JP4709849B2

JP4709849B2 - アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターｉ（ｇｌｙｔ−１）インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類

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Publication number: JP4709849B2
Application number: JP2007545891A
Authority: JP
Inventors: ヨリドン，ジネーゼ; ナルキジアン，ロベール; ノークロス，ロジャー・ディヴィッド; ピナール，エマニュエル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-12-15
Filing date: 2005-12-05
Publication date: 2011-06-29
Anticipated expiration: 2025-12-05
Also published as: JP2008523126A; KR100883003B1; ATE457989T1; TW200634017A; NZ555476A; US20060128713A1; AU2005315914A1; EP1828200B1; CN101076532A; IL183592A0; NO20072833L; DE602005019465D1; RU2007121768A; AR052156A1; CN100586951C; EP1828200A1; MX2007006896A; TWI299041B; CA2590316A1; ZA200705044B

Description

本発明は、一般式Ｉ：

［式中、

は、

であり、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換された低級アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、低級アルキル、ハロゲン若しくはＣＦ_３で置換されたフェニルであるか、又は五若しくは六員芳香族ヘテロ環であり；
Ｒ^５／Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換された低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
Ｒ^７は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される化合物及びその薬学的に活性な酸付加塩に関するものである。

本発明は、一般式Ｉの化合物、それらの化合物の製造方法、それらを含有する薬学的組成物並びに神経疾患及び精神神経疾患の治療におけるそれらの使用に関するものである。

驚くべきことに、一般式Ｉの化合物はグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好なインヒビターであること、そしてそれらはグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）インヒビターに対する良好な選択性を有することが見いだされた。

式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ及びＩＦで示される以下の化合物が本発明に包含される。

式ＩＡ：

［式中、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換された低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される化合物及び薬学的に活性な酸付加塩。

式ＩＢ：

［式中、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^４は、水素、低級アルキル、ハロゲン若しくはＣＦ_３で置換されたフェニルであるか、又は五若しくは六員芳香族ヘテロ環であり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される化合物及び薬学的に活性な酸付加塩。

式ＩＣ：

［式中、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^５／Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はハロゲンで置換された低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
Ｒ^７は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される化合物及び薬学的に活性な酸付加塩。

式ＩＤ：

［式中、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^５／Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はハロゲンで置換された低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される化合物及び薬学的に活性な酸付加塩。

式ＩＥ：

［式中、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はハロゲンで置換された低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される化合物及び薬学的に活性な酸付加塩。

式ＩＦ：

統合失調症は、一過性の陽性症状、例えば妄想、幻覚、思考障害及び精神病、並びに持続的な陰性症状、例えば感情鈍麻、注意障害及び社会的離脱並びに認知障害を特徴とする、進行性で悲惨な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33）。数十年の間、研究の焦点は「ドーパミン過活動」仮説に絞られており、それがドーパミン作動系の遮断を含む治療的介入を導いた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518；Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98）。この薬理学的アプローチは、機能転帰の最良の予測因子である陰性及び認知症状に対する取り組みが不充分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51）。

非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであるフェンサイクリジン（ＰＣＰ）及び関連薬物（ケタミン）のような化合物によるグルタミン酸系の遮断によって惹起される精神異常作用に基づく統合失調症の補完的モデルが、１９６０年代半ばに提唱された。興味深いことに、健康な志願者では、ＰＣＰの誘発する精神異常作用に、認知機能低下と共に陽性及び陰性症状が組み込まれ、その結果、患者の統合失調症に酷似する（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679及びその引用文献）。さらに、ＮＭＤＡＲ１サブユニットレベルの低下を発現するトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘発された統合失調症モデルで観察される異常に似た行動異常を示し、この事が、ＮＭＤＡレセプター活性の低下が統合失調症様行動を引き起こすモデルを裏付けている（Mohn AR et al., 1999, Cell, 98:427-236）。

グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡレセプター活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的役割を果たしている。例えばＮＭＤＡレセプターは、シナプス可塑性及び記憶形成の閾値を制御する段階的スイッチとして働くように思われる（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。ＮＭＤＡＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増大を示し、学習及び記憶に優れた能力を示す（Tang JP et al., 1999, Nature: 401-63-69）。

したがって、グルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関わっているならば、グルタミン酸系神経伝達、特にＮＭＤＡレセプター活性化を介したそれは、抗精神病及び認知向上効果の両方をもたらすと予想される。

