MX2007008043A - Benzoil-tetrahidropiridina como inhibidores del trasportador de glicina 1. - Google Patents
Benzoil-tetrahidropiridina como inhibidores del trasportador de glicina 1.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general I en donde R1 es un heterociclo no aromatico o OR'; R' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halogeno o es -(CH2)n-cicloalquilo; R2 es NO2, CN o SO2R''; R'' es alquilo inferior; Ar es fenilo, opcionalmente sustituido por halogeno, ciano, alquilo inferior sustituido por halogeno o SO2R''; n es 0, 1 o 2; y sales de adicion de acido farmaceuticamente activas y a su empleo en el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos.
Description
BENZOIL-TETRAHIDROPIRIDINA COMO INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE GLICINA 1 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I
I en donde R1 es un heterociclo no aromático o OR' ; R' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es - (CH2)n-cicloalquilo; R2 es N02, CN o S02R" ; R" es alquilo inferior; Ar es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo inferior sustituido por halógeno o S02R" ; n es 0 , 1 o 2 ; y sales de adición de ácido farmacéuticamente activas . La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I, a procedimientos para la preparación de estos compuestos, una composición farmacéutica que los contiene y a su empleo en el tratamiento de trastornos
Ref. 183570
neurológicos y neuropsiquiátricos . Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1, por sus siglas en inglés), y que tienen una buena selectividad frente a inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2). La esquizofrenia es una enfermedad neurológica progresiva y devastadora que se caracteriza por síntomas positivos episódicos tal como falsas ilusiones, alucinaciones, trastornos del pensamiento y psicosis y síntomas negativos persistentes tal como afecto plano, falta de atención y retraimiento social, y deterioros cognitivos (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33). Durante décadas las investigaciones se han enfocado en la hipótesis de "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a intervenciones terapéuticas que implican bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin . Ther . Targets, 2001, 5(4): 507-518; Na azato A and Okuyama S, y otros, 2000, Exp . Opin . Ther . Pa ten ts, 10(1): 75-98). Estos métodos farmacológicos pobremente conducen los síntomas negativos y cognitivos que son los mejores predictores del resultado funcional (Sharma T., Br . J. Psychia try, 1999, 174 (suppl. 28): 44-51). Un modelo complementario de esquizofrenia fue propuesto a mediados de 1960 basado en la acción
psicotomimética causada por el bloqueo del sistema glutamato por compuestos como fenciclidina (PCP, por sus siglas en inglés) y agentes relacionados (cetamina) que son antagonistas receptores de NMDA no competitivos. Es interesante que en voluntarios sanos la acción psicotomimética inducida por PCP incorpora síntomas positivos y negativos así como disfunción cognitiva, asemejándose por tanto estrechamente a la esquizofrenia de paciente (Javitt DC y otros, 1999, Biol . Psychia try, 45: 668-679 y referencias incluidas). Además ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad de NMDAR1 exhiben anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos farmacológicamente inducidos de esquizofrenia, soportando un modelo en el que actividad receptora de NMDA reducida resulta en comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn AR y otros, 1999, Cell , 98: 427-236). La neurotransmisión de glutamato, en particular actividad receptora de NMDA, juega un papel crítico en plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria, de modo que los receptores de NMDA parecen servir como un conmutador graduado para dar paso al umbral de la plasticidad sináptica y formación de memoria (Hebb DO, 1949, The organiza tion of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Na ture, 361: 31-39). Los ratones transgénicos que sobre expresan la subunidad NMDA NR2B exhiben plasticidad sináptica
mejorada y superior capacidad de aprendizaje y memoria (Tang JP y otros, 1999, Nature : 401-63-69). Así pues, si está implicado un déficit de glutamato en la patofisiología de esquizofrenia, mejorando la transmisión de glutamato, en particular vía activación del receptor de NMDA, se podrá predecir la producción de efectos de mejora anti-psicótica y cognitiva. Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un inhibidor de aminoácido, ligándose a receptores de glicina sensibles a estricnina, y también influencia la actividad excitante, que actúa como un co-agonista esencial con glutamato para la función receptora N-metil-D-aspartato (NMDA) . Si bien el glutamato se libera en una forma dependiente de la actividad de terminales sinápticos, la glicina está aparentemente presente a un nivel mas constante y parece modular/controlar el receptor para su respuesta al glutamato. Uno de los métodos más efectivos para el control de concentraciones sinápticas de neurotransmisor es influenciar su re-absorción en la sinapsis. Los transportadores de neurotransmisores eliminando los neurotransmisores del espacio extracelular pueden controlar su tiempo de vida extracelular y así modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov RR y col., 2002, Trands in Pharm.
