KR100957280B1 - Glyt-1 억제제로서의 벤조일-테트라하이드로피리딘 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 비-방향족 헤테로환 또는 OR'이고;
R'은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
R"은 저급 알킬이고;
Ar은 할로겐, 시아노, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 SO2R"로 치환되거나 치환 되지 않은 페닐이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 신경 및 신경정신 질환의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도 화학식 I의 화합물은 글라이신 수송자 1(GlyT-1)의 우수한 억제제이고, 글라이신 수송자 2(GlyT-2) 억제제에 대해 우수한 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병과 같은 에피소드적 양성 증상 및 무미건조해진 감정, 손상된 주의력 및 사회적 위축과 같은 지속적인 음성적 증상, 및 인지력 손상을 특징으로 하는 파괴적인 진행성 신경 질환이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33]). 수십년 동안의 연구는 도파민 시스템의 차단을 포함하는 치료적 간섭을 야기하는 "도파민 과활성"에 초점을 두어왔다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518]; [Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98]). 이 약리학적 접근법은 기능적 결과의 가장 우수한 예측자인 음성적 증상과 인지력 손상을 잘 해결하지 못한다(문헌[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51]).
펜사이클리딘(PCP) 및 비-경쟁적 NMDA 수용체 길항제인 관련 약물(케타민)과 같은 화합물에 의해 글루타메이트 시스템이 차단됨으로써 야기된 환각 작용에 근거하여 정신분열증의 보완적 모델이 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도 건강한 지원자에서 PCP-유도 환각 작용이 인지력 기능장애 뿐만 아니라 양성적 및 음성적 증상과 통합되어 환자의 정신분열증과 매우 유사하였다(문헌[Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679] 및 본원의 참고문헌). 또한, 감소된 수준의 NMDAR1 서브유니트를 발현하는 형질전환 마우스는 약물학적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰된 것과 유사한 행동 이상을 나타내어, 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증과 유사한 행동을 초래한다는 모델을 지지하였다(문헌[Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236]).
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습 및 기억에 중요한 역할을 하고, 예를 들면 NMDA 수용체는 시냅스 가소성과 기억 형성의 역치를 게이팅(gating)하기 위한 등급화된 스위치로서 작용하는 것으로 보인다(문헌[Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY]; [Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39]). NMDA NR2B 서브유니트를 과발현하는 형질전환 마우스는 개선된 시냅스 가소성, 및 학습 및 기억에서 우수한 능력을 나타낸다(문헌[Tang JP et al., 1999, Nature, 401: 63-69]).
따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병리생리학에서 중요하다면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통한 글루타메이트 전달을 개선시킴으로써 항-정신병 및 인지 개선 효과 둘다를 얻을 수 있을 것으로 예상된다.
아미노산 글리신은 CNS에서 2가지 이상의 중요한 역할을 갖는 것으로 알려져 있다. 이는 스트리키닌 민감성 글라이신 수용체에 결합하여 억제성 아미노산으로 작용하고, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 작용을 위한 글루타메이트와 함께 필수 보조-작동제로서 작용하여 흥분성 활성에 영향을 미친다. 글루타메이트가 시냅스 말단으로부터 활성-의존적 방식으로 방출되지만, 글라이신은 보다 일정한 수준으로 존재하는 것으로 보이고, 글루타메이트에 대한 이의 반응에 대해 수용체를 조절/제어하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 제어하는 가장 효과적인 방법중 하나는 시냅스에서 이들의 재흡수에 영향을 미치는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경전달물질을 제거함으로써 신경전달물질 수송자는 이들의 세포외 수명을 제어할 수 있고, 이에 의해 시냅스 전달 강도를 조절할 수 있다(문헌[Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. ScL, 23(8): 367-373]).
