BR112014001642B1 - Fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il-metanonas, seu uso, composição farmacêutica ou medicamento e combinação - Google Patents

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Abstract

FENIL-3-AZA-BICICLO[3.1.0]HEX-3-IL-METANONAS E USO DAS MESMAS COMO MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se a fenil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il-metanonas substituídas de fórmula geral (I) (I) em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm as definições descritas neste relatório ou sais dos mesmos, de preferência sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A invenção refere-se ainda à produção dos referidos compostos, a composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a fórmula geral (I), e ao uso dos referidos compostos para o tratamento de várias condições tais como condições concernentes a sintomas positivos e negativos de esquizofrenia assim como enfraquecimentos cognitivos associados à esquizofrenia, mal de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Os compostos da invenção apresentam propriedades inibitórias do transportador-1 da glicina (GlyT1).

Description

[0001] A presente invenção refere-se a fenil-3-aza-biciclo- [3.1.0]hex-3-il-metanonas substituídas de fórmula geral (I)
Figure img0001
em que
[0002] R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são aqueles descritos neste relatório ou sais dos mesmos, de preferência um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0003] A invenção refere-se ainda à produção dos referidos com postos ativos, a composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a fórmula geral (I), e ao uso dos referidos compostos ativos para o tratamento de várias condições tais como condições concernentes a sintomas positivos e negativos de esquizofrenia assim como enfraquecimentos cognitivos associados à esquizofrenia, mal de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos.
[0004] Os compostos da invenção de acordo com a fórmula geral (1) mostram propriedades inibitórias do transportador-1 da glicina (GlyT1).
[0005] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a inter mediários para a produção dos compostos farmaceuticamente ativos da invenção.
Antecedentes da Invenção
[0006] Um panorama geral do papel de inibidores do transporta- dor-1 da glicina (GlyT1) para o tratamento de doenças pode ser visto por exemplo no documento WO2010/086251. Este papel de inibidores do transportador-1 da glicina (GlyT1) também se aplica à presente invenção. Na seção a seguir, que está impressa em intálico, as páginas 1 a 4 do documento WO2010/086251 serão citadas em partes, literalmente ou com modificações e em que considerado apropriado outros detalhes, que são conhecidos na literatura, são adicionados, a fim de mostrar informações dos antecedentes do estado da técnica para a presente invenção:
[0007] Esquizofrenia é uma doença psiquiátrica progressiva e de vastadora caracterizada por sintomas positivos episódicos tais como delírios, alucinações, distúrbios de raciocínio e psicose e sintomas negativos persistentes tais como ausência de afeto, atenção enfraquecida e isolamento social, e enfraquecimentos cognitivos (Lewis DA & Lieberman JA, 2000, Neuron, 28: 325-33). Por décadas as pesquisas concentraram-se na hipótese de "hiperatividade dopaminérgica" peractivity" que levou a intervenções terapêuticas envolvendo o bloqueio do sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ & Aubrey KR., 2001, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518; Nakazato A & Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98). No entanto, esta abordagem farmacológica não trata de forma efetiva os sintomas negativos e cognitivos que são os melhores preditores do resultado funcional (Sharma T., 1999, Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51).
[0008] Um modelo complementar de esquizofrenia foi proposto em meados dos anos 1960 baseado na ação psicotomimética causada pelo bloqueio do sistema glutamato por compostos como fenciclidina (PCP) e agentes relacionados (por exemplo cetamina) que são anta- gonistyas não-competitivos do receptor de glutamato N-metil-D- aspartato (NMDA). Curiosamente em voluntários saudáveis, a ação psicotomimética induzida pela PCP incorpora sintomas positivos e ne- gativos assim como disfunção cognitiva, por conseguinte parecendo- se bastante com esquizofrenia nos pacientes (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45:668-679; vide também Jentsch & Roth, 1999, Neu-ropsychopharmacology 20:201-225. Portanto, o aumento da neuro- transmissão do receptor de NMDA no sistema nervoso central oferece uma oportunidade para o desenvolvimento de novas abordagens de tratamento para a esquizofrenia e também outras doenças neurológicas e psiquiáticas relacionadas com o receptor de NMDA e/ou com a função glutamatérgica. O receptor de NMDA é um canal iônico com acesso para ligandos composto de uma combinação de duas subuni- dades NR1 e duas subunidades NR2 e requer a ligação concomitante de glutamato à subunidade NR2 e glicina como um coagonista na su- bunidade NR1 para ser ativado (Johnson & Ascher, 1987, Nature 325:529-531). Embora o glutamato seja liberado de uma maneira dependente da atividade dos terminais sinápticos, a glicina está aparen-temente presente em um nível mais constante e parece modu- lar/controlar o receptor em termos de sua resposta ao glutamato. Uma das maneiras mais eficazes para controlar as concentrações sinápti- cas de neurotransmissor é influenciar sua reabsorção nas sinpases. Em áreas do cérebro anterior como o córtex prefrontal e frontal, o hipocampo, o estriado e o tálamo, já foi mostrado que a glicina é necessária para a atividade do receptor de NMDA glutamatérgico e para modular a neurotransmissão excitatória dependente do receptor de NMDA (Johnson & Ascher, 1987, Nature 325: 529-531; Danysz & Parsons, 1998, Pharmacol. Rev. 50: 597-664). A capacidade da glicina para modular a neurotransmissão mediada pelo receptor de NMDA sugere que a manipulação farmacológica de glicina sináptica pode se mostrar eficaz no tratamento de condições envolvendo uma hipofun- ção do receptor de NMDA tal como esquizofrenia. Portanto, uma estratégia para melhorar a atividade do receptor de NMDA é elevar a con- centração de glicina no microambiente local dos receptores de NMDA sináptico pela inibição do GlyT1 (Bergeron R. et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:15730-15734). Na verdade, estudos clínicos com agonistas diretos do sítio da glicina D-serina e um inibidor de GlyT1 protótipo, sarcosina, que aumenta a glicina na fenda sináptica, demonstraram alguma eficácia para o tratamento de sintomas negativos e, em menor grau, de sintomas positivos e cognitivos da esquizofrenia (Tsai et al., 2004, Biol. Psychiatry 44:1081-1089; Lane et al., 2005, Biol. Psychiatry 63:9-12). Recentemente, foi reportada a eficácia clínica para os sintomas negativos em pacientes esquizofrênicos para o inibidor do GlyT1 RG1678 testado em um ensaio clínico fase II como um tratamento adjunto aos antipsicóticos comercializados (Umbricht et al., 2011, Schizophr. Bull. 37(Suppl,1):324).
[0009] A eficácia em vários modelos/testes com animais para os sintomas positivos e negativos de esquizofrenia assim em várias tarefas de memória já foi reportada na literatura para diferentes inibidores do GlyT1. Em detalhes, os inibidores seletivos de GlyT1 SSR504734 e SSR103800 mostraram-se eficazes em dois modelos para atividade antipsicótica, isto é, reversão da hiperlocomoção induzida pelo antagonista do receptor de NMDA e inibição pré-pulso, modelos bastante conhecidos para os sintomas positivos da esquizofrenia (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30: 1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58). Quanto aos sintomas negativos, foi demonstrado que o SSR504734 aumenta a dopamina no córtex prefrontal, um modelo in vivo mecanístico para sintomas negativos na esquizofrenia (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985). Quanto à melhora da memória, ambos os inibidores de GlyT1 foram eficazes no teste de reconhecimento social (Depo- ortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985; Boulay et al., 2008, Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58). Um outro inibidor de GlyT1, NFPS, mostrou-se ativo no teste de reconhecimento de objetos e no teste de reconhecimento social no que diz respeito à reversão dos déficits cognitivos induzidos pelo MK-801 (Karasawa et al., 2008, Behav. Brain Res. 186:78-83; Shimazaki et al., 2010, Psychopharmacology 209:263-270). Além disso, foi possível mostrar um efeito melhorador sobre a potencialização a longo prazo em fatias do hipocampo com NFPS demonstrando que a inibição do GlyT1 leva ao fortalecimento da plasticidade sináptica que é crucial para a formação de memória em um nível celular (Kinney et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586-7591). De fato, a neurotransmissão de glutamato, em particular atividade do receptor de NMDA, desempenha um papel crítico na plasticidade sináptica, no aprendizado e na memória, de modo que os receptores de NMDA parecem servir como um interruptor graduado para modular o limiar da plasticidade sináptica e da formação de memória (Bliss TV & Collingridge GL, 1993, Nature, 361:31-39).
[00010] Além disso, já foi mostrado que inibidores de GlyT1 são efi cazes em modelos animais de depressão, ansiedade e sono, tais como estresse leve crônico, chamados ultrassônicos de angústia em filhotes de rato e latência aumentada do sono paradoxical (Depoortere et al., 2005, Neuropsychopharmacology 30:1963-1985).
[00011] Dois genes distintos do transportador de glicina foram clo- nados (GlyT1 e GlyT2) do cérebro de mamífero, que deram origem a dois transportadores com uma homologia de sequência aminoacídica de 50 %. O GlyT1 apresenta quatro isoformas decorrente de emenda alternative e uso alternativo de promotor (la, lb, Ic e ld). Apenas duas destas isoformas foram encontradas no cérebro de rato (GlyTla e GlyTlb). O GlyT2 também apresenta um certo grau de heterogeneidade. Duas isoformas de GlyT2 (2a e 2b) foram identificadas no cérebro de roedores. Sabe-se que o GlyT1 fica localizado no SNC e em alguns tecidos periféricos, ao passo que o GlyT2 é específico para o SNC, principalmente no metencéfalo e no cordão espinhal (Zafra et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952-3969). O GlyT1 é expresso na glia e nos neurônios, e foi verificado que ele se localiza em sinapses glutamatér- gicas (Cubelos et al., 2005, Cereb. Cortex 15:448-459).
[00012] Inibidores do transportador de glicina são adequados para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. A maioria das doenças implicadas são psicoses, esquizofrenia (Armer RE & Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents 11: 563-572), distúrbios psicóticos do humor tais como distúrbio depressivo maior severo, distúrbios do humor associados a distúrbios psicóticos tais como mania aguda ou depressão, associados a transtornos bipolares e distúrbios do humor, associados à esquizofrenia, (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67:173-202), distúrbios autísticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Trans. 105:525-535), distúrbios cognitivos tais como demências, incluindo demência relacionada com a idade e demência senil do tipo Alzheimer, distúrbios de memória em um mamífero, incluindo o homem, transtornos de déficit de atenção e dor (Armer RE & Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:563-572).
[00013] Portanto, o aumento da ativação de receptores de NMDA via a inibição do GlyT1 pode levar a agentes que tratam psicose, esquizofrenia (sintomas positivos, negativos e cognitivos), demência e outras doenças nas quais os processos cognitivos são enfraquecidos, tais como transtornos de déficit de atenção, mal de Alzheimer, ou outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos.
[00014] Todos estes conceitos que vão se beneficiar em termos médicos da inibição do GlyT1 são de grande interesse, em particular no que diz respeito ao enfraquecimento cognitivo associado ao mal de Alzheimer ou esquizofrenia.
Breve Sumário da Invenção
[00015] A presente invenção refere-se a fenil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-il-metanonas substituídas de fórmula geral (I)
Figure img0002
em que
[00016] R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são aqueles descritos neste rela- tório ou sais dos mesmos, de preferência um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00017] A invenção refere-se ainda à produção dos referidos compostos ativos, a composições farmacêuticas compreendendo um composto de acordo com a fórmula geral (I), e ao uso dos referidos compostos ativos para o tratamento de várias condições tais como condi- ções concernentes a sintomas positivos e negativos de esquizofrenia assim como enfraquecimentos cognitivos associados à esquizofrenia, mal de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos e psiquiátricos.
[00018] O uso compreende a produção de medicamentos para o tratamento das doenças correspondentes.
