KR20070086196A - 알츠하이머병의 치료를 위한 글라이신 수송체1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서 바이- 및 트라이사이클릭 치환된페닐 메탄온 - Google Patents

알츠하이머병의 치료를 위한 글라이신 수송체1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서 바이- 및 트라이사이클릭 치환된페닐 메탄온 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경병 및 신경정신병적 장애의 치료를 위한 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 활성인 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007043221711-PCT00097
상기 식에서,
Figure 112007043221711-PCT00098
은 A:
Figure 112007043221711-PCT00099
또는 B:
Figure 112007043221711-PCT00100
또는
C:
Figure 112007043221711-PCT00101
또는 D:
Figure 112007043221711-PCT00102
또는
E:
Figure 112007043221711-PCT00103
또는 F:
Figure 112007043221711-PCT00104
이고;
R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R"는 저급 알킬이고;
R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
R3는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 CF3로 치환된 페닐이거나, 또는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.

Description

알츠하이머병의 치료를 위한 글라이신 수송체 1(ＧＬＹＴ-1) 억제제로서 바이- 및 트라이사이클릭 치환된 페닐 메탄온{BI- AND TRICYCLIC SUBSTITUTED PHENYL METHANONES AS GLYCINE TRANSPORTER 1(GLYT-1) INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 활성인 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112007043221711-PCT00001
상기 식에서,
Figure 112007043221711-PCT00002
은 A:
Figure 112007043221711-PCT00003
또는 B:
Figure 112007043221711-PCT00004
또는
C:
Figure 112007043221711-PCT00005
또는 D:
Figure 112007043221711-PCT00006
또는
E:
Figure 112007043221711-PCT00007
또는 F:
Figure 112007043221711-PCT00008
이고;
R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R"는 저급 알킬이고;
R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
R3는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 CF3로 치환된 페닐이거나, 또는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고;
R5 및 R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 신경병 및 신경정신병 장애의 치료에 있어 그의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 글라이신 수송체 1(GlyT-1)의 우수한 억제제이며, 이들은 글라이신 수송체 2(GlyT-2) 억제제에 대해 우수한 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기 화학식 IA, IB, IC, ID, IE 및 IF의 화합물도 본 발명에 포함된다:
하기 화학식 IA의 화합물 및 약학적으로 활성인 산 부가염:
Figure 112007043221711-PCT00009
상기 식에서,
R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R"는 저급 알킬이고;
R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
R3는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
하기 화학식 IB의 화합물 및 약학적으로 활성인 산 부가염:
Figure 112007043221711-PCT00010
상기 식에서,
R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R"는 저급 알킬이고;
R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 CF3로 치환된 페닐, 또는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
하기 화학식 IC의 화합물 및 약학적으로 활성인 산 부가염:
Figure 112007043221711-PCT00011
상기 식에서,
R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R"는 저급 알킬이고;
R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
R5 및 R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
하기 화학식 ID의 화합물 및 약학적으로 활성인 산 부가염:
Figure 112007043221711-PCT00012
상기 식에서,
R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R"는 저급 알킬이고;
R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
R5 및 R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
하기 화학식 IE의 화합물 및 약학적으로 활성인 산 부가염:
Figure 112007043221711-PCT00013
상기 식에서,
R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R"는 저급 알킬이고;
R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
하기 화학식 IF의 화합물 및 약학적으로 활성인 산 부가염:
Figure 112007043221711-PCT00014
상기 식에서,
R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R"는 저급 알킬이고;
R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
R5 및 R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 글라이신 수송체 1(GlyT-1)의 우수한 억제제이며, 이들은 글라이신 수송체 2(GlyT-2) 억제제에 대해 우수한 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
정신분열증은 망상, 환청, 사고 장애 및 정신이상과 같은 일시적인 양성 징후, 및 감정둔마, 주의력 손상 및 사회적 철회와 같은 지속적인 음성 징후 및 인지 장애를 특징으로 하는 진행성이며 파괴적인 신경학적 질환이다[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-333, 2000]. 수십년동안, 연구는 "도파민성 과잉행동" 가설에 초점을 맞추어 도파민계 시스템의 차단을 포함하는 치료적 조정을 유도하였다[Vandenverg RJ and Aubrey KR, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000]. 상기 약리학적 접근방법은 기능적 결과를 가장 잘 나타내는 음성적이고 정신적인 징후들을 제대로 해결하지 못한다[Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51, 1999].