Sci. , 23 (8) : 367-373) . Los transportadores de glicina, que forman parte de la familia de sodio y cloro de los transportadores de neurotransmisores, juegan un papel importante en la terminación de acciones glicinérgicas post-sinápticas y mantenimiento de baja concentración de glicina extracelular mediante la reabsorción de glicina en las terminales nerviosas presinápticas y que envuelven procedimientos de gliales finas. Se han clonado dos genes transportadores de glicina distintos (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamífero, lo que da lugar a dos transportadores con homología de secuencia de aminoácido ~ 50%. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de empalme alternativo y uso de promotor alternativo (la, Ib, le y Id) . Solo dos de estas isoformas se han encontrado en el cerebro del roedor (GlyT-la y GlyT-lb) . El GlyT-2 presenta también cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas GlyT-2 (2a y 2b) en los cerebros de roedores. Se conoce el Glyt-1 situado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico para el SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se encuentra no solo en áreas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estricnina sino también fuera de estas áreas, donde se ha postulado estar implicado en la modulación de la función
receptora de NMDA (López Corcuera B y otros , 2002, Mol . Mem . Biol., 18: 13-20). Así pues una estrategia para mejorar la actividad receptora de NMDA es elevar la concentración de glicina en el microambiente local de los receptores de NMDA sinápticos mediante inhibición del transportador de GlyT-1 (Bergereon R. y otros, 1998, Proc . Na ti . Acad. Sci . USA, 95: 15730-15734; Chem L y otros, 2003, J. Neurophysiol . , 89 (2): 691-703) . Los inhibidores de transportadores de glicina son apropiados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . La mayoría de los estados de enfermedad implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp . Opin . Ther. Pa tents, 11 (4): 563-572), trastornos de la disposición de ánimo psicóticos tal como manía aguda o depresión asociada con trastornos bipolares y trastornos de la disposición de ánimo asociados con esquizofrenia, (Pralong ET y otros, 2002, Prog. Neurobiol . , 67: 173-202), trastornos autísticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm . 105:525-535), trastornos cognitivos tales como demencias, incluyendo demencia relacionada con la edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de memoria en un mamífero, incluyendo un humano, trastornos de falta de atención y dolor (Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin . Ther . Pa ten ts , 11 (4): 563-572). Así pues, aumentando la activación de los
receptores de NMDA vía la inhibición de GlyT-1 puede conducir a agentes que traten la psicosis, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en donde se vean perjudicados los procedimientos cognitivos, tal como trastornos de falta de atención o enfermedad de Alzheimer. Los objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I per se, el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores de NMDA vía inhibición de GlyT-1, su preparación, medicamentos a base de un compuesto de conformidad con la invención y su producción, así como el uso de compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como psicosis, disfunción en la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en donde se ven perjudicados los procedimientos cognitivos, tal como trastornos de falta de atención o enfermedad de Alzheimer. Las indicaciones preferidas que utilizan los compuestos de la presente invención son esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer. Además la invención incluye todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos. Como se utiliza aquí el término "alquilo inferior"
