JP2008526795A - 神経障害および神経精神疾患を処置するためのグリシントランスポータ１（ｇｌｙｔ−１）阻害物質としての、スルファニル置換フェニルメタノン - Google Patents

神経障害および神経精神疾患を処置するためのグリシントランスポータ１（ｇｌｙｔ−１）阻害物質としての、スルファニル置換フェニルメタノン Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、低級アルキルまたはハロゲンにより置換された低級アルキルであり；Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ２またはＣＮであり；Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルまたはＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；Ｘ／Ｘ１は、互いに独立して、ＣＲ４またはＮであり；Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；ｎは、０、１または２である）で示される化合物および薬学的に許容され得るその酸付加塩に関する。一般式（Ｉ）で示される化合物は、精神分裂病を処置するための、グリシントランスポータ１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害物質である。

Description

本発明は、一般式Ｉ：
Figure 2008526795
（式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ２またはＣＮであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルまたはＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｘ／Ｘ１は、互いに独立して、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、０、１または２である）
で示される化合物および薬学的に許容され得るその酸付加塩に関する。
本発明は、一般式Ｉで示される化合物、それを含む医薬組成物、ならびに神経障害および神経精神障害の処置におけるそれの使用に関する。意外にも、一般式Ｉで示される化合物が、グリシントランスポータ １（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害物質であり、それがグリシントランスポータ ２（ＧｌｙＴ−２）阻害物質への良好な選択性を有することが見出された。
精神分裂病は、偶発的陽性症状（例えば、妄想、幻覚、思考障害および精神病）および持続的陰性症状（例えば、感情鈍麻(flattened affect)、注意障害、社会的引きこもりおよび認知障害）を特徴とする進行性で挫折的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。この数十年間、研究は、「ドーパミン機能亢進」という仮説に焦点が当てられ、それがドーパミン作動系の遮断に関係する治療的介入に導いた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、機能的結果の最良の予測因子である陰性症状および認知症状にほとんど取り組んでいない（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51, 1999）。
非競争性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）および関連薬（ケタミン）のような化合物によりグルタミン酸系を封鎖することで誘引される精神異常作用に基づいて、精神分裂病の補足モデルが、１９６０年中期に提案された。興味深いことに、健常な志願者において、ＰＣＰ誘導性精神異常作用は、陽性および陰性症状に加え、認知機能不全を合併するため、患者の精神分裂病に非常に類似する（Javitt DC et al. , Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。その上、減少するＮＭＤＡＲ１サブユニットを発現するトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘導された精神分裂病モデルにおいて観察されるものと同様の挙動異常を示し、減少するＮＭＤＡ受容体活性が精神分裂病様の挙動をもたらすモデルを支持している（Mohn AR et al., Cell,98: 427-236, 1999）。
グルタミン酸神経伝達、詳細には、ＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習および記憶において重大な役割を演じ、前記のＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性および記憶形成の閾値をゲートする（gating）ための段階的スイッチとして作用すると思われる（Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、高いシナプス可塑性および学習および記憶の優れた能力を示す（Tang JP et al.,Nature: 401, 63-69, 1999）。
こうして、グルタミン酸の欠如が精神分裂病の病理生理学に関係する場合、特に、ＮＭＤＡ受容体活性化を通したグルタミン酸伝達の向上が、抗精神亢進(enhancing)作用および認知亢進作用の両方をもたらすと予測される。
アミノ酸グリシンは、ＣＮＳ内で少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。それは、阻害的アミノ酸として作用し、ストリキニン感受性グリシン受容体に結合し、興奮活性にも影響を与えて、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能についてグルタミン酸と共に必須のコアゴニストとして作用する。グルタミン酸はシナプス末端から活性依存的な手法(manner)で放出されるが、グリシンは見かけ上、一定のレベルで存在し、グルタミン酸への応答のための受容体を調節／制御すると思われる。
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するのに最も効果的な方法の一つが、シナプスでの再取込みに影響を与えることである。神経伝達物質トランスポータは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより作用して、細胞外寿命を制御し、それによりシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR et al, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002）。
グリシントランスポータは、神経伝達物質トランスポータのナトリウムおよび塩化物類の一部を形成し、シナプス前の神経末端へのグリシンの再取込みおよび周辺の細密なグリア過程（glial processes）により、シナプス後にグリシン性作用を終結させ、そして細胞外グリシンを低濃度に保持することにおいて重要な役割を果たす。
２つの区別されるグリシントランスポータ遺伝子が、ほ乳類脳からクローン化されたが（ＧｌｙＴ−１およびＧｌｙＴ−２）、それらは、約５０％のアミノ酸配列相同性をもつ、２種のトランスポータを生成する。ＧｌｙＴ−１には、二者択一のスプライシングおよび二者択一のプロモータ利用から生じる、４種のイソフォームが存在する（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）。これらのイソフォームのうちの２種だけは、げっ歯類脳内に見出された（ＧｌｙＴ−１ａおよびＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２にも、ある程度の異質性が存在する。２種のＧｌｙＴ−２イソフォーム（２ａおよび２ｂ）は、げっ歯類の脳で同定された。ＧｌｙＴ−１はＣＮＳおよび周辺組織内に存在することが知られているが、ＧｌｙＴ−２はＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、主にグリア分布を有し、ストリキニン感受性グリシン受容体に対応する領域内だけでなく、これらの領域の外側にも見出され、そこでは、ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関わると仮定されている（Lopez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18:13-20, 2001）。こうして、ＮＭＤＡ受容体活性を高める一つの方策が、ＧｌｙＴ−１トランスポータの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所的微小環境において、グリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L et al., J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003）。
グリシントランスポータ阻害物質は、神経障害および神経精神障害の処置に適している。関与する疾患状態の大部分が、精神病、精神分裂病（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4）: 563-572, 2001）、精神病的気分障害（例えば、重篤な大うつ病）、精神障害に関わる気分障害（例えば、双極性障害に関わる急性躁病またはうつ病）、精神分裂病に関わる気分障害（Pralong ET et al., Prog. Neurobiol. 67:173-202, 2002）、自閉性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans. 105:525-535, 1998）、痴呆症などの認知障害（年齢に関わる痴呆およびアルツハイマー型の老人性痴呆を含む）、ヒトを含むほ乳類の記憶障害、注意欠陥障害および疼痛（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）である。