비-경쟁적 NMDA 수용체 길항물질인 펜사이클리딘(PCP) 및 관련 약제(케타민) 과 같은 화합물에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 야기된 정신이상유발 작용을 근거로, 정신분열증의 보충 모델이 1960년대 중반에 제시되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자들에서, PCP-유도된 정신이상유발 작용은 양성 및 음성 징후, 및 인지기능장애를 나타내어, 환자에서의 정신분열증과 매우 유사하였다(문헌 [Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45:668-679, 1999] 및 그 중의 참조문헌들 참조). 또한, 감소된 수준의 NMDAR1 서브유니트를 발현하는 유전자도입 마우스는 약리학적으로 유도된 정신분열증 모델에서 관찰된 바와 유사한 행동 이상을 나타내어, 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증-유사 행동을 야기하는 모델을 뒷받침한다[Mohn AR et al., Cell, 98:427-436, 1999].
글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성은 시냅스 가소성, 학습 및 기억에 중요한 역학을 한다, 예를 들면, NMDA 수용체는 시냅스 가소성 및 기억 형성의 역치를 통과하기 위한 단계적 스위치로서 작용하는 것으로 생각된다[Hebb DO, The organization of behavior, Wiley, NY, 1949; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361:31-39, 1993]. NMDA NR2B 서브유니트를 과발현하는 유전자도입 마우스는 증대된 시냅스 가소성 및 학습 및 기억에 우수한 능력을 나타낸다[Tang JP et al., Nature, 401:63-69, 1999].
따라서, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병리생리학에 관련된다면, 글루타메이트 신경전달, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통한 글루타메이트 신경전달을 증대시키면 향정신병 및 인지력 강화 효과를 둘 다 얻을 것으로 예상된다.
아미노산인 글라이신은 CNS에서 2가지 이상의 중요한 기능을 갖는 것으로 알 려져 있다. 글라이신은 억제 아미노산으로 작용하여 스트리크닌 민감성 글라이신 수용체에 결합하며, 또한 흥분 활성에 영향을 미쳐 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능에 글루타메이트와 필수적인 공-작용물질로 작용한다. 글루타메이트가 시냅스 말단으로부터 활성-의존성 방식으로 방출되는 반면, 글라이신은 명백하게 보다 일정한 수준으로 존재하며 글루타메이트에 대한 수용체의 반응에 있어 수용체를 조절/제어하는 것으로 보인다.
신경전달물질의 시냅스 농도를 제어하는 가장 효과적인 방법 중 하나는 시냅스에서 그의 재흡수를 조절하는 것이다. 신경전달물질 수송체는 세포외 공간에서 신경전달물질을 제거함으로써 그의 세포외에서의 수명을 제어할 수 있고, 그로써 시냅스 전달량을 조절할 수 있다[Gainetdinov RR et al., Trends in Pharm. Sci., 23(8):367-373, 2002].
신경전달물질 수송체의 나트륨 및 클로라이드 부류의 일부를 구성하는 글라이신 수송체는 시냅스후 글라이신 작용의 종료, 및 시냅스전 신경 말단 및 주변 미세 교질 돌기로의 글라이신 재흡수에 의한 낮은 세포외 글라이신 농도의 유지에 중요한 역할을 한다.
별개의 두 글라이신 수송체 유전자를 포유동물의 뇌로부터 클로닝하여(GlyT-1 및 GlyT-2), 약 50% 아미노산 서열 상동성을 갖는 2개의 수송체를 수득하였다. GlyT-1은 양자택일적 접합 및 양자택일적 프로모터 사용으로부터 비롯되는 4개의 아이소폼(isoform)을 제공한다(1a, 1b, 1c 및 1d). 이들 아이소폼 중 2개만이 설치류의 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). GlyT-2는 또한 어느 정도의 이종 성을 제공한다. 2개의 GlyT-2 아이소폼(2a 및 2b)이 설치류의 뇌에서 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에 위치하는 것으로 알려진 반면, GlyT-2는 CNS에 특이적이다. GlyT-1은 현저하게 교질 분포를 가지며, 스트리크닌 민감성 글라이신 수용체에 상응하는 영역에서 뿐 아니라, NMDA 수용체 기능의 조절에 수반되는 것으로 가정된, 상기 영역 외에서도 발견된다[Ropez-Corcuera B et al., Mol. Mem. Biol., 18:13-20, 2001]. 따라서, NMDA 수용체 활성을 증대시키는 한가지 방법은 GlyT-1 수송체를 억제하여 시냅스 NMDA 수용체의 국소적 미세환경중 글라이신 농도를 상승시키는 것이다[Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:15730-15734, 1998; Chen L et al., J. Neurophysiol., 89(2):691-703, 2003].
