DE602004009323T2 - 1-(2-amino-benzoyl)-piperazin-derivate als glycin-aufnahmehemmer zur behandlung von psychosen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    worin
    Ar unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder 6-gliedriges Heteroaryl ist, mit Ausnahme von unsubstituiertem Phenyl, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und worin die Aryl- und Heteroarylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10, substituiert sind;
    R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, (CR2)n-Hydroxy sind, wobei R Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, oder (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Heterocycloalkyl, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-Aryl sind oder
    R2 und R2' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch (CH2)n-Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei weitere Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist;
    R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sind;
    R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält;
    R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist;
    R10 (C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder NR7R8 ist;
    R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon,
    mit der Maßgabe, daß
    1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[2-(4-Morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin,
    1-(4-Methoxyphenyl)-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin,
    1-[2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-5-nitrobenzoyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinyl)benzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[5-[[Methyl(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(4-morpholinyl)benzoyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin und
    1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin
    ausgeschlossen sind.
  • Die Verbindung 1-[5-(Aminosulfonyl)-2-(4-morpholinyl)benzoyl]-4-phenyl-piperazin und Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ar unsubstituiertes Phenyl ist, wurden in US 4,244,871 beschrieben, die Tyrosin-paralysierende Aktivität besitzen. Die anderen oben erwähnten Verbindungen sind kommerziell erhältliche Produkte, die speziell in öffentlichen chemischen Datenbanken vom Chemical-Abstract-Service beschrieben sind. Außerdem offenbart WO 99/44596 Piperazinderivate mit Glycintransportinhibitoraktivitäten, jedoch unterscheiden sich diese Verbindungen von den vorliegenden Verbindungen in der Benzoylgruppe.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel I, auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthält, und deren Verwendung bei der Behandlung neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen. Es ist überraschend herausgefunden worden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I gute Inhibitoren des Glycintransporters 1 (GlyT-1) sind, und daß sie eine gute Selektivität für Glycintransporter 2-Inhibitoren (GlyT-2-Inhibitoren) zeigen.
  • Schizophrenie ist eine fortschreitende und verheerende neurologische Erkrankung, die durch vorübergehende positive Symptome wie Wahrnehmungsstörungen, Halluzinationen, Gedächtnisstörungen und Psychosen und anhaltende negative Symptome wie flacher Affekt, Aufmerksamkeitsstörungen und sozialer Rückzug, und Wahrnehmungsstörungen gekennzeichnet ist (Lewis DA und Lieberman JA, Neuron, 28: 325-33, 2000). Jahrzehnte lang konzentrierte sich die Forschung auf die „dopaminerge Hyperaktivitäts"-Hypothese, was zu therapeutischen Interventionen in bezug auf die Blockade des dopaminergen Systems führte (Vandenberg RJ und Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5 (4): 507-518, 2001; Nakazato A und Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1): 75-98, 2000). Dieser pharmakologische Ansatz nimmt nur unzureichend bezug auf negative und kognitive Symptome, die die besten Prädiktoren funktioneller Folgen sind (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (Suppl. 28): 44-51, 1999).
  • Ein ergänzendes Modell für Schizophrenie wurde Mitte 1960 vorgeschlagen, das auf der psychotomimetischen Wirkung, hervorgerufen durch die Blockade des Glutamatsystems durch Verbindungen wie Phencyclidin (PCP) und verwandte Mittel (Ketamin), die nicht-kompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten sind, basiert. Interessanterweise umfaßt die PCP-induzierte psychotomimetische Wirkung bei gesunden Freiwilligen positive und negative Symptome sowie kognitive Dysfunktion, und ähnelt somit stark Schizophrenie bei Patienten (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Ferner zeigten transgene Mäuse, die verringerte Niveaus der NMDAR1-Untereinheit exprimieren, ähnliche Verhaltensstörungen wie die, die bei pharmakologisch induzierten Schizophreniemodellen zu beobachten waren, was ein Modell, bei dem die verringerte NMDA-Rezeptoraktivität zu schizophrenem Verhalten führt, bestätigt (Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999).
  • Die Glutamatneurotransmission, insbesondere die NMDA-Rezeptoraktivität, spielt bei der synaptischen Plastizität, dem Lernen und dem Gedächtnis eine wichtige Rolle, so daß die NMDA-Rezeptoren scheinbar als ein Stufenregler zur Steuerung des Grenzwertes der synaptischen Plastizität und der Gedächtnisbildung dienen (Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993). Transgene Mause, die die NMDA NR2B-Untereinheit überexprimieren, zeigen eine verstärkte synaptische Plastizität sowie ein hervorragendes Lernvermögen und Gedächtnis (Tang JP et al., Nature, 401, 63-69, 1999).
  • Geht mit der Pathophysiologie von Schizophrenie daher ein Glutamatdefizit einher, wird die verbesserte Glutamattransmission, insbesondere mittels NMDA-Rezeptoraktivierung, voraussichtlich sowohl antipsychotische als auch kognitive Enhancing-Effekte erzeugen.
  • Das Aminosäureglycin besitzt bekanntermaßen mindestens zwei wichtige Funktionen im ZNS. Es agiert als eine inhibierende Aminosäure, die an Strychnin-empfindliche Glycinrezeptoren bindet, und es beeinflußt ebenso die exzitatorische Aktivität, die als ein wesentlicher Coagonist mit Glutamat für die N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)-Rezeptorfunktion agiert. Während Glutamat aktivitätsabhängig aus Synapsenenden freigesetzt wird, liegt Glycin offenbar in einem konstanteren Niveau vor und moduliert/kontrolliert scheinbar den Rezeptor hinsichtlich seiner Reaktion auf Glutamat.
  • Einer der effektivsten Wege zur Kontrolle der synaptischen Konzentrationen eines Neurotransmitters ist die Beeinflussung ihrer Wiederaufnahme an den Synapsen. Neurotransmittertransporter durch die Entfernung von Neurotransmittern aus dem extrazellulären Raum können deren extrazelluläre Lebenszeit kontrollieren und dabei das Ausmaß der synaptischen Transmission modulieren (Gainetdinov RR et al., Trends in Pharm. Sci., 23 (8): 367-373, 2002).
  • Glycintransporter, die einen Teil der Natrium- und Chloridfamilie von Neurotransmittertransportern bilden, spielen eine wichtige Rolle bei der Terminierung postsynaptischer glycinerger Wirkungen und der Aufrechterhaltung einer niedrigen extrazellulären Glycinkonzentration durch die Wiederaufnahme von Glycin in präsynaptische Nervenenden und die umgebenden feinen Gliazellen.
  • Es sind zwei verschiedene Glycintransportergene aus dem Säugergehirn geklont worden (GlyT-1 und GlyT-2), die zu zwei Transporter mit einer ~50%igen Aminosäuresequenzhomologie führen. GlyT-1 weist vier Isoformen auf, die aus dem alternativen Spleißen und der alternativen Promotoranwendung stammen (1a, 1b, 1c und 1d). Nur zwei dieser Isoformen sind in Nagergehirn gefunden worden (GlyT-1a und GlyT-1b). GlyT-2 weist zudem einen gewissen Grad an Heterogenität auf. Zwei GlyT-2-Isoformen (2a und 2b) sind in Nagergehirnen nachgewiesen worden. GlyT-1 befindet sich bekanntermaßen im ZNS und in peripheren Geweben, wohingegen GlyT-2 ZNS-spezifisch ist. GlyT-1 ist überwiegend in Gliazellen verteilt und ist nicht nur in Bereichen, die Strychnin-empfindlichen Glycinrezeptoren entsprechen, sondern auch außerhalb dieser Bereiche zu finden, in denen es in die Modulation der NMDA-Rezeptorfunktion involviert sein soll (Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). Daher ist eine Strategie zur Verstärkung der NMDA-Rezeptoraktivität die Erhöhung der Glycinkonzentration in der lokalen Mikroumgebung synaptischer NMDA-Rezeptoren durch die Inhibierung des GlyT-1-Transporters (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et al., J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703, 2003).
  • Glycintransporterinhibitoren sind zur Behandlung neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen geeignet. Der Hauptteil der damit verbundenen Krankheitszustände sind Psychosen, Schizophrenie (Armer RE und Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), psychotische Gemütsschwankungen wie schwere typische depressive Störung, Gemütsschwankungen, die mit psychotischen Störungen wie akutem Wahn oder Depression verbunden sind, die mit bipolaren Störungen verbunden sind, und Gemütsschwankungen, die mit Schizophrenie verbunden sind (Pralong ET et. al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002), autistische Störungen (Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998), Wahrnehmungsstörungen wie Demenz, einschließlich altersbedingter Demenz und seniler Demenz vom Alzheimertyp, Gedächtnisstörungen bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen und Schmerz (Armer RE und Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
  • Daher kann die Erhöhung der Aktivierung von NMDA-Rezeptoren mittels der GlyT-1-Inhibierung zu Mitteln führen, mit denen Psychosen, Schizophrenie, Demenz und andere Erkrankungen, in denen Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen oder die Alzheimer-Krankheit, behandelt werden können.
  • Ziele der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I an sich, die Verwendung der Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptabler Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Aktivierung von NMDA-Rezeptoren mittels der GlyT-1-Inhibierung in Verbindung stehen, deren Herstellung, Medikamente, die auf einer erfindungsgemäßen Verbindung basieren, und deren Herstellung sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel I bei der Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten wie Psychosen, Gedächtnis- und Lernstörungen, Schizophrenie, Demenz und anderen Krankheiten, bei denen Wahrnehmungsprozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsdefizitstörungen oder Alzheimer-Krankheit.
  • Die bevorzugten Indikationen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nutzen, sind Schizophrenie, Wahrnehmungsstörung und Alzheimer-Krankheit.
  • Außerdem umfaßt die Erfindung alle racemischen Gemische, alle ihre entsprechenden Enantiomere und/oder optischen Isomere.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Alkyl" eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Gruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalt, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Alkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Alkenyl" bezeichnet eine ungesättigte gerad- oder verzweigtkettige Gruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Eine bevorzugte Alkenylgruppe ist Allyl.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Aryl" bezeichnet einen einwertigen cyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, bestehend aus einem oder mehreren kondensierten Ringen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist, beispielsweise Phenyl oder Naphthyl.
  • Der Ausdruck „6-gliedriges Heteroaryl, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome" bezeichnet einen einwertigen aromatischen carbocyclischen Rest, beispielsweise Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Triazinyl.
  • Der Ausdruck „5-gliedrige Heteroarylgruppe, gegebenenfalls enthaltend neben dem N-Atom ein, zwei oder drei weitere Stickstoffatome" bezeichnet einen einwertigen aromatischen carbocyclischen Rest, beispielsweise Pyrrolyl, 2,5-Dihydro-pyrrol-1-yl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl.
  • Der Ausdruck „Heterocycloalkyl" bezeichnet einen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise Azepanyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Azetidinyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die der Formel I-1
    Figure 00070001
    worin
    R' Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10 ist;
    m 1, 2 oder 3 ist;
    R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, (CR2)n-Hydroxy sind, wobei R Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, oder (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Heterocycloalkyl, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-Aryl sind;
    R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sind;
    R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder 0, enthält;
    R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist;
    R10 (C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder NR7R8 ist;
    R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I-1 sind bevorzugt:
    1-(4-{4-[2-(Cyclopropylmethyl-amino)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-phenyl)-ethanon,
    1-{4-[4-(2-Cyclohexylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    1-{4-[4-(2-Diethylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    1-{3-Fluor-4-[4-(2-isobutylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    1-{4-[4-(2-Cyclobutylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    1-{4-[4-(2-Cyclobutylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    1-{4-[4-(2-Cyclopentylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon oder
    1-(4-{4-[2-(Allyl-methyl-amino)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-phenyl)-ethanon.
  • Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Fromel I-2
    Figure 00090001
    worin
    R' Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10 ist;
    m 0, 1, 2 oder 3 ist;
    R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    Figure 00090002
    ein Heterocycloalkylring ist, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch (CH2)n-Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei weitere Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist;
    R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6-Alkoxy sind;
    R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält;
    R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist;
    R10 (C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder NR7R8 ist;
    R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I-2 sind bevorzugt:
    1-(4-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    1-{3-Fluor-4-[4-(5-nitro-2-pyrrolidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    1-{3-Fluor-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    1-{4-[4-(2-Azepan-1-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    1-(3-Fluor-4-{4-[2-(2-methyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon,
    1-(3-Fluor-4-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon,
    1-(3-Fluor-4-{4-[2-(3-methyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-
    ethanon, 1-(3-Fluor-4-{4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon,
    1-(4-{4-[2-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-phenyl)-ethanon,
    1-{3-Fluor-4-[4-(5-nitro-2-thiomorpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    1-(3-Fluor-4-{4-[2-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon,
    1-{4-[4-(2-Azepan-1-yl-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    1-{3-Fluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    N-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    N-Methyl-4-morpholin-4-yl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzolsulfonamid,
    1-(3-Fluor-4-{4-[2-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon,
    2-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril,
    3-Fluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-piperidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    2-Fluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-piperidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril,
    [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-piperidin-1-yl-phenyl)-methanon,
    [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-piperidin-1-yl-phenyl)-methanon,
    3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzolsulfonamid,
    3-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzolsulfonamid,
    3-[4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid,
    N-Methyl-4-piperidin-1-yl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    3-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid,
    3-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid,
    3-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-morpholin-4-yl-benzolsulfonamid oder
    3-[4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-morpholin-4-yl-benzolsulfonamid.
  • Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I-3
    Figure 00120001
    worin
    hetaryl ein 6-gliedriges Heteroaryl ist, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10;
    R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, (CR2)n-Hydroxy sind, wobei R Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, oder (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Heterocycloalkyl, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-Aryl sind;
    R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sind;
    R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält;
    R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist;
    R10 (C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder NR7R8 ist;
    R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Außerdem bevorzugt sind Verbindungen der Formel I-4
    Figure 00130001
    worin
    hetaryl ein 6-gliedriges Heteroaryl ist, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10;
    R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    Figure 00130002
    ein Heterocycloalkylring ist der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch (CH2)n-Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei weitere Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist;
    R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sind;
    R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocy cloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält;
    R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist;
    R10 (C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder NR7R8 ist;
    R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I-4 sind bevorzugt:
    3-[4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-morpholin-4-yl-benzolsulfonamid,
    (2-Morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon;
    6-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nicotinonitril;
    [4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon;
    (2-Morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    (2-Morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    [4-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon;
    [4-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon;
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    6-[4-(5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nicotinonitril;
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-methanon;
    [4-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-methanon;
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    [4-(3-Fluor-5-trifluormehtyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-methanon;
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(6-methyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(5-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    [4-(4-Dimethylamino-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-methanon oder
    (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-(5'-trifluormethyl-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00160001
    worin
    Ar unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder 6-gliedriges Heteroaryl ist, mit Ausnahme von unsubstituiertem Phenyl, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und worin die Aryl- und Heteroarylgruppen durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10, substituiert sind;
    R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C3-C6)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-heterocycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-R9, (C1-C6)-Alkyl-CN, (C2-C6)-Alkyl-O-R13, (C2-C6)-Alkyl-NR7R8, Aryl oder 6-gliedriges Heteroaryl, das ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, (C1-C6)-Alkyl-aryl oder (C1-C6)-Alkyl-5- oder -6-gliedriges Heteroaryl, das ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, sind, wobei Aryl, Heterocycloalkyl und Heteroaryl unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy, substituiert sind oder
    R2 und R2' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthalt, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-O-R13 substituiert sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei weitere Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist;
    R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 sind;
    R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthalt;
    R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist;
    R10 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl oder NR7R8 ist;
    R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist;
    R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon,
    mit der Maßgabe, daß
    1-[2-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-5-nitrobenzoyl]-4-(methoxyphenyl)-piperazin,
    1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[2-(4-Morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin,
    1-(4-Methoxyphenyl)-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin,
    1-[2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-5-nitrobenzoyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinyl)benzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[5-[[Methyl(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(4-morpholinyl)benzoyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin und
    1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin
    ausgeschlossen sind.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00180001
    worin
    Ar unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder 6-gliedriges Heteroaryl ist, mit Ausnahme von unsubstituiertem Phenyl, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome, und worin die Phenyl- und Heteroarylgruppen durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10, substituiert sind;
    R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-aryl, (C2-C6)-Alkyl-O-R13 sind, oder
    R2 und R2' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-O-R13 substituiert sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein oder zwei Stickstoffatome enthält;
    R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, enthält;
    R9 (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist;
    R10 (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl oder NR7R8 ist;
    R11 und R12 unabhängig voneinander SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält;
    R13 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon,
    mit der Maßgabe, daß
    1-[2-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-5-nitrobenzoyl]-4-(methoxyphenyl)-piperazin,
    1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[2-(4-Morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin,
    1-(4-Methoxyphenyl)-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin,
    1-[2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-5-nitrobenzoyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin,
    1- [2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinyl)benzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[5-[[Methyl(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(4-morpholinyl)benzoyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin und
    1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin
    ausgeschlossen sind.
  • Eine andere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel Ia,
    Figure 00190001
    worin
    Ar unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist, mit Ausnahme von unsubstituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, CN, Methyl, CF3, Methoxy, OCF3, NH2, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OCH2CH3, SO2NH2 oder SO2CH3;
    R1 Wasserstoff oder Methyl ist;
    R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, -CH2CH=CH2, -CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Tetrahydropyranyl, -CH2-Cyclopropyl, (CH2)2OCH3, Benzyl sind, oder
    R2 und R2' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Azepanyl, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch Hydroxy, Methyl, Methoxy, Ethoxy, CH2OH substituiert sind, oder zusammen mit dem N-Atom einen 5-gliedrigen Heteroarylring bilden, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Imidazolyl, Triazolyl oder Di-hydro-pyrrolyl;
    R5 NO2, CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, C(O)N(CH3)2, -C(O)CH3, -SCH3, -SO2-(C1-C6)-Alkyl, -SO2-NH-(C1-C6)-Alkyl, -SO2-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, -SO2NH2, -NHSO2CH3, -SO2-NHCH2-Cycloalkyl, -SO2-CH2-Cycloalkyl, -SO2-Pyrrolidin-1-yl, -SO2-Morpholidin-1-yl, Imidazolyl oder Tetrazolyl ist;
    und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon,
    mit der Maßgabe, daß
    1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[2-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-5-nitrobenzoyl]-4-(methoxyphenyl)-piperazin,
    1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin,
    1-[2-(4-Morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin,
    1-[2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-5-nitrobenzoyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin und
    1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin
    ausgeschlossen sind.
  • Noch eine andere Ausführungsform sind Verbindungen, worin R2 und R2' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinring bilden, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    1-{4-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    N-Methyl-4-morpholin-4-yl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid oder
    2-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril.
  • Eine andere Ausführungsform sind Verbindungen, worin R2 und R2' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder 2,5-Dihydropyrrolring bilden, der gegebenenfalls durch Methyl oder CH2OH substituiert ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    1-{3-Fluor-4-[4-(5-nitro-2-pyrrolidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    1-(3-Fluor-4-{4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon,
    1-(4-{4-[2-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-phenyl)-ethanon,
    1-{3-Fluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    N-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid,
    3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-N-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzolsulfonamid oder
    1-(3-Fluor-4-{4-[2-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon.
  • Noch eine andere Ausführungsform sind ferner die Verbindungen, worin R2 und R2' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinring bilden, der gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    1-{3-Fluor-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    1-(3-Fluor-4-{4-[2-(2-methyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon,
    1-(3-Fluor-4-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon,
    1-(3-Fluor-4- {4-[2-(3-methyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon oder
    1-(3-Fluor-4-{4-[2-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperidin-1-yl}-phenyl)-ethanon.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung sind ferner die Verbindungen, worin R2 und R2' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Azepanring bilden, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    1-{4-[4-(2-Azepan-1-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon oder
    1-{4-[4-(2-Azepan-1-yl-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon.
  • Verbindungen der Erfindung sind ferner die, worin R2 und R2' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Thiomorpholinring bilden, beispielsweise die folgende Verbindung:
    1-{3-Fluor-4-[4-(5-nitro-2-thiomorpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind ferner die Verbindungen, worin R2 oder R2' CH2-Cycloalkyl oder Cycloalkyl ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    1-(4-{4-[2-(Cyclopropylmethyl-amino)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-phenyl)-ethanon,
    1-{4-[4-(2-Cyclohexylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon,
    1-{4-[4-(2-Cyclobutylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon oder
    1-{4-[4-(2-Cyclopentylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung sind ferner die Verbindungen, worin einer von R2 oder R2 ' (C1-C6)-Alkyl ist und der andere Wasserstoff ist oder beide von R2 oder R2' (C1-C6)-Alkyl sind, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    1-{3-Fluor-4-[4-(2-isopropylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    1-{3-Fluor-4-[4-(2-isobutylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon,
    1-{3-Fluor-4-[4-(2-tert-butylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon oder
    1-{4-[4-(2-Diethylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon.
  • Verbindungen der Erfindung sind ferner die, worin einer von R2 oder R2' (C2-C6)-Alkenyl ist und der andere (C1-C6)-Alkyl ist, beispielsweise die folgende Verbindung:
    1-(4- {4-[2-(Allyl-methyl-amino)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-phenyl)-ethanon.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, wobei das Verfahren
    • a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00220001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00230001
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00230002
      worin Z OH oder Halogen ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00230003
      mit einer Verbindung der Formel R2R2'NH zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00230004
      worin X Halogen ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00230005
      mit einer Verbindung der Formel ArX zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00240001
      worin X Halogen ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00240002
      mit Wasserstoff auf Pd/C zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00240003
      worin die Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00240004
      mit einer Verbindung der Formel R14AX zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00250001
      worin X Halogen ist, A -C(O)- oder -SO2- ist, R14 (C1-C6)-Alkyl ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • f) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00250002
      mit einer Verbindung der Formel R15C(OEt)3 zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00250003
      worin R15 Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, oder (C3-C6)-Cycloalkyl ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • g) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00250004
      mit einer Base zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00260001
      worin die Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • h) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00260002
      mit einer Verbindung der Formel R7R8NH zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00260003
      worin die Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • i) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00260004
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00260005
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00270001
      worin R (C1-C6)-Alkyl ist, R16 (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, oder
    • j) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00270002
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00270003
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00270004
      worin X CH oder N ist und der Heteroarylring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestsehend aus Imidazol, Pyrazol oder Triazol, R15 Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, oder (C3-C6)-Cycloalkyl ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, und nach Bedarf das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahrensvarianten a) bis j) und mit den folgenden Schemen 1 bis 6 hergestellt werden.
  • Das Ausgangsmaterial ist kommerziell erhältlich oder kann gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00280001
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen eines Piperazins der Formel II mit einer Verbindung der Formel III (Z: Cl) oder III (Z: OH) in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie CDI (N,N-Carbonyldiimidazol) oder TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat), hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel III (Z: Cl) kann aus einer Verbindung der Formel III (Z: OH) in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Thionylchlorid, hergestellt werden. Wiederum kann die Säure der Formel III (Z: OH) durch Erhitzen eines Gemisches aus einer Säure der Formel IV und einem Aminoderivat der Formel R2R2'NH hergestellt werden. Das Piperazin der Formel II kann durch Erhitzen eines entsprechenden Piperazins mit ArX oder durch Um setzen eines N-geschützten Piperazins mit ArX in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, gefolgt von Spaltung der Schutzgruppe, hergestellt werden. Die Schutzgruppe ist typischerweise tert-Butoxycarbonyl (Boc). Schema 2
    Figure 00290001
  • Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen eines Derivats der Formel V mit einem entsprechenden Amin der Formel R2R2'NH hergestellt werden. Verbindungen der Formel V können durch Umsetzen von Derivaten der Formel II mit Verbindungen der Formel IV (Z: Cl) oder mit Verbindungen der Formel IV (Z: OH) in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie CDI (N-Carbonyldiimidazol) oder TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat), hergestellt werden. Schema 3
    Figure 00300001
  • Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII mit ArX hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel VII kann durch Umsetzen eines N-geschützten Derivats der Formel VI mit einem Amin der Formel R2R2'NH, gefolgt von Spaltung der Schutzgruppe, hergestellt werden. Die Schutzgruppe ist typischerweise tert-Butoxycarbonyl (Boc). Wiederum kann eine Verbindung der Formel VI durch Umsetzen eines Piperazins der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV (Z: Cl) oder mit einer Verbindung der Formel IV (Z: OH) in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie CDI (N-Carbonyldiimidazol) oder TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat), hergestellt werden. Schema 4
    Figure 00310001
  • Verbindungen der Formel IC (A ist -CO-) und IC (A ist -SO2-) können jeweils durch Carbonylierung oder Sulfonylierung eines entsprechenden Aminoderivats IB in Gegenwart einer Verbindung der Formel R14AX hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel IB kann wiederum durch Hydrierung einer Verbindung der Formel IA hergestellt werden.
  • Heterocyclische Verbindungen der Formel ID können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IB mit einem substituierten Triethylorthoformiatderivat der Formel R15-C(OEt)3 in Gegenwart von Natriumazid hergestellt werden. Schema 5
    Figure 00320001
  • Verbindungen der Formel IG können durch Umsetzen eines Säurederivats der Formel IF mit einem Amin der Formel R7R8NH in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie CDI (N-Carbonyldiimidazol) oder TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat), hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel IF kann durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel IE in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, hergestellt werden. Schema 6
    Figure 00330001
  • Eine Verbindung der Formel IH kann durch Umsetzen unter Stille-Bedingungen mit einem Aryl-bromderivat der Formel X und mit einem entsprechenden Vinylstannan der Formel XI in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel II kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XII in Gegenwart eines Cu-Katalysators, wie CuI, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel X kann durch Verknüpfen eines Säurechlorids III mit einem Piperazinderivat der Formel II hergestellt werden.
  • Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel I können zu den entsprechenden freien Basen durch die Behandlung mit mindestens einem stöchiometrischen Äquivalent einer geeigneten Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Nariumbicarbonat, Ammoniak und dergleichen, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Genauer gesagt, ist herausgefunden worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gute Inhibitoren für den Glycintransporter I (GlyT-1) sind.
  • Die Verbindungen wurden gemäß dem nachstehend angegebenen Test untersucht.
  • Lösungen und Materialien
  • DMEM-Vollmedium:
  • Nährstoffgemisch F-12 (Gibco Life-technologies), fetales Rinderserum (FKS) 5%, (Gibco life technologies), Penizillin/Streptomycin 1% (Gibco life technologies), Hygromycin 0,6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamin 1 mM (Gibco life technologies).
  • Aufnahme-Puffer (UB):
  • 150 mM NaCl, 10 mM Hepes-Tris, pH 7,4, 1 mM CaCl2, 2,5 mM KCl, 2,5 mM MgSO4, 10 mM (+)D-Glucose.
  • Flp-inTM-CHO-Zellen (Invitrogen Kat Nr. R758-07), die stabil mit mGlyT1b-cDNA transfektiert waren.
  • Glycin-Aufnahme-Inhibierungsassay (mGlyT-1b)
  • Am Tag 1 wurden Säugerzellen, (Flp-inTM-CHO), transfektiert mit mGlyT-1b-cDNA, mit einer Dichte von 40.000 Zellen/Loch in F-12-Vollmedium ohne Hygromycin in 96-Loch-Kulturplatten plattiert. Am Tag 2 wurde das Medium abgesaugt und die Zellen wurden zweimal mit Aufnahme-Puffer (UB) gewaschen. Die Zellen wurden dann 20 min bei 22°C entweder mit (i) einem nicht potentiellen Konkurrenten, (ii) 10 mM nicht radioaktivem Glycin, (iii) einer Konzentration eines potentiellen Inhibitors inkubiert. Es wurde ein Bereich von Konzentrationen des potentiellen Inhibitors zur Erzeugung von Daten für die Berechnung der Konzentration an Inhibitor verwendet, die zu 50% der Wirkung führt (z. B. IC50, die Konzentration an Konkurrenzmittel, die die Glycinaufnahme zu 50% inhibiert). Dann wurde unmittelbar eine Lösung, die [3H]-Glycin 60 nM (11-16 Ci/mmol) und 25 μM nicht radioaktives Glycin enthält, zugegeben. Die Platten wurden dann unter vorsichtigem Schütteln inkubiert, und die Reaktion wurde durch das Absaugen des Gemisches und Waschen (dreimal) mit eiskaltem UB gestoppt. Die Zellen wurden mit Szintillationsflüssigkeit lysiert, 3 Stunden geschüttelt und die Radioaktivität der Zellen wurde unter Verwendung eines Szintillationszählers gezählt.