こうして、ＧｌｙＴ−１阻害によりＮＭＤＡ受容体の活性を上昇させることで、精神病、精神分裂病、痴呆症および認知過程が損傷された他の疾患（例えば、注意欠陥障害またはアルツハイマー病）を処置する薬物を得ることができる。
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物そのもの、ＧｌｙＴ−１阻害によりＮＭＤＡ受容体の活性化に関係する疾患を処置する医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩の使用、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬およびその製造であり、それに加えて、精神病、記憶および学習における機能不全、精神分裂病、痴呆および認知過程が損傷された他の疾患（例えば、注意欠陥障害またはアルツハイマー病）のような病気の制御または予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
本発明の目的は、以下のとおりの式Ｉ：
Figure 2008526795
（式中、
Ｒ１は、低級アルキルまたはハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ２またはＣＮであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、またはＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、０、１または２である）
で示される更なる構造および薬学的に許容され得るその酸付加塩である。
本発明の化合物を用いるのに好ましい適応症は、精神分裂病、認知障害およびアルツハイマー病である。
更に、本発明は、ラセミ混合物の全て、対応する鏡像異性体の全ておよび／または光学異性体の全てを包含する。
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、炭素原子を１〜６個含む飽和直鎖または分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、炭素原子が１〜４個の基である。
用語「ハロゲンにより置換されたアルキル」は、例えば以下の基：
ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３またはＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆを示す。好ましいのは、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＦ３である。
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機酸および有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含する。
本願の好ましい化合物は、Ｒ１が低級アルキルである、式Ｉで示される化合物である。そのような化合物は、
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニルフェニル）メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニルフェニル）メタノン、
（２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニルフェニル）−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−（２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニルフェニル）メタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン、
［４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニルフェニル）メタノン、
４−イソプロピルスルファニル−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミドまたは
（２−イソプロピルスルファニル−５−ニトロフェニル）−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メタノン
である。
本願の好ましい化合物は、Ｒ１がハロゲンにより置換された低級アルキルである、式Ｉで示される更なる化合物である。そのような化合物は、
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］メタノンまたは
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］メタノン
である。
式Ｉで示される本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野で知られている方法、例えば、下記の方法、つまり
ａ）活性化剤（例えば、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）の存在下で、式II：
Figure 2008526795
で示される化合物を式III：
Figure 2008526795
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
Figure 2008526795
（式中、置換基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＸおよびＸ１は、先に定義したとおりである）で示される化合物にするか、または
ｂ）場合により、触媒（例えば、Ｃｕ（Ｉ）ＩまたはＣｕ（Ｉ）Ｂｒ）および塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウム）の存在下で、式IV：
Figure 2008526795
で示される化合物を式：
Figure 2008526795
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
Figure 2008526795
（式中、ｈａｌは、ハロゲンであり、他の置換基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＸおよびＸ１は、先に定義したとおりである）で示される化合物にし、
所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること、
を含む方法により製造することができる。
式Ｉで示される化合物は、変法ａ）またはｂ）により、そして以下のスキーム１および２により製造してもよい。出発原料は、市販されているか、または化学文献で公知であるか、または当該技術分野で周知である方法により製造してもよい。
Figure 2008526795
一般式Ｉで示される化合物は、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）などの活性化剤の存在下で、式IIで示されるピペラジン誘導体を式IIIで示される対応する酸と反応させることにより製造することができる。式IIIで示される酸は、場合により、触媒（例えば、Ｃｕ（Ｉ）ＩまたはＣｕ（Ｉ）Ｂｒ）および塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウム）の存在下で、式Ｖで示される酸を式：Ｒ１ＳＨで示されるチオールと反応させることにより製造することができる。式IIで示されるピペラジン誘導体は、場合により、有機パラジウム触媒の存在下で、式VIIで示されるピペラジンを式VIで示される類似のハロゲン化合物と共に加熱することにより製造することができる。あるいは、式IIで示されるピペラジン誘導体は、場合により、有機パラジウム触媒の存在下で、Ｎ−保護したピペラジンを式VIで示される類似のハロゲン化合物と共に加熱し、その後、保護基を開裂することによっても、製造することができる。保護基は、通常、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
Figure 2008526795
あるいは、一般式Ｉで示される化合物は、場合により、触媒（例えば、Ｃｕ（Ｉ）ＩまたはＣｕ（Ｉ）Ｂｒ）および塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムなど）の存在下で、式IVで示されるアシルピペラジンと式：Ｒ１ＳＨで示されるチオールを反応させることにより製造することができる。式IVで示されるアシルピペラジン誘導体は、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）などの活性化剤の存在下で、式Ｖで示される酸を式IIで示されるピペラジン誘導体と反応させることにより製造することができる。
化合物の単離および精製