Descrição Detalhada da Invenção
[00019] A presente invenção refere-se a fenil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-il-metanonas substituídas de fórmula geral (I)
Figure img0003
em que
[00020] R1 é definido de acordo com uma definição selecionada de um grupo de R1a, R1b, R1c e R1d;
[00021] R2 é definido de acordo com uma definição selecionada de um grupo de R2a, R2b e R2c;
[00022] R3 é definido de acordo com uma definição selecionada de um grupo de R3a, R3b, R3c e R3d;
[00023] R4 é definido de acordo com a definição R4a;
[00024] ou R3 e R4 juntos são definidos de acordo com a definição de R3/4 que é selecionado do grupo de R3/4a, R3/4b e R3/4c ;
[00025] R5 é definido de acordo com a definição R5a;
[00026] R6 é definido de acordo com uma definição selecionada de um grupo de R6a, R6b e R6c;
[00027] R7 é definido de acordo com a definição R7a;
[00028] ou um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 juntos são defini dos de acordo com a definição R5/6/7 que é selecionado do grupo de R5/6/7a e R5/6/7b;
[00029] e sempre que apropriado os sais, de preferência sais far- maceuticamente aceitáveis, solvatos e os solvatos dos sais dos mes- mos. Definições de substituintes de acordo com a fórmula geral (I) Definições para R1
[00030] R1a: R1 é selecionado do grupo de a) heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r, b) heterocicloalquila monocíclica parcialmente saturada de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r, e c) heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r,
[00031] em que r é 0, 1 ou 2;
[00032] em que cada um dos referidos grupos a), b) e c) é opcio- nalmente substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O-, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, C3-6-cicloalquil- and C3-6-cicloalquil-O- e no caso de um substituinte estar preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-4-alquil-, C1- 4-alquil-CO-, C3-6-cicloalquil- e C3-6-cicloalquil-CO-,
[00033] e em que cada um dos referidos substituintes C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-alquil-CO-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, C3-6-cicloalquil-, C3-6-cicloalquil-CO- ou C3-6-cicloalquil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente um do outro do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN;
[00034] Exemplos para as heteroarilas de 5 ou 6 membros de acor- do com o grupo a) na definição R1a acima são:
Figure img0004
[00035] R1b: R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de o, N ou S,
[00036] em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do gru- po de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ciclopropil-, ciclobutil-, ciclopropil-O- e ciclobutil-O- e no caso de um substituinte estar preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil- CO-,
[00037] e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ciclopropil- ou ciclopropil-O- podem ser substituídos com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN, de preferência flúor;
[00038] Exemplos para as heteroarilas de 5 ou 6 membros de acordo com o grupo a) na definição R1b acima são:
Figure img0005
[00039] R1.c: R1é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionado do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, ti- azolila, pirazolila, triazolila, piridinil e pirimidinila,
[00040] em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil- e ciclopropil-O- e caso ele seja um substituinte de um átomo de nitrogênio anelar o referido subs- tituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-,
[00041] e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclopropil- ou ciclopropil-O- podem ser substituídos com 1 ou mais substituintes independentemente selecio-nados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN, de preferência flúor;
[00042] R1d: R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionada do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, ti- azolila, piridinil e pirimidinila,
[00043] em que o referido heteroaril é opcionalmente substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de
[00044] C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil-, ciclopropil-O- e caso ele seja um substituinte de um átomo de nitrogênio anelar ele é seleci-onado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-,
[00045] e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclobutila, ciclopropil-O- ou ciclobutil-O- podem ser substituídos com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN, de preferência flúor; Definições para R2
[00046] R2a: R2 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O-, -CN e C3-6-cicloalquil-,
[00047] em que cada um dos referidos grupos C1-4-alquil-, C1-4- alquil-O- e C3-6-cicloalquil pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN;
[00048] R2b: R2 é selecionado do grupo de hidrogênio, metila, etila, metóxi, etóxi, -CN e ciclopropil-,
[00049] em que cada um dos referidos grupos pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN;
[00050] R2c: R2 é hidrogênio ou metil;
[00051] R2d: R2 é hidrogênio; Definições para R3
[00052] R3a: R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, C3-6- cicloalquil-O-, morfolino, pirazolil e um heterocicloalquil-O- monocíclico de 4 a 7 membros com 1 átomo de oxigênio como membro do anel e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)s com s = 0,1 ou 2, de preferência com 1 átomo de oxigênio como o único heteroátomo no referido anel heteroci- cloalquil-O-,
[00053] em que o referido C1-6-alquil-O- e o referido C3-6-cicloalquil- O- podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou mais substi- tuintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, - CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alquil-, C3-6-cicloalquil-, C1-6-alquil-O- e C3-6- cicloalquil-O-;
[00054] R3b: R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, oxetanil-O- , tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- em que said C1-6-alquil-O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alquil e C1-6-alquil-O-;
[00055] R3c: R3 é selecionado do grupo de C1-3-alquil-O-, oxetanil-O- , tetra-hidrofuranil-O- e tetra-hidropiranil-O-, em que os referidos C1-3- alquil-O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo de flúor e -CF3;
[00056] R3d: R3 é selecionado do grupo de R-1,1,1-triflúor-2-etóxi e S-1,1,1-triflúor-2-etóxi e isopropóxi;
[00057] sempre que R3 for um representante de um membro do grupo selecionado de C1-6-alquil-O-, a C3-6-cicloalquil-O- ou do hetero- cicloalquil-O- monocíclico de 4 a 7 membros e se houver um substi- tuinte selecionado do grupo de substituintes C1-6-alquil-O- ou C3-6- cicloalquil-O-, o referido substituinte de preferência não é preso geminal ao grupo "óxi" (-O-) com o que o referido R3 é conectacdo à parte restante da molécula. Especificamente, se R3 for um heterocicloalquil- O- com 1 ou mais átomos de oxigênio como membro do anel, tal como oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-, isto é, como de-finido em R3a, R3b, R3c, um átomo de oxigênio que é um membro do anel não deve de preferência ser diretamente ligado ao referido átomo de carbono ao qual o substituinte óxi está ligado com o que o referido heterocicloalquil-O- é ligado ao grupo para o qual ele é um substituinte para evitar um motivo diéter geminal.
[00058] No caso de oxetanil-O- o isômero preferido é sempre 3- oxetanil-O-, no caso de tetra-hidrofuranil-O- o isômero preferido é sempre 3-tetra-hidrofuranil e no caso de tetra-hidropiranil-O- os isôme- ros preferidos são sempre 3- ou 4- tetra-hidropiranil-O-.
[00059] O princípio análogo se aplica no caso de outros heteroáto- mos em um grupo heterocicloalquila-O-. Definições para R4
[00060] R4.a: R4 é hidrogênio Definições para R3/4
[00061] R3/4a: R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar uma heterocicloalquila mono- cíclica parcialmente saturada de 4, 5 ou 6 membros ou uma heteroarila cada uma delas tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente se-lecionados do grupo de O, N e S(O)s com s = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 átomo de oxigênio anelar que seja diretamente ligado ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está ligado na fórmula geral (I); em que
[00062] em relação ao oxetanil-O- o isômero preferido é 3-oxetanil- O-,
[00063] em relação ao tetra-hidrofuranil-O- o isômero preferido é 3- tetra-hidrofuranil e
[00064] em relação ao tetra-hidropiranil-O- os isômeros preferidos são 3- ou 4- tetra-hidropiranil-O-;
[00065] em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4- alquil-, C3-6-cicloalquil-, C1-6-alquil-O-, C3-6-cicloalquil-O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O- e tetra-hidropiranil-O-;
[00066] R3/4b: R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar uma heterocicloalquila mono- cíclica parcialmente saturada de 4, 5 ou 6 membros group tendo 1 ou 2 átomos de oxigênio, em que 1 átomo de oxigênio anelar é diretamente ligado ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está ligado na fórmula geral (I);
[00067] em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3- alquil-, ciclopropil-, C1-3-alquil-O- e ciclopropil-O-;
[00068] R3/4c: R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar um grupo oxetano, tetra- hidrofurano, tetra-hidropirano ou dioxolano, em que 1 átomo de oxigênio é diretamente ligado ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está ligado na fórmula geral (I);
[00069] em que o referido grupo oxetano, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano ou dioxolano, pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alquil-, ciclopropil-, C1-3-alquil-O e ciclopropil-O-; Definições para R5
[00070] R5a: R5 é hidrogênio; Definições para R6
[00071] R6a: R6 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil- SO2-, C3-6-cicloalquil-SO2- e -CN;
[00072] R6b: R6 é selecionado do grupo de C1-4-alquil-SO2- e -CN;
[00073] R6c: R6 é selecionado do grupo de metil-SO2-, etil-SO2-; CN; de preferência sendo selecionado do grupo de metil-SO2- e etil-SO2-; Definições para R7
[00074] R7a: R7 é hidrogênio Definições para R5/6/7
[00075] R5/6/7a: um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 formam junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquila monocíclico parcialmente saturado de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)u com u = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 membro -SO2- que seja diretamente ligado ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R6 está ligado na fórmula geral (I), em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente sele-cionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alquil-, C1-6- alquil-O- e C3-6-cicloalquil-O-;
[00076] R5/6/7b: um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 formam junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquila monocíclico parcialmente saturado de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)u com u = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 membro -SO2- que seja diretamente ligado ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R6 está ligado na fórmula geral (I),
[00077] em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e - C1-4- alquil-,. Modalidades de acordo com a invenção Observações gerais:
[00078] Os substituintes estão definidos neste relatório como R1, R2 etc. As definições para esses substituintes estão abreviadas pelo nome do substituinte diretamente seguido por uma letra latina sobrescrita.
[00079] Para ilustrar este princípio, o substituinte R0 irrelevante neste contexto deve ser tomado como um exemplo: se a definição corres-pondente para o referido substituinte for "R0 tem a definição dada por R0a ", a expressão significa que a definição R0a aplica-se para definir o substituinte R0.
[00080] Se R0a define: R0 é hidrogênio, então o termo "R0 tem a definição dada por R0a" deve ser lido "R0 é hidrogênio". Modalidade 1 (valiosa)
[00081] Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1a; R2 tem a definição dada por R2a; R3 tem a definição dada por R3a, de preferência R3b; mais preferivelmente R3c, mais preferivelmente R3d; R4 é definido por R4a; ou R3 e R4 juntos têm a definição dada por R3/4a ; R5 é definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6a; R7 tem a definição dada por R7a; ou um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 juntos são defini- dos por R5/6/7a; de preferência por R5/6/7b;
[00082] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Modalidade 2 (valiosa) Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1b; R2 tem a definição dada por R2b; de preferência por R2c; R3 tem a definição dada por R3b; de preferência por R3c; R4 tem a definição dada por R4a; ou R3 e R4 juntos têm a definição dada por R3/4b ; R5 é como definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6a; de preferência R6b; R7 tem a definição dada por R7a;
[00083] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Modalidade 3 de acordo com a invenção (valiosa) Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1c; R2 tem a definição dada por R2b; de preferência por R2c; R3 tem a definição dada por R3b; de preferência por R3c; R4 tem a definição dada por R4a; ou R3 e R4 juntos têm a definição dada por R3/4c ; R5 é como definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6a; de preferência R6b; mais preferivelmente R6c; R7 tem a definição dada por R7a;
[00084] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Modalidade 4 de acordo com a invenção (valiosa) Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1d; R2 tem a definição dada por R2c, de preferência R2d; R3 tem a definição dada por R3b; de preferência por R3c; R4 tem a definição dada por R4a; ou R3 e R4 juntos têm a definição dada por R3/4c ; R5 é como definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6b; de preferência R6c; R7 tem a definição dada por R7a;
[00085] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Modalidade 5 de acordo com a invenção (valiosa) Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1d; R2 tem a definição dada por R2c; de preferência conforme definido por R2d; R3 tem a definição dada por R3c; R4 tem a definição dada por R4a; R5 é como definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6b; de preferência R6c; R7 tem a definição dada por R7a;
[00086] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Modalidade 6 de acordo com a invenção (valiosa)
[00087] Um composto de acordo com a fórmula geral (I), em que R1 tem a definição dada por R1d; R2 tem a definição dada por R2d; R3 tem a definição dada por R3d; R4 tem a definição dada por R4a; R5 é como definido de acordo com a definição R5a; R6 tem a definição dada por R6b; de preferência R6c; R7 tem a definição dada por R7a;
[00088] e sempre que apropriado um diastereoisômero específico ou uma mistura do mesmo, um sal, de preferência um sal farmaceuti- camente aceitável, um solvato e o solvato de um sal do mesmo. Termos e Definições Usados Definições gerais
[00089] Os termos não especificamente definidos neste relatório têm os mesmos significados que lhes seriam atribuídos pelo especialista na técnica à luz da descrição e do contexto. Conforme usados neste relatório descritivo, no entanto, a menos que especificado em contrário, os termos a seguir têm o significado indicado e as seguintes convenções são associadas aos mesmos.
[00090] Caso um composto da presente invenção esteja representado na forma de um nome químico e como uma fórmula, em caso de discrepância a fórmula deve prevalescer.
[00091] Um asterisco pode ser usado nas subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula de núcleo definida. Escopo do termo composto/escopo de uma estrutura química/ estere- oquímica/solvatos/hidratos
[00092] A menos que especificamente indicado, em todo o relatório descritivo e nas reivindicações anexas, uma fórmula ou nome químico dado deve abranger tautômeros e todos os estereoisômeros, e isôme- ros óticos e geométricos (por exemplo enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z etc.) e racematos dos mesmos assim como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de dias- tereômeros, ou misturas de qualquer uma das formas precedentes em que tais isômeros e enantiômeros existem, assim como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos tais como por exemplo hidratos incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
[00093] Os termos "composto da invenção" ou "composto de acordo com a fórmula (I)" e similares referem-se aos compostos de acordo com fórmula geral (I) - seja genericamente ou especificamente. Tais compostos também são denominados "compostos ativos", o que significa que eles são supostamente os princípios ativos de medicamentos ou composições farmacêuticas.
[00094] Estes "compostos ativos" não devem ser confundidos com o termo "compostos intermediários" definidos pelas fórmulas gerais (II), (III), (IV), (V) e (VI).
[00095] Sempre que o termo composto for usado ele pode ser qualquer composto ou especificamente um composto ativo, o que será evidente pelo contexto. Um composto intermediário de acordo com as fórmulas ferais (II), (III), (IV), (V) e (VI) serão chamados de "composto intermediário". Ligações
[00096] "Ligações": Se em uma fórmula química de um sistema anelar ou um grupo definido um substituinte for diretamente ligado a um átomo ou a um grupo como "RyR" na fórmula abaixo isto significa que o substituinte é ligado apenas ao átomo correspondente. Se no entanto de um outro substituinte como "RxR" uma ligação não estiver especificamente ligada a um átomo do sistema anelar mas atraída para o centro do anel ou grupo isto significa que este substituinte "RxR" pode ser ligado a qualquer átomo significativo do sistema anelar/grupo a menos que indicado em contrário.
Figure img0006
[00097] O símbolo de ligação "-" (= sinal menos) ou o símbolo "- *" (= sinal menos seguido por um asterisco) representa a ligação através da qual um substituinte é ligado à parte restante correspondente da molécula/esqueleto. Nos casos em que o sinal menos não parece ser suficientemente claro, é possível acrescentar um asterisco ao símbolo de ligação "-" a fim de determinar o ponto de ligação da referida ligação à parte principal correspondente da molécula/esqueleto.
