JP2014524414A

JP2014524414A - フェニル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−メタノン及び薬物としてのこれらの使用

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Publication number: JP2014524414A
Application number: JP2014523332A
Authority: JP
Inventors: リカルドジョヴァンニーニ; バルバラベルターニ; マルコフェッラーラ; イアンリンガード; ロッコマッツァフェッロ; ホルガーローゼンブロック
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2011-08-03
Filing date: 2012-08-02
Publication date: 2014-09-22
Anticipated expiration: 2032-08-02
Also published as: PT2739615T; ES2623006T3; HK1193100A1; GEP20166483B; EA201400183A1; AR087436A1; UA114405C2; NZ619258A; US20130197011A1; CN105837562A; RS55927B1; EA024933B1; AU2012292036C1; CO6870037A2; BR112014001642A2; HUE033134T2; CY1119326T1; KR101944686B1; PL2739615T3; ECSP14013221A

Abstract

本発明は一般式 (I)
【化１】

(I)
［式中、
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は本明細書に記載されたとおりである］
の置換フェニル-3-アザ-ビシクロ [3.1.0]ヘキサ-3-イル-メタノン又はこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩に関する。更に、本発明は前記化合物の製造、一般式(I) の化合物を含む医薬組成物、及び種々の症状、例えば、統合失調症の陽性症候及び陰性症候だけでなく、統合失調症、アルツハイマー病並びにその他の神経障害及び精神障害と関連する認知障害に関する症状の治療のための前記化合物の使用に関する。本発明の化合物はグリシン輸送体-1 (GlyT1)抑制特性を示す。

Description

本発明は一般式 (I)

(I)

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶は本明細書に定義されたとおりである）
の置換フェニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル-メタノン又はこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩に関する。
更に、本発明は前記化合物の製造、一般式 (I)の化合物を含む医薬組成物、並びに種々の症状、例えば、統合失調症の陽性症候及び陰性症候に関する症状だけでなく、統合失調症、アルツハイマー病及びその他の神経障害及び精神障害と関連する認知障害の治療のための前記化合物の使用に関する。
一般式 (I)の本発明の化合物はグリシン輸送体-1 (GlyT1)抑制特性を示す。
本発明の別の主題は本発明の医薬活性化合物の製造のための中間体に関する。

疾患の治療のためのグリシン輸送体-1 (GlyT1)インヒビターの役割の一般的総説は、例えば、WO2010/086251 から入手し得る。グリシン輸送体-1 (GlyT1)インヒビターのこの役割は同様に本発明に適用し得る。下記の節（これはイタリック体で印刷されている）において、WO2010/086251 の１〜４頁が実際に、一部で引用され、又は変更され、また適当と考えられる場合にはいつでも更なる詳細（これらは当業界で知られている）が、本発明についての背景技術情報を与えるために追加される。
統合失調症は偶発性陽性症候、例えば、妄想、幻覚、思考障害及び精神病並びに持続的陰性症候、例えば、平坦な情動、注意不足及び引きこもり、並びに認知障害を特徴とする進行性かつ荒廃的精神医学的疾患である (Lewis DA及びLieberman JA著, 2000, Neuron, 28: 325-33) 。数十年にわたって、研究がドーパミン作用系の遮断を伴なう治療介入をもたらす“ドーパミン作用活動過剰”仮説に集中していた (Vandenberg RJ 及びAubrey KR 著, 2001, Exp.Opin.Ther.Targets, 5(4): 507-518; Nakazato A及びOkuyama S ら著, 2000, Exp.Opin.Ther.Patents, 10(1): 75-98)。しかしながら、この薬理学的アプローチは機能的結果の最良の予測である陰性かつ認知の症候を有効に治療しない (Sharma T. 著, 1999, Br.J.Psychiatry, 174(suppl.28):44-51) 。
統合失調症の相補的モデルが1960年代半ばにフェンシクリジン (PCP)及び関連薬剤（例えば、ケタミン）のような化合物（これらはグルタメートN-メチル-D-アスパルテート (NMDA)受容体の非競合的アンタゴニストである）によるグルタメート系の遮断により生じられる精神異常作用に基づいて提案された。重要なことに、健康なボランティアでは、PCP-誘発精神異常作用が陽性症候及び陰性症候だけでなく、認知機能不全を含み、こうして患者の統合失調症に近似する(Javitt DCら著, 1999, Biol.Psychiatry, 45:668-679;またJentsch 及びRoth著, 1999, Neuropsychopharmacology 20:201-225を参照のこと)。それ故、中枢神経系における増大するNMDA- 受容体神経伝達がNMDA- 受容体及び／又はグルタメート作用機能不全に関連する統合失調症そしてまたその他の神経疾患及び精神病についての新規治療アプローチの開発の機会を与える。NMDA- 受容体は２種のNR1 サブユニット及び２種のNR2 サブユニットの組み合わせを含むリガンドゲートイオンチャンネルであり、NR2 サブユニットにあるグルタメートとNR1 サブユニットにある共アゴニストとしてのグリシンの同時の結合が活性化されることを必要とする (Johnson 及びAscher著, 1987, Nature 325:529-531) 。グルタメートがシナプス末端から活動依存様式で放出される間に、グリシンが明らかに一層一定のレベルで存在し、グルタメートに対するその応答について受容体を調節／制御すると思われる。神経伝達物質のシナプス濃度を制御するのに最も有効な方法の一つはシナプスにおけるそれらの再とり込みに影響することである。前前頭皮質及び前頭皮質、海馬、線条及び視床のような前脳領域では、グリシンがグルタメート作用NMDA-受容体活性に必要であり、NMDA- 受容体依存性興奮神経伝達を調節することが示されていた (Johnson 及びAscher著, 1987, Nature 325:529-531; Danysz及びParsons 著, 1998, Pharmacol.Rev.50:597-664) 。NMDA- 受容体媒介神経伝達を調節するグリシンの能力はシナプスのグリシンの薬理学的操作が統合失調症の如きNMDA- 受容体の低機能を伴なう症状の治療に有効と判明し得ることを示唆する。こうして、NMDA受容体活性を高める一つの戦略はGlyT1 の抑制によりシナプスのNMDA受容体の局所の微小環境中のグリシン濃度を上昇することである(Bergeron R.ら著, 1998, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:15730-15734)。実際に、直接グリシン部位アゴニストD-セリン及びプロトタイプGlyT1-インヒビター、サルコシン（これはシナプス間隙中のグリシンを増大する）による臨床研究は、統合失調症の陰性症候そして一層少ない程度での、陽性かつ認知症候の治療についての若干の効力を実証していた (Tsaiら著, 2004, Biol.Psychiatry 44:1081-1089; Laneら著, 2005, Biol.Psychiatry 63:9-12)。最近、統合失調症患者の陰性症候に関する臨床効力が市販の坑精神病薬の補助治療として臨床フェーズII試験で試験されたGlyT1-インヒビターRG1678について報告された (Umbrichtら著, 2011, Schizophr.Bull.37(Suppl.1):324) 。

統合失調症の陰性症候及び陽性症候についての種々の動物モデル／試験だけでなく、幾つかの記憶研究における効力が異なるGlyT1-インヒビターについて文献に報告されていた。詳しくは、選択的GlyT1-インヒビターSSR504734 及びSSR103800 が坑精神病活性についての二つのモデル、即ち、NMDA- 受容体アンタゴニスト誘発自発運動の亢進の反転及び前パルス抑制、統合失調症の陽性症候についての公知のモデルで有効であると示された (Depoortereら著, 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulayら著, 2008, Pharmacol.Biochem.Behav.91:47-58) 。陰性症候に関して、SSR504734 が統合失調症の陰性症候についての機械的in-vivo モデルで、前前頭皮質中でドーパミンを増大すると実証された (Depoortereら著, 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985) 。記憶強化に関して、両方のGlyT1-インヒビターが社会的認識試験で有効であった (Depoortereら著, 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulayら著, 2008, Pharmacol.Biochem.Behav.91:47-58) 。別のGlyT1-インヒビター、NFPSが、MK-801- 誘発認知不足の反転に関する物体認知及び社会的認知試験で活性であると示された (Karasawaら著, 2008, Behav.Brain Res.186:78-83; Shimazakiら著, 2010, Psychopharmacology 209:263-270) 。加えて、海馬薄片における長期強化についての強化効果がNFPSで示され、GlyT1 の抑制が細胞レベルでの記憶情報に重要であるシナプス可塑性の強化をもたらすことを実証した (Kinneyら著, 2003, J.Neurosci.23:7586-7591)。実際に、グルタメート神経伝達、特にNMDA受容体活性が、シナプス可塑性、学習及び記憶における重要な役割を果たし、例えば、NMDA受容体がシナプス可塑性及び記憶情報の閾値を選び出すための段階的スイッチとして利用できることが明らかである (Bliss TV及びCollingridge GL 著, 1993, Nature, 361:31-39)。

加えて、GlyT1-インヒビターが鬱病、不安及び睡眠、例えば、慢性の軽いストレス、子ラットにおける超音波ディストレスコール及び逆説睡眠の増大された潜伏性の動物モデルで有効であることが示された (Depoortereら著, 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985) 。
２種の異なるグリシン輸送体遺伝子が哺乳類の脳からクローニングされ (GlyT1 及びGlyT2)、これらは約50％のアミノ酸配列相同性で２種の輸送体を生じる。GlyT1 はオルタナティブスプライシング及びオルタナティブプロモーター使用から生じる４種のイソ型 (la、lb、Ic及びld) を与える。これらのイソ型の二つのみがげっ歯類の脳に見られた (GlyTla及びGlyTlb) 。GlyT2 はまた或る程度の不均一性を呈する。２種のGlyT2 イソ型 (2a及び2b) がげっ歯類の脳中で同定されていた。GlyT1 はCNS そして或る種の周辺組織に局在化することが知られており、一方、GlyT2 は、主として後脳及び脊髄中で、CNS に特異性である (Zafra ら著, 1995, J.Neurosci.15:3952-3969)。GlyT1 はグリア及び神経細胞中で発現され、それがグルタメート作用シナプスに局在化されることが知られている (Cubelos ら著, 2005, Cereb.Cortex 15:448-459).

グリシン輸送体インヒビターは神経障害及び精神障害の治療に適している。関係する症状の大半は精神病、統合失調症 (Armer RE及びMiller DJ 著, 2001, Exp.Opin.Ther.Patents 11: 563-572)、精神病的情緒障害、重度の重い鬱病、精神病的障害と関連する情緒障害、例えば、双極障害と関連する、急性躁病又は鬱病並びに統合失調症と関連する、情緒障害(Pralong ET ら著, 2002, Prog.Neurobiol., 67:173-202)、自閉症 (Carlsson ML 著, 1998, J.Neural Trans.105:525-535) 、認知障害、例えば、痴呆（年齢関連痴呆及びアルツハイマー型の老人性痴呆を含む）、哺乳類（ヒトを含む）の記憶障害、注意不足障害及び痛み (Armer RE及びMiller DJ 著, 2001, Exp.Opin.Ther.Patents, 11:563-572)である。こうして、GlyT1 抑制によるNMDA受容体の増大する活性化は精神病、統合失調症（陽性症候、陰性症候及び認知症候）、痴呆及び認知プロセスが損なわれるその他の疾患、例えば、注意不足障害、アルツハイマー病、又はその他の神経障害及び精神障害を治療する薬剤をもたらし得る。
GlyT1 の抑制から医療上利益のある全てのこれらの概念は、特にアルツハイマー病又は統合失調症と関連する認知障害に関して、高度に重要である。

本発明は一般式 (I)

(I)

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は本明細書に記載されたとおりである）の置換フェニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル -メタノン又はこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩に関する。
更に、本発明は前記活性化合物の製造、一般式 (I)の化合物を含む医薬組成物、種々の症状、例えば、統合失調症の陽性症候及び陰性症候に関する症状だけでなく、統合失調症、アルツハイマー病並びにその他の神経障害及び精神障害と関連する認知障害の治療のための前記活性化合物の使用に関する。
その使用は相当する疾患の治療のための薬物の製造を含む。

本発明は一般式 (I)の置換フェニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル -メタノン及び適当な場合にはいつでもこれらの塩、好ましくは医薬上許される塩、溶媒和物並びにこれらの塩の溶媒和物に関する。

(I)

式中、
R¹はR^1a 、R^1b 、R^1c 及びR^1d の群から選ばれた定義に従って定義され、
R²はR^2a 、R^2b 及びR^2c の群から選ばれた定義に従って定義され、
R³はR^3a 、R^3b 、R^3c 及びR^3d の群から選ばれた定義に従って定義され、
R⁴は定義R^4a に従って定義され、又は
R³及びR⁴は一緒に定義R^3/4 （これはR^3/4a 、R^3/4b 及びR^3/4c の群から選ばれる）に従って定義され、
R⁵は定義R^5a に従って定義され、
R⁶はR^6a 、R^6b 及びR^6c の群から選ばれた定義に従って定義され、
R⁷は定義R^7a に従って定義され、又は
対a) R⁶ 及びR⁷又はb) R⁶ 及びR⁵の一つは一緒に定義R^5/6/7（これはR^5/6/7a 及びR^5/6/7b の群から選ばれる）に従って定義される。

一般式 (I)の置換基の定義
R ¹ の定義
R^1a: R¹ は
a)Ｏ、Ｎ及びS(O)_r の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有する、５員又は６員単環式ヘテロアリール、
b)Ｏ、Ｎ及びS(O)_r の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する、５員又は６員単環式部分飽和ヘテロシクロアルキル、及び
c) Ｏ、Ｎ及びS(O)_r の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する、９員又は10員二環式ヘテロアリールの群から選ばれ、
この場合、ｒは０、１又は２であり、
前記群a)、b)及びc)の夫々はC_1-4-アルキル- 、C_1-4-アルキル-O- 、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、C_3-6-シクロアルキル- 及びC_3-6-シクロアルキル-O- の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、また置換基が窒素環原子に結合されている場合には、前記置換基がC_1-4-アルキル- 、C_1-4-アルキル-CO-、C_3-6-シクロアルキル- 及びC_3-6-シクロアルキル-CO-の群から選ばれ、
また、前記C_1-4-アルキル- 、C_1-4-アルキル-O- 、C_1-4-アルキル-CO-、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、C_3-6-シクロアルキル- 、C_3-6-シクロアルキル-CO-又はC_3-6-シクロアルキル-O- 置換基の夫々はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F及び-CN の群からの１個以上の置換基により互いに独立に置換されていてもよい。
上記定義R^1a 中の群a)の５員又は６員ヘテロアリールの例は下記のとおりである。

R^1b: R¹はＯ、Ｎ又はＳの群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する、５員又は６員単環式ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールはC_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル- 、シクロブチル- 、シクロプロピル-O- 及びシクロブチル-O- の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、また置換基が窒素環原子に結合されている場合には、前記置換基がC_1-2-アルキル- 及びC_1-2-アルキル-CO-の群から選ばれ、
また、前記C_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、C_1-2-アルキル-CO-、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル- 又はシクロプロピル-O- 置換基の夫々はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN 、好ましくはフルオロの群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい。
上記定義R^1b 中の群a)の５員又は６員ヘテロアリールの例は以下のとおりである。

R^1.c: R¹はオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルの群から選ばれる５員又は６員単環式ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールはC_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、シクロプロピル- 及びシクロプロピル-O- の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、またそれが窒素環原子の置換基である場合には、前記置換基がC_1-2-アルキル- 及びC_1-2-アルキル-CO-の群から選ばれ、
また、前記C_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、C_1-2-アルキル-CO-、シクロプロピル- 又はシクロプロピル-O- 置換基の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN 、好ましくはフルオロの群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい。
R^1d: R¹はオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルの群から選ばれる５員又は６員単環式ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールはC_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、シクロプロピル- 、シクロプロピル-O- の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、またそれが窒素環原子の置換基である場合には、C_1-2-アルキル- 及びC_1-2-アルキル-CO-の群から選ばれ、
また、前記C_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、C_1-2-アルキル-CO-、シクロブチル、シクロプロピル-O- 又はシクロブチル-O- 置換基の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN 、好ましくはフルオロの群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい。

R ² の定義
R^2a: R²は水素、C_1-4-アルキル- 、C_1-4-アルキル-O- 、-CN 及びC_3-6-シクロアルキル- の群から選ばれ、
前記C_1-4-アルキル- 基、C_1-4-アルキル-O- 基及びC_3-6-シクロアルキル- 基の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
R^2b: R²は水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-CN 及びシクロプロピルの群から選ばれ、
前記群の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。
R^2c: R²は水素又はメチルである。
R^2d: R²は水素である。

R ³ の定義
R^3a: R³はC_1-6-アルキル-O- 、C_3-6-シクロアルキル-O- 、モルホリノ、ピラゾリル及び４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル-O- （環員として１個の酸素原子そして任意でＯ、Ｎ及びS(O)_s （式中、s = ０、１又は２）の群から選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を有し、好ましくは前記ヘテロシクロアルキル-O- 環中に唯一のヘテロ原子として１個の酸素原子を有する）の群から選ばれ、
前記C_1-6-アルキル-O- 及び前記C_3-6-シクロアルキル-O- はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 、-CN 、C_1-4-アルキル- 、C_3-6-シクロアルキル- 、C_1-6-アルキル-O-及びC_3-6-シクロアルキル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
R^3b: R³はC_1-6-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- の群から選ばれ、前記C_1-6-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- はフルオロ、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CN 、C_1-4-アルキル及びC_1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。
R^3c: R³はC_1-3-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 及びテトラヒドロピラニル-O- の群から選ばれ、前記C_1-3-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- はフルオロ及び-CF₃の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。

R^3d: R³はR-1,1,1-トリフルオロ-2-エトキシ及びS-1,1,1-トリフルオロ-2-エトキシ並びにイソプロポキシの群から選ばれ、
R³ がC_1-6-アルキル-O- 、C_3-6-シクロアルキル-O- 又は４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル-O- から選ばれた群の一員の代表である時にはいつでも、またC_1-6-アルキル-O-又はC_3-6-シクロアルキル-O- 置換基の群から選ばれた置換基がある場合には、前記置換基は前記R³が分子の残部に連結される“オキシ”基 (-O-)にジェミナルに結合されないことが好ましい。詳しくは、R³が環原子としての１個以上の酸素原子を有するヘテロシクロアルキル-O- 、例えば、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- （即ち、R^3a 、R^3b 、R^3c, で定義されたような）である場合には、環員である酸素原子はジェミナルジエチルエーテルモチーフを避けるためにオキシ置換基が結合される前記炭素原子（それにより前記ヘテロシクロアルキル-O- はそれが置換基である基に結合される）に直接結合されるべきではないことが好ましい。
オキセタニル-O- の場合には、好ましい異性体は常に3-オキセタニル-O- であり、テトラヒドロフラニル-O- の場合には、好ましい異性体は常に3-テトラヒドロフラニルであり、またテトラヒドロピラニル-O- の場合には、好ましい異性体は常に3-又は4-テトラヒドロピラニル-O- である。
同様の原理がヘテロシクロアルキル-O- 基中のその他のヘテロ原子の場合に適用されるべきである。

R ⁴ の定義
R^4.a: R⁴は水素である。
R ^3/4 の定義
R^3/4a: R³及びR⁴はそれらが結合されているフェニル基の環原子と一緒に４員、５員又は６員単環式、部分飽和ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成してもよく、これらの夫々がＯ、Ｎ及びS(O)_s （式中、s = ０、１又は２）の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有し、この場合、R³が一般式 (I)中で結合されている前記フェニル基の環炭素原子に直接結合されている１個の環酸素原子がある必要があり、
オキセタニル-O- に関して、好ましい異性体は3-オキセタニル-O- であり、
テトラヒドロフラニル-O- に関して、好ましい異性体は3-テトラヒドロフラニルであり、また
テトラヒドロピラニル-O- に関して、好ましい異性体は3-又は4-テトラヒドロピラニル-O- であり、
前記ヘテロシクロアルキル基はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 、-CN,、C_1-4-アルキル- 、C_3-6-シクロアルキル- 、C_1-6-アルキル-O- 、C_3-6-シクロアルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 及びテトラヒドロピラニル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
R^3/4b: R³及びR⁴はそれらが結合されているフェニル基の環原子と一緒に１個又は２個の酸素原子を有する４員、５員又は６員単環式、部分飽和ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、この場合、１個の環酸素原子はR³が一般式 (I)中で結合されている前記フェニル基の環炭素原子に直接結合されており、
前記ヘテロシクロアルキル基はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 、-CN 、C_1-3-アルキル- 、シクロプロピル- 、C_1-3-アルキル-O- 及びシクロプロピル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
R^3/4c: R³及びR⁴はそれらが結合されているフェニル基の環原子と一緒にオキセタン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラン基又はジオキソラン基を形成してもよく、１個の酸素原子はR³が一般式 (I)中で結合されている前記フェニル基の環炭素原子に直接結合されており、
前記オキセタン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラン基又はジオキソラン基は、フルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 、-CN 、C_1-3-アルキル- 、シクロプロピル- 、C_1-3-アルキル-O 及びシクロプロピル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。

R ⁵ の定義
R^5a: R⁵は水素である。
R ⁶ の定義
R^6a: R⁶は水素、C_1-4-アルキル-SO₂- 、C_3-6-シクロアルキル-SO₂- 及び-CN の群から選ばれる。
R^6b: R⁶はC_1-4-アルキル-SO₂- 及び-CN の群から選ばれる。
R^6c: R⁶はメチル-SO₂- 、エチル-SO₂- 、CNの群から選ばれ、好ましくはメチル-SO₂- 及びエチル-SO₂- の群から選ばれる。
R ⁷ の定義
R^7a: R⁷は水素である。
R ^5/6/7 の定義
R^5/6/7a: a) R⁶ 及びR⁷又はb) R⁶ 及びR⁵ の対の一つはそれらが結合されているフェニル基の環原子と一緒に、Ｏ、Ｎ及びS(O)_u（式中、u = ０、１又は２）の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員、部分飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、R⁶が一般式 (I)中で結合されている前記フェニル基の環炭素原子に直接結合されている１個の-SO₂- 員がある必要があり、
前記ヘテロシクロアルキル基はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 、-CN 、C_1-4-アルキル- 、C_1-6-アルキル-O- 及びC_3-6-シクロアルキル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
R^5/6/7b: a) R⁶ 及びR⁷又はb) R⁶ 及びR⁵ の対の一つはそれらが結合されているフェニル基の環原子と一緒に、Ｏ、Ｎ及びS(O)_u（式中、u = ０、１又は２）の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員、部分飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、R⁶が一般式 (I)中で結合されている前記フェニル基の環炭素原子に直接結合されている１個の-SO₂- 員がある必要があり、
前記ヘテロシクロアルキル基はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び- C_1-4-アルキル- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明の実施態様
一般の備考:
置換基は本明細書中でR¹、R²等として定義される。これらの置換基の定義はラテンかしら文字により直接続けられる置換基の名称により略記される。
この原理を説明するために、本明細書の関係のない置換R⁰は例として解されるべきである。前記置換基の相当する定義が“R⁰がR^0a により定義される”である場合、その用語は定義R^0a が置換基R⁰を定義するために適用されることを意味する。
R^0a がR⁰ が水素であることを定義する場合、“R⁰がR^0aにより定義される“という用語は“R⁰が水素である”と読まれるべきである。
実施態様 1 (特質)
R¹がR^1a により定義されたとりであり、
R²がR^2a により定義されたとおりであり、
R³がR^3a 、好ましくはR^3b 、更に好ましくはR^3c 、更に好ましくはR^3d により定義されたとおりであり、
R⁴がR^4a により定義され、又は
R³及びR⁴が一緒にR^3/4a により定義されたとおりであり、
R⁵が定義 R^5a に従って定義され、
R⁶がR^6a により定義されたとおりであり、
R⁷がR^7a により定義されたとおりであり、又は
a) R⁶ 及びR⁷又はb) R⁶ 及びR⁵の対の一つが一緒にR^5/6/7a 、好ましくR^5/6/7b により定義される、一般式 (I)の化合物及び適当な場合にはいつでもその特別なジアステレオ異性体又はこれらの混合物、塩、好ましくは医薬上許される塩、溶媒和物及びこれらの塩の溶媒和物。