글라이신 수송체 억제제가 신경병 및 신경정신병성 장애의 치료에 적합하다. 관련된 질환 상태의 대부분은 정신병, 정신분열증[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4):563-572, 2001], 정신병적 기분 장애, 예를 들면, 중증 주요 우울 장애, 정신병적 장애와 관련된 기분 장애, 예를 들면, 급성 조병, 또는 쌍극성 장애와 관련된 우울증, 및 정신분열증과 관련된 기분 장애[Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67:173-202, 2002], 자폐성 장애[Carlsson ML, J. Neural Transm., 105:525-535, 1998], 인지 장애, 예를 들면, 연령과 관련된 치매 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매를 포함한 치매, 인간을 포함한 포유동물에서의 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4):563-572, 2001]이다.
따라서, GlyT-1 억제에 의해 NMDA 수용체의 활성화를 증가시키면 정신병, 정 신분열증, 치매, 및 인지 과정이 손상되는 다른 질환, 예를 들면, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병을 치료하는 약제를 유도할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, GlyT-1 억제에 의한 NMDA 수용체의 활성화와 관련된 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도, 그의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기재로 하는 약제 및 그 약제의 제조, 및 정신병, 기억 및 학습의 기능장애, 정신분열증, 치매, 및 인지 과정이 손상되는 다른 질환, 예를 들어, 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병과 같은 질병의 억제 또는 예방에 있어 화학식 I 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 정신분열증, 인지 장애 및 알츠하이머병이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 모든 그의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, I-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비-방향족 헤테로사이클"은 O, N 또는 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 바람직한 고리는 1-피롤리딘, 1-피페리딘, 1-피페라진 또는 1-모폴린이다.
용어 "5 또는 6원 방향족 헤테로사이클"은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리, 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피리디닐 등을 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬기, 예를 들면, CF3, CHF2, CH2F, CH(CH3)CF3, CH2CF3 등을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기 및 유기산, 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 다음이다:
(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온,
(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-(5-메테인설포닐-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온,
3-(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-카보닐)-4-아이 소프로폭시-벤조나이트릴,
(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-(2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온, 또는
(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-[5-메테인설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
화학식 IB의 바람직한 화합물은 다음이다:
(2-아이소뷰톡시-5-메테인설포닐-페닐)-(2-티오펜-2-일-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-메탄온,
(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-(2-티오펜-2-일-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-메탄온, 또는
(2-아이소뷰톡시-5-메테인설포닐-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온.
화학식 IC의 바람직한 화합물은 다음이다:
(7-클로로-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온, 또는
(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-(8-트라이플루오로메톡시-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-메탄온.
화학식 ID의 바람직한 화합물은 라세미-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-(8-트라이플루오로메톡시-3,4,10,10a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-메탄온이다.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 (2-사이클로펜틸옥시-5-메테인설포닐-페닐)-(3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-메탄온이다.
화학식 IF의 화합물도 또한 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 다음을 포함하는, 하기에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다:
(a) 하기 화학식 IIA 내지 IIF로 이루어진 군에서 선택된 화학식 II의 화합물을 TBTU와 같은 활성화제의 존재하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜, SS 에 따라 하기 화학식 IA 또는 IB 또는 IC 또는 ID 또는 IE 또는 IF의 구조를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 트라이에틸아민과 같은 염기 또는 Cu(I)Br과 같은 촉매의 존재하에서 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나; 또는
(c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I1의 화합물을 수득하거나; 또는
(d) 하기 화학식 VI의 화합물을 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에서 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I1의 화합물을 수득하고;
경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킨다:
Figure 112007043221711-PCT00015
Figure 112007043221711-PCT00016
Figure 112007043221711-PCT00017
Figure 112007043221711-PCT00018
Figure 112007043221711-PCT00019
Figure 112007043221711-PCT00020
Figure 112007043221711-PCT00021
Figure 112007043221711-PCT00022
화학식 I
Figure 112007043221711-PCT00023
화학식 IA
Figure 112007043221711-PCT00024
화학식 IB
Figure 112007043221711-PCT00025
화학식 IC
Figure 112007043221711-PCT00026
화학식 ID
Figure 112007043221711-PCT00027
화학식 IE
Figure 112007043221711-PCT00028
화학식 IF
Figure 112007043221711-PCT00029
Figure 112007043221711-PCT00030
R1H
Figure 112007043221711-PCT00031
R'X
Figure 112007043221711-PCT00032
R'OH
상기에서,
치환체들은 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다.
