ES2332529T3 - Derivados de fenil-metanona y su empleo como inhibidores del transportador 1 de glicina. - Google Patents

Derivados de fenil-metanona y su empleo como inhibidores del transportador 1 de glicina. Download PDF

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ES2332529T3 ES06706263T ES06706263T ES2332529T3 ES 2332529 T3 ES2332529 T3 ES 2332529T3 ES 06706263 T ES06706263 T ES 06706263T ES 06706263 T ES06706263 T ES 06706263T ES 2332529 T3 ES2332529 T3 ES 2332529T3
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halogen
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Robert Narquizian
Roger David Norcross
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Abstract

Compuestos de la fórmula general Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)** en las que R1 es arilo, una amina cíclica o es OR11, SR11 o N(R12)2; R11 es alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R12 con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es NO2, CN o S(O)2-alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C16 sustituido por halógeno o es alcoxi C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi C1-6 o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno; R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo o juntos forman el grupo ceto =O; X1 es N o C-R''; X2 es N o C-R"; R'' es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno; R" es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi C1-6, ciano, COO-alquilo C1-6, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(O)2-amina cíclica; o R3 y R" o R4 y R'' o R" y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH2)1,2-O- o -O-(CH22,3- o -(CH2)2,3-O-, o n es el número 1 ó 2; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos en las que R1 es arilo, una amina cíclica o es OR11, SR11 o N(R12)2; R11 es alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R12 con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es NO2, CN o S(O)2-alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C16 sustituido por halógeno o es alcoxi C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi C1-6 o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno; R5/R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo o juntos forman el grupo ceto =O; X1 es N o C-R''; X2 es N o C-R"; R'' es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno; R" es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi C1-6, ciano, COO-alquilo C1-6, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(O)2-amina cíclica; o R3 y R" o R4 y R'' o R" y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH2)1,2-O- o -O-(CH22,3- o -(CH2)2,3-O-, o **(Ver fórmula)** n es el número 1 ó 2; y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de fenil-metanona y su empleo como inhibidores del transportador 1 de glicina.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general IA o IB
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1 
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en las que
R^{1}
es arilo, una amina cíclica o es OR^{11}, SR^{11} o N (R^{12})_{2};
R^{11}
es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{12}
con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo inferior;
R^{2}
es NO_{2}, CN o S(O)_{2}-alquilo inferior;
R^{3}
es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es alcoxi inferior;
R^{4}
es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi inferior o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno;
R^{5}/R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
X^{1}
es N o C-R';
X^{2}
es N o C-R'';
R'
es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno;
R''
es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi inferior, ciano, COO-alquilo inferior, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(O)_{2}-amina cíclica;
o
R^{3} y R'' o R^{4} y R' o R'' y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH_{2})_{1.2}-O- o -O-(CH_{2})_{2.3}- o -(CH_{2})_{2.3}-O-, o
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n
es el número 1 ó 2;
y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Los siguientes grupos de compuestos guardan relación con los compuestos de la fórmula I:
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en las que
R^{1}
es arilo, una amina cíclica o es OR^{11}, SR^{11} o N(R^{12})_{2};
R^{11}
es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{12}
con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo inferior;
R^{2}
es NO_{2}, CN o S(O)_{2}-alquilo inferior;
R^{3}
es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es alcoxi inferior;
R^{4}
es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi inferior o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno;
R^{5}/R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
R'
es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno;
R''
es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi inferior, ciano, COO-alquilo inferior, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(O)_{2}-amina cíclica;
o
R^{3} y R'' o R^{4} y R' o R'' y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH_{2})_{1.2}-O- o -O-(CH_{2})_{2.3}- o -(CH_{2})_{2.3}-O-, o
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n
es el número 1 ó 2;
y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a la utilización de los mismos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2
(GlyT-2).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5(4), 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S, y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000). Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28), 44-51, 1999).
A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina), que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatry 45, 668-679, 1999 y referencias que mencionan). Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999).
La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Wiley, NY, 1949; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999).
Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos no solo antipsicóticos, sino también de mejora cognitiva.
Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estrictina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA). El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato.
Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores, cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23(8), 367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transportadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo finos procesos gliales.
Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que permiten obtener transportadores con una homología del \sim50% en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d). Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b). El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el G1yT-2 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estrictina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol. 18, 13-20, 2001). Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-1 (Bergereon, R. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730-15734, 1998; Chen, L. y col., J. Neurophysiol., 89 (2), 691-703, 2003).
Los inhibidores de transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001), los trastornos psicóticos del ánimo, por ejemplo los trastornos depresivos graves, los trastornos de ánimo asociados con trastornos psicóticos, por ejemplo la manía o depresión aguda asociada con trastornos bipolares y los trastornos de ánimo asociados con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol. 67, 173-202, 2002), los trastornos autistas (Carlsson, M.L., J. Neural Transm. 105, 525-535, 1998), los trastornos cognitivos, tales como demencias, incluida la demencia resultante de la edad y la demencia senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en animales mamíferos, incluidos los humanos, los trastornos por déficit de atención y el dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572,
2001).
Por consiguiente, una mayor activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1 conduce a agentes que pueden tratar la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están alterados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I propiamente dichos, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores del NMDA mediante la inhibición del Glyt-1, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según con la invención y su producción. Se describe también el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o prevención de enfermedades tales como la psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de
Alzheimer.
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, el trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.
