-(3-fluoro-4-metoxi10 fenil)- etilamina para dar el producto final en forma de un sólido blanco en 100% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 362.1 Calculado para C20H21ClFNO2 = 361
12.3 1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-7-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 82, procedimiento 2, partiendo de ácido 1-(4-Cloro-fenil)15 ciclobencenocarboxílico [2-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)- etil]-amida para dar el producto final en forma de un aceite incoloro en 23% de rendimiento.
12.4 1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ol
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 82, procedimiento 3, partiendo de 1-[1-(4-Cloro-fenil)20 ciclobutil]-6-fluoro-7-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina para dar el producto final en forma de un sólido blanco en 25% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 330.1 Calculado para C19H17ClFNO = 329
12.5 Ácido (2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- carbámico tert-butil éster
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 1, partiendo de 1-[1-(4-Cloro-fenil)ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ol para dar el producto final con 92% de rendimiento.
12.6 2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 2, partiendo de ácido (2-{1-[1-(4-Clorofenil)- ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi)-etil)-carbámico tert-butil éster para dar el producto final con 90% de rendimiento.
10 ESI-MS [M+H]+ = 373.1 Calculado para C26H30ClFN2O3 = 372
12.7 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- metanosulfonamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2, procedimiento 1, partiendo de 2-{1-[1-(4-Cloro-fenil]ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina para dar el producto final con 89% de rendimiento.
15 ESI-MS [M+H]+ = 451.1 Calculado para C22H24ClFN2O3S = 450
12.8 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi]-etil} -metanosulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2, procedimiento 2, partiendo de N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- metanosulfonamida para dar el producto final con 32% de rendimiento.
5 ESI-MS [M+H]+ = 453.1 Calculado para C22H26ClFN2O3S = 452
Ejemplo 13:
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida hidrocloruro
13.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida
10 La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2, procedimiento 1, partiendo de 2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina para dar el producto final con 86% de rendimiento. ESI-MS [M+H]+ = 513.2 Calculado para C27H26ClFN2O3S = 512
13.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2, procedimiento 2, partiendo de N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida para dar el producto final con 35% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 515.2 Calculado para C27H28ClFN2O3S = 514
20 Ejemplo 14:
Ácido Piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
14.1 Ácido Piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2, procedimiento 1, partiendo de 2-{1-[1-(4-Cloro
25 fenilciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina para dar el producto final con 89% de rendimiento. ESI-MS [M+H]+ = 514.2 Calculado para C26H25ClFN3O3S = 513
14.2 Ácido Piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil} -ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2, procedimiento 2, partiendo de N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida para dar el producto final con 35% de rendimiento.
5 ESI-MS [M+H]+ = 516.2 Calculado para C26H27ClFN3O3S = 515
Ejemplo 15:
Ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
15.1 Ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida
10 La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2, procedimiento 1, partiendo de 2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina para dar el producto final con 89% de rendimiento. ESI-MS [M+H]+ = 479.1 Calculado para C24H28ClFN2O3S = 478
15.2 Ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2, procedimiento 2, partiendo de N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)ciclobutil]-6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida para dar el producto final con 41% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 481.1 Calculado para C24H30ClFN2O3S = 480
20 Ejemplo 16:
Ácido Benceno-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
16.1 Ácido Benceno-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando bencenoesulfonilo cloruro en
25 lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 99% de rendimiento. ESI-MS [M+H]+ = 475.1 Calculado para C25H31ClN2O3S = 474
16.2 Ácido Benceno-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 99% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 477.1 Calculado para C25H33ClN2O3S = 476
5 Ejemplo 17:
Ácido Tiofen- 2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}etil)- amida hidrocloruro
17.1 Ácido Tiofen- 2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando tienilsulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 97% de rendimiento. ESI-MS [M+H]+ = 501.0 Calculado 10 para C25H25ClN2O3S2 = 500
17.2 Ácido Tiofen- 2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 81% de 15 rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 503.1 Calculado para C25H27ClN2O3S2 = 502
Ejemplo 18:
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 2-metoxi-bencenosulfonamida hidrocloruro
20 18.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil} -ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 2-metoxi-bencenosulfonamida La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando 2-metoxibencenosulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 99% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 525.1 Calculado para C28H29ClN2O4S = 524
18.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 2-metoxi-bencenosulfonamida 25 hidrocloruro La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 78% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 527.1 Calculado para C28H31ClN2O4S = 526
5 Ejemplo 19:
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-metoxi-bencenosulfonamida hidrocloruro
19.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil} -ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-metoxi-bencenosulfonamida La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando 3-metoxibencenosulfonilo
10 cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 99% de rendimiento. ESI-MS [M+H]+ = 525.1 Calculado para C28H29ClN2O4S = 524
19.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-metoxi-bencenosulfonamida hidrocloruro
15 La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 77% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 527.1 Calculado para C28H31ClN2O4S = 526
Ejemplo 22:
Ácido 5-Isoxazol-3-il-tiofen- 2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)20 amida hidrocloruro
22.1 Ácido 5-Isoxazol-3-il-tiofen- 2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando 5-isoxazol-3-il-tiofen- 2sulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final.
22.2 Ácido 5-Isoxazol-3-il-tiofen- 2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}etil)- amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 28% de 5 rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 570.1 Calculado para C28H28ClN3O4S2 = 569
Ejemplo 23:
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- cictobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 2-ciano-bencenosulfonamida hidrocloruro
10 23.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 2-ciano-bencenosulfonamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando 2-ciano-bencenosulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final.
23.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 2-ciano-bencenosulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 27% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 522.1 Calculado para C28H28ClN3O3S = 521
Ejemplo 24:
20 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 4-ciano-bencenosulfonamida hidrocloruro
24.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil} -ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 2-ciano-bencenosulfonamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando 4-ciano-bencenosulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final.
24.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil} -ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 4-ciano-bencenosulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 32% de 5 rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 522.1 Calculado para C28H28ClN3O3S = 521
Ejemplo 25:
2-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida hidrocloruro
10 25.1 2-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando 2-clorobencenosulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final.
25.2 2-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 28% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 531.1 Calculado para C27H28Cl2N2O3S = 530
Ejemplo 26:
20 3-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil} -ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida hidrocloruro
26.1 3-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando 3-clorobencenosulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final.
26.2 3-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 13% de 5 rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 531.1 Calculado para C27H28Cl2N2O3S = 530
Ejemplo 27:
4-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi)-etil)- bencenosulfonamida hidrocloruro
10 27.1 4-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando 4-clorobencenosulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final.
27.2 4-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenilyciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 50% de rendimiento. ESI-MS [M+H]+ = 531.2 Calculado para C27H28Cl2N2O3S = 530 Ejemplo 28: 20 Ácido Ciclopropanosulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
28.1 Ácido Ciclopropanosulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando ciclopropano-sulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final.
25 28.2 Ácido Ciclopropanosulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}etil)- amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 36% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 461.1 Calculado para C24H29ClN2O3S = 460
5 Ejemplo 29:
Ácido 6-Cloro-piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}etil)- amida hidrocloruro
29.1 Ácido 6-Cloro-piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}etil)- amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando 6-cloropiridina sulfonilo cloruro 10 en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final.
29.2 Ácido 6-Cloro-piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 34% de
rendimiento. 15
ESI-MS [M+H]+ = 532.1 Calculado para C26H27Cl2N3O3S = 531
Ejemplo 30:
Quinolina-8-sulfónico ácido (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
20
30.1 Quinolina-8-sulfónico ácido (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando quinolina-8-sulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final.
30.2 Ácido Quinolina-8-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 42% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 548.1 Calculado para C30H30ClN3O3S = 547
5 Ejemplo 31:
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 4-metoxi-bencenosulfonamida hidrocloruro
31.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 4-metoxi-bencenosulfonamida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando 4-metoxibencenosulfonilo 10 cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 99% de rendimiento.
31.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 4-metoxi-bencenosulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 50% de 15 rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 527.1 Calculado para C28H31ClN2O4S = 526
Ejemplo 32:
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- C-fenil-metanosulfonamida hidrocloruro
32.1 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- C-fenil-metanosulfonamida
20 La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 1) usando fenil-metanosulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final.
32.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil} -C-fenil-metanosulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 34% de rendimiento.
5 ESI-MS [M+H]+ = 511.1 Calculado para C28H31ClN2O3S = 510
Ejemplo 33:
1-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-3-propil-urea hidrocloruro
33.1 1-(2-{1-[1-(4- Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-3-propil-urea
2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)-3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etanamina (ejemplo 1, 100 mg, 0.28 mmol) fue disuelta
10 en diclorometano (2 ml) y se agregó isocianato de 1-propilo (33.5 mg, 0.39 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego el solvente fue reducido. Después de la adición de acetato de etilo e isopropanol, el producto precipitó en forma de un sólido incoloro (120 mg, 0.27 mmol, 97%).
ESI-MS [M+H]+ = 440.2 Calculado para C25H30ClN3O2 = 439
33.2 N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- C-fenil-metanosulfonamida 15 hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 70% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 442.2 Calculado para C25H32ClN3O2 = 441
20 Ejemplo 34:
1-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-propil-urea hidrocloruro La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 33 sin purificación adicional del intermediario 1-(2-{1-[1-(4cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-fenil-urea. El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (48.0 mg, 90.0 mmol, 48%).
ESI-MS [M+H]+ = 476.2 Calculado para C28H30ClN3O2 = 475
Ejemplo 35:
Ácido 1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)amida hidrocloruro
10 La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional del intermediario ácido 1,3dimetil-1Hpirazol-4-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}etil)- amida. El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (36.0 mg, 0.07 mmol, 23%).
ESI-MS [M+H]+ = 515.2 Calculado para C26H31ClN4O3S = 514
Ejemplo 36:
15 1-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-isopropil-urea hidrocloruro La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 33 sin purificación adicional del intermediario 1-(2-{1-[1-(4cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-isopropil-urea. El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (54.0 mg, 0.11 mmol, 57%).
ESI-MS [M+H]+ = 442.2 Calculado para C25H32ClN3O2 = 441
Ejemplo 37:
Ácido 1-Metil-1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional del intermediario ácido 1-metil10 1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida. El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (21.0 mg, 0.04 mmol, 14%).
ESI-MS [M+H]+ = 501.2 Calculado para C25H29ClN4O3S = 500
Ejemplo 38:
Ácido Propano-2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida 15 hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional del intermediario ácido propano2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida. El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (14.0 mg, 0.03 mmol, 7%).
20 ESI-MS [M+H]+ = 463.2 Calculado para C24H31ClN2O3S = 462
Ejemplo 39:
Ácido 7-[2-(Benceno-1-sulfonilamino)-etoxi]-1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico etilamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 33 (procedimiento 1), partiendo de Ácido benceno-1sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro (ejemplo 16) y etilo isocianate en lugar de 1-propilo isocianate. El producto fue obtenido en forma de un sólido blanco (16.0 mg,
0.03 mmol, 23%). ESI-MS [M+H]+ = 548.2 Calculado para C28H38ClN3O4S = 547
Ejemplo 40:
Ácido Benceno-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida
10 El ácido Benceno-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}etil)- amida hidrocloruro (ejemplo 16, 50.0 mg, 0.10 mmol) se disuelve en acetona (3 ml) y se agregan carbonato de potasio
(29.0 mg, 0.21 mmol) y yoduro de metilo (16.4 mg, 0.12 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. Se redujo el solvente, la mezcla de reacción fue diluida con solución de hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro de
15 sodio y secadas con sulfato de potasio. El residuo fue purificado con HPLC con.... para dar el producto (50.0 mg,
0.10 mmol, 13%).
ESI-MS [M+H]+ = 491 Calculado para C26H35ClN2O3S = 490
Ejemplo 41:
1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-7-(4-etanosulfonil-piperazin-1-ilo)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
20 41.1 Ácido 1-(4-Cloro-fenil)- ciclobencenocarboxílico [2-(4-amino-fenil)- etil]-amida La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 82, procedimiento a, partiendo de 4-(2-amino-etil)fenilamina para dar el producto final en forma de un sólido blanco en 86% de rendimiento.
41.2 Ácido [4-(2-{[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobencenocarbonil]-amino}-etil)- fenil]-carbámico etil éster
La síntesis siguió un procedimiento descrito en Heterocicles 31 (2), 1990, 341-345, usando ácido 1-(4-cloro-fenil)ciclobencenocarboxílico [2-(4-amino-fenil)- etil]-amida como material de partida para dar el producto final en forma de un sólido blanco (8.60 g, 21.5 mmol, 86%).
41.3 Ácido {1-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-il} -carbámico etil éster
10 La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 82, procedimiento b, partiendo de ácido [4-(2-{[1-(4-clorofenil)- ciclobencenocarbonil]-amino}-etil)- fenil]-carbámico etil éster para dar el producto final con 21% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 383.1 Calculado para C22H23ClN2O2 = 382
41.4 1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ilamina
Ácido {1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-il} -carbámico etil éster (400 mg, 1.04 mmol) en una solución de hidróxido de potasio en etanol (20 ml, 10%), se agita durante 5 horas bajo reflujo. Se redujo el solvente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro de sodio y secadas con sulfato de sodio para dar el producto final (0.32
20 mg, 1.04 mmol, 99%) en forma de un sólido naranja que fue utilizado sin purificación posterior.
41.5 1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ilamina 1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ilamina (480 mg, 1.54 mmol), N,N-bis-(2-cloro-etil)- 4-metilbencenosulfonamida (510 mg, 1.72 mmol), carbonato de cesio (503 mg, 1.54 mmol) en agua (5 ml) y acetonitrilo (2 ml) se agitaron en un horno microondas a 130ºC durante 3 horas. Se redujo el solvente, la mezcla de reacción fue
5 diluida con solución de hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro de sodio y secadas con sulfato de sodio. El residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea sobre sílica con ciclohexano/acetato de etilo 7:3 -> 1:1. El producto fue obtenido en forma de un aceite marrón (400 mg, 0.75 mmol, 48%) que estaba suficientemente puro para la siguiente etapa.
10 41.6 1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-7-piperazin-1-il-3,4-dihidro-isoquinolina
1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ilamina (400 mg, 0.75 mmol) fue disuelta en HBr/ácido acético (10 ml, 33%) y agitada durante 3 horas a 70ºC. Se agregaron otros 10 ml de la solución de HBr/ácido acético y la mezcla se agitó durante otras 8 horas a 70ºC. El solvente fue diluido con solución 1 N de hidróxido de sodio y
15 extraído con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de cloruro de sodio y secadas con sulfato de sodio. El residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel con diclorometano/metanol 98:2 de -> 95:5. El producto fue obtenido en forma de un aceite marrón (100 mg, 0.26 mmol, 35%) que era suficientemente puro para la siguiente etapa.
41.7 1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-7-(4-etanosulfonil-piperazin-1-ilo)- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional del intermediario 1-[1-(4clorofenil)- ciclobutil)- 7-(4-etanosulfonil-piperazin-1-ilo)-3,4-dihidro-isoquinolina. El producto final fue aislado en forma de un sólido marrón (30.0 mg, 0.06 mmol, 37%).