화학식 I의 화합물은 변형 방법 (a), (b), (c) 또는 (d) 및 하기 반응식 1, 2, 3 및 4에 따라 제조할 수 있다. 모든 출발 물질은 상업적으로 시판하거나, 문헌에 기술되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
다음 약어를 사용하였다: TBTU = (2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트).
Figure 112007043221711-PCT00033
상기에서, R1 내지 R7은 전술한 바와 같다.
화학식 II(IIA, IIB, IIC, IID, IIE 또는 IIF)의 화합물을 TBTU, 및 염기, 예를 들면, N-에틸다이아이소프로필아민의 존재하에 화학식 III의 화합물로 처리하여 화학식 I(IA, IB, IC, ID, IE 또는 IF)의 화합물을 수득한다.
Figure 112007043221711-PCT00034
상기에서, R1 및 R2는 전술한 바와 같고, X는 할로겐이다.
화학식 III의 화합물은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. H-R1이 비-방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 모폴린인 경우, 반응은 실온에서 약 2 시간동안 수행한다.
R1이 OR'이고, R'가 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬인 경우, 상기 반응은 트라이에틸아민 중에서 화학식 IX의 화합물 및 Cu(I)Br의 혼합물과의 반응에 의해 상응하는 화학식 V의 알콜을 사용하여 수행한다.
화학식 IX의 화합물은 통상적인 방법으로, 예를 들면, 다음과 같이 제조할 수 있다: 0 ℃에서 메탄올중의 상응하는 벤조산에 옥손(oxone, 등록상표)(칼륨 퍼옥시모노설페이트, 2KHSO5·KHSO4·K2SO4)을 가하고 혼합물을 실온에서 교반한다.
Figure 112007043221711-PCT00035
상기에서, R1, R2 및
Figure 112007043221711-PCT00036
는 전술한 바와 같고, X는 할로겐이다.
X는 통상적인 방법으로, 예를 들면, 트라이에틸아민과 같은 염기, 또는 Cu(I)Br을 사용하여 R1으로 치환시킬 수 있다.
Figure 112007043221711-PCT00037
상기에서, R', R2 및
Figure 112007043221711-PCT00038
는 전술한 바와 같고, X는 할로겐이다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 적어도 화학양론적 당량의 적당한 염기, 예를 들면, 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 부가염은 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 글라이신 수송체-1(GlyT-1)의 우수한 억제제인 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물들을 하기에 나타낸 시험에 따라 조사하였다.
용액 및 재료
DMEM 완전 배지: 영양소 혼합물 F-12(깁코 라이프-테크놀로지(Gibco Life-technologies)), 소 태아 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프 테크놀로지), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프 테크놀로지), 하이드로마이신 0.6 mg/ml(깁코 라이프 테크놀로지), 글루타민 1mM(깁코 라이프 테크놀로지).
흡수 완충액(UB): 150mM NaCl, 10mM Hepes-트리스(pH 7.4), 1mM CaCl2, 2.5mM KCl, 2.5mM MgSO4, 10mM (+) D-글루코스.
Flp-in(등록상표)-CHO(인비트로겐(Invitrogen) Cat. no. R758-07) 세포는 mGlyT1b cDNA로 안정하게 형질감염되었다.
글라이신 흡수 억제 분석(mGlyT-1b)
제 1 일에, mGlyT-1b cDNA로 형질감염시킨 포유동물 세포(Flp-in(등록상표)-CHO)를 96-웰 배양 플레이트에서 하이그로마이신을 함유하지 않는 완전 F-12 배지에 40,000 세포/웰의 밀도로 평판배양하였다. 제 2 일에, 배지를 흡출시키고 세포를 흡수 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 그 다음, 세포를 22 ℃에서 (i) 잠재적 경쟁물의 부재하에, 또는 (ii) 10mM 비-방사성 글라이신, 또는 (iii) 일정 농 도의 잠재적 억제제와 함께 20 분간 배양하였다. 일련의 농도의 잠재적 억제제를 사용하여 50%의 효과를 야기하는 억제제의 농도(예를 들면, IC50, 글라이신 흡수를 50% 억제하는 경쟁물의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 산출하였다. 이어서, 60nM [3H]-글라이신(11 내지 16 Ci/밀리몰) 및 25μM 비-방사성 글라이신을 함유하는 용액을 즉시 가하였다. 플레이트를 약하게 진탕하면서 배양하고, 혼합물을 흡출하고 얼음-냉각 UB로 (3회) 세척하여 반응을 중단시켰다. 세포를 섬광액으로 용해시키고, 3 시간동안 진탕시키고, 세포중 방사능을 섬광 계수기를 사용하여 계수하였다.