글라이신 수송자는 신경전달물질 수송자의 나트륨 및 클로라이드 패밀리(family)의 일부를 형성하고, 글라이신의 시냅스-전 신경 말단으로의 재흡수 및 이를 둘러싼 미세한 신경교 과정에 의해 시냅스-후 글라이신 활성의 종결 및 낮은 세포외 글라이신 농도의 유지에 중요한 역할을 한다.
2가지의 별개의 글라이신 수송자 유전자(GlyT-1 및 GlyT-2)가 포유동물 뇌로부터 클로닝되었고, 이들은 약 50%의 아미노산 서열 상동성을 갖는 2가지 수송자를 생성하였다. GlyT-1은 선택적 스플라이싱(splicing) 및 선택적 프로모터 이용으로부터 발생하는 4가지 이형체(1a, 1b, 1c 및 1d)를 나타낸다. 이들 이형체중 2개 만이 설치류 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). GlyT-2 또한 어느 정도의 이질성을 나타낸다. 2가지 GlyT-2 이형체(2a 및 2b)가 설치류 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에 위치하는 것으로 알려졌고, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 주로 신경교 분포를 갖고 스트리키닌 민감성 글라이신 수용체에 상응하는 영역 뿐 아니라 NMDA 수용체 기능의 조절에 관여하는 것으로 추정되는 이들 영역 이외에서도 발견되었다(문헌[Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20]). 따라서, NMDA 수용체 활성을 개선시키는 한 가지 방법은 GlyT-1 수송자를 억제시킴으로써 시냅스 NMDA 수용체의 국소 미세환경에서 글라이신 농도를 상승시키는 것이다(문헌[Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734]; [Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703]).
글라이신 수송자 억제제는 신경 및 신경정신 장애의 치료에 적합하다. 관련된 주된 질병 상태는 정신병, 정신분열증(문헌[Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572]), 정신병적 기분 장애, 예를 들면 심한 주요 우울증, 정신 장애와 연관된 기분 장애, 예를 들면 급성 조증 또는 양극성 장애와 연관된 우울증 및 정신분열증과 연관된 기분 장애(문헌[Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol, 67: 173-202]), 자폐 장애(문헌[Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535]), 인지 장애, 예를 들면 노화와 연관된 치매 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매를 포함하는 치매, 인간을 포함하는 포유동물의 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증(문헌[Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572])이다.
따라서, GlyT-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성 증가는 정신병, 정신분열 증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 예를 들면 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병을 치료하는 약물을 생성할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그 자체, GlyT-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 활성화와 관련된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 근거한 약제 및 이의 제조, 및 정신병, 기억 및 학습에서의 기능장애, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 예를 들면 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병과 같은 질병의 제어 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 이용하기에 바람직한 증상은 정신분열증, 인지력 손상 및 알츠하이머병이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미체 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기이고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원소를 함유하는 포화 탄소 고리를 의미하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본원에서 사용되는 용어 "비-방향족 헤테로환"은 O, N 또는 S로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로환 고리를 의미한다. 바람직한 고리는 1-피롤리딘, 1-피페리딘, 1-피페라진 또는 1-모폴린이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요드, 불소 및 브롬을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내고, 예를 들면 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 등이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 산 및 유기 산, 예를 들면 염화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
R1이 모폴린인 화학식 I의 바람직한 화합물은 예를 들면 다음과 같다:
4-[1-(2-모폴린-4-일-5-니트로-벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일]벤조니트릴,
(5-메탄설포닐-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온, 또는
[4-(4-메탄설포닐-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-니트로-페닐)-메탄온.
R1이 할로겐으로 치환된 -O-저급 알킬인 추가로 바람직한 화합물은 [5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온이다.
R1이 -O-저급 알킬인 추가로 바람직한 화합물은 3-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-4-아이소프로폭시-벤조니트릴이다.