ESI-MS [M+H]+ = 474.1 Calculado para C25H32ClN3O2S = 473
25 Ejemplo 42:
1-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-piridin-3-il-urea hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 33 sin purificación adicional del intermediario 1-(2-{1-[1-(4Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)-3-piridin-3-il-urea. El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (25.0 mg, 0.05 mmol, 25%).
ESI-MS [M+H]+ = 477.2 Calculado para C27H29ClN4O2 = 476
Ejemplo 43:
Ácido 1-Metil-1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- 3,3-difluoro-ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7iloxi}etil)- amidahidrocloruro
43.1 1-(4-Cloro-fenil)- 3-metoxi-ciclobut-2-enecarbonitrilo
Se lavó hidruro de sodio en parafina (6.00 g, 24.0 mmol, 55%) con n-hexano, se secó y suspendió en N,N-dimetilacetamida (50 ml). Se agregó gota a gota (4-Cloro-fenil)-acetonitrilo (10.0 g, 66.0 mmol) en N,N-dimetil-acetamida (50 ml) hasta condiciones exotérmicas y burbujeo. Después de agitación durante 30 minutos la solución tomó una coloración marrón oscuro y luego se agregó 1,3-dibromo-2,2-dimetoxi-propano en porciones y la mezcla fue agitada 15 durante la noche a temperatura ambiente y luego durante otros 30 minutos a 65ºC. La mezcla de reacción negra fue diluida con HCl (16%) y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y subsecuentemente con solución saturada de cloruro de sodio y secada con sulfato de sodio. El residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel con ciclohexano/acetato de etilo 95:5. El producto fue obtenido en forma de un aceite marrón (8.80 g, 40.1 mmol, 61%) que fue utilizado directamente para la
20 siguiente etapa.
ESI-MS [M+H]+ = 220.1 Calculado para C12H10ClNO = 219
43.2 1-(4-Cloro-fenil)- 3-oxo-ciclobencenocarbonitrilo
1-(4-Cloro-fenil)- 3-metoxi-ciclobut-2-enecarbonitrilo (8.80 g, 40.1 mmol), ácido 4-tolueno sulfónico (2.30g, 12.1
25 mmol) y HCl 2 N fueron disueltos en acetona/agua 100:10 (110 ml) y agitadas durante 10 horas bajo reflujo. La mezcla de reacción fue alcalinizada con NaOH acuoso y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y subsecuentemente con solución saturada de cloruro de sodio y subsecadas con sulfato de sodio. El producto fue obtenido en forma de un aceite color naranja (7.40 g, 36.0 mmol) que estaba suficientemente puro para la siguiente etapa.
30 ESI-MS [M+H]+ = 206.1 Calculado para C11H18ClNO = 205
43.3 1-(4-Cloro-fenil)- 3-oxo-ciclobencenocarbonitrilo
1-(4-Cloro-fenil)- 3-oxo-ciclobencenocarbonitrilo (7.00 g, 34.0 mmol) se disuelve a 0ºC en diclorometano (200 ml) y trifluoruro de dietilaminoazufre (11.0 g, 68.12 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y
5 se agitó durante otras 14 horas. Se agregó agua y la mezcla fue alcalinizada con NaOH acuoso y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y subsecuentemente con solución saturada de cloruro de sodio y secadas con sulfato de sodio. El residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea sobre sílica gel con ciclohexano/acetato de etilo 8:2 -> 6:4. El producto fue obtenido en forma de un aceite color naranja (4.30 g, 18.9 mmol, 55%) que fue utilizado directamente para la siguiente etapa.
10 Ácido 43.4 1-(4-Cloro-fenil)- 3,3-difluoro-ciclobencenocarboxílico
1-(4-Cloro-fenil)- 3-oxo-ciclobencenocarbonitrilo (4.30 g, 18.9 mmol) se disuelve en HCl acuoso (10 M, 80.0 ml) y se agita durante 6 horas bajo reflujo. La mezcla se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron extraídas con NaOH 2N. La capa alcalina fue acidificada con HCl y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas
15 combinadas fueron secadas con sulfato de sodio, filtradas, y el solvente fue eliminado para obtener un sólido amarillo (2.70 g, 11.0 mmol, 58%).
43.5 Ácido 1-(4-Cloro-fenil)- 3,3-difluoro-ciclobencenocarboxílico [2-(4-metoxi-fenil)- etil]-amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 82, procedimiento a, partiendo de ácido 1-(4-cloro-fenil)20 3,3-difluorociclobencenocarboxílico para dar el producto final en forma de un sólido blanco en 82% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 380.1 Calculado para C20H20ClF2NO2 = 379
43.6 1-[1-(4-Cloro-fenil)- 3,3-difluoro-ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 82, procedimiento b, partiendo de ácido 1-(4-cloro-fenil)3,3-difluorociclobencenocarboxílico [2-(4-meth oxi-fenil)- etil]-amida para dar el producto final en forma de un aceite incoloro en 26% de rendimiento.
43.7 1-[1-(4-Cloro-fenil)- 3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ol
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 82, procedimiento c, partiendo de 1-[1-(4-cloro-fenil)- 3,3difluorociclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidro-isoquinolina para dar el producto final en forma de un sólido blanco en 89% de rendimiento.
10 ESI-MS [M+H]+ = 348.1 Calculado para C19H16ClF2NO = 347
43.8 Ácido (2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- 3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- carbámico tert-butil éster
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 1, partiendo de 1-[1-(4-cloro-fenil)- 3,3difluorociclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-ol para dar el producto final con 37% de rendimiento.
15 ESI-MS [M+H]+ = 348.0 Calculado para C26H29ClF2N2O3 = 347
43.9 2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- 3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 2, partiendo de ácido (2-{1-[1-(4-clorofenil)- 3,3-difluorociclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- carbámico tert-butil éster para dar el producto final con 75% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 391.1 Calculado para C21H21ClF2N2O = 390
43.10 Ácido 1-Metil-1 H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- 3,3-difluorociclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin7-iloxi}-etil)- amida
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 partiendo de 2-{1-[1-(4-clorofenil)- 3,3-difluoro-ciclobutil]
10 3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}etilamina sin purificación adicional del intermediario ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1-(4-clorofenil)- 3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}etil)- amida. El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (130 mg, 0.333 mmol, 61 %).
ESI-MS [M+H]+ = 537.1 Calculado para C25H27ClF2N4O3S = 536
Ejemplo 44:
15 Ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- 3,3-difluoro-ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}etil)amida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 partiendo de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1(4-cloro-fenil)- 3,3-difluoro-ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}etil)- amida sin purificación adicional del 20 intermediario ácido propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- 3,3-difluoro-ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}etil)- amida. El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (55.0 mg, 0.103 mmol, 67%).
ESI-MS [M+H]+ = 499.1 Calculado para C24H29ClF2N2O3S = 498
Ejemplo 45:
Ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- [2-(propano-125 sulfonilamino)-etil]-amida
45.1 Ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}etil)- [2-(propano-1sulfonilamino)-etil]-amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 2 (procedimiento 3) partiendo de ácido propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida (ejemplo 4) y usando propanosulfonilo cloruro en lugar de metanosulfonilo cloruro para dar el producto final con 51% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 610 Calculado para C29H40ClN3O5S2 = 609
45.2 Ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- [2(propano-1-sulfonilamino)-etil]-amida
La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 1, procedimiento 4, para dar el producto final con 56% de rendimiento.
ESI-MS [M+H]+ = 612.2 Calculado para C29H42ClN3O5S2 = 611
Ejemplo 46:
15 1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- N-ciano-7-(2-(propilsulfonamido)etoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboximidamida Ácido propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro (ejemplo 4, 95.0 mg, 0.19 mmol) fue disuelto en 1-butanol (10 ml) y se agregó dicianamida de sodio
(42.3 mg, 0.48 mmol). La mezcla de reacción fue agitada bajo reflujo. Después de 4 horas, se retiró el solvente y se agregó diclorometano. El precipitado resultante fue retirado por filtración y purificado por cromatografía de columna instantánea sobre sílica con diclorometano/metanol 10:0 -> 94:6. El producto fue obtenido en forma de un sólido
(30.0 mg, 0.06 mmol, 30.0%).
ESI-MS [M+H]+ = 530 Calculado para C26H32ClN5O3S = 529
Ejemplo 47:
1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-7-[2-(propano-1-sulfonilamino)-etoxi]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxamidina
El ácido propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro (ejemplo 4, 100 mg, 0.216 mmol) y sulfato de 2-metilisotiouronio (180 mg, 648 mmol) fueron disueltos en agua/2-propanol 5:1 (2.4 ml) y agitado en un horno microondas a 150ºC y 10 bar durante 45 minutos. Se agregaron otros 90 mg (324 mmol) y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. Se agregaron otros 90 mg (324
15 mmol) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. El solvente fue reducido y la mezcla extraída con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de sodio, filtradas y se eliminó el solvente. El residuo fue purificado por HPLC (RP-18, agua/MeOH) para obtener el producto en forma de un sólido (98.0 mg, 0.194 mmol, 90.0%).
ESI-MS [M+H]+ = 506.2 Calculado para C25H33ClN4O3S = 504
20 Ejemplo 48:
2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-1-piperazin-1-il-etanona
48.1 Ácido 4-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-acetilo)- piperazin-1-carboxílico tertbutil éster
25 1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (ejemplo 82) (400 mg, 1.18 mmol) y ácido 4-(2-cloroacetilo)piperazin-1-carboxílico tert-butil éster (404 mg, 1,54 mmol) fueron disueltos en N,N-dimetil-formamida (10 ml). Después de la adición de carbonato de potasio (355 mg, 2.57 mmol) la mezcla fue agitada durante 2 horas bajo reflujo. El solvente fue eliminado y el residuo (690 mg) fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
48.2 2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-1-piperazin-1-il-etanona
El ácido 4-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-acetilo)- piperazin-1-carboxílico tert-butil éster (690 mg, 1.28 mmol) fue disuelto en diclorometano. Se agregó una solución 5 M de HCl en 2-propanol (5 mol) y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Se retiró el solvente y el residuo (230 mg) fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
48.3 2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-1-piperazin-1-il-etanona
La reacción fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 1 (procedimiento 4) partiendo de 2-{1-[1-(4-cloro-fenil)ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-1-piperazin-1-il-etanona y el producto fue obtenido en forma de un sólido 10 blanco (17.0 mg, 16%).
ESI-MS [M+H]+ = 440.2 Calculado para C25H30ClN3O2 = 439
Ejemplo 49:
Ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(3-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida
15 La síntesis fue llevada a cabo en analogía con el ejemplo 4 y el producto fue obtenido en forma de un sólido blanco. ESI-MS [M+H]+ = 463 Calculado para C24H31ClN2O3 = 462
Ejemplo 50:
1-(1-Fenilciclobutil)- 7-(2-(propilsulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio cloruro Cloruro de 1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 7-(2-(propilsulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio (187 mg, 0.374 mmol, ejemplo 4), trietilamina (91 mg, 0.897 mmol), Pd/C (11.95 mg, 0.011 mmol) fueron suspendidos en MeOH seco (5 ml) y tratados con gas hidrógeno a presión ambiente durante 14 horas. El solvente fue eliminado y el residuo fue purificado por cromatografía de columna utilizando sílica gel con diclorometano/metanol (97:3 -> 95:5) como eluyente. El producto fue convertido en el clorhidrato con isopropilo éter y HCl disuelto en isopropanol (6%). El producto fue obtenido en forma de un polvo blanco (68.0 mg, 0.146 mmol, 39%).
ESI-MS [M+H]+ = 429.2 Calculado para C24H32N2O3S = 428
Ejemplo 51:
1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 7-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio cloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional del intermediario 2-{1-[1-(4clorofenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilamina. El producto final fue aislado en forma de un aceite incoloro (106 mg, 0.197 mmol). ESI-MS [M+H]+ = 501.2 Calculado para C25H30ClN4O3S = 501
Ejemplo 52:
15 1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 7-(2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinio cloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional del intermediario ácido 1,2dimetil-1Himidazol-4-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida. El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (35.0 mg, 0.063 mmol, 32%).
20 ESI-MS [M+H]+ = 515.2 Calculado para C26H31ClN4O3S = 514
Ejemplo 54:
Etilo 4-(N-(2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)sulfamoilo) piperazin-1-carboxilato hidrocloruro
54.1 Ácido 4-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilsulfamoilo)- piperazin-1-carboxílico 25 etil éster
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 1). El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (729 mg, 0.887 mmol, 70%).
ESI-MS [M+H]+ = 575.2 Calculado para C28H35ClN4O5S = 574
54.2 Etilo 4-(N-(2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)sutfamoilo) piperazin-1carboxilato hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 2). El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (20.0 mg, 0.033 mmol, 38%).
10 ESI-MS [M+H]+ = 577.2 Calculado para C28H37ClN4O5S = 576
Ejemplo 55:
N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piperazin-1-sulfonamida dihidrocloruro
55.1 N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piperazin-1-sulfonamida
15 Ácido 4-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-isoquinolin-7-iloxi}-etilsulfamoilo)- piperazin-1-carboxílico etil éster (450 mg, 0.782 mmol, ejemplo 54, procedimiento 1) y una solución al 10% de hidróxido de potasio en etanol (20 ml) fue calentado bajo reflujo durante 15 horas. El solvente fue reducido y se agregó agua al residuo. La mezcla fue extraída con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de sodio, secadas con sulfato de potasio y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con sílica gel utilizando
20 diclorometano/metanol al 3% -> 5% como eluyente para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo (394 mg, 0.782 mmol, 61%).
ESI-MS [M+H]+ = 503.2 Calculado para C25H31ClN4O3S = 502
55.2 N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piperazin-1-sulfonamida dihidrocloruro
5 La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 2). El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (35.0 mg, 0.060 mmol, 73%).
ESI-MS [M+H]+ = 505.2 Calculado para C25H33ClN4O3S = 504
Ejemplo 56:
N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)- 4-(propilsulfonil) piperazin-1-sulfonamida 10 hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 2) partiendo de N-(2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piperazin-1-sulfonamida (ejemplo 55, procedimiento 1). El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (35.0 mg, 0.054 mmol, 39%).
15 ESI-MS [M+H]+ = 611.2 Calculado para C28H39ClN4O5S2 = 610
Ejemplo 57:
N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)- 1H-imidazol-4-sulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 sin purificación adicional del intermediario N-(2-(1-(1-(420 clorofenil) ciclobutil)- 3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etil)- 1H-imidazol-4-sulfonamida. El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (221 mg, 0.423 mmol, 52%).
ESI-MS [M+H]+ = 487.2 Calculado para C24H27ClN4O3S = 486
Ejemplo 58:
6-(Bencilamino)-N-(2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piridin-3-sulfonamida hidrocloruro
58.1 6-Cloro-N-(2-(1-(1-(4-clorofenil)- ciclobutil)- 3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piridin-3-sulfonamida
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 1). El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (598 mg, 1.13 mmol, 92%).