  • Die Verbindungen in der obigen Tabelle zeigen einen IC50 (μM) bei mGlyT-1 von < 0,02 (μM).
    Beispiel Nr. IC50 (μM) Beispiel Nr. IC50 (μM)
    1 0,015 131 0,008
    4 0,013 133 0,009
    6 0,01 175 0,0097
    11 0,015 176 0,02
    16 0,012 186 0,015
    18 0,0025 216 0,012
    19 0,003 217 0,016
    20 0,0021 219 0,017
    21 0,0023 220 0,019
    27 0,0012 233 0,016
    28 0,0033 234 0,01
    35 0,006 235 0,0065
    36 0,014 236 0,004
    37 0,007 245 0,018
    38 0,008 246 0,011
    41 0,014 247 0,014
    42 0,0035 248 0,01
    43 0,009 250 0,015
    45 0,019 251 0,019
    76 0,019 263 0,01
    83 0,019 264 0,012
    129 0,005
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I können als Medikamente, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, vorgenommen werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Produktion pharmazeutischer Präparate verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder deren Salze und dergleichen, können beispielsweise als solche Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Art der Wirksubstanz sind im Falle von weichen Gelatinekapseln jedoch für gewöhnlich keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche und gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können überdies Konservierungsstoffe, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zur Variierung des osmotischen Druckes, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können zudem noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, welches das Bringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze und je nach Bedarf einer oder mehrerer therapeutisch wertvoller Substanzen zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Träger(n) in eine galenische Verabreichungsform umfaßt.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassen, zum Beispiel die Behandlung oder Vorbeugung von Schizophrenie, Wahrnehmungsstörung und der Alzheimer-Krankheit.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und ist natürlich auf die individuellen Erfordernisse in jedem speziellen Fall einzustellen. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon variieren. Die tägliche Dosis kann als eine Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze überschritten werden, sofern dies für notwendig erachtet wird.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung ohne deren Einschränkung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • Die folgenden Abkürzungen werden in den Beispielen verwendet:
    • RT:
    Raumtemperatur;
    n-Boc-piperazin:
    tert-Butyl-1-piperazincarboxylat,
    Oxone®:
    (Kaliumperoxymonosulfat) 2KHSO5·KHSO4·K2SO4,
    EtOAc:
    Ethylacetat;
    THF:
    Tetrahydrofuran;
    TBTU:
    2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat;
    DIPEA:
    Diisopropylethylamin,
    DMF:
    N,N-Dimethylformamid
  • Beispiel A
  • 1-{3-Fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl}-phenyl}-ethanon
    Figure 00370001
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-5-nitro-benzoylchlorid (CAS: 7304-32-7; Feng, Y.; Burgess, K.; Chem. Europ. J.; EN; 5; 11; 1999; 3261-3272) (0,054 g, 0,261 mmol) in Dioxan (1 ml) wur de mit Triethylamin (0,073 ml, 0,522 mmol) und dann mit einer Lösung aus 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon (CAS: 189763-57-3; WO 9714690 ) (58 mg, 0,261 mmol) in Dioxan (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde in Wasser gegeben. Die wässerige Schicht wurde 3 Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Gummi wurde auf Kieselgel (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 0%-20%) (10 Minuten) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (69 mg, 68%) als ein hellgelber Feststoff erhalten wurde, MS (m/e): 390,2 (MH+, 100%).
  • Beispiel 1
  • 1-{4-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon (bekannte Verbindung, RN 310415)
  • Eine Lösung aus 1-{3-Fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon (0,065 g, 0,167 mmol) in Morpholin (0,29 ml) wurde für 30 Minuten bei 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (71 mg, 93%) als ein gelber Feststoff erhalten wurde, MS (m/e): 457,3 (M+H+, 100%).
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 1 beschrieben ist, wurden weitere Derivate synthetisiert, und diese umfassen die Beispiele 179, 180, 189, 190, 191, 196, 197, 198 in Tabelle 1.
  • Beispiel 2
  • 1-{4-[4-(2-Ethylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon
  • Ein Gemisch aus 27,4 mg (0,07 mmol) 1-{3-Fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon, 91 μl (0,091 mmol) einer 1N-Lösung aus Ethylamin in DMF und 30 μl (0,175 mmol) DIPEA in 2 ml THF wurde bei 80°C für 16 h erhitzt. Nach dem Eindampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rest in 2 ml Methanol/Ameisensäure 6/1 aufgenommen und präparativer HPLC-Reinigung mit Umkehrphase unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen, wodurch nach dem Eindampfen der Produkt fraktionen 20,2 mg (70%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (m/e): 415,2 (MH+, 100%).
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 2 beschrieben ist, wurden weitere Derivate aus 1-{3-Fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon und Aminen synthetisiert, und diese umfassen die Beispiele 2 bis 45 in Tabelle 1.
  • Beispiel B
  • 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid
    Figure 00390001
  • Schritt 1: 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoesäure
    Figure 00390002
  • Zu einer Lösung aus 2-Fluor-5-nitrobenzoesäure (4,86 g, 26,2 mmol) in Dioxan (50 ml) wurde Morpholin (11,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in Wasser gelöst, und das Gemisch wurde mit 2N HCl angesäuert. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (6,2 g, 93%) als ein gelber Feststoff erhalten wurde, MS (m/e): 251,2 (M-H, 100%).
  • Schritt 2: 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid
    Figure 00390003
  • Zu einer Suspension aus 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoesäure (4,0 g, 16 mmol) in Toluol wurden 2 Tropfen DMF und Thionylchlorid (5,7 ml, 79,3 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C für 50 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der resultierende Feststoff wurde in Ether gerührt, filtriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (4,0 g, 93%) als ein gelber Feststoff erhalten wurde.
  • Beispiel C
  • 1-(3-Chlor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon
    Figure 00400001
  • Ein Gemisch aus 5,0 g (29 mmol) 3-Chlor-4-fluoracetophenon und 12,5 g (145 mmol) Piperazin in 10 ml N,N-Dimethylacetamid wurde bei 120 °C für 23 h erhitzt. Alle flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, und der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Kieselgel unter Elution mit einem Gemisch aus DCM/Methanol/5%igem wäss. NH3 gereinigt, wodurch 3,47 g (50%) der Titelverbindung als ein gelber amorpher Feststoff erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,96 (d, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,1 Hz, H-2, 1H), 7,82 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,1 Hz, H-6, 1H), 7,04 (d, J1 = 8,4 Hz, H-5, 1H), 3,03 (m, 4H, Piperazin), 2,88 (m, 4H, Piperazin), 2,55 (s, 3H, COMe).
    MS (m/e): 239,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel D
  • 1-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin
    Figure 00400002
  • Schritt 1: 4-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00410001
  • Ein Gemisch aus 0,5 g (1,6 mmol) 3-Chlor-4-iodbenzotrifluorid, 0,7 g (3,8 mmol) N-Boc-piperazin, 41 mg (0,04 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroform-Komplex, 0,44 g (4,43 mmol) Natrium-t-butoxid und 48 mg (0,16 mmol) Tri-o-tolylphosphin in 6 ml Dioxan wurde über Nacht bei 100°C erhitzt. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, wurde in Ether (30 ml) aufgenommen und mit Salzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde über Kieselgel: Elutionsmittel: Heptan-AcOEt 0-10% über 15 min chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (0,06 g, 10%) als ein braunes Öl erhalten wurde, MS (m/e): 365,1 (MH+, 100%).
  • Schritt 2: 1-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin
    Figure 00410002
  • Eine Lösung aus 4-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (60 mg, 0,164 mmol) in MeCl2 (0,8 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (63 μl) behandelt, bis auf 40°C erhitzt und für 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in Wasser gelöst und mit 1N NaOH basisch gemacht. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit MeCl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung (20 mg, 46%) als ein gelbes Öl erhalten wurde, MS (m/e): 265,0 (MH+, 100%).
  • Beispiel E
  • 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril
    Figure 00420001
  • Schritt 1: 4-(2-Cyano-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00420002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel G beschrieben ist, aus N-Boc-piperazin und 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitril hergestellt (CAS: 328-87-0) (15% Ausbeute, gelbes Öl, MS (m/e): 373,1 (M+NH4+, 100%)).
  • Schritt 2: 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril
    Figure 00420003
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel D/Schritt 2 beschrieben ist, hergestellt (82% Ausbeute, gelbes Öl, MS (m/e): 256,0 (M+H+, 100%)).
  • Beispiel F
  • 1-(2-Brom-5-trifluormethyl-phenyl)-piperazin
    Figure 00420004
  • Ein Gemisch aus 2 g (8 mmol) 1-Brom-2-fluor-4-trifluormethyl-benzol und 2,13 g (25 mmol) Piperazin in 2 ml N,N-Dimethylacetamid wurde bei 100°C für 2 h erhitzt, und anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/Methanol/1%igem wäss. NH3 gereinigt, wodurch 0,765 g (37%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H, H-4), 7,30 (m, 2H, H-3/H-6), 3,2-3,5 (s, br, 1H, NH), 2,93 (m, 4H, Piperazin) 2,86 (m, 4H, Piperazin).
    MS (m/e): 309,1 (MH+, 100%).
  • Beispiel G
  • 4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00430001
  • Ein Gemisch aus 5 g (20 mmol) 1-Brom-2-fluor-4-trifluormethyl-benzol, 4,6 g (24,7 mmol) n-Boc-Piperazin, 106 mg (0,1 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladiumchloroform-Komplex, 2,77 g (28,8 mmol) Natrium-t-butoxid und 144 mg (0,4 mmol) 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl in 50 ml Toluol wurde für 16 h bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 15 g Isolute HM-N behandelt, und alle flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt. Der Rest wurde aus Siliciumdioxid unter Elution mit einem Heptan/EtOAc-Gradienten gereinigt, wodurch nach der Eindampfung 4,54 g (63%) der Titelverbindung als weißer amorpher Feststoff erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,50 (d, J = 12 Hz, 1H, H-3), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H, H-5), 7,2 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 8 Hz, 1H, H-6), 3,49 (m, 4H, Piperazin), 3,08 (m, 4H, Piperazin).
    MS (m/e): 349,2 (MH+, 100%).
  • Beispiel H
  • 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin
    Figure 00440001
  • Ein Gemisch aus 3,11 g (9 mmol) 4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 20 ml Dioxan wurde mit 8,93 ml 4N HCl in Dioxan für 2 h bei 80°C behandelt. Das Gemisch wurde konzentriert und mit 20 ml Wasser, 20 ml 2M Na2CO3 behandelt und mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit 30 ml gesättigtem NaCl gewaschen. Alle wässerigen Phasen wurden vereinigt und mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet and eingedampft, wodurch 2,1 g (95%) der Titelverbindung als bräunliche Kristalle erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,50 (d, J = 13,3 Hz, 1H, H-3), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-5), 7,16 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H, H-6), 3,5-3,2 (s, br, 1H, NH), 3,04 (m, 4H, Piperazin), 2,87 (m, 4H, Piperazin).
    MS (m/e): 249,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel I
  • 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzoesäureethylester
    Figure 00440002
  • Ein Gemisch aus 5 g (27 mmol) 3,4-Difluor-benzoesäureethylester und 11,56 g (134 mmol) Piperazin in 15 ml N,N-Dimethylacetamid wurde bei 120°C für 1,5 h erhitzt, und anschließende wurden alle flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt. Der Rest wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Siliciumdioxid unter Elution mit DCM/Methanol gereinigt, wodurch 6,19 g (91%) der Titelverbindung als weißer amorpher Feststoff erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,69 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H, H-6), 7,57 (dd, J1 = 12,1 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H, H-2), 7,07 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H, H-5), 4,26 (q, J1 = 7,1 Hz, 2H, O-CH2), 3,06 (m, 4H, Piperazin), 2,83 (m, 4H, Piperazin), 1,30 (t, J1 = 7,1 Hz, 3H, CH3).
    MS (m/e): 253,2 (MH+, 100%)
  • Beispiel J
  • 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzolsulfonamid
    Figure 00450001
  • Ein Gemisch aus 0,5 g (3 mmol) 3,4-Difluor-benzolsulfonamid und 1,15 g (13 mmol) Piperazin in 2,3 ml Wasser wurde bei 110°C für 3 h erhitzt, und anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser und Toluol gewaschen. Der Rest wurde unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch 0,578 g (86%) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
    1-H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,53 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2 Hz, 1H, H-6), 7,48 (dd, J1 = 15 Hz, J2 = 2 Hz, 1H, H-2), 7,2-7,4 (s, br, 2H, NH2), 7,13 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 8,6 Hz, 1H, H-5), 3,2-3,5 (s, br, 1H, NH), 3,03 (m, 4H, Piperazin), 2,83 (m, 4H, Piperazin).
    MS (m/e): 260,0 (MH+, 100%)
  • Beispiel 46
  • [4-(2-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon
  • Ein Gemisch aus 18,9 mg (0,07 mmol) 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid, 16,5 mg (0,084 mmol) 1-(2-Chlor-phenyl)-piperazin und 34 μl (0,245 mmol) NEt3 in 2 ml DCM wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Nach dem Eindampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rest in 2 ml CH3CN/MeOH/HCOOH 2/2/1 aufgenommen und präparativer HPLC-Reinigung mit Umkehrphase unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen, wodurch nach der Eindampfung der Produktfraktionen 23,2 mg (77%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    MS (m/e): 431,2 (MH+, 100%)
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 46 beschrieben ist, wurden weitere Derivate aus 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid und Piperazinderivaten synthetisiert, und diese umfassen die Beispiele 46-74, 177, 184, 185, 186, 187, 188, 192, 200, 201 in Tabelle 1.