R1이 -O-(CH2)n-사이클로알킬인 추가로 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-메탄설포닐-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온, 또는
[4-(4-클로로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 a) 화학식 IIIa의 화합물의 경우 활성화제, 예를 들면 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움테트라플루오로보레이트)의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계, 및, 필요한 경우, b) 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
hal은 할로겐 원자, 예를 들면 염소이고,
Ar, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 변형된 방법 a)를 이용하여 하기 반응식 1에 따라 제조 할 수 있다. 모든 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 개시되어 있거나, 당 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
다음과 같은 약자가 사용된다:
화학식 II의 4-아릴-치환된-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 유도체를 TBTU와 같은 활성화제의 존재 하에서 화학식 III의 상응하는 산(A: OH) 또는 화학식 III의 상응하는 활성화된 산(A:Cl)과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 IV의 산을 화학식 R1H의 친핵체와의 반응시켜 화학식 III의 산을 제조할 수 있다. 반응식 1에 도시된 바와 같이, 스즈키 조건(문헌[Eastwood et al. tetrahedron Letters (2000), 41, (19), 3705-3708]) 하에서 팔라듐 촉매의 존재 하에서 화학식 V의 붕산 에스터를 ArX와 반응시킨 후, 보호기를 분해시킴으로써 화학식 II의 4-아릴-치환된-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 유도체를 제조할 수 있다. 보호기는 전형적으로 tert-부톡시카보닐(Boc)이다.
적어도 화학양론적 등가량의 적합한 염기, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등으로 처리함으로써 화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염을 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가 염은 약리학적으로 유용한 성질을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 글라이신 수송자 1(GlyT-1)의 우수한 억제제인 것으로 발견되었다.
하기 주어진 시험에 따라 본 발명의 화합물을 조사하였다.
용액 및 재료
DMEM 완전 배지: 영양 혼합물 F-12(깁코 라이프-테크놀리지스(Gibco Life-technologies), 소의 태아 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프-테크놀리지스), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프-테크놀리지스), 하이그로마이신 0.6mg/ml(깁코 라이프-테크놀리지스), 글루타민 1mM(깁코 라이프-테크놀리지스).
흡수 완충액(UB): 150mM NaCl, 10mM Hepes-Tris, pH 7.4, 1mM CaCl2, 2.5mM KCl, 2.5mM MgSO4, 10mM (+) D-글루코스.
mGlyT1b cDNA로 안정적으로 형질감염된 플립-인(Flp-in; 상표명)-CHO(인비트로겐 카탈로그 번호 R758-07) 세포.
글라이신 흡수 억제 분석(mGlyT-1b)
첫째날 mGlyT-1b cDNA로 형질감염된 포유동물 세포(플립-인-CHO)을 하이그로마이신이 없는 완전 F-12 배지 중에 40,000세포/웰의 밀도로 96-웰 배양 플레이트 에 플레이팅하였다. 둘째날, 배지를 흡인시키고, 세포를 흡수 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 그 후, 세포를 (i) 잠재적 경쟁자가 없거나, (ii) 10mM 비-방사활성 글라이신, (iii) 일정 농도의 잠재적 억제제중 하나와 함께 22℃에서 20분간 항온처리하였다. 일정 농도 범위의 잠재적 억제제를 이용하여 효과를 50% 억제시키는 억제제의 농도(예를 들면, 글라이신 흡수를 50% 억제시키는 경쟁자의 농도, IC50)를 계산하기 위한 자료를 생성하였다. 그런 다음, [3H]-글라이신 60nM(11 내지 16 Ci/mmol) 및 25μM 비-방사활성 글라이신을 함유하는 용액을 즉각 첨가하였다. 플레이트를 온화하게 교반하면서 항온처리하고, 혼합물을 흡인하여 반응을 중단시키고, 빙냉 UB로 (3회) 세척하였다. 세포를 섬광 용액을 이용하여 용균시키고, 3시간 동안 교반하고, 세포 중의 방사활성을 섬광 계수기를 이용하여 계수하였다.