本発明の実施態様 2 (特質)
R¹がR^1b により定義されたとおりであり、
R²がR^2b 、好ましくはR^2c により定義されたとおりであり、
R³がR^3b 、好ましくはR^3c により定義されたとおりであり、
R⁴がR^4a により定義されたとおりであり、又は
R³及びR⁴が一緒にR^3/4b により定義されたとおりであり、
R⁵が定義 R^5aに従って定義されたとおりであり、
R⁶がR^6a 、好ましくはR^6b により定義されたとおりであり、
R⁷がR^7a により定義されたとおりである、一般式 (I)の化合物及び適当な場合にはいつでもその特別なジアステレオ異性体又はこれらの混合物、塩、好ましくは医薬上許される塩、溶媒和物及びこれらの塩の溶媒和物。
本発明の実施態様 3 (特質)
R¹がR^1c により定義されたとおりであり、
R²がR^2b 、好ましくはR^2c により定義されたとおりであり、
R³がR^3b 、好ましくはR^3c により定義されたとおりであり、
R⁴がR^4a により定義されたとおりであり、又は
R³及びR⁴が一緒にR^3/4c により定義されたとおりであり、
R⁵が定義R^5a に従って定義されたとおりであり、
R⁶がR^6a 、好ましくはR^6b 、更に好ましくはR^6c により定義されたとおりであり、
R⁷がR^7a により定義されたとおりである、一般式 (I)の化合物及び適当な場合にはいつでもその特別なジアステレオ異性体又はこれらの混合物、塩、好ましくは医薬上許される塩、溶媒和物及びこれらの塩の溶媒和物。

本発明の実施態様 4 (特質)
R¹がR^1d により定義されたとおりであり、
R²がR^2c 、好ましくはR^2d により定義されたとおりであり、
R³がR^3b 、好ましくはR^3c により定義されたとおりであり、
R⁴がR^4a により定義されたとおりであり、又は
R³及びR⁴が一緒にR^3/4c により定義されたとおりであり、
R⁵が定義R^5a に従って定義されたとおりであり、
R⁶がR^6b 、好ましくはR^6c により定義されたとおりであり、
R⁷がR^7a により定義されたとおりである、一般式 (I)の化合物及び適当な場合にはいつでもその特別なジアステレオ異性体又はこれらの混合物、塩、好ましくは医薬上許される塩、溶媒和物及びこれらの塩の溶媒和物。
本発明の実施態様 5 (特質)
R¹がR^1d により定義されたとおりであり、
R²がR^2c 、好ましくはR^2d により定義されたとおりであり、
R³がR^3c により定義されたとおりであり、
R⁴がR^4a により定義されたとおりであり、
R⁵が定義R^5a に従って定義されたとおりであり、
R⁶がR^6b 、好ましくはR^6c により定義されたとおりであり、
R⁷がR^7a により定義されたとおりである、一般式 (I)の化合物及び適当な場合にはいつでもその特別なジアステレオ異性体又はこれらの混合物、塩、好ましくは医薬上許される塩、溶媒和物及びこれらの塩の溶媒和物。

本発明の実施態様 6 (特質)
R¹がR^1d により定義されたとおりであり、
R²がR^2d により定義されたとおりであり、
R³がR^3d により定義されたとおりであり、
R⁴がR^4a により定義されたとおりであり、
R⁵が定義R^5a に従って定義されたとおりであり、
R⁶がR^6b 、好ましくはR^6c により定義されたとおりであり、
R⁷がR^7a により定義されたとおりである、一般式 (I)の化合物及び適当な場合にはいつでもその特別なジアステレオ異性体又はこれらの混合物、塩、好ましくは医薬上許される塩、溶媒和物及びこれらの塩の溶媒和物。

使用された用語及び定義
一般定義
本明細書に特別に定義されない用語はその開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用されるように、下記の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の通例に従われる。
本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示されている場合に、不一致の場合、式が優先すべきである。
アステリスクは特定されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式に使用し得る。
用語化合物の範囲／化学構造の範囲／立体化学／溶媒和物／水和物
特別に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称はこれらの互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）及びラセミ体だけでなく、異なる比率の別々の鏡像体の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの塩（医薬上許される塩を含む）及びこれらの溶媒和物、例えば、水和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む）を含むべきである。
“本発明の化合物”又は“式 (I)の化合物”等の用語はそれが一般的又は特別であろうとも、一般式一般式 (I)の化合物を表す。このような化合物はまた“活性化合物”と称され、それらが薬物又は医薬組成物の活性成分であると推定されることを意味する。
これらの“活性化合物”は一般式(II)、(III) 、(IV)、(V) 及び(VI)により特定される“中間体化合物”という用語と混同されるべきではない。
化合物という用語が使用される時はいつでも、それはあらゆる化合物又は特別には活性化合物であってもよく、これは状況から明らかであろう。一般式(II)、(III) 、(IV)、(V) 及び(VI)の中間体化合物は“中間体化合物”と称されるであろう。
結合
“結合”: 環系又は特定された基の化学式中で、置換基が原子又は下記の式中の“RyR”のような基に直接結合される場合、これはその置換基が相当する原子にのみ結合されることを意味する。しかしながら、“RxR”のような別の置換基から、結合が環系の原子に特別に結合されないが、環又は基の中心に向かって描かれている場合、これはこの置換基“RxR”が特にことわらない限り環系／基のいずれの有意な原子に結合されてもよいことを意味する。

結合記号“-“(= マイナスの記号) 又は記号“- _*”(= マイナスの記号続いてアステリスク記号) は置換基が分子の相当する残りの部分／スカフォードに結合される結合を表す。マイナス記号が充分に明らかではないと思われる場合、分子の相当する主要部分／スカフォードとの前記結合の結合の位置を決めるために結合記号“-“にアステリスクが追加されてもよい。
以下に定義される基、又は部分中で、炭素原子の数がしばしば基に先行して明記され、例えば、C_1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“C_1-4-アルキル-O-C_1-3-アルキル-”は酸素原子（その第二の原子価で別のC_1-3-アルキル-基に結合されている）に結合されているC_1-4-アルキル-基、又は換言すればアルコキシアルキル基を意味する。置換基に、ハイフンがゆるやかな末端で追加される場合、この末端は特定された化合物の残部に連結される前記置換基の位置を示す。先の例“C_1-4-アルキル-O-C_1-3-アルキル-”において、化合物の残部に結合されるのはC_1-3-アルキルであり、一方、C_1-4-アルキル-O- 基はC_1-3-アルキル基の置換基である。下記の例示の例“-CN”、“-CF₃”において、化合物の残部に結合されるのは炭素原子である。最後の二つの基の如き基の別の記述はC-結合シアノ基又はトリフルオロメチル基を表すための“NC-“又は“F₃C-“である。
代謝産物
“代謝産物”は生体内で生成される本発明の活性化合物の誘導体と考えられる。活性代謝産物は薬理学的作用を生じるこのような代謝産物である。本発明の化合物の代謝産物、特に活性代謝産物は同様に本発明の主題であることが理解されるであろう。

プロドラッグ
“プロドラッグ”はこのようなプロドラッグが哺乳類の対象に投与される場合に本発明の生物学的に活性な化合物を生体内で放出するように設計される化合物と考えられる。本発明の活性化合物のプロドラッグはこれらの変性が生物学的条件下で最初の官能基に再変換されるような方法で本発明の活性化合物中に存在する官能基を変性することにより調製される。本発明の化合物のプロドラッグが同様に本発明の主題であることが理解されるであろう。
予防
本明細書に使用される“予防”又は“予防措置”のような表現は前記された症状を発生するリスクが、特に前記症状又は相当する病気について高められたリスクを有する患者で、軽減される意味で同義語と理解されるべきである。こうして、本明細書に使用される“疾患の予防”という表現は臨床的発症の前にその疾患を発生するリスクのある個体の管理及びケアーを意味する。本発明の目的は疾患、症状又は障害の発生と闘うことであり、症候又は合併症の発生を予防又は遅延し、かつ関連する疾患、症状又は障害の発生を予防又は遅延するための活性化合物の投与を含む。前記予防措置の成功は予防措置のない均等の患者集団と較べてこの症状のリスクのある患者内の前記症状の減少された発生率により統計上反映される。
溶媒和物
本発明の化合物の幾つかは“溶媒和物”を生成し得る。本発明の目的のために、“溶媒和物”という用語は固体又は液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を生成する化合物のこれらの形態を表す。水和物はその配位が水で起こる溶媒和物の特別な形態である。本発明によれば、その用語が固体溶媒和物、例えば、無定形又は更に好ましくは結晶性の溶媒和物について使用されることが好ましい。

治療
“治療”という表現は顕在化形態、急性形態又は慢性形態の前記症状の一つ以上を既に発生した（例えば、好ましくはヒト）患者の治療措置を意味することが好ましく、特定の指示の症候を軽減するための対症治療又は症状及びその重度に応じて、症状を反転もしくは部分反転し、もしくはその指示の進行をできるだけ遅延するための原因治療を含む。こうして、本明細書に使用される“疾患の治療”は疾患、症状又は障害を発生した患者の管理及びケアーを意味する。治療の目的はその疾患、症状、障害又はその症候と闘うことである。治療は疾患、症状又は障害を排除又はコントロールするためだけでなく、疾患、症状又は障害と関連する症候又は合併症を軽減するための活性化合物の投与を含む。
スカフォード
下記の式は二つの環系、3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル- 環系おフェニル環系中の原子のナンバリング（位置番号）を含む、本発明の化合物、特に式 (I)の化合物のスカフォードを表す。

3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン環の１位及び５位は橋かけ頭部位置である。詳しくは、R¹が前記橋かけ頭部位置の一つに結合される。
塩:
本発明の活性化合物は動物又はヒトに薬理学的作用を与えるべきである。薬理学的作用は中性活性化合物により、又は本発明の幾つかの活性化合物の場合にはその塩により与えられてもよい。塩形態の中で、医薬上許される塩が活性化合物の最終目的に、即ち、薬物製品中の薬理学的に活性な成分として好ましい。“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合うこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表すために本明細書中に使用される。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は開示された活性化合物の誘導体を表し、この場合、親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される。潜在的な医薬上許される塩の例がPharmaceutical salts, Berge, S.M. ら著, J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19 に見られる。
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、或いはこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
溶媒和物
化合物の幾つかは“溶媒和物”を生成し得る。本発明の目的のために、“溶媒和物”という用語は固体又は液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を生成する化合物のこれらの形態を表す。水和物はその配位が水で起こる溶媒和物の特別な形態である。本発明によれば、その用語が固体溶媒和物、例えば、無定形又は更に好ましくは結晶性の溶媒和物について使用されることが好ましい。

置換
本明細書に使用される“置換”という用語は指定された原子にある１個以上の水素原子が置換基の示された群の員で置換されていることを意味し、但し、指定された原子の通常の原子価が超えられないことを条件とする。置換基が二重結合により結合される場合、例えば、オキソ置換基の場合、このような置換は指定された原子にある二つの水素原子を置換する。置換は安定な化合物をもたらすべきである。活性化合物と関連する“安定な”は医薬上の観点から医薬組成物の活性医薬成分として使用されるために周囲条件下で化学的かつ物理的に充分に安定である化合物を意味することが好ましい。置換が形成されない場合、それは水素であるべきである。“置換されていてもよい”という用語は相当する基が置換されており、又はそれが置換されていないことを意味する。同じ群の置換基が“独立に選ばれ”てもよいという特徴は相当する置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよいことを意味すべきである。

置換基の定義
アルキル:
単独又は別の基と組み合わせての“C_1-n-アルキル”という用語（式中、ｎは２からｎまでの整数である）は１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝又は線状炭化水素基を表す。例えば、C_1-4-アルキルという用語は基:
C1-アルキル: H₃C-,
C2-アルキル: H₃C-CH₂-,
C3-アルキル: H₃C-CH₂-CH₂-, H₃C-CH(CH₃)-,
C4-アルキル: H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-, H₃C-CH₂-CH(CH₃)-, H₃C-CH(CH₃)-CH₂-, H₃C-C(CH₃)₂-
を含む。
シクロアルキル:
単独又は別の基と組み合わせての“C_3-n-シクロアルキル”という用語（式中、ｎは４からｎまでの整数である）は３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝炭化水素基を表す。例えば、C_3-6-シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
ヘテロアリール
“ヘテロアリール”という用語はヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳから選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含み、この場合、Ｓのような原子が環系の芳香族の特徴を妨げないで酸化されてもよく、それはS(O)_r（式中、r = 0, 1 又は2）と称される理由である。その環は炭素、酸素、窒素、硫黄、-S(O)- 又は-S(O)₂- の如き原子又は原子の基を含む。このような原子又は基は環員である。例えば、５員ヘテロアリールは５つのこのような原子／基を含む。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
芳香族の特徴及び非芳香族の特徴を可能にする互変異性体形態が可能である場合、その系は芳香族形態が周囲条件及び／又は生体内条件下で支配的である場合に芳香族と考えられるべきである。
一般に、“ヘテロアリール”は炭素環原子又は窒素環原子によりそれが置換基である基に結合されてもよい。
ヘテロシクロアルキル
“ヘテロシクロアルキル”という用語は１個以上の炭素原子がヘテロ原子により置換されているシクロアルキル環を意味する。ヘテロシクロアルキルはＮ、Ｏ又はＳから選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含み、この場合、Ｓのような原子が酸化されてもよく、それはS(O)_r（式中、r = 0, 1 又は2）と称される理由である。その環は炭素、酸素、窒素、硫黄、-S(O)- 又は-S(O)₂- の如き原子又は原子の基を含む。このような原子又は基は環員である。５員ヘテロシクロアルキルは５個の原子／基を含む。“ヘテロシクロアルキル”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。ヘテロシクロアルキルは、たとえ置換されたとしてもその非芳香族の特徴を維持する、非芳香族環系である。特に明記されない場合、それは飽和環系である。

好ましい実施態様
下記の化合物ファミリー群（活性化合物の化合物ファミリー群）が本発明の状況で特に好ましい。下記の化合物ファミリー群及び個々の異性体（＝化合物ファミリー員）が本発明の化合物の特に好ましい実施態様である。夫々のこのような化合物ファミリー群及び個々の異性体が本発明の個々の実施態様である。これらの化合物ファミリー群の夫々につき、一種以上の異性体又は特別な異性体の混合物が“活性化合物の例示の実施態様”という節に例示された化合物の中にある。
下記の表スキームが前記化合物ファミリー及びそれらの員を個々にリストするのに使用される。その表示において、構造が不一致の場合に化学名に優先する。

1)化合物ファミリーの構造がジアステレオマー混合物又はラセミ混合物として表示される。
2)化合物ファミリーは左側の欄の化学構造により含まれる全ての立体異性体だけでなく、相当する立体異性体の混合物を含む。表形態において、個々の立体異性体のみが化合物ファミリーの好ましい代表として表示される。特別な立体化学が式 (I)のR¹及びR³に関して表示される。二つの立体中心を有するR¹及びR³内の一つの立体化学が (R^1;R³)として表示され、この場合、 (R^1;R³) = (R¹における配置； R³における配置)。その名称及び構造が与えられた残りの情報から直接に決められる。R³ についての絶対配置が知られているが（何とならば、これがR-1,1,1-トリフルオロ-2-プロポキシ置換基、S-1,1,1-トリフルオロ-2-プロポキシ、(S)-テトラヒドロ -フラン-3-オキシ又は(R)-テトラヒドロ -フラン-3-オキシであるからである）、R¹についての絶対配置は知られていない。R¹につき、R² に対する相対的配置のみが知られており、それらの相対的配置は常にsyn である。
相当する立体中心の絶対配置についての下記の略号が使用される： M: 相当する立体中心R¹及びR³でＲ配置を有する化合物とＳ配置を有する化合物の混合物;R: R³におけるR-配置; S: R³におけるS-配置; X,Y,U,V: 特別な配置R¹（しかしながら、その絶対配置は知られていない）。Ｘ及びＹはR³がS-配置を有する場合にR¹に対して２種の異なる立体異性体を示すのに使用され、Ｕ及びＶはR³がR-配置を有する場合にR¹に対して２種の異なる立体異性体を示すのに使用される。Ｘ、Ｙ、Ｕ及びＹの後の絶対配置は異なる化合物ファミリーにわたって変化してもよい。例えば、配置(X; S)及び(Y,S) は２種の立体異性体を記載し、この場合、両方の化合物について、R³がS-配置を示し、一方、それらの一方について、R¹がR-配置を示し、他方について、R¹がS-配置を示す。

R³がステレオジェン中心を欠いている場合、R¹における特別な立体化学のみが頭文字Ｗ（鏡像体１について）、Ｚ（鏡像体２について）により表示される。M1はR¹における混合物を示す。これは再度その絶対配置が知られていないからである。従って、R³でステレオジェン中心を欠いている化合物ファミリーにつき、R¹についての立体化学特性のみが考えられるべきである。下記の表において、これが (R¹; R³=ステレオジェン中心なし)として示される。R¹それ自体がステレオジェン中心を含む場合、立体化学がＲ配置及びＳ配置についての３回の相当する文字の対により表示される：先のように、第一の文字はR¹を有する炭素原子の立体化学を表し、第二の文字は置換基R³内の立体化学を表し、また第三の文字はR¹内の立体化学を表す。例えば、(R;S;R) は、R¹を有する橋かけ頭部における立体化学がＲであり、置換基R³内の立体化学がＳであり、かつR¹内の立体化学がＲであることを意味する。R¹を有するステレオジェン中心及びR¹内のステレオジェン中心についての絶対配置が知られないかもしれない。これらの場合には、相当する立体中心の絶対配置についての下記の略号が使用される：M:相当する立体中心でＲ配置を有する化合物とＳ配置を有する化合物の混合物。
2a) 化合物ファミリーは前記ファミリーの相当する立体異性体の全ての混合物、即ち、同じ化合物ファミリーに属する２種、３種又は４種の異性体の混合物（= ２成分、３成分及び４成分の混合物）を含む。２成分混合物の例（先に説明された用語 (R^1;R³)で）： (S;S)及び (R;R); (S;S) 及び (R;S); (S;S) 及び (S;R); (R;R) 及び(R;S); (R;R) 及び(S;R)。
3)詳細につき、実験部分、“例示の実施態様”という節が参照される。実施例番号及び立体化学が2)で先に説明されたように表示される。
本発明の更に好ましい実施態様としての活性化合物ファミリー及び個々のファミリー員のリスト (表1)
表１

並びに適当な場合にはいつでも、これらの塩、好ましくは医薬上許される塩、これらの溶媒和物及び塩の溶媒和物。
調製
下記のスキームは例として一般式 (I)の化合物及び相当する中間体化合物を製造する方法を一般に説明するであろう。略記された置換基はスキームの状況内で特に定義されない場合には先に定義されたとおりであってもよい。
スキーム 1

スキーム１中で、全ての置換基R¹〜R⁷は一般式 (I)及びそれに直接関係する本発明の全ての実施態様について定義された意味を有する。R'及びR’’=R¹について定義された置換基。
スキーム 1: 最初の工程において、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステルの誘導体がTHF のような適当な溶媒中で1,1’-カルボニルジイミダゾールの存在下で水酸化アンモニウムとカップリングされる。得られる一級アミドのBoc 保護基がジオキサンのような適当な溶媒中で塩酸で脱保護される。得られる生成物がDMF のような適当な溶媒中でカップリング剤 (例えば、HATU又はTBTU) 及び塩基 (例えば、TEA 又はDIPEA)の存在下で安息香酸誘導体とカップリングされる。得られるベンズアミドの一級アミド官能基がDCM 中でバージェス試薬を使用してニトリル官能基に変換される。これらの化合物が高温でEtOH中でマイクロウェーブ照射下でヒドロキシルアミン (水中50%)と反応させられて相当するアミドオキシムを生じる (経路1)。次いでこれらの誘導体が高温でマイクロウェーブ照射下で酸無水物、塩基 (例えば、TEA) 及びACN のような適当な溶媒による処理後に1,2,4-オキサジアゾール誘導体に変換される。また、ニトリルがEtOH及びCHCl₃ 中のAcClによる処理、続いてEtOH中のアンモニアによる処理後に相当するアミジンに変換される (経路2)。これらの化合物が1,3-ジカルボニル誘導体又は合成均等物 (例えば、1,1,3,3-テトラメトキシプロパン又は4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロ-3-ブテン-2-オン) と反応させられて相当するピリミジンを生成する。また、アミジンがMeOH中でヒドラジンと反応させられて相当するアミドラゾンを生じる。次いでこれらの誘導体が高温でマイクロウェーブ照射下で酸無水物、塩基 (例えば、TEA)及びACN のような適当な溶媒による処理後に1,2,4-トリアゾール誘導体に変換される。
スキーム 2

スキーム１中で、全ての置換基R¹〜R⁷は一般式 (I)及びそれに直接関係する本発明の全ての実施態様について定義された意味、また詳しくは下記の表に定義された意味を有する。
スキーム 2: 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステルの誘導体が下記の表にリストされた条件下で処理されてヘテロアリール置換3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸-3-tert-ブチルエステルを生成する。R^aはHet の置換基である。

得られるHet-置換3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸-3-tert-ブチルエステル誘導体がジオキサンのような適当な溶媒中で塩酸又はTFA で脱保護される。得られる生成物がDMF のような適当な溶媒中でカップリング剤 (例えば、HATU又はTBTU) 及び塩基 (例えば、TEA 又はDIPEA)の存在下で安息香酸誘導体とカップリングされる。
スキーム 3

スキーム３中で、全ての置換基R¹〜R⁷は一般式 (I) 及びそれに直接関連する本発明の全ての実施態様について定義された意味を有する。第一の工程におけるR¹-Br: そのBrは炭素原子に結合されている。
スキーム 3: 第一の工程において、ヘテロアリールブロミドが高温のジメトキシエタンの
ような適当な溶媒中でマロネート誘導体、塩基 (例えば、炭酸セシウム)、Pd(0) 触媒 (例えば、Pd₂dba₃)及びホスフィン (e.g.t-Bu₃P) で処理される。得られるアセチル置換誘導体が高温の四塩化炭素のような適当な溶媒中で臭素源 (例えば、N-ブロモスクシンイミド) 及び遊離基開始剤 (例えば、過酸化ベンゾイル) で臭素化される。得られるブロミドが順にジエチルエーテル中でアクリレート誘導体、塩基 (例えば、NaH) 及びエタノールで処理されてシクロプロパン誘導体を得る。このような化合物の二つのエステル官能基がTHF のような適当な溶媒中で還元剤 (例えば、水素化リチウムアルミニウム) を使用してカップリングされたジオールに変換される。ジオールが順にDCM 中でメタンスルホニルクロリド、塩基 (例えば、TEA)による処理後にメシレートの如き脱離基に変換される。ピロリジン誘導体への閉環が高温のDMF のような適当な溶媒中でアミン (例えば、4-MeO-ベンジルアミン) 、塩基 (例えば、DIPEA)を使用して行なわれる。NH-ピロリジンがこのような化合物の脱保護、例えば、4-MeO-ベンジル-保護の場合には高温の1,2-ジクロロエタン中の1-クロロエチルクロロホルメート続いてMeOHによる処理により得られる。得られる生成物がDMF のような適当な溶媒中でカップリング剤 (例えば、HATU又はTBTU) 及び塩基 (例えば、TEA 又はDIPEA)の存在下で安息香酸誘導体とカップリングされる。
スキーム 4

スキーム４中で、全ての置換基R²〜R⁷は一般式 (I)及びそれに直接関連する本発明の全ての実施態様について定義された意味を有する。R' = R¹について定義された置換基、例えば、-CF₃。
スキーム 4: 第一の工程において、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステルの誘導体がカップリング剤 (例えば、TBTU) 、塩基 (例えば、TEA) 、DMF のような適当な溶媒の存在下でアミノアルコールとカップリングされる。得られるアミドのBoc 保護基がジオキサンのような適当な溶媒中で塩酸で脱保護される。得られる生成物がDMF のような適当な溶媒中でカップリング剤 (例えば、HATU又はTBTU) 及び塩基 (例えば、TEA 又はDIPEA) の存在下で安息香酸誘導体とカップリングされる。ジヒドロ-オキサゾールの生成がDCM 中でノナフルオロブタンスルホニルフルオリド、塩基 (例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン) による処理で達成される。
スキーム 5

