JP4937347B2

JP4937347B2 - 置換フェニルメタノン誘導体

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Publication number: JP4937347B2
Application number: JP2009515835A
Authority: JP
Inventors: ヨリドン，ジネーゼ; ナルキジアン，ロベール; ノークロス，ロジャー; ピナール，エマニュエル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-14
Publication date: 2012-05-23
Anticipated expiration: 2027-06-14
Also published as: MX2008015932A; CA2653355A1; BRPI0713584A2; US20070299071A1; ZA200810129B; CA2653355C; WO2007147770A2; RU2437872C2; AR061560A1; IL195478A0; JP2009541251A; WO2007147770A3; US7951836B2; KR101072796B1; CN101472886B; AU2007263083A1; RU2008148165A; NO20085155L; EP2035371B1; KR20090015979A

Description

本発明は、一般式Ｉ：

［式中、
Ｒ¹は、非置換であるか、又は低級アルキルもしくはハロゲンにより置換されている、−ＯＲ^１’、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ^１’は、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｏ−シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ_２又はＣＮであり；
Ｒ^３は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、アリールもしくはスルホンアミドからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
Ｘは、結合、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−又は−ＯＣＨ_２−であり；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；
ｏは、０又は１である］の化合物、及びその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。

本発明は、一般式Ｉの化合物、それらを含有する医薬組成物、及び神経障害及び精神神経障害の処置におけるそれらの使用に関する。驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、及びそれらが、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見い出された。

統合失調症は、エピソード性陽性症状（例えば、妄想、幻覚、思考障害及び精神病）及び持続性陰性症状（例えば、平坦化情動（flattened affect）、注意障害及び引きこもり）ならびに認知障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。ここ数十年間、「ドーパミン作動性機能亢進」仮説に研究が集中しており、このことがドーパミン系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001；Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000）。この薬理学的アプローチでは、機能的帰結の前兆である、陰性症状及び認知症状への取り組みが不充分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51, 1999）。

１９６０年代半ばに、非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連薬剤（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常発現作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに、健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常発現作用は、陽性及び陰性症状ならびに認知機能障害を併せ持ち、よって患者での統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。さらに、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが低下しているトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘発した統合失調症のモデルにおいて観察されるものと同様な行動異常を示し、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下が統合失調症様行動をもたらすというモデルを支持している（Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999）。

グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において重要な役割を果たし、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の閾値をゲートするための段階的スイッチとして働くようである（Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993）。ＮＭＤＡＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強ならびに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JP et al., Natur, 401-63-69, 1999）。

したがって、グルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての、グルタミン酸伝達の増強は、抗精神病効果と認知増強効果の両方を生じることが予測されよう。

アミノ酸であるグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して、阻害性アミノ酸として作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対するグルタミン酸との必須コアゴニスト（co-agonist）として作用して、興奮活性に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終末から活性依存的に放出されるが、グリシンは、より一定のレベルで見かけ上存在しており、そしてグルタミン酸に対するその応答について受容体を調節／制御しているようである。

神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより作用し、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR et al, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002）。

神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経終末及び周囲の微細グリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終結及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。

２つの別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローニングされており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、これらは、約５０％のアミノ酸配列相同性を有する２つのトランスポーターを生じる。ＧｌｙＴ−１は、オルタナティブスプライシング及び選択的プロモーター使用から生じる４つのアイソフォームを与える（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。齧歯類の脳では、これらのアイソフォームのうちの２つのみが見い出されている（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異種性を呈する。２つのＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られており、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、優勢にグリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に対応する領域だけでなく、その領域の外側（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関与すると想定されている）にも見い出される（Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001）。従って、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つのストラテジーは、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998；Chen L. et al., J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003）。

グリシントランスポーター阻害剤は、神経障害及び精神神経障害の処置に適している。関係する疾患状態の大多数は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）、重症大鬱病性障害のような精神病性気分障害、双極性障害に関連する急性躁病又は鬱病のような精神障害に関連する気分障害、及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002）、自閉性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998）、加齢関連認知症及びアルツハイマー型の老年認知症を含む認知症のような認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害、及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）である。

従って、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を増大させることは、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認知過程が損なわれた他の疾患を処置する薬剤につながりうる。