ESI-MS [M+H]+ = 530.1 Calculado para C26H25Cl2N3O3S = 529
58.2 6-(Bencilamino)-N-(2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piridin-3-sulfonamida
6-Cloro-N-(2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 3,4-dihidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piridin-3-sulfonamida (70.0 mg, 0.132 mmol) y bencilamina (14.2 mg, 0.133 mmol) se disolvieron en etanol seco (3 ml) y agitaron en un horno microondas a 150ºC durante 1 hora. El solvente fue reducido bajo vacío y el residuo fue purificado por cromatografía de columna utilizando sílica gel y heptano/acetato de etilo (3:7 -> 7:3) como eluyente. El producto fue obtenido en forma de un
15 sólido blanco (79 mg, 0.132 mmol, 20%).
ESI-MS [M+H]+ = 601.2 Calculado para C33H33ClN4O3S = 600
58.3 6-(Bencilamino)-N-(2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piridin-3-sulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 (procedimiento 2). El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (17.0 mg, 0.023 mmol, 88%).
ESI-MS [M+H]+ = 603.3 Calculado para C33H35ClN4O3S = 602
Ejemplo 59:
N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)- 6-(propilamino) piridin-3-sulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 29 partiendo de ácido 6-Cloro-piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(410 clorofenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida hidrocloruro. El producto final fue aislado en forma de un sólido blanco (55 mg, 0.097 mmol, 64%).
ESI-MS [M+H]+ = 555.3 Calculado para C29H35ClN4O3S = 554
Ejemplo 60:
N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piperidin-3-sulfonamida dihidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 12 a de rendimiento del producto final en forma de un polvo amarillo (53 mg, 0.106 mmol, 47%).
ESI-MS [M+H]+ = 465.2 Calculado para C24H33ClN2O3S = 464
Ejemplo 61:
20 N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piperidin-3-sulfonamida dihidrocloruro N-(2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piridin-3-sulfonamida (110 mg, 0.221 mmol, ejemplo 10) y una solución 6 molar de HCl en 2-propanol fueron disueltos en metanol (10 ml) y tratados en un reactor de hidrogenación por flujo (H-Cube®, cartucho de óxido de platino (IV) THS02119, ThalesNano) a 30 bar y 30ºC con un flujo de 0.5 ml/minuto bajo condiciones de circulación durante 14 horas. El producto final fue purificado por HPLC usando... para producir el producto final con forma de un polvo blanco (25.0 mg, 0.043 mmol, 20%). ESI-MS [M+H]+ = 504.2 Calculado para C26H34ClN3O3S= 503
Ejemplo 62:
N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida hidrocloruro
La síntesis fue llevada a cabo de acuerdo con el ejemplo 2 con rendimiento de producto final en forma de un polvo blanco (108 mg, 0.20 mmol, 91%).
ESI-MS [M+H]+ = 497 Calculado para C27H29ClN2O3S = 496
Ejemplo 63:
15 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi)etil]propano-2-sulfonamida hidrocloruro
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi)etil]propano-2-sulfonamida hidrocloruro se preparó de forma análoga al ejemplo 68 usando propano-2-sulfonilo cloruro en lugar de propano-1-sulfonilo cloruro.
ESI-MS [M+H+] = 463 Calculado para C24H31ClN2O3S = 462.
Ejemplo 64:
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida dihidrocloruro
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida dihidrocloruro se preparó de forma análoga al ejemplo 68 usando piridin-2-sulfonilo cloruro en lugar de propano-1-sulfonilo cloruro.
ESI-MS [M+H+] = 498 Calculado para C26H28ClN3O3S = 497.
Ejemplo 65:
N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
65.1 1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol
El compuesto fue preparado de forma análoga a 1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (cf. ejemplo 82) partiendo de ácido 1-(4-fluorofenil) ciclobencenocarboxílico.
65.2 tert-Butilo [2-({1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]carbamato
15 Se lavó hidruro de sodio (0.626 g, 15.64 mmol, suspensión a 60% en aceite mineral) bajo condiciones de sequedad bajo atmósfera de nitrógeno con n-hexano. Se agregó dimetilformamida (20 ml) seguida por 1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (2,1 g, 7,11 mmol) bajo agitación. Después de que cesó la reacción exotérmica se continuó con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar tert-butilo (2-bromoetil)carbamato
(4.78 g, 21.33 mmol) gota a gota en forma de una solución en dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción fue
20 agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporada en vacuo. Se agregó hielo con agua (60 ml) y la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO4) y el solvente fue evaporado en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano: metanol = 100 : 1). Rendimiento: 2.5 g (5.7 mmol, 36%).
65.3 2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} -oxi)etanamina
tert-Butilo [2-({1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]carbamato (2.5 g, 5.7 mmol) fue disuelta en diclorometano (30 mL) y se agregó ácido clorhídrico 5 N en isopropanol (20 mL). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó el solvente en vacuo. Se agregó agua (30 mL) y la fase acuosa fue neutralizada con NaHCO3 acuoso saturado y extraída con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (20 mL), secadas (MgSO4) y concentradas en vacuo. El producto crudo (1.76 g) fue utilizado sin purificación para la siguiente etapa.
65.4 N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida
10 2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)-etanamina (298 mg, 0.88 mmol) mmol) fue disuelta en diclorometano (10 mL) y se agregó N,N-dimetilpiridin-4-amina (118 mg, 0.97 mmol). Después de la adición gota a gota de una solución de cloruro de propano-1-sulfonilo (138 mg, 0.97 mmol) en diclorometano (2 ml) se continuó con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (20 ml), se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio (30 ml). La capa orgánica fue secada (MgSO4) y concentrada en vacuo. El producto
15 crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, acetato de etilo: diclorometano = 1: 10). Rendimiento: 200 mg (0.45 mmol, 51%).
65.5 N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida (180 mg, 0.4 mmol) fue
20 disuelta en metanol (4 ml) y agua (0.1 ml) y se agregó borohidruro de sodio (30.6 mg, 0.81 mmol) en pequeñas porciones bajo agitación a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante la noche. El solvente fue evaporado en vacuo. El residuo fue tratado con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 10 ml) y agua (1 x 10 ml). Después de secado (MgSO4) y evaporación del solvente en vacuo, el producto fue tratado con ácido clorhídrico 2 N en dietilo éter. El dietilo éter fue eliminado por destilación y el producto
25 fue secado en vacuo. Rendimiento: 153 mg (0,34 mmol, 85%, sólido incoloro).
ESI-MS [M+H+] = 447 Calculado para C24H31FN2O3S = 446.
Ejemplo 66:
N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida hidrocloruro N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida hidrocloruro se preparó de forma análoga al ejemplo 65 usando piridin-3-sulfonilo cloruro en lugar de propano-1-sulfonilo cloruro.
ESI-MS [M+H+] = 482 Calculado para C26H28FN3O3S = 481.
Ejemplo 67:
N-[2-({1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
67.1 2-(4-Metoxifenil)- 2-metilpropanonitrilo
10 A una suspensión de tert-butilato de sodio (21.54 g, 217.4 mmol) en dimetilformamida (37 ml) y tetrahidrofurano (37 ml) se agregó (4-metoxifenil)acetonitrilo (8.00 g, 54.36 mmol) a 5ºC. A la misma temperatura se agregó yoduro de metilo (13.54 ml) gota a gota dando como resultado la formación de un sólido de color pardo claro. La mezcla de reacción fue diluida con dimetilformamida (15 ml) y tetrahidrofurano (15 ml). Se continuó con la agitación a 10ºC durante 1.5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada en un baño de hielo y se agregó ácido clorhídrico acuoso 2N
15 (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados fueron lavados con solución saturada acuosa de NaHCO3 (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Los extractos fueron secados (MgSO4) y el solvente fue evaporado en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, n-heptano: diclorometano = 1: 1). Rendimiento: 7.6 g (43,4 mmol, 79.8%).
67.2 2-(4-Metoxifenil)- 2-metilpropan-1-amina
Un matraz de reacción fue cargado con hidruro de litio y aluminio (0.433g, 11.41 mmol) y dietilo éter seco (20 ml). Después de enfriar a 5ºC se agregó gota a gota una solución de 2-(4-metoxifenil)- 2-metilpropanonitrilo (2.00 g,
11.41 mmol) en dietilo éter seco (10 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 5ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada entonces en un baño de hielo y se agregaron solución acuosa saturada de hidróxido de sodio
25 2N (0.8 ml) y agua (1.5 ml). Después de agitar durante 20 minutos se agregó agua adicional (40 ml) y la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos combinados fueron secados (MgSO4) y el solvente fue evaporado en vacuo. El producto crudo (1.94 g, 10.82 mmol) fue utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
67.3 2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etanamina 2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etanamina se preparó de forma análoga a 2-({1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etanamina (cf. ejemplo 65) usando 2-(4-metoxifenil)2-metilpropan-1-amina y ácido 1-(4-clorofenil) ciclobencenocarboxílico en lugar de 2-(4-metoxifenil)etanamina y ácido 1-(4-fluorofenil) ciclobencenocarboxílico, respectivamente.
67.4 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]- 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida
10 hidrocloruro se preparó de forma análoga a N-[2-({1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro (cf. ejemplo 65) usando 2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etanamina en lugar de 2-({1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etanamina.
ESI-MS [M+H+] = 491 Calculado para C26H35ClN2O3S = 490.
15 Ejemplo 68:
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
68.1 1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-ol
1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-ol se preparó de forma análoga a 1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]20 3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (cf. ejemplo 82) usando 2-(3-metoxifenil)etanamina en lugar de 2-(4metoxifenil)etanamina.
68.2 2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-il} oxi)etanamina
2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-il} oxi)etanamina se preparó de forma análoga a 2-({1-[1-(4fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etanamina usando 1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-3,4dihidroisoquinolin-6-ol en lugar de 1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (cf. ejemplo 65).
68.3 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida
2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-il} oxi)etanamina (0.40 g, 0.90 mmol) fue disuelta en diclorometano (8 ml) y se agregaron cloruro de propano-1-sulfonilo (0.169 g, 1.18 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina
(0.152 g, 1.24 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua
10 y la fase acuosa fue extraída varias veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2SO4) y concentradas en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano: metanol = 99:1). Rendimiento: 0.35 g (0.68 mmol, 76%, aceite incoloro).
68.4 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
15 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-6-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida(320 mg, 0,62 mmol) fue disuelta en metanol (5 ml) y agua (0.1 ml) y se agregó borohidruro de sodio (47 mg, 1.25 mmol) a 4ºC en porciones pequeñas. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante la noche. El solvente fue evaporado en vacuo, el residuo fue tratado con diclorometano y agua. La capa acuosa fue extraída varias veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2SO4) y
20 concentradas en vacuo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa (RP, acetonitrilo, agua). La amina purificada fue convertida entonces en la sal correspondiente del ácido clorhídrico agregando ácido clorhídrico 5 M isopropanólico seguido por concentración en vacuo. Rendimiento: 35 mg (0.07 mmol, 11%, sólido incoloro).
ESI-MS [M+H+] = 463 Calculado para C24H31ClN2O3S = 462.
Ejemplo 69:
25 N’-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-N,N-dietilsulfúrico diamida hidrocloruro
69.1 N’-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-N,N-dietilsulfúrico diamida
2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etanamina (145 mg, 0.38 mmol, cf. ejemplo 67) fue disuelta en diclorometano seco (8 ml) y trietilamina (60 µL, 0.45 mmol). La solución fue enfriada a 0-5ºC y se agregó cloruro de dietilsulfamoilo (71.5 mg, 0.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
5 durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (20 ml) y se lavó con una mezcla 1:1 de agua y solución saturada de cloruro de amonio (20 ml). La capa orgánica fue secada (MgSO4) y el solvente fue evaporado en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano, luego diclorometano: acetato de etilo = 180:5). Rendimiento: 96 mg (0.19 mmol, 48.9%).
69.2 N’-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-N,N-dietilsulfúrico 10 diamida hidrocloruro
N’-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-N,N-dietilsulfúrico diamida hidrocloruro se preparó de forma análoga al ejemplo 65 usando N’-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-3,4dihidroisoquinolin-7-il} oxi)-etil]-N,N-dietilsulfúrico diamida (68 mg, 0.13 mmol) y borohidruro de sodio (10 mg, 0.26
15 mmol). De rendimiento: 60 mg (0.11 mmol, 82%, espuma incolora). ESI-MS [M+H+] = 520 Calculado para C27H38ClN3O3S= 519.
Ejemplo 70:
N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-2-(trifluoroacetilo)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1sulfonamida
N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro (135 mg, 0.30 mmol, cf. Ejemplo 65) fue disuelta en diclorometano (9 ml). Se agregaron trietilamina (92 mg, 0.91 mmol) y anhídrido del ácido trifluoroacético (95 mg, 0.45 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó una conversión completa del material de partida. Se agregaron solución saturada acuosa de
25 NaHCO3 (12 ml) y agua (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída varias veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2SO4), concentradas en vacuo y el producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano luego diclorometano: acetato de etilo = 20:1). Rendimiento: 80 mg (0.15 mmol, 49%).
ESI-MS [M+H+] = 543 Calculado para C26H30F4N2O4S = 542.
30 Ejemplo 71:
N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1sulfonamida hidrocloruro
N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-2-(trifluoroacetilo)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1
5 sulfonamida (49 mg, 0.09 mmol) fue disuelta en tetrahidrofurano seco (0.6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue enfriada a 0ºC y se agregó una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (0.181 ml, 0.181 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y luego se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El solvente fue evaporado en vacuo, el residuo fue disuelto en diclorometano (20 ml) y lavado con agua (10 ml). La capa orgánica fue secada (MgSO4) y concentrada en vacuo. El producto fue disuelto en diclorometano (2 ml)
10 y tratado con ácido clorhídrico isopropanólico 5N (27 µL, 0.135 mmol). Los solventes fueron evaporados y el producto fue secado en vacuo. Rendimiento: 45 mg (0.08 mmol, 88%).
ESI-MS [M+H+] = 529 Calculado para C26H32F4N2O3S = 528.
Ejemplo 72:
1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboximidamida acetato
15 72.1 Dibencilo [(E)-{1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il} metililiden]biscarbamato
N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida (100 mg, 0.224 mmol, cf. Ejemplo 65) y dibencilo [(metilsulfanilo)metiliden]biscarbamato (104 mg, 0.291 mmol) fueron disueltas en 20 dimetilformamida seca (1 ml). Se agregó trietilamina (0.094 ml, 0.672 mmol) seguida por trifluorometanosulfonato de plata (81 mg, 0.313 mmol). Se formó un precipitado amarillo y la mezcla de reacción se hizo marrón oscura. Continuó la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el solvente en vacuo. Se agregó diclorometano (15 ml), el sólido fue eliminado por filtración y lavado con diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas fueron concentradas en vacuo y el producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica,
25 diclorometano, luego diclorometano: metanol = 100 : 1). Rendimiento: 100 mg (0.132 mmol, 59%).