Además, la invención abarca todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 - 4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "cicloalquilo" indica un anillo carbonado saturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido por halógeno" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, ya definido antes para "alquilo" y en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno, por ejemplo CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CH_{2}Cl, CH_{2}CF_{2}CF_{3}, CH_{2}CF_{2}CHF_{2}, CF_{2}CHFCF_{3}, C(CH_{3})_{2}CF_{3}, CH(CH_{3})CF_{3} o CH(CH_{2}F)CH_{2}F. Son preferidos el CH_{2}CF_{3} y el CF_{3}.
El término "alcoxi inferior" indica un resto saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono ya definido antes y dicho resto está unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "amina cíclica" indica un grupo cíclico no aromático de 5 - 7 eslabones, que contiene por lo menos un átomo de N y además del átomo de N puede contener otro heteroátomo más, elegido entre N, O y S, por ejemplo pirrol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
El término "arilo" indica un resto hidrocarburo monovalente aromático cíclico, que consta de uno o varios anillos, en los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo el fenilo o el naftilo.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en los que R^{1} es OR^{11} y R^{2} es SO_{2}CH_{3}.
Los compuestos más preferidos de la fórmula I son los de la fórmula IA-4.
Son compuestos especialmente preferidos de este grupos, en los que por lo menos uno de R^{3}, R'', R^{4} y R' es halógeno, por ejemplo:
(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(7-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(7,8-dicloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona o
(8-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
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Son también preferidos los compuestos de este grupo, en los que por lo menos uno de R^{3}, R'', R^{4} y R' es alquilo sustituido por halógeno, por ejemplo:
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona,
(5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona o
(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona.
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Otros compuestos preferidos de este grupo, en los que por lo menos uno de R^{3}, R'', R^{4} y R' es CN, son por ejemplo:
2-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-carbonitrilo.
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Otros compuestos preferidos de este grupo, en los que por lo menos uno de R^{3}, R'', R^{4} y R' es alcoxi inferior, son por ejemplo:
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona.
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Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula IA-4 es el formado por aquellos, en los que R^{1} es S-alquilo inferior, por ejemplo:
(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropilsulfanil-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
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Son también preferidos los compuestos, en los que uno R^{3} y R'' o R^{4} y R' o R'' y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-CH_{2}-O- o
6
por ejemplo los compuestos siguientes:
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(11-metil-1,2,4,11-tetrahidro-pirido[4,3-a]carbazol-3-il)-metanona o
((4,9-dimetil-7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-meta-
nona.
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Un grupo preferido de compuestos es el formado por los compuestos de la fórmula IA-3, por ejemplo:
(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-(2-trifluormetil-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-metanona.
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Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por los procesos que se describen a continuación, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IIA o IIB
7
con un compuesto de la fórmula III
8
en presencia de un agente activador, por ejemplo el TBTU (tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio)
para obtener un compuesto de la fórmula IA o IB
9
en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente,
o
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b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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10 
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con un compuesto de la fórmula
R^{11}OH
opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo el Cu(I)I, y una base, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio,
para obtener un compuesto de la fórmula IA1 o IB1
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11 
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en la que X es halógeno, los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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12 
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con un compuesto de la fórmula
NH(R^{12})_{2}
o con una amina cíclica opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo el Cu(I)I, y una base, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio,
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para obtener compuesto de la fórmula IA10 o IB10
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en las que X es halógeno, R^{12} tiene el significado definido antes o los dos R^{12} junto con el átomo de N pueden formar una amina cíclica y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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con un compuesto de la fórmula
R^{11}X
en presencia de una base y opcionalmente en presencia de microondas
para obtener un compuesto de la fórmula IA1 o IB1
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en la que X es halógeno, mesilato o triflato y R^{11} es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o (CH_{2})_{n}-cicloalquilo; o
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e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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con un compuesto de la fórmula
R^{1} OH
en las condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de una fosfina para obtener un compuesto de la fórmula
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en la que los sustituyentes tienen los significados definidos antes.
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Los compuestos de la fórmula IIA o IIB son productos son productos comerciales o bien compuestos, cuya obtención se describe en la bibliografía química o que pueden obtener con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica.
Los compuestos de la fórmula III pueden obtenerse del modo siguiente:
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Esquema 1
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18 
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Por ejemplo, los compuestos de la fórmula IIIa, en la que R^{11} es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, pueden obtenerse por reacción de un compuesto halogenado de la fórmula VI con un alcohol de la fórmula R^{11}OH, opcionalmente en presencia de una sal de cobre, por ejemplo el Cu(I)Br, y una base, por ejemplo la trietilamina (esquema 1), a temperatura elevada.
Esquema 2
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Como alternativa, los compuestos de la fórmula IIIa, en la que R^{11}' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto hidroxi de la fórmula VII con un alcohol de la fórmula R^{11}OH, en las condiciones de la reacción de Mitsunobu en presencia de una fosfina, por ejemplo la trifenilfosfina o la difenil-2-piridilfosfina, y un azadicarboxilato de dialquilo, por ejemplo el azadicarboxilato de dietilo o el azodicarboxilato de di-tert-butilo, para obtener compuestos intermedios de la fórmula VIII, y después hidrolizándolos en presencia de una base acuosa, por ejemplo el hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio (esquema 2).
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Esquema 3
20 
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Los compuestos de la fórmula IIIb, en la que R^{11} es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, pueden obtenerse por reacción de un compuesto halogenado de la fórmula VI con un tiol de la fórmula R^{11}SH, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo el carbonato de cesio, carbonato potásico o el carbonato sódico (esquema 3), a temperatura elevada.