所望なら、本明細書に記載した化合物および中間体の単離および精製は、適切な分離または精製手順、例えばろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー（thick layer chromatography）、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せなどにより実行され得る。適切な分離および単離手順の具体的な例示は、本明細書の以下の製造例および実施例を参照して行われ得る。しかし、他の同等な分離または単離手順を、もちろん、用いることもできる。式Ｉで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、分取キラルＨＰＬＣを利用して分離することができる。
式Ｉで示される化合物の塩
式Ｉで示される化合物は、塩基であってもよく、例えば、その場合、該化合物は、塩基性基、例えば、脂肪族または芳香族アミン部分を含む。そのような場合、式Ｉで示される化合物は、対応する酸付加塩に変換されてもよい。
変換は、少なくとも、化学量論の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）で処理することにより実行される。代表的には、遊離塩基は、不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノールまたはメタノールなど）に溶解され、酸は、同様の溶媒に添加される。温度は、０〜５０℃を保持される。得られる塩は、自然に沈殿するか、またはより極性の低い溶媒で溶液から生じされてもよい。
式Ｉで示される塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも、化学量論の適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換されてもよい。
式Ｉで示される化合物および薬学的に使用され得るその付加塩は、価値有る薬理学的性質を有している。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポータＩ（ＧｌｙＴ−１）の適切な阻害物質であることが見出された。
該化合物は、本明細書の後に示すテストにより研究された。
溶液および材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life-Technologies）、牛胎児血清（ＦＢＳ）５％（Gibco Life-Technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco Life-Technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（Gibco Life-Technologies）、グルタミン１mM（Gibco Life-Technologies）
取込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、pH７．４、１mM ＣａＣｌ2、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ4、１０mM（＋）Ｄ−グルコース
ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトされたFlp-in（商標）-CHO（Invitrogen Cat No.R758-07）細胞。
グリシン取込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡでトランスフェクトされたほ乳類細胞（Flp-in（商標）-CHO）を、９６穴培養プレート中で、ハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に、密度４０，０００細胞／ウェルで播種した。２日目に、培地を吸引して、細胞を取込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。その後、細胞を、（ｉ）潜在的拮抗物質を含まずに、または（ii）１０mM 非放射性グリシンと共に、または（iii）ある濃度の潜在的阻害物質と共に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある濃度範囲の潜在的阻害物質を用いて、データを作成して、５０％効果をもたらす阻害物質濃度（例えば、ＩＣ５０：５０％のグリシン取込みを阻害する競争物質の濃度）を計算した。その後、［3Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）および非放射性グリシン２５μMを含む溶液を直ちに添加した。プレートを緩やかに振とうしながらインキュベートし、混合物を吸引して、氷冷したＵＢで洗浄（３回）することにより、反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解して、３時間振とうし、細胞中の放射能をシンチレーションカウンタを用いて計数した。
製造した化合物は、ＧｌｙＴ−１で良好なＩＣ５０（μM）を示した。好ましい化合物は、以下の表に示すとおり、ＧｌｙＴ−１で０．００６〜０．１の範囲内のＩＣ５０（μM）を示す。
Figure 2008526795
式Ｉで示される化合物および式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コート錠、糖剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で、経口投与することができる。しかし、投与は、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）または非経口的に（例えば、注射溶液の形態で）行われ得る。
式Ｉで示される化合物を、医薬製剤の製造用の薬学的に不活性の無機または有機担体と共に加工してもよい。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその誘導体などを、例えば、錠剤、コート錠、糖剤およびハードゼラチンカプセル用の担体として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリマーなどである。しかし、活性物質の性質によるが、ソフトゼラチンカプセルの場合には、通常、担体は必要ない。溶液およびシロップの製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオールまたは液体ポリオールなどである。
その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含んでいてもよい。それは、他の治療的に価値有る物質を含んでいてもよい。
式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、および治療的に不活性の担体を含む医薬も、それらの製造方法と同様に、本発明の目的であり、該製造方法は、式Ｉで示される化合物１種以上および／または薬学的に許容され得る酸付加塩１種以上、ならびに所望なら他の治療的に価値有る物質１種以上を、治療的に不活性の担体１種以上と共にガレン薬投与形態にすること、を含む。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、精神分裂病、認知障害およびアルツハイマー病の処置または予防である。
投与は、広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人への投与量は、一般式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩が対応する量の、１日あたり約０．０１mg〜約１０００mgで変動してもよい。１日用量は、単回用量または分割用量で投与されてもよく、加えて、適切であることが見出された場合には、その上限を超えていてもよい。
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。次の略語が実施例で使用された。
ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン：tert−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート、
Oxone（登録商標）：（ペルオキシ一硫酸カリウム）２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４、
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
式ＩＩの中間体の合成
実施例Ａ１
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
（ａ）４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2008526795
アセトニトリル３００ml中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン１２０mmol及び炭酸カリウム２２９mmolの混合物に、アセトニトリル１５ml中の２，３−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（EP0104715）１１５mmolの溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間還流した。その後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた白色の固体を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、標記化合物を白色の固体（収率９４％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２９４．２（Ｍ−Ｃ４Ｈ８、１００％）
（ｂ）１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
Figure 2008526795
