ES2319220T3 - Benzoil-tetrahidropiridina como inhibidor de glyt-1. - Google Patents
Benzoil-tetrahidropiridina como inhibidor de glyt-1. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula general ** ver fórmula** en donde R1 es un het3erociclo no aromático o OR''; R'' es alquilo inferior, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R 2 es NO2, CN o SO2R''''; R'''' es alquilo inferior; Ar es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o SO2R''''; n es 0, 1 o 2; y sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
Description
Benzoil-tetrahidropiridina como
inhibidor de GlyT-1.
El presente invento se refiere a compuestos de
la fórmula general I
en
donde
- R^{1}
- es un heterociclo no aromático o OR';
- R'
- es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
- R^{2}
- es NO_{2}, CN o SO_{2}R'';
- R''
- es alquilo inferior;
- Ar
- es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo inferior sustituido por halógeno o SO_{2}R'';
- n
- es 0, 1 o 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente
activas.
\vskip1.000000\baselineskip
El presente invento se refiere a compuestos de
fórmula general I, a procedimientos para la preparación de estos
compuestos, a composición farmacéutica que los contiene y a su
empleo en el tratamiento de trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que los
compuestos de fórmula general I son buenos inhibidores del
transportador de glicina 1 (GlyT-1), y que tienen
una buena selectividad frente a inhibidores del transportador de
glicina 2 (GlyT-2).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica
progresiva y devastadora que se caracteriza por sintomas positivos
episódicos tal como desilusiones, alucinaciones, trastornos del
pensamiento y psicosis y sintomas negativos persistentes tal como
afecto plano, falta de atención y retraimiento social, y deterioros
cognitivos (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000,
28:325-33). Durante décadas las investigaciones se
han enfocado sobre la hipótesis de "hiperactividad
dopaminérgica" que ha conducido a intervenciones terapéuticas que
implican bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ and
Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4):
507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al.,
2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):
75-98). Estos métodos farmacológicos pobremente
reconducen los sintomas negativos y cognitivos que son los mejores
predictores del resultado funcional (Sharma T., Br. J.
Psychiatry, 1999, 174 (suppl. 28): 44-51).
Un modelo complementario de esquizofrenia fue
propuesto a medidados de l960 basado en la acción psicotomimética
causada por el bloqueo del sistema glutamato por compuestos como
fenciclidina (PCP) y agentes relacionados (cetamina) que son
antagonistas receptores de NMDA no competitivos. Es interesante que
en voluntarios sanos la acción psico-tomimética
inducida por PCP incorpora sintomas positivos y negativos así como
disfunción cognitiva, asemejándose por tanto estrechamente a la
esquizofrenia de pacientes (Javitt DC et al., 1999, Biol.
Psychiatry, 45: 668-679 y referencias
incluidas). Además ratones transgénicos que expresan niveles
reducidos de la subunidad de NMDAR1 exhiben anormalidades de
comportamiento similares a las observadas en modelos
farmacológicamente inducidos de esquizofrenia, soportando un modelo
en el que actividad receptora de NMDA reducida resulta en
comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn AR et al.,
1999, Cell, 98: 427-236).
La neurotransmisión de glutamato, en particular
actividad receptora de NMDA, juega un papel crítico en plasticidad
sináptica, aprendimiento y memoria, de modo que los receptores de
NMDA parecen servir como un conmutador graduado para dar paso al
umbral de la plasticidad sináptica y formación de memoria (Hebb DO,
1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and
Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39).
Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NMDA NR2B
exhiben plasticidad sináptica mejorada y superior capacidad de
aprendimiento y memoria (Tang JP et al., 1999, Nature:
401-63-69).
Así pues, si está implicado un déficit de
glutamato en la patofisiología de esquizofrenia, mejorando la
transmisión de glutamato, en particular vía activación del receptor
de NMDA, se podrá predecir la producción de efectos de mejora
anti-psicótica y cognitiva.
Se conoce que el aminoácido glicina tiene por lo
menos dos funciones importantes en el CNS. Actúa como un inhibidor
de aminoácido, ligándose a receptores de glicina sensibles a
estricnina, y también influencia la actividad excitante, que actúa
como un co-agonista esencial con glutamato para la
función receptora
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Si bien el glutamato se libera en una forma dependiente de
la actividad de terminales sinápticos, la glicina está
aparentemente presente a un nivel mas constante y parece
modular/controlar el receptor para su respuesta al glutamato.