[00098] Nos grupos, radicais, ou porções definidos abaixo, o número de átomos de carbono geralmente é especificado precedendo o grupo, por exemplo, C1-6-alquil significa um grupo ou radical alquil tendo 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, o último subgrupo mencionado é o ponto de ligação do radical, por exemplo, o substituinte "C1-4-alquil-O-C1-3-alquil- " significa um grupo C1-4-alquil que é ligado a um oxigênio que com sua segunda valência é ligado a um outro grupo C1-3-alquil ou em outras palavras um grupo alcoxialquil. Se um hífen for acrescentado a um substituinte com uma extremidade solta, esta extremidade indica a posição do referido substituinte que está conectada à parte restante do composto definido. No exemplo acima "C1-4-alquil-O-C1-3-alquil-" é o grupo C1-3-alquil que é ligado à parte restante do composto, enquanto que o grupo C1-4-alquil-O- é um substituinte para o grupo C1-3-alquil. Nos exemplos ilustrativos a seguir "-CN", "-CF3" é o átomo de carbono que está ligado à parte restante do composto. Uma escrita alternativa dos grupos tais como esses dois últimos é: "NC-" ou "F3C-" para indicar um grupo ciano ou trifluormetil ligado a C. Metabólitos
[00099] "Metabólitos" são considerados derivados dos compostos ativos de acordo com a presente invenção que são formados in vivo. Metabólitos ativos são aqueles metabólitos que provocam um efeito farmacológico. Será apreciado que os metabólitos dos compostos ativos de acordo com a presente invenção também constituem um objeto da presente invenção, em particular metabólitos ativos. Profármacos
[000100] Um "profármaco" é considerado um composto que é desenhado para liberar um composto biologicamente ativo de acordo com a presente invenção in vivo quando tal profármaco é administrado a um mamífero. Profármacos de compostos ativos de acordo com a presente invenção são preparados modificando-se grupos funcionais presentes no composto ativo da invenção de tal maneira que estas modificações são novamente transformadas nos grupos funcionais originais em condições fisiológicas. Será apreciado que profármacos dos compostos de acordo com a presente invenção também constituem um objeto da presente invenção. Prevenção/Profilaxia
[000101] Expressões como "prevenção", "profilaxia", "tratamento profilático" ou "tratamento preventivo" conforme usado neste relatório devem ser interpretadas como sinônimos e no sentido de que o risco de desenvolver uma condição mencionada acima é reduzido, especialmente em um paciente com risco elevado para as referidas condições ou uma anamnese correspondente. Portanto a expressão "prevenção de uma doença" conforme usada neste relatório significa o controle e o cuidado de um indivíduo com risco de desenvolver a doença antes da manifestação clínica da doença. A finalidade da prevenção é combater o desenvolvimento da doença, condição ou distúrbio e inclui a administração dos compostos ativos para prevenir ou retardar o aparecimento dos sintomas ou complicações e para prevenir ou retardar o desenvolvimento de doenças, condições ou distúrbios associados. O sucesso do referido tratamento preventivo reflete-se estatisticamente pela incidência reduzida da referida condição em uma população de pacientes com risco de desenvolver essa condição em comparação com uma população de pacientes equivalente sem tratamento preventivo. Solvatos
[000102] Alguns compostos da invenção podem formar "solvatos". Para os fins da invenção o termo "solvatos" refere-se àquelas formas dos compostos que formam, no estado sólido ou líquido, um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Hidratos são uma forma específica de solvatos nos quais a coordenação ocorre com água. De acordo com a presente invenção, o termo é de preferência usado para solvatos sólidos, tais como solvatos amorfos ou mais preferivelmente cristalinos. T ratamento/terapia
[000103] A expressão "tratamento" ou "terapia" de preferência significa tratamento terapêutico de pacientes (por exemplo, de preferência seres humanos) já tendo desenvolvido uma ou mais das referidas condições de forma manifesta, aguda ou crônica, incluindo tratamento sintomético para aliviar sintomas da indicação específica ou tratamento causal para reverter ou reverter parcialmente a condição ou para retardar a evolução da indicação tanto quanto possível, dependendo da condição e de sua severidade. Por conseguinte a expressão "tratamento de uma doença" conforme usada neste relatório significa o controle e o cuidado de um paciente tendo desenvolvido a doença, condição ou distúrbio. A finalidade do tratamento é combater a doença, condição, distúrbio ou um sintoma do mesmo. Tratamento inclui a administração dos compostos ativos para eliminar ou controlar a doença, condição ou distúrbio assim como para aliviar os sintomas ou complicações associados à doença, condição ou distúrbio. Esqueleto
[000104] A fórmula a seguir representa o esqueleto dos compostos de acordo com a presente invenção, especificamente os compostos de acordo com fórmula geral (I), inclusive a numeração dos átomos (nú-meros das posições) nos dois sistemas anelar, o sistema anelar 3-aza- biciclo[3.1.0]hex-3-il- e o sistema anelar fenila:
Figure img0007
[000105] As posições 1 e 5 do anel 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano são as posições de cabeça de ponte. Especificamente R1 é ligado a uma das referidas posições de cabeça de ponte. Sais:
[000106] Os compostos ativos da presente invenção devem proporcionar um efeito farmacológico em um animal ou em um ser humano. O efeito farmacológico pode ser proporcionado pelo composto ativo neutro ou no caso de algum composto ativo de acordo com a invenção por um sal do mesmo. Entre as formas de sal, sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos para o destino final do composto ativo, isto é, como princípio farmacologicamente ativo em um produto medicamentoso. A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste relatório para indicar aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que, segundo critério médico razoável, são adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritaçã, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e condizente com uma relação ris- co/benefício razoável.
[000107] Conforme usado neste relatório, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivado dos compostos ativos divulgados em que o composto parental é modificado fazendo-se sais de ácido ou de base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis em potencial podem ser encontrados em: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19.
[000108] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geral-mente, tais sais podem ser preparados por reação das formas de ácido ou base livre desses compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, etil acetato, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos.
[000109] Sais de outros ácidos que não aqueles mencionados acima que por exemplo são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo sais de trifluoracetato) também constituem uma parte da invenção. Solvatos
[000110] Alguns dos compostos podem formar "solvatos". Para os fins da invenção o termo "solvatos" refere-se àquelas formas dos compostos que formam, no estado sólido ou líquido, um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Hidratos são uma forma específica de solvatos nos quais a coordenação ocorre com água. De acordo com a presente invenção, o termo é de preferência usado para sol- vatos sólidos, tais como solvatos amorfos ou mais preferivelmente cristalinos. Substituição
[000111] O termo "substituído", conforme usado neste relatório de forma explícita ou implícita, significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos por um membro do grupo de substi- tuintes indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja ultrapassada. Caso um substituinte seja ligado via uma ligação dupla, por exemplo, um substituinte oxo, tal substituinte substitui dois átomos de hidrogênio no átomo designado. A substituição deve resultar em um composto estável. "Estável" no contexto de um composto ativo significa de preferência um composto que do ponto de vista farmacêutico é quimicamente e fisicamente suficientemente estável em condições ambientes para ser usado como um princípio farmacêutico ativo de uma composição farmacêutica. Se um substituinte não estiver definido, ele será hidrogênio. Pelo termo "opcionalmente substituído" entende-se que o grupo correspondente é substituído ou não. Uma caracterização de que substituintes do mesmo grupo podem ser "independentemente selecionados" significa que os substituintes correspondentes podem ser os mesmos ou podem ser diferentes. Definições para substituintes Alquila:
[000112] O termo "C1-n-alquila", em que n é um inteiro de 2 a n, seja isolado ou em combinação com um outro radical denota um radical hidrogênio linear ou ramificadao saturado, acíclico com 1 a n átomos de C. Por exemplo o termo C1-4-alquil abrange os radicais: C1-alquila: H3C-, C2-alquila: H3C-CH2-, C3-alquila: H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, C4-alquila: H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C- CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-. Cicloalquila:
[000113] O termo "C3-n-cicloalquila", em que n é um inteiro de 4 a n, seja isolado ou em combinação com um outro radical denota um radical hidrocarboneto não ramificado, saturado, cíclico com 3 a n átomos de C. Por exemplo o termo C3-6-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila e ciclo-hexila. Heteroarila
[000114] O termo "heteroarila" significa um sistema anelar aromático contendo heteroátomos. Uma heteroarila compreende pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, em que um átomo como S pode ser oxidado sem perturbar o caráter aromático do sistema anelar que por isso é denominado S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2. O anel é com-posto de átomos ou grupos de átomos tais como carbono, oxigênio, nitrogênio, enxofre, -S(O)- ou -S(O)2-. Tais átomos ou grupos são membros do anel. Por exemplo, uma heteroarila de 5 membros é composto por 5 desses átomos/grupos. O termo "heteroarila" pretende incluir todas as formas isoméricas possíveis. Nos casos em que são possíveis formas tautoméricas que permitem um caráter aromático e um caráter não aromático, o sistema deve ser considerado aromático se a forma aromática dominar em condições ambientes e/ou in vivo.
[000115] Em princípio, uma "heteroarila" pode ser presa ao grupo do qual ele é um substituinte seja por um átomo de carbono anelar ou por um átomo de nitrogênio anelar. Heterocicloalquila
[000116] O termo "heterocicloalquila" significa um anel cicloalquila no qual ou ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroáto- mos. Uma heterocicloalquila compreende pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O ou S, em que um átomo como S pode ser oxidado, que por isso é denominado S(O)r, em que r = 0, 1 ou 2. O anel é composto de átomos ou grupos de átomos tais como carbono, oxigênio, nitrogênio, enxofre, -S(O)- ou -S(O)2-. Tais átomos ou grupos de átomos são membros do anel. Uma heterocicloalquila de 5 membros é compostos por 5 desses átomos/grupos. O termo "heterociclo- alquila" pretende incluir todas as formas isoméricas possíveis. Um he- terocicloalquil é um sistema anelar não aromático, que mesmo que substituído vai manter seu caráter não aromático. Se não especificado em contrário, ele é um sistema anelar saturado. Modalidades PreferIDAS
[000117] Especificamente preferidas no contexto da presente invenção são os seguintes grupos de famílias de compostos (grupos de famílias de compostos de compostos ativos). Os seguintes grupos de famílias de compostos e isômeros individuais (= membros das famílias de compostos) são modalidades particularmente preferidas de compostos de acordo com a invenção. Cada um desses grupos de famílias de compostos e isômeros individuais é uma modalidade individual da invenção. Para cada um desses grupos de famílias de compostos um ou mais isômeros ou mistura de isômeros específicos está/estão entre os compostos exemplificados na seção "Modalidades exemplificati- vas de compostos ativos".
[000118] O esquema em forma de tabela a seguir é usado para listar as referidas famílias de compostos ativos e seus membros individualmente. Na apresentação, a estrutura prevalece ao nome químico em caso de discrepância.
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1) A estrutura da família de composl os está representada como mistura diastereomérica ou racêmica. 2) A família de compostos abrange todos os estereoisôme- ros que são abrangidos pela estrutura química da coluna esquerda assim como as misturas dos estereoisômeros correspondentes. Na forma de tabela apenas os estereoisômeros individualizados estão apresentados como representativos preferidos da família de compostos. A estereoquímica específica está representada em relação ao R1 e R3 de acordo com a fórmula (I). A estereoquímica dos dois estereocentros carregando R1 e daquele em R3 está representada como (R1;R3), em que (R1;R3) = (configuração em R1; configuração em R3). O nome e a estrutura são diretamente determináveis a partir das outras informações fornecidas. Embora a configuração absoluta para R3 seja conhecida, uma vez que este é o substituinte R-1,1,1-triflúor-2-propóxi, S- 1,1,1-triflúor-2-propóxi, (S)-Tetra-hidro-furan-3-óxi ou (R)-Tetra-hidro- furan-3-óxi, a configuração absoluta para R1 não é conhecida. Para R1, apenas a configuração relativa em relação ao R2 é conhecida; sua configuração relativa é sempre syn.
[000119] As abreviações que se seguem para a configuração absoluta dos estereocentros correspondentes são usadas: M: mistura de compostos com configuração R e S nos estereocentros correspondentes R1 e R3; R: configuração R em R3; S: configuração S em R3; X,Y,U,V: configuração es- pecíficaR1, entrentanto a configuração absoluta não é conhecida. X e Y são usados para indicar dos dois estereoisômeros diferentes em relação a R1 se R3 tiver a configuração S, U e V são usados para indicar dos dois estereoi- sômeros diferentes em relação a R1 se R3 tiver a configuração R. a configuração absoluta por trás de X,Y,U e Y pode variar em relação às diferentes famílias de compostos. Por exemplo, as configurações (X; S) e (Y,S) decre- vem os dois estereoisômeros em que para ambos os compostos R3 mostra a configuração S ao passo que para um deles R1 mostra a configuração R e para o outro R1 mostra a configuração S.
[000120] Caso R3 não tenha um centro estereogênico, somente a estereoquímica específica em R1 está representadas pelas letras em caixa alta W para o enantiômero 1, Z para o enantiômero 2; M1 indica uma mistura em R1. Mais uma vez a configuração absoluta não é co-nhecida. Consequentemente para uma família de compostos sem um centro estereogênico em R3 apenas a propriedade estereoquímica para R1 deve ser considerada. Na tabela abaixo isto está indicado como (R1; R3= sem centro estereogênico). Caso R1 inclua um centro estere- ogênico, a estereoquímica está representada por um par de três vezes as letras correspondentes para a configuração R e S: como acima, a primeira letra representa a estereoquímica do átomo de carbono carregando R1, a segunda letra representa a estereoquímica no substi- tuinte R3 e a terceira letra representa a estereoquímica em R1. For exemplo: (R;S;R) significa que a estereoquímica na cabeça de ponte carregando R1 é R; a estereoquímica no substituinte R3 é S e a este- reoquímica em R1 é R. A configuração absoluta para o centro estereo- gênico carregando R1 e o centro estereogênico em R1 pode ser desconhecida. Nestes casos as abreviações a seguir para a configuração absoluta dos estereocentros correspondentes são usadas: M: mistura de compostos com configuração R e S nos estereocentros correspondentes. 2a) A família de compostos abrange todas as misturas dos estereoisômeros correspondentes da referida família, isto é, misturas de 2, 3 ou 4 estereoisômeros que pertencem à mesma família de compostos.(= misturas binárias, ternárias e quaternárias). Exemplos das misturas binárias (na terminologia (R1;R3) discutida acima): (S;S) e (R;R); (S;S) e (R;S); (S;S) e (S;R); (R;R) e (R;S); (R;R) e (S;R). 3) Para detalhes consultar a parte experimental, seção "Modalidades exemplificativas". O número do exemplo e a estereo- química estão apresentados como discutido no item 2 acima). Lista de famílias de compostos ativos e os membros individuais das famílias como modalidades preferidas adicionais da invenção (Tabela 1) Tabela 1
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e sempre que apropriado the salts, de preferência sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos e os solvatos dos sais dos mesmos. Preparação
[000121] Os esquemas a seguir ilustram de um modo geral como produzir os compostos de acordo com fórmula geral (I) e os compostos intermediários correspondentes a título de exemplo. Os substituintes abreviados podem ser aqueles definidos acima se outra forma dentro do contexto dos esquemas. Esquema 1
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Legenda do esquema 1: dioxano, reagente de Burgess, caminho, em água, micro-onda, ta, se R' for hidrogênio
[000122] No esquema 1 todos os substituintes R1 a R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I) e todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma. R' e R''= substituintes conforme definido para R1.