바람직한 화합물은 GlyT-1에서 0.9 미만의 IC50(μM)을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들면 약학 제제의 형태로서 유용할 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 예를 들면, 좌약의 형태로 직장으로, 예를 들면 주사 용액의 형태로 비경구로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적 불활성의 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예를 들면 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이런 담체로서 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 이용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고상 및 액상 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 활성 물질의 성질에 따라 담체가 필요 없을 수도 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들면 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 반-액상 또는 액상 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 불활성의 담체를 함유하는 약제 또한 본 발명의 대상이고, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및, 경우에 따라, 1종 이상의 치료학적으로 유용한 물질을 1종 이상의 치료학적 불활성의 담체와 함께 생약 투여 형태가 되게 함을 포함하는 이의 제조 방법 또한 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상은 중추신경계 장애를 포함하는 것들이고, 예를 들면 정신분열증, 인지 손상 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 넓은 범위 이내에서 다양할 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요구사항에 따라 조절되어야만 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은 1일 당 약 0.01mg 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물 또는 이에 상응하는 양의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 1일 투여량은 단회 투여로서 또는 다회 투여로서 투여될 수 있고, 또한, 처방이 있는 경우 이의 상한을 초과할 수 있다.
정제 제형(습윤
과립화
)
제조 방법
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치를 통해 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합하고 적합한 압축기에서 압축시킨다.
캡슐 제형
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시한다. 모든 온도는 섭씨 기준이다.
모든 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 개시되어 있거나, 당 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 1
(2-모폴린-4-일-5-니트로-페닐)-(4-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-메탄온
1a: 2-모폴린-4-일-5-니트로-벤조산
다이옥산(50ml) 중의 2-플루오로-5-니트로벤조산(4.86g, 26.2mmol)의 용액에 모폴린(11.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 혼합물을 2N HCl을 이용하여 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 황색 고형물로서 표제 화합물(6.2g, 93%)을 수득하였다. MS(m/e): 251.2(M-H, 100%).
1b: 2-모폴린-4-일-5-니트로-벤조일 클로라이드
톨루엔 중의 2-모폴린-4-일-5-니트로-벤조산(4.0g, 16mmol)의 현탁액에 2방울의 DMF 및 염화티오닐(5.7ml, 79.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50분 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 고체를 에터 중에서 교반시키고, 여과하고, 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(4.0g, 93%)을 수득하였다.
1c: (2-
모폴린
-4-일-5-니트로-
페닐
)-(4-
페닐
-3,6-
다이하이드로
-2H-피리딘-1-일)-
메탄온
1ml의 DCM 중의 40.6g(0.15mmol)의 2-모폴린-4-일-5-니트로-벤조일 클로라이드, 29mg(0.18mmol)의 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(상업적) 및 62.5㎕(0.45mmol)의 NEt3의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 1ml의 CH3CN/DMF/HCOOH 3/5/2에 취하고 아세토니트릴/물 농도 구배로 용출하는 역상 분취형 HPLC로 정제하고, 증발시킨 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 394.1(MH+, 100%).
실시예 2
[4-(4-클로로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-니트로페닐)-메탄온
실시예 1의 합성에 대해 개시된 방법에 따라, 표제 화합물을 2-모폴린-4-일-5-니트로-벤조일 클로라이드 및 4-(4-클로로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드(상업적)로부터 합성하였다. MS(m/e): 428.1(MH+, 100%).
실시예
3
4-[1-(2-모폴린-4-일-5-니트로-벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일]벤조니트릴
실시예 1의 합성에 대해 개시된 방법에 따라, 표제 화합물을 2-모폴린-4-일-5-니트로-벤조일 클로라이드 및 4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤조니트릴(CAS: 460365-22-4)로부터 합성하였다. MS(m/e): 417.0(M-H, 100%).