바람직한 화합물은 0.5 미만의 GlyT-1에서의 IC50(μM)을 나타낸다.
Figure 112007043221711-PCT00039
화학식 I의 화합물 및 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한, 예를 들면, 좌약의 형태로 직장내로, 예를 들면, 주사액의 형태로 비경구적으로도 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또 는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 상기 담체로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 활성 물질의 성질에 따라 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체는, 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이다. 좌약에 적당한 담체는, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학 제제는, 또한, 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 은폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질도 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을, 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 갈레노스 투여형으로 제조함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 중추 신경계의 장애를 포함하는 질환, 예를 들면, 정신분열증, 인지 장애 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 달라질 수 있으며, 각각의 특정 경우에서 개 개인의 필요에 맞추어야 함은 물론이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 약 0.01 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 그의 약학적으로 허용되는 염으로 달라질 수 있다. 일일 투여량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 상한치는 또한 언급되어져 있는 경우 초과될 수 있다.
정제 제형(습식 과립화 )
Figure 112007043221711-PCT00040
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수를 사용하여 과립화한다.
2. 과립을 50 ℃에서 건조한다.
3. 과립을 적당한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 가하고 3 분간 혼합하고, 적당한 프레스상에서 압착한다.
캡슐 제형
Figure 112007043221711-PCT00041
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 30 분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 가하고 3 분간 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
모든 출발 물질은 상업적으로 시판하거나, 문헌에 기술되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예 A
2-모폴린-4-일-5-나이트로-벤조산의 제조
다이옥산(50 ml) 중 2-플루오로-5-나이트로벤조산(4.86 g, 26.2 밀리몰)의 용액에 모폴린(11.5 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고 혼합물을 2N HCl로 산성화시켰다. 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물(6.2 g, 93%)을 황색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 251.2(MH-, 100%).
실시예 B
2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-벤조산의 제조
(a) 2-클로로-5-메테인설포닐-벤조산
0 ℃에서 400 ml 메탄올중 99 밀리몰의 2-클로로-5-(메틸티오) 벤조산에 옥손(등록상표)을 가하고 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 400 ml 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기상을 합하여 300 ml의 1N HCl에 이어 300 ml의 염수로 2회 세척하고 최종적으로 MgSO4로 건조하였다. 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-벤조산
2.13 밀리몰의 2-클로로-5-메테인설포닐-벤조산, 5 ml NEt3 중 0.64 밀리몰의 Cu(I)Br, 및 25 ml의 아이소프로판올의 혼합물을 밀폐관에서 16 시간동안 120 ℃로 가열하였다. 진공하에 휘발물을 제거하고 잔사를 70 ml의 1N HCl에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 분획을 합하여 건조하고 증발시켜 잔사를 수득하고, 상기 잔사를 아세토나이트릴/물 구배로 용출시켜 역상 예비 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물 1.2를 수득하였다. MS(m/e): 257.0(MH-, 100%).
실시예 C
2-아이소뷰톡시-5-메테인설포닐-벤조산의 제조
2-클로로-5-메테인설포닐-벤조산 및 아이소뷰탄올로부터 실시예 B와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 271.1(MH-, 100%).
실시예 D
5-메테인설포닐-2-모폴린-4-일-벤조산
2-클로로-5-메테인설포닐-벤조산 및 모폴린으부터 실시예 B와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 284.1(MH-, 100%).
실시예 E
2-티오펜-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸[5,4-c]피리딘
(a) 1-(2-티오펜-2-일-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-에탄온
2.8 밀리몰의 티오펜-2-티오카복스아마이드를 10 ml의 아세토나이트릴에 용해시켰다. 5.6 밀리몰의 N-에틸-다이아이소프로필아민을 가한 후, 3.4 밀리몰의 1-아세틸-3-브로모-피페리딘-4-온 하이드로브로마이드(특허 US 4122083 호에 따라 제조)를 가하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 50 ℃로 가열하고 냉각하고 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 황색 고무로 수득하였다. MS(m/e): 265.0(M+H+).