[000123] Esquema 1: Em uma primeira etapa um derivado de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico é acoplado com hidróxido de amônio na presença de 1,1'-carbonildi- imidazol em um solvente apropriado como THF. O grupo protetor de Boc da amida primária resultante é desprotegido com ácido clorídrico em um solvente apropriado como dioxano. O produto resultante é acoplado com derivados de ácido benzoico em um solvente apropriado como DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo TEA ou DIPEA). O grupo funcional amida primária da benzamida resultante é convertido em um grupo funcional nitrila usando reagente de Burgess em DCM. Esses compostos são reagidos com hidroxilamina (50% em água) em EtOH a temperaturas elevadas sob radiação de micro-ondas para dar as ami- doximas correspondentes (caminho 1). Esses derivados são então convertidos em derivados 1,2,4-oxadiazólicos mediante tratamento com anidridos, uma base (por exemplo TEA) e um solvente apropriado como ACN à temperatura elevada sob radiação de micro-ondas. Alternativamente, as nitrilas são convertidas nas amidinas correspondentes mediante tratamento com AcCl em EtOH e CHCl3 seguido por tratamento com amônia em EtOH (caminho 2). Esses compostos são reagidos com um derivado 1,3-dicarbonílico ou um equivalente sintético (por exemplo 1,1,3,3-tetrametoxipropano ou 4-etóxi-1,1,1-triflúor-3- buten-2-ona) para formar as pirimidinas correspondentes. Alternativamente, as amidinas são reagidas com hidrazinas em MeOH para dar as amidrazonas correspondentes. Esses derivados são então convertidos em derivados 1,2,4-triazólicos mediante tratamento com anidri- dos, uma base (por exemplo TEA) e um solvente apropriado como ACN à temperatura elevada sob radiação de micro-ondas. Esquema 2
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Legenda do esquema 2: condições, vide tabela abaixo, dioxano, ou, reagente de acoplamento, ou
[000124] No esquema 2 todos os substituintes R1 a R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I), todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma e especialmente o significado definido na tabela que se segue.
[000125] Esquema 2: um derivado de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico é tratado nas condições listas na tabela abaixo para parmar o éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico heteroaril-substituído. Ra é um substituinte de Het.
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[000126] Os derivados de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxílico Het-substituídos resultantes são desprotegidos com ácido clorídrico ou TFA em um solvente apropriado como dioxano. Os produtos resultantes são acoplados com derivados de ácido benzoico em um solvente apropriado como DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo TEA ou DIPEA).
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Legenda do esquema 3: malonato de dietila, fosfina dimetoxietano, micro-onda, N-bromossuccinimida, refluxo, benzilamina, dicloroetano, em seguida
[000127] No esquema 3, todos os substituintes R1 a R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I) e todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma. R1-Br na primeira etapa: o Br está preso a um átomo de carbono.
[000128] Esquema 3: Em uma primeira etapa brometos de heteroari- la são tratados com um derivado de malonato, uma base (por exemplo carbonato de césio), um catalisador à base de Pd(0) (por exemplo Pd2dba3) e uma fosfina (por exemplo t-Bu3P) em um solvente apropriado como dimetoxietano a temperaturas elevadas. Os derivados acetil- substituídos resultantes são bromados com uma fonte de bromo (por exemplo, N-bromossuccinimida) e um iniciador de radicais (por exemplo peróxido de benzoíla) em um solvente apropriado como tetracloreto de carbono a temperaturas elevadas. Os brometos resultantes são por sua vez tratados com um derivado de acrilato, uma base (por exemplo, NaH) e etanol em éter dietílico dando um derivado de ciclo- propano. Os dois grupos funcionais éster de tais compostos são convertidos em um diol acoplado usando um agente redutor (por exemplo, hidreto misto de lítio e alumínio) em um solvente apropriado como THF. Os dióis são por sua vez convertidos em grupos deslocáveis tais como mesilatos mediante tratamento com cloreto de metanossulfonila, uma base (por exemplo, TEA) em DCM. O fechamento de anel dos derivados de pirrolidina é efetuado empregando-se uma amina (por exemplo, 4-MeO-benzilamina), uma base (por exemplo DIPEA) em um solvente apropriado como DMF a temperaturas elevadas. NH- pirrolidinas são obtidas por desproteção de tais compostos, por exemplo, no caso de proteção com 4-MeO-benzil por tratamento com cloro- formiato de 1-cloroetila em 1,2-dicloroetano seguido por MeOH a tem- peraturas elevadas. Os produtos resultantes são acoplados com deri-vados de ácido benzoico em um solvente apropriado como DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo, HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo TEA ou DIPEA). Esquema 4
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Legenda do esquema 4: dioxano, fluoreto de nonafluorobutanossulfo- nila, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
[000129] No esquema 4 todos os substituintes R2 a R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I) e todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma. R' = um substituinte definido para R1, por exemplo -CF3.
[000130] Esquema 4: Em uma primeira etapa, um derivado de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico é acoplado com um aminoálcool na presença de um agente de acopla-mento (por exemplo TBTU), uma base (por exemplo TEA) um solvente apropriado como DMF. O grupo protetor de Boc das amidas resultantes são desprotegidos com ácido clorídrico em um solvente apropriado como dioxano. Os produtos resultantes são acoplados com derivados de ácido benzoico em um solvente apropriado como DMF e na pre- sença de um agente de acoplamento (por exemplo HATU ou TBTU) e uma base (por exemplo TEA ou DIPEA). A formação de di-hidro- oxazol é realizada mediante tratamento com fluoreto de nonafluorbu- tanossulfonila, uma base (por exemplo, 1,8-diazabiciclo[5,4,0] undec- 7-eno) em DCM. Esquema 5
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[000131] No esquema 5 todos os substituintes R1 a R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I) e todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma.
[000132] Esquema 5: Em uma primeira etapa um derivado de 1- heteroaril-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano é acoplado com derivados de ácido flúor-benzoico em um solvente apropriado como DMF e na presença de um agente de acoplamento (por exemplo HATU) e uma base (por exemplo DIPEA). R3 é subsequentemente instalado por substituição do flúor mediante tratamento com R3-H e uma base (por exemplo, NaH ou KOtBu) em um solvente apropriado como THF ou DMF.
[000133] Derivados de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-1,3-dicarboxílico encontram-se disponíveis em fornecedores comerciais ou, alternativamente, podem ser sintetizados seguindo-se a abordagem descrita no esquema 6.
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Legenda do esquema 6: 2,4-dimetoxianilina, periodinano de DessMartin, 2-metil-2-buteno
[000134] No esquema 6, o substituinte R2 tem o significado dado para a fórmula geral (I) e todas as modalidades da invenção referem-se diretamente à mesma.
[000135] Esquema 6: Em uma primeira etapa um derivado de malo- nato de bromo é tratado com um derivado de acrilato, uma base (por exemplo TEA) em etanol dando um derivado de ciclopropano. Um anel pirrolidona é então construído submetendo-se este composto a condições de aminação redutora. A pirrolidona é por sua vez convertida em um derivado de pirrolidona com um agente redutor (por exemplo complexo borano-dimetilsulfeto). N-Boc-pirrolidinas são obtidas por despro- teção de tais compostos, por exemplo no caso de desproteção de 2,4- dimetóxi-benzil por hidrogenação catalisada com metal, na presença de di-terc-butil dicarbonato. Derivados de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico são preparados por oxidação dos álcoois correspondentes, por exemplo por tratamento com pe- riodinano de Dess-Martin seguido por clorito de sódio.
[000136] Os processos de produção acima de acordo com os esquemas 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 estão entre outros aspectos da presente invenção.
[000137] Os compostos intermediários esboçados nos processos de produção de acordo com os esquemas 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 constituem um outro aspecto da presente invenção, especificamente em termos de compostos intermediários de acordo com qualquer uma das fórmulas gerais (II), (III), (IV), (V) e (VI) a seguir:
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em que em cada uma dessas fórmulas independentes
[000138] R1, R2, R4, R5, R6, e R7 têm o significado definido para a fórmula geral (I), todas as modalidades referentes à mesma e especi-almente o significado definido na tabela conforme descrito para o es-quema 2,
[000139] R8 é C1-4 alquil-O-, opcionalmente substituído com 1 ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo de flúor, cloro, bromo, -CN, C1-4 alquil-O-, C1-4 alquil-, fenil e benzila, em que fenil e benzil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo de flúor, cloro, bromo, -CN, C1-4 alquil-O-, C1-4 alquil-;
[000140] PG é um grupo protetor para uma função amino tal como descrito em: Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006).
[000141] Grupos protetores preferidos são terc- butoxicarbonil-, 9- fluorenilmetoxicarbonil-, benzil-, 2,4-dimetoxibenzil-.
[000142] Especificamente preferidos são os compostos intermediários de acordo com as fórmulas gerais (II), (III), (IV), (V) e (VI), nas quais quaisquer dos substituintes R1, R2, R4, R5, R6, e R7 têm o significado de acordo com os compostos específicos exemplificados das famílias de compostos da Tabela 1 em combinação com PG sendo terc- butoxicarbonil-, 9-fluorenilmetoxicarbonil-, benzil-, 2,4-dimetoxibenzil-.
[000143] Entre os compostos intermediários mais preferidos estão aqueles de fórmulas gerais (III), (V) e (VI).
[000144] Os compostos intermediários de acordo com as fórmulas gerais (II), (III), (IV), (V) e (VI) podem ser feitos de acordo com ou por analogia com os processos delineados pelos esquemas 1 a 6 e quanto aos grupos protetores para a função nitrogênio do gabarito 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-, pelas condições para adição desses grupos protetores e remoção dos mesmos conforme delienado pelo livro acima mencionado de Peter G.M. Wuts & Theodora W. Greene.
MÉTODO DE TRATAMENTO
[000145] A presente invenção refere-se a compostos, que são consi-derados eficazes no tratamento de doenças (compostos ativos de acordo com fórmula geral (I) e especificamente às das famílias de compostos e membros das mesmas). Estes compostos ativos de acordo com a invenção são inibidores seletivos e eficazes do transpor- tador-1 da glicina (GlyT1). Portanto, os conceitos médicos discutidos acima, especificamente na seção "Antecedentes da Invenção" na introdução desta descrição, são considerados de grande interesse como campo de aplicação para os compostos ativos da presente invenção. Os compostos ativos da presente invenção podem ser usados para o desenvolvimento de medicamentos. Tais medicamentos devem ser de preferência usados para o tratamento de doenças nas quais a inibição do GlyT1 pode produzir um efeito terapêutico, profilático ou modificador da doença. De preferência os medicamentos deve ser usados para tratar doenças tais como psicoses, disfunção na memória e no aprendizado, esquizofrenia (sintomas positivos e negativos e enfraquecimento cognitivo associado à esquizofrenia), demência como o mal de Alzheimer e outras doenças nas quais os processos cognitivos ficam enfraquecidos, tais como transtorno do déficit de atenção, epilepsia e/ou transtorno bipolar.
[000146] Os medicamentos são para uso em um método, de preferência um método terapêutico, ou um método para melhorar a percepção, concentração, cognição, aprendizado ou memória, como aqueles que ocorrem em particular em condições, doenças e/ou síndromes tais como:
[000147] enfraquecimento cognitivo leve, enfraquecimento cognitivo leve amésico, enfraquecimento de aprendizado e memória associado à idade, perdas de memória associadas à idade, demência vascular, trauma craniocerebral, derrame, demência ocorrendo após derrames (demência pós-derrame), demência pós-traumática, enfraquecimento de concentração geral, enfraquecimento de concentração em crianças com problemas de aprendizagem e memória, mal de Alzheimer, mal de Alzheimer prodromal, demência com corpo de Lewy, demência com degeneração dos lobos frontais, incluindo síndrome de Pick, mal de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, demência com degeneração corticobasal, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington, esclerose múltipla, degeneração talâmica, demência de Creu- tzfeld-Jacob, demência associada ao HIV, epilepsia, epilepsia lobo- temporal, psicose de Korsakoff ou enfraquecimento cognitivo associado à esquizofrenia, depressão, epilepsia, distúrbio esquizoafetivo ou transtorno bipolar.
[000148] Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao tratamento de uma doença que é accessível pela inibição do GlyT1, em particular distúrbios do sono como insônia ou narcolepsia, transtorno bipolar, depressão, distúrbios associados ao uso de substâncias quí- micas/distúrbios associados à dependência química, distúrbios de au-dição, transtorno de déficit de atenção (hiperativo), dor inflamatória, dor neuropática ou distúrbios no espectro do autismo.
[000149] Portanto, o aspecto médico da presente invenção pode ser resumido como o fato de ser considerado um composto de acordo com (I) definida neste relatório, em particular a espécie especificamente definida de compostos ativos para uso em ou como um medicamento.
[000150] Tal medicamento é de preferência para um método terapêutico ou profilático, de preferência método terapêutico no tratamento de uma doença do SNC.
[000151] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento de uma doença do SNC, cujo tratamento é accessível pela inibição do GlyT1.
[000152] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento de uma doença que é accessível pela inibição do GlyT1.
[000153] Em um uso alternativo, o medicamento é para uso em um método para o tratamento de mal de Alzheimer, esquizofrenia (sintomas positivos e negativos) ou enfraquecimento cognitivo associado ao mal de Alzheimer ou associado à esquizofrenia.
[000154] Em um outro aspecto da invenção, a presente invenção refere-se ao método de tratamento ou prevenção de uma condição ou doença selecionada dos grupos de condições e doenças listados acima, em que o método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativo de acordo com a invenção em um ser humano com necessidade do mesmo.
[000155] A faixa de dose de um composto ativo da presente invenção aplicável por dia geralmente varia de 0,1 a 5000 mg, de preferência de 0,1 a 1000 mg, de preferência de 2 a 500 mg, mais preferivelmente de 5 a 250 mg, ainda mais preferivelmente de 10 a 100 mg. Uma unidade de dosagem (por exemplo um comprimido) de preferência pode conter entre 2 e 250 mg, particularmente de preferência entre 10 e 100 mg dos compostos ativos de acordo com a invenção.