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Esquema 4
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Los compuestos de la fórmula IIIc, en la que R^{1} es una amina cíclica o NH(R^{12})_{2}, pueden obtenerse por reacción de un compuesto halogenado de la fórmula VI con una amina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo el carbonato de cesio, carbonato potásico o carbonato sódico (esquema 4), a temperatura elevada.
Los materiales de partida sustituidos por halógeno o sustituidos por hidroxi de la fórmula VI son productos comerciales o que ya son conocidos por la bibliografía química o que pueden obtenerse aplicando un gran número de métodos ya conocidos de la técnica.
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Aislamiento y purificación de los compuestos
El aislamiento y la purificación de los compuestos y productos intermedios descritos en esta solicitud puede efectuarse, si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o purificación, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de baja o de alta presión o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento se encontrarán con referencia a las obtenciones y ejemplos que siguen. Sin embargo, también es viable obviamente el uso de otros procedimientos equivalentes de separación o aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse por HPLC
quiral.
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Sales de compuestos de la fórmula I
Los compuestos de la fórmula I pueden ser básicos, por ejemplo en el caso en el que el resto R^{1} contenga un grupo básico, por ejemplo un resto amina alifática o aromática. En tal caso, los compuestos de la fórmula I podrán convertirse en la correspondiente sal de adición de ácido.
La conversión se lleva a cabo por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por ejemplo, la base libre se disuelve en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo el éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares y el ácido se añade en un disolvente similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente o puede sacarse de la solución con un disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las bases libres correspondiente por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco y similares.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina I (GlyT-1).
Los compuestos se investigan con arreglo a los métodos que se describen a continuación.
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Soluciones y materiales
Medio DMEM completo: mezcla nutriente F-12 (Gibco Life technologies), suero fetal bovino (FBS) al 5%, (Gibco Life technologies), penicilina/estreptomicina al 1% (Gibco Life technologies), higromicina: 0,6 mg/ml (Gibco Life technologies), glutamina 1 mM (Gibco Life technologies).
Tampón de absorción (UB): NaCl 150 mM, Hepes-Tris 10 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 1 mM, KCl 2,5 mM, MgSO_{4} 2,5 mM, (+)-D-glucosa 10 mM.
Células Flp-in^{TM}-CHO (Invitrogen nº de catálogo: R758-07) transfectadas de forma estable con cDNA de
mGlyT1b.
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Ensayo de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-1b)
En el día 1 se depositan en placas de cultivo de 96 hoyos las células de mamífero (Flp-in^{TM}-CHO), transfectadas con cDNA de mGlyT-1b, con una densidad de 40.000 células/hoyo en medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2, se aspira el medio y se lavan las células dos veces con tampón de absorción (UB). A continuación se incuban las células a 22ºC durante 20 min (i) sin competidor potencial, (ii) con glicina no radiactiva 10 mM, o (iii) con una concentración de un inhibidor potencial. Se utiliza un abanico de concentraciones del potencial inhibidor para generar datos para calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50% (p.ej. IC_{50}, la concentración de competidor que inhibe en un 50% la absorción de la glicina). Después se añade de inmediato una solución que contiene la glicina-[^{3}H] 60 nM (11-16 Ci/mmol) y glicina no radiactiva 25 \muM. Se incuban las placas con agitación suave y se interrumpe la reacción pos aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB enfriado con hielo. Se lisan las células con el líquido de centelleo, se agitan durante 3 horas y se realiza el recuento de la radiactividad de las células en un contador de centelleo.
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Los compuestos preferidos tienen un valor de IC_{50} (\muM) del GlyT-1 comprendido entre 0,040 y 0,500, tal como se indica en la tabla siguiente.
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22 
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Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyecta-
bles.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánico u orgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales y similares. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y
líquidos.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes y emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente
inertes.
Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, del trastorno cognitivo y de la enfermedad de Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 0,01 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I, o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria podrá administrarse en una dosis única o dividirse en varias subdosis, y, además, podrá rebasarse el límite superior indicado, si se considera indicado.
a) Formulación de tabletas (granulación húmeda)
23
1. Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2.
Se seca el granulado a 50ºC.
3.
Se pasa el granulado por un molino idóneo.
4.
Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
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b) Formulación de cápsulas
25
1. Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2.
Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3.
Se envasa en cápsulas adecuadas.
Parte experimental
Todos los materiales de partida son productos comerciales, o descritos en la bibliografía técnica (se indican los números de CA-Abstracts) o que pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica. Se emplean las abreviaturas siguientes.
TBTU = tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
DIPEA = etil-diisopropil-amina
Oxone® = peroximonosulfato potásico 2KHSO_{5} \cdot KHSO_{4} \cdot K_{2}SO_{4}.
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Ejemplo 1.1
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(2-trifluormetil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)-metanona
26
Se trata una solución de 0,23 mmoles de 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidina (CA [74737-17-7]; WO 2004/069162), 0,23 mmoles de ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1) y 1,1 mmoles de DIPEA en 5 ml de acetonitrilo con 0,25 mmoles de TBTU. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una hora, se concentra y se hidroliza con 5 ml de agua. Por extracción con acetato de etilo se obtiene un producto en bruto, que se purifica por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo), obteniéndose, después de la trituración en éter de dietilo, el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. Rendimiento = 83%.