72.2 1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboximidamida acetato
Dibencilo [(E)-{1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il} metiliden]biscarbamato (95 mg, 0.126 mmol) fue disuelto en metanol (8 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó ácido acético (0.4 ml) seguido por paladio al 10% sobre carbón (40 mg, 0.038 mmol). El nitrógeno fue reemplazado por una atmósfera de hidrógeno y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3
5 horas. El catalizador fue eliminado por filtración y la solución del producto fue concentrada en vacuo. El producto fue disuelto en etanol (0.5 ml) y agua (15 ml) y liofilizado. Rendimiento: 61 mg (0.125 mmol, 99%) (0.132 mmol, 59%).
ESI-MS [M+H+] = 489 Calculado para C25H33FN4O3S = 488.
Ejemplo 73:
N-[2-({5-Bromo-1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida 10 hidrocloruro
N-[2-( {5-Bromo-1-[1-(4- fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro se preparó de forma análoga a N-[2-({1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro (cf. ejemplo 65) usando 2-(2-bromo-5-metoxifenil)etanamina en lugar de
15 2-(4-metoxifenil)etanamina.
ESI-MS [M+H+] = 526 Calculado para C24H30BrFN2O3S = 525.
Ejemplo 74:
N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-2-nitroso-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida
20 N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida (92 mg, 0.206 mmol, cf. ejemplo 65) fue disuelta en tetrahidrofurano (1 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó nitrito de Tertbutilo (32 mg, 0.309 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 3 horas. Después de ese tiempo se agregó nitrito de tert-butilo adicional (32 mg, 0.309 mmol) y se continuó la agitación bajo reflujo durante 2 horas. El solvente fue evaporado en vacuo y el producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica,
25 diclorometano, luego diclorometano: metanol = 100: 1). Rendimiento: 56 mg (0.118 mmol, 57%).
ESI-MS [M+H+] = 476 Calculado para C24H30FN3O4S = 475.
Ejemplo 75:
N-[2-({2-Amino-1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida Un matraz de reacción fue cargado con hidruro de litio y aluminio (23.5 mg, 0.618 mmol) y tetrahidrofurano seco (1 ml). Se agregó N-[2-({1-[1-(4- fluorofenil) ciclobutil]-2-nitroso-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1sulfonamida (49 mg, 0.103 mmol, cf. Ejemplo 75) gota a gota como solución en tetrahidrofurano seco (1 ml) a 0ºC.
5 Después de se terminó completar la adición la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 40-50ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue vertida sobre hielo y agua (15 ml) y la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados fueron secados (MgSO4) y concentrados en vacuo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa (RP, acetonitrilo, agua). Rendimiento: 1 mg (2.2 µmol, 2%).
10 ESI-MS [M+H+] = 462 Calculado para C24H32FN3O3S = 461.
Ejemplo 76:
N-[2-({1-[1-(4-Cloro-2-metoxifenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
76.1 1-(4-Cloro-2-metoxifenil) ciclobencenocarbonitrilo
1-(4-Cloro-2-metoxifenil) ciclobencenocarbonitrilo puede prerarse de forma análoga al procedimiento descrito en Organic Letters (2006), 8(17), 3745ff partiendo de (4-cloro-2-metoxifenil)acetonitrilo. Alternativamente puede usarse hidruro de sodio como base y di-metilsulfóxido como solvente.
76.2 Ácido 1-(4-Cloro-2-metoxifenil) ciclobencenocarboxílico
Ácido 1-(4-Cloro-2-metoxifenil) ciclobencenocarboxílico puede obtenerse calentando 1-(4-cloro-2-metoxifenil) ciclobencenocarbonitrilo en la presencia de hidróxido de potasio en etilen glicol (cf. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 5413ff o Org. Sinth. Coll. Vol. 4, 1963, 93ff).
76.3 N-{2-[4-(Benciloxi) fenil]etil} -1-(4-cloro-2-metoxifenil) ciclobencenocarboxamida N-{2-[4-(Benciloxi) fenil]etil} -1-(4-cloro-2-metoxifenil) ciclobencenocarboxamida se preparó de forma análoga al ejemplo 65 de ácido 1-(4-cloro-2-metoxifenil) ciclobencenocarboxílico (3.45 g, 14.3 mmol) y 2-[4-(benciloxi) fenil]etanamina (4.2 g, 15.92 mmol). De rendimiento: 4.7 g (10.45 mmol, 66%).
76.4 7-(Benciloxi)-[1-(4-cloro-2-metoxifenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina
7-(Benciloxi)-1-[1-(4-cloro-2-metoxifenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina se preparó de forma análoga al ejemplo 65 usando N-{2-[4-(benciloxi) fenil]etil} -1-(4-cloro-2-metoxifenil) ciclobencenocarboxamida (1.1 g, 2.445 mmol) y tricloruro fosfórico (3.75 g, 24.45 mmol). De rendimiento: 65 mg (0.15 mmol, 6%).
10 76.5 1-[1-(4-Cloro-2-metoxifenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol
7-(benciloxi)-1-[1-(4-cloro-2-metoxifenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina (460 mg, 1.065 mmol) se disolvió en ácido bromhídrico al 33% en ácido acético. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente fue evaporado en vacuo. Se agregó tolueno y se evaporó en vacuo (repetido tres veces). El producto
15 crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano luego diclorometano: metanol = 4: 1). Rendimiento: 322 mg (0.942 mmol, 88%).
76.5 N-[2-({1-[1-(4-Cloro-2-metoxifenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
20 N-[2-({1-[1-(4-Cloro-2-metoxifenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1sulfonamidahidrocloruro se preparó de forma análoga al ejemplo 65 partiendo de 1-[1-(4-cloro-2-metoxifenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol. ESI-MS [M+H+] = 493 Calculado para C25H33ON2O4S = 492.
Ejemplo 77:
N-[2-({1-[1-(3-Clorofenil) ciclobutil]-2-(cianometil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida
N-[2-({1-[1-(3-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida (70 mg, 0.14 mmol, cf. Ejemplo 49) fue disuelta en diclorometano seco (0.5 ml). Se agregó trietilamina (35.5 mg, 0.35 mmol) y la 5 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de 2-bromoacetonitrilo (20 mg, 0.168 mmol) se continuó con agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3 (5 mL) y agua (5 mL). La fase orgánica fue secada (MgSO4) y el solvente evaporado en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano luego diclorometano: metanol = 200: 1). Rendimiento: 35 mg (0.07
10 mmol, 50%).
Calculado para C26H32ClN3O3S = 501.
Ejemplo 78:
N-[2-({2-(2-Aminoetil)- 1-[1-(3-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida bis(trifluoroacetato)
Un matraz de reacción fue cargado con hidruro de litio y aluminio (33 mg, 0.087 mmol) y dietilo éter seco (3.5 ml). A -5ºC se agregó gotas a gota una solución de N-[2-({1-[1-(3-clorofenil) ciclobutil]-2-(cianometil)- 1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida (29 mg, 0.058 mmol) en dietilo éter seco (0.5 ml). Después de agitar a -5ºC durante 1 hora se agregó otra porción de hidruro de litio y aluminio (3.3 mg, 0.087 mmol). La mezcla
20 de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante 5 horas. Se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (10 ml) gota a gota. Después de agitar durante 10 minutos la mezcla de reacción fue diluida con agua (5 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos combinados fueron secados (MgSO4) y el solvente fue evaporado en vacuo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa (RP, acetonitrilo, agua).
25 Rendimiento: 12 mg (0.016 mmol, 28%).
ESI-MS [M+H+] = 506 Calculado para C26H36ClN3O3S = 505.
Ejemplo 79:
N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-2-(1H-imidazol-2-ilo)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1sulfonamida 79.1 N-(2,2-Dimetoxietil)- 1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-7-[2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4
30 dihidroisoquinolina-2(1H)-carboximidamida 1-[-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboximidamida acetato (140 mg, 0.255 mmol, cf. Ejemplo 72) fue suspendida en etanol (2 ml). Se agregaron metilato de sodio (138 mg,
0.142 mmol) y 2-bromo-1,1-dimetoxietano (65 mg, 0.383 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 120ºC en el microondas (80 W) durante 80 minutos. El solvente fue evaporado en vacuo y el producto crudo fue usado sin purificación adicional para la siguiente etapa.
79.2 N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-2-(1H-imidazol-2-il} -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-etil]propano-1sulfonamida
10 N-(2,2-dimetoxietil)- 1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)carboximidamida cruda (véase arriba) fue disuelta en acetonitrilo (5 ml). Se agregó ácido clorhídrico acuoso concentrado hasta que la mezcla de reacción permaneció a pH 1. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el solvente fue evaporado en vacuo. Se agregó agua (10 ml) y la mezcla fue neutralizada con solución saturada acuosa de NaHCO3. La mezcla fue extraída con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas
15 combinadas fueron secadas (MgSO4) y el solvente fue evaporado en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano y luego diclorometano: metanol = 80: 1). Rendimiento: 2.8 mg (5.5 µmol, 2%).
ESI-MS [M+H+] = 513 Calculado para C27H33FN4O3S = 512.
Ejemplo 80:
20 N-[2-({1-[1-(4-cClorofenil) ciclobutil]-2-(cianometil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida (80 mg, 0.173 mmol, cf. ejemplo 4) fue disuelta en dimetilformamida (2 ml). Se agregó trietilamina (70 mg, 0.414 mmol) y 225 bromoacetonitrilo (50 mg, 0.414 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en el microondas a 120ºC durante 20 minutos (100 W). El solvente fue evaporado en vacuo, el producto crudo fue diluido con diclorometano (10 ml) y lavado con agua (2 x 10 ml). La capa orgánica fue secada (MgSO4) y concentrada en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano, metanol). El producto purificado fue disuelto en
diclorometano (1 ml) tratado con ácido clorhídrico 6 M en isopropanol. El solvente fue evaporado en vacuo. Rendimiento: 13 mg (0.024 mmol, 14%).
ESI-MS [M+H+] = 502 Calculado para C26H32ClN3O3S = 501.
Ejemplo 81:
1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-7-[3-(morfolin-4-ilsulfonil) propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina hidrocloruro
El compuesto se preparó de forma análoga al ejemplo 82 de 3-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7il} oxi) propano-1-sulfonilo cloruro usando morfolina en lugar de 1-propilamina.
ESI-MS [M+H+] = 505 Calculado para C26H33ClN2O4S = 504.
10 Ejemplo 82:
3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-propilpropano-1-sulfonamida hidrocloruro
82.1 1-(4-Clorofenil)- N-[2-(4-metoxifenil)etil]ciclobencenocarboxamida
El ácido 1-(4-Clorofenil) ciclobencenocarboxílico (6.63 g, 31.492 mmol) y 2-(4-metoxifenil)etanamina (5.00 g, 33.067
15 mmol) fueron tratados con diclorometano (470 ml). La suspensión fue enfriada 3ºC y se agregaron N,N-dimetilpiridin4-amina (4.04 g, 33.1 mmol) y N-[3-(dimetilamino) propil]-N’-etilcarbodiimida hidrocloruro (6.35 g, 33.1 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego fue agitada durante la noche. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con ácido clorhídrico 2 N (2x) y agua (2x). La capa orgánica fue secada (MgSO4) y concentrada en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano:
20 metanol = 9: 1) para dar un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 10.58 g (30.8 mmol, 98%).
82.2 1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina
1-(4-Clorofenil)- N-[2-(4-metoxifenil)etil]ciclobencenocarboxamida (10.58 g, 30.8 mmol) fue tratada con tolueno (100 ml). Se agregó tricloruro de fosforilo (4.72 g, 30.8 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo
25 durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada en vacuo y luego vertida lentamente sobre hielo con agua. Se agregó acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada con agua (2x), secada (MgSO4) y Concentrada en vacuo para dar un aceite color naranja. Rendimiento: 10.25 g.
82.3 1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol 1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina crudo(10.25 g, 30.8 mmol) fue tratado con ácido bromhídrico acuoso al 47% (109 ml) y agitado a 120ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. La capa acuosa fue decantada. El producto crudo fue tratado con diclorometano, metanol y agua y ajustó el pH a 10 con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. El producto precipitado y el sólido fueron recolectados por filtración. El producto fue lavado con agua y secado en vacuo a 30ºC. Rendimiento: 3.56 g (30.3,
12.38 mmol).
82.4 ácido 3-({1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfónico
10 1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol crudo (3.5 g, 11.22 mmol) fue agregado a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 471 mg, 11.79 mmol) en dimetilformamida (25 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó gota a gota 1,3-propanosultona (1.44 g, 11.79 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó la dimetilformamida en vacuo. El producto crudo (8.4 g) fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional.
15 82.5 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfonilo cloruro
El ácido 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfónico (8.4 g) fue disuelto en diclorometano (70 ml). Se agregó Pentacloro-λ5-fosfane (6.05 g, 29 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo con agua con y la
20 capa acuosa fue extraída con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas en vacuo (11 g). El producto crudo fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional. Para propósitos de prueba una muestra del producto crudo (3.8 g) fue purificada por cromatografía instantánea (sílica, metanol: acetonitrilo = 1: 1) para producir una espuma de color amarillo pálido (1.5 g).
82.6 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-propilpropano-1-sulfonamida
Se disolvió 1-propilamina (314 mg, 5.31 mmol) en diclorometano (3 mL) y se agregó gota a gota una solución de 3({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfonilo cloruro (200 mg, 0.442 mmol) en diclorometano (2 mL). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con
diclorometano (10 ml) y se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio (2x) y agua (1x), se secó (MgSO4) y concentró en vacuo. El producto crudo (265 mg) fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación.
82.7 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi}-N-propilpropano-1-sulfonamida hidrocloruro
3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-propilpropano-1-sulfonamida (260 mg, 0.547 mmol) fue disuelta en metanol (5 ml) y agua (0.2 ml). Se agregó borohidruro de sodio (41.4 mg, 1.095 mmol) en pequeñas porciones a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se agregó ácido clorhídrico 5 N en isopropanol hasta que la mezcla de reacción se hizo ácida. Se continuó con la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada en vacuo. El producto crudo fue disuelto en diclorometano. Se agregaron solución saturada acuosa de NaHCO3 (10 ml) y agua (10 ml) y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO4) y concentradas en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, primero diclorometano, luego diclorometano: metanol = 80: 1). El producto purificado fue tratado con ácido clorhídrico 2 N en dietilo éter. El dietilo éter fue eliminado por destilación. Rendimiento: 120 mg (0.234 mmol, 42.7%, espuma incolora).
ESI-MS [M+H+] = 477 Calculado para C25H33ON2O3S = 476.
Ejemplo 83:
1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-6-[4-(propilsulfonil) piperazin-1-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
83.1 N-[2-(3-Bromo-4-metoxifenil)etil]-1-(4-clorofenil) ciclobencenocarboxamida
Preparado a partir de ácido 1-(4-clorofenil) ciclobencenocarboxílico y 2-(3-bromo-4-metoxifenil)etanamina siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, etapa 1.
83.2 6-Bromo-1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina
Preparado a partir de N-[2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]-1-(4-clorofenil) ciclobenceno-carboxamida siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, etapa 2.
83.3 6-Bromo-1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Preparado a partir de 6-bromo-1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, etapa 7.