ジクロロメタン３７６ml中の４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０７．３mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸４１mlを加え、反応混合物を１６時間還流した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に溶解した。水相を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体（収率９９％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２５０．２（ＭＨ＋、１００％）
実施例Ａ２
２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
ａ）２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン

Figure 2008526795
アセトニトリル１０ml中の（３−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチル−アリリデン）−ジメチル−塩化アンモニウム（Tetrahedron.Lett.1996，37，1829のように調製）２．６０mmolの溶液に、４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボキサミジン塩酸塩（Tetrahedron.Lett.2002，43，7105のように調製）３．０３mmol及びトリエチルアミン６．２５mmolを加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体（０．７９g）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）:３２３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ）２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
Figure 2008526795
メタノ−ル中の２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（０．６３g）の溶液に、パラジウム−担持炭（５％w／w）を加え、水素雰囲気下で、反応混合物を６０℃で加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を白色の固体（０．４１g）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ３
１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン
Figure 2008526795
本化合物（CS:189763-57-3）を、WO9714690に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ４
１−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
Figure 2008526795
ＤＭＦ１１ml中のピペラジン４３．４mmolの混合物に、ＤＭＦ１５ml中の１，２−ジクロロ−４−ニトロベンゼン８．６mmolの溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を１００℃で２．５時間加熱した。その後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。次に、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ０−１０％）により精製して、標記化合物を黄色の固体（７６６mg、収率３７％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２４２．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例Ａ５
１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
Figure 2008526795
ＤＭＡ１２ml及び水３０ml中の６−クロロ−３−メチルピリジン２３mmolの溶液に、ピペラジン１１５mmolを加えた。反応混合物を４日間還流した。その後、２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １／１）上で精製して、標記化合物を白色の固体（１７％収率）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）:１７８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
式Ｉの化合物の合成
実施例１
４−［４−（５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
ａ）２−ヨ−ド−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2008526795
硫酸１．７ml及び水１．７mlの混合物中の２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸（WO2003091245）３．０mmolの懸濁液に、温度が３℃を超えない速度で、水１．７ml中の亜硝酸ナトリウム３．９２mmolの溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水１．７ml中のヨウ化カリウム３．０mmolの溶液を０℃で滴下した。褐色の懸濁液を室温まで温め、３０分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム溶液を数滴加えて、過剰ヨウ素を分解した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して（ＨＶ、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）:３２５．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
ｂ）４−［４−（２−ヨ−ド−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2008526795
ジメチルホルムアミド２０ml中の２−ヨ−ド−５−メタンスルホニル−安息香酸６．１mmolの溶液に、ＴＢＴＵ６．７５mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン４３mmol及び４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル６．７５mmol（例えば、Flukaから市販）を連続して加えた。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。水２００mlを加え、続いて濾過して、粗生成物を得て、それをメタノ−ルから再結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た（収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４９５．９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
ｃ）４−［４−（５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2008526795
ジメチルホルムアミド２ml中の４−［４−（２−ヨ−ド−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル０．２mmolの溶液をナトリウム メタンチオラート０．２mmolで処理し、５０℃で２時間、８０℃で２時間、及び１４０℃で１時間保持した。次に、反応混合物を濃縮し、生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノ−ル）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４７４．２（［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ−］−、１００％）。
実施例２
（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）（２−ヨ−ド−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例１ｂ）と同様にして、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（例えば、Peakdaleから市販）及び２−ヨ−ド−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例１a）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５６６．２（Ｍ＋ＮＨ４ ＋、１００％）。
ｂ）（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
ジメチルホルムアミド１０ml中の（２−ヨ−ド−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン０．９mmolの溶液を、２−プロパンチオール１．２mmol、炭酸カリウム１．６mmol、銅粉末０．１mmol及びヨウ化銅（Ｉ）１mgで処理し、４時間還流した。濃縮し、続いて水１００mlにより希釈して、暗色の固体を得て、それをクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５５５．２（［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ−］−、１００％）。