アミノ酸グリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも二つの重要な機能を持つことがわかっている。これは、ストリキニン感受性グリシンレセプターに結合する阻害性アミノ酸として作用し、さらにこれは興奮性活動にも影響し、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプター機能に関してグルタミン酸と共に必須の共アゴニストとして働く。グルタミン酸がシナプス終末から活動に依存して放出されるのに対して、グリシンは、より一定のレベルで存在するように見受けられ、グルタミン酸に対する応答に関してレセプターを調節／制御しているように思われる。

神経伝達物質のシナプス中濃度を制御する最も効果的な方法の１つは、シナプスにおけるそれらの再取り込みに影響を与えることである。細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、神経伝達物質トランスポーターは、それらの細胞外寿命を制御し、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8):367-373）。

神経伝達物質トランスポーターのうちナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成するグリシントランスポーターは、グリシンをシナプス前神経終末及び周囲の微細なグリア突起に再取り込みすることにより、シナプス後グリシン作動性作用の停止と、低い細胞外グリシン濃度の維持に重要な役割を果たしている。

二つの明瞭なグリシントランスポーター遺伝子（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）が哺乳動物の脳からクローニングされているが、それらは〜５０％のアミノ酸配列相同性を有する二つのトランスポーターを生成する。ＧｌｙＴ−１は、オルターナティブスプライシング及び選択的プロモーター使用によって四つのイソ型（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）を呈する。これらのうち二つのイソ型のみが齧歯類の脳で見いだされている（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた若干の多様性を示す。二つのＧｌｙＴ−２イソ型（２ａ及び２ｂ）が齧歯類の脳で同定されている。ＧｌｙＴ−１はＣＮＳ及び末梢組織に存在することが知られており、一方ＧｌｙＴ−２はＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は圧倒的にグリアに分布し、ストリキニン感受性グリシンレセプターの対応領域のみならずこれらの領域外にも見いだされ、そこでＮＭＤＡレセプター機能の調節に関与していると考えられている（Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18:13-20）。したがって、ＮＭＤＡレセプター活性を増強するための１つの戦略は、ＧｌｙＴ−１トランスポーター阻害によって、シナプスのＮＭＤＡレセプターの局所微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:15730-15734；Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89(2):691-703）。

グリシントランスポーターインヒビターは、神経疾患及び精神神経疾患の治療に適切である。関係する病態の大部分は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4):563-572）、精神病性気分障害、例えば重篤な大鬱病、精神病性障害に関連する気分障害、例えば双極性障害に関連する躁的興奮又は鬱並びに統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:173-202）、自閉症（Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105:525-535）、認知障害、例えば認知症（加齢認知症及びアルツハイマー型老年認知症を包含する）、ヒトを含む哺乳動物の記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4):563-572）である。

このように、ＧｌｙＴ−１阻害によるＮＭＤＡレセプターの活性化増大は、精神病、統合失調症、認知症及び認知プロセスが損なわれるその他の疾患、例えば注意欠陥障害若しくはアルツハイマー病を治療する物質を導き得る。

本発明の目的は、式Ｉの化合物自体、Ｇｌｙｔ−１阻害によるＮＭＤＡレセプターの活性化に関連する疾患の処置用医薬を製造するための、式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩の使用、それらの製造、本発明の化合物を基礎とする医薬及びそれらの製造、並びに精神病、記憶及び学習機能低下、統合失調症、認知症及び認知プロセスが損なわれるその他の疾患、例えば注意欠陥障害若しくはアルツハイマー病の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用である。

本発明化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病である。

さらに、本発明は全てのラセミ混合物、全ての対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を包含する。

本明細書で使用する「低級アルキル」という語は、１〜７個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分枝鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを指す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

本明細書で使用する「シクロアルキル」という語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを指す。

本明細書で使用する「非芳香族ヘテロ環」という語は、Ｏ、Ｎ又はＳよりなる群から選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含む五又は六員ヘテロ環式環を指す。好ましい環は、１−ピロリジン、１−ピペリジン、１−ピペラジン又は１−モルホリンである。

「五又は六員芳香族ヘテロ環」という語は、１、２又は３個のヘテロ原子を有する芳香環、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニルなどを指す。

「ハロゲン」という語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。

本明細書で使用する「ハロゲンで置換された低級アルキル」という語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンに置き換わっている、前記定義によるアルキル基、例えばＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３などを指す。