[000156] Um outro aspecto da invenção refere-se aos compostos ativos da invenção para uso em um método terapêutico ou como um medicamento. Se indicado o método terapêutico ou o medicamento é de preferência para o tratamento de uma condição ou doença selecionada do grupo de condições ou doenças descritos acima nesta seção, intitulado, "Método DE TRATAMENTO". Composição farmacêutica
[000157] Preparações adequadas para administrar os compostos ativos de acordo com a invenção ficarão evidentes para os especialistas na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pastilhas, trociscos, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalantes e pós etc. O teor dos compostos farmaceutica- mente ativosa deve variar na faixa de 0,05 a 90 % em peso, de prefe-rência 0,1 a 50 % em peso da composição como um todo.
[000158] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando-se um ou mais compostos ativos de acordo com a fórmula (I) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes, carreadores, desintegrantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes inertes. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas. Exemplos
[000159] Exemplos que podem ilustrar formulações farmacêuticas possíveis, sem serem limitativos:
[000160] O termo "substância ativa" denota um ou mais compostos ativos de acordo com a invenção incluindo os sais dos mesmos. No caso de uma das combinações mencionadas acima com uma ou mais outras substâncias ativas, o termo "substância ativa" também pode incluir as substâncias ativas adicionais. Procedimentos tradicionais devem ser considerados para a preparação de qualquer uma das formulações farmacêuticas mencionadas neste relatório.
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TERAPIA COMBINADA/ COMBINAÇÃO COM OUTRAS SUBSTÂNCIA ATIVAS
[000161] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma terapia combinada na qual um composto ativo de acordo com a presente invenção é administrado junto com um outro composto ativo. Por conseguinte, a invenção também se refere a formulações farmacêuticas que apresentam tal combinação de princípios ativos, em que um deles é um composto ativo da presente invenção. Tais combinações podem ser combinações de dose fixa (os princípios ativos que serão combinados fazem parte da mesma formulação farmacêutica) ou combinações de doses livres (os princípios ativos estão em formulações farmacêuticas separadas).
[000162] Consequentemente, um outro aspecto da presente invenção refere-se a uma combinação de cada um dos compostos ativos da presente invenção, de preferência pelo menos um composto ativo de acordo com a presente invenção, com um outro composto ativo por exemplo selecionado do grupos de antipsicóticos tais como haloperidol, clozapina, risperidona, quetiapina, aripripazol, asenapina e olan- zapina; antidepressivos tais como inibidores seletivos da reabsorção de serotonina e inibidores duplos da reabsorção de serotoni- na/noradrenalina; estabilizadores do humor tais como valproato de lítio e lamotrigina; inibidores da beta-secretase; inibidores da gama- secretase; moduladores da gama-secretase; inibidores da agregação de amiloides tais como por exemplo scyllo-inositol; substâncias neuro- protetoras e/ou modificadoras da doença diretamente ou indiretamente atuantes; antioxidantes, tais como por exemplo vitamina E, ginko bilo- ba ou ginkolide; substâncias anti-inflamtórias, tais como por exemplo inibidores da Cox, NSAIDs adicionalmente ou exclusivamente tendo propriedades abaixadoras de Aβ (Abeta); inibidores da HMG-CoA reductase, tais como estatinas; inibidores da acetilcolina esterase, tais como donepezila, rivastigmina, tacrina, galantamina; antagonistas do receptor de NMDA tais como por exemplo memantina; agonistas do receptor de AMPA; moduladores positivos para o receptor de AMPA, AMPcinas, inibidores do transportador 1 da glicina; inibidores da reabsorção do de receptor monoamina; substâncias moduladoras da concentração ou liberação de neurotransmissores; substâncias indutoras da secreção do hormônio de crescimento tais como mesilato de buta- moren e capromorelina; antagonistas ou agonistas inversos do receptor de CB-1; antibióticos tais como minociclina ou rifampicina; inibidores de PDE1, PDE2, PDE4, PDE5, PDE9 ou PDE10, agonistas inversos do receptor de GABAA; agonistas inversos do receptor de GABAA alfa5; antagonistas do receptor de GABAA; agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positivos de receptores nicotínicos; agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positivos do receptor nicotínico alfa4beta2; agonistas ou agonistas parciais do receptor nicotínico al- fa7; antagonistas do receptor da histamina H3; agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positivos do receptor nicotínico alfa4beta2; agonistas ou agonistas parciais do receptor 5-HT4; antagonistas do receptor de 5-HT6; antagonistas do adrenoreceptor alfa2, antagonistass de cálcio; agonistas ou agonistas parciais ou moduladores positi- vos do receptor muscarínico M1 agonists; antagonistas do receptor muscarínico M2; antagonistas do receptor muscarínico M4; modulado- res alostéricos positivos do receptor muscarínico M4; moduladores alostéricos positivos do receptor metabotrópico de glutamato 5; anta-gonistas do receptor metabotrópico de glutamato 2; agonistas do re-ceptor metabotrópico de glutamato 2/3; moduladores alostéricos posi-tivos do receptor metabotrópico de glutamato 2 e outras substâncias que modulam receptores ou enzimas de tal maneira que a eficácia e/ou segurança dos compostos ativos de acordo com a invenção é aumentada e/ou efeitos colaterais indesejados são reduzidos.
[000163] Os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser usados em combinação com imunoterapias tais como por exemplo imunização ativa com Abeta ou partes do mesmo ou imunização passiva com anticorpos anti-Abeta humanizados ou fragmentos de anticorpo para o tratamento das doenças e condições mencionadas acima.
[000164] Os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser combinados com antipsicóticos como haloperidol, flupenti- xol, fluspirilene, clorprotixeno, prothipendyl, levomepromazina, clozapi- na, olanzapina, quetiapina, risperidona, paliperidona, amisulprida, zi- prasidona, aripiprazol, sulpirida, zotepina, sertindol, flufenazina, perfe- nazina, perazina, promazina, chlorpromazina, levomepromazina, ben- peridol, bromperidol, pimozid, melperona, pipamperona, iloperidona, asenapina, perospiroae, blonanserina, lurasidona.
[000165] Os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser combinados com antidepressivos como cloridrato de ami- triptilina imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMON- TIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL).
[000166] Ou os compostos ativos de acordo com a invenção também podem ser combinados com inibidores da reabsorção de serotonina (5-HT) tais como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL) escita- lopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxe- tina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXIL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpi- na, milnacipran (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxi- na (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenla- faxina (PRISTIQ), brasofensme e tesofensina.
[000167] As combinações de acordo com a presente invenção podem ser apresentadas simultaneamente em uma e mesma forma de dosagem, isto é, na forma de uma preparação combinada, por exemplo, os dois componentes podem ser incorporados em um comprimido, por exemplo em diferentes camadas do referido comprimido. A combinação também pode ser apresentada separadamente, na forma de uma combinação livre, isto é, os compostos ativos da presente invenção são apresentados em uma forma de dosagem e um ou mais dos integrantes da combinação mencionados acima são apresentados em uma outra forma de dosagem. Estas duas formas de dosagem pode ser formas de dosagem iguais, por exemplo uma coadministração de dois comprimidos, um contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo da presente invenção e uma contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do integrante da combinação mencionado acima. Também é possível combinar diferentes formas de administração, se desejado. Qualquer tipo de forma de administração adequada pode ser apresentado.
[000168] O composto ativo de acordo com a invenção, ou um sal fi- siologicamente aceitável do mesmo, em combinação com uma outra substância ativa podem ser usados simultaneamente ou em tempos escalonados, mas particularmente em tempos próximos. Se adminis- tradas simultaneamente, as duas substâncias ativas são dadas juntas ao paciente, se administradas em tempos escalonados as duas subs- tânciasativas são dadas ao paciente sucessivamente dentro de um período menor ou igual a 12, particularmente menor ou igual a 6 horas.
[000169] As formas de dosagem ou administração não são limitadas, no contexto da presente invenção qualquer forma de dosagem adequada pode ser usada. Como exemplo, as formas de dosagem podem ser selecionadas dentre preparações sólidas tais como emplastros, comprimidos, cápsulas, pílulas, pelotas, drágeas, pós, trociscos, supo-sitórios, preparações líquidas tais como soluções, suspensões, emul-sões, gotas, xaropes, elixires, ou preparações gasosas tais como ae-rossóis, e sprays, entre outros.
[000170] As formas de dosagem são vantajosamente formuladas em unidades de dosagem, cada unidade de dosagem sendo adaptada para fornecer uma única dose de cada componente ativo presente. De-pendendo da via de administração e da forma de dosagem os ingredi-entes são selecionados de acordo.
[000171] A dosagem para os integrantes da combinação mencionados acima podem ser convenientemente 1/5 da dose mais baixa normalmente recomendada até 1/1 da dose normalmente recomendada.
[000172] As formas de dosagem são administradas ao pacientes por exemplo 1, 2, 3, ou 4 vezes ao dia dependendo da natureza da formu-lação. No caso de formulações de liberação retardada ou prolongada ou outras formulações farmacêuticas, o mesmo pode ser aplicado de outro modo (por exemplo, uma vez por semana ou mês etc.). É preferível que os compostos ativos da invenção sejam administrados seja três ou menos vezes, mais preferivelmente uma ou duas vezes ao dia. ENSAIO BiolÓgicO Efeito in vitro:
[000173] O efeito in vitro dos compostos ativos da invenção pode ser demonstrado no seguinte ensaio biológico. Protocolo de ensaio de GlyT 1:
[000174] Células expressando seja endogenamente o transportador de GlyT1 como células JAR (células coriocarcinoma placentário humano; por exemplo WO 2008/002583) ou células SK-N-MC (células de neuroblastoma humano; Depoortere et al., 2005, Neuropsychophar-macology 30:1963-1985) ou neurônios primários ou células que foram transfectadas com um plasmídio codificando o cDNA de um transpor-tador de GlyT1 funcional e estavelmente ou transitoriamente expressam GlyT1 (por exemplo WO 2006/08200) podem ser usadas para monitorar a absorção de glicina nas células. Diferentes protocolos para determinação da absorção de glicina nas células descritas acima podem ser aplicados para identificar e classificar compostos que interferem na absorção de glicina na célula selecionada.
[000175] Os compostos apresentados nos exemplos abaixo foram caracterizados usando células humanas SK-N-MC (número ATCC HTB-10) expressando endogenamente o transportador de GlyT1 que é responsável pela absorção de glicina nestas células e a absorção de glicina nestas células é monitorada usando o formato de ensaio Cytos- tar-T (GE Healthcare, RPNQ0162) que é baseado na glicina radioativa capturada pelas células e colocada em proximidade com o cintilante contido na base da placa. O decaimento radioativo é convertido em um sinal luminoso baseado na integração da matriz de cintilação na placa de ensaio. A absorção é registrada como cinética e a inclinação das contagens medidas ao longo do tempo é usada para calcular o IC50.
[000176] Detalhadamente, células SK-N-MC são semeadas em placas de ensaio Cytostar-T de 96 poços a uma densidade de 200.000 células/poço e cultivadas por 16-18 horas até a confluência no meio de crescimento conforme recomendado pelo ATCC. Antes de começar o ensaio, as células são lavadas uma vez com HBSS (solução salina tamponada de Hank; Sigma, H8264) contendo 5 mM de alanina (aqui denominado HBSS/Ala) e depois disso os seguintes reagentes são adicionados: 1. 80 μl^o de HBSS/Ala 2. 20 μl/poço de HBSS/Ala contendo 6x a concentração de composto em 6% de DMSO 3. aproximadamente 5-10 minutos de incubação 4. 20 μl/poço de glicina 3 μM (3H-glicina (Perkin Elmer, NET004001MC, atividade específica: 52 Ci/mmol; diluído 1:1 com gli- cina não marcada) em HBSS/Ala.
[000177] No final do ensaio, a concentração de glicina é 500 nM (250 nM derivados da 3H-glicina Perkin Elmer, 250 nM de glicina não marcada), a concentração de DMSO é 1%.
[000178] A placa de ensaio, imediatamente depois da adição da 3H- glicina, é colocada em um contador Micro-Beta (Perkin Elmer) e o sinal é registrado por mais de 60 minutos.
[000179] Para calcular a absorção, a inclinação na faixa linear da cinética é determinada usando GraphPadPrism e para as diferentes inclinações nas concentrações os IC50 são calculados por ajuste da curva usando o software GraphPadPrism.
[000180] A absorção de glicina máxima em cada experiência é de-terminada por incubação de células SK-N-MC com substrato porém sem inibidor. A absorção inespecífica de glicina pelas células é determinada por incubação das células com substrato e um inibidor de GlyT1 de referência por exemplo 10 μM RG-1678 (Pinard et al., 2010, J. Med. Chem. 53(12):4603-14).
[000181] Os compostos são diluídos a partir de estoques 10 mM e, em geral, para determinação de IC50, 8 concentrações do composto são usadas.
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[000182] Compostos com um valor de IC50 entre >1 e 1000 nM são preferidos, mais preferidos são compostos ativos com um valor de IC50 entre >1 e 500 nM, mais preferidos são compostos ativos com um valor de IC50 entre >1 e 150 nM. Efeito in vivo:
[000183] Acredita-se que os resultados da eficácia in vitro positiva dos compostos ativos da presente invenção se traduzem em eficácia in vivo positiva.
[000184] O efeito in vivo dos compostos ativos desta invenção podem ser testadas quanto ao aumento de glicina em CSF de acordo com Perry et al. 2008 (Neuropharmacology 55:743-754), no teste de hiperlocomoção induzido por um psicoestimulante de acordo com Bou- lay et al. 2008 (Pharmacol. Biochem. Behav. 91:47-58) ou o teste de recocnhecimento social de acordo com Shimazaki et al. 2010 (Psychopharmacology 209:263-270). Para maiores informações sobre testagem biológica, também mencionamos essas três citações.
[000185] Além da propriedade inibitória em relação ao transportador GlyT1 alvo, os compostos ativos de acordo com a presente invenção podem proporcionar ainda propriedades farmacocinéticas vantajosas.
[000186] Por exemplo, os compostos ativos de acordo com a invenção podem apresentar uma ou mais vantagens na área de segurança, metabolismo equilibrado, baixo risco de causar interações medicamentos e/ou depuração equilibrada.