  • Beispiel K
  • 1-{4-[4-(2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon
    Figure 00460001
  • Schritt 1: 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure
    Figure 00460002
  • Eine Lösung aus 2-Chlor-5-(methylthio)benzoesäure (CAS: 51546-12-4; 2,5 g, 11,8 mmol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Oxone (21,9 g, 35,5 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 22 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde auf Wasser (200 ml) gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Feststoff wurde in Ether (30 ml) gerührt, filtriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (1,96 g, 70%) als beigefarbener Feststoff erhalten wurde, MS (m/e): 232,9 (M-H+, 100%).
  • Schritt 2: 1-{4-[4-(2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon
    Figure 00470001
  • Zu einer Lösung aus 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure (200 mg, 0,852 mmol) in DMF (3 ml) wurde tropfenweise 1,1'-Carbonyldiimidazol (142 mg, 0,852 mmol) gegeben. Als die CO2-Entwicklung beendet war, wurde das Gemisch bei 50°C für 15 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon (189 mg, 0,852 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde auf Kieselgel (Heptan/AcOEt 0%-50% (15 Minuten)) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (185 mg, 49%) als weißer Feststoff erhalten wurde, MS (m/e): 439,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 75
  • 1-(3-Fluor-4-{4-[5-methansulfonyl-2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon
  • Ein Gemisch aus 30,7 mg (0,7 mmol) 1-{4-[4-(2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 30 μl (0,175 mmol) DIPEA und 91 μl (0,91 mmol) einer 1M Lösung aus 2-Methyl-pyrrolidin in DMF wurde bei 100°C für 24 h erhitzt. Nach der Entfernung von THF wurden 2 ml Dioxan, 180 μl einer 1M Lösung aus 2-Methyl-pyrrolidin in DMF und 30 μl (0,175 mmol) DIPEA zugegeben, und das Gemisch wurde bei 120°C für 16 h erhitzt. Nach der Eindampfung aller flüchtigen Bestandteile wurde der Rest in 1 ml MeOH/Ameisensäure 6/1 aufgenommen und der Umkehrphasen-HPLC-Reinigung unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen, wodurch nach der Eindampfung der Produktfraktionen 4,7 mg (14%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (m/e): 488,2 (MH+, 100%)
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 75 beschrieben ist, wurden weitere Derivate aus 1-{4-[4-(2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluorphenyl}-ethanon und Aminen synthetisiert, und diese umfassen die Beispiele 75 bis 89 in Tabelle 1.
  • Beispiel L
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-brom-benzonitril
    Figure 00480001
  • Schritt 1: 2-Brom-5-cyano-benzoesäure
    Figure 00480002
  • Zu einer Suspension aus Kupfer(II)-bromid (1,6 g, 7,1 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde tropfenweise tert-Butylnitrit (1,15 ml, 8,63 mmol) bei 0°C innerhalb von 2 Minuten zugegeben. 2-Amino-5-cyano-benzoesäure (CAS: 99767-45-0; WO 9518097 ) (1,0 g, 6,17 mmol) wurde portionsweise innerhalb von 10 Minuten bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Hälfte des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in HCl 1N (15 ml) und Ethylacetat (30 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit NaOH 1N (3 × 10 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit HCl 2N angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (hohes Vakuum, 50°C), wodurch die Titelverbindung (0,92 g, 66%) als gelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schritt 2: 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-brombenzonitril
    Figure 00480003
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel K/Schritt 2 beschrieben ist, aus 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und 2-Brom-5-cyano-benzoesäure hergestellt (49% Ausbeute, weißer Feststoff, MS (m/e): 430 (M+, 100%).
  • Beispiel 90
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-azepan-1-yl-benzonitril
  • Ein Gemisch aus 30,1 mg (0,7 mmol) 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-brom-benzonitril, 30 μl (0,175 mmol) DIPEA und 91 μl (0,91 mmol) einer 1M Lösung aus Azepan in DMF wurde bei 100°C für 24 h erhitzt. Nach der Entfernung von THF wurden 2 ml Dioxan, 180 μl einer 1M-Lösung aus Azepan in DMF und 30 μl (0,175 mmol) DIPEA zugegeben, und das Gemisch wurde bei 120°C für 16 h erhitzt. Nach der Eindampfung aller flüchtigen Bestandteile wurde der Rest in 1 ml MeOH/Ameisensäure 6/1 aufgenommen und Umkehrphasen-HPLC-Reinigung unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen, wodurch nach der Eindampfung der Produktfraktionen 9,3 mg (30%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (m/e): 449,2 (MH+, 100%).
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 90 beschrieben ist, wurden weitere Derivate aus 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-brom-benzonitril und Aminen synthetisiert, und diese umfassen die Beispiele 90 bis 103 in Tabelle 1.
  • Beispiel 104
  • 3-Chlor-4-[4-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril
  • Ein Gemisch aus 40,6 mg (0,15 mmol) 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid, 39,9 mg (0,18 mmol) 3-Chlor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) und 62,5 μl (0,45 mmol) NEt3 in 1 ml DCM wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Nach der Eindampfung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rest in 1 ml CH3CN/DMF/HCOOH 3/5/2 aufgenommen und präparativer HPLC-Reinigung mit Umkehrphase unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen, wodurch nach der Eindampfung der Produktfraktionen 4,9 mg (8%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (m/e): 456,2 (MH+, 100%).
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 104 beschrieben ist, wurden weitere Derivate aus 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid und Piperazinderivaten synthetisiert, und diese umfassen die Beispiele 104 bis 122 in Tabelle 1.
  • Beispiel M
  • 2-Chlor-5-sulfino-benzoesäure
    Figure 00500001
  • Eine Lösung aus 33,59 g (267 mmol) Natriumsulfat in 100 ml Wasser bei 0°C wurde mit 21,2 g (89 mmol) 2-Chlor-5-fluorsulfonyl-benzoesäure und 26,6 ml einer 10 M wässerigen NaOH-Lösung (267 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit konz. HCl (pH = 4) angesäuert, und Wasser wurde unter Vakuum entfernt. Methanol wurde zugegeben, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Methanol und Diethylether wurden zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch 15 g (76,5%) der Titelverbindung als weißer Gummi erhalten wurden. MS (m/e): 219,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel N
  • 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure
    Figure 00500002
  • Ein Gemisch aus 1 g (4 mmol) 2-Chlor-5-sulfino-benzoesäure in 20 ml Methanol und 20 ml Wasser wurde mit 10 N NaOH bis pH = 9 behandelt, bevor 1,7 g (12 mmol) Methyliodid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde für 48 h bei 80°C unter gelegentlicher Zugabe von NaOH, um pH = 9 zu halten, erhitzt. Nach der Entfernung aller flüchtigen Bestandteile wurde konz. HCl zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in Methanol aufgenommen und Umkehrphasen-HPLC-Reinigung unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen, wodurch nach der Eindampfung der Produktfraktionen 323 mg (34%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (m/e): 233,0 (MH–, 100%).
  • Beispiel O
  • 2-Chlor-5-ethansulfonyl-benzoesäure
    Figure 00510001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-sulfino-benzoesäure und Ethyliodid in 20 ml Ethanol/20 ml Wasser synthetisiert und in 27%iger Ausbeute erhalten.
    MS (m/e): 247,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel P
  • 2-Chlor-5-(propan-2-sulfonyl)-benzoesäure
    Figure 00510002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-sulfino-benzoesäure und 2-Iodpropan in 20 ml Isopropanol/20 ml Wasser synthetisiert und in 42%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 261,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel Q
  • 2-Chlor-5-cyclopropylmethansulfonyl-benzoesäure
    Figure 00520001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-sulfino-benzoesäure und Brommethyl-cyclopropan (+ katalytische Menge I2) in 20 ml Cyclopropylmethanol/20 ml Wasser synthetisiert und in 8%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 273,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel R
  • 2-Chlor-5-(propan-1-sulfonyl)-benzoesäure
    Figure 00520002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrenweise, die für die Synthese von 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-sulfino-benzoesäure und 1-Iodpropan in 20 ml Propanol/20 ml Wasser synthetisiert und in 3%iger Ausbeute erhalten.
    MS (m/e): 261,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel S
  • 2-Chlor-5-methylsulfamoyl-benzoesäure
    Figure 00520003
  • Ein Gemisch aus 1 g (4 mmol) 2-Chlor-5-sulfino-benzoesäure und 0,62 g (20 mmol) Methylamin in 10 ml Dioxan wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Eindampfung der flüchtigen Bestandteile wurden 15 ml 5N HCl zugegeben, und das Gemisch wurde 3 × mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch 0,724 g (72%) der Titelverbindung als amorpher weißer Feststoff erhalten wurden. MS (m/e): 248,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel T
  • 2-Chlor-5-ethylsulfamoyl-benzoesäure
    Figure 00530001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für 2-Chlor-5-methylsulfamoylbenzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-sulfino-benzoesäure und Ethylamin synthetisiert und in 78%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 262,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel U
  • 2-Chlor-5-isopropylsulfamoyl-benzoesäure
    Figure 00530002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für 2-Chlor-5-methylsulfamoyl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chloro-5-sulfino-benzoesäure und Isopropylamin synthetisiert und in 74%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 276,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel V
  • 2-Chlor-5-(cyclopropylmethyl-sulfamoyl)-benzoesäure
    Figure 00540001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für 2-Chlor-5-methylsulfamoylbenzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-sulfino-benzoesäure und Cyclopropylmethylamin synthetisiert und in 81%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 288,0 (MH–, 100%).
  • Beispiel W
  • 2-Chlor-5-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-benzoesäure
    Figure 00540002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für 2-Chlor-5-methylsulfamoylbenzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-sulfino-benzoesäure und Pyrrolidin synthetisiert und in 91%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 288,0 (MH–, 100%).
  • Beispiel X
  • 2-Chlor-5-(morpholin-4-sulfonyl)-benzoesäure
    Figure 00540003
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für 2-Chlor-5-methylsulfamoylbenzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-sulfino-benzoesäure und Morpholin synthetisiert und in 100%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 304,0 (MH–, 100%).
  • Beispiel Y
  • 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure
    Figure 00550001
  • Ein Gemisch aus 163,8 mg (0,7 mmol) 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure in 2 ml Pyrrolidin wurde für 16 h bei 100°C erhitzt. Nach der Eindampfung aller flüchtigen Bestandteile wurde der Rest in 2 ml Methanol/Ameisensäure 3/1 aufgenommen und Umkehrphasen-HPLC-Reinigung unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser-Gradienten unterzogen, wodurch nach der Eindampfung der Produktfraktionen 143,4 mg (77%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (m/e): 268,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel Z
  • 5-Ethansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure
    Figure 00550002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-(ethan-2-sulfonyl)-benzoesäure und Pyrrolidin synthetisiert und in 73%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 282,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AA
  • 5-(Propan-1-sulfonyl)-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure
    Figure 00560001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-(propan-2-sulfonyl)-benzoesäure und Pyrrolidin synthetisiert und in 63%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 296,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AB
  • 5-(Propan-2-sulfonyl)-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure
    Figure 00560002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-(propan-2-sulfonyl)-benzoesäure und Pyrrolidin synthetisiert und in 72%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 296,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AC
  • 5-Methylsulfamoyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure
    Figure 00560003
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-methylsulfamoylbenzoesäure und Pyrrolidin synthetisiert und in 45%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 283,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel AD
  • 5-Ethylsulfamoyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure
    Figure 00570001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-ethylsulfamoylbenzoesäure und Pyrrolidin synthetisiert und in 43%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 202,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AE
  • 5-Isopropylsulfamoyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure
    Figure 00570002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-isopropylsulfamoylbenzoesäure und Pyrrolidin synthetisiert und in 40%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 311,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AF
  • 5-(Cyclopropylmethyl-sulfamoyl)-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure
    Figure 00580001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-(cyclopropylmethylsulfamoyl)-benzoesäure und Pyrrolidin synthetisiert und in 38%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 323,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AG
  • 5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-benzoesäure
    Figure 00580002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-(methan-2-sulfonyl)-benzoesäure und Morpholin synthetisiert und in 80%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 284,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel AH
  • 5-Ethansulfonyl-2-morpholin-4-yl-benzoesäure
    Figure 00580003
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-(ethan-2-sulfonyl)-benzoesäure und Morpholin synthetisiert und in 77%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 298,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AI
  • 2-Morpholin-4-yl-5-(propan-2-sulfonyl)-benzoesäure
    Figure 00590001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-(isopropan-2-sulfonyl)-benzoesäure und Morpholin synthetisiert und in 53%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 312,1 (MH–, 100%).
  • Beispiel AJ
  • 5-Cyclopropylmethansulfonyl-2-morpholin-4-yl-benzoesäure
    Figure 00590002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-cyclopropylmethansulfonyl-benzoesäure und Morpholin synthetisiert und in 27%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 324,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AK
  • 2-Morpholin-4-yl-5-(propan-1-sulfonyl)-benzoesäure
    Figure 00600001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-(propan-2-sulfonyl)-benzoesäure und Morpholin synthetisiert und in 62%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 312,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AL
  • 5-Methylsulfamoyl-2-morpholin-4-yl-benzoesäure
    Figure 00600002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-methylsulfamoylbenzoesäure und Morpholin synthetisiert und in 40%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 299,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AM
  • 5-Ethylsulfamoyl-2-morpholin-4-yl-benzoesäure
    Figure 00600003
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-ethylsulfamoyl-ben zoesäure und Morpholin synthetisiert und in 42%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 313,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AN
  • 5-Isopropylsulfamoyl-2-morpholin-4-yl-benzoesäure
    Figure 00610001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-isopropylsulfamoylbenzoesäure und Morpholin synthetisiert und in 38%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 327,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AO
  • 5-(Cyclopropylmethyl-sulfamoyl)-2-morpholin-4-yl-benzoesäure
    Figure 00610002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-(cyclopropylmethylsulfamoyl)-benzoesäure und Morpholin synthetisiert und in 33%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 339,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AP
  • 2-Morpholin-4-yl-5-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-benzoesäure
    Figure 00620001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-benzoesäure und Morpholin synthetisiert und in 34%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 339,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel AQ
  • 5-(Morpholin-4-sulfonyl)-2-morpholin-4-yl-benzoesäure
    Figure 00620002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-(morpholin-1-sulfonyl)-benzoesäure und Morpholin synthetisiert und in 22%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 355,2 (MH–, 100%).