Uno de los métodos mas efectivo para el control
de concentraciones sinápticas de neurotransmisor es influenciar su
re-absorción en el sinapsis. Los transportadores de
neurotransmisores eliminando los neurotransmisores del espacio
extracelular pueden controlar su tiempo de vida extracelular y así
modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov RR
et al, 2002, Trands in Pharm. Sci., 23(8):
367-373).
Los transportadores de glicina, que forman parte
de la familia de sodio y cloro de los transportadores de
neuro-transmisores, juegan un papel importante en la
terminación de acciones glicinérgicas
post-sinápticas y mantenimiento de baja
concentración de glicina extracelular mediante la reabsorción de
glicina en los terminales nerviosos presinápticos y que envuelven
procesos de glial finos.
Se han clonado dos genes transportadores de
glicina distintos (GlyT-1 y GlyT-2)
del cerebro de mamífero, lo que da lugar a dos transportadores con
homología de secuencia de aminoácido \sim 50%. El
GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de
empalme alternativo y uso de promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d).
Solo dos de estas isoformas se han encontrado en el cerebro del
roedor (GlyT-1a y GlyT-1b). El
GlyT-2 presenta también cierto grado de
heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas
GlyT-2 (2a y 2b) en los cerebros de roedores. Se
conoce el GliT-1 situado en el CNS y en tejidos
periféricos, mientras que el GliT-2 es específico
para el CNS. El GliT-1 tiene una distribución
predominantemente glial y se encuentra no solo en áreas
correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la
estricnina sino también fuera de estas áreas, donde se ha postulado
estar implicado en la modulación de la función receptora de NMDA
(Lopez Corcuera B et al., 2002, Mol. Mem. Biol., 18:
13-20). Así pues una estrategia para mejorar la
actividad receptora de NMDA es elevar la concentración de glicina
en el microambiente local de los receptores de NMDA sinápticos
mediante inhibición del transportador de GlyT-1
(Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 95: 15730-15734; Chem L et al., 2003,
J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703).
Los inhibidores de transportadores de glicina
son apropiados para el tratamiento de trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos. La mayoría de estados de enfermedad implicados
son psicosis, esquizofrenia (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp.
Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572),
trastornos de la disposición de ánimo psicóticos tal como mania
aguda o depresión asociada con trastornos bipolares y trastornos de
la disposición de ánimo asociados con esquizofrenia, (Pralong ET
et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:
173-202), trastornos autísticos (Carlsson ML, 1998,
J. Neural Transm. 105:525-535), trastornos
cognitivos tal como demencias, incluyendo demencia relacionada con
la edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de memoria
en un mamífero, incluyendo un humano, trastornos de falta de
atención y dolor (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther.
Patents, 11 (4): 563-572).
Así pues, aumentando la activación de los
receptores de NMDA vía la inhibición de GliT-1 puede
conducir a agentes que traten la psicosis, esquizofrenia, demencia
y otras enfermedades en donde se vean perjudicados los procesos
cognitivos, tal como trastornos de falta de atención o enfermedad de
Alzheimer.
Objetos del presente invento son los compuestos
de fórmula I per se, el uso de compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con
la activación de los receptores de NMDA vía inhibición de
GliT-1, su preparación, medicamentos a base de un
compuesto de conformidad con el invento y su producción, así como el
uso de compuestos de fórmula I en el control o prevención de
enfermedades tal como psicosis, disfunción en la memoria y
aprendimiento, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en
donde se ven perjudicados los procesos cognitivos, tal como
trastornos de falta de atención o enfermedad de Alzheimer.
Las indicaciones preferidas que utilizan los
compuestos del presente invento son esquizofrenia, deterioro
cognitivo y enfermedad de Alzheimer.
Además el invento incluye todas las mezclas
racémicas, todos los enantiómeros correspondientes y/o isómeros
ópticos.
Como aquí se utiliza el término "alquilo
inferior" denota un grupo de cadena lineal o ramificada saturado
conteniendo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo y similares. Grupos alquilo preferidos son
grupos con 1 - 4 átomos de carbono.