EM (m/e): 444,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.2
Obtención de la [5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-(2-trifluormetil-7,8-dihidro-5H-pirido [4,3-d]pirimidin-6-il)-metanona
27
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]pirimidina (CA [74737-17-7]; WO 2004/069162) y del ácido 5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.3). EM (m/e): 498,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.3
Obtención de la [5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-(2-trifluormetil-7,8-dihidro-5H-pirido [4,3-d]pirimidin-6-il)-metanona
28
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]pirimidina (CA [74737-17-7]; WO 2004/069162) y del ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e): 498,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.4
Obtención de la (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-(2-trifluormetil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)-metanona 
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29 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4,3-d]pirimidina (CA [74737-17-7]; WO 2004/069162) y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo 2.5). EM (m/e): 462,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.5
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(2-trifluormetil-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-metanona 
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30 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (CA [741736-98-1]; WO 2004/069162) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 443,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.6
Obtención de [5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-(2-trifluormetil-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-metanona 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (CA [741736-98-1]; WO 2004/069162) y del ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e): 497,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.7
Obtención de la [5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-(2-trifluormetil-7,8-dihidro-5H-[1,6] naftiridin-6-il)-metanona 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (CA [741736-98-1]; WO 2004/069162) y del ácido 5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.3). EM (m/e): 497,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.8
Obtención de la (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-(2-trifluormetil-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-metanona 
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33 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato de la 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (CA [741736-98-1]; WO 2004/069162) y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo 2.5). EM (m/e): 461,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.9
Obtención del 6-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoil]-2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina-3-carboxilato de etilo 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato del 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina-3-carboxilato de etilo (CA [741736-90-3]; WO 2004/069162) y del ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e): 569,0 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo 1.10
Obtención del 6-[5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoil]-2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro- [1,6]naftiridina-3-carboxilato de etilo
35
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del clorhidrato del 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina-3-carboxilato de etilo (CA [741736-90-3]; WO 2004/069162) y del ácido 5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.3). EM (m/e): 569,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.11
Obtención de la [5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-(2-metoxi-7,8-dihidro-5H-pirido-[4,3-d]pirimidin-6-il)-metanona (a) 2-metoxi-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidina-6-carboxilato de tert-butilo
36
Se trata una mezcla de 8,0 mmoles de 3-dimetilamino-metileno-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (CA [157327-41-8]) y 10 mmoles de clorhidrato de O-metilisourea en 25 ml de etanol con 11 mmoles de trietilamina y 5 gotas de agua. Se mantiene la suspensión en ebullición a reflujo durante una noche, se concentra y se diluye con 100 ml de agua. Por extracción con acetato de etilo y cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/n-heptano 1:1) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillento. Rendimiento = 28%. EM (m/e): 266,3 (M+H^{+}).
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(b) 2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidina
37
Se disuelven 2 mmoles de 2-metoxi-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidina-6-carboxilato de tert-butilo en 15 ml de diclorometano y se añaden 10 mmoles de ácido trifluoracético. Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante 30 minutos, se concentra y se neutraliza por adición de una solución acuosa de carbonato sódico. Por extracción con acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en bruto, en forma de aceite parduzco. EM (m/e): 166,4 (M+H^{+}).
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(c) [5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-(2-metoxi-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)-metanona
38
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]-pirimidina y del ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e): 460,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.12
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (a) 2,2,2-trifluor-N-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-acetamida 
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39 
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Se añade lentamente durante 15 minutos y con agitación una solución de 14 mmoles de 2-(3-trifluormetilfenil)-etilamina en 10 ml de diclorometano sobre una solución enfriada con hielo de 42 mmoles de anhídrido trifluoracético en 10 ml de diclorometano. Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas más, después se vierte sobre 100 ml de agua. Se ajusta cuidadosamente el pH a 7 por adición de hidrogenocarbonato sódico sólido. Se seca la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, que solidifica en reposo. Rendimiento = 94%. EM (m/e): 284,1 (M-H^{+}).
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(b) 2,2,2-trifluor-1-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona y 2,2,2-trifluor-1-(8-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona 
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40 
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Se añaden lentamente 15 ml de ácido acético a 20 ml de ácido sulfúrico concentrado (97%); esta reacción es muy exotérmica. Se enfría a temperatura ambiente y se añaden 11 mmoles de 2,2,2-trifluor-N-[2-(3-trifluormetil-fenil)-etil]-acetamida y 16 mmoles de paraformaldehído. Se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre 100 ml de una mezcla de agua-hielo. Por extracción con acetato de etilo se obtiene el producto en bruto, que consta de una mezcla de los dos regioisómero epigrafiados. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/ciclohexano 1:9) se obtiene la 2,2,2-trifluor-1-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona como fracción que se eluye con mayor rapidez. Rendimiento en sólido incoloro = 43%. EM (m/e): 297,1 (M-H^{+}).
El compuesto que tiene un tiempo de elución mayor es la 2,2,2-trifluor-1-(8-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona. Sólido incoloro. Rendimiento = 30%. EM (m/e): 297,1 (M+H^{+}).
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(c) 6-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
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41 
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Se trata una solución de 4 mmoles de la 2,2,2-trifluor-1-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona en 12 ml de etanol con 11 ml de hidróxido sódico acuoso 2M. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentra, se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillento. Rendimiento = 83%. EM (m/e): 202,2 (M+H^{+}).
(d) (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
42
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1).
EM (m/e): 442,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.13
Obtención de la (5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
43
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-benzoico (ejemplo 2.4). EM (m/e): 469,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.14
Obtención de la [5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
44
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e): 496,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.15
Obtención de la (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
45
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (ejemplo 2.5). EM (m/e): 460,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.16
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(8-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (a) 8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
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46 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.12 (c) a partir de la 2,2,2-trifluor-1-(8-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona (ejemplo 1.12 (b)) y de hidróxido sódico. EM (m/e): 202,2 (M+H^{+}).
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(b) (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(8-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
47
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 460,1 (M+CH_{3}COO^{+}).