「薬学的に許容される酸付加塩」という語は、無機酸及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによる塩を包含する。

式ＩＡで示される好ましい化合物は以下のとおりである：
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン、
３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン。

式ＩＢで示される好ましい化合物は、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン又は
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン
である。

式ＩＣで示される好ましい化合物は、
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（８−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−メタノン
である。

式ＩＤで示される好ましい化合物は、
Ｒａｃ−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（８−トリフルオロメトキシ−３，４，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−メタノン
である。

式ＩＥで示される好ましい化合物は、
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン
である。

式ＩＦで示される化合物もまた好ましい。

式Ｉで示される本化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩は、当分野で公知の方法、例えば以下に記載の方法によって製造でき、その方法は、
ａ）

よりなる群から選ばれる、式：

で示される化合物を、ＴＢＴＵのような活性化剤の存在下に、式：

で示される化合物と反応させて、式：

［ここで、

に依存して以下の構造が式Ｉに包含される：

［式中、置換基は前記と同義である］］
で示される化合物を得るか、又は、
ｂ）式：

で示される化合物を、トリエチルアミンのような塩基、又はＣｕ（Ｉ）Ｂｒのような触媒の存在下に、式：

で示される化合物と反応させて、式：

［式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２及び

は前記と同義であり、そしてＸはハロゲンである］
で示される化合物を得るか、又は、
ｃ）式：

で示される化合物を、式：

で示される化合物と反応させて、式：

［ここで、置換基Ｒ^２、Ｒ’及び

は前記と同義であり、そしてＸはハロゲンである］
で示される化合物を得るか、又は、
ｄ）式：

で示される化合物を、ミツノブ条件下に、式：

で示される化合物と反応させて、式：

［式中、置換基Ｒ^２、Ｒ’及び

は前記と同義である］
で示される化合物を得て、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。

式Ｉの化合物は、方法の変形ａ）、ｂ）、ｃ）又はｄ）並びに以下のスキーム１、２、３及び４に従って製造できる。出発物質は全て、商業的に入手できるか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により製造できる。

以下の略語を使用した：
ＴＢＴＵ＝（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）。

スキーム１
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ及びＩＦの化合物の製造

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^７は上記のとおりである］

式IIの化合物（IIＡ、IIＢ、IIＣ、IIＤ、IIＥ又はIIＦ）を、ＴＢＴＵ及び塩基、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に式IIIの化合物で処理して、式Ｉの化合物（ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ又はＩＦ）を得る。

スキーム２
式IIIの化合物の製造

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりであり、そしてＸはハロゲンである］

式IIIの化合物は常法で製造できる。Ｈ−Ｒ^１が非芳香族ヘテロ環、例えばモルホリンである場合、この反応は室温で約２時間で行われる。

Ｒ^１がＯＲ’［式中、Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルである］である場合、対応する式Ｖのアルコールとの反応が、トリエチルアミン中の式IXで示される化合物及びＣｕ（Ｉ）Ｂｒの混合物との反応により行われる。

式IXの化合物は、例えば以下のようにして常法で製造できる。０℃のメタノール中の対応する安息香酸に、oxone（登録商標）(ペルオキシ一硫酸カリウム２ＫＨＳＯ_５・ＫＨＳＯ_４・Ｋ_２ＳＯ_４）を加え、混合物をＲＴで攪拌する。

スキーム３
式Ｉの化合物の製造

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及び

は前記のとおりであり、そしてＸはハロゲンである］
Ｘを、常法により、例えばトリエチルアミンのような塩基又はＣｕ（Ｉ）Ｂｒを用いてＲ^１に置き換えることができる。

スキーム４
式Ｉ１の化合物の製造

［式中、Ｒ’及びＲ^２並びに

は前記と同義であり、Ｘはハロゲンである］

式Ｉで示される塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論的当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどによる処理によって対応する遊離塩基に変換できる。

式Ｉの化合物及び薬学的に使用可能なそれらの付加塩は、貴重な薬理学的性質を持つ。特に、本発明化合物は、グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好なインヒビターであることが見いだされた。

この化合物を以下に記載する試験に従って調査した。

溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life-technologies）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）５％、（Gibco life technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco life technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（Gibco life technologies）、グルタミン１mM（Gibco life technologies）。