実施例３
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
ａ）２−フルオロ−５−メチルスルファニル−安息香酸
Figure 2008526795
標記化合物を、Journal of Organometallic Chemistry 1991, 419(1-2), 1-8に記載の下記の手順により調製した。
ｂ）２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2008526795
メタノ−ル５ml中の２−フルオロ−５−メタンスルファニル−安息香酸２．６８mmolに、０℃で、Oxone（登録商標）８．０５mmolを加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、ジクロロメタン４００mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２１７．２（Ｍ−Ｈ＋、１００％）。
ｃ）２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2008526795
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１５．２mol及び２−プロパンチオール１０．１mmolを加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の液体として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した（収率９９％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）:２７４．１（Ｍ＋、３５％）、２３２．１（［Ｍ−Ｃ３Ｈ６］＋、３０％、２１４．１（Ｍ−Ｃ３Ｈ６−Ｈ２Ｏ）＋、１００％）。
ｄ）［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
Figure 2008526795
テトラヒドロフラン５ml中の２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸０．５１mmolの溶液に、ＴＢＴＵ０．３８mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．０２mmol及び１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（実施例Ａ１）０．３０mmolを連続して加えた。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を淡黄色のガム状物として得た（収率５６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５０６．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例４
（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例３（ｄ）と同様にして、２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例Ａ２）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た（収率５５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４８９．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例５
（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例３（ｄ）と同様にして、２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（例えば、Fluorochemから市販）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製し、続いてペンタン中で突き砕き、標記化合物を淡黄色の泡状物として得た（収率４０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例６
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
Figure 2008526795
実施例３（ｄ）と同様にして、２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（例えば、Peakdaleから市販）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率２８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５１５．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例７
（２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2008526795
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８mol及びエタンチオール９．２５mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２５９．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）。
ｂ）（２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
テトラヒドロフラン５ml中の２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸０．２７mmolの溶液に、ＴＢＴＵ ０．４０mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．０８mmol及び１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（実施例Ａ１）０．３２mmolを連続して加えた。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（収率６１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４９２．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例８
（２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例７（ｂ）と同様にして、２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例Ａ２）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（収率５２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４７５．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例９
（２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例７（ｂ）と同様にして、２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（例えば、Fluorochemから市販）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率６０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４７３．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例１０
（２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例７（ｂ）と同様にして、２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（例えば、Peakdaleから市販）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を淡褐色の固体として得た（収率７４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５０１．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例１１
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−メタノン
ａ）５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−安息香酸
Figure 2008526795
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８mol及び２，２，２−トリフルオロ−エタンチオール９．１６mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を赤褐色の固体として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:３１２．９（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）。