スキーム５中で、全ての置換基R²〜R⁷は一般式 (I)及びそれに直接関連する本発明の全ての実施態様について定義された意味を有する。
スキーム 5: 第一の工程において、1-ヘテロアリール-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンの誘導体がDMF のような適当な溶媒中でカップリング剤 (例えば、HATU) 及び塩基 (例えば、DIPEA)の存在下でフルオロ-安息香酸誘導体とカップリングされる。続いてR³ がTHF 又はDMF のような適当な溶媒中のR³-H及び塩基 (例えば、NaH 又はKOtBu)による処理によるフッ素の置換により配置される。
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル誘導体は商人から入手でき、又は、スキーム６に記載されたアプローチに従って別途合成し得る。
スキーム 6

スキーム６中で、置換基R²は一般式 (I)及びそれに直接関連する本発明の全ての実施態様について定義された意味を有する。
スキーム 6: 第一の工程において、ブロモ-マロネート誘導体がエタノール中でアクリレート誘導体、塩基 (例えば、TEA)で処理されてシクロプロパン誘導体を得る。次いでピロリドン環がこの化合物を還元アミノ化条件に暴露することにより構築される。ピロリドンが順に還元剤 (例えば、ボラン-ジメチルスルホキシド錯体) でピロリジン誘導体に変換される。N-Boc-ピロリジンがこのような化合物の脱保護、例えば、2,4-ジメトキシ-ベンジル-保護の場合にはジ-tert-ブチルジカーボネートの存在下の金属触媒水素化により得られる。3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステルの誘導体が相当するアルコールの酸化、例えば、デス-マーチンペルヨージナン続いて亜塩素酸ナトリウムによる処理により調製される。
スキーム１、２、３、４、５又は６の上記製造方法は本発明のその他の局面の中にある。
スキーム１、２、３、４、５又は６の上記製造方法に概説された中間体化合物は、特に下記の一般式(II)、(III) 、(IV)、(V) 及び(VI)のいずれかの中間体化合物に関して、本発明の別の局面を構成する。

これらの独立の式の夫々において、
R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、及び R⁷は一般式 (I)、それに関連する全ての実施態様について定義された意味、詳しくはスキーム２について概説された表で定義された意味を有し、
R⁸はC_1-4 アルキル-O-（フルオロ、クロロ、ブロモ、-CN 、C_1-4 アルキル-O-、C_1-4 アルキル- 、フェニル及びベンジルの群から互いに独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）であり、フェニル及びベンジルはフルオロ、クロロ、ブロモ、-CN 、C_1-4 アルキル-O-、C_1-4 アルキル-の群から互いに独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい。
PGはアミノ官能基の保護基であり、例えば、Peter G.M.Wuts, Theodora W.Greene著, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 第４編 (2006 年10月30日) に概説されている。
好ましい保護基はtert-ブトキシカルボニル- 、9-フルオレニルメトキシカルボニル- 、ベンジル-, 、2,4-ジメトキシベンジル- である。
一般式(II)、(III) 、(IV)、(V) 及び(VI)のこれらの中間体化合物が特に好ましく、式中、置換基R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、及び R⁷のいずれもがPG（tert-ブトキシカルボニル- 、9-フルオレニルメトキシカルボニル- 、ベンジル-, 、2,4-ジメトキシベンジル- である）と組み合わせて表１の化合物ファミリーの例示された特別な化合物の意味を有する。
更に好ましい中間体化合物の中に、一般式(III) 、(V) 及び(VI)の化合物がある。
一般式(II)、(III) 、(IV)、(V) 及び(VI)の中間体化合物はスキーム１から６により概説された方法に従って、又は同様にして、また3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン- 鋳型の窒素官能基の保護に関してPeter G.M.Wuts及びTheodora W.Greene の前記書籍により概説されたこれらの保護基の付加及びその除去についての条件によりつくることができる。

治療の方法
本発明は疾患の治療に有効と考えられる、化合物（一般式 (I)の活性化合物並びに詳しくは化合物ファミリークラス及びこれらの員）に関する。本発明のこれらの活性化合物はグリシン輸送体-1 (GlyT1)の有効かつ選択的なインヒビターである。こうして、詳しくはこの記載の導入部にある節“背景技術”に、先に説明された医療概念が、本発明の活性化合物の適用の分野として高度に重要と考えられる。本発明の活性化合物は薬物の開発に使用し得る。このような薬物はGlyT1 の抑制が治療効果、予防効果又は疾患軽減効果を誘発し得る疾患の治療に使用されることが好ましいであろう。薬物は精神病、記憶及び学習の機能不全、統合失調症（陽性症候及び陰性症候並びに統合失調症と関連する認知障害）、アルツハイマー病のような痴呆及び認知プロセスが損なわれるその他の疾患、例えば、注意不足障害、癲癇及び／又は双極性障害の如き病気を治療するのに使用されることが好ましいであろう。

薬物は方法、好ましくは治療方法、又は特に症状、疾患及び／又は症候群、例えば、軽度の認知障害、健忘の軽度の認知障害、年齢関連の学習及び記憶障害、年齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳トラウマ、卒中、卒中後に生じる痴呆（後卒中痴呆）、後トラウマ痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、前兆のアルツハイマー病、レービー体痴呆、前葉の変性による痴呆（ピック症候群を含む）、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS) 、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト-ヤコブ痴呆、HIV痴呆、癲癇、一時性葉癲癇、コルサコフ精神病又は統合失調症と関連する認知障害、鬱病、癲癇、分裂情動障害又は双極性障害で生じるもののような、知覚、集中、認知、学習又は記憶を改善するための方法における使用のためである。
本発明の別の局面はGlyT1-抑制により得られる疾患、特に不眠症又はナルコレプシーのような睡眠障害、双極性障害、鬱病、物質使用障害／乱用障害、聴覚障害、注意不足（機能亢進）障害、炎症性痛み、神経障害性痛み又は自閉症の治療に関する。
こうして、本発明の医療局面はそれが本明細書に特定された式 (I)の化合物、特に薬物中の使用又は薬物としての使用のための特別に特定された種の活性化合物と考えられることに要約し得る。
このような薬物はCNS 疾患の治療における治療又は予防、好ましくは治療方法のためであることが好ましい。
別の使用において、薬物はCNS 疾患（その治療がGlyT1 の抑制により得られる）の治療のためである。
別の使用において、薬物はGlyT1の抑制により得られる疾患の治療のためである。
別の使用において、薬物はアルツハイマー病、統合失調症（陽性症候及び陰性症候）又はアルツハイマー病と関連し、もしくは統合失調症と関連する認知障害の治療のための方法における使用のためである。
本発明の更なる局面において、本発明は症状及び疾患の先にリストされた群から選ばれた症状又は疾患の治療又は予防の方法に関するものであり、その方法はそれを要するヒトにおける治療有効量の本発明の活性化合物の投与を含む。
毎日適用し得る本発明の活性化合物の用量範囲は通常0.1 〜5000 mg 、好ましくは0.1 〜1000 mg 、好ましくは2 〜500 mg、更に好ましくは5 〜250 mg、最も好ましくは10〜100 mgである。投薬単位 (例えば、錠剤) は本発明の活性化合物好ましくは2 〜250 mg、特に好ましくは10〜100 mgを含んでもよい。
本発明の別の局面は治療方法における使用又は薬物としての使用のための本発明の活性化合物に関する。指示される場合、治療方法又は薬物はこの節（“治療の方法”と題される）に先に概説された症状又は疾患の群から選ばれた症状又は疾患の治療のためであることが好ましい。

医薬組成物
本発明の活性化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入薬及び粉末等が挙げられる。一種以上の活性化合物の含量は全体としての組成物の0.05質量％から90質量％まで、好ましくは0.1 質量％から50質量％までの範囲であるべきである。
好適な錠剤は、例えば、式 (I)の一種以上の活性化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び／又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。

可能な医薬製剤を説明し得るが、限定であることを意味しない実施例
“活性物質”という用語は本発明の一種以上の活性化合物（これらの塩を含む）を表す。一種以上のその他の活性物質との上記組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた付加的な活性物質を含んでもよい。通常の操作が本明細書に挙げられたあらゆる医薬製剤の調製に考えられるべきである。

組み合わせ治療/
その他の活性物質との組み合わせ
別の局面において、本発明は本発明の活性化合物が別の活性化合物と一緒に投与される組み合わせ治療に関する。従って、本発明はまた活性成分のこのような組み合わせを提供する医薬製剤に関するものであり、この場合、これらの一種が本発明の活性化合物である。このような組み合わせは固定投薬組み合わせ（組み合わされる活性成分が同医薬製剤の対象である）又は自由投薬組み合わせ（活性成分が別々の医薬製剤中にある）であってもよい。
その結果として、本発明の更なる局面は本発明の活性化合物の夫々、好ましくは本発明の少なくとも一種の活性化合物と、例えば、坑精神病薬、例えば、ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、ケチアピン、アリプリパゾール、アセナピン及びオランザピン；坑鬱薬、例えば、選択的セロトニン再とり込みインヒビター及び二重セロトニン／ノルアドレナリン再とり込みインヒビター；情緒安定剤、例えば、リチウムバルプロエート及びラモトリジン；ベータ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼモジュレーター；アミロイド凝集インヒビター、例えば、シロイノシトール；直接又は間接作用神経保護物質及び／又は疾患軽減物質；酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、ギンコ・ビローバ又はギンコリド；坑炎症物質、例えば、Cox インヒビター、付加的又は専らＡβ（Ａベータ）低下特性を有するNSAIDO ；HMG-CoA 還元酵素インヒビター、例えば、スタチン；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；AMPA受容体アゴニスト；AMPA受容体陽性モジュレーター、AMP カイン、グリシン輸送体１インヒビター；モノアミン受容体再とり込みインヒビター；神経伝達物質の濃度又は放出を加減する物質；生長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン；CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；抗生物質、例えば、ミノマイシン又はリファムピシン； PDE1、PDE2、PDE4、PDE5、PDE9又はPDE10 インヒビター、GABAA 受容体逆アゴニスト； GABAA アルファ5 受容体逆アゴニスト; GABAA 受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター；アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター；アルファ７ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；ヒスタミン受容体H3アンタゴニスト；5-HT4 受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；5-HT6 受容体アンタゴニスト；アルファ2-アドレノレセプターアンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体M1アゴニストもしくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター；ムスカリン受容体M2アンタゴニスト；ムスカリン受容体M4アンタゴニスト；ムスカリン受容体M4陽性アロステリックモジュレーター；メタボトロピックグルタメート受容体５陽性アロステリックモジュレーター；メタボトロピックグルタメート受容体２アンタゴニスト；メタボトロピックグルタメート受容体2/3 アゴニスト；メタボトロピックグルタメート受容体２陽性アロステリックモジュレーター及び本発明の活性化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を調節するその他の物質の群から選ばれた別の活性化合物の組み合わせに関する。

本発明の活性化合物はまた上記疾患及び症状の治療のために免疫療法、例えば、Ａベータもしくはその部分との活性免疫化又はヒト化坑Ａベータ抗体又は抗体フラグメントによる受動免疫化と組み合わせて使用されてもよい。
本発明の活性化合物はまたハロペリドール、フルペンチキソール、フルスピリレン、クロルプロチキセン、プロチペンジル、レボメプロマジン、クロザピン、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン、パリペリドン、アミスルプリド、ジプラシドン、アリピプラゾール、スルピリド、ゾテピン、セルチンドール、フルフェナジン、ペルフェナジン、ペラジン、プロマジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ベンペリドール、ブロムペリドール、ピモジド、メルペロン、ピパムペロン、イロペリドン、アセナピン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドンのような坑精神病薬と組み合わされてもよい。
本発明の活性化合物はまたアミトリプチリンイミプラミン塩酸塩 (TOFRANIL) 、イミプラミンマレイン酸塩 (SURMONTIL)、ロフェプラミン、デシプラミン (NORPRAMIN)、ドキセピン(SINEQUAN, ZONALON) 、トリミプラミン(SURMONTIL) のような坑鬱薬と組み合わされてもよい。
また、本発明の活性化合物はまたセロトニン(5-HT)再とり込みインヒビター、例えば、アラプロクレート、シタロプラム (CELEXA, CIPRAMIL) 、エシタロプラム (LEXAPRO, CIPRALEX)、クロミプラミン (ANAFRANIL)、デュロキセチン (CYMBALTA),、フェモキセチン (MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン (PROZAC) 、フルボキサミン(LUVOX) 、インダルピン、ミルナシプラン (IXEL) 、パロキセチン (PAXIL, SEROXAT) 、セルトラリン (ZOLOFT, LUSTRAL)、トラゾドン (DESYREL, MOLIPAXIN) 、ベンラファキシン(EFFEXOR) 、ジメリジン (NORMUD, ZELMID) 、ビシファジン、デスベンラファキシン (PRISTIQ)、ブラソフェンスメ及びテソフェンシンと組み合わされてもよい。

本発明の組み合わせは一つの同じ投薬形態、即ち、組み合わせ製剤の形態で同時に提供されてもよく、例えば、２種の成分が一つの錠剤、例えば、前記錠剤の異なる層に混入されてもよい。その組み合わせはまた、自由な組み合わせの形態で、別々に提供されてもよく、即ち、本発明の活性化合物が一つの投薬形態で提供され、一種以上の上記組み合わせパートナーが別の投薬形態で提供される。これらの二つの投薬形態は等しい投薬形態、例えば、二つの錠剤の同時投与であってもよく、一つが治療有効量の本発明の活性化合物を含み、また一つが治療有効量の上記組み合わせパートナーを含む。また、所望により、異なる投与形態を組み合わせることが可能である。あらゆる型の好適な投与形態が提供されてもよい。

別の活性物質と組み合わせての、本発明の活性化合物、又はその生理学上許される塩塩は同時又はずれた時間に使用されてもよいが、特に近い時間に一緒に使用されてもよい。同時に投与される場合、２種の活性物質が患者に一緒に与えられ、ずれた時間に投与される場合、２種の活性物質が12時間以下、特に６時間以下の期間内に患者に連続して与えられる。
投薬形態又は投与形態は本発明の枠内で制限されず、あらゆる好適な投薬形態が使用されてもよい。例示として、投薬形態は固体製剤、例えば、パッチ、錠剤、カプセル、ピル、ペレット、糖剤、粉末、トローチ、座薬；液体製剤、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ドロップ、シロップ、エリキシル剤；又はガス状製剤、例えば、エアゾール、スプレー等から選ばれてもよい。
投薬形態は投薬単位中で有利に製剤化され、夫々の投薬単位が存在する夫々の活性成分の単一用量を供給するのに適している。投与経路及び投薬形態に応じて、成分が従って選ばれる。
上記組み合わせパートナーの用量は適当に通常推奨される最低用量の1/5 から通常推奨される用量の1/1 までであってもよい。
投薬形態は製剤の性質に応じて、例えば、毎日１回、２回、３回、又は４回で患者に投与される。遅延又は延長放出製剤又はその他の医薬製剤の場合、これらは異なって（例えば、週又は月１回等）適用されてもよい。本発明の活性化合物は毎日３回以下、好ましくは１回又は２回投与されることが好ましい。

生物学的アッセイ
In-vitro効果:
本発明の活性化合物のin-vitro効果が下記の生物学的アッセイで示し得る。
GlyT1 アッセイプロトコル:
JAR 細胞 (ヒト胎盤絨毛癌細胞; 例えば、WO 2008/002583) 又はSK-N-MC 細胞 (ヒト神経芽細胞腫細胞; Depoortereら著, 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985) のようなGlyT1 輸送体を内因的に発現する細胞又は機能性GlyT1 輸送体のcDNAをコードするプラスミドでトランスフェクトされ、GlyT1 を安定に、もしくは一時的に発現する原発性ニューロンもしくは細胞 (例えば、WO 2006/08200)を使用して細胞中のグリシンとり込みを監視し得る。上記細胞へのグリシンとり込みの測定のための異なるプロトコルが選ばれた細胞中のグリシンとり込みに干渉する化合物を同定し、格付けするために適用し得る。
下記の実施例で概説される化合物を、これらの細胞へのグリシンのとり込みを担うGlyT1 輸送体を内因的に発現するヒトSK-N-MC 細胞 (ATCC番号HTB-10) を使用して特性決定し、これらの細胞へのグリシンのとり込みをCytostar-Tアッセイフォーマット (GE Healthcare, RPNQ0162)（これは細胞により摂取され、プレートのベース内に含まれるシンチラントと近接される放射性グリシンに基づく）を使用して監視する。放射性減衰がアッセイプレートへのシンチレーションマトリックスの組み込みに基づく光シグナルに変換される。とり込みが動的に記録され、経時の測定カウントの傾斜がIC₅₀を計算するのに使用される。
詳しくは、SK-N-MC 細胞を96-ウェル Cytostar-Tアッセイプレートに200,000 細胞／ウェルの密度で接種し、ATCCにより推奨された成長倍地中で16-18 時間にわたって集密まで増殖させる。アッセイを開始する前に、細胞を5 mMアラニンを含むHBSS (ハンクス緩衝塩溶液; シグマS, H8264)(ここでHBSS/Alaと称する) で１回洗浄し、その後に下記の試薬を添加する:
1. 80 μl/ウェルのHBSS/Ala
2. 20 μl/ウェルのHBSS/Ala （6% DMSO 中の化合物の６倍濃縮液を含む）
3. 約5-10分のインキュベーション
4. 20 μl/ウェルのHBSS/Ala 中3 μMのグリシン (³H-グリシン (パーキン・エルマー, NET004001MC, 比活性: 52 Ci/ミリモル; 未標識グリシンで1:1 に希釈)

最終アッセイで、グリシン濃度が500 nM (250 nM ³H-グリシンパーキン・エルマーに由来、250 nM未標識グリシン) であり、DMSO濃度が1%である。
アッセイプレートはミクロ-ベータ・カウンター (パーキン・エルマー) に入れられる³H-グリシンの添加直後のものであり、シグナルを60分にわたって記録する。
とり込みを計算するために、速度の線形範囲の傾斜をグラフパッドプリズムを使用して測定し、選ばれた濃度における異なる傾斜について、ソフトウェアーグラフパッドプリズムを使用してIC₅₀を曲線フィッティングにより計算する。
実験毎に最大グリシンとり込みを基質とともに、インヒビターを用いないでSK-N-MC 細胞のインキュベーションにより測定する。細胞によるグリシンの非特異的とり込みを基質及び基準GlyT1 インヒビター、例えば、10 μMのRG-1678 (Pinard ら著, 2010, J.Med.Chem.53(12):4603-14)とともに細胞をインキュベートすることにより測定する。
化合物を10 mM 原液から希釈し、一般に、IC₅₀測定につき、８種の化合物濃度を使用する。

>1〜1000 nM のIC₅₀値を有する化合物が好ましく、>1〜500 nMのIC₅₀値を有する活性化合物が更に好ましく、>1〜150 nMのIC₅₀値を有する化合物が更に好ましい。
生体内効果:
本発明の活性化合物の顕著なin-vitro 効力結果が顕著な生体内効果に言い換えられると考えられる。
本発明の活性化合物の生体内効果はPerry らの2008 (Neuropharmacology 55:743-754)に従って、Boulay らの2008 (Pharmacol.Biochem.Behav.91:47-58) に記載の精神刺激薬誘発自発運動亢進試験又はShimazaki らの2010 (Psychopharmacology 209:263-270) に記載の社会認知試験でCSF 中のグリシン増加に関して試験し得る。生物学的試験に関する更なる情報につき、これらの三つの引用文献がまた参考にされる。
標的GlyT1 輸送体についての抑制特性の他に、本発明の活性化合物は更に有利な薬物動態学的性質を提示し得る。
例えば、本発明の活性化合物は安全性、平衡代謝、薬物間の相互作用を生じることの低リスク及び／又は平衡クレアランスの領域で一つ以上の利点を示し得る。
活性化合物はまた生物利用能、吸収される高フラクション、血液脳輸送特性、有利な（例えば、高い平均の）滞留時間 (mrt)、作用区画中の有利な暴露等の領域で一つ以上の付加的又は別の利点を示し得る。

化学製造
略号:
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
APCI 大気圧化学イオン化
Boc ter-ブチルオキシカルボニル
バージェス試薬: メトキシカルボニルスルファモイル-水酸化トリエチルアンモニウム内部塩
CDI 1,1’-カルボニルジイミダゾール
d 日
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
ESI 電子噴霧イオン化 (MSにおける)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Exp. 実施例
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HPLC-MS 対にされた高性能液体クロマトグラフィー-質量分析法
M モル (モル/L)
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析法
NMP 1-メチル-2-ピロリジノン
RP 逆相
rt 室温
R_t 保持時間 (HPLCにおける)
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UPLC- MS 超高性能液体クロマトグラフィー-質量分析法

方法:
UPLC-MS 方法:
方法 1 (酸性アナリティクス)
装置: LC/MS ウォーターズ・アクイティ UPLC システム DAD, SQD 単一四極子; カラム: HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, 温度35℃; 移動相: A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + CF₃COOH 0,1%, B = CH₃CN 90% + H₂O 10%; 勾配: 0.0 分 0% B → 1.20 分 100% B → 1.45 分 100% B → 1.55 分 0% B → 1.75 分 0% B; 流量: 0.70 mL/分; 検出: UV 254 nm; 検出: SQD, 単一四極子; イオン源: ES+/ ES-; 走査範囲: 90-900 amu

方法 2 (NH₄COOH)
装置: LC/MS ウォーターズ・アクイティ UPLC システム DAD, SQD 単一四極子; カラム: BEH C18 1,7μm 2,1 x 50 mm, 温度35℃; 移動相: A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + NH₄COOH 5 ミリモル, B = CH₃CN 90% + H₂O 10%; 勾配: 0.0 分 0% B → 1.20 分 100% B → 1.45 分 100% B → 1.55 分 0% B → 1.75 分 0% B; 流量: 0.70 mL/分; 検出: UV 254 nm; 検出: SQD, 単一四極子; イオン源: ES+/ ES-; 走査範囲: 90-900 amu
方法 3 (QC_TFA_50mm)
装置: LC/MS ウォーターズ・アクイティ UPLC システム DAD, ELSD 検出器, SQD 単一四極子; カラム: HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, 温度35℃; 移動相: A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + CF₃COOH 0,1%, B = CH₃CN 90% + H₂O 10%; 勾配: 0.0 分 0% B → 2.40 分 100% B → 2.70 分 100% B → 2.80 分 0% B → 3.00 分 0% B; 流量: 0.70 mL/分; 検出: UV 254 nm; 検出: ELSD 検出器; 検出: SQD, 単一四極子; イオン源: ES+/ ES-; 走査範囲: 90-900 amu
方法 4 (QC_ NH₄COOH _50mm)
装置: LC/MS ウォーターズ・アクイティ UPLC システム DAD, ELSD 検出器, SQD 単一四極子; カラム:HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, 温度35℃; 移動相: A = H₂O 90% + 10% CH₃CN + NH₄COOH 5 ミリモル, B = CH₃CN 90% + H₂O 10%; 勾配: 0.0 分 0% B → 2.40 分 100% B → 2.70 分 100% B → 2.80 分 0% B → 3.00 分 0% B; 流量: 0.70 mL/分; 検出: UV 254 nm; 検出: ELSD 検出器; 検出: SQD, 単一四極子; イオン源: ES+/ ES-; 走査範囲: 90-900 amu

HPLC-MS 方法:
方法 5 (1Eh)
装置: LC/MS サーモフィニガン.Hplc サーベイヤー DAD, MSQ 四極子; カラム: シナジーヒドロ-RP80A, 4 um, 4.60 x 100 mm; 溶離剤 A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム10 mM; 溶離剤 B = ACN 90%+10% H₂O + NH₄COOH 10 mM; 勾配: 1.5 分にわたってA (100)、次いで10分で1.5 分にわたってB (100); 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: APCI.
方法 6 (2FF)
装置: LC/MS サーモフィニガン HPLC サーベイヤー DAD, LCQ フリート・イオントラップ; カラム: シンメトリー・シールド RP8, 5μm, 4,6 x 150 mm; 溶離剤 A: 90% 水 + 10% ACN + HCOOH 0.1%; 溶離剤 B = ACN 90%+10% H₂O + HCOOH 0.1%; 勾配: 0.0 分 5% B → 1.5 分 5% B → 11.5 分 95% B → 13.0 分 95% B → 13.3 分 5% B → 15.0 分 5% B; 流量: 1.0 mL/分; UV 検出: 254 nm; 検出: フィニガン・フリート, イオントラップ; イオン源: ES+; 走査範囲: 100-900 amu
方法 7 (2LF)
装置: LC/MS サーモフィニガン.Hplc サーベイヤー DAD, MSQ 四極子; カラム: シナジーヒドロ-RP8, 4 um, 4.60 x 100 mm; 溶離剤 A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム10 mM; 溶離剤 B = ACN 90%+10% H₂O + NH₄COOH 10 mM; 勾配: 0.0 分 30% B → 1.50 分 50% B → 8.50 分 100% B → 13.50 分 100% B → 14.00 分 30% B → 15.00 分 30% B; 流量: 0.85 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: ES+.