실시예 4
[5-(메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸 -페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온
4a: 2-
클로로
-5-
설피노
-벤조산
0℃에서 100ml의 물 중의 33.59g(267mmol)의 나트륨 설파이트의 용액을 21.2g(89mmol)의 2-클로로-5-플루오로설포닐-벤조산 및 26.6ml의 10M 수성 NaOH 용액(267mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 농축 HCl(pH=4)으로 산성화시키고, 진공 하에서 물을 제거하였다. 메탄올을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 메탄올 및 다이에틸에터를 첨가하고, 침전물을 여과하고 에터로 세척하고 건조시켜 15g(76.5%)의 표제 화합물을 백색 검으로서 수득하였다. MS(m/e): 219.1(M-H, 100%).
4b: 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산
20ml의 메탄올 및 20ml의 물 중의 1g(4mmol)의 2-클로로-5-설피노-벤조산의 혼합물을 10N NaOH로 pH 9까지 처리한 후, 1.7g(12mmol)의 메틸요오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 48시간 동안 가열하고 종종 NaOH를 첨가하여 pH 9를 유지시켰다. 모든 휘발성 물질을 제거한 후, 농축 HCl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 메탄올에 취하고 아세토니트릴/물 농도 구배로 용출하는 역상 HPLC로 정제하여 생성물 분획을 증발시킨 후에 323mg(34%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 233.0(M-H, 100%).
4c: 5-
메탄설포닐
-2-(2,2,2-
트라이플루오로
-
에톡시
)-벤조산
5ml의 NEt3 및 25ml의 2,2,2-트라이플루오로-에탄올 중의 2.13mmol의 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산, 0.64mmol의 Cu(I)Br의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 잔사를 70ml의 1N HCl에 취하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조시키고 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 아세토니트릴/물 농도 구배로 용출하는 역상 분취형 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e):297.0(M-H, 100%).
4d: 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
6ml의 다이메틸포름아미드 중의 0.97mmol의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터(CAS:286961-14-6)의 용액에 2.91mmol의 탄산칼륨, 1.02mmol의 p-브로모벤조트라이플루오라이드 및 0.06mmol의 다이클로르(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II)다이클로로메탄 착물을 연속적으로 첨가하였다. 그 후, 반응물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 20g, 헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 271.1(M-아이소부틸렌, 100%).
4e: 4-(4-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로
-피리딘
2ml의 다이클로로메탄 중의 0.52mmol의 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 혼합물을 0.2ml의 트라이플루오로아세트산으로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 후 농축하고 물/NaOH로 처리하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl으로 세척하고, MgSO4으로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e):228.3(MH+, 100%).
4f: 5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온
0.75ml의 다이메틸포름아미드 중의 0.17mmol의 5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산의 용액에 0.19mmol의 TBTU, 0.855mmol의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 0.205mmol의 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 연속적으로 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 10g, 헵탄, 에틸아세테이트 0 내지 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 508.6(MH+, 100%).
실시예 5
(5-메탄설포닐-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온
5a: 5-메탄설포닐-2-모폴린-4-일 벤조산
2ml의 모폴린 중의 163.8mg(0.7mmol)의 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산(실시예 4, 단계 b)의 혼합물을 16시간 동안 100℃까지 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 2ml의 메탄올/포름산 3/1에 취하고, 아세토니트릴/물 농도 구배로 용출하는 역상 HPLC로 정제하고, 생성물 분획을 증발시킨 후에 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 284.1(M-H, 100%).
5b: (5-
메탄설포닐
-2-
모폴린
-4-일-
페닐
)-[4-(4-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-3,6-
다이하이드로
-2H-피리딘-1-일]-
메탄온
실시예 4, 단계 f의 합성에 개시된 공정에 따라 5-메탄설포닐-2-모폴린-4-일-벤조산 및 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 495.4(MH+, 100%).
실시예 6
[4-(4-메탄설포닐-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-니트 로-페닐)-메탄온
6a: 4-(4-메탄설포닐-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 및 4-브로모메틸설폰으로부터 실시예 4, 단계 d 및 e에 개시된 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 336.0(M-H, 100%).