ｂ）［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−メタノン
Figure 2008526795
テトラヒドロフラン５ml中の５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−安息香酸０．２２mmolの溶液に、ＴＢＴＵ ０．３３mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．８９mmol及び１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（実施例Ａ１）０．２７mmolを連続して加えた。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率４７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５４６．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例１２
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例１１（ｂ）と同様にして、５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−安息香酸及び２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例Ａ２）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率５８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５２９．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例１３
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例１１（ｂ）と同様にして、５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−安息香酸及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（例えば、Fluorochemから市販）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た（収率７６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例１４
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例１１（ｂ）と同様にして、５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−安息香酸及び１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（例えば、Peakdaleから市販）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を淡褐色の固体として得た（収率７４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５５５．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例１５
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
ａ）２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
Figure 2008526795
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８mol及び２−メチル−１−プロパンチオール９．９７mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２８７．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）。
ｂ）［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
Figure 2008526795
テトラヒドロフラン５ml中の２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸０．２４mmolの溶液に、ＴＢＴＵ ０．３６mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．９７mmol及び１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（実施例Ａ１）０．２９mmolを連続して加えた。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を淡褐色の固体として得た（収率５７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５２０．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例１６
（２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例１５（ｂ）と同様にして、２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（実施例Ａ２）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（収率７７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５０３．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例１７
（２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例１５（ｂ）と同様にして、２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（例えば、Fluorochemから市販）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を褐色の固体として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５０１．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例１８
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
Figure 2008526795
実施例１５（ｂ）と同様にして、２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（例えば、Peakdaleから市販）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を橙色の泡状物として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５２９．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例１９
［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
ａ）５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−安息香酸
Figure 2008526795
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８mol及びナトリウム メタンチオラート１０．０mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２４４．９（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）。
ｂ）［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
Figure 2008526795
テトラヒドロフラン５ml中の５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−安息香酸０．２８mmolの溶液に、ＴＢＴＵ ０．４３mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．１４mmol及び１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ピペラジン（例えば、Peakdaleから市販）０．３４mmolを連続して加えた。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を淡褐色の固体として得た（収率７７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４８７．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例２０
［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
Figure 2008526795