denota un grupo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Grupos alquilo preferidos son grupos con 1 - 4 átomos de carbono. Como se utiliza aquí el término "cicloalquilo" denota un anillo de carbono saturado, que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Como se utiliza aquí el término "heterociclo no aromático" denota un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, seleccionados del grupo constituido por O, N o S. Anillos preferidos son 1-pirrolidina, 1-piperidina, 1-piperazina o 1-morfolina. El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo. Como se utiliza aquí el término "alquilo inferior, sustituido por halógeno" denota un grupo alquilo como se ha definido antes, en donde por lo menos un átomo de hidrógeno está sustituido por halógeno, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF y similares. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico,
ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en donde R1 es morfolina, por ejemplo los siguientes: 4- [1- (2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil) -1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il] benzonitrilo, ( 5-metansulfonil-2-morfolin-4-il-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona o [4- (4-metansulfonil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il] - (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil) -metanona . Se prefieren además compuestos en donde R1 es -0-alquilo inferior, sustituido por halógeno, cuyo compuesto es [5-metansulfonil-2 (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona . Se prefieren también compuestos en donde R1 es -0-alquilo inferior, cuyo compuesto es 3- [4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carbonil] -4-isopropoxi-benzonitrilo. Compuestos preferidos de fórmula I son además aquellos en donde R1 es -0- (CH2) n-cicloalquilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
(2-ciclopentiloxi-5-metansulfonil-fenil) - [4- (4-metansulfo-nil-fenil) -3, 6-dihdiro-2H-piridin-l-il] -metanona o [4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihdiro-2H-piridin-l-il] - (2-ciclopro-pilmetoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona . Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, con los procedimientos descritos a continuación, cuyo procedimiento comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II con un compuesto de fórmula
III-l o I I 1-2 en presencia de un agente de activación tal como TBTU (2- (lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato) para compuestos de fórmula III-l, para formar un compuesto de fórmula
en donde hal es un átomo de halógeno, tal como cloro y Ar, R1 y R2 son como se ha definido antes, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de conformidad con la variante a) del procedimiento y con el esquema de reacción 1 que sigue. Todos los materiales de partida o bien se encuentran en el comercio, se describen en la literatura o pueden prepararse con métodos bien conocidos en la técnica. Se ha utilizado la abreviación que sigue: Esquema de reacción 1
X:
Y: grupo protector (o sea boc)
R H A: OH
Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de 4-aril-sustituido-1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina de fórmula II con un ácido correspondiente de fórmula III (A: OH) en presencia de
un agente de activación como TBTU o con un ácido activado correspondiente de fórmula III (A: Cl) . El ácido de fórmula
III puede prepararse mediante reacción de un ácido de fórmula
IV con un nucleófilo de fórmula R1H. Los derivados de 4-aril-sustituido-1, 2 , 3, 6-tetrahidro-piridina de fórmula II pueden prepararse bajo condiciones Suzuki (Eastwood y otros, tetrahedron Let ters (2000) , 41 , (19) , 3705-3708) haciendo reaccionar éster borónico V con ArX en presencia de catalizador de paladio seguido de disociación del grupo protector como se muestra en el esquema de reacción 1. El grupo protector es típicamente ter-butoxicarbonilo (Boc) . Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de fórmula I pueden convertirse en las bases libres correspondientes mediante tratamiento con por lo menos un equivalente estequiométrico de una base apropiada tal como hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco y similar. Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina I (Glyt-1) . Los compuestos se investigaron de conformidad con la prueba que se da a continuación.