取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mMＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、pH７．４、１mMＣａＣｌ_２、２．５mMＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ_４、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂｃＤＮＡで安定にトランスフェクトされたＦｌｐ−ｉｎ（登録商標）−ＣＨＯ（Invitrogen Cat No R758-07）細胞。

グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
第１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂｃＤＮＡでトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（登録商標）−ＣＨＯ）を、９６ウェル培養皿に入れたハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に、４００００細胞／ウェルの密度で蒔いた。第２日目に、この培地を吸引し、細胞を取り込み培地（ＵＢ）で２回洗浄した。次に細胞を、（ｉ）潜在的競合物質無し、（ii）非放射性グリシン１０mM、（iii）ある濃度の潜在的インヒビター、のいずれかと共に２２℃で２０分間インキュベートした。様々な濃度の、潜在的インヒビターを使用して、５０％の有効性をもたらすインヒビター濃度を算出した（例えば、ＩＣ_５０。グリシンの取り込みを５０％阻害する競合物質濃度）。次いで、［^３Ｈ］−グリシン６０nM（１１−１６Ci/mmol）及び２５μM非放射性グリシンを含有する溶液を直ちに加えた。穏やかに振とうしながらプレートをインキュベートし、この混合物を吸引し氷冷ＵＢで洗浄（３回）することによって反応を停止させた。細胞をシンチレーション液を用いて溶解し、３時間振とうし、シンチレーションカウンターを用いて細胞の放射性を計数した。

好ましい化合物は、ＧｌｙＴ−１＜０．５においてＩＣ_５０（μＭ）を示す。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば製剤の形態で医薬として使用できる。この製剤は、経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳濁液又は懸濁液で投与できる。しかしながら投与は、直腸内、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば注射溶液の形態でも行うことができる。

式Ｉの化合物は、製剤製造のための薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて加工できる。乳糖、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質にもよるが、担体は通常必要でない。溶液及びシロップの製造に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

製剤は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有できる。これらはさらに治療上価値ある他の物質を含有することができる。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療的に不活性な担体を含有する医薬もまた本発明の目的であり、それらの製造方法もまた同様であるが、その方法は、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩並びに所望により１種以上のその他の治療上価値ある物質を、１種以上の治療的に不活性な担体と共に薬剤投与形態とすることを含む。

本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系疾患を包含する適応症、例えば統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。

用量は広範囲に変えることができ、無論、各々の個別症例の要件に合わせて調整されねばならない。経口投与の場合、成人の用量は、１日あたり一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の対応量約０．０１mgから約１０００mgまで変えることができる。日用量は単一用量で、又は分割用量で投与でき、さらに、そのように指示されていることが判明した場合には、上限を超えることもできる。

錠剤配合（湿式顆粒化）
項目成分 mg／カプセル剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式ＩＡ又はＩＢの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
項目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式ＩＡ又はＩＢの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ ---
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

下記の実施例で、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。全ての出発材料は市販されているか、文献に記載されているか、或いは当該技術分野で周知の方法により調製することができる。

実施例Ａ
２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−安息香酸の調製
ジオキサン（５０ml）中の２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（４．８６g、２６．２mmol）の溶液に、モルホリン（１１．５ml）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、混合物を２ＮＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（６．２g、９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．２（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例Ｂ
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
（ａ）２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
メタノ−ル４００ml中の、２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸９９mmolに、０℃で、２９６mmol ｏｘｏｎｅ（登録商標）を加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル４００mlで３回抽出し、合わせた有機相を１ＮＨＣｌ３００mlで２回、次にブライン３００mlで洗浄し、最後にＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下でエバポレートして、標記化合物を得た。

（ｂ）２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
ＮＥｔ_３５ml及びイソプロパノール２５ml中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．１３mmol、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ０．６４mmolの混合物を、密閉管中で１２０℃まで１６時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を１ＮＨＣｌ７０mlに取った。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し、エバポレートして、残渣を得て、それをアセトニトリル／水勾配を用いて溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分をエバポレートして、標記化合物１．２を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例Ｃ
２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
実施例Ｂと同様にして、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びイソブタノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（ＭＨ⁻、１００％）