実施例１９（ｂ）と同様にして、５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−安息香酸及び１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（実施例Ａ１）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を橙色の泡状物として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４７８．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例２１
（５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例１９（ｂ）と同様にして、５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−安息香酸及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（例えば、Fluorochemから市販）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を褐色の泡状物として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例２２
１−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−エタノン
Figure 2008526795
実施例３（ｄ）と同様にして、２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び１−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−エタノン（実施例Ａ３）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率１３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４７９．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例２３
［４−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
Figure 2008526795
実施例３（ｄ）と同様にして、２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び１−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（実施例Ａ４）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を橙色の固体として得た（収率８６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５００．２（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、５９％｝、４９８．２（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例２４
（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
実施例３（ｄ）と同様にして、２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸及び１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（実施例Ａ５）から調製した。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率２４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例２５
４−イソプロピルスルファニル−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
ａ）２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
Figure 2008526795
ジオキサン１００ml中の２−クロロ−５−（フルオロスルホニル）スルファニル−安息香酸４１．９mmolに、メチルアミン溶液（４１％水溶液）４２０mmolを滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、過剰量の２Ｍ塩酸水溶液を反応混合物に加え、次に得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率９６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２４８．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）。
ｂ）２−イソプロピルスルファニル−５−メチルスルファモイル−安息香酸
Figure 2008526795
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ml中の２−クロロ−５−メチルスルファモイル−安息香酸１．９９mmolの溶液に、炭酸セシウム６．３７mmol及び２−プロパンチオール４．３９mmolを加え、混合物を１００℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した（収率８５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２８８．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）。
ｃ）４−イソプロピルスルファニル−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008526795
テトラヒドロフラン３ml中の２−イソプロピルスルファニル−５−メチルスルファモイル−安息香酸０．１７mmolの溶液に、ＴＢＴＵ ０．１６mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．４２mmol及び１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（例えば、Fluorochemから市販）０．１１mmolを連続して加えた。反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）に付し、続いてペンタン中で突き砕き、標記化合物を白色の固体として得た（収率６６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:５０２．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例２６
４−イソプロピルスルファニル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
ａ）５−シアノ−２−イソプロピルスルファニル−安息香酸
Figure 2008526795
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ml中の５−シアノ−２−ヨード−安息香酸（CAS: 219841-92-6、WO2005014563に記載の通り調製）１．４５mmolの溶液に、炭酸セシウム４．９１mmol及び２−プロパンチオール３．１９mmolを加え、混合物を１２０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した（収率９７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２２０．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）。
ｂ）４−イソプロピルスルファニル−３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
Figure 2008526795
テトラヒドロフラン５ml中の５−シアノ−２−イソプロピルスルファニル−安息香酸０．３２mmolの溶液に、ＴＢＴＵ ０．３１mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．８４mmol及び１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（例えば、Fluorochemから市販）０．２２mmolを連続して加えた。反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）に付し、続いてペンタン中で突き砕き、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率９４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４３４．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
実施例２７
（２−イソプロピルスルファニル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
ａ）２−イソプロピルスルファニル−５−ニトロ−安息香酸
Figure 2008526795
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ml中の５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸（例えば、Aldrichから市販）２．６７mmolの溶液に、炭酸セシウム８．５８mmol及び２−プロパンチオール５．８３mmolを加え、混合物を３５℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した（収率７４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:２４０．３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）。