本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、Ｇｌｙｔ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の処置用医薬の製造のための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、その製造、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、ならびに精神病、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認知過程が損なわれた他の疾患のような疾病の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用である。

本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病である。

さらに、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を包含する。

本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、飽和直鎖又は分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む、飽和環を意味する。

本明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」は、上記のような１〜６個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分枝鎖基であって、酸素原子を介して結合している基を意味する。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。

用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族の性質である１又は２環の縮合環からなる一価環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル又はビフェニルを意味する。

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、１又は２環の縮合環の一価芳香族炭素環基、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、又は１，３，５−トリアジニルを意味する。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、１又は２環の縮合環の非芳香族炭化水素基、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを意味する。

用語「ハロゲンにより置換されているアルキル」は、例えば、以下の基：ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＨＦＣＦ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＦ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３又はＣＨ（ＣＨ_２Ｆ）ＣＨ_２Ｆを意味する。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。

本出願の好ましい化合物は、Ｘが結合であり、Ｒ^３が、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、アリールもしくはスルホンアミドからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルである式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノンである。

本出願の好ましい化合物は、Ｘが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^３が、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、アリールもしくはスルホンアミドからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであるさらなる式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン又は
rac−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−メタノンである。

本出願の好ましい化合物は、Ｘが−ＯＣＨ_２−であり、Ｒ^３が、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、アリールもしくはスルホンアミドからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルであるさらなる式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物：
rac−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（３−p−トリルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
rac−［３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−４−｛１−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルメトキシ｝−ベンゾニトリル、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン又は
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノンである。

本発明の別の実施態様は、Ｘが−ＮＨ−又は−ＣＨ_２Ｏ−である化合物である。

本発明の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば、以下を含む、下記（ａ）〜（ｃ）の方法により調製することができる
ａ）式II：

の化合物を、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）のような活性化剤の存在下、式III：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

［式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上記で定義するとおりであり、ｍ及びｎは互いに独立して１又は２である］の化合物を得ること；
ｂ）式IV：

の化合物を、ホスフィンの存在下、ミツノブ（Mitsunobu）条件の下で、式：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

[式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上記で定義するとおりであり、Ｘは−ＯＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは互いに独立して１又は２である］の化合物を得ること；
ｃ）式Ｖ：

の化合物を、ナトリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下、式：

［式中、Ｈａｌは、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子である］の化合物と反応させて、式Ｉ：

［式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上記で定義するとおりであり、Ｘは−ＣＨ_２Ｏ−であり、ｍ及びｎは互いに独立して１又は２である］の化合物を得ること、および
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること。

式Ｉの化合物は、変法（ａ）〜（ｃ）に従って、以下のスキーム１〜３を用いて調製しうる。出発物質は、市販されているか、化学文献で公知であるか、または当該技術分野で周知の方法に従って調製しうる。

ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）のような活性化剤及びＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、式IIのアミン誘導体を、適切に置換した式IIIの酸と反応させることにより、一般式Ｉの化合物を調製することができる（スキーム１）。

式IIのアミン化合物は、市販されているか、化学文献で公知であるか、または当該技術分野で周知の多様な方法を用いて調製しうる。

式IIIの酸は、化学文献で公知であるか、または当該技術分野で周知の多様な方法を用いて調製しうる。

一般式Ｉの化合物を、スキーム２に示した代替経路によっても調製することができる。例えば、トリフェニルホスフィン又はジフェニル−２−ピリジルホスフィンのようなホスフィン、及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート又はジエチルアザジカルボキシラートのようなジアルキルアザジカルボキシラートの存在下、ミツノブ反応条件の下で、式IVのヒドロキシ化合物を、式Ｒ^３−ＯＨのアルコールと反応させることにより、式Ｉ（Ｘ：ＯＣＨ_２）の化合物を調製することができる。ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）のような活性化剤及びＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、式VIのアミンを、適切に置換した式IIIの酸と反応させることにより、式IVの化合物を調製することができる。

一般式Ｉの化合物を、スキーム３に示した代替経路によっても調製することができる。例えば、ナトリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下、式Ｖのヒドロキシ化合物を、式Ｒ^３−ＣＨ_２−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子である）のアルキル化剤と反応させることにより、式Ｉ（Ｘ：ＣＨ_２Ｏ）の化合物を調製することができる。ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）のような活性化剤及びＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、式VIIのアミンを、適切に置換した式IIIの酸と反応させることにより、式Ｖの化合物を調製することができる。