実施例Ｄ
５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
実施例Ｂと同様にして、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びモルホリンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例Ｅ
２−チオフェン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
（ａ）１−（２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン
チオフェン−２−チオカルボキサミド２．８mmolをアセトニトリル１０mlに溶解した。Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン５．６mmol、続いて１−アセチル−３−ブロモ−ピペリジン−４−オン臭化水素酸塩（米国特許第４１２２０８３号に従って調製）３．４mmolを加えた。反応混合物を５０℃まで４時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；酢酸エチル）に付して、標記化合物を黄色を帯びたガム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（ｂ）２−チオフェン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
１−（２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−エタノン１mmolを、２Ｍ塩酸水溶液１５ml中で３０分間還流した。反応混合物を冷却し、炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出して、標記化合物を褐色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例Ｆ
２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
（ａ）１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４］ピリジン−５−イル］−エタノン
実施例Ｅ（ａ）と同様にして、４−フルオロ−１−ベンゼンカルボチオアミド及び１−アセチル−３−ブロモ−ピペリジン−４−オン臭化水素酸塩から無色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（ｂ）２−（４−フルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
実施例Ｅ（ｂ）と同様にして、１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４］ピリジン−５−イル］−エタノン及び塩酸から調製した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ジクロロメタン／メタノ−ル９５：５）に付して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例Ｇ
２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸の調製
実施例Ｂと同様にして、２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸及びシクロペンタノールから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３．１（ＭＨ⁻、１００％）。

実施例Ｈ
８−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール
ａ）１−シアノメチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（ＤＭＦ（１２mL）中０．５８g）の溶液に、０℃で、ゆっくりとＤＭＦ（１２mL）中の５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．６４g）の溶液を加え、温度を７．５℃より低く保持した。ガスの発生が停止した後、クロロアセトニトリルを加え、反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。冷却後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．３g、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１２．１（Ｍ^＋）。

ｂ）８−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール
ジエチルエ−テル（７０ml）中の水素化リチウムアルミニウム（０．６８g）の懸濁液に、１−シアノメチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．２８g）を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を、還流下、１６時間撹拌した。次に、溶液をナトリウム−カリウム酒石酸塩の飽和溶液にゆっくりと注いだ。次に、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（０．８３g、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７４．０（Ｍ^＋）。

実施例Ｉ
Ｒａｃ−８−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール
ＴＨＦ（２．２mL）及びＴＦＡ（４．４ml）中の８−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（０．４１g）に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２４g）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、３５分間撹拌した。その時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水に注いだ。水酸化ナトリウム溶液（１０Ｍ）を、ｐＨ１３．５に達するまで加えた。１５分後、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３１g、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２５８．１（Ｍ^＋）。

実施例１
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

ジメチルホルムアミド（２mL）中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ、３０mg）、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（［29078-50-0］、３５mg）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍ）、及びＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、５５mg）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ０−１００％）により精製して、標記化合物を白色の固体（３０mg）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｄ及び６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン［29078-50-0］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−c］ピリジン−５−イル］−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｂ及び２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］トリアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン［733757-96-5］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例４
（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロ−フェニル）−（２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−c］ピリジン−５−イル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ａ及び実施例Ｅを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例５
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｃ及び実施例Ｅを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例６
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｂ及び実施例Ｅを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７
（２−エチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｂ及び２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン［153341-59-4］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８
［２−（４−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｃ及び実施例Ｆを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例９
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｂ及び７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール［287384-61-6］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１０
（９−フルオロ−１０−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｂ及び９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メトキシ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール［153500-96-0］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８．１（Ｍ+ＮＨ_４ ^＋）。

実施例１１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（８−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｂ及び実施例Ｈを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（（Ｒ）−４−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｂ及び（Ｒ）−４−メチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール［396074-54-7］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３
（（Ｒ）−７，９−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｂ及び（４Ｒ）−７，９−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−メチル−ピラジノ［１，２−ａ］インドール［763077-49-2］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９５．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１４
Ｒａｃ−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（８−トリフルオロメトキシ−３，４，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｂ及び実施例Ｉを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１５
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｇ及び１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ−ル［4744-53-0］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１６
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｃ及び１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ−ル［4744-53-0］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１７
（６−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、実施例Ｂ及び６−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド｛４，３−ｂ｝インドール［177858-77-4］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１８
（６−フルオロ−５−メタンスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