83.4 tert-Butilo 4-{1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il} piperazin-1-carboxilato
Una solución de 6-bromo-1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (203 mg, 0.5 mmol), Boc-piperazina (93 mg, 0.5 mmol), tris(bencilideaceton)dipaladio (18 mg, 0.02 mmol), tert-butilato de sodio (48 mg,
0.5 mmol) y 2’-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina 815.7 mg, 0.04 mmol) bajo nitrógeno en tolueno (5ml) fue calentada en un microondas a 120ºC durante 10 minutos. El solvente fue eliminado, el residuo disuelto en cloruro de metileno y extraído con agua. El cloruro de metileno fue evaporado y el sólido restante purificado por cromatografía. Rendimiento: 56 mg (0.1 mmol, 20%)
ESI-MS [M+H+] = 512 Calc. para C25H24ClN3O3S = 511
83.5 1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-6-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
5 Preparado a partir de tert-butilo 4-{1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il} piperazin-1carboxilato (56mg, 0.11 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, etapa 5. De rendimiento: 42mg
(0.1 mmol, 93%) ESI-MS [M+H+] = 412 Calc. para C25H24ClN3O3S = 411
83.6 1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-6-[4-(propilsulfonil) piperazin-1-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 10 Preparado a partir de 1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-6-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (31 mg,
0.07 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, etapa 6. De rendimiento: 8.8 mg (0.02 mmol, 23%) ESI-MS [M+H+] = 518 Calc. para C25H24ClN3O3S = 517
Ejemplo 84:
1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-2-(propilsulfonil)- 6-[4-(propilsulfonil)- piperazin-1-il]-1,2,3,415 tetrahidroisoquinolina
Preparado a partir de 1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-6-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (31 mg,
0.07 mmol) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85, etapa 6. De rendimiento: 9.2 mg (0.015 mmol, 20%)
20 ESI-MS [M+H+] = 624 Calc. para C30H42ClN3O5S2 = 623
Ejemplo 85:
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida
85.1 1-(4-clorofenil)- N-[2-(4-metoxifenil)etil]ciclopropanocarboxamida
25 Una solución de ácido 1-(4-clorofenil) ciclopropanocarboxílico (5.0g, 25.3 mmol), 2-(4-metoxifenil)etanamina (4.2 g, 28 mmol) y 4-N,N-Dimetilaminopiridin (3.3 g; 28 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) fue enfriada a -10ºC. Se agregó N-etil-N’-(3-Dimetilaminopropilo)- carbodiimid hidrocloruro (EDC, 5.3 g, 28 mmol) en varias porciones y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y consecutivamente extraída con agua, NaOH 2 N y HCl 1 N. La evaporación del extracto secó (NaSO4) produjo un residuo oleoso que cristalizó
30 por adición de n-heptano, el cual fue utilizado sin purificación adicional. Rendimiento 7.0 g (21.2 mmol, 83%). ESI-MS [M+H+] = 330 Calc. para C19H20ClNO2 = 329
85.2 41-[1-(4-Clorofenil) ciclopropil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina
Una solución de 1-(4-clorofenil)- N-[2-(4-metoxifenil)etil]ciclopropano-carboxamida (7,0 g, 21.2 mmol) en oxitricloruro de fósforo (POCl3, 50 ml) se calentó bajo reflujo durante 3 días. La evaporación del POCl3 produjo un residuo oleoso que se disolvió en acetato de etilo (100 ml). La mezcla fue vertida sobre hielo y basificada con NaOH (50%), se extrajo con agua y se secó (Na2SO4). La eliminación de los solventes produjo un residuo que fue purificado adicionalmente por cromatografía de columna. Rendimiento: 2.5 g (8.1 mmol, 38%).
ESI-MS [M+H+] = 312 Calc. para C19H18ClNO = 311
85.3 1-[1-(4-Clorofenil) ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol
Una solución de 1-[1-(4-clorofenil) ciclopropil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina (700 mg, 2.2 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) bajo nitrógeno fue enfriada a -78ºC. Se agregó gota a gota tribromuro de boro (BBr3, 4.2 ml 1M en cloruro de metileno, 4.2 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó metanol (5 ml) y la mezcla resultante se vertió sobre agua neutralizada con bicarbonato de sodio 1 M y se extrajo consecutivamente con cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue secada (Na2SO4), los solventes eliminados y el residuo negro purificado por cromatografía. Rendimiento: 320 mg, (1.1 mmol, 48%).
ESI-MS [M+H+] = 297 Calc. para C18H16ClNO = 298
85.4 tert-Butilo [2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]carbamato
1-[1-(4-clorofenil) ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (120 mg, 0.4 mmol) fue agregada en varias porciones a una suspensión de hidruro de sodio (NaH, 1.3 mmol, activado por eliminación del aceite) en dimetilformamida (DMF, 5 ml). Se agregó bromuro de 2-(Boc-amino) etilo después de una hora y la mezcla resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se evaporó el DMF, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La eliminación de los solventes del extracto seco (Na2SO4) produjo un aceite que fue purificado posteriormente por cromatografía. Rendimiento: 100 mg (0.23 mmol, 56%)
85.5 2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etanamina hidrocloruro
Una solución de tert-butilo [2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]carbamato (440 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) fue tratada con HCl 5N en dimetilo éter (0.5 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente, el residuo se trituró con diisopropilo éter y el sólido insoluble fue recolectado. Rendimiento: 370 mg (0.98 mmol, 98%)
ESI-MS [M+H+] = 341 Calc. para C20H21ClN2O = 340
85.6 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1-metil-1 H-pirazol-4-sulfonamida
Una solución de 2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etanamina (base libre, 63 mg, 0.18 mmol), 4-N,N-Dimetilaminopiridin (47 mg, 0.39 mmol), 3-(clorosulfonil) piridiniocloruro en tetrahidrofurano (THF, 10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. Se eliminó el solvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con agua. El acetato de etilo fue evaporado y el residuo oleoso fue purificado por cromatografía. Rendimiento: 46 mg (0.09 mmol, 52%).
ESI-MS [M+H+] = 482 Calc. para C25H24ClN3O3S = 481
85.7 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida
Una solución de N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclopropil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida (46 mg, 0.09 mmol), borohidruro de sodio (7.2 mg, 0.19 mmol) en agua (0.25 ml) y metanol (2ml) fue agitada durante 3 días a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente, el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se extrajo con agua. El cloruro de metileno fue evaporado y el sólido restante fue purificado por cromatografía. Rendimiento: 20 mg (0.04 mmol, 43%)
ESI-MS [M+H+] = 484 Calc. para C25H24ClN3O3S = 483
Ejemplo 86:
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1-metil-1 H-pirazol-4-sulfonamida Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85 usando 1-metil-1 H-pirazol-4-sulfonilo cloruro en lugar de 3-(clorosulfonil)- piridiniocloruro en etapa 6.
ESI-MS [M+H+] = 487 Calc. para C24H27ClN4O3S = 486
Ejemplo 87:
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
Preparado siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85 usando propano-1-sulfonilo cloruro en lugar de 3(clorosulfonil) piridiniocloruro en etapa 6.
10 ESI-MS [M+H+] = 449 Calc. para C23H29ClN2O3S = 448 Los siguientes compuestos de la invención fueron preparados de manera análoga:
Ejemplo 88:
(1E)-N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]prop-1-en- 1-sulfonamida hidrocloruro
Ejemplo 89:
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} amino)etil]propano-1-sulfonamida dihidrocloruro
20 ESI-MS [M+H+] = 462
Ejemplo 90: N-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) propano-1-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 433
Ejemplo 91:
N-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)- 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida trifluoroacetato
ESI-MS [M+H+] = 471
10 Ejemplo 92 (para propósitos de referencia):
1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 323
Ejemplo 93:
15 N-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)- 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 471
Ejemplo 94:
20 N-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)- 3-fluoropropano-1-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 451
Ejemplo 95:
N-[2-({1-[1-(3-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 477 Ejemplo 96: N-({1-[2-(4-Clorofenil) propan-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) propano-1-sulfonamida hidrocloruro
10 ESI-MS [M+H+] = 421
Ejemplo 97:
N-(2-({1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-hidroxietanosulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 465.2 15 Ejemplo 98: N-[2-({1-[1-(Piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida dihidrocloruro
98.1 1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobencenocarbonitrilo
2-(6-Cloropiridin-2-ilo)acetonitrilo (5.7 g, 37.4 mmol) fue disuelta en diclorometano (25 ml). Se agregó gota a gota solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (26.5 ml). Se agregó cloruro de benciltrietilamonio (0.17 g, 0.747 mmol). Se agregó gota a gota 1,3-dibromopropano (7.54 g, 37.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano y lavada con agua (3x). La capa orgánica fue secada (MgSO4) y concentrada en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano, metanol). Rendimiento: 2.4 g (10.9 mmol, 29 %).
98.2 Ácido 1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobencenocarboxílico hidrocloruro
10 1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobencenocarbonitrilo (2.4 g, 12.46 mmol) fue suspendida en ácido clorhídrico acuoso concentrado (15.1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30 minutos en el microondas. El solvente fue evaporado en vacuo. Se agregó toluol y el solvente fue evaporado en vacuo. El producto crudo fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 2.68 g (10.8 mmol, 87%).
98.3 N-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-(piridin-2-ilo) ciclobencenocarboxamida
Ácido 1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobencenocarboxílico hidrocloruro (2.6 g, 10.48 mmol) fue suspendida en diclorometano (30 ml). Se agregaron 2-(4-Metoxifenil)etanamina (1.743 g, 11.53 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2.56 g, 20.96 mmol) y la agitación a temperatura ambiente continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y se agregó 1-etil-3-(3-dimetilaminopropilo) carbodiimida hidrocloruro (2.21 g, 11.53 mmol) en
20 porciones pequeñas. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la agitación se continuó durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida sobre agua. La capa acuosa fue extraída con diclorometano (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas ácido cítrico con solución acuoso al 5% y secadas (MgSO4). El solvente fue evaporado en vacuo y el producto crudo purificado por cromatografía instantánea (sílica, heptano, acetato de etilo). Rendimiento: 709 mg (2.056 mmol, 19.6 %).
25 98.4 1-[1-(6-cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina
N-[2-(4-metoxifenil)etil]-1-(piridin-2-ilo) ciclobencenocarboxamida (679 mg, 1.969 mmol) se hizo reaccionar con oxicloruro fosforoso (2.7 ml, 29.5 mmol) en el microondas a 140ºC durante 60 minutos. La mezcla de reacción fue
vertida sobre hielo con agua. Después de 10 minutos se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% hasta que se alcanzó un pH 8. La capa acuosa fue extraída con diclorometano. Los extractos combinados fueron secados (MgSO4), concentrados en vacuo y el producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano, metanol). Rendimiento: 560 mg (1.71 mmol, 87%).
98.5 1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol
1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina (550 mg, 1.68 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (3.8 ml) fue calentado bajo reflujo durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió sobre hielo con agua. Se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% hasta
10 que se alcanzó un pH 8. La mezcla fue extraída con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO4), concentrados en vacuo y purificados por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano, metanol). Rendimiento: 220 mg (0.70 mmol, 42%).
98.6 tert-Butilo [2-({1-[1-(6-cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]carbamato
15 Una suspensión al 90% de hidruro de sodio en aceite (37 mg, 1.387 mmol) fue lavada con n-pentano y suspendida en dimetilformamida seca (5 ml). Se agregó gota a gota (1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7ol (217 mg, 0.69 mmol) disuelto en dimetilformamida (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora se agregó gota a gota una solución de tertbutil-2-bromoetilcarbamato (466 mg, 2,08 mmol) en dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reacción fue calentada a 40ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (30
20 ml) y extraída con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera dos veces, secados (MgSO4) y concentrados en vacuo. El producto crudo fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional.
98.7 2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etanamina
25 tert-Butilo [2-({1-[1-(6-cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]carbamato (300 mg, 0.658 mmol) fue disuelta en isopropanol (4 ml). Se agregó ácido clorhídrico isopropanólico 5N (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente fue evaporado en vacuo y se agregó diclorometano (20 ml). Se agregó gota a gota solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N hasta que se alcanzó un pH 10. Las fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas
30 fueron secadas (MgSO4) y concentradas en vacuo. El producto crudo fue utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 150 mg (0.422 mmol, 64%).
98.8 N-[2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida 2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etanamina (80 mg, 0.225 mmol) fue disuelta en piridina y se agregó cloruro de propano-1-sulfonilo (29 µl, 0,25 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente en vacuo. Se agregó tolueno al residuo y el solvente fue evaporado en vacuo (repetido dos veces). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano, metanol). Rendimiento: 36 mg (0.078 mmol, 35%).
98.9 N-[2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida
N-[2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida (36 mg, 0.78
10 mmol) fue disuelta en metanol (1 ml). Se agregó borohidruro de sodio (12 mg, 0.31 mmol) y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado en vacuo y el residuo se sometió a partición entre diclorometano y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue secada (MgSO4) y concentrada en vacuo. El producto crudo fue utilizado para la etapa siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 9 mg.
15 98.10 N-[2-({1-[1-(Piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida dihidrocloruro
N-[2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida (9 mg) fue disuelta en metanol (1 ml). Se agregó paladio al 10% sobre carbón (5 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo una
20 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 36 horas. El catalizador fue eliminado por filtración y lavado con metanol. El solvente fue evaporado en vacuo. Se agregó ácido clorhídrico isopropanólico 5N (0.5 ml). El solvente fue evaporado en vacuo. Rendimiento: 9 mg.
ESI-MS [M+H+] = 430 Calculado para C23H31N3O3S = 429.