Soluciones y materiales Medio completo de DMEM: Mezcla nutriente F-12
(Gibco Life-technologies) , suero bovino fetal (FBS 5%, (Gibco life technologies), Penicilina/Estreptomicina 1% (Gibco life technologies), Hidromicina 0.6 mg/ml (Gibco life technologies) , Glutamina 1 mH (Gibco life technologies) Regulador de pH de absorción (UB) : 150 mM de NaCl, 10 de mM Hepes-Tris, pH 7. 1 mM de CaCl2, 2.5 de mM KCl, 2.5 mM de MgS0 , 10 mM de (+) D-glucosa . Células Flp-in™-C0H (Invitrogen Cat n° R758-07) transfectadas de forma estable con ADNc de mGlytlb. Ensayo de inhibición de absorción de glicina (mGlyt-lb) En el día 1 células de mamíferos, (FlP-in™-CH0) , transfectadas con ADNc de mGlyt-lb, se colocaron en placas a la densidad de 40,000 células/cavidad en medio F-12 completo, sin higromicina en placas de cultivo de 96 cavidades. El día
2 se aspiró el medio y se lavaron las células dos veces con regulador de pH de absorción (UB) . Luego se incubaron las células durante 20 minutos a 22°C con (i) competidor no potencial, (ii) 10 mM de glicina no radioactiva, (iii) una concentración de un inhibidor potencial. Se utilizó una gama de concentraciones del inhibidor potencial para generar datos para calcular la concentración de inhibidor resultante en 50% del efecto (o sea, CI50, la concentración del competidor que
inhibe la absorción de glicina del 50%) . Luego se adicionó inmediatamente una solución que contiene 60 nM de [3H]-glicina (11-16 Ci/mmoles) y 25 µm de glicina no radioactiva. Se incubaron las placas con agitación suave y se detuvo la reacción mediante aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB helado. Se usaron las células con líquido de centelleo, se agitaron 3 horas y se contó la radioactividad en las células utilizando un contador de centelleo. Los compuestos preferidos muestran un IC50 (µM) a Glyt-1 < 0.9.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de
gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración, puede efectuarse también rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección. Los compuestos de fórmula I pueden procesarse con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, tal como portadores para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Portadores apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza la sustancia activa no se requieren usualmente, sin embargo, portadores en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Portadores apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Portadores apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. Los preparaciones farmacéuticas pueden contener, además, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes,
saborizantes, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de enmascarado o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas. Constituyen también objeto de la presente invención medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable y un vehículo terapéuticamente inerte, como es un procedimiento para su producción, que comprende dar forma de administración galénica a uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas, junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes. Las indicaciones más preferidas de conformidad con La presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer. La dosis puede variar dentro de amplios límites y evidentemente, deberá ajustar a las exigencias individuales en cada caso particular. En el caso de administración oral la dosis para adultos puede variar entre alrededor de 0.01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal respectiva farmacéuticamente aceptable. La dosis diaria puede
administrarse como una dosis simple o en dosis divididas y, en adición, el límite superior puede exceder también cuando se encuentre indicado. Formulación de comprimidos (Granulación en húmedo)
Producto Ingredientes g/comprimido 5 mg 25 mg 100 g 500 mg
1. Compuesto de la 5 25 100 500 fórmula IA o IB 2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. Celulosa 30 30 30 150 microcristalina 5. Estearato de 1 1 1 1 magnesio Total 167 167 167 831
Procedimiento de preparación 1. Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los granulos a 50aC. 3. Se pasan los granulos a través de un equipo de trituración apropiado. 4. Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Formulación de cápsulas
Producto Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Compuesto de la 5 25 100 500 fórmula IA o IB 2. Lactosa anhidra DTG 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70
4. Talco 10 15 10 25
5. Estearato de 1 2 2 5 magnesio Total 200 200 300 600
Procedimiento de preparación 1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos . 3. Se envasa en una cápsula apropiada . Los ejemplos que siguen ilustran La presente invención sin limitarlo. Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. Todos los materiales de partida se encuentran en el comercio, se describen en la literatura o pueden prepararse con métodos bien conocidos en la técnica.