[000187] Os compostos ativos também podem apresentar uma ou mais vantagens adicionais ou alternativas na área de biodisponibilida- de, elevada fração absorvida, propriedades de transporte hematoence- fálico, um tempo de residência favorável (por exemplo médio alto) (mrt), exposição favorável no compartimento de efeito e assim por diante. PRODUÇÃO QUÍMICA Abreviações: Ac Acetila ACN acetonitrila APCI ionização química à pressão atmosférica Boc terc-butiloxicarbonila reagente de Burgess: sal interno de hidróxido de metoxicarbonilsulfa- moil-trietil amônio CDI 1,1'-carbonildi-imidazol d dia dba dibenzilidenoacetona DCM diclorometano DIPEA di-isopropiletilamina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida ESI ionização por elevaporização (em MS) EtOAc acetato de etila EtOH etanol Exp. h exemplo hora(s) HATU hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio HPLC cromatografia líquida de ato desempenho HPLC-MS cromatografia líquida de ato desempenho acoplada com espectrometria de massa M molar (mol/L) MeOH metanol min minuto(s) MS espectrometria de massa NMP 1-metil-2-pirrolidinona RP fase reversa ta temperatura ambiente Tr tempo de retenção (em HPLC) TBTU tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoracético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia em camada fina UPLC- MS cromatografia líquida de ultradesempenho - espectro- metria de massa Métodos: Métodos UPLC-MS: Método 1 (analitos ácidos)
[000188] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, quadripolo simples SQD; coluna: HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 1,20 min 100% de B ^ 1,45 min 100% de B ^ 1,55 min 0% de B ^ 1,75 min 0% de B; taxa de fluxo: 0,70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: SQD, quadripolo simples; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu Método 2 (NH4COOH)
[000189] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, quadripolo simples SQD; coluna: BEH C18 1,7μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + NH4COOH 5 mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 1,20 min 100% de B ^ 1,45 min 100% de B ^ 1,55 min 0% de B ^ 1,75 min 0% de B; taxa de fluxo: 0,70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: SQD, quadripolo simples; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu Método 3 (QC_TFA_50mm)
[000190] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, detector ELSD, quadripolo simples SQD; coluna: HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + CF3COOH 0,1%, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 2,40 min 100% de B ^ 2,70 min 100% de B ^ 2,80 min 0% de B ^ 3,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 0,70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: detector ELSD; detecção: SQD, quadripolo simples; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu Método 4 (QC_ NH4COOH _50mm)
[000191] Instrumento: LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD, detector ELSD, quadripolo simples SQD; coluna: HSS C18 1,8 μm 2,1 x 50 mm, Temp 35°C; fase móvel: A = H2O 90% + 10% de CH3CN + NH4COOH 5 mmol, B = CH3CN 90% + H2O 10%; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 2,40 min 100% de B ^ 2,70 min 100% de B ^ 2,80 min 0% de B ^ 3,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 0,70 mL/min; detecção: UV 254 nm; detecção: detector ELSD; detecção: SQD, quadripolo simples; fonte de íon: ES+/ ES-; faixa de varredura: 90-900 amu Métodos de HPLC-MS: Método 5 (1Eh)
[000192] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripolo MSQ; coluna: Synergi Hydro-RP80A, 4 um, 4,60 x 100 mm; eluente A: 90% água + 10% de ACN + formiato de amônio 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: A (100) por 1,5 min, então até B (100) em 10 min por 1,5 min; taxa de fluxo: 1,2 mL/min; Detecção UV: 254nm; Fonte de íon: APCI. Método 6 (2FF)
[000193] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD, Armadilha de íons LCQ Fleet; coluna: Simmetry Shield RP8, 5μm, 4,6 x 150 mm; eluente A: 90% água + 10% de ACN + HCOOH 0,1%; elu- ente B = ACN 90%+10% H2O + HCOOH 0,1%; gradiente: 0,0 min 5% de B ^ 1,5 min 5% de B ^ 11,5 min 95% de B ^ 13,0 min 95% de B ^ 13,3 min 5% de B ^ 15,0 min 5% de B; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Detecção: Finnigan Fleet, Armadilha de íons; fonte de íon: ES+; faixa de varredura: 100-900 amu Método 7 (2LF)
[000194] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripolo MSQ; coluna: Synergi Hydro-RP8, 4 um, 4,60 x 100 mm; eluente A: 90% água + 10% de ACN + formiato de amônio 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: 0,0 min 30% de B ^ 1,50 min 50% de B ^ 8,50 min 100% de B ^ 13,50 min 100% de B ^ 14,00 min 30% de B ^ 15,00 min 30% de B; taxa de fluxo: 0,85 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: ES+. Método 7a
[000195] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripolo MSQ; coluna: Synergi Hydro RP100A, 2,5 um, 3 x 50 mm; eluente A: 90% água + 10% de ACN + formiato de amônio 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 1,50 min 0% de B ^ 8,00 min 100% de B ^ 10,00 min 100% de B ^ 11,00 min 0% de B ^ 12,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 0,7 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: APCI+. Método 7b
[000196] Instrumento: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, Quadripolo MSQ; coluna: Synergi Hydro RP100A, 2,5 um, 3 x 50 mm; eluente A: 90% água + 10% de ACN + formiato de amônio 10 mM; eluente B = ACN 90%+10% H2O + NH4COOH 10 mM; gradiente: 0,0 min 0% de B ^ 4,00 min 100% de B ^ 5,30 min 100% de B ^ 5,50 min 0% de B ^ 6,00 min 0% de B; taxa de fluxo: 1,2 mL/min; Detecção UV: 254 nm; Fonte de íon: APCI+. Métodos de GC-MS: Método 8 (3A.2)
[000197] Instrumento: GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA, DSQ II MS quadripolo simples; coluna: Agilent DB-5MS, 25m x 0,2 5 mmol x 0,25 μm; gás carreador: hélio, fluxo constante de 1 mL/min; programa do forno: 50°C, até 100°C a 10°C/min, até 200°C a 20°C/min, até 320°C a 30°C/min (retenção 10 min); detecção: quadripolo simples DSQ II MS; fonte de íon: EI; faixa de varredura: 50- 450 amu Métodos de HPLC quiral: Método 9:
[000198] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 10 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 210 nm Método 10:
[000199] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 10 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 11:
[000200] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 12:
[000201] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 13:
[000202] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 14:
[000203] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 0,8 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 15:
[000204] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexa- no/EtOH 70:30; taxa de fluxo: 0,8 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 16:
[000205] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 95:5; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 210 nm Método 17:
[000206] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de fluxo: 0,9 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 18:
[000207] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 19:
[000208] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 90:10; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 20:
[000209] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 85:15; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 21:
[000210] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack OJ-H, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 22:
[000211] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 23:
[000212] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 24:
[000213] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Método 25:
[000214] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 4,6 mm; método: eluente hexano/IPA 85:15; taxa de fluxo: 1 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm Aquecimento em micro-ondas:
[000215] Discover® CEM instruments, equipado com recipientes de 10 e 35 mL; Comentário geral referente à apresentação das estruturas
[000216] Alguns compostos ativos possuem centros estereogênicos. As estruturas representadas nos exemplos experimentais não vão ne-cessariamente mostras todas as possibilidades estereoquímicas pos-síveis dos referidos compostos e sim apenas uma.
[000217] Para R1, somente a configuração relativa em relação ao R2 é conhecida: sua configuração relativa é sempre syn.
[000218] As apresentações estruturais dos compostos da presente invenção não vão mostrar uma ligação estereoquímica em relação à ligação do esqueleto a R1, mas uma ligação simples mais um comentário adicional, que indica que se o composto descrito é uma mistura de diastereoisômeros, uma mistura de enantiômeros, um diastereôme- ro específico ou um enantiômero específico cuja configuração absoluta na referida ligação R1 não é determinada. A posição de R1 é uma posição de cabeça de ponte. Experimental: Exemplo 1a
Figure img0053
[000219] 1,1,1-Trifluoracetona (25 g, 216,419 mmol) em éter etílico (20 mL) é adicionada em gotas a (-)-beta-clorodi-isopinocanfenilborano (81 g, 252,53 mmol) em éter etílico (125 mL) resfriado para -24°C. A agitação continua a -24°C por 5 dias. 3-Fenil propionaldeído (35,4 mL, 259,7 mmol) é adicionado em gotas e a mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 24 horas, a mistura reacional é resfriada para 0°C e 4N NaOH é adicionado em gotas até atingir um pH > 10. A mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente e agitada a essa temperatura por 30 minutos. KH2PO4, é adicionado até atingir um pH=7/8. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com éter etílico. As camadas orgânicas combina- das são secadas sobre Na2SO4 e destiladas duas vezes para obter o composto do título (p.e. 30-75°C, 18,3 g, teor de 65%, 48%). Exemplo 2a
Figure img0054
[000220] Trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 2,153 mL, 4,3 mmol) é adicionado em gotas a ácido 5-(etanossulfonil)-2- fluorbenzoico (500 mg, 2,15 mmol) em DCM (5 mL) e MeOH (2,5 mL) resfriado para 0oC. A agitação continua por 120 minutos, e em seguida a mistura reacional é lavada NaHCO3 saturado. A camada orgânica é separada, secada e evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (420 mg, 79%). GC-MS (Método 8): Tr = 11,36 min MS (EI pos): m/z = 246 (M)+ Exemplo 2b
Figure img0055
[000221] O Exemplo 1a (1748 mg, de teor a 77%, 11,80 mmol) é adi-cionado a hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 472 mg, 11,80 mmol) em THF (5 mL). A agitação continua à temperatura ambiente por 45 minutos. Metil 5-bromo-2-fluorbenzoato (1100 mg, 4,72 mmol) em THF (5 mL) é adicionado e a agitação continua à temperatura ambiente por uma noite. O Exemplo 1a (65 mg, teor de 75%, 0,43 mmol) é adicionado a hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 17 mg, 0,43 mmol) em THF (1 mL) e a mistura resultante é adicionada à mistura reacional e a agitação continua à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional é diluída com DCM, lavada com NH4Cl saturado, secada e concentrada à pressão reduzida dando um resíduo. Trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 2,153 mL, 4,3 mmol) é adicionado em gotas ao resíduo em DCM (5 mL) e MeOH (2,5 mL) resfriado para 0oC. A agitação continua por 120 minutos, e em seguida a mistura reacional é evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (200 mg, teor de 50%, 7%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,38 min MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)+ Exemplo 3a
Figure img0056
[000222] O Exemplo 1a (278 mg, teor de 75%, 1,83 mmol) é adicionado a hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 62 mg, 1,54 mmol) em THF (1 mL). A agitação continua à temperatura ambiente por 45 minutos. O Exemplo 2a (150 mg, 0,61 mmol) em THF (1 mL) é adicionado e a agitação continua à temperatura ambiente por uma noite. O Exemplo 1a (65 mg, teor de 75%, 0,43 mmol) é adicionado a hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 17 mg, 0,43 mmol) em THF (1 mL) e a mistura resultante é adicionada à mistura reacional e a agitação continua à temperatura ambiente por uma noite. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo é tratado com DCM, lavado com NH4Cl saturado, secado um cartucho separador de fases, filrado e concentrado à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 80-100% de DCM/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (130 mg, 63%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,04 min MS (ESI pos): m/z = 341 (M+H)+ Exemplo 3b
Figure img0057
[000223] O Exemplo 2b (200 mg, teor de 50%, 0,31 mmol), 2-(tri-n- butilestanil)-oxazol (806 μl, 3,82 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (106 mg, 0,09 mmol) em tolueno (4 mL) são desgaseificados com um fluxo de nitrogênio por 5 minutos e em seguida aquecidos até 130°C em um forno micro-ondas por 1 hora. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida, o resíduo resultante é redissolvido em diclo- rometano, lavado com água, secado usando um cartucho separador de fases, e concentrado à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 20% de etil acetato/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (30 mg, 31%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,25 min MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)+
Figure img0058
Figure img0059
Exemplo 4d (mistura racêmica)
Figure img0060
[000224] terc-butóxido de potássio (0,666 g, 5,93 mmol) seguido por ácido 5-ciano-2-fluorbenzoico (700 mg, 4,24 mmol) são adicionados aos poucos a 1,1,1-triflúor-2-propanol (0,594 mL, 6,36 mmol) em THF (15 mL). A agitação continua por 3 horas à temperatura ambiente seguido por 1 hora ao refluxo. A mistura reacional é diluída com THF (5 mL) e DMF (5 mL), e agitada à temperatura ambiente por uma noite. terc-butóxido de potássio (0,666 g, 5,93 mmol) é adicionado a 1,1,1- triflúor-2-propanol (0,594 mL, 6,36 mmol) em THF (5 mL) e a mistura resultante é adicionada à mistura reacional em gotas. A agitação continua por 6 horas a 80°C. Os voláteis são removidos à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre ácido cítrico a 10% e DCM. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura e evaporada à pressão reduzida para dar um resíduo que é triturado com éter de petróleo para fornecer o composto do título (0,95 g, 87%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,41 min MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)+ Exemplo 4e
Figure img0061
[000225] Hidróxido de lítio mono-hidratado (48 mg, 1,15 mmol) é adi-cionado ao exemplo 3a (130 mg, 0,38 mmol) em THF (5 mL) e água (5 mL). A agitação continua à temperatura ambiente por uma noite, e em seguida a mistura reacional é diluída com EtOAc e água. A camada aquosa é separada e a camada orgânica é ectraída com NaHCO3 a 5%. As camadas aquosas combinadas são acidificadas até atingir pH=3 com HCl 1N e extraídas com EtOAc. A camada orgânica é separada, secada e evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (112 mg, 90%). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,81 min MS (ESI pos): m/z = 327 (M+H)+ Exemplo 4f
Figure img0062
[000226] Carbonato de césio (2,240 g, 6,87 mmol) é adicionado a ácido 2-flúor-5-metanossulfonil-benzoico (500 mg, 2,29 mmol) em 2- propanol (15 mL). A agitação continua por 72 horas a 80 °C. Os voláteis são removidos à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre HCl 4N e DCM. A camada orgânica é separada, secada usando um cartucho separador de fases e evaporada a vácuo para fornecer o composto do título (0,60 g, teor de 80%, 81%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,52 min MS (ESI pos): m/z = 259 (M+H)+ Exemplo 4g
Figure img0063
[000227] Hidróxido de potássio (27 mg, 0,48 mmol) é adicionado ao exemplo 3b (30 mg, 0,09 mmol) em EtOH (20 mL). A mistura reacional é acidificada com HCl 4 N e extraída com DCM. A camada orgânica é separada e evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (20 mg, 70%). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,88 min MS (ESI neg): m/z = 320 (M-H)-
[000228] Os exemplos a seguir são sintetizados por analogia com o exemplo 4d:
Figure img0064
Figure img0065
Exemplo 4n
Figure img0066
[000229] O Exemplo 4i (500 mg, 1,85 mmol) é aquecido em NMP por 3 horas a 175 °C seguido por 3 horas a 210°C. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e diluída com NH4Cl aquoso e DCM. A camada orgânica é separada e extraída com NaOH 1N. A camada aquosa é acidificada com HCl 1N e extraída com DCM. A ca-mada orgânica resultante é separada, a camada orgânica é separada, secada e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por HPLC preparatória (fase estacionária: Sunfire C18 ODB 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol). As frações contendo o composto do título são combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título (120 mg, 24%). HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,95 min MS (ESI pos): m/z = 271 (M+H)+ Exemplo 5a (mistura racêmica)
Figure img0067