ｂ）（２−イソプロピルスルファニル−５−ニトロ−フェニル）−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2008526795
テトラヒドロフラン５ml中の２−イソプロピルスルファニル−５−ニトロ−安息香酸０．３１mmolの溶液に、ＴＢＴＵ ０．３１mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．８４mmol及び１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン（例えば、Fluorochemから市販）０．２２mmolを連続して加えた。反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）に付し、続いてペンタン中で突き砕き、標記化合物を黄色の固体として得た（収率８３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）:４５４．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 2008526795
    （式中、
    Ｒ１は、低級アルキルまたはハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
    Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ２またはＣＮであり；
    Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルまたはＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    Ｘ／Ｘ１は、互いに独立して、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｒ４は、水素またはハロゲンであり；
    ｎは、０、１または２である）
    で示される化合物および薬学的に許容され得るその酸付加塩。
  2. 一般式Ｉ−Ａ：
    Figure 2008526795
    （式中、
    Ｒ１が、低級アルキルまたはハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
    Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ２またはＣＮであり；
    Ｒ３が、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルまたはＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
    ｎが、０、１または２である）で示される、請求項１記載の式Ｉ−Ａの化合物および薬学的に許容され得るその酸付加塩。
  3. 一般式Ｉ−Ｂ：
    Figure 2008526795
    （式中、
    Ｒ１が、低級アルキルまたはハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
    Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ２またはＣＮであり；
    Ｒ３が、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルまたはＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    ｎが、０、１または２である）で示される、請求項１記載の式Ｉ−Ｂの化合物および薬学的に許容され得るその酸付加塩。
  4. 一般式Ｉ−Ｃ：
    Figure 2008526795
    （式中、
    Ｒ１が、低級アルキルまたはハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
    Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ２またはＣＮであり；
    Ｒ３が、ハロゲン、ＣＮ、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルまたはＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    Ｒ４が、水素またはハロゲンであり；
    ｎが、０、１または２である）で示される、請求項１記載の式Ｉ−Ｃの化合物および薬学的に許容され得るその酸付加塩。
  5. Ｒ１が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  6. 化合物が、
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニルフェニル）メタノン、
    ［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニルフェニル）メタノン、
    （２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニルフェニル）−［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
    ［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−（２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニルフェニル）メタノン、
    １−｛３−フルオロ−４−［４−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝エタノン、
    ［４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニルフェニル）メタノン、
    ４−イソプロピルスルファニル−Ｎ−メチル−３−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］ベンゼンスルホンアミドまたは
    （２−イソプロピルスルファニル−５−ニトロフェニル）−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］メタノン
    である、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
  7. Ｒ１が、ハロゲンにより置換された低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  8. 化合物が、
    ［４−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］メタノンまたは
    ［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル］メタノン
    である、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
  9. ａ）活性化剤の存在下で、式II：
    Figure 2008526795
    で示される化合物を式III：
    Figure 2008526795
    で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
    Figure 2008526795
    （式中、置換基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＸおよびＸ１は、先に定義したとおりである）で示される化合物にするか、または
    ｂ）場合により、触媒および塩基の存在下で、式IV：
    Figure 2008526795
    で示される化合物を式：
    Figure 2008526795
    で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
    Figure 2008526795
    （式中、ｈａｌは、ハロゲンであり、他の置換基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ＸおよびＸ１は、先に定義したとおりである）で示される化合物にし、
    所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物を製造する方法。
  10. 請求項９記載の方法または均等な方法により製造される、請求項１記載の化合物。
  11. 請求項１記載の、１種以上の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬。
  12. グリシン取込み阻害物質に基づく疾病を処置するための、請求項８記載の医薬。
  13. 疾病が、精神病、疼痛、記憶および学習における神経変性機能不全、精神分裂病、痴呆、注意欠陥障害またはアルツハイマー病である、請求項１２記載の医薬。
  14. 精神病、疼痛、記憶および学習における神経変性機能不全、精神分裂病、痴呆、注意欠陥障害またはアルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
  15. 本明細書内の先に記載の発明。
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