Ejemplo 99:
25 N-{1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} -N-(propilsulfonil)glicinamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 476 Ejemplo 100:
N-({1-[2-(4-Clorofenil) propan-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)- 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 459 Ejemplo 101: N-[2-({1-[1-(3-fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 482 Ejemplo 102: 10 N-({1-[2-(4-Clorofenil) propan-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)- 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 459 Ejemplo 103: 15 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-hidroxi-2-metilpropano-1-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 493.2 Ejemplo 104: 20 3-Fluoro-N-[2-({1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 448.2 Ejemplo 105:
N-[2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 464.2 Ejemplo 106: N-[2-({1-[1-(3-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]tiofen- 2-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 487 Ejemplo 107 (para propósitos de referencia): 10 1-[2-(4-Clorofenil) propan-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 311 Ejemplo 108: N-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) piridin-3-sulfonamida dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 468 Ejemplo 109: 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-(piridin-2-ilo) propano-1-sulfonamida
dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 512 Ejemplo 110:
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-4-(2-fluoroetil)bencenosulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 543 Ejemplo 111: N-{1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} -N-[(1-metil-1H-imidazol-4-ilo)sulfonil]glicinamida
dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 514.2 10 Ejemplo 112: 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-fenilpropano-1-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 511 Ejemplo 113: 15 N-{1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} -N-[(1-metil-1H-pirazol-4-ilo)sulfonil]glicinamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 514.2 Ejemplo 114: 20 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-4-(3-fluoropropilo)bencenosulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 557 Ejemplo 115: N-[4-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) fenil]tiofen- 2-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 551 Ejemplo 116: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) fenil]tiofen- 2-sulfonamida hidrocloruro
10 ESI-MS [M+H+] = 551
Ejemplo 117:
3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-(propan-2-ilo) propano-1-sulfonamida
hidrocloruro
15 ESI-MS [M+H+] = 477
Ejemplo 118:
N-tert-Butil-3-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 491 Ejemplo 119: N-[6-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]propano-1-sulfonamida
dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 512 Ejemplo 120 (para propósitos de referencia): 1-[1-(3-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo propano-1-sulfonato hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 404 Ejemplo 121: 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-(2-metoxifenil) propano-1-sulfonamida
hidrocloruro
Ejemplo 122: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) fenil]piridin-3-sulfonamida dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 546 Ejemplo 123: tert-Butilo 4-{[3-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propil]sulfonil} piperazin-1
carboxilato
ESI-MS [M+H+] = 604 Ejemplo 124: N-[6-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]tiofen- 2-sulfonamida
10 dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 552 Ejemplo 125: N-({1-[1-(Piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) propano-1-sulfonamida trifluoroacetato
125.1 1-[1-(Piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol
1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolin-7-ol (1.93 g, 6.17 mmol) fue disuelta en metanol (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó Pd/C al 10% (0.19 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 48 horas. El catalizador fue eliminado por filtración y el solvente fue evaporado a en vacuo. El producto crudo fue utilizado sin purificación adicional para la siguiente etapa. Rendimiento: 1.75 g (5.52 mmol, 90%).
125.2 tert-Butilo 7-hidroxi-1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
1-[1-(Piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol (1.75 g, 5.52 mmol) fue suspendida en diclorometano 10 (200 ml). Se agregó diisopropiletilamina (2.89 ml, 16.57 mmol) a 0ºC seguida por carbonato de di-tert-butilo (1.21 g,
5.52 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se continuó con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con solución acuosa de cloruro de amonio (3x) y hidrogenocarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica fue secada (MgS04) y concentrada en vacuo. El producto crudo fue usado sin purificación posterior para la siguiente etapa. Rendimiento: 2.1 g.
15 125.3 tert-Butilo 1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-7-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Tert-Butilo 7-hidroxi-1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (2.1 g, 5.52 mmol) fue disuelta en diclorometano (200 ml). Se agregó 1,1,1-Trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida
(2.07 g, 5.8 mmol) en pequeñas porciones a 5ºC seguida por adición gota a gota de trietilamina (2.3 ml, 16.56 mmol)
20 en diclorometano (46 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 6 horas a temperatura ambiente y luego lavada sucesivamente en solución acuosa de cloruro de amonio (3x) y solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica fue secada (MgS04) y concentrado en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano, metanol). Rendimiento: 1.735 g (61%).
125.4 tert-Butilo 7-ciano-1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Dipaladio trisdibenciliden acetona (0.14 g, 0.153 mmol) y difenilfosfinoferroceno (0.338 g, 0.61 mmol) se suspendieron en dimetilformamida (15 ml) bajo una atmósfera de argón. Se agregó tert-Butilo 1-[1-(piridin-2-ilo)
ciclobutil]-7-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (0.782 g, 1.562 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC. Se agregó cianuro de zinc (0.215 g, 1.831 mmol) a lo largo de 30 minutos en pequeñas porciones. Se continuó con agitación a 90ºC durante 15 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se retiró el catalizador por filtración y se lavó con dimetilformamida. El filtrado de dimetilformamida fue vertido en agua (200 ml). El agua fue extraída con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados (MgSO4) y concentrados en vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano, metanol). Rendimiento: 197 mg (0.506 mmol, 33%).
125.5 tert-Butilo 7-(aminometil)- 1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Tert-Butilo 7-ciano-1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (169 mg, 0.434 mmol) fue disuelto en metanol (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó níquel Raney (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 9 horas. El catalizador fue retirado por filtración. El filtrado fue concentrado en vacuo y el producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (sílica, diclorometano, metanol). Rendimiento: 103 mg (0.262 mmol, 60%).
125.6 tert-Butilo 7-{[(propilsulfonil)amino]metil} -1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato
Tert-Butilo 7-(aminometil)- 1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (33 mg, 0.084 mmol) fue disuelta en diclorometano. Se agregó 4-dimetilaminopiridina (30.7 mg, 0.252 mmol). Después de agitar durante 5 minutos se agregó cloruro de propano-1-sulfonilo (12 mg, 0.084 mmol) y la agitación continuó durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (30 ml) y se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica fue lavada con agua, secada (MgSO4) y concentrada en vacuo. El producto crudo fue usado para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 37 mg.
125.7 N-({1-[1-(Piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) propano-1-sulfonamida bistrifluoroacetato
Tert-Butilo 7-{[(propilsulfonil)amino]metil} -1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato (30 mg, 0.060 mmol) fue disuelta en solución isopropanólica de cloruro de hidrógeno 5 N (1 ml). Después de que se terminó la desprotección (TLC), el solvente fue evaporado en vacuo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo, agua, TFA al 0.1%). Rendimiento: 1.5 mg (3.75 µmol, 6.3%).
ESI-MS [M+H+] = 400 Calculado para C22H29N3O2S = 399.
Ejemplo 126:
Tert-Butilo [2-({[3-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propil]sulfonil} amino)etil] carbamato
ESI-MS [M+H+] = 578 Ejemplo 127: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]tiofen- 2-sulfonamida
dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 552 Ejemplo 128: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]propano-1-sulfonamida
10 dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 512 Ejemplo 129 (para propósitos de referencia): 1-[1-(Piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-carbonitrilo hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 290.2 Ejemplo 130: N-(2-Aminoetil)- 3-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfonamida
dihidrocloruro ESI-MS [M+H+] = 478 Ejemplo 131: N-[6-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]piridin-3-sulfonamida
trihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 547 Ejemplo 132: 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-[2-(dimetilamino)etil]propano-1-sulfonamida
10 dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 506 Ejemplo 133: 1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-7-[3-(piperazin-1-ilsulfonil) propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 504 Ejemplo 134: 1-Ciclopropil-N-({1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)metanosulfonamida
trifluoroacetato ESI-MS [M+H+] = 412.2 Ejemplo 135: 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-(2-metoxietil) propano-1-sulfonamida
hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 493 Ejemplo 136: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]piridin-3-sulfonamida
10 trihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 547
Ejemplo 137:
N-(3-Aminopropilo)- 3-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfonamida 15 dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 492 Ejemplo 138: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)- 3,3-difluorociclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1-metil-1H-pirazol-4
20 sulfonamida (isómero 1) ESI-MS [M+H+] = 537.1 Ejemplo 139: N-[2-({1-[2-(4-Clorofenil) propan-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida
ESI-MS [M+H+] = 451.2 Ejemplo 140: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-fluoropropano-1-sulfonamida
hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 481.2 Ejemplo 141: N-[2-({(1S)-1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida hidrocloruro ESI-MS [M+H+] = 498.2 Ejemplo 142: N-[2-({1-[1-(3-Amino-4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida
dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 478.2 Ejemplo 143: N’-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-N,N-dimetilsulfúrico diamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 464.2 Ejemplo 144: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida
hidrocloruro ESI-MS [M+H+] = 517.1 Ejemplo 145: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 437.1 Ejemplo 146: 2-Amino-N-[2-({(1S)-1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]etanosulfonamida
dihidrocloruro
10 ESI-MS [M+H+] = 464.2
Ejemplo 147:
4-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]bencenosulfonamida
dihidrocloruro
15 ESI-MS [M+H+] = 512.2
Ejemplo 148:
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirrolidin-3-sulfonamida dihidrocloruro
(isómero 1) ESI-MS [M+H+] = 490.2 Ejemplo 149: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-(dimetilamino)etanosulfonamida (2E)
but-2-enedioato
ESI-MS [M+H+] = 492.2 Ejemplo 150: 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirimidin-5-sulfonamida
ESI-MS [M+H+] = 514.2 Ejemplo 151: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirrolidin-3-sulfonamida dihidrocloruro
(isómero 2) ESI-MS [M+H+] = 490.2 Ejemplo 152: 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]etanosulfonamida dihidrocloruro
(isómero 1)
ESI-MS [M+H+] = 464.2 Ejemplo 153: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1H-pirazol-4-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 487.2 Ejemplo 154: 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]etanosulfonamida ESI-MS [M+H+] = 464.2 Ejemplo 155: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2,2-dimetilpropano-1-sulfonamida
hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 491.2 Ejemplo 156: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-6-metoxipiridin-3-sulfonamida
10 hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 528.2 Ejemplo 157: 3-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]bencenosulfonamida
15 dihidrocloruro ESI-MS [M+H+] = 512.2 Ejemplo 158: 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]etanosulfonamida dihidrocloruro
(isómero 2)
ESI-MS [M+H+] = 464.4 Ejemplo 159: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirrolidin-3-sulfonamida dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 490.2 15 Ejemplo 160: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-3-sulfonamida dihidrocloruro (isómero 1)
ESI-MS [M+H+] = 504.2 Ejemplo 161: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-(piperidin-1-ilo)etanosulfonamida (2E)
but-2-enedioato
ESI-MS [M+H+] = 532.3 Ejemplo 162: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2
10 sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 534.2 Ejemplo 163: 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1,3-tiazol-5-sulfonamida
15 dihidrocloruro ESI-MS [M+H+] = 519.1 Ejemplo 164: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-3-sulfonamida dihidrocloruro
(isómero 2)
ESI-MS [M+H+] = 504.2 Ejemplo 165: 6-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida
ESI-MS [M+H+] = 513.2 Ejemplo 166: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]azetidin-3-sulfonamida (2E)-but-2
enedioato ESI-MS [M+H+] = 476.2 Ejemplo 167: 6-Cloro-N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5
sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 577.1 Ejemplo 168: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)- 3,3-difluorociclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1-metil-1H-pirazol-4
10 sulfonamida (isómero 2)
ESI-MS [M+H+] = 537.1 Ejemplo 169: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-(propan-2-ilamino)etanosulfonamida ESI-MS [M+H+] = 506.2 Ejemplo 170: Bencilo 3-{[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]sulfamoil} pirrolidin-1-carboxilato
ESI-MS [M+H+] = 624.3 Ejemplo 171: N-[2-({2-Acetil-1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida
10 ESI-MS [M+H+] = 505.2
Ejemplo 172:
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirrolidin-3-sulfonamida dihidrocloruro
(isómero 3) ESI-MS [M+H+] = 490.2 Ejemplo 173: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-6-fenoxipiridin-3-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 590.2 Ejemplo 174: N-(2-Aminoetil)- N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida
dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 506.2 Ejemplo 175: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirrolidin-3-sulfonamida dihidrocloruro
(isómero 4) ESI-MS [M+H+] = 490.2 Ejemplo 176: N-[2-({1-[Bis(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 549.1 Ejemplo 177: 1-Benzil-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-4-sulfonamida
hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 594.3 Ejemplo 178: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(metilamino) propano-1-sulfonamida
(2E)-but-2-enedioato ESI-MS [M+H+] = 492.2 Ejemplo 179: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2
ilo)etanosulfonamida
ESI-MS [M+H+] = 594.2
Ejemplo 180:
1-Acetil-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]azetidin-3-sulfonamida 10 di[(2E)-but-2-enedioato]
ESI-MS [M+H+] = 518.2 Ejemplo 181: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(dimetilamino) propano-1-sulfonamida
15 (2E)-but-2-enedioato
ESI-MS [M+H+] = 506.2 Ejemplo 182:
N-[2-({(1R)-1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 498.1 Ejemplo 183: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-4-propilpiperazin-1-sulfonamida
dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 547.2 Ejemplo 184: 10 4-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]benceno-1-sulfonamida (2E)-but2-enedioato
ESI-MS [M+H+] = 492.2 Ejemplo 185: 15 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido [3,2b][1,4]oxazin-7-sulfonamida hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 569.3 Ejemplo 186: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(propilamino) propano-1-sulfonamida
(2E)-but-2-enedioato
ESI-MS [M+H+] = 520.2 Ejemplo 187: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(etilamino) propano-1-sulfonamida
ESI-MS [M+H+] = 506.2 Ejemplo 188: N-(5-{[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]sulfamoil} -1,3-tiazol-2-ilo)acetamida
hidrocloruro ESI-MS [M+H+] = 561.2 Ejemplo 189: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-6-(morfolin-4-ilo) piridin-3-sulfonamida
hidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 583.3 Ejemplo 190: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-4-sulfonamida dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 504.2 Ejemplo 191: 4-(Carbamoilamino)-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]bencenosulfonamida
hidrocloruro ESI-MS [M+H+] = 555.2 Ejemplo 192: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-3-sulfonamida dihidrocloruro
(isómero 3)
ESI-MS [M+H+] = 504.2 Ejemplo 193: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-3-sulfonamida dihidrocloruro
10 (isómero 4)
ESI-MS [M+H+] = 504.3 Ejemplo 194: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(dietilamino) propano-1-sulfonamida ESI-MS [M+H+] = 534.2 Ejemplo 195: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(dietilamino) propano-1-sulfonamida
(2E)-but-2-enedioato
ESI-MS [M+H+] = 534.3 Ejemplo 196: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(etilamino) propano-1-sulfonamida
10 (2E)-but-2-enedioato
ESI-MS [M+H+] = 506.3 Ejemplo 197: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(propan-2-ilamino) propano-1
15 sulfonamida (2E)-but-2-enedioato ESI-MS [M+H+] = 520.2 Ejemplo 198: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-5-metilisoxazol-4-sulfonamida
ESI-MS [M+H+] = 502.2 Ejemplo 199: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1H-1,2,4-triazol-5-sulfonamida
10 ESI-MS [M+H+] = 488.1
Ejemplo 200:
N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(piperidin-1-ilo) propano-1-sulfonamida
(2E)-but-2-enedioato ESI-MS [M+H+] = 546.2 Ejemplo 201: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(morfolin-4-ilo) propano-1-sulfonamida
(2E)-but-2-enedioato
ESI-MS [M+H+] = 548.2 Ejemplo 202: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2
10 [(etilcarbamoilo)amino]etanosulfonamida (2E)-but-2-enedioato
ESI-MS [M+H+] = 535.3 Ejemplo 203: 3-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1H-1,2,4-triazol-5-sulfonamida
15 dihidrocloruro
ESI-MS [M+H+] = 503.2 Ejemplo 204: N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1H-1,2,4-triazol-5-sulfonamida
ESI-MS [M+H+] = 488.1
Prueba biológica
1.