[000230] A uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo [3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (600 mg, 2,64 mmol) em THF seco (12 mL), CDI (471 mg, 2,90 mmol) é adicionado. A mistura é agi-tada à temperatura ambiente por 1,5 hora, e em seguida hidróxido de amônio (6 mL de uma solução a 30% em água) é adicionado e a mistura é agitada por mais 15 minutos. Os solventes são evaporados, o resíduo bruto é dissolvido em EtOAc, lavado com ácido clorídrico 0,1 N, NaHCO3 saturado e salmoura. As fases orgânicas são separadas, secadas e evaporadas a vácuo para obter o composto do título (505 mg, 85%) usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 5): Tr = 6,43 min MS (APCI): m/z = 127 (M-tBuOCO+H)+ Exemplo 6a (mistura racêmica)
Figure img0068
[000231] O Exemplo 5a (505 mg, 2,23 mmol) é dissolvido em 14,4 mL de ácido clorídrico (solução 4M em dioxano) resfriado para 0°C. A agitação continua por 2 horas à temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo para obter o composto do título (260 mg, 72%) usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 5): Tr = 1,74 min MS (APCI): m/z = 127 (M+H)+ Exemplo 7a (mistura diastereomérica)
Figure img0069
[000232] A uma solução do exemplo 6a (210 mg, 1,29 mmol) em DCM seco (12 mL), HATU (638 mg, 1,68 mmol) e TEA seco (0,540 mL, 3,874 mmol) são adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, e em seguida o exemplo 4a (403 mg, 1,29 mmol) é adicionado e e a mistura é agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. Ácido clorídrico 0,1 N e DCM são adicionados, a fa- se orgânica é separada, lavada com salmoura, secada usando um car-tucho separador de fases e evaporada a vácuo. O resíduo bruto é puri-ficado por cromatografia rápida (eluente 0-5% de MeOH/DCM) para obter o composto do título como um sólido branco (370 mg, 68%) HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,72 min MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)+ Exemplo 7b (mistura diastereomérica)
Figure img0070
[000233] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 7a, usando o exemplo 4b (90 mg, 0,29 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,69 min MS (ESI pos): m/z = 421 (M+H)+ Exemplo 8a (mistura diastereomérica)
Figure img0071
[000234] A uma solução do exemplo 7a (370 mg, 0,88 mmol) em DCM seco (12 mL), reagente de Burgess (294 mg, 1,23 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 35°C por 3 horas. Reagente de Burgess (50 mg, 0,21 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 35°C por 2 horas. Uma solução diluída de HCl (0,2 M) é adicionada, os orgânicos são separados, lavados com salmoura, secados usando um cartucho separador de fases e evaporados a vácuo. O resíduo bruto é purifica- do por cromatografia rápida (eluente 50-70% de AcOEt/ciclo-hexano) para obter o composto do título (253 mg, 71%) HPLC-MS (Método 6): Tr = 9,72 min MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+ Exemplo 8b (mistura diastereomérica)
Figure img0072
[000235] O composto do título é preparado da maneira descrita acima para o exemplo 8a, partindo do exemplo 7b (82 mg, 0,19 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,91 min MS (ESI pos): m/z = 403 (M+H)+ Exemplo 9a (mistura diastereomérica)
Figure img0073
[000236] A uma solução do exemplo 8a (0,16 g, 0,4 mmol) em EtOH (3 mL), hidroxilamina (49 μl de uma solução a 50% em água, 0,79 mmol) é adicionada e a mistura é agitada sob radiação de micro-ondas por 30 minutos a 100°C. Depois de evaporação do solvente, o composto do título (0,17 g, 98%) é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr =0,73 min MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)+ Exemplo 9b (mistura diastereomérica)
Figure img0074
[000237] O composto do título é preparado da maneira descrita acima for exemplo 9a usando o exemplo 8b (60 mg, 0,15 mmol). HPLC-MS (Método 1): Tr =0,73 min MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)+ Exemplo 10a (mistura diastereomérica)
Figure img0075
[000238] Cloreto de acetila (1,082 mL, 14,91 mmol) é adicionado a EtOH (1,5 mL) e clorofórmio (2,0 mL) resfriado para 0°C. Depois de 20 minutos uma solução do exemplo 8a (200 mg, 0,49 mmol) em clorofórmio (2,0 mL) é adicionada e a mistura é aquecida até a temperatura ambiente por uma noite. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e uma solução de amônia (7N em MeOH, 2,13 mL, 14,91 mmol) é adicionada ao resíduo resultante redissolvido em EtOH (2,0 mL). A mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente e a agitação continua por uma noite. Depoiis de evaporação do solvente, o composto do título (208 mg, 100%) é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr =0,87 min MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+ Exemplo 10b (mistura diastereomérica)
Figure img0076
[000239] O Exemplo 10b é preparado da maneira descrita para o exemplo 10a usando o exemplo 8b (145 mg, 0,36 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,85 min MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+ Exemplo 11a (mistura racêmica)
Figure img0077
[000240] A uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo [3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (0,1 g, 0,44 mmol) em DFM seca (3 mL), TBTU (0,17 g, 0,52 mmol) e TEA seco (0,079 mL, 0,57 mmol) são adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e em seguida etanolamina (0,03 mL, 0,48 mmol) é adicionada e a mistura é agitada por mais 30 minutos. Os solventes são evaporados, o resíduo bruto é dissolvido em EtOAc, lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. As fases orgânicas são separadas, secadas e evaporadas a vácuo para obter o composto do título (55 mg) usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 1): Tr = 6,34min MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H-tBu)+ Exemplo 11b (mistura diastereomérica)
Figure img0078
[000241] O Exemplo 11b é preparado da maneira descrita para o exemplo 11a, usando éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (200 mg, 0,88 mmol) e (R)-(-)-1-amino-2-propanol (73 mg, 0,968 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,77 min MS (ESI pos): m/z = 285 (M+H)+ Exemplo 12a (mistura racêmica)
Figure img0079
[000242] A uma solução do exemplo 11a (55 mg) em DCM seco (2 mL) periodinano de Dess-Martin (0,95 g) é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução saturada de NaHCO3 é adicionada, a mistura é diluída com DCM, as fases orgânicas são separadas, secadas e evaporadas a vácuo para obter o composto do título (53 mg) usado na etapa seguinte sem qualquer purifica- ção posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,72 min MS (ESI pos): m/z = 269 (M+H)+ Exemplo 12b (mistura racêmica)
Figure img0080
[000243] O Exemplo 12b é preparado da maneira descrita para o exemplo 12a usando o exemplo 11b (224 mg, teor de 80%, 0,630 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,83 min MS (ESI pos): m/z = 283 (M+H)+ Exemplo 13a (mistura racêmica)
Figure img0081
[000244] A uma solução do exemplo 12a (0,053 g) em THF seco (0,5 mL) Reagente de Burgess (0,05 g, 0,24 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas por 1 minuto a 110°C. Reagente de Burgess (0,024 g, 0,10 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas por 1 minuto a 110°C. O solvente é evaporado, o resíduo bruto é dissolvido em DCM, os orgânicos são lavados com água e salmoura, secados e evaporados a vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (ciclo- hexano/EtOAc de 50:50 a 0:100) para obter o composto do título (0,015 g, pureza de 50%). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,05 min MS (ESI pos): m/z = 195 (M-tBu+H)+ Exemplo 13b (mistura racêmica)
Figure img0082
[000245] O Exemplo 13b é preparado da maneira descrita para o exemplo 13a usando o exemplo 12b (176 mg). HPLC-MS (Método 6): Tr =10,91 min MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)+ Exemplo 14a (mistura racêmica)
Figure img0083
[000246] DMF (1 gota) e cloreto de oxalila (82 μl, 0,97 mmol) são adicionados a uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (200 mg, 0,88 mmol) em THF (2,5 mL) resfriado para 0°C. Depois de agitar por 2 horas a 0°C, ACN (2,5 mL) e trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 880 μl, 1,76 mmol) são adicionados e a mistura reacional é agitada a 0°C por 2 horas. Ácido clorídrico em dioxano (4M, 440 μl, 1,76 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, e secada sobre Na2SO4. Depois de evaporação do solvente, o resíduo resultante é dissolvido em DME (2,5 mL) e 2-aminopiridina (145 mg, 1,54 mmol) é adicionado. A mistura reacional é aquecida a 90°C por 2 horas e os voláteis são evaporados à pressão reduzida. O resíduo resultante é redissolvido em DCM, lavado duas vezes com água e salmoura e secado sobre Na2SO4. Depois de evaporação do solvente, o composto do título (172 mg, 65%) é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,03 min MS (ESI pos): m/z = 300 (M+H)+ Exemplo 14b (mistura racêmica)
Figure img0084
[000247] DMF (1 gota) e cloreto de oxalila (41 μl, 0,48 mmol) são adicionados a uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (100 mg, 0,44 mmol) em THF (1,25 mL) resfriado para 0°C. Depois de agitar por 2 horas a 0°C, ACN (1,25 mL) e trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 440 μl, 0,88 mmol) são adicionados e a mistura reacional é agitada a 0°C por 2 horas. Ácido clorídrico em dioxano (4M, 220 μl, 0,88 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, e secada sobre Na2SO4. Depois de evaporação do solvente, o resíduo resultante é dissolvido em EtOH absoluto (2 mL) e tioacetamida (52 mg, 0,69 mmol) é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma noite. O solvente é evaporado, e o resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (0-50% de EtO- Ac:ciclo-hexano) para obter 0,044 g do composto do título. HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,50 min MS (ESI pos): m/z = 281 (M+H)+ Exemplo 14c (mistura racêmica)
Figure img0085
[000248] Cloreto de oxalila (410 μl, 4,84 mmol) e uma gota de DMF são adicionados ao éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (1000 mg, 4,40 mmol) em DCM (12 mL) resfriado para 0°C. Depois de agitar a essa temperatura por 2 horas, ACN (12 mL) seguido por trimetilsilildiazome- tano em hexanos (2M, 4,4 mL, 8,80 mmol) são adicionados em gotas. A mistura reacional é agitada a 0°C por 2 horas e em seguida à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional é então resfriada para 0°C, ácido bromídrico (48%, 989 μl, 8,80 mmol) é adicionado em gotas e a agitação continua à temperatura ambiente por 10 minutos. NaHCO3 sólido é adicionado até o pH ficar básico e a agitação continua por 5 minutos. A mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com água e NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para obter um resíduo, 980 mg. 200 mg deste resíduo são misturados com 2,2,2-trifluoretanotioamida (170 mg, 1,31 mmol) em EtOH (1 mL) e aquecidos a 70°C por uma noite. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 10% de EtOAc/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (146 mg, 49%). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,48 min MS (ESI pos): m/z = 279 (M-tBu+H)+ Exemplo 14d (mistura racêmica)
Figure img0086
[000249] DMF (1 gota) e cloreto de oxalila (410 μl, 4,84 mmol) são adicionados a uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (1000 mg, 4,40 mmol) em THF (12,5 mL) resfriado para 0°C. Depois de agitar por 2 horas a 0°C, ACN (12,5 mL) e trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 4,4 mL, 8,80 mmol) são adicionados. Depois de agitar por 2 horas a 0°C, ácido clorídrico em dioxano (4M, 2,2 mL, 8,80 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 15 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4. 200 mg dos 1200 mg obtidos depois de evaporação do solvente são dissolvidos em NMP (4 mL) e acetamida (80 mg, 1,35 mmol) é adicionada. A mistura reacional é agitada a 100°C por 34 horas e então diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-30% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (9 mg, 13%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,02 min MS (APCI): m/z = 165 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 14e (mistura racêmica)
Figure img0087
[000250] O Exemplo 5a (100 mg, 0,442 mmol) e cloroacetona (106 μl, 1,32 mmol) em EtOH (2 mL) são agitados a 70°C por 2,5 dias. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida para fornecer o composto do título que é usado como tal (70 mg, teor de 44%, 27%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,22 min MS (ESI pos): m/z = 209 (M-tBu +H)+ Exemplo 14f (mistura racêmica)
Figure img0088
[000251] DMF (1 gota) e cloreto de oxalila (696 μl, 8,23 mmol) são adicionados a uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0] hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (1700 mg, 7,48 mmol) em DCM (20 mL) resfriado para 0°C. Depois de agitar por 2 horas a 0°C, ACN (20 mL) e trimetilsilildiazometano em hexanos (2M, 7,5 mL, 14,96 mmol) são adicionados. Depois de agitar por 2 horas a 0°C e por uma noite à temperatura ambiente, ácido bromídrico (1,7 mL, 48%, 14,96 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 20 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4. O resíduo obtido depois de evaporação dos voláteis, 1370 mg, é dividido em duas alíquotas iguais e cada uma delas é dissolvida em EtOH (3 mL) e ciclo- propanocarboxamida (372 mg, 4,37 mmol) é adicionada. A mistura re- acional é agitada a 70°C por 32 horas e então diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado, e salmoura, e secada usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-25% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (163 mg, HPLC-MS (Método 2): Trt = 1,20 min MS (ESI pos): m/z = 291 (M+H)+ Exemplo 14g (mistura racêmica)
Figure img0089
[000252] O Exemplo 5a (980 mg, 4,33 mmol) e 3-bromo-1,1,1- trifluoracetona (1,38 ml, 13,00 mmol) em dioxano anidro (10 mL) são agitados a 100°C por 3 horas e os voláteis são evaporados à pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em DCM anidro (5ml), resfriado a 0°C, uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,50 ml, 6,50 mmol) em 1 ml de DCM anidro é adicionada e a mistura reacional é então agitada por uma noite à temperatura ambiente e em seguida purificada por cromatografia rápida sobre Si (eluente 5-10% de EtOAc/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (515 mg, teor de 95%, 35%). GC-MS (Método 8): Tr = 10,59 min MS (ESI pos): m/z = 318 (M)+ Exemplo 15a (mistura racêmica)
Figure img0090
[000253] Éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico (200 mg, 0,88 mmol) e CDI (214 mg, 1,320 mmol) em DMF (5 mL) são agitados à temperatura ambiente por 45 minutos; N-hidroxiacetamidina (93 mg, 1,258 mmol) é então adicionada à mistura reacional e a agitação continua pelo fim de semana. A mistura reacional é então aquecida sob radiação de micro-ondas (100oC) por 20 minutos. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre EtOAc e água. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-30% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (169 mg, 72%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,51 min MS (APCI): m/z = 166 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 15b (mistura racêmica)
Figure img0091
[000254] Éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico (200 mg, 0,88 mmol) e CDI (214 mg, 1,32 mmol) em DMF (5 mL) são agitados à temperatura ambiente por 45 minutos. 2,2,2-Triflúor-N'-hidróxi-acetamidina (161 mg, 1,26 mmol) é então adicionada e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite e em seguida aquecida até 110°C em um forno micro-ondas por 4 horas e 40 minutos. Os voláteis são removidos à pressão reduzida e o resíduo é redissolvido em EtOAc, lavada com água e salmoura. A camada orgânica é então concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-30% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (202 mg, 72%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 10,28 min MS (APCI): m/z = 220 (M-CO2tBu+H)+ Exemplo 15c (mistura racêmica)
Figure img0092
[000255] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 15b partindo de N'-Hidroxiciclopropanocarboximidamida (207,3 mg, 1,76 mmol) no lugar de 2,2,2-Triflúor-N'-hidróxi-acetamidina e aquecimento, depois da formação do intermediário, em um forno micro-ondas a 110°C por 2 horas para obter 150 mg de produto (58%) HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,78 min MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)+ Exemplo 15d (mistura racêmica)
Figure img0093
[000256] 1,1-carbonildi-imidazol (1,26 g, 7,79 mmol) é adicionado a uma solução de ácido 1-trifluormetilciclopropano-1-carboxílico (1,00 g, 6,49 mmol) em 10 ml de ACN anidro e agitado à temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de amônio a 30% (6 ml, 46,22 mmol) é adicionada e a mistura reacional é agitada por uma noite. EtOAc e salmoura são adicionados, a camada orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa 1N de HCl, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para obter 0,81g de amida primária. 400 mg desta amida são dissolvidos, em uma atmosfera de nitrogênio, em 5 ml de THF, anidrido trifluoracético (1,82 ml, 13,06 mmol) é adici-onado e à mistura reacional é aquecida por uma noite a 60°C; depois de esfriar para a temperatura ambiente carbonato de potássio (3,25 g, 23,51 mmol), cloridrato de hidroxilamina (556 mg, 7,84 mmol) e MeOH (30 ml) são adicionados e a mistura reacional é aquecida a 65°C e agitada por uma noite.