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Ejemplo 1.17
Obtención de [5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-(8-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
48
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 8-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e): EM (m/e): 496,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.18
Obtención de la (6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fe- nil]-metanona
49
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.2). EM (m/e): EM (m/e): 462,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.19
Obtención de la (6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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50 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 408,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.20
Obtención del 2-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-carbonitrilo 
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51 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [166398-34-1]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 399,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.21
Obtención de la (7-Dimetilamino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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52 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la dimetil-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-amina (CA [138276-84-3]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 417,4 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo 1.22
Obtención de [7-(4-cloro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona (a) 7-etoxicarboniloxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de etilo 
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53 
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Se enfría a 5ºC una solución de 20 mmoles de del 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ol y 140 mmoles de la trietilamina en 300 ml de tetrahidrofurano y se trata por goteo con 120 mmoles de formiato de cloroetilo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se hidroliza con 50 ml de agua y se extrae 3 veces con éter de dietilo. Se concentra la fase orgánica y se purifica la mezcla en bruto por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/ciclohexano 1:9), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Rendimiento = 54%.
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(b) 7-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de etilo 
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54 
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Se agita a temperatura ambiente durante 5 horas una mezcla de 11 mmoles de 7-etoxicarboniloxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de etilo, 14 mmoles de carbonato potásico, 0,6 ml de agua y 200 ml de etanol. Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye con 100 ml de agua y se ajusta el pH a 7 por adición de ácido clorhídrico diluido. Por extracción con éter de dietilo y purificación por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/ciclohexano 1:1) se obtiene el compuesto epigrafiado. Rendimiento = 92%.
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(c) 7-(4-cloro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de etilo 
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55 
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Se trata una solución de 10 mmoles de 7-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de etilo en 25 ml de N,N-dimetilformamida con 20 mmoles de carbonato potásico, se enfría a 5ºC y se le añaden 12,5 mmoles de bromuro de 4-clorobencilo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas, se interrumpe la reacción con agua y se extrae la mezcla 3 veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica, se concentra y se purifica por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo/ciclohexano 1:9), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Rendimiento = 71%.
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(d) Clorhidrato de la 7-(4-cloro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
56
Se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche una solución de 7,2 mmoles de 7-(4-cloro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de etilo en 100 ml de etanol y 35 ml de una solución acuosa 5M de hidróxido sódico. Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye con agua y se acidifica con ácido clorhídrico conc. Se separa el precipitado por filtración y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado. Rendimiento = 77%.
(e) [7-(4-cloro-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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57 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-(4-cloro-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 514,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.23
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[7-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
58
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-(morfolina-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [185059-05-6]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 523,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.24
Obtención de la (6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
59
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [1745-07-9]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 434,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.25
Obtención de la (7-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
60
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [82771-60-6]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 408,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.26
Obtención de la (7,8-Dicloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
61
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [61563-24-4]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 442,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.27
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(7-nitro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
62
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [42923-79-5]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 419,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.28
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[7-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
63
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [741674-53-3]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 536,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.29
Obtención de la (5-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
64
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 5-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [73075-43-1]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 408,0 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.30
Obtención de la (8-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
65
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [61563-33-5]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 408,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.31
Obtención de la (5,7-Dicloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
66
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [89315-56-0]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 442,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.32
Obtención de la (3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
67
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [473443-13-9]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 374,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.33
Obtención de la [6-(4-fluor-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
68
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-(4-fluor-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [620606-78-2]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 498,4 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.34
Obtención de la (6,9-dihidro-7H-[1,3]dioxolo[4,5-h]isoquinolin-8-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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69 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6,7,8,9-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-h]isoquinolina (CA [87091-23-4]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 418,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.35
Obtención de la (7-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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70 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [17680-55-6]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 454,2 ({Br^{81}}M+H^{+}), 452,1 ({Br^{79}}M+H^{+}).
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Ejemplo 1.36
Obtención de la (6,7-Dimetoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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71 
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6,7-dimetoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [57553-25-0]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 462,5 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo 1.37
Obtención de la (4,4-dietil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
72
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4,4-dietil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 460,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.38
Obtención de la [6-(3-fluor-benciloxi)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
73
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-(3-fluor-benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina ((CA [620606-74-8]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 498,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.39
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
74
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [110841-71-9]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 388,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.40
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
75
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [42923-77-3]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 404,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.41
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
76
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [42923-77-3]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 450,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.42
Obtención de la (4-etil-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
77
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4-etil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 432,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.43
Obtención de la (6,8-Dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
78
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6,8-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [88207-92-5]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 434,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.44
Obtención de 2-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-6,7-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-isoquinolin-4-ona
79
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6,7-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-isoquinolin-4-ona (CA [206763-75-9]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 448,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.45
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(5-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
80
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [103030-70-2]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 404,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.46
Obtención de la (5-benciloxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
81
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [189745-29-7]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 480,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.47
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(11-metil-1,2,4,11-tetrahidro-pirido[4,3-a]carbazol-3-il)-metanona
82
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir del 11-metil-2,3,4,11-tetrahidro-1H-pirido[4,3-a]carbazol y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 477,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.48
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
83
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [42923-76-2]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 388,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.49
Obtención del 2-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-7-carbonitrilo
84
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [149355-52-2]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 399,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.50
Obtención de la (7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
85
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 5,6,7,8-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolina (CA [94143-83-6]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 418,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.51
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(7-metoxi-5-fenil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
86
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-metoxi-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 480,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.52
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-metoxi-6,9-dihidro-7H-[1,3]dioxolo[4,5-h]isoquinolin-8-il)-metanona
87
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-[1,3]dioxolo-[4,5-h]isoquinolina (CA [110103-21-4]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 448,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.53
Obtención de la ((4,9-Dimetil-7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
88
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4,9-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 446,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.54
Obtención de la (4-fluor-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
89
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 4-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [537033-79-7]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 392,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.55
Obtención de la (3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
90
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (CA [635-46-1]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 373,3 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.56
Obtención de la (6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-dietilamino-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
91
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 2-dietilamino-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.6). EM (m/e): 421,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.57
Obtención de la (6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropilsulfanil-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
92
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 2-isopropilsulfanil-5-metano-sulfonil-benzoico (ejemplo 2.7). EM (m/e): 424,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.58
Obtención de la (6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona
93
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico (ejemplo 2.8). EM (m/e): 402,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.59
Obtención de la (6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
94
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (CA [33537-99-4]) y del ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.9). EM (m/e): 420,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.60
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
95
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (CA [120-15-0]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 404,2 (M+H^{+}).