ジクロロメタン５ml中の（６−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例１７）２００mgの懸濁液を、メタンスルホニルクロリド１０６mg、続いてトリエチルアミン１１８mgで処理した。反応混合物を一晩撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）に付して、標記化合物を僅かに黄色を帯びた固体として得た（１７mg；７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０９．０（Ｍ＋ＣＨ_３ＣＯＯ）。

実施例１９
３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル

標記化合物を、実施例１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン［29078-50-0］及び５−シアノ−２−（１−メチルエトキシ）−安息香酸［845616-14-0］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２０
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン［29078-50-0］及び２−シクロプロピルメトキシ−５−メチルスルホニル安息香酸［845616-03-7］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２１
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−（２−ジエチルアミノ−５−ニトロ−フェニル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン［29078-50-0］及び２−（ジエチルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸［727718-14-1］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２２
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン［29078-50-0］及び５−メチルスルホニル−２−［（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）オキシ］安息香酸［845616-82-2］を使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２３
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］トリアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン［733757-96-5］及び実施例Ｃを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２４
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン

標記化合物を、実施例１と同様にして、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾ−ル［4744-53-0］及び実施例Ｂを使用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

Claims

一般式Ｉ：

［式中、

は、

であり、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換された低級アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、低級アルキル、ハロゲン若しくはＣＦ_３で置換されたフェニルであるか、又は五若しくは六員芳香族ヘテロ環であり；
Ｒ^５／Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はハロゲンで置換された低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
Ｒ^７は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
式ＩＡ：

［式中、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換された低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
式ＩＢ：

［式中、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^４は、水素、低級アルキル、ハロゲン若しくはＣＦ_３で置換されたフェニルであるか、又は五若しくは六員芳香族ヘテロ環であり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
式ＩＣ：

［式中、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^５／Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はハロゲンで置換された低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
Ｒ^７は、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
式ＩＤ：

［式中、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^５／Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はハロゲンで置換された低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
式ＩＥ：

［式中、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はハロゲンで置換された低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
式ＩＦ：

［式中、
Ｒ^１は、非芳香族ヘテロ環であるか、又はＯＲ’若しくはＮ（Ｒ''）_２であり；
Ｒ’は、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ''は、低級アルキルであり；
Ｒ^２は、ＮＯ_２、ＣＮ又はＳＯ_２Ｒ''であり；
Ｒ^５／Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシであるか、又はハロゲンで置換された低級アルキル若しくは低級アルコキシであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン、
３−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボニル）−４−イソプロポキシ−ベンゾニトリル、
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項２に記載の式ＩＡで示される化合物。
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン又は
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル］−メタノン
である、請求項３に記載の式ＩＢで示される化合物。
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン又は
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（８−トリフルオロメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−メタノン
である、請求項４に記載の式ＩＣで示される化合物。
Ｒａｃ−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（８−トリフルオロメトキシ−３，４，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル）−メタノン
である、請求項５に記載の式ＩＤで示される化合物。
（２−シクロペンチルオキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン
である、請求項６に記載の式ＩＥで示される化合物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）

よりなる群から選ばれる、式：

で示される化合物を、活性化剤の存在下に、式：

で示される化合物と反応させて、式：

［ここで、

に依存して以下の構造が式Ｉに包含される：

［式中、置換基は、請求項１に定義のとおりである］］
で示される化合物を得て、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
活性化剤がＴＢＴＵである、請求項１３に記載の方法。
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ｂ）式：

で示される化合物を、塩基、又は触媒の存在下に、式：

で示される化合物と反応させて、式：

［式中、置換基Ｒ^１、Ｒ^２及び

は請求項１に定義のとおりであり、そしてＸはハロゲンである］
で示される化合物を得て、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
塩基がトリエチルアミンである、請求項１５記載の方法。
触媒がＣｕ（Ｉ）Ｂｒである、請求項１５記載の方法。
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ｃ）式：

で示される化合物を、式：

で示される化合物と反応させて、式：

［式中、置換基Ｒ^２、Ｒ’及び

は請求項１に定義のとおりであり、そしてＸはハロゲンである］
で示される化合物を得て、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ｄ）式：

で示される化合物を、ミツノブ条件下に、式：

で示される化合物と反応させて、式：

［式中、置換基Ｒ^２、Ｒ’及び

は前記と同義である］
で示される化合物を得て、そして、
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の方法によって製造される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の１種以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
アルツハイマー病の処置のための、請求項２１に記載の医薬。
アルツハイマー病処置用医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。