Como aquí se utiliza el término
"cicloalquilo" denota un anillo de carbono saturado,
conteniendo de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
\newpage
Como aquí se utiliza el término "heterociclo
no aromático" denota un anillo heterocíclico de cinco o seis
miembros, conteniendo uno o dos heteroátomos, elegidos del grupo
constituido por O, N o S. Anillos preferidos son
1-pirrolidina, 1-piperidina,
1-piperacina o 1-morfolina.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
Como aquí se utiliza el término "alquilo
inferior, sustituido por halógeno" denota un grupo alquilo como
se ha definido antes, en donde por lo menos un átomo de hidrógeno
está sustituido por halógeno, por ejemplo CF_{3}, CHF_{2},
CH_{2}F, CH_{2}CF_{3} y similares.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares.
Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos,
en donde R^{1} es morfolina, por ejemplo los siguientes:
4-[1-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]benzonitrilo,
(5-metansulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-metanona
o
[4-(4-metansulfonil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren además compuestos en donde R^{1}
es -O-alquilo inferior, sustituido por halógeno,
cuyo compuesto es
[5-metansulfonil-2(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren también compuestos en donde R^{1}
es -O-alquilo inferior, cuyo compuesto es
3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbonil]-4-isopropoxi-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de fórmula I son además
aquellos en donde R^{1} es
-O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
por ejemplo los compuestos siguientes:
(2-ciclopentiloxi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-metansulfonil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-metanona
o
[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metansulfonil-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos
conocidos en el arte, por ejemplo, con los procedimientos descritos
a continuación, cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
en presencia de un agente activante
tal como TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato)
para compuestos de fórmula
III-1,
para formar un compuesto de fórmula
en donde hal es un átomo de
halógeno, tal como cloro y Ar, R^{1} y R^{2} son como se ha
definido antes,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de
conformidad con la variante a) del procedimiento y con el esquema 1
que sigue. Todos los materiales de partida o bien se encuentran en
el comercio, se describen en la literatura o pueden prepararse con
métodos bien conocidos en el arte.
Se ha utilizado la abreviación que sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula general I pueden
prepararse haciendo reaccionar derivado de
4-aril-sustituido-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
de fórmula II con un ácido correspondiente de fórmula III (A: OH)
en presencia de un agente activante como TBTU o con un ácido
activado correspondiente de fórmula III (A: Cl). El ácido de fórmula
III puede prepararse mediante reacción de un ácido de fórmula IV
con un nucleófilo de fórmula R^{1}H. Derivados de
4-aril-sustituido-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
de fórmula II pueden prepararse bajo condiciones Suzuki
(Eastwood et al. tetrahedron Letters (2000), 41, (19),
3705-3708) haciendo reaccionar éster borónico V
con ArX en presencia de catalizador de paladio seguido de
disociación del grupo protector como se muestra en el esquema 1. El
grupo protector es típicamente ter-butoxicarbonilo
(Boc).
Las sales de adición de ácido de los compuestos
básicos de fórmula I pueden convertirse en las bases libres
correspondientes mediante tratamiento con por lo menos un
equivalente estequiométrico de una base apropiada tal como
hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonarto
sódico, amoniaco y similar.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición utilizables farmacéuticamente poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Específicamente se ha encontrado que los
compuestos del presente invento son buenos inhibidores del
transportador de glicina I (GliT-1).
Los compuestos se investigan de conformidad con
la prueba que se da a continuación.
Medio completo de DMEM: Mezcla nutriente
F-12 (Gibco Life-technologies),
suero bovino fetal (FBS 5%, (Gibco life technologies),
Penicilina/Streptomicina 1% (Gibco life technologies), Hidromicina
0,6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamina 1 mH (Gibco life
technologies)
Tampón de absorción (UB): 150 mM NaCl, 10
mM Hepes-Tris, pH 7,4 1 mM CaCl_{2}, 2,5 mM KCl,
2,5 mM MgSO_{4}, 10 mM (+)D-glucosa.
Células
Flp-in^{TM}-COH (Invitrogen Cat nº
R758-07) transfectadas de forma estable con mGliT1b
cDNA.