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Ejemplo 1.61
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
96
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (CA [91-61-2]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 445,9 (M+CH3COOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.62
Obtención de la (7-cloro-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
97
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (CA [90562-35-9]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 408,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.63
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(7-trifluormetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
98
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 a partir de la 7-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (CA [450-62-4]) y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.1). EM (m/e): 500,1 (M+CH3
COOH).
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Ejemplo 2.1
Obtención del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (a) Ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico
99
A 99 mmoles de ácido 2-cloro-5-(metiltio) benzoico en 400 ml de metanol se les añaden a 0ºC 296 mmoles de Oxone® y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente (t.a.) durante 3,5 h. Se separa por filtración el precipitado y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se extrae el residuo 3 x con 400 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan 2 x con 300 ml de HCl 1N y con 300 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y se secan con MgSO_{4}. Por evaporación a presión reducida se obtiene el compuesto epigrafiado.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
(b) Ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico
100
Se calienta a 120ºC durante 16 h en un tubo sellado una mezcla de 2,13 mmoles de ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico, 0,64 mmoles de Cu (I) Br en 5 ml de NEt_{3} y 25 ml de isopropanol. Se eliminan con vacío los componentes volátiles y se recoge el residuo en 70 ml de HCl 1N. Se extrae con acetato de etilo, se reúnen las fracciones orgánicas, se secan y se concentran por evaporación, obteniéndose un residuo que se purifica por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua. Se concentran por evaporación las fracciones que contienen producto, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 257,0 (M-H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.2
Obtención del ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (a) rac-5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo
101
Se agita a 80ºc durante 48 horas una mezcla de 21,7 mmoles de 2-hidroxi-5-metanosulfonil-benzoato de metilo [68029-77-6], 32,5 mmoles de trifluor-metanosulfonato de 2,2,2-trifluor-1-metil-etilo [212556-43-9] y 43,4 mmoles de carbonato potásico en 87 ml de DMF. Se enfría la mezcla a t.a., se concentra con vacío, se recoge en agua y se agita durante 1 hora. Por filtración se obtiene el compuesto epigrafiado.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo
102
Se obtiene el compuesto epigrafiado por separación del rac-5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo mediante HPLC quiral (Chiralcel OD, 15% etanol/heptano, caudal: 35 ml, 220 nm, tiempo de retención: 86 min.).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico
103
Se obtiene a partir del 5-metanosuifonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo por saponificación con un exceso de NaOH 1N a 60º durante 15 minutos. Por acidificación de la mezcla reaccionante con HCl 1N se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 311,0 (M-H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.3
Obtención del ácido 5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (a) 5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo 
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104 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado por separación del rac-5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo mediante HPLC quiral (Chiralcel OD, 15 etanol/heptano, caudal: 35 ml, 220 nm, tiempo de retención: 74 min).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Ácido 5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
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Se obtiene este compuesto de modo similar al compuesto 2.2 (c) a partir del 5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoato de metilo. EM (m/e): 311,0 (M-H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.4
Obtención del ácido 5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-benzoico (a) Ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
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Se disuelve una solución del ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzoico (CAS: 51546-12-4; 2,5 g, 11,8 mmoles) en metanol (50 ml) y se enfría a 0ºC. Se le añade en porciones el Oxone® (21,9 g, 35,5 mmol) durante 5 minutos. Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 22 horas. Se filtra. Se vierte el líquido filtrado sobre agua (200 ml). Se extrae la fase acuosa con diclorometano (5x50 ml). Se reúnen los extractos, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran y se elimina el disolvente con vacío. Se agita el sólido con éter (30 ml), se filtra y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,96 g, 70%) en forma de sólido beige, EM (m/e): 232,9 (M-H^{+},
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Ácido 5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
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Se calienta a 100ºC durante 16 h una mezcla de 163,8 mg (0,7 mmoles) de ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico en 2 ml de morfolina. Después se evaporar todos los componentes volátiles se recoge el residuo en 2 ml de metanol/ácido fórmico = 3/1 y se somete a purificación por HPLC en fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado después de haber concentrado por evaporación las fracciones que contienen producto. EM (m/e): 284,1 (MH^{-}, 100%).
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Ejemplo 2.5
Obtención del ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico (a) Ácido 2-amino-5-metanosulfonil-benzoico 
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108 
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Se calienta a 125-130ºC durante 18 horas con agitación una mezcla de 4,26 mmoles del ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico, 0,39 mmoles de cobre en polvo y 10 ml de hidróxido amónico del 25%. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra. Se lava el sólido con metanol. Se concentra el líquido filtrado con vacío. Se acidifica el residuo con HCl 1N hasta pH = 2. Se lava el sólido resultante con agua y se seca (HV, 50ºC, 1 hora), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 214,1 (M-H^{+}, 100%).