Consumo de [3H]-Glicina en células CHO recombinantes que expresan GliT1 humano:
Células CHO hGliT1c_5_ CHO recombinantes que expresan GliT1c humano fueron sembradas a 20,000 células por pozo en microplacas de centelleo de 96 pozos Cytostar-T (Amersham Biosciences) y se cultivaron a hasta subconfluencia durante 24 horas. Para los ensayos de consumo de glicina el medio de cultivo fue aspirado y las células lavadas una vez con 100 µl HBSS (Gibco BRL, #14025-050) con L-alanina 5 mM (Merck #1007). Se agregaron 80 µl de regulador HBSS, seguidos por 10 µl de inhibidor o vehículo (DMSO al 10%) y 10 µl de [3H]-glicina (TRK71, Amersham Biosciences) hasta una concentración final de 200 nM para la iniciación del consumo de glicina. Las placas fueron colocadas en un Wallac Microbeta (PerkinElmer) y se hizo recuento de manera continua por espectrometría de centelleo en fase sólida durante hasta 3 horas. Se determinó el consumo no específico en presencia de Org24598 10 µM. Loa cálculos de IC50 se hicieron mediante análisis de regresión no lineal logística de cuatro parámetros (GraphPad Prism) utilizando determinaciones dentro del rango del incremento lineal de la incorporación de [3H]-glicina entre 60 y 120 minutos.
2.
Ensayos de enmasamiento de Radioligando utilizando membranas de células CHO recombinantes que expresan GliT1:
El enlazamiento de Radioligandos a membranas que expresan el transportador de GliT1c humano fue llevada a cabo como se describe Mezler et al., Molecular Pharmacology 74:1705-1715, 2008.
Más específicamente, el enlazamiento del radioligando [3H]-(R)-NPTS a membranas que expresan el transportador de GliT1c humano fue medido en duplicado en un volumen total de 200 µl en placas de 96 pozos. A 100 µl de suspensión de membranas (que producen una concentración de proteína de membrana final de 50 µg/ml) en regulador de ensayo (NaCl 120 mM, KCI 2 mM, Hepes 10 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 1 mM, pH 7.5) se agregaron 80 µl de [3H]-(R)-NPTS (0.5 nM final) en regulador de ensayo. Para los experimentos de competición siguieron 10 µl de solución de regulador o compuesto no marcado obtenidos de dilución en series de los compuestos de prueba en DMSO. Una dilución intermedia 1:10 en el regulador de ensayo produjo una concentración final de DMSO de 1%. El enlazamiento no específico fue determinado en la presencia de Org24598 (10 µM) (o su racemato Org24461) para [3H]- (R)-NPTS. Después de incubación a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de incubación fue recolectada (Tomtec Mach III U Harvester) a través de placas de filtro GF/B de 96 pozos (PerkinElmer), se preimpregnó durante 1 hora con 40 µl por pozo de polietilenimina (PEI) al 0.1%. Después de lavar dos veces con Tris-HCl 50 mM siguieron regulador pH 7.4, secado y adición de 35 µl de agente de centelleo (BetaplateScint, PerkinElmer) por pozo. La radioactividad fue determinada por espectrometría de centelleo en un contador de placas MicroBeta (PerkinElmer).
Análisis de datos: Para el enlazamiento de [3H]-(R)-NPTS a las membranas celulares, el cálculo de los valores Kd y Bmax de los ensayos de enlazamiento en saturación y los valores IC50 del enlazamiento por desplazamiento se llevaron a cabo por análisis de regresión no lineal iterativo del programa "Ligand" (Munson y Rodbard, 1980). Las curvas de desplazamiento de radioligando en ausencia o en presencia de concentraciones crecientes de los compuestos de prueba fueron ajustadas utilizando un ajuste de un sitio y los valores Ki aparentes fueron calculados a partir de los valores de IC50 utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff 1973).
Los siguientes resultados fueron obtenidos con los compuestos divulgados en los ejemplos
Tabla 1 continuación
Consumo de glicina
enlace de radioligando1)
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
1
≤ 10 ≤ 10
2
≤ 0.1 ≤ 0.1
3
≤ 10 n.d.
4
≤ 0.1 ≤ 0.1
5
≤ 100 n.d.
6
≤ 10 n.d.
7
≤ 0.1 ≤ 0.1
8
≤ 0.1 ≤ 0.1
9
≤ 10 ≤ 10
10
≤ 0.1 ≤ 0.1
11
≤ 10 ≤ 10
12
≤ 0.1 ≤1
13
≤1 ≤1
14
≤ 0.1 ≤ 0.1
15
≤ 0.1 ≤ 0.1
16
≤ 0.1 ≤ 0.1
17
≤ 0.1 ≤1
18
≤1 ≤ 10
19
≤ 10 ≤ 10
22
≤ 10 ≤ 100
23
≤ 10 ≤ 10
24
≤1 ≤ 10
25
≤1 ≤1
26
≤1 ≤ 10
Consumo de glicina
enlace de radioligando1)
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
27
≤1 ≤1
28
≤ 0.1 ≤ 0.1
29
≤1 ≤1
30
≤1 ≤ 10
31
≤1 ≤1
32
≤ 10 ≤ 10
33
≤ 10 n.d.
34
≤ 10 n.d.
35
≤ 1 n.d.
36
≤ 100 n.d.
37
≤ 0.1 n.d.
38
≤ 0.1 n.d.
39
≤ 100 n.d.
40
≤ 1 n.d.
41
≤ 100 n.d.
42
≤ 100 n.d.
43
≤ 0.1 n.d.
44
≤ 0.1 n.d.
45
≤ 1 n.d.
46
≤ 1 n.d.
47
≤ 10 n.d.
48
≤ 10 n.d.
49
≤ 0.1 n.d.
50
≤ 0.1 n.d.
51
≤ 0.1 n.d.
52
≤ 10 n.d.
54
≤ 10 n.d.
55
≤ 10 n.d.
56
≤ 10 n.d.
57
≤ 0.1 n.d.
58
≤ 1 n.d.
59
≤ 10 n.d.
60
≤ 10 n.d.
61
≤ 0.1 n.d.
62
≤1 ≤1
63
≤ 100 ≤ 100
64
≤ 10 n.d.
(continuación)
Consumo de glicina
enlace de radioligando1)
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
65
≤ 0.1 ≤ 0.1
66
≤ 0.1 n.d.
67
≤ 0.1 n.d.
68
≤ 10 n.d.
69
≤ 1 n.d.
70
≤ 100 n.d.
71
≤ 1 n.d.
72
≤1 ≤ 10
73
≤ 1 n.d.
74
≤ 10 n.d.
75
≤ 1 n.d.
76
≤ 0.1 n.d.
77
≤ 1 n.d.
78
≤ 10 n.d.
79
≤ 1 n.d.
80
≤ 0.1 n.d.
81
≤ 10 n.d.
82
≤ 1 n.d.
83
n.d n.d
84
≤ 100 ≤ 10
85
≤ 0.1 n.d.
86
≤ 0.1 n.d.
87
≤ 0.1 n.d.
88
n.d. ≤ 0.1
89
n.d. ≤ 0.1
90
n.d. ≤ 0.1
91
n.d. ≤ 0.1
92
n.d. ≤ 0.1
93
n.d. ≤ 0.1
94
n.d. ≤ 0.1
95
≤ 0.1 ≤ 0.1
96
n.d. ≤ 0.1
97
n.d. ≤ 0.1
98
n.d. ≤ 0.1
99
n.d. ≤ 0.1
100
n.d. ≤ 0.1
101
≤1 ≤ 0.1
(continuación)
Consumo de glicina
enlace de radioligando1)
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
102
n.d. ≤ 0.1
103
≤ 0.1 ≤ 0.1
104
n.d. ≤ 0.1
105
n.d. ≤ 0.1
106
≤ 10 ≤1
107
n.d. ≤1
108
≤ 10 ≤1
109
n.d. ≤1
110
n.d. ≤1
111
n.d. ≤1
112
≤ 10 ≤1
113
n.d. ≤1
114
n.d. ≤1
115
n.d. ≤1
116
≤ 100 ≤1
117
≤ 10 ≤1
118
≤ 10 ≤1
119
n.d. ≤ 10
120
n.d. ≤ 10
121
≤ 10 ≤ 10
122
n.d. ≤ 10
123
≤ 100 ≤ 10
124
n.d. ≤ 10
125
n.d. ≤ 10
126
≤ 10 ≤ 10
127
n.d. ≤ 10
128
n.d. ≤ 10
129
n.d. ≤ 10
130
≤ 100 ≤ 10
131
n.d. ≤ 10
132
≤ 10 ≤ 10
133
≤ 10 ≤ 10
134
n.d. ≤ 10
135
≤ 100 ≤ 10
136
n.d. ≤ 10
137
n.d. ≤ 10
138
n.d. ≤ 0.1
(continuación)
Consumo de glicina
enlace de radioligando1)
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
139
n.d. ≤ 0.1
140
n.d. ≤ 0.1
141
n.d. ≤ 0.1
142
≤ 0.1 ≤ 0.1
143
n.d. ≤ 0.1
144
n.d. ≤ 0.1
145
≤ 0.1 ≤ 0.1
146
n.d. ≤ 0.1
147
n.d. ≤ 0.1
148
n.d. ≤ 0.1
149
n.d. ≤ 0.1
150
n.d. ≤ 0.1
151
n.d. ≤ 0.1
152
≤ 10 ≤ 0.1
153
n.d. ≤ 0.1
154
≤1 ≤ 0.1
155
≤ 10 ≤ 0.1
156
n.d. ≤ 0.1
157
n.d. ≤ 0.1
158
n.d. ≤ 0.1
159
n.d. ≤ 0.1
160
n.d. ≤ 0.1
161
n.d. ≤1
162
n.d. ≤1
163
n.d. ≤1
164
n.d. ≤1
165
≤ 10 ≤1
166
n.d. ≤1
167
≤ 10 ≤1
168
n.d. ≤1
169
n.d. ≤1
170
n.d. ≤1
171
n.d. ≤ 10
172
n.d. ≤ 10
173
n.d. ≤ 10
174
n.d. ≤ 10
175
n.d. ≤ 10
(continuación)
Consumo de glicina
enlace de radioligando1)
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
176
≤ 10 ≤ 10
177
n.d. ≤ 10
178
n.d. ≤ 10
179
≤ 100 ≤ 10
180
n.d. ≤ 10
181
≤ 10 ≤ 10
182
≤ 10 ≤ 10
183
≤ 10 ≤ 10
184
n.d. ≤ 10
185
n.d. ≤ 10
186
≤ 10 ≤ 10
187
≤ 10 ≤ 10
188
n.d. ≤ 10
189
n.d. ≤ 10
190
n.d. ≤ 10
191
n.d. ≤ 10
192
n.d. ≤ 10
193
n.d. ≤ 10
194
≤ 10 ≤ 10
195
n.d. ≤ 10
196
n.d. ≤ 10
197
≤ 100 ≤ 10
198
n.d. ≤ 10
199
n.d. ≤ 10
200
≤ 10 ≤ 100
201
≤ 100 ≤ 100
202
≤ 10 ≤ 100
203
n.d. ≤ 100
204
n.d. ≤ 100
1) para los ejemplos 1 -19, 22 -52, y 54 – 87 el radioligando fue [3H]-(R)-NPTS.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Tetrahidroisoquinolina de la fórmula (I)
    en donde
    R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X-;
    R1 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo halogenado, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1C4-alquilo, C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilcarbonilamino-C1-C4alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6alquilaminocarbonilamino-C1-C4alquilo, C1-C6-alquilsulfonilamino-C1-C4-alquilo, (C6-C12-aril-C1-C6-alquil)amino-C1-C4alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido, C3-C12-heterociclil-C1-C4-alquilo opcionalmente sustituido, C3-C12-cicloalquilo, C1-C6-alquilcarbonilo, halogenado C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, halogenado C1C6-alcoxicarbonilo, C6-C12-ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, C1-C6-alquilaminocarbonilo, (C1-C4-alquil halogenado)aminocarbonilo, C6-C12-arilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido , hidroxi, C1-C6-alcoxi, halogenado C1-C6-alcoxi, C1-C6-alquilcarboniloxi, C1-C6-hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxiC1-C4-alcoxi, amino-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alcoxi, C1-C6alquilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C6-C12-arilcarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alcoxicarbonilamino-C1-C4-alcoxi, C6C12-aril-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilsulfonilamino-C1-C4-alcoxi, (C1-C6-alquil halogenado)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C6C12-sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, (C6-C12-aril-C1-C6-alquil)sulfonilamino-C1-C4-alcoxi, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, sulfonilamino-C1-C4-alcoxi opcionalmente sustituido, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C4-alcoxi, C6-C12-ariloxi, C3-C12-heteroarilalquilooxi opcionalmente sustituido, C1-C6alquiltio, C1-C6-alquiltio halogenado, C1-C6-alquilamino, (C1-C6-alquil halogenado)amino, di-C1-C6-alquilamino, di-( C1-C6-alquil halogenado)amino, C1-C6-alquilcarbonilamino, (C1-C6-alquil halogenado)carbonilamino, C6-C12arilcarbonilamino, C1-C6-alquilsulfonilamino, (C1-C6-alquil halogenado)sulfonilamino, C6-C12-arilsulfonilamino o C3C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido:
    W es -NR8- o un enlace;
    A1 es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido o un enlace;
    Q es -S(O)2- o -C(O)-;
    Y es -NR9- o un enlace;
    A2 es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido, C1-C4-alquileno-O-C1-C4-alquileno, C1-C4-alquilona-NR10-C1-C4alquileno, C6-C12-arileno opcionalmente sustituido, C6-C12-heteroarileno opcionalmente sustituido o un enlace;
    X es -O-, -NR"-, -S- o C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido ;
    con la condición de que X es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido si A2 es un enlace;
    R2 es hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo, halogenado C1-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, - CN, C2-C6-alquenilo, C2C6-alquinilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido , hidroxi, C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxi halogenado, C2-C6-alqueniloxi, C6-C12-aril-C1-C4-alcoxi, C1-C6-alquilcarboniloxi, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, C1-C6-alquilamino, C2-C6-alquenilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
    R3 es hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo o C1-C6-alcoxi, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo carbonilo;
    R4 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, halogenado C1-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1C4-alquilo, CH2CN, -CHO, C1-C4-alquilcarbonilo, (halogenado C1-C4-alquil)carbonilo, C6-C12-arilcarbonilo, C1-C8alquilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo, C6-C12-arilsulfonilo, amino, -NO o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
    R5 es C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido , C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido-C1-C6-alquilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido o hidroxi, R6 es hidrógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido o hidroxi, o R5, R6 juntos son carbonilo o C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido , en donde un -CH2- of C1-C4-alquileno puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR12-;
    R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido, C3-C12-cicloalquilo opcionalmente sustituido o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
    R8 es hidrógeno o C1-C6-alquilo;
    R9 es hidrógeno, C1-C6-alquilo o amino-C1-C6-alquilo;
    R10 es hidrógeno, C1-C6-alquilo o C1-C6-alquilsulfonilo;
    R11 es hidrógeno o C1-C6-alquilo; o
    R9, R11 juntos son C1-C4-alquileno, y
    R12 es hidrógeno o C1-C6-alquilo;
    o una sal de los mismos tolerada fisiológicamente.
  2. 2.
    Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde R1 es C1-C6-alquilo, halogenado C1-C6-alquilo, C1C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, C1-C5-alquilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C1-alquilo, C1C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo, C3C12-cicloalquilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido , hidroxi, C1-C6-alquilamino, (C1-C6-alquil halogenado)amino, di-C1-C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
  3. 3.
    Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en donde A2 es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido
    o C1-C4-alquileno-NR10-C1-C4-alquileno.
  4. 4.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X es -O- o -NR11.
  5. 5.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A2 es un enlace y X es C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido .
  6. 6.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde -Y-A2-X- es -NR9-C1-C4alquileno-O-, -C1-C4-alquileno-O-, -NR9-C1-C4-alquileno-NH-, -NR9-CH2CO-NH-, -NR9-C1-C4-alquileno-, -NR9-1,4fenileno-O-, -NR9-1,2-fenileno-O-, -NR9-2,5-piridileno-O- o - NR9-2,3-piridileno-O-.
  7. 7.
    Compuesto como se reivindica en la reivindicación 6, en donde -Y-A2-X1- tiene de 2 a 6 átomos en la cadena principal.
  8. 8.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R1-W-A1-Q-Y-A2-X- es R’-S(O)2-NH-A2-X-, R1-NH-S(O)2-A2-X-, R1-C(O)-NH-A2-X- o R1-NH-C(O)-A2-X-.
  9. 9.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que tiene una de las fórmulas
    en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7 son tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  10. 10. Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2 es hidrógeno, 5 halógeno o C1-C6-alcoxi.
  11. 11.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R3 es hidrógeno o C1C6-alquilo.
  12. 12.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R4 es hidrógeno, C1C6-alquilo, halogenado C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo, (halogenado C1-C4
    10 alquil)carbonilo, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo, amino, -NO o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
  13. 13.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R5 es C1-C6-alquilo y R6 es hidrógeno o C1-C6-alquilo, o R5, R6 juntos son C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido .
  14. 14.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que tiene la fórmula
    en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 son tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y R13a, R13b, R13c, R13d, R13e
    independientemente son hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido, halogenado C1-C6-alquilo, CN, hidroxi, C1-C6-alcoxi, amino, C1-C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente 20 sustituido; o que tiene la fórmula
    en donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X, R2, R3, R4, R5, R6 son tal como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y
    R13b, R13c, R13d, R13e
    25 independientemente son hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo opcionalmente sustituido, halogenado C1-C6-alquilo, CN, hidroxi, C1-C6-alcoxi, amino, C1-C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
  15. 15. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde R1 es C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo halogenado, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1C6-alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo, C3-C12-heterociclil-C1-C4-alquilo, C3-C12
    cicloalquilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-alquilaminocarbonilo, C2-C6-alquenilo, C6-C12-arilo opcionalmente sustituido , hidroxi, C1-C6-alquilamino, di-C1-C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; W es -NR8- o un enlace; A1 es C1-C4-alquileno o un enlace; Q es -S(O)2- o -C(O)-; Y es -NR9-, C1-C4-alquileno o un enlace;
    A2 es C1-C4-alquileno, C6-C12-arileno o C6-C12-heteroarileno;
    X es -O-, -NR11- o C1-C4-alquileno; R2 es hidrógeno, halógeno o C1-C6-alcoxi; R3 es hidrógeno o C1-C6-alquilo; R4 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, halogenado C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo,
    (halogenado C1-C4-alquil)carbonilo, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo, amino, -NO o C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R5 es C1-C6-alquilo o C3-C12-arilo opcionalmente sustituido ; R6 es hidrógeno, hidroxi o C1-C6-alquilo, o R5, R6 juntos son C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido ; R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido o C3-C12-heteroarilo opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o amino-C1-C6-alquilo; R10 es hidrógeno: y R11 es hidrógeno, o R9, R11 juntos son C1-C4-alquileno.
  16. 16. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde R1 es C1-C6-alquilo, halogenado C1-C6-alquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, amino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquilamino-C1C4-alquilo, di-C1-C6-alquilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6-alquiloxicarbonilamino-C1-C4-alquilo, C1-C6alquilaminocarbonilamino-C1-C4-alquilo, C6-C12-aril-C1-C4-alquilo, C3-C12-cicloalquilo, C6-C12-arilo opcionalmente
    sustituido, hidroxi, C1-C6-alquilamino, (C1-C6-alquil halogenado)amino, di-C1-C6-alquilamino o C3-C12-heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; W es -NR8- o un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(O)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es C1-C4-alquileno; X es -O- o -NR11-; R2 es hidrógeno, halógeno o C1-C6-alcoxi; R3 es hidrógeno o C1-C6-alquilo;
    R4 es hidrógeno, C1-C6-alquilo, C1-C4-alquilo halogenado, amino-C1-C4-alquilo, CH2CN, C1-C4-alquilcarbonilo, (C1C4-alquil halogenado)carbonilo, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, C1-C6-alquilsulfonilo, amino, -NO o C3-C12heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
    R5 es C1-C6-alquilo; R6 es hidrógeno o C1-C6-alquilo, o R5, R6 juntos son C1-C4-alquileno opcionalmente sustituido ; R7 es C6-C12-arilo opcionalmente sustituido o C3-C12-heteroarilo ; y opcionalmente sustituido R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno;
    R11 es hidrógeno, o R9, R" juntos son C1-C4-alquileno.
  17. 17. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, el cual es: 2,4-Dicloro-N-(2-{1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)benzamida; N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- metanosulfonamida; N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- benzamida; Ácido Propano-1-sulfónico (2-{-[1-[4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- isobutiramida; N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4,tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- acetamida; Ácido Etanosulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}etil)- amida; Ácido 2-Metil-propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; Ácido Naftaleno-2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; Ácido Piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida; N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- metanosulfonamida; N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7- iloxi}-etil} -bencenosulfonamida: Ácido Piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; Ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; Ácido Benceno-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; Ácido Tiofen- 2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 2-metoxi-bencenosulfonamida; N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-metoxi-bencenosulfonamida; Ácido 5-Isoxazol-3-il-tiofen- 2-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)
    amida; N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 2-ciano-bencenosulfonamida; N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 4-ciano-bencenosulfonamida; 2-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida; 3-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida;
    4-Cloro-N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7- iloxi}-etil)- bencenosulfonamida: Ácido Ciclopropanosulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; Ácido 6-Cloro-piridin-3-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; Ácido Quinolina-8-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 4-metoxi-bencenosulfonamida; N-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]- 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- C-fenil-metanosulfonamida; 1-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-propil-urea; 1-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-propil-urea; Ácido 1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)
    amida; 1-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-isopropil-urea; 1-Metil-1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; Propano-2-sulfónico ácido (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; ácido 7-[2-(Benceno-1-sulfonilamino)etoxi]-1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
    etilamida; ácido Benceno-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; 1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-7-(4-etanosulfonil-piperazin-1-ilo)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1-(2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- 3-piridin-3-il-urea; ácido 1-Metil-1H-pirazol-4-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)
    amida; ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; ácido Propano-1-sulfónico (2-{1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- [2-(propano-1
    sulfonilamino)-etil]-amida; 1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- N-ciano-7-(2-(propilsulfonamido)etoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboximidamida; 1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-7-[2-(propano-1-sulfonilamino)-etoxi]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxamidina; 2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolino-7-iloxi}-1-piperazin-1-il-etanona; ácido Propano-1-sulfónico (2{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi}-etil)- amida; 1-(1-Fenilciclobutil)- 7-(2-(propilsulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 7-(2-(1-metil-1H-imidazol- 4-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 7-(2-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; Etilo 4-(N-(2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)sulfamoilo) piperazin-1-carboxilato; N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piperazin-1-sulfonamida; N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)- 4-(propilsulfonil) piperazin-1-sulfonamida; N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)- 1H-imidazol- 4-sulfonamida; 6-(Bencilamino)-N-(2-(1-(1-(4-clorofenil) ciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piridin-3-sulfonamida; N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil)- 6-(propilamino) piridin-3-sulfonamida; N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piperidin-3-sulfonamida; N-(2-(1-(1-(4-Clorofenil) ciclobutil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etil) piperidin-3-sulfonamida:
    N-(2-{1-[1-(4-Cloro-fenil)- ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi}-etil)- bencenosulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi)etil]propano-2-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; Ácido N’-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-N,N-dietilsulfúrico
    diamida;
    N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-2-(trifluoroacetilo)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1
    sulfonamida; 1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-7-{2-[(propilsulfonil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboximidamida; N-[2-({5-Bromo-1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-2-nitroso-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({2-Amino-1-[1-(4-fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Cloro-2-metoxifenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(3-Clorofenil) ciclobutil]-2-(cianometil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({2-(2-Aminoetil)- 1-[1-(3-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Fluorofenil) ciclobutil]-2-(1H-imidazol-2-ilo)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1
    sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-2-(cianometil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; 1-[1-(4-Clorofenil)yclobutil]-7-[3-(morfolin-4-ilsulfonil) propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-propilpropano-1-sulfonamida; 1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-6-[4-(propilsulfonil) piperazin-1-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-7-metoxi-2-(propilsulfonil)- 6-[4-(propilsulfonil)- piperazin-1-il]-1,2,3,4
    tetrahidroisoquinolina; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; (1E)-N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]prop-1-en- 1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} amino)etil]propano-1-sulfonamida; N-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) propano-1-sulfonamida; N-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)- 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)- 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)- 1-metil-3-fluoropropano-1-sulfonamida; N-({1-[1-(3-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-suffonamida;
    N-({1-[2-(4-Clorofenil) propan-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-hidroxietanosulfonamida; N-[2-({1-[1-(Piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-{1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} -N-(propilsulfonil)glicinamida; N-({1-[2-(4-Clorofenil) propan-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)- 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(3-fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida; N-({1-[2-(4-Clorofenil) propan-2-il]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)- 1-metil-1H-imidazol- 4-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-hidroxi-2-metilpropano-1-sulfonamida; 3-Fluoro-N-[2-({1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(6-Cloropiridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(3-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]tiofen- 2-sulfonamida; N-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) piridin-3-sulfonamida; 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-(piridin-2-ilo) propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-4-(2-fluoroetil)bencenosulfonamida; N-{1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} -N-[(1-metil-1H-imidazol-4-ilo)sulfonil]glicinamida; 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-fenilpropano-1-sulfonamida; N-{1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} -N-[(1-metil-1H-pirazol-4-ilo)sulfonil]glicinamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-4-(3-fluoropropilo)bencenosulfonamida; N-[4-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) fenil]tiofen- 2-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) fenil]tiofen- 2-sulfonamida; 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-(propan-2-ilo) propano-1-sulfonamida; N-tert-Butil-3-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfonamida; N-[6-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]propano-1-sulfonamida: 1-[1-(3-Fluorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo propano-1-sulfonato; 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-(2-metoxifenil) propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) fenil]piridin-3-sulfonamida; tert-Butilo 4-{[3-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propil]sulfonil} piperazin-1
    carboxilato; N-[6-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]tiofen- 2-sulfonamida; N-({1-[1-(Piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil) propano-1-sulfonamida; tert-Butilo [2-({[3-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propil]sulfonil}
    amino)etil]carbamato; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]tiofen- 2-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]propano-1-sulfonamida; N-(2-Aminoetil)- 3-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfonamida; N-[6-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]piridin-3-sulfonamida; 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-[2-(dimetilamino)etil]propano-1-sulfonamida;
    1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-7-[3-(piperazin-1-ilsulfonil) propoxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1-Ciclopropil-N-({1-[1-(piridin-2-ilo) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} metil)metanosulfonamida; 3-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)-N-(2-metoxietil) propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) piridin-3-il]piridin-3-sulfonamida; N-(3-Aminopropilo)- 3-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi) propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)- 3,3-difluorociclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1-metil-1Hpirazol-4
    sulfonamida; N-[2-({1-[2-(4-Clorofenil) propan-2-il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-fluoropropano-1-sulfonamida; N-[2-({(1S)-1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(3-Amino-4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N’-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-N-N-dimetilsulfúrico diamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; 2-Amino-N-[2-({(1S)-1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]etanosulfonamida; 4-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]bencenosulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirrolidin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-(dimetilamino)etanosulfonamida; 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirimidin-5-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirrolidin-3-sulfonamida; 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]etanosulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1H-pirazol-4-sulfonamida; 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]etanosulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2,2-dimetilpropano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-6-metoxipiridin-3-sulfonamida; 3-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]bencenosulfonamida; 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil)yclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]etanosulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirrolidin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-(piperidin-1-ilo)etanosulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2
    sulfonamida; 2-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1,3-tiazol-5-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-3-sulfonamida 6-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]azetidin-3-sulfonamida; 6-Cloro-N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-5
    sulfonamida;
    N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)- 3,3-difluorociclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1-metil-1Hpirazol-4sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-(propan-2-ilamino)etanosulfonamida; Bencilo 3-{[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]sulfamoil} pirrolidin-1-carboxilato; N-[2-({2-Acetil-1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirrolidin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-6-fenoxipiridin-3-sulfonamida; N-(2-Aminoetil)- N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenilxiclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]pirrolidin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[Bis(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]propano-1-sulfonamida; 1-Benzil-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-4-sulfonamida;
    N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(metilamino) propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2ilo)etanosulfonamida;
    1-Acetil-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]azetidin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(dimetilamino) propano-1-sulfonamida: N-[2-({(1R)-1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piridin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-4-propilpiperazin-1-sulfonamida; 4-Amino-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil)yclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]benceno-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-4-metil-3,4-dihidro-2Hpirido[3,2
    b][1,4]oxazin-7-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(propilamino) propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(etilamino) propano-1-sulfonamida; N-[5-({2-({1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]sulfamoil} -1,3-tiazol-2-ilo)acetamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-6-(morfolin-4-ilo) piridin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil)yclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-4-sulfonamida; 4(Carbamoilamino)-N-[2-({1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]bencenosulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]piperidin-3-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(dietilamino) propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(dietilamino) propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(etilamino) propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(propan-2-ilamino) propano-1
    sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-5-metilisoxazol-4-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1H-1,2,4-triazol-5-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(piperidin-1-ilo) propano-1-sulfonamida; N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-3-(morfolin-4-ilo) propano-1-sulfonamida;
    N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-2[(etilcarbamoilo)amino]etanosulfonamida;
    3-Amino- N-[2-( {1-[1-(4-clorofenil) ciclobutil]- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 7-il} oxi)etil]-1H- 1,2,4-triazol-5sulfonamida;
    5 N-[2-({1-[1-(4-Clorofenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il} oxi)etil]-1H-1,2,4-triazol-5-sulfonamida,
    o una sal de los mismos tolerada fisiológicamente.
  18. 18. Composición farmacéutica que comprende un vehículo y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
  19. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en un método de tratamiento de un trastorno 10 neurológico o psiquiátrico.
  20. 20. El compuesto para uso como se reivindica en la reivindicación 19, en donde el trastorno neurológico es un trastorno cognitivo tal como demencia, incapacidad cognitiva, o un trastorno de déficit de la atención, tal como trastorno de déficit de la atención con hiperactividad, y el trastorno psiquiátrico es un trastorno de ansiedad, un trastorno del ánimo tal como depresión, un trastorno bipolar, esquizofrenia, o un trastorno sicótico.
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