  • Beispiel 123
  • 4-Fluor-2-[4-(5-methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril
  • Ein Gemisch aus 13,6 mg (0,05 mmol) 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure, 15,7 mg (0,06 mmol) 2-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril (Org. Proc. Res. Dev. 1999, 460), 17,9 mg (0,06 mmol) TBTU und 43 μl (0,25 mmol) DIPEA in 1 ml DMF wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 100 μl Ameisensäure wurde das Gemisch präparativer HPLC-Reinigung mit Umkehrphase unter Elution mit einem Acetonitril/Wasser- Gradienten unterzogen, wodurch nach der Eindampfung der Produktfraktionen 10,6 mg (33%) der Titelverbindung erhalten wurden. MS (m/e): 457,2 (MH+, 100%)
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 123 beschrieben ist, wurden weitere Derivate aus Säurederivaten und Piperazinderivaten synthetisiert, und diese umfassen die Beispiele 123 bis 173 in Tabelle 1.
  • Beispiel 174
  • 1-(4-{4-[2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon
  • Ein gerührtes Gemisch aus 150 mg (0,39 mmol) 1-{3-Fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoyl)piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon, 200 mg (2,0 mmol) 1-Methylpiperazin in 4 ml THF wurde bei 80°C für 1 h erhitzt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, der Niederschlag isoliert, getrocknet und durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit Heptan/AcOEt als Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als ein hellgelbes Pulver erhalten, MS (m/e): 471,2 (MH+, 100%).
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 174 beschrieben ist, wurden weitere Derivate aus 1-{3-Fluor-4-[4-(2-fluor-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon und Aminen synthetisiert, und diese umfassen die Beispiele 174 bis 176 in Tabelle 1.
  • Beispiel AR
  • 4-(2-Fluor-4-methyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00630001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel G beschrieben ist, aus N-Boc-piperazin und 4-Brom-3-fluortoluol hergestellt (40%ige Ausbeute, gelbes Öl, MS (m/e): 295,2 (M+H+, 100%).
  • Beispiel AS
  • 1-(2-Fluor-4-methyl-phenyl)-piperazin
    Figure 00640001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel D/Schritt 2 beschrieben ist, hergestellt (99%ige Ausbeute, gelbes Öl, MS (m/e): 195,3 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 177
  • [4-(2-Fluor-4-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel 46 beschrieben ist, aus 1-(2-Fluor-4-methyl-phenyl)-piperazin und 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid hergestellt (70%ige Ausbeute, gelbes Öl, MS (m/e): 429,2 (M+H+, 100%)).
  • Beispiel AT
  • (5-Amino-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
    Figure 00640002
  • Zu einer Lösung aus (2-Morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Herstellung, die in Beispiel 57 beschrieben ist, 150 mg, 0,323 mmol) in Methanol (3 ml) wurde Pd/C 10% (6,9 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde unter einem atmosphärischen Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat (0-100% in 20 Minuten)), wodurch die Titelverbindung (111 mg, 79%ige Ausbeute) als gelber Feststoff erhalten wurde, MS (m/e): 435,2 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 178
  • (2-Morpholin-4-yl-5-tetrazol-1-yl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Eine Suspension aus (5-Amino-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (50 mg, 0,115 mmol) in Essigsäure (1 ml) wurde auf 75°C unter Stickstoff erhitzt, und dann wurde Triethylorthoformiat (36,76 μl, 0,34 mmol) langsam zugegeben. Nach 1 Stunde wurde Natriumazid (22,4 mg, 0,34 mmol) portionsweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 75°C für 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit einer 1N-NaOH-Lösung basisch gemacht. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde auf Kieselgel: Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 0% zu 60% chromatographiert (10 Minuten), wodurch die Titelverbindung (29 mg, 52%) als gelber Feststoff erhalten wurde, MS (m/e): 488,2 (M+H+, 100%).
  • Beispiel AU
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-chlor-N-methyl-benzolsulfonamid
    Figure 00650001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel K/Schritt 2 beschrieben ist, aus 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und 2-Chlor-5-methylsulfamoyl-benzoesäure (CAS: 68901-09-7; BE 620741 ) hergestellt (69%, hellgelber Schaum, MS (m/e): 452,1 (M-H, 100%)).
  • Beispiel 179
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-morpholin-4-yl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 1 beschrieben ist, aus 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-chlor-N-methyl-benzolsulfonamid und Morpholin hergestellt (58%, hellgelber Feststoff, MS (m/e): 503,1 (M-H, 100%)).
  • Beispiel AV
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-chlor-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
    Figure 00660001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel K/Schritt 2 beschrieben ist, aus 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und 2-Chlor-5-dimethylsulfamoyl-benzoesäure (CAS: 37088-27-0; BE 620741 ) hergestellt (64%, hellgelber Schaum, MS (m/e): 468,1 (M+H+, 100%)).
  • Beispiel 180
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N,N-dimethyl-4-morpholin-4-yl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 1 beschrieben ist, aus 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-chlor-N,N-dimethyl-benzolsulfonamid und Morpholin hergestellt (60%, hellgelber Feststoff, MS (m/e): 519,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel AW
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-morpholin-4-yl-benzoesäure
    Figure 00670001
  • Eine Suspension aus 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-morpholin-4-yl-benzonitril (Beispiel 196, 469 mg, 1,07 mmol) in Ethanol (6 ml) und NaOH 2N (6 ml) wurde bei 85°C für 17 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 2N HCl angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung (0,47 g, 96%) als orangefarbener Feststoff erhalten wurde.
  • Beispiel 181
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-morpholin-4-yl-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel K/Schritt 2 beschrieben ist, aus 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-morpholin-4-yl-benzoesäure und Ammoniak hergestellt (10%, weißer Feststoff, MS (m/e): 455,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 182
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-morpholin-4-yl-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel K/Schritt 2 beschrieben ist, aus 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-morpholin-4-yl-benzoesäure und Methylamin hergestellt (43%, weißer Feststoff, MS (m/e): 469,3 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 183
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N,N-dimethyl-4-morpholin-4-yl-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel K/Schritt 2 beschrieben ist, aus 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-morpholin-4-yl-benzoesäure und Dimethylamin hergestellt (44%, gelber Feststoff, MS (m/e): 483,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 184
  • [4-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 1-(2-Chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin und 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid hergestellt (74%, gelber Feststoff, MS (m/e): 499,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel AX
  • 4-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00680001
  • Zu einem Gemisch aus Caesiumcarbonat (1,88 g, 5,7 mmol), Palladium(II)acetat (46,1 mg, 0,205 mmol), rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (192 mg, 0,31 mmol), tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (928 mg, 4,93 mmol) und 1-Brom-4-(trifluormethoxy)benzol (1 g, 4,11 mmol) wurde entgastes Toluol (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C für 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde über Kieselgel: Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 0-10% über 20 Minuten chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (180 mg, 13%) als gelber Feststoff erhalten wurde, MS (m/e): 347,4 (M+H, 100%).
  • Beispiel AY
  • 1-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-piperazin
    Figure 00690001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel D Schritt 2 beschrieben ist, aus 4-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt (44%, braunes Öl, MS (m/e): 247,1 (M+H, 100%)
  • Beispiel 185
  • (2-Morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 1-(4-Trifluormethoxy-phenyl)-piperazin und 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid hergestellt (74%, gelber Feststoff, MS (m/e): 481,2 (M+H, 100%)
  • Beispiel 186
  • 2-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-benzonitril und 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid hergestellt (69%, gelber Feststoff, MS (m/e): 490,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel AZ
  • 4-(4-Methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00690002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel AX beschrieben ist, aus 4-Bromphenylmethylsulfon und N-Boc-Piperazin hergestellt (31%, weißer Feststoff, MS (m/e): 241,2 (M-Boc, 100%)).
  • Beispiel BA
  • 1-(4-Methansulfonyl-phenyl)-piperazin
    Figure 00700001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel D Schritt 2 beschrieben ist, aus 4-(4-Methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt (99%, brauner Feststoff, MS (m/e): 241,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 187
  • [4-(4-Methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 1-(4-Methansulfonyl-phenyl)-piperazin und 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid hergestellt (76%, gelber Feststoff, MS (m/e): 475,1 (M+H, 100%)).
  • Beispiel BB
  • 4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00700002
  • Zu einem Gemisch aus Natrium-tert-butoxid (0,68 g, 6,9 mmol), Palladium(II)acetat (11 mg, 0,05 mmol), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (149 mg, 0,49 mmol), tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (1,1 g, 5,9 mmol) und 4-Chlor-2-fluorbenzotrifluorid (1 g, 4,94 mmol) wurde entgastes Toluol (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether verdünnt, filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde über Kieselgel: Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 0-10% über 15 Minuten chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (1,05 g, 61%) als weißer Feststoff erhalten wurde, MS (m/e): 349,2 (M+H, 100%).
  • Beispiel BC
  • 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin
    Figure 00710001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel D Schritt 2 beschrieben ist, aus 4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt (98%, brauner Feststoff, MS (m/e): 249,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 188
  • [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 1-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin und 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid hergestellt (62%, gelber Feststoff, MS (m/e): 483,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel BD
  • 1-(4-[4-(2-Fluor-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon
    Figure 00710002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel K Schritt 2 beschrieben ist, aus 4'-Piperazino-acetophenon und 2-Fluor-5-nitrobenzoesäure hergestellt (16%, gelber Feststoff, MS (m/e): 372,1 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 189
  • 1-(4-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 1 beschrieben ist, aus 1-(4-[4-(2-Fluor-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon und Morpholin hergestellt (85%, gelber Feststoff, MS (m/e): 439,3 (M+H, 100%)).
  • Beispiel BE
  • (2-Fluor-5-nitro-phenyl)-[4-(2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
    Figure 00720001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 2-Fluor-5-nitro-benzoylchlorid und 1-(2-Fluorphenyl)-piperazin hergestellt (52%, orangefarbener Feststoff, MS (m/e): 348,1 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 190
  • [4-(2-Fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 1 beschrieben ist, aus (2-Fluor-5-nitro-phenyl)-[4-(2-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon und Morpholin hergestellt (87%, gelber Feststoff, MS (m/e): 415,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel BF
  • (2-Fluor-5-nitro-phenyl)-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methanon
    Figure 00720002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 2-Fluor-5-nitro-benzoylchlorid und 1-Phenyl-piperazin hergestellt (70%, orangefarbener Feststoff, MS (m/e): 330,1 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 191
  • (2-Morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 1 beschrieben ist, aus (2-Fluor-5-nitro-phenyl)-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methanon und Morpholin hergestellt (87%, gelber Feststoff, MS (m/e): 397,3 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 192
  • [4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid und 4-Chlor-phenyl-piperazin hergestellt (orangefarbener Feststoff), MS (m/e): 449,2 (M+H, 100%).
  • Beispiel BG
  • 1-{4-[4-(5-Amino-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon
    Figure 00730001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel AT beschrieben ist, aus 1-{4-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon hergestellt (72%, gelber Feststoff, MS (m/e): 427,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 193
  • N-{3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-morpholin-4-yl-phenyl}- methansulfonamid
  • Zu einer Lösung aus 1-{4-[4-(5-Amino-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluorphenyl}-ethanon (50 mg, 0,12 mmol) und Triethylamin (33 μl, 0,234 mmol) in Dioxan (1,5 ml) wurde eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (15 mg, 0,13 mmol) in Dioxan (0,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gerührt. Der gelbe Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde über Kieselgel Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 0%-100% (5 Minuten) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (35 mg, 59%) als gelber Feststoff erhalten wurde, MS (m/e): 505,3 (M+H, 100%).
  • Beispiel BH
  • 5-Brom-2-morpholin-4-yl-benzoesäure
    Figure 00740001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel B Schritt 1 beschrieben ist, aus 5-Brom-2-fluorbenzoesäure und Morpholin hergestellt, außer daß das Gemisch bei 130°C für 48 Stunden erhitzt wurde (77%, weißer Feststoff), 1-H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8,45 (d), 7,74 (dxd, 7,33 (d).
  • Beispiel BI
  • 5-Brom-2-morpholin-4-yl-benzoylchlorid
    Figure 00750001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel B Schritt 2 beschrieben ist, aus 5-Brom-2-morpholin-4-yl-benzoesäure hergestellt (100%, gelbes Öl, MS (m/e): 305,0 (M+H, 100%)).
  • Beispiel BJ
  • 1-{4-[4-(5-Brom-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon
    Figure 00750002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 5-Brom-2-morpholin-4-yl-benzoylchlorid und 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon hergestellt (94%, gelber Schaum, MS (m/e): 490,3 (M+, 100%)).
  • Beispiel 194
  • 1-{4-[4-(5-Acetyl-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon
  • Zu einer Suspension aus 1-{4-[4-(5-Brom-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluorphenyl}-ethanon (160 mg, 0,33 mmol) in Toluol (2 ml) wurden PdCl2(PPh3)2 (5 mg, 0,0065 mmol) und Tributyl(1-ethoxyvinyl)zinn (125 μl, 0,36 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100°C für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, und 2N HCl (0,55 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und 10%ige wässerige KF-Lösung wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und filtriert. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, fil triert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Gummi wurde auf Kieselgel, Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 0%-50% (10 Minuten) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (15 mg, 10%) als weißer Feststoff erhalten wurde, MS (m/e): 454,2 (M+H, 100%).