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(b) Ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico 
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109 
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A una suspensión de 3,0 mmoles del ácido 2-amino-5-metanosulfonil-benzoico en una mezcla de 1,7 ml de ácido sulfúrico y 1,7 ml de agua se le añade por goteo una solución de 3,92 mmoles de nitrito sódico en 1,7 ml de agua de tal manera que la temperatura no rebase los 3ºC. Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Se añade por goteo a 0ºC una solución de 3,0 mmoles de KI en 1,7 ml de agua. Se deja calentar a t.a. la solución marrón y se agita durante 30 minutos. Se destruye el exceso de yodo por adición de unas pocas gotas de una solución de hidrogenosulfito sódico. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca (alto vacío, 50ºC, 1 hora), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 325,0 (M-H, 100%).
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(c) Ácido 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxílico 
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110 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 60 horas una mezcla de 15 mmoles de ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico, 31 mmoles de ácido fenilborónico, 45 mmoles de carbonato sódico y 34 mg de acetato de paladio (II) en 100 ml de agua. Se acidifica la mezcla reaccionante mediante la adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica, se concentra y se cristaliza el residuo en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,87 g, 91%) en forma de sólido ligeramente amarillo, EM (m/e): 275,0 (M-H^{+}, 100%).
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Ejemplo 2.6
Obtención del ácido 2-dietilamino-5-metanosulfonil-benzoico 
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111 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,0 g del ácido 2-fluor-5-metanosulfonil-benzoico (CA 247569-56-8; WO 2005/01453) en 30 ml de dietilamina y se mantienen en reflujo durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con agua, se acidifica por adición de ácido clorhídrico diluido y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el compuesto epígrafiado en forma de sólido ligeramente parduzco. EM (m/e): 272,1 (M+H^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.7
Obtención del ácido 2-isopropilsulfanil-5-metanosulfonil-benzoico
112 
\vskip1.000000\baselineskip
a) Ácido 2-fluor-5-metilsulfanil-benzoico
113
Se obtiene el compuesto epígrafiado con arreglo al procedimiento descrito en: Journal of Organometallic Chemistry 419(1-2), 1-8, 1991.
b) Ácido 2-fluor-5-metanosulfonil-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 2,68 mmoles del ácido 2-fluor-5-metanosulfanil-benzoico en 5 ml de metanol se le añaden a 0ºC 8,05 mmoles de Oxone® y se mantiene la mezcla en agitación a t.a. durante 72 h. Se separa por filtración el precipitado y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se trata el residuo con agua y se extrae 3 veces con 400 ml de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Por evaporación a presión reducida se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 79%). EM (m/e): 217,2 (M-H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Ácido 2-isopropilsulfanil-5-metanosulfonil-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4,58 mmoles del ácido 2-fluor-5-metanosulfonil-benzoico en 6 ml de N,N-dimetilacetamida se le añaden 15,2 moles de carbonato de cesio y 10,1 mmoles de 2-propanotiol y se agita la mezcla a 90ºC durante 3 h. Después se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se acidifica a pH = 1 por adición de ácido clorhídrico, a continuación se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de líquido ligeramente amarillo que se usa en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento: 99%). El-EM (m/e): 274,1 (M^{+}, 35%), 232,1 ([M-C_{3}H_{6}]^{+}, 30%, 214,1 (M-C_{3}H_{6}-H_{2}O)^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.8
Obtención del ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido 2-fluor-5-nitrobenzoico (4,86 g, 26,2 mmol) en dioxano (50 ml) se le añade morfolina (11,5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve el residuo en agua y se acidifica la mezcla con HCl 2N. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6,2 g, 93%) en forma de sólido amarillo. EM (m/e): 251,2 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.9
Obtención del ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene este compuesto (CA 845616-03-7) del modo descrito en WO 2005/014563. EM (m/e): 269,1 (MH^{-}, 89%).