方法 7a
装置: LC/MS サーモフィニガン.Hplc サーベイヤー DAD, MSQ 四極子; カラム: シナジーヒドロRP100A, 2.5 um, 3 x 50 mm; 溶離剤 A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム10 mM; 溶離剤 B = ACN 90%+10% H₂O + NH₄COOH 10 mM; 勾配: 0.0 分 0% B → 1.50 分 0% B → 8.00 分 100% B → 10.00 分 100% B → 11.00 分 0% B → 12.00 分 0% B; 流量: 0.7 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI+.
方法 7b
装置: LC/MS サーモフィニガン.Hplc サーベイヤー DAD, MSQ 四極子; カラム: シナジーヒドロRP100A, 2.5 um, 3 x 50 mm; 溶離剤 A: 90% 水 + 10% ACN + ギ酸アンモニウム10 mM; 溶離剤 B = ACN 90%+10% H₂O + NH₄COOH 10 mM; 勾配: 0.0 分 0% B → 4.00 分 100% B → 5.30 分 100% B → 5.50 分 0% B → 6.00 分 0% B; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI+.
GC-MS 方法:
方法 8 (3A.2)
装置: GC/MS サーモサイエンティフィックTRACE GC ULTRA, DSQ II MS 単一四極子; カラム: アギレント DB-5MS, 25m x 0.2 5 ミリモル x 0.25 μm; キャリヤーガス:ヘリウム, 1 mL/分一定流量; オーブンプログラム: 50℃, 10℃ /分で100℃へ、20℃ /分で200℃へ、30℃ /分で320℃へ (保持10分); 検出: DSQ II MS 単一四極子; イオン源: EI; 走査範囲: 50- 450 amu

キラルHPLC方法:
方法 9:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 10 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 210 nm
方法 10:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 10 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 11:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 75:25; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 12:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 13:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 80:20; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 14:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 0.8 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 15:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/EtOH 70:30; 流量: 0.8 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 16:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 95:5; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 210 nm

方法 17:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 75:25; 流量: 0.9 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 18:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 80:20; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 19:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 90:10; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 20:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 85:15; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 21:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック OJ-H, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 80:20; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 22:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 80:20; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 23:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 24:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 75:25; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
方法 25:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 4.6 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 85:15; 流量: 1 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
マイクロウェーブ加熱:
ディスカバー（登録商標）CEM 装置（10mL及び35mLの容器を備えている）;

構造の表示に関する一般的コメント
幾つかの活性化合物は一つ以上のステレオジェン中心を有する。実施例に示された構造は前記化合物の唯一ではない全ての可能な立体化学の可能性を必ずしも示さないであろう。
R¹につき、R²に対する相対的配置のみが知られている: それらの相対的配置は常にsyn である。
本発明の化合物の構造表示は記載された化合物がジアステレオ異性体の混合物、鏡像体の混合物、特別なジアステレオマー又は特別な鏡像体（前記R¹結合におけるその絶対配置が測定されていない）であるのかを示す単純なコメント＋付加的なコメント以外のR¹へのスカフォードの結合に関する立体化学結合を示さないであろう。R1の位置は橋かけ頭部位置である。

実験:
実施例 1a

エチルエーテル (20 mL) 中の1,1,1-トリフルオロアセトン (25 g, 216.419 ミリモル)を-24 ℃に冷却されたエチルエーテル (125 mL)中の(-)-ベータ-クロロジイソピノカンフェリルボラン (81 g, 252.53 ミリモル) に滴下して添加する。撹拌を５日間にわたって-24℃で続ける。3-フェニルプロピオンアルデヒド (35.4 mL, 259.7 ミリモル) を滴下して添加し、その反応混合物を室温に温める。24時間後、その反応混合物を０℃に冷却し、4N NaOH をpH > 10 まで滴下して添加する。その反応混合物を室温に温め、その温度で30分間撹拌する。KH₂PO₄をpH=7/8まで添加する。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、２回蒸留して標題化合物 (沸点30-75 ℃, 18.3 g, 含量65%, 48%) を得る。
実施例 2a

ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン (2M, 2.153 mL, 4.3 ミリモル) を０℃に冷却されたDCM (5 mL)及び MeOH (2.5 mL)中の5-(エタンスルホニル)-2-フルオロ安息香酸 (500 mg, 2.15 ミリモル) に滴下して添加する。撹拌を120 分間続け、次いでその反応混合物を飽和NaHCO₃で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧で蒸発させて標題化合物 (420 mg, 79%)を得る。
GC-MS (方法 8): R_t = 11.36 分
MS (EI pos): m/z = 246 (M)⁺
実施例 2b

実施例 1a (1748 mg, 77% の含量, 11,80 ミリモル) をTHF (5 mL)中の水素化ナトリウム (鉱油中60% の懸濁液, 472 mg, 11.80 ミリモル) に添加する。撹拌を室温で45分間続ける。THF (5 mL)中のメチル 5-ブロモ-2-フルオロベンゾエート (1100 mg, 4.72 ミリモル) を添加し、撹拌を室温で一夜続ける。実施例 1a (65 mg, 75% の含量, 0.43 ミリモル) をTHF (1 mL)中の水素化ナトリウム (鉱油中60% の懸濁液, 17 mg, 0.43 ミリモル) に添加し、得られる混合物を反応混合物に添加し、撹拌を室温で一夜続ける。その反応混合物をDCM で希釈し、飽和NH₄Cl で洗浄し、乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得る。ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン (2M, 2.153 mL, 4.3 ミリモル) を０℃に冷却されたDCM (5 mL)及び MeOH (2.5 mL)中のその残渣に滴下して添加する。撹拌を120 分間続け、次いでその反応混合物を減圧で蒸発させて標題化合物(200 mg, 50%の含量, 7%) を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.38 分
MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)⁺
実施例 3a

実施例 1a (278 mg, 75% の含量, 1.83 ミリモル) をTHF (1 mL)中の水素化ナトリウム (鉱油中60% の懸濁液, 62 mg, 1.54 ミリモル) に添加する。撹拌を室温で45分間続ける。THF (1 mL)中の実施例 2a (150 mg, 0.61 ミリモル) を添加し、撹拌を室温で一夜続ける。実施例 1a (65 mg, 75% の含量, 0.43 ミリモル) をTHF (1 mL)中の水素化ナトリウム (鉱油中60%の懸濁液, 17 mg, 0.43 ミリモル) に添加し、得られる混合物をその反応混合物に添加し、撹拌を室温で一夜続ける。揮発物を減圧で蒸発させ、残渣をDCM で処理し、飽和NH₄Cl で洗浄し、相分離機カートリッジで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 80-100% DCM/シクロヘキサン) により精製して標題化合物(130 mg, 63%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.04 分
MS (ESI pos): m/z = 341 (M+H)⁺
実施例 3b

トルエン (4 mL)中の実施例 2b (200 mg, 50% の含量, 0.31 ミリモル) 、2-(トリ-n-ブチルスタニル)-オキサゾール (806 μl, 3.82 ミリモル) 及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (106 mg, 0.09 ミリモル) を窒素の流れで５分間脱気し、次いでマイクロウェーブオーブン中で１時間にわたって130 ℃に加熱する。揮発物を減圧で蒸発させ、得られる残渣をジクロロメタンに再度溶解し、水で洗浄し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、減圧で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 20% 酢酸エチル/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (30 mg, 31%) を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.25 分
MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)⁺

実施例 4d (ラセミ混合物)

カリウム tert-ブトキシド (0.666 g, 5.93 ミリモル) 、続いて5-シアノ-2-フルオロ安息香酸 (700 mg, 4.24 ミリモル) をTHF (15 mL) 中の1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール (0.594 mL, 6.36 ミリモル) に少しずつ添加する。撹拌を室温で３時間続け、続いて１時間還流する。その反応混合物をTHF (5 mL) 及び DMF (5 mL) で希釈し、室温で一夜撹拌する。カリウム tert-ブトキシド (0.666 g, 5.93 ミリモル) をTHF (5 mL) 中の1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール (0.594 mL, 6.36 ミリモル) に添加し、得られる混合物をその反応混合物に滴下して添加する。撹拌を80℃で６時間続ける。揮発物を減圧で除去し、得られる残渣を10% クエン酸とDCM の間に分配する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、減圧で蒸発させて残渣を得、これを石油エーテルですり砕いて標題化合物 (0.95 g, 87%)を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 6.41 分
MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)⁺
実施例 4e

水酸化リチウム一水和物 (48 mg, 1.15 ミリモル) をTHF (5 mL) 及び水 (5 mL) 中の実施例 3a (130 mg, 0.38 ミリモル) に添加する。撹拌を室温で一夜続け、次いでその反応混合物をEtOAc 及び水で希釈する。水層を分離し、有機層を5% NaHCO₃で抽出する。合わせた水層を1N HClでpH=3に酸性にし、EtOAc で抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧で蒸発させて標題化合物(112 mg, 90%) を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.81 分
MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)⁺
実施例 4f

炭酸セシウム (2.240 g, 6.87 ミリモル) を2-プロパノール (15 mL)中の2-フルオロ-5-メタンスルホニル-安息香酸 (500 mg, 2.29 ミリモル) に添加する。撹拌を80℃で72時間続ける。揮発物を減圧で除去し、得られる残渣を4N HClとDCM の間に分配する。有機層を分離し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、真空で蒸発させて標題化合物 (0.60 g, 80% の含量, 81%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.52 分
MS (ESI pos): m/z = 259 (M+H)⁺
実施例 4g

水酸化カリウム (27 mg, 0.48 ミリモル) をEtOH (20 mL) 中の実施例 3b (30 mg, 0.09 ミリモル) に添加する。その反応混合物を4N HClで酸性にし、DCM で抽出する。有機層を分離し、減圧で蒸発させて標題化合物 (20 mg, 70%) を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.88 分
MS (ESI neg): m/z = 320 (M-H)^-
下記の実施例を実施例4dの調製と同様にして合成する:

実施例 4n

実施例 4i (500 mg, 1.85 ミリモル) をNMP 中で３時間にわたって175 ℃、続いて３時間にわたって210 ℃で加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、NH₄Cl 水溶液及びDCM で希釈する。有機層を分離し、1N NaOH で抽出する。水層を1N HClで酸性にし、DCM で抽出する。得られる有機層を分離し、乾燥させ、減圧で蒸発させて残渣を得、これを分取HPLC (静止相: サンファイアーC18 ODB 5 μm 19 x 100 mm.移動相: ACN/H₂O + NH₄COOH 5 ミリモル) により精製する。標題化合物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物 (120 mg, 24%)を得る。
HPLC-MS (方法 1): R_t = 0.95 分
MS (ESI pos): m/z = 271 (M+H)⁺
実施例 5a (ラセミ混合物)

乾燥THF (12 mL) 中のラセミ体の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (600 mg, 2.64 ミリモル) の溶液に、CDI (471 mg, 2.90 ミリモル) を添加する。混合物を室温で1.5 時間撹拌し、次いで水酸化アンモニウム (水中30%の溶液6 mL) を添加し、その混合物を更に15分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗物質をEtOAc に溶解し、0.1 N 塩酸、飽和NaHCO₃及び食塩水で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させて標題化合物(505 mg, 85%) を得、更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 6.43 分
MS (APCI): m/z = 127 (M-tBuOCO+H)⁺
実施例 6a (ラセミ混合物)

実施例 5a (505 mg, 2.23 ミリモル) を０℃に冷却された塩酸 (ジオキサン中の4M溶液) 14.4 mL に溶解する。撹拌を室温で２時間続ける。溶媒を真空で除去して標題化合物 (260 mg, 72%) を得、更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 1.74 分
MS (APCI): m/z = 127 (M+H)⁺
実施例 7a (ジアステレオマー混合物)

乾燥DCM (12 mL)中の実施例 6a (210 mg, 1.29 ミリモル) の溶液に、HATU (638 mg, 1.68 ミリモル) 及び乾燥TEA (0.540 mL, 3.874 ミリモル) を添加する。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで実施例 4a (403 mg, 1.29 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で更に２時間撹拌する。0.1 N 塩酸及びDCM を添加し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、真空で蒸発させる。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-5% MeOH/DCM) により精製して標題化合物を白色の固体 (370 mg, 68%)として得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.72 分
MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)⁺
実施例 7b (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例7aについて記載したように、実施例 4b (90 mg, 0.29 ミリモル) を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.69 分
MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)⁺
実施例 8a (ジアステレオマー混合物)

乾燥DCM (12 mL) 中の実施例 7a (370 mg, 0.88 ミリモル) の溶液に、バージェス試薬(294 mg, 1.23 ミリモル) を添加し、その混合物を35℃で３時間撹拌する。バージェス試薬 (50 mg, 0.21 ミリモル) を添加し、その混合物を35℃で２時間撹拌する。HCl (0.2 M) の希釈溶液を添加し、有機物を分離し、食塩水で洗浄し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、真空で蒸発させる。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 50-70% AcOEt/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (253 mg, 71%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 9.72 分
MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)⁺
実施例 8b (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例8aについて上記されたように、実施例 7b (82 mg, 0.19 ミリモル)から出発して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.91 分
MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)⁺
実施例 9a (ジアステレオマー混合物)

EtOH (3 mL) 中の実施例 8a (0.16 g, 0.4 ミリモル) の溶液に、ヒドロキシルアミン (水中50% の溶液49 μl, 0.79 ミリモル) を添加し、その混合物をマイクロウェーブ照射下で100 ℃で30分間撹拌する。溶媒の蒸発後に、標題化合物(0.17 g, 98%)を更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.73 分
MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)⁺
実施例 9b (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例9aについて上記したように、実施例 8b (60 mg, 0.15 ミリモル) を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 1): R_t =0.73 分
MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)⁺
実施例 10a (ジアステレオマー混合物)

塩化アセチル (1.082 mL, 14.91 ミリモル) を０℃に冷却されたEtOH (1.5 mL)及びクロロホルム (2.0 mL) に添加する。20分後、クロロホルム(2.0 mL)中の実施例 8a (200 mg, 0.49 ミリモル) の溶液を添加し、その混合物を一夜にわたって室温に温める。揮発物を減圧で蒸発させ、アンモニア溶液 (MeOH中7N, 2.13 mL, 14.91 ミリモル) をEtOH (2.0 mL)に再度溶解された得られる残渣に添加する。その反応混合物を室温に温め、撹拌を一夜続ける。溶媒の蒸発後に、標題化合物 (208 mg, 100%) を更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.87 分
MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)⁺
実施例 10b (ジアステレオマー混合物)

実施例 10bを実施例 10aについて記載されたように実施例 8b (145 mg, 0.36 ミリモル) を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.85 分
MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)⁺
実施例 11a (ラセミ混合物)

乾燥DMF (3 mL) 中のラセミ体の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (0.1 g, 0.44 ミリモル) の溶液に、TBTU (0.17 g, 0.52 ミリモル) 及び乾燥TEA (0.079 mL, 0.57 ミリモル) を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでエタノールアミン (0.03 mL, 0.48 ミリモル) を添加し、その混合物を更に30分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗物質をEtOAc に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及び食塩水で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させて標題化合物 (55 mg)を得、更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 1): R_t = 6.34分
MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H-tBu)⁺
実施例 11b (ジアステレオマー混合物)

実施例 11bを実施例 11aについて記載されたように、ラセミ体の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (200 mg, 0.88 ミリモル) 及び(R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール (73 mg, 0.968 ミリモル) を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.77 分
MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)⁺
実施例 12a (ラセミ混合物)

乾燥DCM (2 mL)中の実施例 11a (55 mg) の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン (0.95 g) を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。NaHCO₃の飽和溶液を添加し、その混合物をDCM で希釈し、有機相を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させて標題化合物 (53 mg)を得、更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.72 分
MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H)⁺
実施例 12b (ラセミ混合物)

実施例 12bを実施例 12aについて記載されたように実施例 11b (224 mg, 80% 含量, 0.630 ミリモル) を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.83 分
MS (ESI pos): m/z = 283 (M+H)⁺
実施例 13a (ラセミ混合物)

乾燥THF (0.5 mL) 中の実施例 12a (0.053 g) の溶液に、バージェス試薬 (0.05 g, 0.24 ミリモル) を添加する。混合物をマイクロウェーブ照射下で１分間にわたって110 ℃で加熱する。バージェス試薬 (0.024 g, 0.10 ミリモル) を添加する。混合物をマイクロウェーブ照射下で１分間にわたって110 ℃で加熱する。溶媒を蒸発させ、粗物質をDCM に溶解し、有機物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させる。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/EtOAc 50:50から0:100 まで) により精製して標題化合物 (0.015 g, 純度 50%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t =1.05 分
MS (ESI pos): m/z = 195 (M-tBu+H)⁺
実施例 13b (ラセミ混合物)

実施例 13bを実施例 13aについて記載されたように実施例 12b (176 mg)を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 6): R_t =10.91 分
MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)⁺
実施例 14a (ラセミ混合物)

DMF (1 滴) 及び塩化オキサリル (82 μl, 0.97 ミリモル) を０℃に冷却されたTHF (2.5 mL) 中のラセミ体の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (200 mg, 0.88 ミリモル) の溶液に添加する。０℃で２時間撹拌した後、ACN (2.5 mL) 及びヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン (2M, 880 μl, 1.76 ミリモル)を添加し、その反応混合物を０℃で２時間撹拌する。ジオキサン中の塩酸(4M, 440 μl, 1.76 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温に温める。室温で15分間撹拌した後、その反応混合物をEtOAc で希釈し、飽和NaHCO₃及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させる。溶媒の蒸発後に、得られる残渣をDME (2.5 mL)に溶解し、2-アミノピリジン (145 mg, 1.54 ミリモル) を添加する。その反応混合物を２時間にわたって90℃で加熱し、揮発物を減圧で蒸発させる。得られる残渣をDCM に再度溶解し、水及び食塩水で２回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させる。溶媒の蒸発後に、標題化合物 (172 mg, 65%)を更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.03 分
MS (ESI pos): m/z = 300 (M+H)⁺
実施例 14b (ラセミ混合物)

DMF (1 滴) 及び塩化オキサリル (41 μl, 0.48 ミリモル) を０℃に冷却されたTHF (1.25 mL)中のラセミ体の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (100 mg, 0.44 ミリモル) の溶液に添加する。０℃で２時間撹拌した後、ACN (1.25 mL) 及びヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン (2M, 440 μl, 0.88 ミリモル) を添加し、その反応混合物を０℃で２時間撹拌する。ジオキサン中の塩酸 (4M, 220 μl, 0.88 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温に温める。室温で15分間撹拌した後、その反応混合物をEtOAc で希釈し、飽和NaHCO₃及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させる。溶媒の蒸発後に、得られる残渣を無水EtOH (2 mL) に溶解し、チオアセトアミド (52 mg, 0.69 ミリモル) を添加する。混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (0-50% EtOAc:シクロヘキサン) により精製して標題化合物0.044 g を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.50 分
MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)⁺
実施例 14c (ラセミ混合物)

塩化オキサリル (410 μl, 4.84 ミリモル) 及び１滴のDMF を０℃に冷却されたDCM (12 mL)中のラセミ体の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (1000 mg, 4.40 ミリモル) に添加する。その温度で２時間撹拌した後、ACN (12 mL) 続いてヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン(2M, 4.4 mL, 8.80 ミリモル) を滴下して添加する。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌する。次いでその反応混合物を０℃に冷却し、臭化水素酸 (48%, 989 μl, 8.80 ミリモル) を滴下して添加し、撹拌を室温で10分間続ける。固体NaHCO₃を塩基性pHまで添加し、撹拌を５分間続ける。その反応混合物をEtOAc で希釈し、水及び飽和NaHCO₃、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で蒸発させて残渣980 mgを得る。このような残渣200 mgをEtOH (1 mL) 中で2,2,2-トリフルオロエタンチオアミド (170 mg, 1.31 ミリモル) と混合し、一夜にわたって70℃で加熱する。揮発物を減圧で蒸発させ、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 10% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (146 mg, 49%) を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t =1.48 分
MS (ESI pos): m/z = 279 (M-tBu+H)⁺
実施例 14d (ラセミ混合物)

DMF (1 滴)及び塩化オキサリル (410 μl, 4.84 ミリモル) を０℃に冷却されたTHF (12.5 mL)中のラセミ体の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (1000 mg, 4.40 ミリモル) の溶液に添加する。０℃で２時間撹拌した後、ACN (12.5 mL) 及びヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン (2M, 4.4 mL, 8.80 ミリモル) を添加する。０℃で２時間撹拌した後、ジオキサン中の塩酸 (4M, 2.2 mL, 8.80 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温に温める。室温で15分間撹拌した後、その反応混合物をEtOAc で希釈し、飽和NaHCO₃及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させる。溶媒の蒸発後に得られた1200 mg のうちの200 mgをNMP (4 mL)に溶解し、アセトアミド (80 mg, 1.35 ミリモル) を添加する。その反応混合物を100 ℃で34時間撹拌し、次いでEtOAc で希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-30% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (9 mg, 13%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 9.02 分
MS (APCI): m/z = 165 (M-CO₂tBu +H)⁺
実施例 14e (ラセミ混合物)

EtOH (2 mL) 中の実施例 5a (100 mg, 0.442 ミリモル) 及びクロロアセトン (106 μl, 1.32 ミリモル) を70℃で2.5 日間撹拌する。揮発物を減圧で蒸発させて標題化合物(70 mg, 44% 含量, 27%)を得、これをそのまま使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.22 分
MS (ESI pos): m/z = 209 (M-tBu +H)⁺
実施例 14f (ラセミ混合物)

DMF (1 滴) 及び塩化オキサリル (696 μl, 8.23 ミリモル) を０℃に冷却されたDCM (20 mL) 中のラセミ体の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (1700 mg, 7.48 ミリモル) の溶液に添加する。０℃で２時間撹拌した後、ACN (20 mL) 及びヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン (2M, 7.5 mL, 14.96 ミリモル) を添加する。０℃で２時間そして室温で一夜撹拌した後、臭化水素酸 (1.7 mL, 48%, 14.96 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温に温める。室温で20分間撹拌した後、その反応混合物をEtOAc で希釈し、飽和NaHCO₃及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させる。揮発物の蒸発後に得られた残渣、1370 mg を二つの等しいアリコートに分け、それらの夫々をEtOH (3 mL) に溶解し、シクロプロパンカルボキサミド (372 mg, 4.37 ミリモル)を添加する。その反応混合物を70℃で32時間撹拌し、次いでEtOAc で希釈し、飽和NaHCO₃、食塩水で洗浄し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 0-25% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (163 mg, 13%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.20 分
MS (ESI pos): m/z = 291 (M+H)⁺
実施例 14g (ラセミ混合物)

無水ジオキサン (10 mL)中の実施例 5a (980 mg, 4.33 ミリモル) 及び3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン (1.38 ml, 13.00 ミリモル) を100 ℃で３時間撹拌し、揮発物を減圧で蒸発させる。残渣を無水DCM (5ml)に溶解し、０℃で冷却し、無水DCM 1ml中のメタンスルホニルクロリド(0.50 ml, 6.50 ミリモル) の溶液を添加し、次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでSiフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 5-10% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物(515 mg, 含量 95%, 35%)を得る。
GC-MS (方法 8): R_t = 10.59 分
MS (ESI pos): m/z = 318 (M)⁺
実施例 15a (ラセミ混合物)