  • Beispiel BK
  • 5-Methylsulfanyl-2-morpholin-4-yl-benzoesäure
    Figure 00760001
  • Ein Gemisch aus 2-Chlor-5-(methylthio)-benzoesäure (1 g, 4,7 mmol), Morpholin (620 μl, 7,1 mmol), Kaliumcarbonat (1,05 g, 7,6 mmol) und Kupfer (24 mg, 0,38 mmol) in Pentanol (6 ml) wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 100°C erhitzt und für 40 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest wurde in Wasser aufgenommen und auf pH 2 angesäuert. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde über Kieselgel: Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 0-20% über 15 Minuten chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl (120 mg, 10%) erhalten wurde, MS (m/e): 252,1 (M-H, 100%).
  • Beispiel 195
  • 1-{3-Fluor-4-[4-(5-methylsulfanyl-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel K Schritt 2 beschrieben ist, aus 5-Methylsulfanyl-2-morpholin-4-yl-benzoesäure und 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon hergestellt (8%, weißer Feststoff), MS (m/e): 458,2 (M+, 100%).
  • Beispiel 196
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-morpholin-4-yl-benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 1 beschrieben ist, aus 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-brom-benzonitril (Beispiel L) und Morpholin hergestellt (71%, weißer Feststoff), MS (m/e): 437,2 (M+H, 100%).
  • Beispiel 197
  • 1-{3-Fluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 1 beschrieben ist, aus 1-{4-[4-(2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon (Beispiel K) und Morpholin hergestellt (57%, weißer Feststoff), MS (m/e): 490,2 (M+H, 100%).
  • Beispiel BL
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-chlor-benzolsulfonamid
    Figure 00770001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel K/Schritt 2 beschrieben ist, aus 1-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenyl)-ethanon und 2-Chlor-5-sulfamoyl-benzoesäure hergestellt (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100, 106) (42%, weißer Feststoff), MS (m/e): 438,1 (M-H, 100%).
  • Beispiel 198
  • 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-morpholin-4-yl-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 1 beschrieben ist, aus 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-4-chlor-benzolsulfonamid und Morpholin hergestellt (39%, gelber Feststoff), MS (m/e): 489,4 (M-H, 100%).
  • Beispiel 199
  • 1-{3-Fluor-4-[4-(5-imidazol-1-yl-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon
  • In ein Rohr wurden nacheinander 1-{4-[4-(5-Brom-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon (Beispiel BJ, 0,05 g, 0,1 mmol), Imidazol (8,4 mg, 0,12 mmol), Caesiumcarbonat (70 mg, 0,21 mmol), CuI (4 mg, 0,02 mmol), 1,10-Phenanthrolin (7,3 mg, 0,04 mmol) und Dioxan (0,2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon bei 120°C für 12 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser/Ethylacetat gequencht. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde über Kieselgel: Elutionsmittel: CH2Cl2/Methanol: 0-5% chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurde (20 mg, 40%), MS (m/e): 478,4 (M+H, 100%).
  • Beispiel 200
  • [4-(2,4-Difluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid und 1-(2,4-Difluorphenyl)-piperazin hergestellt (87%, gelber Feststoff, MS (m/e): 433,4 (M+H, 100%)).
  • Beispiel BM
  • 4-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00780001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel AX beschrieben ist, aus 1-Brom-2-chlor-4-fluorbenzol und N-Boc-Piperazin hergestellt (10%, gebrochen weißer Feststoff, MS (m/e): 315,1 (M+H, 100%)).
  • Beispiel BN
  • 1-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-piperazin
    Figure 00790001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel D Schritt 2 beschrieben ist, aus 4-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt (91%, hellgelbes Öl, MS (m/e): 215,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 201
  • [4-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid und 1-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)-piperazin hergestellt (70%, gelber Feststoff, MS (m/e): 449,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel BO
  • (2-Chlor-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
    Figure 00790002
  • Zu einer Lösung aus 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure (102 mg, 0,43 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurden nacheinander TBTU (153 mg, 0,48 mmol), N-Ethyldiisopropylamin (0,28 ml, 2,17 mmol) und 1-(4-Trifluromethylphenyl)piperazin (ABCR F07741NB, [30459-17-7], 100 mg, 0,43 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde dann bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt, dann im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO2, 50 g, Heptan/Ethylacetat = 0 bis 100%), wodurch die Titelverbindung als farbloser Gummi erhalten wurde (170 mg, 0,38 mmol). MS (m/e): 464,3 (M+NH4 +, 100%).
  • Beispiel 202
  • 5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Zu einer Lösung aus (2-Chlor-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)piperazin-1-yl]-methanon (0,28 mmol, 130 mg) wurde Morpholin (0,5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 100°C für 48 Stunden gerührt, bevor es im Vakuum konzentriert wurde. Der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO2, 20 g, Heptan/EtOAc 0-100%), wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (118 mg, 85%). MS (m/e): 497,5 (M+H+, 100%).
  • Beispiel BP
  • rac-3-Methyl-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00800001
  • Zu einer Lösung aus 3-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,0 g, 5,3 mmol) und 1-Brom-4-trifluormethyl-benzol (1,0 g, 4,4 mmol) in Toluol (10 ml) wurden Natrium-tert-butylat (0,6 g, 6,2 mmol), 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl (31 mg, 89 mmol) und Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium-chloroform-Komplex (23 mg, 22 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 16 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO2, 70 g, Heptan/Ethylacetat 0-30%), wodurch die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten wurde (0,47 g, 31%). MS (m/e): 345,2 (M+H+, 100%).
  • Beispiel BQ
  • 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure
    Figure 00810001
  • (a) 2-Amino-5-methansulfonyl-benzoesäure
    Figure 00810002
  • Ein Gemisch aus 4,26 mmol 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure (siehe Beispiel K, Schritt 1), 0,39 mmol Kupferpulver und 10 ml Ammoniumhydroxid 25% wurde bei 125-130°C unter Rühren für 18 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit HCl 1N auf pH = 2 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (HV, 50°C, 1 Stunde), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 214,1 (M-H, 100%).
  • (b) 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure
    Figure 00810003
  • Zu einer Suspension aus 3,0 mmol 2-Amino-5-methansulfonyl-benzoesäure in einem Gemisch aus 1,7 ml Schwefelsäure und 1,7 ml Wasser wurde tropfenweise eine Lösung aus 3,92 mmol Natriumnitrit in 1,7 ml Wasser bei einer derartigen Rate zugegeben, daß die Temperatur 3°C nicht überschritt. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Eine Lösung aus 3,0 mmol KI in 1,7 ml Wasser wurde tropfenweise bei 0°C zugegeben. Die braune Suspension konnte sich auf RT erwärmen und wurde für 30 Minuten gerührt. Überschüssiges Iod wurde durch die Zugabe einiger Tropfen einer Natriumhydrogenosulfitlösung vernichtet. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (HV, 50°C, 1 Stunde), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 325,0 (M-H, 100%).
  • Beispiel BR
  • rac-(2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[3-methyl-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung aus rac-3-Methyl-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (95 mg, 0,27 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde in Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure (81 mg, 0,25 mmol), N-Ethyldiisopropylamin (0,29 ml, 1,7 mmol) und TBTU (99 mg, 0,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie (SiO2, 20 g, Heptan/EtOAc 0-100%) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten wurde (135 mg, 90%). MS (m/e): 553,1 (M+H+).
  • Beispiel 203
  • rac-(5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[3-methyl-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[3-methyl-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]methanon (50 mg, 0,09 mmol) wurde in Morpholin (2,0 ml) gegossen, und das Reaktionsgemisch wurde für 24 h bei 100°C gerührt, bevor es im Vakuum konzentriert wurde. Der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (SiO2, 20 g, Heptan/EtOAc 0-100%) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten wurde (43,5 mg, 94%). MS (m/e): 512,3 (M+H+).
  • Beispiel BS
  • rac-4-(2-Iod-5-methansulfonyl-benzoyl)-3-methyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00830001
  • Zu einer Lösung aus rac-3-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (350 mg, 1,75 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurden 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure (540 mg, 1,67 mmol), N-Ethyldiisopropylamin (1,8 ml, 10,5 mmol) und TBTU (630 mg, 1,92 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde durch Säulenchromatographie (SiO2, 20 g, Heptan/EtOAc 0-100%) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (400 mg, 45%). MS (m/e): 526,2 (M+NH4 +)
  • Beispiel BT
  • rac-4-(5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-3-methyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00830002
  • rac-4-(2-Iod-5-methansulfonyl-benzoyl)-3-methyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (400 mg, 0,78 mmol) wurde in Morpholin (5,0 ml) gegossen, und das Reaktionsgemisch wurde für 15 h bei 100°C gerührt, bevor es im Vakuum konzentriert wurde. Der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (SiO2, 20 g, Dichlormethan/Methanol = 0-5%) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurde (322 mg, 88%). MS (m/e): 468,3 (M+H+).
  • Beispiel 204
  • rac-(5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[2-methyl-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Zu einer Lösung aus rac-4-(5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-3-methyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (250 mg, 0,54 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, und der Rest wurde in Toluol (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden 1-Brom-4-trifluormethylbenzol (0,15 ml, 1,1 mmol), Natrium-tert-butylat (128 mg, 1,4 mmol), 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl (3,8 mg, 0,011 mmol) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-chloroform-Komplex (5,5 mg, 0,005 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 16 Stunden bei 80°C gerührt. Nach der Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2, 70 g, Dichlormethan/Methanol 0-5%) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (83 mg, 30%). MS (m/e): 512,3 (M+H+).
  • Tabelle 1
    Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Anmerkung: Beispiel 191 ist von der vorliegenden Erfindung nicht umfaßt. Es wurde als Referenzverbindung einbezogen.
  • Beispiel 205
  • 4-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzoesäurebutylester
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 46 beschrieben ist, aus 4-Piperazin-1-yl-benzoesäurebutylester (CAS: 86620-18-0) und 2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoylchlorid (Beispiel B) hergestellt (Ausbeute: 16%, MS (m/e): 497,3 (M+H, 100%)).
  • Beispiel BU
  • rac-2-(3-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-methansulfonyl-benzoesäure
    Figure 01190001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure (Beispiel Y) beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure und rac-Pyrrolidin-3-yl-methanol synthetisiert und in 39%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 298,1 (M-H, 100%).
  • Beispiel BV
  • 5-Methansulfonyl-2-piperidin-1-yl-benzoesäure
    Figure 01190002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure (Beispiel Y) beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure und Piperidin synthetisiert und in 78%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 282,0 (M-H+ 100%).
  • Beispiel BW
  • rac-2-(3-Hydroxy-piperidin-1-yl)-5-methansulfonyl-benzoesäure
    Figure 01200001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure (Beispiel Y) beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-methansulfonyl-benzoesäure und rac-3-Hydroxy-piperidin synthetisiert und in 9%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 298,1 (M-H 100%).
  • Beispiel BX
  • rac-2-(3-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure
    Figure 01200002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure (Beispiel S) beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-methylsulfamoyl-benzoesäure und rac-Pyrrolidin-3-yl-methanol synthetisiert und in 25%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 313,0 MH– (100%).
  • Beispiel BY
  • 5-Methylsulfamoyl-2-piperidin-1-yl-benzoesäure
    Figure 01200003
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure (Beispiel S) beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-methylsulfamoyl-benzoesäure und Piperidin synthetisiert und in 48%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 297,4 MH– (100%).
  • Beispiel BZ
  • rac-2-(3-Hydroxy-Piperidin-1-yl)-5-methylsulfamoyl-benzoesäure
    Figure 01210001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure (Beispiel S) beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-methylsulfamoyl-benzoesäure und rac-3-Hydroxy-Piperidin synthetisiert und in 15%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 312,9 (MH– 100%).
  • Beispiel CA
  • 2-Pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoyl-benzoesäure
    Figure 01210002
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure (Beispiel S) beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100, 106) und Pyrrolidin synthetisiert und in 19%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 269,4 (MH– 100%).
  • Beispiel CB
  • 2-Morpholin-4-yl-5-sulfamoyl-benzoesäure
    Figure 01220001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von 5-Methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoesäure (Beispiel S) beschrieben ist, aus 2-Chlor-5-sulfamoylbenzoesäure (CAS: 97-04-1; Basu; D.-G.; J. Indian Chem. Soc.; 16; 1939; 100, 106) und Morpholin synthetisiert und in 85%iger Ausbeute erhalten. MS (m/e): 285,1 (MH– 100%).
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 123 beschrieben ist, wurden weitere Derivat aus Säurederivaten und Piperazinderivaten synthetisiert, und diese umfassen die Beispiele 206-279 in Tabelle 2.
  • Tabelle 2
    Figure 01220002
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Beispiel CC
  • 3,4-Difluor-N-methyl-5-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfon amid
    Figure 01360001
  • (a) 5-Chlorsulfonyl-2,3-difluor-benzoesäure
  • 2,3-Difluor-benzoesäure (3 g) wurde zu einer Lösung aus Chlorsulfonsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Der resultierende feste Niederschlag wurde dann abfiltriert, im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als hellgrauer Feststoff (4,8 g, Smp. = 109-114°C, MS (EI): 256,0 (M+)) erhalten wurde, und diese wurde direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (b) 2,3-Difluor-5-methylsulfamoyl-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 5-Chlorsulfonyl-2,3-difluor-benzoesäure (400 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei –10°C eine Lösung aus Methylamin in Ethanol (8M) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei –10°C für 5 Minuten gerührt und über 1N NaOH-Lösung gegossen. Die wässerige Phase wurde mit Diethylether zweimal extrahiert und dann mit einer konzentrierten Lösung aus HCl angesäuert. Die wässerige Phase wurde dann 3 Mal mit einem Gemisch aus Dichlormethan:Ethanol (9:1) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert wodurch die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff (390 mg, Smp. = 191-194°C, MS (m/e): 250,1 (M-H, 100%)) erhalten wurde.
  • (c) 3,4-Difluor-N-methyl-5-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel BO durch die Umsetzung von 2,3-Difluor-5-methylsulfamoyl-benzoesäure und 1-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin hergestellt (ABCR F07741NB, [30459-17-7]), wodurch die Titelverbindung als hellgelber amorpher Feststoff erhalten wurde. (m/e): 462,1 (M-H, 100%).