\vskip1.000000\baselineskip
En el día 1 células de mamíferos,
(FlP-in^{TM}-CHO), transfectadas
con mGliT-1b cDNA, se colocaron en placas a la
densidad de 40.000 células/pocillo en medio F-12
completo, sin higromicina en placas de cultivo de 96 pocillos. El
día 2 se aspiró el medio y se lavaron las células dos veces con
tampón de absorción (UB). Luego se incubaron las células durante
20 minutos a 22ºC con (i) competidor no potencial, (ii) 10 mM de
glicina no radioactiva, (iii) una concentración de un inhibidor
potencial. Se utilizó una gama de concentraciones del inhibidor
potencial para generar datos para calcular la concentración de
inhibidor resultante en 50% del efecto (o sea, CI_{50}, la
concentración del competidor que inhibe la absorción de glicina del
50%). Luego se adicionó inmediatamente una solución conteniendo
[^{3}H]-glicina 60 nM (11-16
Ci/mmol) y 25 \mum de glicina no radioactiva. Se incubaron las
placas con suave sacudimiento y se detuvo la reacción mediante
aspiración de la mezcla y lavado (tres veces con UB enfriado con
hielo. Se lisaron las células con líquido de centelleo, se
sacudieron 3 horas y se contó la radioactividad en las células
utilizando un contador de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos muestran un IC_{50}
(\muM) a GliT-1 < 0,9.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden
utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparados
farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse
oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos
revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración, puede efectuarse también rectalmente, por ejemplo
en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de
soluciones de inyección.
Los compuestos de fórmula I pueden procesarse
con vehículos inorgánicos u orgánicos fermacéuticamente inertes
para la producción de preparados farmacéuticos. Puede utilizarse
lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácidos esteáricos
o sus sales y similares, como estos vehículos para comprimidos,
comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares. Dependiendo de
la naturaleza la sustancia activa no se requieren usualmente, no
obstante, vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda.
Vehículos apropiados para la producción de soluciones y jarabes son,
por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares.
Vehículos apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos y similares.
Los preparados farmacéuticos pueden contener,
además, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
enmascarado o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Constituyen también objeto del presente invento
medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal
respectiva farmacéuticamente aceptable y un vehículo
terapéuticamente inerte, como es procedimiento para su producción,
que comprende dar forma de administración galénica a uno o mas
compuestos de fórmula I y/o sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o mas sustancias
terapéuticamente valiosas, junto con uno o mas vehículos
terapéuticamente inertes.
Las indicaciones mas preferidas de conformidad
con el presente invento son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y evidentemente, deberá ajustar a las exigencias individuales en
cada caso particular. En el caso de administración oral la dosis
para adultos puede variar entre alrededor de 0,01 mg a alrededor de
1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la
cantidad correspondiente de una sal respectiva farmacéuticamente
aceptable. La dosis diaria puede administrarse como una dosis
simple o en dosis divididas y, en adición, el límite superior puede
exceder también cuando se encuentre indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 y se
granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Se pasan los gránulos a través de un equipo
de molturación apropiado.
4. Se adiciona el producto 5 y se mezcla
durante tres minutos; se comprime sobre una prensa apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una
mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2. Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezcla
durante 3 minutos.
3. Se envasa en una cápsula apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos que siguen ilustran el presente
invento sin limitarlo. Todas las temperaturas se expresan en
grados Celsius.
Todos los materiales de partida se encuentran en
el comercio, se describen en la literatura o pueden prepararse con
métodos bien conocidos en el arte.
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A una solución de ácido
2-fluoro-5-nitrobenzoico
(4,86 g, 26,2 mmol) en dioxano (50 ml) se adicionó morfolina (11,5
ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
eliminó el disolvente en vacío. Se disolvió en agua el residuo y se
acidificó la mezcla con HCl 2N. Se filtró el sólido, se lavó con
agua y se secó, lo que dió el compuesto del epígrafe (6,2 g, 93%)
en forma de un sólido amarillo, MS (m/e): 251,2
(M-H, 100%).
A una suspensión de ácido
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico
(4,0 g, 16 mmol) en tolueno se adicionaron 2 gotas de DMF y cloruro
de tionilo (5,7 ml, 79,3 mmol). Se calentó la mezcla hasta 80ºC
durante 50 minutos. Se separó el disolvente en vacío, y se agitó
el sólido resultante en éter, se filtró y se secó, lo que dió el
compuesto del epígrafe (4,0 g, 93%) en forma de un sólido
amarillo.
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Una mezcla de 40,6 mg (0,15 mmol) de cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo,
29 mg (0,18 mmol) de
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(comercial) y 62,5 \mul (0,45 mmol) de NEt_{3}, en 1 ml de DCM
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de
evaporación de los volátiles se recogió el residuo en 1 ml de
CH_{3}CN/DMF/HCOOH 3/5/2 y se sometió a purificación de HPLC
preparativa sobre fase inversa eluyéndose con gradiente de
acetonitrilo/agua para dar, después de evaporación, el compuesto del
epígrafe.