DMF (5 mL)中のラセミ体の 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (200 mg, 0.88 ミリモル) 及びCDI (214 mg, 1.320 ミリモル) を室温で45分間撹拌し、次いでN-ヒドロキシアセトアミジン (93 mg, 1.258 ミリモル)をその反応混合物に添加し、撹拌を週末にわたって続ける。次いでその反応混合物をマイクロウェーブ照射 (100^oC)下で20分間加熱する。揮発物を減圧で蒸発させ、得られる残渣をEtOAc と水の間に分配する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-30% EtOAc/石油エーテル) により精製して標題化合物 (169 mg, 72%) を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 8.51 分
MS (APCI): m/z = 166 (M-CO₂tBu +H)⁺
実施例 15b (ラセミ混合物)

DMF (5 mL)中のラセミ体の 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (200 mg, 0.88 ミリモル) 及びCDI (214 mg, 1.32 ミリモル) を室温で45分間撹拌する。次いで2,2,2-トリフルオロ-N'-ヒドロキシ-アセトアミジン (161 mg, 1.26 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでマイクロウェーブオーブン中で４時間40分にわたって110 ℃に加熱する。揮発物を減圧で除去し、残渣をEtOAc に再度溶解し、水及び食塩水で洗浄する。次いで有機層を減圧で濃縮し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-30% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物(202 mg, 72%) を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 10.28 分
MS (APCI): m/z = 220 (M-CO₂tBu+H)⁺
実施例 15c (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 15bと同様にして、2,2,2-トリフルオロ-N'-ヒドロキシ-アセトアミジンに代えてN‘-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド (207.3 mg, 1.76 ミリモル) から出発して、中間体生成後に、マイクロウェーブオーブン中で２時間にわたって110 ℃で加熱して生成物150 mg (58%)を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 7.78 分
MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)⁺
実施例 15d (ラセミ混合物)

1,1-カルボニルジイミダゾール (1.26 g, 7.79 ミリモル) を無水ACN 10 ml 中の1-トリフルオロメチルシクロプロパン-1-カルボン酸 (1.00 g, 6.49 ミリモル) の溶液に添加し、室温で２時間撹拌する。30% の水酸化アンモニウム水溶液 (6 ml, 46.22 ミリモル) を添加し、その反応混合物を一夜撹拌する。EtOAc 及び食塩水を添加し、有機層を分離し、1N HCl水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して一級アミド0.81g を得る。このアミド400 mgを、窒素雰囲気下で、THF 5 mlに溶解し、無水トリフルオロ酢酸 (1.82 ml, 13.06 ミリモル) を添加し、その反応混合物を60℃で一夜加熱し、室温への冷却後に、炭酸カリウム (3.25 g, 23.51 ミリモル) 、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (556 mg, 7.84 ミリモル) 及びMeOH (30 ml)を添加し、その反応混合物を65℃で加熱し、一夜撹拌する。
冷却した混合物を濾過し、減圧で濃縮し、残渣をEtOH中で懸濁させ、氷-水浴で冷却しながら撹拌する。沈澱をセライトパッドで濾過し、次いで濾液を減圧で濃縮する。得られた残渣を、１時間の撹拌後に、DMF (2ml) 中のラセミ体の 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (227 mg, 1.00 ミリモル) 及び 1,1-カルボニルジイミダゾール (176 mg, 1.08 ミリモル) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでマイクロウェーブ照射 (110℃) 下で30分間加熱する。溶媒を減圧で濃縮し、残渣をDCM と10% クエン酸水溶液の間に分配し、有機層を分離し、飽和NaHCO₃水溶液及び食塩水で洗浄し、次いで減圧で濃縮して標題化合物 (240 mg, 51%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.39 分
MS (ESI pos): m/z = 377 (M+NH₄)⁺
実施例 16a (ラセミ混合物)

DMF (4 mL)中のラセミ体の 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (300 mg, 1.32 ミリモル) 、TBTU (636 mg, 1.980 ミリモル) 及びDIPEA (1.15 mL, 6.60 ミリモル) を室温で10分間撹拌し、次いで酢酸ヒドラジド (196 mg, 2.64 ミリモル) をその反応混合物に添加し、撹拌を４時間続ける。揮発物を減圧で蒸発させ、得られる残渣をEtOAc と飽和NaHCO₃の間に分配する。有機層を分離し、10% クエン酸及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-5% MeOH/DCM) により精製して標題化合物 (72 mg, 19%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 5.97 分
MS (APCI): m/z = 184 (M-CO₂tBu +H)⁺
実施例 17a (ラセミ混合物)

バージェス試薬 (335 mg, 1.40 ミリモル) を1,2-ジクロロエタン (2.5 mL) 中の実施例 16a (100 mg, 0.35 ミリモル) に添加し、次いでその反応混合物をマイクロウェーブ照射 (120℃) 下で20分間加熱する。揮発物を減圧で蒸発させ、得られる残渣をEtOAc と水の間に分配する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 20-50% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (77 mg)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.86 分
MS (APCI): m/z = 266 (M+H)⁺
実施例 18a (ラセミ混合物)

バージェス試薬 (2.890 g, 12.13 ミリモル) をDCM (28 mL) 中の実施例 5a (1.960 g, 90% 含量, 7.79 ミリモル) に添加し、その反応混合物を35℃で３時間撹拌する。その反応混合物をDCM で希釈し、0.N HCl 及び食塩水で洗浄し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させる。次いで有機層を減圧で濃縮し、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-20% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (1.590 g, 98%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.09 分
MS (ESI pos): m/z = 209 (M+H)⁺
キラル静止相を使用して標題化合物の鏡像体をHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 95:5; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 210 nm

実施例 19a (ラセミ混合物)

EtOH (2 mL) 中の実施例 18a (300 mg, 1.44 ミリモル) の溶液に、ヒドロキシルアミン (177 μl, 水中50% の溶液, 2.88 ミリモル) を添加し、その混合物をマイクロウェーブ照射下で100 ℃で30分間撹拌する。溶媒の蒸発後に、標題化合物(340 mg, 98%)を更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.90 分
MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)⁺
実施例 19b (単一鏡像体、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)

標題化合物を実施例 19aについて記載されたように、実施例 18b (45 mg, 0.21 ミリモル) から出発して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.92 分
MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)⁺
実施例 19c (単一鏡像体、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)

標題化合物を実施例 19aについて記載されたように、実施例 18c (45 mg, 0.21 ミリモル) から出発して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.95 分
MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)⁺
実施例 20a (ラセミ混合物)

実施例 19a (1.160 g, 4.81 ミリモル) をマイクロウェーブ容器中でACN (10 mL) に溶解し、無水トリフルオロ酢酸 (2.005 mL, 14.42 ミリモル) 及び乾燥TEA (2.680 mL, 19.23 ミリモル) を添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射下で２サイクルにわたって100 ℃で30分間加熱する。揮発物を減圧で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 7-60% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (1.000 g, 65%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.43 分
MS (ESI pos): m/z = 320 (M+H)⁺
実施例 20b (ラセミ混合物)

乾燥ACN (2.5 mL) 中の実施例 19a (350 mg, 1.45 ミリモル) の溶液に、ジシクロプロピル酸無水物 (1.240 g, 75% 含量, 6.03 ミリモル; J.Org.Chem., 67, 5226-5231; 2002に記載されたようにして調製した) 及び乾燥TEA (1.415 mL, 10.15 ミリモル) を添加し、その反応混合物をマイクロウェーブ照射 (100℃) 下で20分間加熱し、次いで150 ℃で更に30分間加熱する。溶媒を減圧で蒸発させ、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-20% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (353 mg, 84%) を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 9.60 分
MS (APCI): m/z = 192 (M-CO₂tBu +H)⁺
実施例 20c (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 20aについて記載されたように、実施例 19a (340 mg, 1.409 ミリモル) から出発して無水酢酸 (200 μl, 2.11 ミリモル) を使用して調製する。HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.17 分
MS (ESI pos): m/z = 266 (M+H)⁺
実施例 20d (単一鏡像体、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)

標題化合物を実施例 20bについて記載されたように、実施例 19b (46 mg, 0.19 ミリモル) から出発して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =1.34 分
MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)⁺
実施例 20e (単一鏡像体、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)

標題化合物を実施例 20bについて記載されたように、実施例 19c (45 mg, 0.18 ミリモル) から出発して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =1.33 分
MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)⁺
実施例 20f (単一鏡像体、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)

標題化合物を実施例 20bについて記載されたように実施例 19c (60.3 mg, 0.25 ミリモル) 、1-トリフルオロメチルシクロプロパン-1-カルボン酸無水物 (250 mg, J.Org.Chem., 67, 5226-5231; 2002 に記載された操作に従って1-トリフルオロメチルシクロプロパン-1-カルボン酸から出発して調製した) 及び精製溶離剤としての 0-40% EtOAc/シクロヘキサンから出発して調製して生成物70 mg (78%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.41 分
MS (ESI pos): m/z = 377 (M+NH₄)⁺
実施例 21a (ラセミ混合物)

CDI (313 mg, 1.93 ミリモル) をDCM (5 mL) に溶解されたラセミ体の 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (337 mg, 1.48 ミリモル) に撹拌下で室温で添加する。TEA (0.289 mL, 2.07ミリモル) 続いてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (203 mg, 2.076 ミリモル) を１時間後にその反応混合物に添加する。２時間後、その反応混合物をDCM で希釈し、0.2 M HCl 、飽和NaHCO₃及び食塩水で洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させ、その後に蒸発させて標題化合物 (373 mg, 93%)を得、これをそのまま使用する。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.64 分
MS (APCI): m/z = 171 (M-CO₂tBu +H)⁺
実施例 22a (ラセミ混合物)

メチルマグネシウムブロミド (エチルエーテル中3M, 920 μL, 2.76 ミリモル) を０℃に冷却されたTHF (5 mL)に溶解された実施例 21a (373 mg, 1.38 ミリモル) に滴下して添加する。撹拌を０℃で15分間続いて室温で２時間続ける。その反応混合物を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド (エチルエーテル中3M, 920 μL, 2.76 ミリモル) を滴下して添加する。撹拌を０℃で15分間続いて室温で一夜続ける。その反応混合物を０℃に冷却し、1N HCl (6 mL) を滴下して添加し、撹拌を15分間続ける。EtOAc を添加し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得る。リチウムビス (トリメチルシリル)アミド (THF中1M, 1.25 mL, 1.27 ミリモル) をTHF (8 mL) に溶解されたこのような残渣に滴下して添加し、-78 ℃に冷却する。撹拌を-20 ℃で１時間続ける。その反応混合物を-60 ℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチル (273 μL, 2.28 ミリモル) を添加する。撹拌を室温で一夜続ける。水及びEtOAc を添加し、有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得る。ヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.048 g, 15.00 ミリモル) をMeOH (40 mL) に溶解されたこのような残渣に添加し、その反応混合物を２時間還流する。揮発物を減圧で蒸発させ、残渣をEtOAc と飽和NaHCO₃の間に分配し、有機層を分離し、飽和NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得る。TEA (147 μL, 1.057 ミリモル) 続いてメタンスルホニルクロリド (76 μL, 0.98 ミリモル) をDCM (11 mL) に溶解されたこのような残渣に添加し、０℃に冷却する。撹拌を室温で５時間続ける。水及びDCM を添加し、水層を更にDCM で抽出し、有機層を合わせ、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、減圧で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-10% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (195 mg, 44%) を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 10.41 分
MS (APCI): m/z = 219 (M-CO₂tBu +H)⁺
実施例 22a (ラセミ混合物) 、別の操作

N-クロロスクシンイミド (212 mg, 1.59 ミリモル) を０℃に冷却されたDMF (8 mL) 中の実施例 23a (下記を参照のこと) (360 mg, 1.59 ミリモル) に添加する。撹拌を一夜続ける。その反応混合物を水とAcOEt の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で蒸発させて残渣 (386 mg)を得る。このような残渣100 mgを無水クロロホルム (5 mL) に溶解し、０℃に冷却する。2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロペン (671 mg, 3.84 ミリモル) 続いてTEA (160 μl, 1.15 ミリモル) をその反応混合物に添加し、撹拌を３時間続ける。その反応混合物を水とDCM の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で蒸発させて残渣を得、シクロヘキサン/EtOAc 85:15 を溶離剤として使用して、これをSi-フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物76 mg (62%)を得る。
HPLC-MS (方法 7b): R_t = 3.67 分
MS (APCI pos): m/z = 219 (M-Boc+H)⁺
実施例 22b (ラセミ混合物)

エチルマグネシウムブロミド (エチルエーテル中3M, 3.95 ml, 11.84 ミリモル) を０℃に冷却された無水THF (20 mL) に溶解された実施例 21a (1.6 g, 5.92 ミリモル) に滴下して添加する。撹拌を０℃で15分間次いで室温で一夜続ける。その反応混合物を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド (エチルエーテル中3M, 1.97 ml, 5.92 ミリモル) を滴下して添加する。撹拌を０℃で15分間続いて室温で２時間続ける。その反応混合物を０℃に冷却し、NH₄Cl 水溶液を滴下して添加し、撹拌を５分間続ける。EtOAc を添加し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して粗ケトン1.37 g を得る。リチウムビス (トリメチルシリル)アミド (1,8M, 1.03 mL, 1.86 ミリモル) を無水THF (10 mL)に溶解されたその粗ケトン (370 mg, 1.55 ミリモル) に滴下して添加し、-78 ℃に冷却する。撹拌を-20 ℃で１時間続ける。その反応混合物を-78 ℃に冷却し、1-(トリフルオロアセチル)イミダゾール (0.70 ml, 6.18 ミリモル) を添加する。撹拌を室温で３時間続ける。NH₄Cl 水溶液及びEtOAc を添加し、有機層を分離し、相分離機カートリッジで乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得、これをSiフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤としての5-40% EtOAc/ヘキサン) により精製して中間体190 mgを得る。ヒドロキシルアミン塩酸塩 (512 mg, 7.37 ミリモル) をMeOH (20 mL) に溶解されたこのような生成物に添加し、その反応混合物を２時間還流する。揮発物を減圧で蒸発させ、残渣をEtOAc と飽和NaHCO₃の間に分配し、有機層を分離し、飽和 NaHCO₃で洗浄し、相分離機カートリッジで乾燥させ、減圧で濃縮して残渣90mgを得る。TEA (50 μL, 0.36 ミリモル) 続いてメタンスルホニルクロリド (26 μL, 0.33 ミリモル) をDCM (10 mL) に溶解されたこのような残渣に添加し、０℃に冷却する。撹拌を室温で続け、次いで更にTEA (50 μL, 0.36 ミリモル) 及びメタンスルホニルクロリド (26 μL, 0.33 ミリモル) を添加し、撹拌を２時間続ける。水及びDCM を添加し、水層を更にDCM で抽出し、有機層を合わせ、相分離機カートリッジで乾燥させ、減圧で濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-10% EtOAc/ヘキサン) により精製して標題化合物 (20 mg, 最後の工程で23%)を得る。
実施例 23a (ラセミ混合物)

水素化リチウムアルミニウム (50 mg, 1.30 ミリモル) を０℃に冷却されたTHF (6 mL)中のラセミ体の 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (315 mg, 1.30 ミリモル) に滴下して添加する。撹拌を０℃で10分間続いて室温で１時間続ける。その反応混合物を０℃に冷却し、水 (100 μL)、1M NaOH (100 μL)及び水 (300 μL)を添加する。撹拌を室温で15分間続ける。固体をセライトで濾過し、濾液をNa₂SO₄で乾燥させ、その後に蒸発させて残渣を得、これをDCM (7 mL)に溶解し、０℃に冷却し、デス-マーチンペルヨージナン (679 mg, 1.60 ミリモル) で少しずつ処理する。撹拌を室温で３時間続ける。飽和NaHCO₃及びチオ硫酸ナトリウム (水5 mL中2 g)を添加し、撹拌を30分間続ける。有機層を分離し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、減圧で蒸発させる。得られる残渣をEtOH (13 mL)に溶解し、水 (5 mL) 中のヒドロキシルアミン塩酸塩 (387 mg, 5.56 ミリモル) 及び酢酸ナトリウム (730 mg, 8.9 ミリモル) に添加する。室温で一夜撹拌した後、その反応混合物を水とAcOEt の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して標題化合物 (265 mg, 90% の含量, 79%)を得、これをそのまま使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.05 分
MS (ESI pos): m/z = 227 (M+H)⁺
実施例 24a (ラセミ混合物)

N-クロロスクシンイミド (148 mg, 1.10ミリモル) を０℃に冷却されたDMF (5 mL) 中の実施例 23a (265 mg, 90% 含量, 1.05 ミリモル) に添加する。撹拌を40℃で２時間続ける。N-クロロスクシンイミド (72 mg, 0.538 ミリモル) をその反応混合物に添加し、撹拌を40℃で１時間続ける。その反応混合物を水とAcOEt の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で蒸発させて残渣 (270 mg) を得る。このような残渣135 mgをDCM (5 mL)に溶解し、０℃に冷却する。2-クロロプロペン (1 mL, 11.75 ミリモル) 続いてTEA (217 μl, 1.553 ミリモル) をその反応混合物に添加し、撹拌を一夜続ける。その反応混合物を水とDCM の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-10% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物(69 mg, 50%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.20 分
MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)⁺
実施例 24b (ラセミ混合物)

N-クロロスクシンイミド (148 mg, 1.10 ミリモル) を０℃に冷却されたDMF (5 mL) 中の実施例 23a (265 mg, 90% 含量, 1.05 ミリモル) に添加する。撹拌を40℃で２時間続ける。N-クロロスクシンイミド (72 mg, 0.538 ミリモル) をその反応混合物に添加し、撹拌を40℃で１時間続ける。その反応混合物を水とAcOEt の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で蒸発させて残渣 (270 mg) を得る。このような残渣67 mg をDCM (2.5 mL)に溶解し、０℃に冷却する。エチルプロペニルエーテル (0.654 mL, 5,91 ミリモル) 続いてTEA (72 μl, 0,51 ミリモル) をその反応混合物に添加し、撹拌を室温で一夜続ける。その反応混合物を水とDCM の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 5-30% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (68 mg) を得る。
HPLC-MS (方法 8): R_t = 6.82 分
MS (ESI pos): m/z = 165 (M-CO₂tBu +H)⁺
実施例 24c (ラセミ混合物)

N-クロロスクシンイミド (148 mg, 1.10 ミリモル) を０℃に冷却されたDMF (5 mL) 中の実施例 23a (265 mg, 90% の含量, 1.05 ミリモル) に添加する。撹拌を40℃で２時間続ける。N-クロロスクシンイミド (72 mg, 0.54 ミリモル) をその反応混合物に添加し、撹拌を40℃で１時間続ける。その反応混合物を水とAcOEt の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で蒸発させて残渣 (270 mg) を得る。このような残渣67 mg をDCM (2.5 mL)に溶解し、０℃に冷却する。(E)-1-メトキシ-3,3,3-トリフルオロプロペン (746 mg, 5.91 ミリモル) 続いてTEA (72 μl, 0.51 ミリモル) をその反応混合物に添加し、撹拌を室温で一夜続ける。
その反応混合物を水とDCM の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-20% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物(41 mg)を得る。
HPLC-MS (方法 8): R_t = 10.41 分
MS (ESI pos): m/z = 219 (M-CO₂tBu +H)⁺
実施例 25a (ラセミ混合物)

実施例 13a (0.015 mg, 純度 50%) を乾燥1,4-ジオキサン (0.5 mL) に溶解し、塩酸 (ジオキサン中の4N溶液1 mL) を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させて標題化合物(15 mg) を得、更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.28 分
MS (ESI pos): m/z = 150 (M+H)⁺
下記の実施例を実施例 25aの調製と同様にして合成する:

実施例 26a:

DME (30 mL) 中の3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (6.0 g, 26.55 ミリモル) 、マロン酸ジエチル (4.8 mL, 0.032 モル) 及び炭酸セシウム (11.2 g, 0.035 モル) を窒素の流れで５分間脱気する。トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (486 mg, 0.531 ミリモル) 及びトリ-tert-ブチルホスフィン (644 μl, 2.65 ミリモル) を添加し、その反応混合物を６つの等しい部分に分ける。夫々の部分をマイクロウェーブオーブン中で１時間にわたって150 ℃に加熱する。合わせた部分を飽和NH₄Cl と混合し、エチルエーテルで３回抽出する。相分離機カートリッジを使用して合わせた有機層を乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-25% EtOAc/石油エーテル) により精製して標題化合物(2.63 g, 43%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t =1.02 分
MS (ESI pos): m/z = 233 (M+H)⁺
実施例 27a (ラセミ混合物)

過酸化ベンゾイル (24 mg, 0.1 ミリモル) 及びN-ブロモスクシンイミド (0.885 g, 4.97 ミリモル) を四塩化炭素(30 mL) 中の実施例 26a (1.160 g, 4.97 ミリモル) に添加し、その反応混合物を一夜還流する。その反応混合物を室温に冷却し、未溶解物質を濾過し、EtOAc で洗浄する。濾液及びEtOAc 洗浄液を減圧で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-10% EtOAc/石油エーテル) により精製して標題化合物(1.000 g, 64%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t =1.18 分
MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)⁺
実施例 27b (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 27aについて記載されたように、2-ピリジン酢酸, 6-(トリフルオロメチル)-エチルエステル (3.000 g, 88% 含量, 11.32 ミリモル, WO2009/121919)に記載されたように調製した）を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =1.24 分
MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)⁺
実施例 28a (ジアステレオマー混合物)

EtOH (416 μl) 続いてアクリル酸エチル (662 μl, 6.09 ミリモル) 及び EtOH (125 μl) 中の実施例 27a (1.000 g, 3.20 ミリモル) の溶液を０℃に冷却されたジエチルエーテル (12 mL)中の水素化ナトリウム (鉱油中60% の懸濁液, 128 mg, 3.20ミリモル) に添加する。撹拌を室温で週末にわたって続ける。EtOH (5 mL) 、エチルエーテル (50 mL) 及び水を添加し、有機層を分離し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-20% EtOAc/石油エーテル) により精製して標題化合物(0.96 g, 90%) を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t =7.33-7.52 分
MS (ESI pos): m/z = 332 (M+H)⁺
実施例 28b (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例 28aについて記載されたように、実施例 27b (1.780 g, 5.70 ミリモル) を使用して調製する。
GC-MS (方法 8): R_t = 10.76 分
MS (EI pos): m/z = 331 (M)⁺
実施例 29a (syn; ラセミ混合物)

水素化リチウムアルミニウム (149 mg, 3.92 ミリモル) を０℃に冷却されたTHF 中の実施例 28a (1000 mg, 3.02 ミリモル) に少しずつ添加する。撹拌を０℃で10分間次いで室温で１時間続ける。水素化リチウムアルミニウム (22 mg, 0.58 ミリモル) を添加し、撹拌を一夜続ける。水素化リチウムアルミニウム(23 mg, 0.60 ミリモル) を添加し、撹拌を３時間続ける。水 (194 μl) 、1M NaOH (194 μl) 及び水 (582 μl) を０℃に冷却された反応混合物に添加し、撹拌を室温で40分間続ける。固体をセライトで濾過し、EtOAc で洗浄する。濾液及びEtOAc 洗浄液を減圧で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-10% MeOH/DCM)により精製して標題化合物 (209 mg, 28%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 7.18 分
MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)⁺
実施例 29b (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例 29aについて記載されたように、実施例 28b (200 mg, 0.60 ミリモル) を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 5): R_t =7.18 分
MS (APCI): m/z = 248 (M+H)⁺
実施例 30a (syn; ラセミ混合物)

TEA (280 μl, 2.01 ミリモル) 続いてメタンスルホニルクロリド (143 μl, 1.84 ミリモル) を０℃のDCM (5 mL)中の実施例 29a (207 mg, 0.84 ミリモル) に添加する。室温で30分間撹拌した後、その反応混合物をDCM で希釈し、飽和NaHCO₃及び食塩水で洗浄し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、減圧で濃縮して標題化合物 (319 mg, 94%)を得、これをそのまま使用する。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 9.84 分
MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)⁺
実施例 30b (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例 30aについて記載されたように、実施例 29b (213 mg, 0.86 ミリモル) を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.07 分
MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)⁺
実施例 31a (ラセミ混合物)