  • Beispiel CD
  • 2,4-Difluor-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfon amid
    Figure 01370001
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel CC unter Verwendung von 3-Chlorsulfonyl-2,6-dfluor-benzoesäure [142576-91-8] hergestellt, wodurch die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten wurde, (m/e): 462,3 (M-H, 100%).
  • Beispiel 280
  • (5-Methansulfonyl-2-thiomorpholin-4-yl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 202 beschrieben ist, aus (2-Chlor-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Beispiel BO) und Thiomorpholin hergestellt, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde. MS (m/e): 514,5 (M+H, 100%).
  • Beispiel 281
  • 3-Fluor-N-methyl-4-morpholin-4-yl-5-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 202 beschrieben ist, aus 3,4-Difluor-N-methyl-5-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid (Beispiel CC) und Morpholin hergestellt, wodurch die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurde, MS (m/e): 531,1 (M+H, 100%).
  • Beispiel 282
  • 2-Fluor-N-methyl-4-morpholin-4-yl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 202 beschrieben ist, aus 2,4-Difluor-N-methyl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid (Beispiel CD) und Morpholin hergestellt, wodurch die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurde, MS (m/e): 529,3 (M+H, 100%).
  • Beispiel CE
  • 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluoressigsäure
    Figure 01380001
  • (a) 4-(4-Cyano-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-Piperazin (0,65 g) in DMA (20 ml) wurde langsam eine Lösung aus 2,3,4-Trifluorbenzonitril (0,49 g) in DMA (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,76 g) erhalten wurde.
  • (b) 2,3-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure
  • Zu einer Lösung aus 4-(4-Cyano-2,3-difluor-phenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,72 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde Trifluoressigsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung (0,63 g) erhalten wurde. MS (m/e): 224,3 (M+H+, 100%).
  • Beispiel CF
  • 2,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril-trifluor-essigsäure
    Figure 01390001
  • Beispiel CF wurde analog zu Beispiel CE unter Verwendung von 2,4,5-Trifluorbenzonitril hergestellt. MS (m/e): 224,3 (M+H+, 100%).
  • Beispiel CG
  • 3,5-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitriltrifluor-essigsäure
    Figure 01390002
  • Verbindung CG wurde analog zu Verbindung CE unter Verwendung von 3,4,5-Trifluorbenzonitril hergestellt. MS (m/e): 224,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel CH
  • 2,6-Difluor-4-piperazin-1-yl-benzonitriltrifluor-essigsäure
    Figure 01390003
  • Verbindung CH wurde analog zu Verbindung CE unter Verwendung von 2,4,6-Trifluorbenzonitril hergestellt. MS (m/e): 224,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel CI
  • 4-Piperazin-1-yl-6-trifluormethyl-pyrimidintrifluor-essigsäure
    Figure 01400001
  • Verbindung CI wurde analog zu Verbindung CE unter Verwendung von 4-Chlor-6-trifluormethyl-pyrimidin hergestellt [37552-81-1]. MS (m/e): 233,1 (M+H+).
  • Beispiel CJ
  • 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyrimidin
    Figure 01400002
  • (a) 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin
  • Zu einer Lösung aus (3-Dimethylamino-2-trifluormethyl-allyliden)-dimethyl-ammoniumchlorid ([176214-18-9], 0,60 g) in Acetonitril (10 ml) wurden 4-Benzyl-piperazin-1-carboxamidinhydrochlorid ([7773-69-5], 0,66 g) und Triethylamin (0,87 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde (0,79 g). MS (m/e): 323,4 (M+H+).
  • (b) 2-Piperazin-1-yl-5-trifluormethyl-pyrimidin
  • Zu einer Lösung aus 2-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-5-trifluormethyl-pyrimidin (0,63 g) in Methanol wurde Palladium-C (Degussa E101N; 5%) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C unter Wasserstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde (0,41 g). MS (m/e): 233,1 (M+H+).
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 123 beschrieben ist, wurden weitere Derivate aus Säurederivaten und Piperazinderivaten synthetisiert, und diese umfassen die Beispiele 283 bis 289 in Tabelle 3.
  • Tabelle 3
    Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Beispiel CK
  • (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
    Figure 01420002
  • Beispiel CK wurde analog zu Beispiel 123 aus 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure (Beispiel BQ) und 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) hergestellt. MS (m/e): 539,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel CL
  • 3-Fluor-4-[4-(2-iod-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril
    Figure 01430001
  • Beispiel CL wurde analog zu Beispiel 123 aus 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure (Beispiel BQ) und 3-Fluor-4-piperazin-1-yl-benzonitril ( WO 9625414 ) hergestellt. MS (m/e): 514,0 (M+H+, 100%).
  • Beispiel CM
  • [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-iod-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon
    Figure 01430002
  • Beispiel CM wurde analog zu Beispiel 123 aus 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure (Beispiel BQ) und 1-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) hergestellt. MS (m/e): 567,0 (M+H+, 100%).
  • Beispiel CN
  • [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-iod-5-methansulfonyl-phenyl)-methanon
    Figure 01430003
  • Beispiel CN wurde analog zu Beispiel 123 aus 2-Iod-5-methansulfonyl-benzoesäure (Beispiel BQ) und 1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin (Beispiel H) hergestellt. MS (m/e): 574,2 (M+NH4 +, 100%).
  • Beispiel CR
  • (5-Brom-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
    Figure 01440001
  • Beispiel CR wurde analog zu Beispiel 46 aus 5-Brom-2-morpholin-4-yl-benzoylchlorid (Beispiel BI) und 1-(4-Triuormethyl-phenyl)-piperazin (kommerziell) hergestellt. MS (m/e): 500,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 290
  • (2-Imidazol-1-yl-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 199 beschrieben ist, aus (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CK) und Imidazol hergestellt (20%, hellgrauer Feststoff, MS (m/e): 479,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 291
  • 5-Methansulfonyl-2-(2-methyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 199 beschrieben ist, aus (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CK) und 2-Methyl-imidazol hergestellt (10% Ausbeute, gelber Feststoff, MS (m/e): 493,1 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 292
  • [5-Methansulfonyl-2-(4-methyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 199 beschrieben ist, aus (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CK) und 4-Methyl-1H-imidazol hergestellt (32% Ausbeute, weißer Feststoff, MS (m/e): 493,4 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 293
  • [[5-(2-Cyclopropyl-imidazol-1-yl)-2-morpholin-4-yl-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 199 beschrieben ist, aus (5-Brom-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CR) und 2-Cyclopropyl-1H-imidazol hergestellt (CAS: 89532-38-7) (16% Ausbeute, weißer Feststoff, MS (m/e): 526,3 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 294
  • (5-Methansulfonyl-2-pyrazol-1-yl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • In ein Rohr wurden nacheinander (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CK, 0,1 g, 0,19 mmol), Pyrazol (15 mg, 0,223 mmol), Kaliumcarbonat (51 mg, 0,37 mmol), CuI (7 mg, 0,037 mmol), trans-1,2-Diaminocyclohexan (9 μl, 0,07 mmol) und Dioxan (0,4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon bei 120°C für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser/Dichlormethan gequencht. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde über Kieselgel: Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat: 0-5% chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als hellgraues Pulver erhalten wurde (19 mg, 21%), MS (m/e): 479,1 (M+H, 100%).
  • Beispiel 295
  • [5-Methansulfonyl-2-(3-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 294 beschrieben ist, aus (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CK) und 3-Methyl-1H-pyrazol hergestellt (15% Ausbeute, weißer Feststoff, MS (m/e): 493,5 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 296
  • [5-Methansulfonyl-2-(4-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 294 beschrieben ist, aus (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CK) und 4-Methyl-1H-pyrazol hergestellt (43% Ausbeute, weißer Feststoff, MS (m/e): 493,1 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 297
  • 3-Fluor-4-(4-[5-methansulfonyl-2-(4-methyl-pyrazol-1-yl)-benzoyl]-piperazin-1-yl}-benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 294 beschrieben ist, aus 3-Fluor-4-[4-(2-iod-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril (Verbindung CL) und 4-Methyl-1H-pyrazol hergestellt (20% Ausbeute, weißer Schaum, MS (m/e): 468,3 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 298
  • [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(4-methylpyrazol-1-yl)-phenyl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 294 beschrieben ist, aus [4-(2-Fluor-4-methansulfonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-iod-5-methansulfonyl-phenyl)methanon (Verbindung CM) und 4-Methyl-1H-pyrazol hergestellt (29% Ausbeute, gelber Schaum, MS (m/e): 521,3 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 299
  • [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-[5-methansulfonyl-2-(4-methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 294 beschrieben ist, aus [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-iod-5-methansulfonyl-phenyl)methanon (Verbindung CN) und 4-Methyl-1H-pyrazol hergestellt (30% Ausbeute, hellbrauner Feststoff, MS (m/e): 511,2 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 300
  • (5-Methansulfonyl-2-[1,2,4]triazol-1-yl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • In ein Rohr wurden nacheinander (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CK, 0,1 g, 0,19 mmol), 1,2,4-Triazol (11 mg, 0,155 mmol), Kaliumphosphat (71 mg, 0,326 mmol), CuI (7 mg, 0,037 mmol), (1R,2R)-Diaminomethylcyclohexan (2,3 mg, 0,015 mmol) und DMF (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon bei 120°C für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser/Dichlormethan gequencht. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde über Kieselgel: Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat: 0-100% chromatographiert, wodurch die Titelverbindung als hellgrauer Feststoff erhalten wurde (5 mg, 6%), MS (m/e): 480,4 (M+H, 100%).
  • Beispiel 301
  • (2-Cyclobutylamino-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Eine Lösung aus (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CK, 0,05 g, 0,09 mmol) und Cyclobutylamin (0,1 ml) in Dimethylacetamid wurde in einem Mikrowellenofen (180°) für 10 min erhitzt, bevor sie im Vakuum konzentriert wurde. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromato graphie gereinigt (SiO2, 5 g, Heptan/EtOAc 0-50%), wodurch die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (24 mg, 54%). MS (m/e): 482,5 (M+H+, 100%).
  • Beispiel 302
  • [2-(Cyclopropylmethyl-amino)-5-methansulfonyl-phenyl]-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 301 beschrieben ist, aus (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CK) und Cyclopropanmethylamin hergestellt (40% Ausbeute, weißer Schaum, MS (m/e): 482,5 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 303
  • (2-Isobutylamino-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 301 beschrieben ist, aus (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CK) und Isobutylamin hergestellt (49% Ausbeute, gebrochen weißer Schaum, MS (m/e): 484,5 (M+H, 100%)).
  • Beispiel 304
  • rac-{5-Methansulfonyl-2-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amino]-phenyl}-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der Verfahrensweise, die für Beispiel 301 beschrieben ist, aus (2-Iod-5-methansulfonyl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon (Verbindung CK) und Tetrahydrofurfurylamin hergestellt (28% Ausbeute, MS (m/e): 512,4 (M+H, 100%)).
  • Beispiel CO
  • 1-(6-Trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin
    Figure 01490001
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel H aus 5-Brom-2-trifluormethyl-pyridin [436799-32-5] hergestellt. MS (m/e): 232,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel CP
  • 1-(3-Fluor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin
    Figure 01490002
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel CE aus 2,3-Difluor-5-trifluormethyl-pyridin hergestellt ( EP 0104715 ). MS (m/e): 250,2 (MH+, 100%).
  • Beispiel CQ
  • 1-(6-Methyl-pyridin-3-yl)-piperazin
    Figure 01490003
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel H aus 5-Brom-2-methyl-pyridin hergestellt (kommerziell). MS (m/e): 178,1 (M+H+, 100%).
  • Beispiel CS
  • 5-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin
    Figure 01500001
  • (a) 5-Chlor-2-trifluormethyl-pyrimidin
  • Zu einer Lösung aus 38 mmol Trifluoracetamidin in 70 ml Acetonitril wurden 37,92 mmol ((Z)-2-Chlor-3-dimethylamino-allyliden)-dimethyl-ammoniumhexafluorphosphat (CAS: 291756-76-8), gefolgt von 45,5 mmol Triethylamin, zugegeben. Die gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, dann auf Wasser gegossen und 3 Mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 760 mmHg destilliert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 182,2 (M+, 100%).
  • (b) 4-(2-Trifluormethyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 0,26 mmol 5-Chlor-2-trifluormethyl-pyrimidin wurden zu 0,26 mmol Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 1,5 ml Dimethylacetamid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 150°C für 10 min in einem Mikrowellenofen gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch konzentriert, und der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (SiO2, Heptan/EtOAc) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. MS (m/e): 333,2 (M+H+, 100%).
  • (c) 5-Piperazin-1-yl-2-trifluormethyl-pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel H aus 4-(2-Trifluormethyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester hergestellt. MS (m/e): 233,0 (M+H+, 100%).
  • Beispiel CT
  • 3-Piperazin-1-yl-6-trifluormethyl-pyridazin
    Figure 01510001
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel CS (b-c) aus 3-Chlor-6-trifluormethyl-pyridazin (CAS: 258506-68-2) hergestellt. MS (m/e): 233,0 (M+H+, 100%).
  • Beispiel CU
  • Dimethyl-(4-piperazin-1-yl-[1,3,5]triazin-2-yl)-amin
    Figure 01510002
  • (a) 4-(4-Chlor-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 11 mmol 2,4-Dichlortriazin ( WO 02/083654 ) in 20 ml Acetonitril wurde abgekühlt und mit 11 mmol Triethylamin und 11 mmol N-BOC-Piperazin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 0°C, dann für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Zugabe von 100 ml Salzlösung und die Extraktion mit Ethylacetat ergaben das Rohprodukt, das durch Verreiben in Ethylacetat gereinigt wurde. MS (m/e): 300,3 (MH+, 100%).
  • (b) 4-(4-Dimethylamino-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung aus 2 mmol 4-(4-Chlor-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 15 ml 2M Dimethylamin in Methanol wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Konzentration und Reinigung durch Chromatographie (SiO2; Ethylacetat/Cyclohexan 1:1) ergaben die Titelverbindung als farblosen Feststoff. MS (m/e): 309,1 (MH+, 100%).