Claims (24)

1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R^{1}
es arilo, una amina cíclica o es OR^{11}, SR^{11} o N(R^{12})_{2};
R^{11}
es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{12}
con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2}
es NO_{2}, CN o S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};
R^{3}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{16} sustituido por halógeno o es alcoxi C_{1-6};
R^{4}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi C_{1-6} o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno;
R^{5}/R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
X^{1}
es N o C-R';
X^{2}
es N o C-R'';
R'
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno;
R''
es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi C_{1-6}, ciano, COO-alquilo C_{1-6}, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(O)_{2}-amina cíclica;
o
R^{3} y R'' o R^{4} y R' o R'' y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH_{2})_{1.2}-O- o -O-(CH_{2}_{2.3}- o -(CH_{2})_{2.3}-O-, o
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
n
es el número 1 ó 2;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\newpage
2. Compuestos de la fórmula IA-1 y IB-1 según la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R^{1}
es arilo, una amina cíclica o es OR^{11}, SR^{11} o N(R^{12})_{2};
R^{11}
es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{12}
con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2}
es NO_{2}, CN o S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};
R^{3}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno o es alcoxi C_{1-6};
R^{4}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi C_{1-6} o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno;
R^{5}/R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
n
es el número 1 ó 2;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula IA-2 y IB-2 según la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R^{1}
es arilo, una amina cíclica o es OR^{11}, SR^{11} o N(R^{12})_{2};
R^{11}
es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6};
R^{12}
con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2}
es NO_{2}, CN o S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};
R^{3}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno o es alcoxi C_{1-6};
R^{4}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi C_{1-6} o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno;
R^{5}/R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
R'
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno;
o
R^{4} y R' junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH_{2})_{1.2}-O- o -O-(CH_{2})_{2.3}- o -(CH_{2})_{2.3}-O, o
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
n
es el número 1 ó 2;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula IA-3 y IB-3 según la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R^{1}
es arilo, una amina cíclica o es OR^{11}, SR^{11} o N(R^{12})_{2};
R^{11}
es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R^{12}
con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2}
es NO_{2}, CN o S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};
R^{3}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno o es alcoxi C_{1-6};
R^{4}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi C_{1-6} o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno;
R^{5}/R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
R''
es hidrógeno, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi C_{1-6}, ciano, COO-alquilo C_{1-6}, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(O)_{2}-amina cíclica;
o
\newpage
R^{3} y R'' o R'' y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH_{2})_{1.2}-O- o -O-(CH_{2})_{2.3}- o -(CH_{2})_{2.3}-O-, o
124
n
es el número 1 ó 2;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula IA-4 y IB-4 según la reivindicación 1,
125
en las que
R^{1}
es arilo, una amina cíclica o es OR^{11}, SR^{11} o N(R^{12})_{2};
R^{11}
es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3-6};
R^{12}
con independencia de su aparición significa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{2}
es NO_{2}, CN o S(O)_{2}-alquilo C-{1-6},
R^{3}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno o es alcoxi C_{1-6};
R^{4}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno, amina no cíclica, alcoxi C_{1-6} o benciloxi, opcionalmente sustituido por halógeno;
R^{5}/R^{6} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilo o juntos forman el grupo ceto =O;
R'
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno;
R''
es hidrógeno, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno, halógeno, nitro, alcoxi C_{1-6}, ciano, COO-alquilo C_{1-6}, benciloxi opcionalmente sustituido por halógeno o S(O)_{2}-amina cíclica;
o
R^{3} y R'' o R^{4} y R' o R'' y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-(CH_{2})_{1.2}-O- u -O-(CH_{2})_{2.3}- o -(CH_{2})_{2.3}-O-, o
126
n
es el número 1 ó 2;
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{1} es OR^{11} y R^{2} es SO_{2}CH_{3}.
7. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 5, en la que por lo menos uno de R^{3}, R'', R^{4} y R' es halógeno.
8. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 7, en la que los compuestos son:
(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(7-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(7,8-dicloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona o
(8-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 5, en la que por lo menos uno de R^{3}, R'', R^{4} y R' es alquilo sustituido por halógeno.
10. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 9, en la que los compuestos son:
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona,
(5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona o
(4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-(6-trifluormetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 5, en la que por lo menos uno de R^{3}, R'', R^{4} y R' es CN.
12. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 11, en la que el compuesto es el 2-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-carbonitrilo.
13. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 5, en la que por lo menos uno de R^{3}, R'', R^{4} y R' es alcoxi C_{1-6}.
14. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 13, en la que el compuesto es la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona.
15. Compuestos de la fórmula IA-4 según la reivindicación 5, en la que R^{1} es S-alquilo C_{1-6}.
16. Un compuesto de la fórmula IA-4 según la reivindicación 15, en la que el compuesto es la (6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(2-isopropilsulfanil-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
17. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que uno de R^{3} y R'' o R^{4} y R' o R'' y R^{4} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un resto -O-CH_{2}-O- o
127
18. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 17, en la que los compuestos son:
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(11-metil-1,2,4,11-tetrahidro-pirido[4,3-a]carbazol-3-il)-metanona o
((4,9-dimetil-7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-meta-
nona.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Compuestos de la fórmula IA-3 según la reivindicación 4, en la que el compuesto es la (4-metanosulfonil-bifenil-2-il)-(2-trifluormetil-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-metanona.
20. Un proceso para obtener un compuesto de la fórmula IA o IB definidas en reivindicación 1, dicho proceso consiste en:
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IIA o IIB
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
129 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un agente activador, por ejemplo el TBTU (tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio)
para obtener un compuesto de la fórmula IA o IB
130
en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\newpage
con un compuesto de la fórmula
R^{11}OH
opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo el Cu(I)I, y una base, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio,
para obtener un compuesto de la fórmula IA1 o IB1
132
en las que X es halógeno, los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
133
con un compuesto de la fórmula
NH(R^{12})_{2}
o con una amina cíclica opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo el Cu(I)I, y una base, por ejemplo el carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio,
para obtener compuesto de la fórmula IA10 o IB10
134
en las que X es halógeno, R^{12} tiene el significado definido en la reivindicación 1 o los dos R^{12} junto con el átomo de N pueden formar una amina cíclica y los demás sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o
\newpage
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
R^{11}X
en presencia de una base y opcionalmente en presencia de microondas
para obtener un compuesto de la fórmula IA1 o IB1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halógeno, mesilato o triflato y R^{11} es alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno o (CH_{2})_{n}-ciclo-alquilo; o
e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
R^{11}OH
\newpage
en las condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de una fosfina para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los sustituyentes tienen los significados definidos antes y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente activa.
21. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 y excipiente farmacéuticamente idóneos.
22. Un medicamento según la reivindicación 21 para el tratamiento de enfermedades, basado en un inhibidor de la asimilación de glicina.
23. Un medicamento según la reivindicación 22, en el que las enfermedades son la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están desequilibrados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
24. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la psicosis, el dolor, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están desequilibrados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
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