DMF (5 mL)中の実施例 30a (318 mg, 0.788 ミリモル) 、4-メトキシベンジルアミン (206 μl, 1.58 ミリモル) 及びDIPEA (343 μl, 1.97 ミリモル) を80℃で2.5時間撹拌する。その反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧で蒸発させ、得られる残渣をEtOAc と水の間に分配する。有機層を分離し、NaHCO₃及び食塩水で洗浄し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-30% EtOAc/石油エーテル) により精製して標題化合物 (182 mg, 66%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 6.41 分
MS (ESI pos): m/z = 349 (M+H)⁺
実施例 31b (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 31aについて記載されたように、実施例 30b (345 mg, 0.85 ミリモル) を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 10.09 分
MS (APCI): m/z = 349 (M+H)⁺
実施例 32a (ラセミ混合物)

1-クロロエチルクロロホルメート (68 μl, 0.62 ミリモル) を０℃に冷却された1,2-ジクロロエタン (3.3 mL) 中の実施例 31a (180 mg, 0.52 ミリモル) に添加する。撹拌を室温で2.5 時間続ける。1-クロロエチルクロロホルメート (25 μl, 0.23 ミリモル) をその反応混合物に添加し、撹拌を１時間続ける。MeOH (6.6 mL)をその反応混合物に添加し、撹拌を60℃で１時間続ける。その反応混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 DCM中5%のMeOH + 0.5% のNH₃)により精製して標題化合物 (113 mg, 96%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 8.22 分
MS (APCI): m/z = 229 (M+H)⁺
実施例 32b (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 32aについて記載されたように、実施例 31b (165 mg, 0.47 ミリモル) を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 8.81 分
MS (APCI): m/z = 229 (M+H)⁺
実施例 33a (ラセミ混合物)

DMF (5 mL)中のラセミ体の 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (200 mg, 0.88 ミリモル) の溶液に、TBTU (339 mg, 1.056 ミリモル) 及びTEA (160 μL, 1.14 ミリモル) を添加する。混合物を室温で10分間撹拌し、次いでラセミ体の 3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール (125 mg, 0.97 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。AcOEt 及び飽和NaHCO₃を添加し、有機相を分離し、10% のクエン酸及び食塩水で洗浄する。次いで相分離機カートリッジを使用して有機層を乾燥させ、減圧で蒸発させて標題化合物 (330 mg, 90% の含量, 100%) を得、これをそのまま使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.94 分
MS (ESI pos): m/z = 339 (M+H)⁺
実施例 34a (ラセミ混合物)

実施例 33a (310 mg, 94% の含量, 0.86 ミリモル) を乾燥1,4-ジオキサン (5 mL) に溶解し、塩酸 (ジオキサン中4N溶液5 mL) を添加する。混合物を室温で2.5 時間撹拌し、溶媒を蒸発させて標題化合物 (310 mg, 64% の含量, 84%)を得、更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.35 分
MS (ESI pos): m/z = 239 (M+H)⁺
実施例 35a (ラセミ混合物)

DMF (5 mL)中の実施例 34a (310 mg, 64% の含量, 0.72 ミリモル) の溶液に、実施例 4a (226 mg, 0.72 ミリモル) 、TBTU (255 mg, 0.79 ミリモル) 及びDIPEA (618 μL, 3.61 ミリモル) を添加する。撹拌を室温で一夜続ける。AcOEt 及び飽和NaHCO₃を添加し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧で蒸発させる。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-5% MeOH/DCM) により精製して標題化合物 (270 mg, 70%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.08 分
MS (APCI): m/z = 533 (M+H)⁺
実施例 36a

乾燥EtOH (40 mL) 中のメタクロレイン (2.61 mL, 30 ミリモル) の溶液に、乾燥TEA (3.47 mL, 25 ミリモル) 及びブロモマロン酸ジエチル (4.63 mL, 25 ミリモル) を室温で添加する。得られる透明な溶液を室温で20時間撹拌する。白色の沈澱を生成する。溶媒を真空で減少する。その白色の固体をペンタン／ジエチルエーテル90:10 中で懸濁させ、その懸濁液を真空で濾過する。その溶液を蒸発させて無色の油5.5 g を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル90:10 から75:25 まで) により精製して標題化合物 (3.49 g, 純度 60%, 収率36.7%)を無色の油として得る。
GC-MS (方法 8): R_t = 8.99 分
実施例 37a (ラセミ混合物, syn)

乾燥THF (30 mL) 中の実施例 36a (2.8 g, 純度60%, 7.36 ミリモル) の溶液に、2,4-ジメトキシベンジルアミン (1.24 mL, 8.1 ミリモル) 、続いてAcOH (0.49 mL, 8.1 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で20分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、シアノホウ水素化ナトリウム (0.54 g, 8.1ミリモル) を添加する。30分後に、氷浴を除去し、反応混合物を一夜にわたって撹拌下に放置する。NaHCO₃ の飽和溶液を添加し、混合物をEt₂Oで抽出し、相を分離し、有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて黄色の油を得、フラッシュクロマトグラフィー (溶離剤： 7%から63% までのアセトン／シクロヘキサン) により精製して標題化合物を無色の油(0.89 g, 36%)として得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.15 分
MS (ESI pos): m/z = 334 (M+H)⁺
実施例 38a (ラセミ混合物, syn)

還流下の乾燥THF (20 mL) 中の実施例 37a (0.87 g, 2.61 ミリモル) の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体 (THF 中の2M溶液, 5.22 mL, 10.44 ミリモル) を滴下して添加する。１時間後、混合物を０℃に冷却し、MeOH/HCl 36% (9:1) の溶液5 mLを滴下して添加し、次いで混合物を一夜還流する。溶媒を蒸発させ、残渣をSCX カートリッジに装填し、アンモニア画分を蒸発させて標題化合物を無色の油(0.63g, 87%)として得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.91 分
MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)⁺
実施例 39a (ラセミ混合物, syn)

無水EtOH (20 mL) 中の実施例 38a (0.42 g, 1.51 ミリモル) の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート (0.33 g, 1.51 ミリモル) 及び水酸化パラジウム (0.06 g, 0.03 ミリモル) を添加し、その混合物を1.4kg/cm²(20 psi)で20時間水素化する。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：勾配AcOEt 中の0%から100%までのシクロヘキサン) により精製して標題化合物を無色の油(0.19 g, 55%)として得る。
GC-MS (方法 8): R_t = 10.19 分
実施例 40a (ラセミ混合物, syn)

０℃の乾燥DCM (5 mL)中の実施例 39a (0.095 g, 0.42 ミリモル) の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン (0.25 g, 0.59 ミリモル) を添加し、次いでその混合物を室温で３時間撹拌する。NaHCO₃の飽和溶液続いてNa₂S₂O₃の5%溶液2.5 mLを添加し、その混合物を室温で30分間撹拌する。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて標題化合物(0.08g, 85%)を得、更に精製しないで次の工程で使用する。
GC-MS (方法 8): R_t = 9.85 分
実施例 41a (ラセミ混合物, syn)

室温のt-BuOH (2mL) 中の実施例 40a (0.08g, 0.36 ミリモル) 及び2-メチル-2-ブテン(THF 中の2N溶液0.65mL) の溶液に、水 (1.5mL) 中のリン酸水素ナトリウム (0.133g, 0.96ミリモル) 続いて亜塩素酸ナトリウム (0.112g, 0.99ミリモル) を添加し、次いでその混合物を室温で５時間撹拌し、次いでクエン酸の溶液 (水中5%) を添加する。混合物をDCM で抽出し、相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて標題化合物(0.065g, 76%) を得る。
GC-MS (方法 8): R_t = 10.66 分
MS (EI pos): m/z = 241 (M)⁺
実施例 42a (ラセミ混合物)

実施例 18a (550 mg, 2.64 ミリモル) を乾燥1,4-ジオキサン (2 mL) に溶解し、塩酸(ジオキサン中の4N溶液1 mL) を添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させて標題化合物 (380 mg, 100%) を得、更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.24 分
MS (ESI pos): m/z = 109 (M+H)⁺
実施例 43a (ジアステレオマー混合物)

乾燥DMF (5 mL)中の実施例 4e (210 mg, 0.64 ミリモル) の溶液に、HATU (318 mg, 0.84 ミリモル) 及び乾燥 TEA (269 μl, 1.93 ミリモル) を添加する。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで実施例 42a (93 mg, 0.64 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で更に２時間撹拌する。その反応混合物を塩基性アルミナで処理し、揮発物を減圧で蒸発させる。残渣をEtOAc に溶解し、10% のクエン酸次いで食塩水で洗浄し、相分離機カートリッジを使用して乾燥させ、真空で蒸発させる。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：50-70% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物を白色の固体(235 mg, 88%)として得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.93 分
MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)⁺
実施例 43b (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例 43aについて上記されたように、実施例 42a (53 mg, 0.36 ミリモル) 及び実施例 4l (118 mg, 0.36 ミリモル) から出発して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.07 分
MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)⁺
実施例 45a (ジアステレオマー混合物)

実施例 45aを実施例 10aについて記載されたように、実施例 43a (235 mg, 0.56 ミリモル) を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.68 分
MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)⁺
実施例 45b (ジアステレオマー混合物)

実施例 45bを実施例 10aについて記載されたように、実施例 43b (121 mg, 0.26 ミリモル) を使用して調製する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.87 分
MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)⁺
実施例 46a (ジアステレオマー混合物)

メチルヒドラジン (29 μl, 0.55 ミリモル) を０℃に冷却されたMeOH (2 mL) 中の実施例 10a (208 mg, 0,50 ミリモル) に添加する。撹拌を室温で2.5 日続いて40℃で１時間続ける。揮発物の蒸発後に、標題化合物(244 mg, 85% 含量, 93%)を更に精製しないで次の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 2): R_t =0.87 分
MS (ESI pos): m/z = 449 (M+H)⁺
実施例 47a (ラセミ混合物)

1-メトキシシクロプロパン-1-カルボン酸 (750 mg, 6.46 ミリモル) 及びN,N‘-ジシクロヘキシルカルボジイミド (670.2 mg, 3.25 ミリモル) の溶液を窒素雰囲気下で20時間撹拌し、次いでEt₂Oをその混合物に添加し、固体を濾過し、溶媒を減圧で除去する。得られた酸無水物をACN (4 ml)中の実施例 19a (490 mg, 2.03 ミリモル) 及びTEA (1.4 ml, 10.06 ミリモル) の溶液に添加し、マイクロウェーブ照射(100℃) 下で30分間、次いで150 ℃で更に30分間加熱する。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をEtOAc と水の間に分配し、有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮する。粗物質をSi-フラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：n-ヘキサン/EtOAc 8:2) により精製して標題化合物 (450 mg, 含量 90%, 69%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.26 分
MS (ESI pos): m/z = 322 (M+H)⁺
実施例 47b (ラセミ混合物)

デス-マーチンペルヨージナン (2.63 g, 6.20 ミリモル) をACN 中の実施例 33a (1.50 g, 4.43 ミリモル) の溶液に添加し、室温で６時間撹拌する。その反応混合物を10% NaHCO₃ + 5% Na₂SO₃水溶液に注ぎ、EtOAc で抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥させ、減圧で濃縮する。粗ケトン(900 mg, 2.68 ミリモル) のアリコートを無水THF に溶解し、バージェス試薬 (2.50 g, 10.49 ミリモル) を添加し、次いでその反応混合物をマイクロウェーブ照射(120℃) 下で30分間加熱する。EtOAc をその反応混合物に添加し、有機層を水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得、これをSiフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：EtOAc/シクロヘキサン 2:8) により精製して標題化合物(140 mg, 16%) を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.93 分
MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)⁺
実施例 47c (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 47aと同様にして1-メトキシシクロプロパン-1-カルボン酸に代えて1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸 (550 mg, 5.49 ミリモル) から出発して調製して生成物340 mg (最後の工程で84%) を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.40 分
MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)⁺
実施例 48a (ラセミ混合物)

トリメチルシリルジアゾメタン (3.63 ml, 7.26 ミリモル) を０℃の無水トルエン／無水MeOH混合物に溶解されたラセミ体の 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (1.50 g, 6.60 ミリモル) の撹拌溶液に窒素雰囲気下で滴下して添加し、次いでその反応混合物を室温で２時間撹拌する。少量の氷酢酸を添加し、溶媒を減圧で除去し、残渣を水とEtOAc の間に分配する。有機層を分離し、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮する。得られたエステルを無水MeOHに溶解し、ヒドラジン水和物 (6.00 ml, 123.45 ミリモル) を添加し、その反応混合物を16時間還流し、溶媒を除去し、残渣を水とDCM の間に分配する。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して標題化合物 (1.40 g, 87%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.74 分
MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)⁺
実施例 49a (ラセミ混合物)

DMF (15 mL) 中のラセミ体の 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル (300 mg, 1.32 ミリモル) 、HATU (552 mg, 1.45 ミリモル) 及びDIPEA (0.25 mL, 1.45 ミリモル) を室温で15分間撹拌し、次いでシクロプロピルヒドラジド塩酸塩 (198 mg, 1.45 ミリモル) 続いてDIPEA (0.25ml, 1.45 ミリモル) をその反応混合物に添加し、撹拌を１時間続け、水100ml を添加し、その反応混合物をEt₂O (2x100 ml) 、EtOAc/Et₂O (1:1 混合物, 2x100 ml) 、EtOAc (1x50 ml) で抽出し、次いで集められた有機相を0.5N HCl、10% のNaHCO₃水溶液で洗浄し、相分離機カートリッジで乾燥させ、減圧で濃縮して標題化合物 (290 mg, 70%)を得、更に精製しないで下記の工程で使用する。
HPLC-MS (方法 1): R_t = 0.79 分
MS (ESI pos): m/z = 254 (M-tBu +H)⁺
実施例 49b (ラセミ混合物)

無水トリフルオロ酢酸 (0.20 ml, 1.41 ミリモル) を０℃のACN 中の実施例 48a (340 mg, 1.41 ミリモル) 及びDIPEA (0.27 ml, 1.55 ミリモル) の溶液に滴下して添加し、次いでその反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧で除き、残渣を水とEtOAc の間に分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して標題化合物(450 mg, 95%) を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.79 分
MS (ESI pos): m/z = 355 (M+NH₄)⁺
実施例 49c (ラセミ混合物)

HATU (997 mg, 2.62 ミリモル) 及びDIPEA (450 μl, 2.62 ミリモル) を無水DMF 20 ml 中の1-トリフルオロメチルシクロプロパン-1-カルボン酸 (404 mg, 2.62 ミリモル) の溶液に添加し、その反応混合物を30分間撹拌する。tert-ブチルカルバゼート (315 mg, 2.38 ミリモル) を添加し、得られる混合物を３時間撹拌する。水及びEt₂O を添加し、相を分離し、有機層を0.5M HCl、10% のNaHCO₃水溶液で洗浄し、相分離機カートリッジで乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣を1,4-ジオキサン 5mlに溶解し、4M HCl ジオキサン溶液 (9.7 ml, 38.8 ミリモル) を徐々に添加し、その反応混合物を一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去して1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド塩酸塩403 mg を得る。次いで標題化合物を実施例 49aと同様にしてラセミ体の 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステル410 mg (1.80 ミリモル) 、DIPEA (0.68 ml, 3.97 ミリモル) 、HATU (754 mg, 1.98 ミリモル) 、1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド塩酸塩 (403 mg, 1.97 ミリモル) を使用して調製して生成物637 mg (94%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.94 分
MS (ESI pos): m/z = 395 (M+NH₄)⁺
実施例 50a (ラセミ混合物)

バージェス試薬 (894 mg, 3.75 ミリモル) を無水THF (5 mL) 中の実施例 49a (290 mg, 0.94 ミリモル) に添加し、次いでその反応混合物をマイクロウェーブ照射(120℃) 下で25分間加熱する。EtOAc をその反応混合物に添加し、有機層を水、食塩水で洗浄し、相分離機カートリッジで乾燥させ、減圧で濃縮して残渣を得、これをSiフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 25-100% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (162 mg, 59%) を得る。
HPLC-MS (方法 1): R_t = 1.08 分
MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)⁺
実施例 50b (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 50aと同様にして、実施例 49aに代えて実施例 49b (100 mg, 0.30ミリモル) から出発して調製して生成物50mg (53%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.25 分
MS (ESI pos): m/z = 337 (M+NH₄)⁺
実施例 50c (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 50a と同様にして実施例 49aに代えて実施例 49c (637 mg,1.69 ミリモル) から出発して調製して生成物546 mg (94%) を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.23 分
MS (ESI pos): m/z = 360 (M+H)⁺
実施例 51a (ラセミ混合物, syn)

標題化合物を実施例5aと同様にしてラセミ体の3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1,3-ジカルボン酸-3-tert-ブチルエステルに代えて実施例 41a (185.0 mg, 0.77 ミリモル) から出発して調製して生成物130 mg (71%)を得る。
HPLC-MS (方法 8): R_t = 11.34 分
MS (ESI pos): m/z = 184 (M-tBu)⁺
実施例 52a (ラセミ混合物, syn)

標題化合物を実施例8aと同様にして実施例7aに代えて実施例 51a (128 mg, 0.53 ミリモル) から出発し、HCl 水溶液に代えて10% のクエン酸水溶液を使用して調製して生成物138 mg (含量 80%, 93%)を得、更に精製しないで使用する。
HPLC-MS (方法 8): R_t = 9.71 分
MS (ESI pos): m/z = 166 (M-tBu)⁺
実施例 53a (ラセミ混合物, syn)

標題化合物を実施例 19aと同様にして実施例 18aに代えて実施例 52a (138mg, 含量 80%, 0.50 ミリモル) から出発して調製して生成物127 mg (100%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 2.00 分
MS (ESI pos): m/z = 200 (M-tBu+H)⁺
実施例 54a (ラセミ混合物, syn)

標題化合物を実施例 20aと同様にして実施例 19aに代えて実施例 53a (125mg, 0.49 ミリモル) から出発して0-40% EtOAc/シクロヘキサンを精製溶離剤として使用して調製して生成物100 mg (61%)を得る。
HPLC-MS (方法 8): R_t = 9.76 分
MS (ESI pos): m/z = 277 (M-tBu)⁺
実施例 55a (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 25aと同様にして、13a に代えて実施例 47a (450 mg, 含量 90%, 1.26 ミリモル) から出発して調製する。塩基性処理後に、遊離アミンを得る (230 mg, 82%) 。
HPLC-MS (方法 1): R_t = 0.59 分
MS (ESI pos): m/z = 222 (M+H)⁺
実施例 55b (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 55aと同様にして実施例 47aに代えて実施例 47b (310 mg, 0.97 ミリモル) から調製して生成物130 mg (61%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.70 分
MS (ESI pos): m/z = 219 (M+H)⁺
実施例 55c (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 25aと同様にして、実施例 13aに代えて実施例 47c (340 mg, 含量 90%, 1.0 ミリモル) から出発して調製して (190 mg, 80%)を得る。
HPLC-MS (方法 1): R_t = 0.73 分
MS (ESI pos): m/z = 206 (M+H)⁺
実施例 55d (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 55aと同様にして実施例 47aに代えて実施例 50b (330 mg, 1.03 ミリモル) から出発して調製して生成物200 mg (88%)を得る。
HPLC-MS (方法 1): R_t = 0.61 分
MS (ESI pos): m/z = 220 (M+H)⁺
実施例 55e (ラセミ混合物)

実施例 50a (162 mg, 0.56 ミリモル) をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を添加する。混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒を蒸発させ、粗物質を最初にSCX カートリッジ次いでRPクロマトグラフィー (溶離剤：5-40% ACN/水 ) により精製して標題化合物(100 mg, 94%)を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 0.49 分, ブロード
MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)⁺
実施例 55f (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例 25aと同様にして、実施例 50c (546 mg, 1.52 ミリモル) から出発して調製して生成物450 mg (100%) を得る。
HPLC-MS (方法 1): R_t = 0.65 分
MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)⁺
実施例 55g (ラセミ混合物, syn)

標題化合物を実施例 25aと同様にして実施例 13aに代えて実施例 54a (100 mg, 0.30 ミリモル) から出発して調製して生成物90 mg (81%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 2.01 分
MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)⁺
実施例 56a (ラセミ混合物)

2-フルオロ-5-メタンスルホニル-安息香酸 (563.0 mg, 2.58 ミリモル) 、HATU (1064 mg, 2,80 ミリモル) 及びDIPEA (1.12 ml, 6.45 ミリモル) をDMF (10 mL) 中の実施例 25k (550.0 mg, 2.15 ミリモル) に添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。揮発物を減圧で蒸発させ、得られる残渣をDCM と飽和NaHCO₃の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 12-100% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物(690 mg, 77%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 10.69 分
MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)⁺
活性化合物の例示の実施態様
実施例 1 (ジアステレオマー混合物)

実施例 9a (54 mg, 0.12 ミリモル) をマイクロウェーブ容器中でACN (2 mL) に溶解し、無水トリフルオロ酢酸 (23 μl, 0.16 ミリモル) 及び乾燥TEA (52 μl, 0.37ミリモル) を添加する。混合物をマイクロウェーブ照射下で100 ℃で20分間加熱する。無水トリフルオロ酢酸(100 μl, 0.70 ミリモル) を添加し、その混合物をマイクロウェーブ照射下で100 ℃で30分間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 DCM/MeOH 98:2) により精製して標題化合物(54 mg, 85%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 9.72 分
MS (APCI): m/z = 514 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体をキラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤：ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 12 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
78 mg の実施例 1を分離にかける。
27 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例2)及び42 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例3)を得る:。

実施例 4 (ジアステレオ異性体 1、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学) 及び実施例 5 (ジアステレオ異性体 2、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)
標題化合物の混合物を実施例 1について記載されたように、実施例 9b (73 mg, 0.17 ミリモル) から出発して調製する。54 mg のジアステレオマー混合物 (62%) を得る。
標題化合物をキラル静止相を使用するHPLCによるこのような混合物の分離により得る。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 12 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
54 mg のジアステレオマー混合物を分離にかける。
23 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例4)及び 23 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例5)を得る。

実施例 6 (ジアステレオマー混合物)

実施例 9a (54 mg, 0.12 ミリモル) をマイクロウェーブ容器中でACN (2 mL)に溶解し、無水酢酸(15 μl, 0.16 ミリモル) 及び乾燥TEA (52 μl, 0.37 ミリモル) を添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ照射下で100 ℃で20分間加熱する。乾燥TEA (100 μl, 0.71 ミリモル) を添加し、その反応混合物をマイクロウェーブ照射下で150 ℃で30分間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤：DCM/MeOH 98:2)により精製して標題化合物(38 mg, 67%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.97 分
MS (APCI): m/z = 460 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体をキラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 10 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
200 mgの実施例 6を分離にかける。
61 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例7)及び75 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例8)を得る。

実施例 9 (ジアステレオマー混合物)

乾燥ACN (2 mL)中の実施例 9a (0.055 g, 0.12 ミリモル) の溶液に、ジシクロプロピル酸無水物 (0.075 g, 90%の含量, 0.44 ミリモル；J.Org.Chem., 67, 5226-5231; 2002に記載されたように調製した) 及び乾燥TEA (0.088 mL, 0.62 ミリモル) を添加し、その混合物をマイクロウェーブ照射(100℃) 下で50分間加熱し、次いで150 ℃で更に30分間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/EtOAc 50:50から20:80まで) により精製して標題化合物(0.033 g, 54%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 10.80 分
MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体をキラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/EtOH 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
200 mgの実施例 9を分離にかける。
84 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例10) 及び78 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例11) を得る。

実施例 12 (ジアステレオマー混合物)