(b) 2-티오펜-2-일-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘
1 밀리몰의 1-(2-티오펜-2-일-6,7-다이하이드로-4H-티아졸리[5,4-c]피리딘-5-일)-에탄온을 15 ml의 2M 수성 염산 중에서 30 분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 탄산나트륨을 가하여 알칼리성으로 만들었다. 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 223.3(M+H+).
실시예 F
2-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘
(a) 1-[2-(4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4]피리딘-5-일]-에탄온
4-플루오로-1-벤젠카보티오아마이드 및 1-아세틸-3-브로모-피페리딘-4-온 하이드로브로마이드로부터 실시예 E(a)와 유사하게 무색 고체로 제조하였다. MS(m/e): 2771.(M+H+).
(b) 2-(4-플루오로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘
1-[2-(4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸리[5,4]피리딘-5-일]-에탄온 및 염산으로부터 실시예 E(b)와 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메테인/메탄올 95:5)에 의해 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. MS(m/e): 235.1(M+H+).
실시예 G
2-사이클로펜틸옥시-5-메테인설포닐-벤조산의 제조
2-클로로-5-메테인설포닐-벤조산 및 사이클로펜탄올로부터 실시예 B와 유사하게 제조하였다. MS(m/e): 283.1(MH-, 100%).
실시예 H
8-트라이플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
(a) 1-사이아노메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터
0 ℃에서 수소화나트륨(DMF(12 ml) 중 0.58 g)의 용액에 DMF(12 ml)중의 5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(2.64 g)의 용액을 7.5 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 서서히 가하였다. 가스 방출이 중단된 후, 클로로아세토나이트릴을 가하고 반응 혼합물을 75 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 76%)을 수득하였다. MS(EI): 312.1(M+).
(b) 8-트라이플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌
다이에틸에테르(70 ml)중 수소화 리튬 알루미늄(0.68 g)의 현탁액에 1-사이아노메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터(2.28 g)를 조금씩 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 나트륨-칼륨 타르트레이트의 포화 용액중에 서서히 부었다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 그런 다음, 유기상을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(0.83 g, 45%)을 수득하였다. MS(EI): 274.0(M+).
실시예 I
라세미-8-트라이플루오로메톡시-1,2,3,4,10,10a-헥사하이드로-피라지노-[1,2-a]인돌
0 ℃에서 THF(2.2 ml) 및 TFA(4.4 ml) 중 8-트라이플루오로메톡시-1,2,3,4- 테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌(0.41 g)에 붕수소화나트륨(0.124 g)을 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 35 분간 교반하였다. 상기 시간후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 다이클로로메테인에 용해시키고 물위에 부었다. 13.5의 pH에 이를 때까지 수산화나트륨 용액(10M)을 가하였다. 15 분후에, 상을 분리하였다. 수성상을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.31 g, 76%)을 수득하였다. MS(EI): 258.1(M+).
실시예 1
(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00042
다이메틸폼아마이드(2 ml) 중 2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-벤조산(실시예 B, 30 mg) 및 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘([29078-50-0], 35 mg), N-다이아이소프로필에틸아민(0.12 ml) 및 TBTU(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트, 55 mg)의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토 그래피(SiO2, 헵테인/EtOAc 0 - 100%)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(30 mg)로 수득하였다. MS(m/e): 464.1(M+H+).
실시예 2
(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-(5-메테인설포닐-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00043
실시예 D 및 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘[29078-50-0]을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 491.1(M+H+).
실시예 3
(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00044
실시예 B 및 2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3] 트라이아졸로[5,4-c]피리딘[733757-96-5]을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 525.2(M+H+).
실시예 4
(2-모폴린-4-일-5-나이트로-페닐)-(2-티오펜-2-일-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00045
실시예 A 및 실시예 E를 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 457.3(M+H+).
실시예 5
(2-아이소뷰톡시-5-메테인설포닐-페닐)-(2-티오펜-2-일-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00046
실시예 C 및 실시예 E를 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 477.0(M+H+).
실시예 6
(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-(2-티오펜-2-일-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00047
실시예 B 및 실시예 E를 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 463.3(M+H+).
실시예 7
(2-에틸-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00048
실시예 B 및 2-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸리[5,4-c]피리딘[153341-59-4]를 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 409.4(M+H+).
실시예 8
[2-(4-플루오로-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-(2-아이 소뷰톡시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00049
실시예 C 및 실시예 F를 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 489.0(M+H+).