MS (m/e): 394,1 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 1 se ha sintetizado el compuesto del
epígrafe a partir de cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
y clorhidrato de
4-(4-cloro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(comercial. MS (m/e): 428,1 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 1 se ha sintetizado el compuesto del
epígrafe a partir de cloruro de
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo
y clorhidrato de
4-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-benzonitrilo
(CAS: 460365-22-4). (CAS:
460365-22-4) (m/e): 417,0
(M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 33,59 g (267 mmol) de sulfito
sódico en 100 ml de agua a 0ºC se trata con 21,2 g (89 mmol) de
ácido
2-cloro-5-fluorosulfonil-benzoico
y 26,6 ml de una solución de NaOH acuosa 10 M (267 mmol). Se dejó
en agitación la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente, se
acidificó con HCl concentrado (pH = 4) y agua y se separó bajo
vacío. Se adicionó metanol, se separó por filtración el precipitado
y se concentró el filtrado. Se adicionó metanol y éter dietílico y
se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter y se
secó, lo que dió 15 g (76,5%) del compuesto del epígrafe en forma de
una goma blanca. MS (m/e): 219,1 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 g (4 mmol) de ácido
2-cloro-5-sulfino-benzoico
en 20 ml de metanol y 20 ml de agua se trató con NaOH 10N hasta pH
= 9 antes de adicionar 1,7 g (12 mmol) de yoduro de metilo. Se
calentó la mezcla durante 48 horas hasta 80ºC con adición ocasional
de NaOH para mantener el pH = 9. Después de separación de todos
los volátiles se adicionó HCl concentrado y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. Se recogió el residuo en metanol y se sometió a
purificación de HPLC de fase inversa eluyéndose con un gradiente de
acetonitrilo/agua, lo que dió, después de evaporación del producto,
fracciones de 323 mg (34%) del compuesto del epígrafe. MS (m/e):
233,0
(M-H, 100%).
(M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2,13 mmol de ácido
2-cloro-5-metansulfonil-benzoico,
0,64 mmol de Cu(I)Br en 5 ml de NEt_{3} y 25 ml de
2,2,2-trifluoro-etanol se calentó
hasta 120ºC durante 16 h en un tubo sellado. Se extrajeron los
volátiles bajo vacío y se recogió el residuo en 70 ml de HCl 1N. La
extracción con acetato de etilo, secado de las fracciones orgánicas
combinadas y evaporación, dió un residuo que se purificó mediante
HPLC preparativa de fase inversa, eluyéndose con un gradiente de
acetonitrilo/agua. La evaporación de las fracciones de producto dió
el compuesto del epígrafe. MS (m/e): 297,0 (M-H,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,97 mmol de éster
ter-butílico del ácido
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
(CAS: 286961-14-6) en 6 ml de
dimetilformamida, se adicionó sucesivamente 2,91 mmol de carbonato
potásico, 1,02 mmol de p-bromobenzotrifluoruro y
0,06 mmol de complejo de
dicloro(1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II)diclorometano.
Luego se agitó la reacción a 80ºC durante 6 horas, se concentró en
vacío y purificó mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, 20
g, heptano), lo que dió el compuesto del epígrafe. MS (m/e): 271,1
(M-isobutileno)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de 0,52 mmol de éster
ter-butílico del ácido
4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihdiro-2H-piridin-1-carboxílico
en 2 ml de diclorometano con 0,2 ml de ácido trifluoroacético. Se
agitó la mezcla a 40ºC durante 3 horas, luego se concentró y trató
con agua (NaOH y se extrajo con diclorometano. Se lavaron las fases
orgánicas combinadas con NaCl saturado, se secó con MgSO_{4} y se
evaporó, lo que dió el compuesto del epígrafe. MS (m/e): 228,3
(MH^{+}, 100%)
A una solución de 0,17 mmol de ácido
metansulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoico
en 0,75 ml de dimetil-formamida, se adicionó
sucesivamente 0,19 mmol de TBTU, 0,855 mmol de
N-etildiisopropilamina y 0,205 mmol de
4-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina.