N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (330 mg, 1.60 ミリモル) をDCM 中の3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸 (500 mg, 3.20 ミリモル) に添加し、撹拌を室温で２日間続ける。揮発物を減圧で蒸発させ、ACN (2 mL)中の得られる残渣、実施例 9a (100 mg, 0.23 ミリモル) 及びTEA (160 μl, 0.15 ミリモル) をマイクロウェーブ照射(100℃) 下で２回の30分のサイクルにわたって加熱する。溶媒を減圧で蒸発させ、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/EtOAc 100:0から20:80まで) 続いて分取HPLC (静止相: Xterra C18 5 μm 30 x 100 mm 移動相: ACN/H₂O + NH₄COOH 5 ミリモル) により精製する。標題化合物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物 (35mg, 27%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 9.63 分
MS (APCI): m/z = 556 (M+H)⁺
実施例 13 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例12について記載されたように、実施例 9a (100 mg, 96% 含量, 0.22 ミリモル) 及び3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸に代えての3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸 (142 mg, 1.04ミリモル) を使用して調製する。80 mg (70%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.15 分
MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)⁺
実施例 14 (ジアステレオマー混合物)

実施例 10a (150 mg, 83% の含量, 0.3 ミリモル) 及び 1,1,3,3-テトラメトキシプロパン (1.5 mL)をマイクロウェーブオーブン中で175 ℃に１時間加熱する。水及びDCM をその反応混合物に添加し、有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 70-100% EtOAc/石油エーテル) により精製して標題化合物(44 mg, 33%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 9.35 分
MS (APCI): m/z = 456 (M+H)⁺
実施例 15 (ジアステレオマー混合物)

4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロ-3-ブテン-2-オン (3.0 mL)中の実施例 10a (95 mg, 0.23 ミリモル) をマイクロウェーブ照射下で70℃で５分間次いで110 ℃で５分間加熱する。揮発物を減圧で蒸発させ、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 50-80% シクロヘキサン/EtOAc) により精製して標題化合物 (100 mg, 84%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.56 分
MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 75:25; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
100 mgの実施例15を分離にかける。
45 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例16) 及び48 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例17) を得る。

実施例 18 (ジアステレオ異性体 1、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学) 及び実施例 19 (ジアステレオ異性体 2、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)
標題化合物の混合物を実施例15について記載されたように、実施例 10b (95 mg, 0.23 ミリモル) から出発して調製し、ジアステレオマー混合物 75 mg(59%)を得る。標題化合物を、キラル静止相を使用するHPLCによるこのような混合物の分離により得る。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/EtOH 75:25; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
70 mg のジアステレオマー混合物を分離にかける。
33 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例18) 及び33 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例19) を得る。

実施例 20 (ジアステレオマー混合物)

実施例 4a (19 mg, 0.061 ミリモル) 、HATU (27 mg, 0.072 ミリモル) 及びTEA (39 μl, 0.266 ミリモル) をDMF (1 mL) 中の実施例 25a (15 mg)に添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。揮発物を減圧で蒸発させ、得られる残渣をEtOAc と飽和NaHCO₃の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 50-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して標題化合物(8 mg)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.75 分
MS (APCI): m/z = 445 (M+H)⁺
実施例 21 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25b (87 mg, 95% の含量, 0.41 ミリモル) から出発し、HATUに代えてのTBTU (146 mg, 0.45 ミリモル) 及びTEA に代えてのDIPEA (354 μl, 2.067 ミリモル) を使用して調製する。140 mg (73 %)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.98 分
MS (APCI): m/z = 459 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 75:25; 流量: 10 mL/分, 温度: 25 ℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
110 mg の上記のように調製された実施例21を分離にかける。
43 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例22) 及び47 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例23) を得る。

実施例 24 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20について記載されたように、実施例 25c (180 mg, 75% 含量, 0.57ミリモル) から出発して調製する。180 mg (63 %) を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.77 分
MS (APCI): m/z = 494 (M+H)⁺
実施例 25 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20について記載されたように、実施例 25d (33 mg, 0.15 ミリモル) から出発して調製する。52 mg (72%) を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 8.48 分
MS (APCI): m/z = 475 (M+H)⁺
実施例 26 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25e (87 mg, 0.32 ミリモル) から出発し、HATUに代えてのTBTU (114 mg, 0.35 ミリモル) 及びTEA に代えてのDIPEA (275 μl, 1.607 ミリモル) を使用して調製する。102 mg (70% )を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 12.00 分
MS (ESI): m/z = 529 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度:25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
100 mg の上記のように調製された実施例26を分離にかける。
40 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例27) 及び43 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例28) を得る。

実施例 29 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20について記載されたように、実施例 25e (87 mg, 0.32 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4b (110 mg, 0.35 ミリモル) 、HATUに代えてのTBTU (114 mg, 0.35 ミリモル) 及びTEA に代えてのDIPEA (275 μl, 1.607ミリモル) を使用して調製する。104 mg (60%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 12.01 分
MS (ESI): m/z = 529 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 70:30; 流量: 12 mL/分, 温度:25℃;UV 検出: 210 nm
キラルHPLCによる分離の例:
100 mgの上記のように調製された実施例29を分離にかける。
37 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例30) 及び52 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例31) を得る。

実施例 32 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25f (13 mg, 0.063 ミリモル) から出発し、HATUに代えてのTBTU (22 mg, 0.070 ミリモル) 及びTEA に代えてのDIPEA (54 μl, 0.316 ミリモル) を使用して調製する。17 mg (58 %)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.70 分
MS (APCI): m/z = 459 (M+H)⁺
実施例 33 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25g (34 mg, 82% 含量, 0.14 ミリモル) から出発し、カップリング剤としてのTBTU (49 mg, 0.15 ミリモル) 及び塩基としてのDIPEA (119 μl, 0.69 ミリモル) を使用して調製する。21 mg (33%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 10.06 分
MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)⁺
実施例 34 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25h (64 mg, 0.31 ミリモル) から出発し、カップリング剤としてのTBTU (111 mg, 0.35 ミリモル) 及び塩基としてのDIPEA (270 μl, 1.574 ミリモル) を使用して調製する。124 mg (85% )を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.65 分
MS (APCI): m/z = 460 (M+H)⁺
実施例 35 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25h (64 mg, 0.31 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4b (103 mg, 0.33 ミリモル) 、カップリング剤としてのTBTU (111 mg, 0.35 ミリモル) 及び塩基としてのDIPEA (270 μl, 1.574 ミリモル) を使用して調製する。90 mg (62%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.63 分
MS (APCI): m/z = 460 (M+H)⁺
実施例 36 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25i (80 mg, 0.31 ミリモル) から出発し、カップリング剤としてのTBTU (111 mg, 0.35 ミリモル) 及び塩基としてのDIPEA (268 μl, 1.565 ミリモル) を使用して調製する。102 mg (63 %)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 9.14 分
MS (APCI): m/z = 514 (M+H)⁺
実施例 37 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25i (80 mg, 0.313 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例4b (98 mg, 0.31 ミリモル) 、カップリング剤としてのTBTU (111 mg, 0.35 ミリモル) 及び塩基としてのDIPEA (268 μl, 1.56 ミリモル) を使用して調製する。120 mg (74%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 9.14 分
MS (APCI): m/z = 514 (M+H)⁺
実施例 38 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20について記載されたように、実施例 25j (58 mg, 0.29 ミリモル) から出発して調製する。11 mg (8%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.14 分
MS (APCI): m/z = 460 (M+H)⁺
実施例 39 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25k (50 mg, 0.19 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4d (61 mg, 0.23 ミリモル) 及び塩基としてのDIPEA (234 μl, 1.37 ミリモル) を使用して調製する。71 mg (78%) を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 9.76 分
MS (APCI): m/z = 461 (M+H)⁺
実施例 40 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25k (50 mg, 0.19 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4e (77 mg, 0.235 ミリモル) 及び塩基としてのDIPEA (268μl, 1.565 ミリモル) を使用して調製する。75 mg (73%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.77 分
MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)⁺
実施例 41 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20について記載されたように、実施例 25l (135 mg, 0.59 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えて実施例4b (185 mg, 0.59 ミリモル) を使用して調製する。190 mg (66%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 8.31 分
MS (APCI): m/z = 486 (M+H)⁺
実施例 42 (ジアステレオ異性体 1、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学) 及び実施例 43 (ジアステレオ異性体 2、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)
標題化合物の混合物を実施例20について記載されたように、実施例 25m (100 mg) から出発し、実施例4aに代えて実施例4b (207 mg, 75% 含量, 0.498 ミリモル) を使用して調製し、145 mgを得る。単一ジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCによるこのような混合物の分離により得る。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 80:20; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
145 mgの混合物を分離にかける。
55 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例42) 及び60 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例43) を得る。

実施例 44 (単一立体異性体、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25n (35 mg, 94% 含量, 0.14 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4b (48 mg, 0.15 ミリモル) 及びカップリング剤としてのHATU (76 mg, 0.20 ミリモル) を使用して調製する。26 mg (37%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 10.74 分
MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)⁺
HPLC (キラル静止相, 方法 10): R_t = 13.704 分
実施例 45 (単一立体異性体、橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25o (35 mg, 88% 含量, 0.13 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4b (42 mg, 0.13 ミリモル) 及びカップリング剤としてのHATU (67 mg, 0.17 ミリモル) を使用して調製する。15 mg (22 %) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 10.71 分
MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)⁺
HPLC (キラル静止相、方法 10): R_t = 13.665 分
実施例 46 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20について記載されたように、実施例 25p (83 mg, 90% 含量, 0.29 ミリモル) から出発して調製する。102 mg (68%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 9.22 分
MS (APCI): m/z = 513 (M+H)⁺
単一ジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLC分離により得た。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
72 mg の実施例46を分離にかける。
25 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例47) 及び30 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例48) を得る。

実施例 49 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20について記載されたように、実施例 25p (83 mg, 90% の含量, 0.29ミリモル) から出発し、実施例4aに代えて実施例 4b (91 mg, 0.29 ミリモル) を使用して調製する。130 mg (87%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.76 分
MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)⁺
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
100 mgの実施例49を分離にかける。
40 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例50) 及び35 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例51) を得る。

実施例 52 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25q (50 mg, 90% 含量, 0.22 ミリモル) から出発し、カップリング剤としてHATU (111 mg, 0.29 ミリモル) を使用して調製する。82 mg (79 %)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 10.28 分
MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)⁺
実施例 53 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 32a (150 mg, 0.48 ミリモル) から出発し、カップリング剤としてのTBTU (164 mg, 0.51 ミリモル) 及び塩基としてのDIPEA (419 μl, 2.402 ミリモル) を使用して調製する。161 mg (64 %)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 8.92 分
MS (APCI): m/z = 523 (M+H)⁺
実施例 54 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 32b (97 mg, 0.31 ミリモル) から出発し、カップリング剤としてのTBTU (106 mg, 0.33 ミリモル) 及び塩基としてのDIPEA (271 μl, 1.553 ミリモル) を使用して調製する。108 mg (66%) を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 7.96 分
MS (ESI pos): m/z = 523 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 70:30; 流量: 12 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 228 nm
キラルHPLCによる分離の例:
78 mg の実施例54を分離にかける。
31 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例55) 及び33 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例56) を得る。

実施例 57 (ジアステレオマー混合物)

ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド (136 mg, 0.45 ミリモル) 及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (135 μL, 0.90 ミリモル)をDCM (1 mL) 中の実施例 35a (160 mg, 0.300 ミリモル) に添加する。撹拌を室温で１時間続ける。揮発物を減圧で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 60-90% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物 (90 mg, 58%) を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 8.29 分
MS (APCI): m/z = 515 (M+H)⁺
実施例 58 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例１について記載されたように、実施例 9b (73 mg, 0.17 ミリモル)から出発して調製する。54 mg (63%) を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.19 分
MS (ESI pos): m/z = 514 (M+H)⁺
実施例 59 (ジアステレオ異性体 1；橋かけ頭部における未知の絶対立体化学) 及び
実施例 60 (ジアステレオ異性体 2；橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)
実施例13のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 75:15; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
60 mg の実施例13を分離にかける。
21 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例59) 及び23 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例60) を得る。

実施例 61 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例12について記載されたように、実施例 9a (150 mg, 98% 含量, 0,34 ミリモル) 及び3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸に代えての3,3,3-トリフルオロプロピオン酸 (500 μl, 5.66 ミリモル) から合成された830mg の粗酸無水物に由来する3,3,3-トリフルオロ無水プロピオン酸(198mg, 含量 81%, 0.68 ミリモル)を使用して調製する。38 mg (21%) を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 6.81 分
MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)⁺
実施例 62 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例12について記載されたように、実施例 9a (122 mg, 98% 含量, 0.28 ミリモル) 及び3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸に代えての3-メチルオキセタン-3-カルボン酸 (300 mg, 2,58 ミリモル) から合成された3-メチルオキセタン-3-カルボン酸無水物 (450mg の粗酸無水物バッチのうちの300mg)を使用して調製する。91 mg (64%) を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 5.82 分
MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)⁺
実施例 63 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例12について記載されたように、実施例 9a (180 mg, 96% の含量, 0.40 ミリモル) 及び3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸に代えての2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸無水物 (544 mg, 4.46 ミリモルの2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸から得られたバッチの46%) を使用して調製する。76 mg (37%) を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 6.64 分
MS (ESI pos): m/z = 522 (M+H)⁺
実施例 64 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例12について記載されたように、実施例 9b (260 mg, 93% 含量, 0.55 ミリモル) 及び3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸に代えての2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸無水物 (700 mg, 5.73 ミリモルの2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸から得られたバッチの88%) を使用して調製する。160 mg (55%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.14 分
MS (APCI pos): m/z = 522 (M+H)⁺
実施例 65 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例12について記載されたように、実施例 9a (120 mg, 0.28 ミリモル) 及び3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸に代えての1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸無水物 (500 mg, 3.24 ミリモルの1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸から得られたバッチの67%) を使用して調製する。71 mg (47%) を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 7.56 分
MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 73:27; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
65 mg の実施例65を分離にかける。
21 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例66) 及び31 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例67) を得る。

実施例 68 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例12について記載されたように、実施例 9b (173 mg, 93% の含量, 0.37 ミリモル) 及び3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸に代えての1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸無水物(500 mg, 3.24 ミリモルの1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸から得られたバッチの89%)を使用して調製する。85 mg (42%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.71 分
MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
64 mg の実施例68を分離にかける。
27 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例69) 及び22 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例70) を得る。

実施例 71 (ジアステレオマー混合物)

実施例 46a (110 mg, 85% の含量, 0.21 ミリモル) をマイクロウェーブ容器中でACN (2 mL) に溶解し、無水トリフルオロ酢酸 (59 μl, 0.42 ミリモル) 及び乾燥TEA (87 μl, 0.62 ミリモル) を添加する。混合物をマイクロウェーブ照射下で100 ℃で20分間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 60-90% EtOAc/シクロヘキサン) 次いで分取HPLC (静止相: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm 移動相: ACN/H₂O + NH₄COOH 5 ミリモル) により精製して標題化合物(11 mg, 10%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 9.72 分
MS (APCI): m/z = 514 (M+H)⁺
実施例 72 (ジアステレオマー混合物)

4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロ-3-ブテン-2-オン (6.0 mL) 中の実施例 10b (95 mg, 0.23 ミリモル) をマイクロウェーブ照射下で120 ℃で60分間加熱する。揮発物を減圧で蒸発させ、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 50-80% シクロヘキサン/EtOAc) により精製して標題化合物 (70 mg, 59%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.56 分
MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)⁺
実施例 73 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例15について記載されたように、実施例10a に代えて実施例 45a (240 mg, 0.55 ミリモル) を使用して調製する。160 mg (54%) を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.79 分
MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 12 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
137 mgの実施例73を分離にかける。
53 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例74) 及び59 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例75) を得る。

実施例 76 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例15について記載されたように、実施例10a に代えて実施例 45b (125 mg, 76% 含量, 0.22 ミリモル) を使用して調製する。53 mg (45%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.79 分
MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 80:20; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
45 mg の実施例76を分離にかける。
21 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例77) 及び20 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例78) を得る。

実施例 79 (ジアステレオマー混合物)

EtOH (9.0 mL) 中の実施例 10b (450 mg, 93% の含量, 1.00 ミリモル) 及びナトリウム3-シクロプロピル-3-オキソプロプ-1-エン-1-オレート (700 mg, 5.22 ミリモル) をマイクロウェーブ照射下で120 ℃で２時間加熱する。揮発物を減圧で蒸発させ、得られる残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO₃の間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧で蒸発させて残渣を得、これを分取HPLC (静止相: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm 移動相: ACN/H₂O + NH₄COOH 5 ミリモル) により精製する。標題化合物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して残渣を得、これを更にフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 70% シクロヘキサン/EtOAc) により精製して標題化合物 (22 mg, 4%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.54 分
MS (APCI pos): m/z = 496 (M+H)⁺
実施例 80 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25r (30 mg, 0.13 ミリモル) から出発して調製する。45 mg (71 %)を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 6.50 分
MS (ESI pos): m/z = 485 (M+H)⁺
実施例 81 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25r (42 mg, 0.18 ミリモル) 及び実施例 4b (64 mg, 90% の含量, 0.18 ミリモル) から出発して調製する。53 mg (59 %) を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.23 分
MS (APCI): m/z = 485 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AS-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 90:10; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
51 mg の実施例81を分離にかける。
9 mgのジアステレオ異性体 1 (実施例82) 及び 11 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例83) を得る。

実施例 84 (ジアステレオ異性体 1；橋かけ頭部における未知の絶対立体化学) 及び
実施例 85 (ジアステレオ異性体 2；橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)
実施例36のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
68 mg の実施例36を分離にかける。
24 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例84) 及び29 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例85) を得る。

実施例 86 (ジアステレオ異性体 1；橋かけ頭部における未知の絶対立体化学) 及び
実施例 87 (ジアステレオ異性体 2；橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)
実施例37のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
84 mg の実施例37を分離にかける。
36 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例86) 及び31 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例87) を得る。

実施例 88 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25k (80 mg, 0.31 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4j (97 mg, 0.38 ミリモル) 、塩基としてのDIPEA (429 μl, 2.50 ミリモル) 及びカップリング剤としてのTBTU (151 mg, 0.47 ミリモル) を使用して調製する。32 mg (22%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 12.11 分
MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 12 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
160 mgの実施例88を分離にかける。
55 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例89) 及び62 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例90) を得る。

実施例 91 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25k (80 mg, 0.31 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4k (97 mg, 0.38 ミリモル) 、塩基としてのDIPEA (429 μl, 2.50 ミリモル) 及びカップリング剤としてのTBTU (151 mg, 0.47 ミリモル) を使用して調製する。56 mg (39%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 12.12 分
MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)⁺
実施例 92 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25k (90 mg, 0.35 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4l (138 mg, 0.42 ミリモル) 、塩基としてのDIPEA (482 μl, 2.82 ミリモル) 及びカップリング剤としてのTBTU (170 mg, 0.53 ミリモル) を使用して調製する。59 mg (32%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.81 分
MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 12 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
54 mg の実施例92を分離にかける。
25 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例93) 及び35 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例94) を得る。

実施例 95 (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25k (70 mg, 0.27 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えて実施例 4h (75 mg, 0.27 ミリモル) を使用して調製する。110 mg (85%) を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 7.54 分
MS (ESI pos): m/z = 474 (M+H)⁺
実施例 96 (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25k (100 mg, 0.39 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4f (126 mg, 80% の含量, 0.39 ミリモル) 及び塩基としてのDIPEA (204 μl, 1.17 ミリモル) を使用して調製する。116 mg (65%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 6.85 分
MS (ESI pos): m/z = 460 (M+H)⁺
標題化合物の鏡像体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
116 mgの実施例96を分離にかける。
46 mg の鏡像体 1 (実施例97) 及び44 mg の鏡像体 2 (実施例98) を得る。

実施例 99 (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25k (80 mg, 0.31 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4n (97 mg, 0.38 ミリモル) 、塩基としてのDIPEA (429 μl, 2.50 ミリモル) 及びカップリング剤としてのTBTU (151 mg, 0.47 ミリモル) を使用して調製する。23 mg (16%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.27 分
MS (ESI pos): m/z = 472 (M+H)⁺
実施例 100 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25k (18 mg, 0.07 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えての実施例 4g (20 mg, 0.07 ミリモル) 、塩基としてのDIPEA (73 mg, 0.56 ミリモル) 及びカップリング剤としてのTBTU (29 mg, 0.09 ミリモル) を使用して調製する。12 mg (34%) を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 8.21 分
MS (ESI pos): m/z = 503 (M+H)⁺
実施例 101 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25m (100 mg, 0.50 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えて実施例 4b (207 mg, 75% 含量, 0.50 ミリモル) を使用して調製する。145 mg (64%)を得る。
HPLC-MS (方法 5): R_t = 7.60 分
MS (APCI): m/z = 460 (M+H)⁺
実施例 102 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25p (16 mg, 0.46 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えて実施例 4e (149 mg, 0.46 ミリモル) を使用して調製する。208 mg (87%)を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 7.79 分
MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
62 mg の実施例102 を分離にかける。
20 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例103)及び30 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例104)を得る。

実施例 105 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25p (70 mg, 0.27 ミリモル) から出発し、実施例4aに代えて実施例 4l (87 mg, 0.27 ミリモル) を使用して調製する。71 mg (49%)を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 7.82 分
MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: アギレント 1100; カラム: ダイセル・キラルパック OJ-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 80:20; 流量: 12 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
60 mg の実施例105 を分離にかける。
24 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例106)及び27 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例107)を得る。

実施例 108 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25u (50 mg, 0.25 ミリモル) から出発し、実施例 4a (78 mg, 0.25 ミリモル) を使用して調製する。6 mg (5%)を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 5.86 分
MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)⁺
実施例 109 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして、実施例 25v (30 mg, 0.12 ミリモル) から出発し、実施例 4a (37 mg, 0.12 ミリモル) を使用して調製する。57 mg (94%)を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 6.86 分
MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)⁺
実施例 110 (ラセミ混合物)

TEA (70μL, 0.53 ミリモル) を無水 DCM (4ml) 中の実施例 25w (90 mg, 0.35 ミリモル) の懸濁液に添加し、30分間撹拌した後、実施例 4f (100 mg, 0.39 ミリモル) 、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 (74.5 mg, 0.39 ミリモル)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (4.78 mg, 0.04 ミリモル) を添加し、その混合物を一夜撹拌する。水を添加し、相を分離し、次いで有機層を10% のNaHCO₃水溶液で洗浄し、相分離機カートリッジで乾燥させ、溶媒を減圧で除く。粗生成物を分取HPLC (静止相: Xterra C18 5 μm 30 x 100 mm 移動相: ACN/H₂O + NH₄COOH 5 ミリモル) により精製して生成物71mg (43%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.42 分
MS (APCI pos): m/z = 459 (M+H)⁺
標題化合物の鏡像体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
56 mg の上記のように調製された実施例110 を分離にかける。
25 mg の鏡像体 1 (実施例111)及び24 mg の鏡像体 2 (実施例112)を得る。

実施例 113 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例110 と同様にして、実施例4fに代えて実施例 4b (81 mg, 0.26 ミリモル) から出発して調製して標題化合物(59 mg, 48%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.63 分
MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 80:20; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
40 mg の上記のように調製された実施例113 を分離にかける。
17 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例114)及び19 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例115)を得る。

実施例 116 (ジアステレオマー混合物)

N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 (110 mg, 0.57 ミリモル) をTHF/DMF 混合物中の実施例 55a (110 mg, 0.50 ミリモル) 、実施例 4a (159 mg, 0.51 ミリモル) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (10 mg, 0.07 ミリモル) の撹拌混合物に添加する。18時間撹拌した後、その混合物を水に注ぎ、EtOAc で抽出する。有機層を分離し、5%のNaHCO₃水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をSiフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 EtOAc/n-ヘキサン/MeOH 80:20:1) により精製して標題化合物(200 mg, 78%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.00 分
MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 80:20; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
120 mgの上記のように調製された実施例116 を分離にかける。
50 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例117)及び54 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例118)を得る。

実施例 119 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例116 と同様にして、実施例4aに代えて実施例 4b (158.7 mg, 0.51 ミリモル) から出発して調製して生成物180 mg (70%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.23 分
MS (APCI pos): m/z = 516 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 80:20; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
70 mg の上記のように調製された実施例119 を分離にかける。
31 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例120)及び29 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例121)を得る。

実施例 122 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例116 と同様にして実施例55a に代えての55d (90 mg, 0.41 ミリモル) 及び実施例4aに代えての実施例 4b (131 mg, 0.42 ミリモル) 並びにSi-フラッシュクロマトグラフィーのための溶離剤としてのEtOAc/n-ヘキサン/MeOH 70:30:から出発して調製して生成物150 mg (71%) を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.20 分
MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 75:25; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
110 mgの上記のように調製された実施例122 を分離にかける。
49 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例123)及び50 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例124)を得る。