실시예 9
(7-클로로-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00050
실시예 B 및 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피라지노[1,2-a]인돌[287384-61-6]을 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 447.0(M+H+).
실시예 10
(9-플루오로-10-메톡시-3,4-다이하이드로-1H-피리지노[1,2-a]인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00051
실시예 B 및 9-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-10-메톡시-피라진[1,2-a]인돌[153500-96-0]을 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 478.1(M+NH4 +).
실시예 11
(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-(8-트라이플루오로메톡시-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00052
실시예 B 및 실시예 H를 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 497.1(M+H+).
실시예 12
(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-((R)-4-메틸-7-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00053
실시예 B 및 (R)-4-메틸-7-트라이플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌[396074-54-7]을 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 495.3(M+H+).
실시예 13
((R)-7,9-다이클로로-4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00054
실시예 B 및 (4R)-7,9-다이클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-메틸-피라지노[1,2-a]인돌[763077-49-2]를 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 495.4(M+H+).
실시예 14
라세미-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-(8-트라이플루오로메톡시-3,4,10,10a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00055
실시예 B 및 실시예 I를 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 499.1(M+H+).
실시예 15
(2-사이클로펜틸옥시-5-메테인설포닐-페닐)-(3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00056
실시예 G 및 1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸[4744-53-0]을 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 440.4(M+H+).
실시예 16
(3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-(2-아이소뷰톡시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00057
실시예 C 및 1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸[4744-53-0]을 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 428.5(M+H+).
실시예 17
(6-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00058
실시예 B 및 6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌[177858-77-4]를 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 431.1(M+H+).
실시예 18
(6-플루오로-5-메테인설포닐-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00059
5 ml 다이클로로메테인 중 200 mg의 (6-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온(실시예 17)의 현탁액을 106 mg의 메테인 설포닐 클로라이드에 이어 118 mg의 트라이에틸아민으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 농축하고 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 약간 황색의 고체(17 mg; 7%)로 수득하였다. MS(m/e): 509.0(M+CH3COO).
실시예 19
3-(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-카보닐)-4-아이소프로폭시-벤조나이트릴
Figure 112007043221711-PCT00060
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1]벤조티에노[2,3-c]피리딘[29078-50-0] 및 5-사이아노-2-(1-메틸에톡시)-벤조산[845616-14-0]을 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 411.0(M+H+).
실시예 20
(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-(2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00061
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1]벤조티에노[2,3-c]피리딘[29078-50-0] 및 2-사이클로프로필메톡시-5-메틸설포닐벤조산[845616-03-7]을 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 476.0(M+H+).
실시예 21
(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-(2-다이에틸아미노-5-나이트로-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00062
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1]벤조티에노[2,3-c]피리딘[29078-50-0] 및 2-(다이에틸아미노)-5-나이트로-벤조산[727718-14-1]을 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 444.1(M+H+).
실시예 22
(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-[5-메테인설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00063
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1]벤조티에노[2,3-c]피리딘[29078-50-0] 및 5-메틸설포닐-2-[((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸에틸)옥시]벤조산[845616-82-2]을 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 518.1(M+H+).
실시예 23
(2-아이소뷰톡시-5-메테인설포닐-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00064
2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]트라이아졸로[5,4-c]피리딘[733757-96-5] 및 실시예 C를 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 539.3(M+H+).
실시예 24
(3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온
Figure 112007043221711-PCT00065
1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸[4744-53-0] 및 실시예 B를 이용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 414.3(M+H+).