  • (c) Dimethyl-(4-piperazin-1-yl-[1,3,5]triazin-2-yl)-amin
  • Eine Lösung aus 1 mmol 4-(4-Dimethylamino-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 10 ml Dichlormethan wurde abgekühlt und mit 14 mmol Trifluoressigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C für 30 min erhitzt. Nach der Abkühlung wurden 50 ml 2M wässeriges Natriumhydroxid zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als gelbliches Öl erhalten wurde. MS (m/e): 267,0 (M+CH3COO+, 100%).
  • Beispiel CV
  • 5'-Trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl
    Figure 01520001
  • (a) 2-Brom-5-trifluormethyl-pyrazin
  • Zu einer Suspension aus 0,423 mmol Kupfer(II)bromid in THF (1 ml) wurden tropfenweise 0,51 mmol tert-Butylnitrit bei 0°C innerhalb von 2 Minuten zugegeben. 0,37 mmol 5-Trifluormethyl-pyrazin-2-ylamin (CAS: 69816-38-2; WO 9518097 ) in Lösung in THF (0,5 ml) wurden tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde, bei Raumtemperatur für 21 Stunden gerührt und mit Wasser gequencht. Die wässerige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert und bei Atmosphärendruck konzentriert. Der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (SiO2, Ether) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • (b) 5'-Trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel CS (b-c) aus 2-Brom-5-trifluormethyl-pyrazin hergestellt. MS (m/e): 233,0 (M+H+, 100%).
  • Gemäß der Verfahrensweise, die für die Synthese von Beispiel 123 beschrieben ist, wurden weitere Derivate aus Säurederivaten und Piperazinderivaten synthetisiert, und diese umfassen die Beispiele 305 bis 318 in Tabelle 4. Tabelle 4
    Figure 01530001
    Figure 01540001
    Figure 01550001
    Tablettenformulierung (Naßgranulierung)
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Tablette
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserfreie Lactose DTG 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
    4. mikrokristalline Cellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
  • Herstellungsverfahren:
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulate bei 50°C.
    • 3. Führen der Granulate durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Komprimieren auf einer geeigneten Presse.
  • Kapselformulierung
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Kapsel
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserhaltige Lactose 159 123 148 -
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
  • Herstellungsverfahren:
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01570001
    worin Ar unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder 6-gliedriges Heteroaryl ist, mit Ausnahme von unsubstituiertem Phenyl, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und worin die Aryl- und Heteroarylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10, substituiert sind; R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist; R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, (CR2)n-Hydroxy sind, wobei R Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, oder (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Heterocycloalkyl, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-Aryl sind oder R2 und R2' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch (CH2)n-Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei weitere Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist; R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy sind; R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist; R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält; R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist; R10 (C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder NR7R8 ist; R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist; n 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon, mit der Maßgabe, daß 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-(4-Morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin, 1-[2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-5-nitrobenzoyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinyl)benzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[5-[[Methyl(phenylmethyl)amino] sulfonyl]-2-(4-morpholinyl)benzoyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin und 1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin ausgeschlossen sind.
  2. Verbindung der Formel
    Figure 01590001
    worin Ar unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder 6-gliedriges Heteroaryl ist, mit Ausnahme von unsubstituiertem Phenyl, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und worin die Aryl- und Heteroarylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10, substituiert sind; R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist; R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C3-C6)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-heterocycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-C(O)-R9, (C1-C6)-Alkyl-CN, (C2-C6)-Alkyl-O-R13, (C2-C6)-Alkyl-NR7R8, Aryl oder 6-gliedriges Heteroaryl, das ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, (C1-C6)-Alkyl-aryl oder (C1-C6)-Alkyl-5- oder -6-gliedriges Heteroaryl, das ein, zwei oder drei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, wobei Aryl, Heterocycloalkyl und Heteroaryl unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy, substituiert sind oder R2 und R2' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weites Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-O-R13 substituiert sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei weitere Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist; R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 sind; R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist; R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält; R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist; R10 (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl-(C3-C6)-cycloalkyl oder NR7R8 ist; R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, oder (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist; R13 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon, mit der Maßgabe, daß 1-[2-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-5-nitrobenzoyl]-4-(methoxyphenyl)-piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-(4-Morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin, 1-[2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-5-nitrobenzoyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinyl)benzoyl]-piperazin, 1- [2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[5-[[Methyl(phenylmethyl)amino] sulfonyl]-2-(4-morpholinyl)benzoyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin und 1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin ausgeschlossen sind.
  3. Verbindung der Formel I-1 nach Anspruch 1,
    Figure 01610001
    worin R' Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10 ist; m 1, 2 oder 3 ist; R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist; R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, (CR2)n-Hydroxy sind, wenn R Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, oder (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2), Heterocycloalkyl, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-Aryl sind; R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6-Alkoxy sind; R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist; R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält; R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist; R10 (C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder NR7R8 ist; R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist; n 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  4. Verbindung der Formel I-1 nach Anspruch 3, wobei die Verbindung 1-(4-{4-[2-(Cyclopropylmethyl-amino)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-phenyl)- ethanon, 1-{4-[4-(2-Cyclohexylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 1-{4-[4-(2-Diethylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 1-{3-Fluor-4-[4-(2-isobutylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon, 1-{4-[4-(2-Cyclobutylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 1-{4-[4-(2-Cyclobutylamino-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 1-{4-[4-(2-Cyclopentylamino-5-nitro-benzoyl)-pipernzin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon oder 1-(4-{4-[2-(Allyl-methyl-amino)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-phenyl)-ethanon ist.
  5. Verbindung der Formel I-2 nach Anspruch 1
    Figure 01620001
    worin R' Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10 ist; m 1, 2 oder 3 ist; R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    Figure 01620002
    ein Heterocycloalkylring ist, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch (CH2)n-Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei weitere Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist; R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6-Alkoxy sind; R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist; R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält; R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist; R10 (C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder NR7R8 ist; R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist; n 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  6. Verbindung der Formel I-2 nach Anspruch 5, wobei die Verbindung 1-{4-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 1-{3-Fluor-4-[4-(5-nitro-2-pyrrolidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon, 1-{3-Fluor-4-[4-(5-nitro-2-piperidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon, 1-{4-[4-(2-Azepan-1-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 1-(3-Fluor-4-{4-[2-(2-methyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon, 1-(3-Fluor-4-{4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon, 1-(3-Fluor-4-{4-[2-(3-methyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon, 1-(3-Fluor-4-{4-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon, 1-(4-{4-[2-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-3-fluor-phenyl)-ethanon, 1-{3-Fluor-4-[4-(5-nitro-2-thiomorpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon, 1-(3-Fluor-4-{4-[2-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon, 1-{4-[4-(2-Azepan-1-yl-5-methansulfonyl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon, 1-{3-Fluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-pyrrolidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethanon, N-Methyl-4-pyrrolidin-1-yl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid, N-Methyl-4-morpholin-4-yl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid, 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzolsulfonamid, 1-(3-Fluor-4-{4-[2-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-5-nitro-benzoyl]-piperazin-1-yl}-phenyl)-ethanon, 2-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-5-trifluormethyl-benzonitril, 3-Fluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-piperidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, 2-Fluor-4-[4-(5-methansulfonyl-2-piperidin-1-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-benzonitril, [4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-piperidin-1-yl-phenyl)-methanon, [4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-piperidin-1-yl-phenyl)-methanon, 3-[4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzolsulfonamid, 3-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzolsulfonamid, 3-[4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-pyrrolidin-1-yl-benzolsulfonamid, 3-[4-(4-Acetyl-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid, 3-{4-(4-Cyano-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-2-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid, 3-[4-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid, N-Methyl-4-piperidin-1-yl-3-[4-(4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-benzolsulfonamid, 3-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid, 3-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-piperidin-1-yl-benzolsulfonamid, 3-[4-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-morpholin-4-yl-benzolsulfonamid oder 3-[4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-morpholin-4-yl-benzolsulfonamid ist.
  7. Verbindung der Formel I-3 nach Anspruch 1
    Figure 01650001
    worin hetaryl ein 6-gliedriges Heteroaryl ist, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10; R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist; R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff, (CR2)n-Hydroxy sind, wenn R Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, oder (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (CH2) (C3-C6)-Cycloalkyl, (CH2)n-Heterocycloalkyl, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n-Aryl sind; R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6-Alkoxy sind; R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist; R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält; R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist; R10 (C1-C6)-Alkyl, (CH2), (C3-C6)-Cycloalkyl oder NR7R8 ist; R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist; n 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  8. Verbindung der Formel I-4 nach Anspruch 1
    Figure 01660001
    worin hetaryl ein 6-gliedriges Heteroaryl ist, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy, substituiert durch Halogen, NR7R8, C(O)R9 oder SO2R10; R1 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist;
    Figure 01670001
    ein Heterocycloalkylring ist der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält, wobei die Ringe unsubstituiert oder durch (CH2)n-Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (CH2)n-O-(C1-C6)-Alkyl substituiert sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei weitere Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert ist; R3, R4 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6-Alkoxy sind; R5 NO2, CN, C(O)R9, S-(C1-C6)-Alkyl, SO2R10 oder NR11R12 ist; R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkylring bilden, der gegebenenfalls neben dem N-Atom ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S oder O, enthält; R9 Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder NR7R8 ist; R10 (C1-C6)-Alkyl, (CH2)n-(C3-C6)-Cycloalkyl oder NR7R8 ist; R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, C(O)-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl sind, oder zusammen mit dem N-Atom eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe bilden, die gegebenenfalls neben dem N-Atom ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und worin die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (CH2)n(C3-C6)-Cycloalkyl substituiert ist; n 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  9. Verbindung der Formel I-4 nach Anspruch 8, wobei die Verbindung 3-[4-(3-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-carbonyl]-N-methyl-4-morpholin-4-yl-benzolsulfonamid, (2-Morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon; 6-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nicotinonitril; [4-(3-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon; (2-Morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; (2-Morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; [4-(5-Brom-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon; [4-(6-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon; (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; 6-[4-(5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-benzoyl)-piperazin-1-yl]-nicotinonitril; (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; [4-(3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-methanon; [4-(5-Chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-methanon; (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; [4-(3-Fluor-5-trifluormehtyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-methanon; (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(6-methyl-pyridin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(5-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(2-trifluormethyl-pyrimidin-5-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-[4-(6-trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon; [4-(4-Dimethylamino-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(5-methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-methanon oder (5-Methansulfonyl-2-morpholin-4-yl-phenyl)-(5'-trifluormethyl-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-yl)-methanon ist.
  10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I oder ihres pharmazeutisch akzeptablen Salzes, wobei das Verfahren a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01690001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01690002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 01690003
    worin Z OH oder Halogen ist und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01700001
    mit einer Verbindung der Formel R2R2'NH zu einer Verbindung der Formel
    Figure 01700002
    worin X Halogen ist und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01700003
    mit einer Verbindung der Formel ArX zu einer Verbindung der Formel
    Figure 01700004
    worin X Halogen ist und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01710001
    mit Wasserstoff auf Pd/C zu einer Verbindung der Formel
    Figure 01710002
    worin die Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01710003
    mit einer Verbindung der Formel R14AX zu einer Verbindung der Formel
    Figure 01710004
    worin X Halogen ist, A -C(O)- oder -SO2- ist, R14 (C1-C6)-Alkyl ist und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder f) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01720001
    mit einer Verbindung der Formel R15C(OEt)3 zu einer Verbindung der Formel
    Figure 01720002
    worin R15 Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, oder (C3-C6)-Cycloalkyl ist und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder g) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01720003
    mit einer Base zu einer Verbindung der Formel
    Figure 01720004
    worin die Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder h) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01730001
    mit einer Verbindung der Formel R7R8NH zu einer Verbindung der Formel
    Figure 01730002
    worin die Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder i) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01730003
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01730004
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 01740001
    worin R (C1-C6)-Alkyl ist, R16 (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl ist und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, oder j) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01740002
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01740003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 01740004
    worin X CH oder N ist und der Heteroarylring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestsehend aus Imidazol, Pyrazol oder Triazol, R15 Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, substituiert durch Halogen, oder (C3-C6)-Cycloalkyl ist, und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, und nach Bedarf das Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umfaßt.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, hergestellt nach dem in Anspruch 10 beanspruchten Verfahren oder durch ein äquivalentes Verfahren.
  12. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindung(en) nach Anspruch 1 oder enthaltend 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-(4-Morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin, 1-[2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-5-nitrobenzoyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinyl)benzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[5-[[Methyl(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(4-morpholinyl)benzoyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin; 1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin; 1-{4-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon oder [4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
  13. Medikament nach Anspruch 12 zur Behandlung einer Krankheit, die auf dem Glycin-Aufnahmeinhibitor basiert.
  14. Medikament nach den Ansprüchen 12 und 13, wobei die Krankheit aus der Gruppe, bestehend aus Psychosen, Schmerz, Gedächtnis- und Lernfunktionsstörung, Schizophrenie, Demenz und anderen Krankheiten, bei denen kognitive Prozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsstörungen oder die Alzheimer-Krankheit, ausgewählt ist.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 und von 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-(4-Morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)phenyl]-piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin, 1-[2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-5-nitrobenzoyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-piperidinyl)benzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[5-nitro-2-(1-pyrrolidinyl)benzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[2-Fluor-4-(1-oxopropyl)phenyl]-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin, 1-[5-[[Methyl(phenylmethyl)amino]sulfonyl]-2-(4-morpholinyl)benzoyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin; 1-(4-Acetyl-2-fluorphenyl)-4-[2-(4-morpholinyl)-5-nitrobenzoyl]-piperazin; 1-{4-[4-(2-Morpholin-4-yl-5-nitro-benzoyl)-piperazin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-ethanon und [4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-(2-morpholin-4-yl-5-nitro-phenyl)-methanon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen, Schmerz, neurodegenerative Gedächtnis- und Lernfunktionsstörung, Schizophrenie, Demenz oder anderen Krankheiten, bei denen kognitive Prozesse beeinträchtigt sind, wie Aufmerksamkeitsstörungen oder die Alzheimer-Krankheit.
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