実施例 125 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例116 と同様にして実施例55a に代えての実施例 55d (90 mg, 0.41 ミリモル) 及びSi-フラッシュクロマトグラフィーのための溶離剤としての EtOAc/n-ヘキサン/MeOH 70:30:1から出発して調製して生成物140 mg (66%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.22 分
MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
100 mgの上記のように調製された実施例125 を分離にかける。
39 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例126)及び45 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例127)を得る。

実施例 128 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例116 と同様にして実施例55a に代えての実施例 55b (50 mg, 0.23 ミリモル) 、実施例4aに代えての実施例 4b (73.2 mg, 0.23 ミリモル) 及びSi-フラッシュクロマトグラフィーのための溶離剤としてのEtOAc/n-ヘキサン/MeOH 70:30:1から出発して調製して生成物90 mg (77%) を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.68 分
MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度:25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
70 mg の上記のように調製された実施例128 を分離にかける。
28 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例129)及び24 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例130)を得る。

実施例 131 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例116 と同様にして実施例55a に代えての実施例 55b (50 mg, 0.23 ミリモル) 及びSi-フラッシュクロマトグラフィーのための溶離剤としての EtOAc/n-ヘキサン/MeOH 70:30:1から出発して調製して生成物75 mg (64%) を得る。
HPLC-MS (方法 2): R_t = 1.14 分
MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 80:20; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
75 mg の上記のように調製された実施例131 を分離にかける。
32 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例132) 及び30 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例133)を得る。

実施例 134 (ジアステレオマー混合物)

DIPEA (0.15 ml, 0.88 ミリモル) をDMF 中の実施例 55c (90 mg, 0.37 ミリモル) 及び実施例 4a (140 mg, 0.45 ミリモル) の撹拌溶液に添加し、10分後に、HATU (190 mg, 0.50 ミリモル) を添加し、その反応液を18時間撹拌する。その反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機層を分離し、5% のNaHCO₃水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮する。粗物質を溶離剤としてEtOAc/n-ヘキサン/MeOH 60:40:1を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物 (130 mg, 70%) を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.19 分
MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)⁺
実施例 135 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例134 と同様にして実施例4aに代えて実施例 4b (140 mg, 0.45 ミリモル) から出発して調製して生成物140 mg (76%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.17 分
MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)⁺
実施例 136 (ジアステレオ異性体 1；橋かけ頭部における未知の絶対立体化学) 及び実施例 137 (ジアステレオ異性体 2；橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)
標題化合物の混合物を実施例110 と同様にして実施例4fに代えての実施例 4a (81mg, 0.26 ミリモル) 及び実施例 25w (60 mg, 0.24 ミリモル) から出発して調製して標題化合物(45 mg, 37%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.63 分
MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)⁺
ジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 75:25; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
38 mg の上記のように調製されたジアステレオマー混合物を分離にかける。
17 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例136) 及び18 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例137)を得る。

実施例 138 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして実施例4aに代えての実施例 4m (121.0 mg, 0.42 ミリモル) 、実施例25a に代えての実施例 25k (80.0 mg, 0.31 ミリモル) 及びTEA に代えてのDIPEA (0.18 ml, 1.06 ミリモル) から出発して調製して生成物118 mg (77%) を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 10.15 分
MS (ESI pos): m/z = 488 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度:25℃;UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
110 mgの上記のように調製された実施例138 を分離にかける。
53 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例139)及び54 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例140)を得る。

実施例 141 (ラセミ混合物)

カリウム tert-ブトキシド (44.2 mg, 0.39 ミリモル) を、窒素雰囲気下で、無水THF (2 ml)中の実施例 56a (150 mg, 0.36 ミリモル) 及び1-(3-トリフルオロメチル)ピラゾール (58.4 mg, 0.43 ミリモル) の溶液に添加し、次いでその反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧で濃縮し、次いで残渣をDCM と10% のクエン酸水溶液の間に分配し、有機層を相分離機カートリッジで分離し、減圧で濃縮する。
粗物質を溶離剤としてACN/水 20-100%を使用するRP-フラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(87 mg, 45%)を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 7.88 分
MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)⁺
実施例 142 (単一鏡像体；橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)

標題化合物を実施例20と同様にして実施例25a に代えての実施例 25x (54 mg, 0.18 ミリモル) 、実施例4aに代えての実施例 4f (65 mg, 含量 80%, 0.20 ミリモル) 及び精製溶離剤としての10-100% EtOAc/シクロヘキサンから出発して調製して生成物60 mg (66%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.21 分
MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)⁺
実施例 143 (ジアステレオ異性体 1；橋かけ頭部における未知の絶対立体化学) 及び実施例 144 (ジアステレオ異性体 2；橋かけ頭部における未知の絶対立体化学)
標題化合物の混合物を実施例20と同様にして実施例 4a (75.0 mg, 0.24 ミリモル) 、実施例25a に代えての実施例 25y (55.0 mg, 0.24 ミリモル) 及びTEA に代えてのDIPEA (0.21 ml, 1.20 ミリモル) から出発して調製して生成物85 mg (含量 88%, 64%)を得る。
ジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 70:30; 流量: 15 mL/分, 温度:25℃;UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
85 mg の上記のように調製されたジアステレオマー混合物を分離にかける。
28 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例143)及び34 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例144)を得る。

実施例 145 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして実施例4aに代えての実施例 4b (75.0 mg, 0.24 ミリモル) 、実施例25a に代えての実施例 25y (55.0 mg, 0.24 ミリモル) 及びTEA に代えてのDIPEA (0.21 ml, 1.20 ミリモル) から出発して調製して生成物68 mg (58%)を得る。
HPLC-MS (方法 7): R_t = 6.58 分
MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)⁺
実施例 146 (ジアステレオマー混合物)

HATU (109 mg, 0.29 ミリモル) 及びDIPEA (49 μl, 0.29 ミリモル) を無水DMF 3ml中の実施例 4b (90 mg, 0.29 ミリモル) の溶液に添加し、その反応混合物を30分間撹拌し、無水DMF 3mlに溶解された実施例 55e (50 mg, 0.26 ミリモル) を添加し、得られる混合物を一夜撹拌する。EtOAc 及び水を添加し、相を分離し、次いで有機層を0.5M HCl、10% のNaHCO₃水溶液、食塩水で洗浄し、相分離機カートリッジで乾燥させ、減圧で濃縮する。残渣をSiフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 20-100% EtOAc/シクロヘキサン) により精製して標題化合物(36.5 mg, 29%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 5.28 分
MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)⁺
実施例 147 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例146 と同様にして、実施例4bに代えて実施例 4a (90 mg, 0.29 ミリモル) から出発して調製して生成物41 mg (32%) を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 5.28 分
MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)⁺
実施例 148 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例146 と同様にして、実施例 4b (80 mg, 0.28 ミリモル) 、実施例55eに代えての実施例 55f (83 mg, 0.28ミリモル) 、DIPEA (0.096 ml, 0.56 ミリモル) 、HATU (107 mg, 0.28 ミリモル) から出発して調製して生成物102 mg (72%) を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.05 分
MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 75:25; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
75 mg の上記のように調製された実施例148 を分離にかける。
33 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例149)及び35 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例150)を得る。

実施例 151 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例148 と同様にして、実施例4bに代えて実施例 4a (80 mg, 0.28 ミリモル) から出発して調製して生成物100 mg (71%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.03 分
MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオ異性体を、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 75:25; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
75 mg の上記のように調製された実施例151 を分離にかける。
30 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例152)及び34 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例153)を得る。

実施例 154 (ラセミ混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして実施例4aに代えての実施例 4f (58 mg, 0.22 ミリモル) 、実施例25a に代えての実施例 25z (63 mg, 0.21 ミリモル) 及びDME に代えての無水ACN (2 ml)から出発して調製する。粗物質を溶離剤として20-100% ACN/水を使用するRP-フラッシュクロマトグラフィー次いで溶離剤として20-100% EtOAc/ シクロヘキサンを使用するSi-フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物15 mg (14%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.50 分
MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)⁺
実施例 155 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして実施例 4a (70 mg, 0.22 ミリモル) 、実施例25aに代えての実施例 25z (63 mg, 0.21 ミリモル) 及びDMF に代えての無水 ACN (2 ml)から出発して調製する。粗物質を溶離剤として20-100% ACN/水を使用するRP-フラッシュクロマトグラフィー次いで溶離剤として20-100% EtOAc/ シクロヘキサンを使用するSi-フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物30 mg (25%)を得る。
HPLC-MS (方法 6): R_t = 11.91 分
MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)⁺
実施例 156 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして実施例4aに代えての実施例 4b (70mg, 0.22 ミリモル) 、実施例25a に代えての実施例 25z (63 mg, 0.21 ミリモル) 及びDMF に代えての無水ACN (2ml) から出発して調製する。粗物質を溶離剤として20-100% ACN/水を使用するRP-フラッシュクロマトグラフィー次いで溶離剤として20-100% EtOAc/ シクロヘキサンを使用するSi-フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物26 mg (22%) を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.67 分
MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)⁺
実施例 157 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20と同様にして実施例 4a (110 mg, 0.35 ミリモル) 、実施例25aに代えての実施例 55g (79 mg, 0.29 ミリモル) 、TEA に代えてのDIPEA (153μl, 0.88 ミリモル) から出発して調製し、溶離剤として20-100% ACN/水を使用するRP-フラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物115 mg (74%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 7.07 分
MS (APCI pos): m/z = 528 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/IPA 75:25; 流量: 15 mL/分, 温度: 25℃;UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
110 mgの上記のように調製された実施例157 を分離にかける。
50 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例158)及び53 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例159)を得る。

実施例 160 (ジアステレオマー混合物)

標題化合物を実施例20について記載されたように、実施例25a に代えての実施例 25za (22 mg, 0.08 ミリモル) 及び実施例4aに代えての実施例 4b (25.6 mg, 0.08 ミリモル) から出発して調製して4.5 mg (10 %)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.88 分
MS (APCI): m/z = 527 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック AD-H, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 85:15; 流量: 15 mL/分, 温度:25℃;UV 検出: 210 nm
キラルHPLCによる分離の例:
60 mg の上記のように調製された実施例160 を分離にかける。
19 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例161)及び17 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例162)を得る。

実施例 163 (ジアステレオマー混合物)

HATU (100 mg, 0.26 ミリモル) 及び DIPEA (120 μl, 0.69 ミリモル) を無水ACN 3ml中の実施例 4a (80 mg, 0.26 ミリモル) の溶液に添加し、その反応混合物を15分間撹拌し、実施例 25za (62 mg, 0.23 ミリモル) を添加し、得られる混合物を一夜撹拌する。その反応混合物を塩基性アルミナパッドで濾過し、減圧で濃縮し、Siフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 0-100% EtOAc/シクロヘキサン) 次いでRPフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤 20-100 ACN/水) により精製して標題化合物(63.8 mg, 53%)を得る。
HPLC-MS (方法 7a): R_t = 6.80 分
MS (APCI): m/z = 527 (M+H)⁺
標題化合物のジアステレオマーを、キラル静止相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC 装置型式: ウォーターズ600 ポンプ; カラム: ダイセル・キラルパック IA, 5.0 μm, 250 mm x 20 mm; 方法: 溶離剤ヘキサン/ IPA 85:15; 流量: 12 mL/分, 温度: 25℃; UV 検出: 230 nm
キラルHPLCによる分離の例:
54 mg の上記のように調製された実施例163 を分離にかける。
24 mg のジアステレオ異性体 1 (実施例164)及び26 mg のジアステレオ異性体 2 (実施例165)を得る。

Claims

一般式 (I)

(I)
の化合物又はその塩。
［式中、
R¹は
a)Ｏ、Ｎ及びS(O)_r の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有する、５員又は６員単環式ヘテロアリール、
b)Ｏ、Ｎ及びS(O)_r の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する、５員又は６員単環式部分飽和ヘテロシクロアルキル、及び
c) Ｏ、Ｎ及びS(O)_r の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する、９員又は10員二環式ヘテロアリールの群から選ばれ、
この場合、ｒは０、１又は２であり、
前記群a)、b)及びc)の夫々はC_1-4-アルキル- 、C_1-4-アルキル-O- 、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、C_3-6-シクロアルキル- 及びC_3-6-シクロアルキル-O- の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、また置換基が窒素環原子に結合されている場合には、前記置換基がC_1-4-アルキル- 、C_1-4-アルキル-CO-、C_3-6-シクロアルキル- 及びC_3-6-シクロアルキル-CO-の群から選ばれ、
また、前記C_1-4-アルキル- 、C_1-4-アルキル-O- 、C_1-4-アルキル-CO-、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、C_3-6-シクロアルキル- 、C_3-6-シクロアルキル-CO-又はC_3-6-シクロアルキル-O- 置換基の夫々はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F及び-CN の群から独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R²は水素、C_1-4-アルキル- 、C_1-4-アルキル-O- 、-CN 及びC_3-6-シクロアルキル- の群から選ばれ、
前記C_1-4-アルキル- 基、C_1-4-アルキル-O- 基及びC_3-6-シクロアルキル- 基の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R³はC_1-6-アルキル-O- 、C_3-6-シクロアルキル-O- 、モルホリノ、ピラゾリル及び４〜７員単環式ヘテロシクロアルキル-O- （環員として１個の酸素原子そして任意でＯ、Ｎ及びS(O)_s （式中、s = ０、１又は２）の群から独立に選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を有する）の群から選ばれ、
前記C_1-6-アルキル-O- 及び前記C_3-6-シクロアルキル-O- はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 、-CN 、C_1-4-アルキル- 、C_3-6-シクロアルキル- 、C_1-6-アルキル-O-及びC_3-6-シクロアルキル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R⁴は水素であり、又は
R³及びR⁴はそれらが結合されているフェニル基の環原子と一緒に４員、５員又は６員単環式、部分飽和ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成してもよく、これらの夫々がＯ、Ｎ及びS(O)_s （式中、s = ０、１又は２）の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有し、この場合、R³が一般式 (I)中で結合されている前記フェニル基の環炭素原子に直接結合されている１個の環酸素原子がある必要があり、
前記ヘテロシクロアルキル基はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 、-CN,、C_1-4-アルキル- 、C_3-6-シクロアルキル- 、C_1-6-アルキル-O- 、C_3-6-シクロアルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 及びテトラヒドロピラニル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R⁵は水素であり、
R⁶は水素、C_1-4-アルキル-SO₂- 、C_3-6-シクロアルキル-SO₂- 及び-CN の群から選ばれ、
R⁷は水素であり、又は
a) R⁶ 及びR⁷又はb) R⁶ 及びR⁵ の対の一つはそれらが結合されているフェニル基の環原子と一緒に、Ｏ、Ｎ及びS(O)_u（式中、u = ０、１又は２）の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する５員又は６員、部分飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、R⁶が一般式 (I)中で結合されている前記フェニル基の環炭素原子に直接結合されている１個の-SO₂- 員がある必要があり、
前記ヘテロシクロアルキル基はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 、-CN 、C_1-4-アルキル- 、C_1-6-アルキル-O- 及びC_3-6-シクロアルキル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、又は
a) R⁶ 及びR⁷又はb) R⁶ 及びR⁵ の対の一つはそれらが結合されているフェニル基の環原子と一緒に、Ｏ、Ｎ及びS(O)_u（式中、u = ０、１又は２）の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する部分飽和単環式ヘテロシクロアルキル基を形成し、R⁶が一般式 (I)中で結合されている前記フェニル基の環炭素原子に直接結合されている１個の-SO₂- 員がある必要があり、
前記ヘテロシクロアルキル基はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び- C_1-4-アルキル- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
R¹がＯ、Ｎ又はＳの群から独立に選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する、５員又は６員単環式ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールがC_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル- 、シクロブチル- 、シクロプロピル-O- 及びシクロブチル-O- の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、また置換基が窒素環原子に結合されている場合には、前記置換基がC_1-2-アルキル- 及びC_1-2-アルキル-CO-の群から選ばれ、
また、前記C_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、C_1-2-アルキル-CO-、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル- 、シクロブチル、又はシクロプロピル-O- 又はシクロブチル-O- 置換基の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
R²が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-CN 及びシクロプロピルの群から選ばれ、
前記群の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R³がC_1-6-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- の群から選ばれ、前記C_1-6-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- はフルオロ、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CN 、C_1-4-アルキル及びC_1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R⁴が水素であり、又は
R³及びR⁴はそれらが結合されているフェニル基の環原子と一緒に１個又は２個の酸素原子を有する４員、５員又は６員単環式、部分飽和ヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、この場合、１個の環酸素原子はR³が一般式 (I)中で結合されている前記フェニル基の環炭素原子に直接結合されており、
前記ヘテロシクロアルキル基はフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 、-CN 、C_1-3-アルキル- 、シクロプロピル- 、C_1-3-アルキル-O- 及びシクロプロピル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R⁵が水素であり、
R⁶が水素、C_1-4-アルキル -SO₂-、C_3-6-シクロアルキル -SO₂-及び-CN の群から選ばれ、
R⁷が水素である、請求項１記載の化合物。
R¹がオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルの群から選ばれる５員又は６員単環式ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールがC_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、シクロプロピル- 及びシクロプロピル-O- の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、またそれが窒素環原子の置換基である場合には、前記置換基がC_1-2-アルキル- 及びC_1-2-アルキル-CO-の群から選ばれ、
また、前記C_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、C_1-2-アルキル-CO-、シクロプロピル- 又はシクロプロピル-O- 置換基の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
R²が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-CN 及びシクロプロピルの群から選ばれ、
前記群の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R³がC_1-6-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- の群から選ばれ、前記C_1-6-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- はフルオロ、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CN 、C_1-4-アルキル及びC_1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R⁴が水素であり、又は
R³及びR⁴はそれらが結合されているフェニル基の環原子と一緒にオキセタン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラン基又はジオキソラン基を形成してもよく、１個の酸素原子はR³が一般式 (I)中で結合されている前記フェニル基の環炭素原子に直接結合されており、
前記オキセタン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラン基又はジオキソラン基は、フルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 、-CN 、C_1-3-アルキル- 、シクロプロピル- 、C_1-3-アルキル-O 及びシクロプロピル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R⁵が水素であり、
R⁶が水素、C_1-4-アルキル -SO₂- 、C_3-6-シクロアルキル -SO₂- 及び-CN の群から選ばれ、
R⁷が水素である、請求項１記載の化合物。
R¹がオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルの群から選ばれる５員又は６員単環式ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールがC_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、シクロプロピル- 、シクロプロピル-O- の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、またそれが窒素環原子の置換基である場合には、C_1-2-アルキル- 及びC_1-2-アルキル-CO-の群から選ばれ、
また、前記C_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、C_1-2-アルキル-CO-、シクロプロピル- 又はシクロプロピル-O- 置換基の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
R²が水素又はメチルであり、
R³がC_1-6-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- の群から選ばれ、前記C_1-6-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- がフルオロ、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CN 、C_1-4-アルキル及びC_1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R⁴が水素であり、又は
R³及びR⁴はそれらが結合されているフェニル基の環原子と一緒にオキセタン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラン基又はジオキソラン基を形成してもよく、１個の酸素原子はR³が一般式 (I)中で結合されている前記フェニル基の環炭素原子に直接結合されており、
前記オキセタン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラン基又はジオキソラン基は、フルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 、-CN 、C_1-3-アルキル- 、シクロプロピル- 、C_1-3-アルキル-O- 及びシクロプロピル-O- の群から独立に選ばれた１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
R⁵が水素であり、
R⁶がC_1-4-アルキル -SO₂- 及び-CN の群から選ばれ、
R⁷が水素である、請求項１記載の化合物。
R¹がオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルの群から選ばれる５員又は６員単環式ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールがC_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、シクロプロピル- 、シクロプロピル-O- の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、また置換基が窒素環原子に結合されている場合には、前記置換基がC_1-2-アルキル- 及びC_1-2-アルキル-CO-の群から選ばれ、
また、前記C_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、C_1-2-アルキル-CO-、シクロプロピル- 又はシクロプロピル-O- 置換基の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
R²が水素又はメチルであり、
R³がC_1-3-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- の群から選ばれ、前記C_1-3-アルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフラニル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- がフルオロ及び-CF₃の群から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R⁴が水素であり、
R⁵が水素であり、
R⁶がC_1-4-アルキル -SO₂- 及び-CN の群から選ばれ、
R⁷が水素である、請求項１記載の化合物。
R¹がオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルの群から選ばれる５員又は６員単環式ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールがC_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、シクロプロピル- 、シクロプロピル-O- の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、また置換基が窒素環原子に結合されている場合には、前記置換基がC_1-2-アルキル- 及びC_1-2-アルキル-CO-の群から選ばれ、
また、前記C_1-2-アルキル- 、C_1-2-アルキル-O- 、C_1-2-アルキル-CO-、シクロプロピル- 又はシクロプロピル-O- 置換基の夫々がフルオロ、-CF₃、-CHF₂ 、-CH₂F 及び-CN の群から独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、
R²が水素であり、
R³がR-1,1,1-トリフルオロ-2-エトキシ及びS-1,1,1-トリフルオロ-2-エトキシの群から選ばれ、
R⁴が水素であり、
R⁵が水素であり、
R⁶がC_1-4-アルキル-SO₂- 及び-CN の群から選ばれ、
R⁷が水素である、請求項１記載の化合物。
R¹においてR-配置かつR³においてR-配置を有する、上に列挙した各化合物のジアステレオマー、
R¹においてS-配置かつR³においてS-配置を有する、上に列挙した各化合物のジアステレオマー、
R¹においてR-配置かつR³においてS-配置を有する、上に列挙した各化合物のジアステレオマー、
R¹においてS-配置かつR³においてR-配置を有する、上に列挙した各化合物のジアステレオマー、並びに
これらのジアステレオマーの混合物の群から選ばれた請求項１記載の化合物。
R¹における絶対配置がＲである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
R¹における絶対配置がＳである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
化合物が塩の形態である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
化合物が溶媒和物の形態である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
薬物中における使用又は薬物としての使用のための請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物であって、薬物の使用又は薬物が、
(a) CNS 疾患の治療（その治療がGlyT1 の抑制により得られる）のため、
(b) GlyT1 の抑制により得られる疾患の治療のため、
(c) 統合失調症の陽性症候及び陰性症候、精神病並びに統合失調症、アルツハイマー病、及び精神障害と関連する認知障害からなる群から選ばれた症状の治療、改善又は予防のため、
(d) アルツハイマー病又はアルツハイマー病と関連する認知障害の治療のため、
(e) 統合失調症又は統合失調症と関連する認知障害の治療のため、
(f) 精神病の治療のため
の治療方法又は予防方法のためである、化合物。
請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物又は薬物。
請求項１２記載の薬物の製造のための請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
(a) 請求項１２の(a)又は(b)又は(c)又は(d)又は(e)又は(f)に記載の疾患又は症状の治療措置に有用であり、又は、
(b) 請求項１２の(a)又は(b)又は(c)又は(d)又は(e)又は(f)に記載の症状又は疾患の予防措置に有用であり、又は、
(c) 請求項１２の(a)又は(b)又は(c)又は(d)又は(e)又は(f)に記載の症状又は疾患の治療のための薬物の製造に有用である、
請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物と別の活性薬剤との組み合わせ。
一般式(II)、(III) 、(IV)、(V) 又は(VI)：

の化合物。
［これらの独立の式の夫々において、
R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、及びR⁷は請求項１から９のいずれかに記載の意味を有し、
R⁸はC_1-4 アルキル-O-（フルオロ、クロロ、ブロモ、-CN 、C_1-4 アルキル-O-、C_1-4 アルキル- 、フェニル及びベンジルの群から互いに独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）であり、フェニル及びベンジルはフルオロ、クロロ、ブロモ、-CN 、C_1-4 アルキル-O-、C_1-4 アルキル- の群から互いに独立に選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
PGはアミノ官能基の保護基である］
患者に治療活性量の請求項１から１１のいずれか１項以上に記載の化合物を投与することを含む、前記患者における請求項１１記載の疾患又は症状を治療するための方法。