6b: [4-(4-
메탄설포닐
-
페닐
)-3,6-
다이하이드로
-2H-피리딘-1-일]-(2-
모폴린
-4-일-5-니트로-
페닐
)-
메탄온
실시예 4, 단계 f의 합성에 대해 개시된 방법에 따라 2-모폴린-4-일-5-니트로-벤조산 및 4-(4-메탄설포닐-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 470.1(M-H, 100%).
실시예 7
(2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-메탄설포닐-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온
7a: 2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산
실시예 4, 단계 c의 합성에 대해 개시된 방법에 따라 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산 및 아이소프로판올로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 257.0(M-H, 100%).
7b: (2-
아이소프로폭시
-5-
메탄설포닐
-
페닐
)-[4-(4-
메탄설포닐
-
페닐
)-3,6-
다이하이드로
-2H-피리딘-1-일]-
메탄온
실시예 4, 단계 f의 합성에 대해 개시된 방법에 따라 2-아이소프로폭시-5-메탄설포닐-벤조산 및 4-(4-메탄설포닐-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 495.4(M+NH4 +, 100%).
실시예 8
(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-메탄설포닐-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온
8a: 2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조산
실시예 4, 단계 c의 합성에 대해 개시된 방법에 따라 2-클로로-5-메탄설포닐-벤조산 및 사이클로펜탄올로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 282.9(M-H, 100%).
8b: (2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-메탄설포닐-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온
실시예 4, 단계 f의 합성에 대해 개시된 방법에 따라 2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-벤조산 및 4-(4-메탄설포닐-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 503.9(M+, 100%).
실시예 9
3-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-4-아이소프로폭시-벤조니트릴
실시예 4, 단계 f의 합성에 대해 개시된 방법에 따라 5-시아노-2-아이소프로폭시-벤조산(CAS:845616-14-0) 및 4-(4-클로로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드(상업적)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 381.1(MH+, 100%).
실시예 10
[4-(4-클로로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온
실시예 4, 단계 f의 합성에 대해 개시된 방법에 따라 2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-벤조산(CAS:845616-03-7) 및 4-(4-클로로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 하이드로클로라이드(상업적)로부터 표제 화합물을 합성하였다. MS(m/e): 446.0(MH+, 100%).
Claims (15)
- 제 1 항에 있어서,R1이 모폴린인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
- 제 2 항에 있어서,4-[1-(2-모폴린-4-일-5-니트로-벤조일)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일]벤조니트릴,(5-메탄설포닐-2-모폴린-4-일-페닐)-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온, 또는[4-(4-메탄설포닐-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-(2-모폴린-4-일-5-니트로-페닐)-메탄온인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
- 제 1 항에 있어서,R1이 할로겐으로 치환된 -O-C1-C7 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
- 제 4 항에 있어서,[5-메탄설포닐-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
- 제 1 항에 있어서,R1이 -O-C1-C7 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
- 제 6 항에 있어서,3-[4-(4-클로로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-4-아이소프로폭시-벤조니트릴인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
- 제 1 항에 있어서,R1이 -O-(CH2)n-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
- 제 8 항에 있어서,(2-사이클로펜틸옥시-5-메탄설포닐-페닐)-[4-(4-메탄설포닐-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-메탄온, 또는[4-(4-클로로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일]-(2-사이클로프로필메톡시-5-메탄설포닐-페닐)-메탄온인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
- a) 하기 화학식 IIIa의 화합물의 경우 활성화제의 존재 하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 하기 화학식 IIIb의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및, 필요한 경우, b) 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조 방법:화학식 II화학식 IIIa화학식 IIIb화학식 I상기 식에서,hal은 할로겐 원자이고,Ar, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.
- 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,제 10 항에 청구된 방법에 의해 제조된 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05100027 | 2005-01-04 | ||
EP05100027.1 | 2005-01-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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