化合物の単離及び精製
本明細書中に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、任意の適切な分離又は精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層（thick-layer）クロマトグラフィー、分取用低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせにより達成することができる。適切な分離及び単離手順の具体例は、下記の調製例及び実施例を参照して得ることができる。しかし、他の同等な分離又は単離手順も当然使用しうる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。

式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、例えば、残基Ｒ^３が脂肪族又は芳香族アミン部分のような塩基性基を含む場合には、塩基性となりうる。そのような場合、式Ｉの化合物は対応する酸付加塩に変換されうる。

この変換は、少なくとも化学量論的量の適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などで処理することにより達成される。典型的には、遊離塩基をジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、同様の溶媒中の酸を加える。温度は０℃〜５０℃の間に維持する。得られた塩は自然に沈殿するか、またはより極性の低い溶媒を用いて溶液から取り出しうる。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的等量の適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどで処理することにより、対応する遊離塩基に変換しうる。

式Ｉの化合物及びその薬学的に使用しうる付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見い出された。

本化合物を、後述の試験に従って検討した。

溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life-technologies）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（Gibco life technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco life technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（Gibco life technologies）、グルタミン１mM（Gibco life technologies）。

取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−トリス（ｐＨ７．４）、１mM ＣａＣｌ_２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ₄、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂｃＤＮＡで安定にトランスフェクトしたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（Invitrogenカタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。

グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂｃＤＮＡでトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ）を、９６ウェル培養プレート中のハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に４０，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングした。２日目に、培地を吸引し、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次いで、細胞を、（ｉ）潜在的競合物質なし、（ii）１０mM非放射性グリシン、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと共に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、５０％の効果をもたらす阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度である、ＩＣ_５０）を算出するためのデータを生成した。次いで、［^３Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μM非放射性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振とうしながらプレートをインキュベートし、混合物の吸引と氷冷ＵＢでの洗浄（３回）により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解し、３時間振とうし、シンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計数した。

好ましい化合物は、下記の表に示すように、ＧｌｙＴ−ＩでのＩＣ_５０（μＭ）を０．０９〜０．５０の範囲で示す。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内に、又は例えば注射剤の形態で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含む医薬もまた、その製造方法と同様に、本発明の目的であり、その方法は１つ以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩、及び所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤投与形態にすることを含む。

本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病の処置又は予防である。

投与量は、広い範囲内で変化させることができ、当然各々の特定の症例における個々の要求に適応されなければならない。経口投与の場合、成人用の投与量を一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg又はその薬学的に許容しうる塩の対応する量で変えることができる。１日投与量は、単回用量として又は分割用量で投与してよく、加えて、必要性が見出される場合、上限を超えることもできる。

錠剤の処方（湿式造粒）
品目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
品目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ ---
３．コーンスターチ２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を制限することを意図するものではない。以下の略語を実施例で使用した：
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；

式IIの中間体の合成
実施例Ａ１
rac−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン
ａ）rac−３−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル

マグネシウム３６４mgを、窒素下、エーテル２mlに懸濁した。４−ブロモベンゾトリフルオリド１５０μlを加え、次にエーテル１．５ml中の４−ブロモベンゾトリフルオリド１２．６mmolの溶液を室温で１０分間かけて滴下した。１．５時間の撹拌中にグリニャール試薬が形成される間に、混合物は穏やかに発熱性になり、赤褐色に変色した。混合物を０℃に冷却した。エーテル１４ml中の１−Ｎ−エトキシカルボニル−３−ピロリドン１２．５mmolの溶液を滴下した。反応混合物を室温にし、２時間３０分撹拌した。２０％ＮＨ_４Ｃｌを０℃で滴下して、反応をクエンチした。混合物を室温に温めた。水層をエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶離剤：ヘプタン−酢酸エチル１／１）で精製して、標記化合物（６１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２．２（［Ｍ＋５９］、１００％）。

ｂ）rac−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−３−オール

ジオキサン１５ml中のrac−３−ヒドロキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル１．９８mmolの溶液に、ブタノール中のＫＯＨ２．５Ｎ溶液８mlを加えた。溶液を還流下で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水に取った。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、乾燥させた。化合物をヘキサン／エーテル（約２：１）に懸濁し、濾過し、ヘキサンですすいで、標記化合物（５７％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．１（［Ｍ＋１］、１００％）。