Ejemplo 1 (2-morfolin-4-il-5-nitro-f?nil) - (4-fenil-3# 6-di idro-2H-piridin-l-il) -metanona
la: ácido 2-morfolin-4-il-5-nitrobenzoico A una solución de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (4.86 g, 26.2 mmoles) en dioxano (50 ml) se adicionó morfolina (11.5 ml) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente en vacío. Se disolvió en agua el residuo y se acidificó la mezcla con HCl
2N. Se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó, lo que dio el compuesto del título (6.2 g, 93%) en forma de un sólido amarillo, MS (m/e): 251.2 (M-H, 100%). Ib: cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo A una suspensión de ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico (4.0 g, 16 mmoles) en tolueno se adicionaron 2 gotas de DMF y cloruro de tionilo (5.7 ml, 79.3 mmoles) . Se calentó la mezcla hasta 802C durante 50 minutos. Se separó el solvente en vacío, y se agitó el sólido resultante en éter, se filtró y se secó, lo que dio el compuesto del título (4.0 g, 93%) en forma de un sólido amarillo.
le: (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil) - (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -metanona Una mezcla de 40.6 mg (0.15 mmoles) de cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo, 29 mg (0.18 mmoles) de 4-fenil-1, 2, 3 , 6-tetrahidro-piridina (comercial) y 62.5 µl (0.45 inmoles) de NEt3, en 1 ml de DCM se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de evaporación de los volátiles se recogió el residuo en 1 ml de CH3CN/DMF/HCOOH 3/5/2 y se sometió a purificación de HPLC preparativa sobre fase inversa eluyéndose con gradiente de acetonitrilo/agua para dar, después de evaporación, el compuesto del título. MS (m/e): 394.1 (MH+, 100%). Ejemplo 2 [4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] - (2-morfolin-4-il-5-nitrofenil)metanona
De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 se ha sintetizado el compuesto del título a partir de cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo y clorhidrato de 4- (4-cloro-fenil) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina (comercial). MS (m/e): 428.1 (MH+, 100%).
Ejemplo 3 4- [1- (2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil) -1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]benzonitrilo
De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 se ha sintetizado el compuesto del título a partir de cloruro de 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoilo y clorhidrato de 4- ( 1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il)-benzonitrilo (CAS: 460365-22-4). (CAS: 460365-22-4) (m/e) : 417.0 (M-H, 100%) . Ejemplo 4 [5-metansv?lfonil-2- (2.2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] - [4- (4-tri luorometil-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona
4a: ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico Una solución de 33.59 g (267 mmoles) de sulfito sódico en 100 ml de agua a 0°C se trata con 21.2 g (89 mmoles) de ácido 2-cloro-5-fluorosulfonil-benzoico y 26.6 ml
de una solución de NaOH acuosa 10 M (267 mmoles) . Se dejó en agitación la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente, se acidificó con HCl concentrado (pH = 4) y agua y se separó bajo vacío. Se adicionó metanol, se separó por filtración el precipitado y se concentró el filtrado. Se adicionó metanol y éter dietílico y se separó por filtración el precipitado, se lavó con éter y se secó, lo que dio 15 g (76.5%) del compuesto del título en forma de una goma blanca. MS (m/e) : 219.1 (M-H, 100%) . 4b: ácido 2-cloro-5-metansulfonil-benzoico Una mezcla de 1 g (4 mmoles) de ácido 2-cloro-5-sulfino-benzoico en 20 ml de metanol y 20 ml de agua se trató con NaOH ION hasta pH = 9 antes de adicionar 1.7 g (12 mmoles) de yoduro de metilo. Se calentó la mezcla durante 48 horas hasta 80°C con adición ocasional de NaOH para mantener el pH = 9. Después de separación de todos los volátiles se adicionó HCl concentrado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se recogió el residuo en metanol y se sometió a purificación de HPLC de fase inversa eluyéndose con un gradiente de acetonitrilo/agua, lo que dio, después de evaporación del producto, fracciones de 323 mg (34%) del compuesto del título. MS (m/e) : 233.0 (M-H, 100%) . 4c : ácido 5-metansulfonil-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -benzoico Una mezcla de 2.13 mmoles de ácido 2-cloro-5-