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 활성인 산 부가염:
    화학식 I
    Figure 112007043221711-PCT00066
    상기 식에서,
    Figure 112007043221711-PCT00067
    은 A:
    Figure 112007043221711-PCT00068
    또는 B:
    Figure 112007043221711-PCT00069
    또는
    C:
    Figure 112007043221711-PCT00070
    또는 D:
    Figure 112007043221711-PCT00071
    또는
    E:
    Figure 112007043221711-PCT00072
    이고;
    R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
    R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이 고;
    R"는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
    R3는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    R4는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 CF3로 치환된 페닐이거나, 또는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고;
    R5 및 R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물 또는 약학적으로 활성인 산 부가염:
    화학식 IA
    Figure 112007043221711-PCT00073
    상기 식에서,
    R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
    R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    R"는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
    R3는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물 또는 약학적으로 활성인 산 부가염:
    화학식 IB
    Figure 112007043221711-PCT00074
    상기 식에서,
    R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
    R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    R"는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
    R4는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 CF3로 치환된 페닐, 또는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IC의 화합물 또는 약학적으로 활성인 산 부가염:
    화학식 IC
    Figure 112007043221711-PCT00075
    상기 식에서,
    R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
    R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    R"는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
    R5 및 R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 ID의 화합물 또는 약학적으로 활성인 산 부가염:
    화학식 ID
    Figure 112007043221711-PCT00076
    상기 식에서,
    R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
    R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    R"는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
    R5 및 R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IE의 화합물 또는 약학적으로 활성인 산 부가염:
    화학식 IE
    Figure 112007043221711-PCT00077
    상기 식에서,
    R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
    R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    R"는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
    R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IF의 화합물 또는 약학적으로 활성인 산 부가염:
    화학식 IF
    Figure 112007043221711-PCT00078
    상기 식에서,
    R1은 비-방향족 헤테로사이클이거나, 또는 OR' 또는 N(R")2이고;
    R'는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
    R"는 저급 알킬이고;
    R2는 NO2, CN 또는 SO2R"이고;
    R5 및 R6은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시이거나, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  8. 제 2 항에 있어서,
    다음의 화학식 IA의 화합물:
    (6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온,
    (6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-(5-메테인설포닐-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온,
    3-(6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-카보닐)-4-아이소프로폭시-벤조나이트릴,
    (6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-(2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온, 또는
    (6-클로로-3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-[5-메테인설포닐-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
  9. 제 3 항에 있어서,
    다음의 화학식 IB의 화합물:
    (2-아이소뷰톡시-5-메테인설포닐-페닐)-(2-티오펜-2-일-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-메탄온,
    (2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-(2-티오펜-2-일-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일)-메탄온, 또는
    (2-아이소뷰톡시-5-메테인설포닐-페닐)-[2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일]-메탄온.
  10. 제 4 항에 있어서,
    다음의 화학식 IC의 화합물:
    (7-클로로-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-메탄온, 또는
    (2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-(8-트라이플루오로메톡시-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-메탄온.
  11. 제 5 항에 있어서,
    다음의 화학식 ID의 화합물:
    라세미-(2-아이소프로폭시-5-메테인설포닐-페닐)-(8-트라이플루오로메톡시-3,4,10,10a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-메탄온.
  12. 제 6 항에 있어서,
    다음의 화학식 IE의 화합물:
    (2-사이클로펜틸옥시-5-메테인설포닐-페닐)-(3,4-다이하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-메탄온.
  13. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 IIA 내지 IIF로 이루어진 군에서 선택된 화학식 II의 화합물을 TBTU와 같은 활성화제의 존재하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜, SS 에 따라 하기 화학식 IA 또는 IB 또는 IC 또는 ID 또는 IE 또는 IF의 구조를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 트라이에틸아민과 같은 염기 또는 Cu(I)Br과 같은 촉매의 존재하에서 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (d) 하기 화학식 VI의 화합물을 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에서 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계; 및
    경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계:
    화학식 II
    Figure 112007043221711-PCT00079
    화학식 IIA
    Figure 112007043221711-PCT00080
    화학식 IIB
    Figure 112007043221711-PCT00081
    화학식 IIC
    Figure 112007043221711-PCT00082
    화학식 IID
    Figure 112007043221711-PCT00083
    화학식 IIE
    Figure 112007043221711-PCT00084
    화학식 IIF
    Figure 112007043221711-PCT00085
    화학식 III
    Figure 112007043221711-PCT00086
    화학식 I
    Figure 112007043221711-PCT00087
    화학식 IA
    Figure 112007043221711-PCT00088
    화학식 IB
    Figure 112007043221711-PCT00089
    화학식 IC
    Figure 112007043221711-PCT00090
    화학식 ID
    Figure 112007043221711-PCT00091
    화학식 IE
    Figure 112007043221711-PCT00092
    화학식 IF
    Figure 112007043221711-PCT00093
    화학식 IV
    Figure 112007043221711-PCT00094
    화학식 V
    R1H
    화학식 VI
    Figure 112007043221711-PCT00095
    화학식 VII
    R'X
    화학식 I1
    Figure 112007043221711-PCT00096
    화학식 VIII
    R'OH
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고, 나머지 치환체들은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 13 항에 청구된 바와 같은 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    알츠하이머병의 치료를 위한 약제
  17. 알츠하이머병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  18. 전술한 바와 같은 본 발명.
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