ｃ）３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール

ジクロロメタン０．４ml中のrac−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−３−オール０．４３mmolの懸濁液に、アルゴン下、ＴＦＡ０．４mlを加えた。反応混合物を還流下で５日間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ｐＨが９〜１０になるまで、２ＮＮａＯＨを加えた。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（１８％）を油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．２（［Ｍ＋１］、１００％）。

ｄ）３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン

３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール０．０８mmolをＭｅＯＨに溶解し、ｐＨが１になるまでエーテル中のＨＣｌを加えた。５分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。メタノール０．７ml中のこの塩の溶液に、アルゴン下、１０％Ｐｄ／Ｃ２mgを加え、混合物を、水素の大気圧下、室温で４時間水素化した。混合物を冷却し、アルゴンでフラッシュし、メタノールで希釈し、濾過し、溶媒を真空中で除去して、標記化合物（６４％）を油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６．３（［Ｍ＋１］、１００％）。

実施例Ａ２
rac−３−ｏ−トリル−ピロリジン
ａ）rac−３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

実施例Ａ１（ａ）と同様にして、Ｎ−ｂｏｃ−３−ピロリジノン及びｏ−トリル−マグネシウムブロミドから調製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７８．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

ｂ）３−ｏ−トリル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール

実施例Ａ１（ｃ）と同様にして、rac−３−ヒドロキシ−３−ｏ−トリル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製して、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６０．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

ｃ）rac−３−ｏ−トリル−ピロリジン

実施例Ｂ３と同様にして、３−ｏ−トリル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールから調製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

実施例Ａ３
rac−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン酢酸

実施例Ａ１（ｄ）と同様にして、ＨＣｌを酢酸で置き換え、１−ベンジル−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン（CAS: 336182-64-0）から調製して、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３０．４（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

実施例Ａ４
rac−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン

実施例Ａ１（ｄ）と同様にして、１−ベンジル−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ピロリジンから調製して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８０（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

実施例Ａ５
rac−ピロリジン−３−イル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン塩酸塩

実施例Ａ１（ｄ）と同様にして、（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（CAS: 816468-46-9）から調製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３０．９（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

実施例Ｂ１
４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸

水３０ml中の２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（CAS: 845616-08-2）６．１mmol、４−フルオロベンゼンボロン酸１２．２mmol、炭酸ナトリウム１８．４mmol及び酢酸パラジウム（II）０．３mmolの混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を３７％ＨＣｌで酸性化した。混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（９２％）を得た。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３．２（［Ｍ−Ｈ］、１００％）。

実施例Ｂ２
５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸
ａ）５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル

ガラス管中に、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（CAS: 847547-09-5）０．２９mmol、４−メチルピラゾール０．３５mmol、炭酸カリウム０．５９mmol、ＣｕＩ０．０６mmol及びジオキサン（脱気）０．４ml中のtrans−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１２mmolの溶液を順次加えた。管にアルゴンを充填し、キャップで密閉した。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン及び水を加えた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗化合物をFlashpackカートリッジ１０ｇ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（５７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸

ＴＨＦ２．２ml及び水２．２ml中の５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル２．０８mmolに、水酸化リチウム３．１２mmolを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水に取り、３ＮＨＣｌを加えて酸性化して、濾過後、標記化合物を白色の固体として得た（８８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．１（［Ｍ−Ｈ］、１００％）。

実施例Ｂ３
５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−安息香酸

メタノール０．５ml中の２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸（CAS: 847547-05-1）０．０７mmolに、アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ２０mg、続いてギ酸アンモニウム０．０７mmolを加えた。反応混合物を３０分間還流し、濾過し、蒸発させた。水を加え、溶液を２ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３．２（［Ｍ−Ｈ］、１００％）。

実施例Ｃ１
rac−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml中の５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（CAS: 845616-82-2）０．０１molの溶液に、ＴＢＴＵ３．５７ｇ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン８．５ml及びrac−ピロリジン−３−イル−メタノール（CAS: 5082-74-6）１ｇを順次加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。混合物を酢酸エチルに取り、水で２回、飽和ＮａＨＣＯ_３で２回洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた。粗油状物をシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル）で精製して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