metansulfonil-benzoico, 0.64 mmoles de Cu(I)Br en 5 ml de NEt3 y 25 ml de 2, 2, 2-trifluoro-etanol se calentó hasta 120°C durante 16 h en un tubo sellado. Se extrajeron los volátiles bajo vacío y se recogió el residuo en 70 ml de HCl ÍN . La extracción con acetato de etilo, secado de las fracciones orgánicas combinadas y evaporación, dio un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyéndose con un gradiente de acetonitrilo/agua. La evaporación de las fracciones de producto dio el compuesto del título. MS (m/e): 297.0 (M-H, 100%). 4d: éster ter-butílico del ácido 4- (4-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico A una solución de 0.97 mmoles de éster ter-butílico del ácido 4- (4 , 4, 5.5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico (CAS: 286961-14-6) en 6 ml de dimetilformamida, se adicionaron sucesivamente 2.91 mmoles de carbonato potásico, 1.02 mmoles de p-bromobenzotrifluoruro y 0.06 mmoles de complejo de dicloro ( 1, 1 ' bis (difenilfosfino) ferroceno) paladio(II) diclorometano. Luego se agitó la reacción a 80°C durante 6 horas, se concentró en vacío y purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 20 g, heptano) , lo que dio el compuesto del título. MS (m/e): 271.1 (M-isobutileno)
4e : 4- (4-trifluorornetil-fenil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridina Se trató una mezcla de 0.52 mmoles de éster ter-butílico del ácido 4- (4-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihdiro-2H-piridin-1-carboxílico en 2 ml de diclorometano con 0.2 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla a 40°C durante 3 horas, luego se concentró y trató con agua (NaOH y se extrajo con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl saturado, se secó con MgS04 y se evaporó, lo que dio el compuesto del título. MS (m/e) : 228.3 (MH+, 100%) 4f : 5-metansulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] - [4- (4-trifluorometil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il]metanona A una solución de 0.17 mmoles de ácido metansulfonil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -benzoico en 0.75 ml de dimetil-formamida, se adicionó sucesivamente 0.19 mmoles de TBTU, 0.855 mmoles de N-etildiisopropilamina y 0.205 mmoles de 4- ( 4-trifluorometil-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina. Luego se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 45 minutos, se concentró en vacío y purificó mediante cromatografía de columna (Si02, 10 g, heptano, acetato de etilo 0 a 100%) , lo que dio el compuesto del título. MS
(m/e) : 508.6 (MH+, 1005) .
Ejemplo 5 (5-metansulfonil-2-morfolin-4-il-fenil) - [4- (4-trifluorome-til-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona
5a: ácido 5-metansulfonil-2-morfolin-4-il-benzoico Una mezcla de 163.8 mg (0.7 mmoles) de ácido 2-cloro-5-metansulfonil-benzoico (ejemplo 4 etapa b) en 2 ml de morfolina se calentó durante 16 horas hasta 100°C. Después de evaporación de todos los volátiles se recogió el residuo en 2 ml de metanol/ácido fórmico 3/1 y se sometió a purificación de HPLC de fase inversa eluyéndose con un gradiente de acetonitrilo/agua, lo que dio, después de evaporación de las fracciones de producto el compuesto del título. MS (m/e): 284.1 (M-H, 100%) . 5b: (5-metansulfonil-2-morfolin-4-il-fenil) - [4- (4-trifluo-rometil-fenil) -3, 6-dihdiro-2H-piridin-l-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 5-metansulfonil-2-morfolin-4-il-benzoico y 4- (4-trifluorometil- enil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina. MS (m/e): 495.4 (MH+, 100%).
Ejemplo 6 [4- (4-metansulfonil-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-1-il] - (2-morfolin-4-il-5-ntiro-fenil) -metanona
6a : 4- (4-metansulfonil-fenil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridina Se sintetizó el compuesto del título a partir de éster ter-butílico del ácido 4- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-[1,3, 2]dioxaborolan-2-il) -4, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico y 4-bromometilsulfona siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 4 etapa d y e. MS (m/e) : 336.0 (M-H, 100%) . 6b: [4- (4-metansulfonil-fenil) -3, 6-dihdiro-2H-piridin-1-il] - (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil) -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico y 4- (4-metansulfonil-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina. MS (m/e) : 470.1 (M-H, 100%) .