Luego se agitó la reacción a TA durante 45 minutos, se concentró en
vacío y purificó mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, 10
g, heptano, acetato de etilo 0 a 100%), lo que dió el compuesto del
epígrafe. MS (m/e): 508,6 (MH^{+}, 1005).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 163,8 mg (0,7 mmol) de ácido
2-cloro-5-metansulfonil-benzoico
(ejemplo 4 etapa b) en 2 ml de morfolina se calentó durante 16
horas hasta 100ºC. Después de evaporación de todos los volátiles se
recogió el residuo en 2 ml de metanol/ácido fórmico 3/1 y se
sometió a purificación de HPLC de fase inversa eluyéndose con un
gradiente de acetonitrilo/agua, lo que dió, después de evaporación
de las fracciones de producto el compuesto del epígrafe. MS (m/e):
284,1 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto
del epígrafe a partir de ácido
5-metansulfonil-2-morfolin-4-il-benzoico
y
4-(4-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina.
MS (m/e): 495,4 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó el compuesto del epígrafe a partir
de éster ter-butílico del ácido
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
y 4-bromometilsulfona siguiendo los procesos
descritos en el ejemplo 4 etapa d y e. MS (m/e): 336,0
(M-H, 100%).
\newpage
De conformidad con el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto
del epígrafe a partir de ácido
2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico
y
4-(4-metansulfonil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina.
MS (m/e): 470,1 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 4, etapa c, se sintetizó el compuesto
del epígrafe a partir de ácido
2-cloro-5-metansulfonil-benzoico
e isopropanol. MS (m/e): 257,0 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto
del epígrafe a partir de ácido
2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico
y
4-(4-metansulfonil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina.
MS (m/e): 495,4 (M+NH_{4}^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 4, etapa c, se sintetizó el compuesto
del epígrafe a partir de ácido
2-cloro-5-metansulfonil-benzoico
y ciclopentanol. MS (m/e): 282,9 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto
del epígrafe a partir de ácido
2-ciclopentiloxi-5-metansulfonil-benzoico
y
4-(4-metansulfonil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina.
MS (m/e): 503,9 (M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto
del epígrafe a partir de ácido
5-ciano-2-isopropoxi-benzoico
CAS: 845616-14-0) y clorhidrato de
4-(4-cloro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(comercial). MS (m/e): 381,1 (M^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
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De conformidad con el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto
del epígrafe a partir de ácido
2-ciclo-propilmetoxi-5-metansulfonil-benzoico
CAS: 845616-03-7) y clorhidrato
de
4-(4-cloro-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
(comercial). MS (m/e): 446,0 (MH^{+}, 100%).
Claims (14)
1. Compuestos de fórmula general
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde
- R^{1}
- es un heterociclo no aromático o OR';
- R'
- es alquilo inferior, alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno o es -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
- R^{2}
- es NO_{2}, CN o SO_{2}R'';
- R''
- es alquilo inferior;
- Ar
- es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno o SO_{2}R'';
- n
- es 0, 1 o 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente
activas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{1} es morfolina.
3. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 2, cuyos compuestos son
4-[1-(2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]benzonitrilo,
(5-metansulfonil-2-morfolin-4-il-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-metanona
o
[4-(4-metansulfonil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona.
4. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{1} es -O-alquilo
C_{1}-C_{7}, sustituido por halógeno.
5. Un compuesto de fórmula I, de conformidad
con la reivindicación 4, cuyo compuesto es
[5-metansulfonil-2(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-metanona.
6. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{1} es -O-alquilo
C_{1}-C_{7}.
7. Un compuesto de fórmula I, de conformidad
con la reivindicación 6, cuyo compuesto es
3-[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carbonil]-4-isopropoxibenzonitrilo.
8. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, en donde R^{1} es
-O-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo.
9. Un compuesto de fórmula I, de conformidad
con la reivindicación 8, cuyo compuesto es
(2-ciclopentiloxi-5-metansulfonil-fenil)-[4-(4-metansulfonil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-metanona
o
[4-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-(2-ciclopro-pilmetoxi-5-metansulfonil-fenil)-metanona.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un agente activante
para compuestos de fórmula
III-1,
para formar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde hal es un átomo de
halógeno, tal como cloro y Ar, R^{1} y R^{2} son como se ha
definido antes,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, siempre que se preparen
con un procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, o con
un método equivalente.
12. Un medicamento que contiene uno o mas
compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1-9 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Un medicamento, de conformidad con la
reivindicación 12, para el tratamiento de enfermedad de
Alzheimer.
14. El empleo de un compuesto de cualquiera de
las reivindicaciones 1-9 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
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