式Ｉの化合物の合成
実施例Ｃ１と同様にして、以下の表の化合物１〜２７を、酸誘導体及びアミン誘導体から調製した。

実施例２８
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン

テトラヒドロフラン１．４ml中のrac−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ１）７０mgの溶液に、４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド３０mg及びジフェニル−２−ピリジルホスフィン５０mgを加えた。ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート４３mgを加えた。混合物を７０℃で２３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。油状物をシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル）で精製して、黄色のゴム状物を得た。ゴム状物を酢酸エチルに溶解した。溶液を５ＮＨＣｌで３回、水で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

実施例２８と同様にして、以下の表の化合物２９〜３９を、rac−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ１）及びフェノール試薬から調製した。

実施例４０
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
ａ）rac−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン

実施例Ｃ１と同様にして、５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（CAS: 845616-82-2）及びrac−３−ピロリジノールから調製した。粗物質をジクロロメタンで結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２．３（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

ｂ）rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン

ＤＭＦ１ml中のrac−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン１００mgの溶液に、アルゴン下、０℃で、４−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド０．０４２ml、続いてナトリウム−tert−ブトキシド３１．２mgを加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で２回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル）で精製して、標記化合物を油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．２（Ｍ＋Ｈ^＋、１００％）。

Claims

一般式Ｉ：

［式中、
Ｒ¹は、非置換であるか、又はＣ _１−６アルキルもしくはハロゲンにより置換されている、−ＯＲ^１’、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニル又はピラゾリルであり；
Ｒ^１’は、Ｃ _１−６アルキル、ハロゲンにより置換されているＣ _１−６アルキル、又は−（ＣＨ_２）_ｏ−シクロアルキルであり；
Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ _１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−Ｃ _１−６アルキル、ＮＯ_２又はＣＮであり；
Ｒ^３は、非置換であるか、又はＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ハロゲンにより置換されているＣ _１−６アルキル、ハロゲンにより置換されているＣ _１−６アルコキシ、フェニルもしくはスルホンアミドからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニル又はピリジニルであり；
Ｘは、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−又は−ＯＣＨ_２−であり；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；
ｏは、０又は１である］の化合物、及びその薬学的に許容しうる酸付加塩。
Ｘが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^３が、非置換であるか、又はＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ハロゲンにより置換されているＣ _１−６アルキル、ハロゲンにより置換されているＣ _１−６アルコキシ、フェニルもしくはスルホンアミドからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン又は
rac−（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−メタノンである、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
Ｘが−ＯＣＨ_２−であり、Ｒ^３が、非置換であるか、又はＣ _１−６アルキル、Ｃ _１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、ハロゲンにより置換されているＣ _１−６アルキル、ハロゲンにより置換されているＣ _１−６アルコキシ、フェニルもしくはスルホンアミドからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
化合物が、
rac−［３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（３−p−トリルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
rac−［３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−４−｛１−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルメトキシ｝−ベンゾニトリル、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン又は
rac−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノンである、請求項４に記載の式Ｉの化合物。
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
Ｘが−ＣＨ_２Ｏ−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
ａ）式II：

の化合物を、活性化剤の存在下、式III：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

［式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１において定義するとおりであり、ｍ及びｎは互いに独立して１又は２である］の化合物を得ること；および所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
ｂ）式IV：

の化合物を、ホスフィンの存在下、ミツノブ条件の下で、式：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

[式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１において定義するとおりであり、Ｘは−ＯＣＨ_２−であり、ｍ及びｎは互いに独立して１又は２である］の化合物を得ること；および所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
ｃ）式Ｖ：

の化合物を、塩基の存在下、式：

［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子である］の化合物と反応させて、式Ｉ：

［式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は請求項１において定義するとおりであり、Ｘは−ＣＨ_２Ｏ−であり、ｍ及びｎは互いに独立して１又は２である］の化合物を得ること；および所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
請求項１に記載の１種以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症及び認知過程が損なわれた他の疾患、注意欠陥障害又はアルツハイマー病の処置用の、請求項１１に記載の医薬。
精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症及び認知過程が損なわれた他の疾患、注意欠陥障害又はアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。