Ejemplo 7 (2-isopro?oxi-5-metansulfonil-fenil) - [4- (4-metansulfonil-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona
7a: ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 4, etapa c, se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 2-cloro-5-metansulfonil-benzoico e isopropanol. MS (m/e): 257.0 (M-H, 100%). 7b: (2-isopropoxi-5-metans?lfonil-fenil) - [4- (4-metansulfo-nil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 2-isopropoxi-5-metansulfonil-benzoico y 4- ( -metansulfonil-fenil ) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina. MS (m/e): 495.4 (M+NH4+, 100%). Ejemplo 8 (2-ciclopentiloxi-5-metansulfonil-fenil) - [4- (4-metansul-fonil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona
8a: ácido 2-ciclopentiloxi-5-metansulfonil-benzoico De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 4, etapa c, se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 2-cloro-5-metansulfonil-benzoico y ciclopentanol. MS (m/e): 282.9 (M-H, 100%). 8b: (2-ciclopentiloxi-5-metansulfonil-fenil) -4- (4-metansul-fonil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 2-ciclopentiloxi-5-metansulfonil-benzoico y 4- ( 4-metansulfonil-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina. MS (m/e): 503.9 (M+, 100%). Ejemplo 9 3- [4- (4-cloro-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-carbonil] -4-isopropoxi-benzonitrilo
De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 5-ciano-2-isopropoxi-benzoico CAS: 845616-14-0) y clorhidrato de 4- (4-cloro-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina (comercial). MS (m/e): 381.1 (M+, 100%).
Ejemplo 10 [4- (4-cloro-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] - (2-ciclopro-pilmetoxi-5-metansulfonil-fenil) -metanona
De conformidad con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 4, etapa f, se sintetizó el compuesto del título a partir de ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metansulfonil-benzoico CAS: 845616-03-7) y clorhidrato de 4- (4-cloro-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina (comercial). MS (m/e) : 446.0 (MH+, 100%) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Los compuestos de fórmula general
- I caracterizados porque R1 es un heterociclo no aromático o OR' ; R' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es - (CH2)n-cicloalquilo; R2 es N02, CN o S02R" ; R" es alquilo inferior; Ar es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo inferior sustituido por halógeno o S02R" ; n es 0, 1 o 2; y sales de adición de ácido farmacéuticamente activas . 2.- Los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es morfolina.
- 3.- Los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque son 4- [1- (2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoil) -1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]benzonitrilo, (5-metansulfonil-2-morfolin-4-il-fenil) - [4- (4-trifluorome-til-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona o [4- (4-metansulfonil-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-1-il] - (2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil) -metanona.
- 4.- Los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es -O-alquilo inferior, sustituido por halógeno.
- 5.- Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es [ 5-metansulfoni1-2 (2,2, 2-trifluoro-etoxi ) -fenil] -[4- (4-trifluorometil-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona .
- 6.- Los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es -0-alquilo inferior.
- 7.- Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es 3- [4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carbonil] -4-isopropoxibenzonitrilo .
- 8.- Los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es -0-(CH2)n-cicloalquilo.
- 9.- Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es (2-ciclopentiloxi-5-metansulfonil-fenil) - [4- (4-metansulfo-nil-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona o [4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] - (2-ciclopro-pilmetoxi-5-metansulfonil-fenil ) -metanona .
- 10.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III-l o III-2 en presencia de un agente de activación para compuestos de fórmula III-1, para formar un compuesto de fórmula I en donde hal es un átomo de halógeno, Ar, R1 y R2 son como se ha definido antes, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
- 11.- Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque siempre se prepara con un procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, o con un método equivalente.
- 12.- Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
- 13.- Un medicamento, de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
- 14.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer .
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