[000257] A mistura fria é filtrada e concentrada à pressão reduzida, o resíduo é suspendido em EtOH e agitado, esfriando com um banho de água gelada. Um precipitado é removido por filtração por um chumaço de celite e então o filtrado é concentrado à pressão reduzida. O resíduo obtido é adicionado, depois de 1 hora de agitação, a uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico (227 mg, 1,00 mmol) e 1,1-carbonildi-imidazol (176 mg, 1,08 mmol) em DMF (2ml) e a mistura reacional é agitada por uma noite à temperatura ambiente e em seguida aquecida sob radiação de micro-ondas (110°C) por 30 minutos. O solvente é concentrado à pressão reduzida, o resíduo é distribuído entre DCM e uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, a camada orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura e então concentrada à pressão reduzida para obter o composto do título (240 mg, 51%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,39 min MS (ESI pos): m/z = 377 (M+NH4)+ Exemplo 16a (mistura racêmica)
Figure img0094
[000258] Éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico (300 mg, 1,32 mmol), TBTU (636 mg, 1,980 mmol) e DIPEA (1,15 mL, 6,60 mmol) em DMF (4 mL) são agitados à temperatura ambiente por 10 minutos; hidrazida acética (196 mg, 2,64 mmol) é então adicionada à mistura reacional e a agitação continua por 4 horas. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada orgânica é separada, lavada com ácido cítrico a 10% e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (72 mg, 19%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 5,97 min MS (APCI): m/z = 184 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 17a (mistura racêmica)
Figure img0095
[000259] Reagente de Burgess (335 mg, 1,40 mmol) é adicionado ao exemplo 16a (100 mg, 0,35 mmol) em 1,2-dicloroetano (2,5 mL) e a mistura reacional é então aquecida sob radiação de micro-ondas (120oC) por 20 minutos. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre EtOAc e água. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 20-50% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (77 mg). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,86 min MS (APCI): m/z = 266 (M+H)+ Exemplo 18a (mistura racêmica)
Figure img0096
[000260] Reagente de Burgess (2,890 g, 12,13 mmol) é adicionado ao exemplo 5a (1,960 g, teor de 90%, 7,79 mmol) em DCM (28 mL) e a mistura reacional é agitada a 35°C por 3 horas. A mistura reacional é diluída com DCM, lavada com HCl 0.N e salmoura, secada usando um cartucho separador de fases. A camada orgânica é então concentrada à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatogra- fia rápida (eluente 0-20% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (1,590 g, 98%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,09 min MS (ESI pos): m/z = 209 (M+H)+
[000261] Os enantiômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000262] Método para separação:
[000263] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 95:5; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 210 nm
Figure img0097
Figure img0098
Exemplo 19a (mistura racêmica)
Figure img0099
[000264] A uma solução do exemplo 18a (300 mg, 1,44 mmol) em EtOH (2 mL), hidroxilamina (177 μl, solução a 50% em água, 2,88 mmol) é adicionada e a mistura é agitada sob radiação de micro-ondas por 30 minutos a 100°C. Depois de evaporação do solvente, o composto do título (340 mg, 98%) é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr =0,90 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Exemplo 19b (enantiômero simples, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
Figure img0100
[000265] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 19a, partindo do exemplo 18b (45 mg, 0,21 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,92 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Exemplo 19c (enantiômero simples, estereoquímica absolu- ta desconhecida na cabeça de ponte)
Figure img0101
[000266] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 19a, partindo do exemplo 18c (45 mg, 0,21 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =0,95 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Exemplo 20a (mistura racêmica)
Figure img0102
[000267] O Exemplo 19a (1,160 g, 4,81 mmol) é dissolvido em ACN (10 mL) em um recipiente micro-ondas e anidrido trifluoracético (2,005 mL, 14,42 mmol) e TEA seco (2,680 mL, 19,23 mmol) são adicionados. A mistura reacional é aquecida sob radiação de micro-ondas por dois ciclos a 100°C por 30 minutos. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia rápida (eluente 7-60% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (1,000 g, 65%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,43 min MS (ESI pos): m/z = 320 (M+H)+ Exemplo 20b (mistura racêmica)
Figure img0103
[000268] A uma solução do exemplo 19a (350 mg, 1,45 mmol) em ACN seco (2,5 mL) anidrido de diciclopropila (1,240 g, teor de 75%, 6,03 mmol; preparado da maneira descrita em J. Org. Chem., 67, 5226-5231; 2002) e TEA seco (1,415 mL, 10,15 mmol) são adicionados e a mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas (100oC) por 20 minutos e em seguida aquecida a 150°C por mais 30 minutos. Os solventes são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-20% de EtOAc/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (353 mg, 84%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,60 min MS (APCI): m/z = 192 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 20c (mistura racêmica)
Figure img0104
[000269] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20a, partindo do exemplo 19a (340 mg, 1,409 mmol) usando anidrido acético (200 μl, 2,11 mmol) HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,17 min MS (ESI pos): m/z = 266 (M+H)+ Exemplo 20d (enantiômero simples, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
Figure img0105
[000270] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20b, partindo do exemplo 19b (46 mg, 0,19 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,34 min MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)+ Exemplo 20e (enantiômero simples, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
Figure img0106
[000271] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20b, partindo do exemplo 19c (45 mg, 0,18 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,33 min MS (ESI pos): m/z = 236 (M-tBu+H)+ Exemplo 20f (enantiômero simples, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
Figure img0107
[000272] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20b partindo do exemplo 19c (60,3 mg, 0,25 mmol), anidri- do de ácido 1-trifluormetilciclopropano-1-carboxílico (250 mg, preparado seguindo-se o procedimento descrito em J. Org. Chem., 67, 52265231; 2002 partindo de ácido 1-trifluormetilciclopropano-1-carboxílico) e 0-40% de EtOAc/ciclo-hexano como eluente de purificação para dar 70 mg (78%) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,41 min MS (ESI pos): m/z = 377 (M+NH4)+ Exemplo 21a (mistura racêmica)
Figure img0108
[000273] CDI (313 mg, 1,93 mmol) é adicionado a éster 3-terc- butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (337 mg, 1,48 mmol) dissolvido em DCM (5 mL) com agitação à temperatura ambiente. TEA (0,289 mL, 2,07 mmol) seguido por cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (203 mg, 2,076 mmol) são adicionados à mistura reacional depois de 1 hora. Depois de 2 horas a mistura reaci- onal é diluída com DCM, lavada com HCl 0,2 M, NaHCO3 saturado e salmoura e então secada sobre Na2SO4 antes de ser evaporada para fornecer o composto do título (373 mg, 93%), que é usado como tal. HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,64 min MS (APCI): m/z = 171 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 22a (mistura racêmica)
Figure img0109
[000274] Brometo de metilmagnésio (3M em éter etílico, 920 μL, 2,76 mmol) é adicionado em gotas ao exemplo 21a (373 mg, 1,38 mmol) dissolvido em THF (5 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua a 0°C por 15 minutos seguido por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é resfriada para 0°C e brometo de metilmagnésio (3M em éter etílico, 920 μL, 2,76 mmol) é adicionado em gotas. A agitação continua a 0°C por 15 minutos seguido por por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional é resfriada para 0°C, HCl 1N (6 mL) é adicionado em gotas e a agitação continua por 15 minutos. EtOAc é adicionado, a camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para fornecer um resíduo. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF, 1,25 mL, 1,27 mmol) é adicionada em gotas a tal resíduo dissolvido em THF (8 mL) e resfriado para -78°C. A agitação continua a -20°C por 1 hora. A mistura reacional é resfriada para -60°C e etil trifluoracetato (273 μL, 2,28 mmol) é adicionado. A agitação continua à temperatura ambiente por uma noite. Água e EtOAc são adicionados, a camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para fornecer um resíduo. Cloridrato de hidroxilamina (1,048 g, 15,00 mmol) é adicionado a tal resíduo dissolvido em MeOH (40 mL) e a mistura reacional é refluxada por 2 horas. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida, o resíduo é distribuído entre EtOAc e NaHCO3 saturado, a camada orgânica é separada, lavada com NaHCO3 saturado, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para fornecer um resíduo. TEA (147 μL, 1,057 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (76 μL, 0,98 mmol) são adicionados a tal resíduo dissolvido em DCM (11 mL) e resfriado para 0°C. A agitação continua por 5 horas à temperatura ambiente. Água e DCM são adicionados, a camada aquosa é ainda extraída com DCM, as camadas orgânicas são combinadas, secadas usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-10% de EtOAc/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (195 mg, 44%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 10,41 min MS (APCI): m/z = 219 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 22a (mistura racêmica), procedimento alternativo
Figure img0110
[000275] N-Clorossuccinimida (212 mg, 1,59 mmol) é adicionada ao exemplo 23a (vide infra) (360 mg, 1,59 mmol) em DMF (8 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua por uma noite. A mistura reacional é distribuída entre água e AcOEt. A camada orgânica é lavada com sal-moura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo (386 mg). 100 mg deste resíduo são dissolvidos em clorofórmio anidro (5 mL) e resfriados para 0°C. 2-Bromo-3,3,3- trifluorpropeno (671 mg, 3,84 mmol) seguido por TEA (160 μl, 1,15 mmol) são adicionados à mistura reacional e a agitação continua 3 ho- ras. A mistura reacional é distribuída entre água e DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para dar um resíduo, que é purificado por cromato- grafia rápida sobre Si, usando Ciclohexan/EtOAc 85:15 como eluente, para obter 76 mg (62%) de produto. HPLC-MS (Método 7b): Tr = 3,67 min MS (APCI pos): m/z = 219 (M-Boc+H)+ Exemplo 22b (mistura racêmica)
Figure img0111
[000276] Brometo de etilmagnésio (3M em éter etílico, 3,95 ml, 11,84 mmol) é adicionado em gotas ao exemplo 21a (1,6 g, 5,92 mmol) dis-solvido em THF anidro (20 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua a 0°C por 15 minutos e em seguida por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional é resfriada para 0°C e brometo de metilmag- nésio (3M em éter etílico, 1,97 ml, 5,92 mmol) é adicionado em gotas. A agitação continua a 0°C por 15 minutos seguido por 2 horas à tem-peratura ambiente. A mistura reacional é resfriada para 0°C, NH4Cl aquoso é adicionado em gotas e a agitação continua por 5 minutos. EtOAc é adicionado, a camada orgânica é separada, lavada com sal-moura, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para fornecer 1,37 g de cetona bruta. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,8M, 1,03 mL, 1,86 mmol) é adicionada em gotas à cetona bruta (370 mg, 1,55 mmol) dissolvida em THF anidro (10 mL) e resfriada para -78°C. A agitação continua a -20°C por 1 hora. A mistura reacional é resfriada para -78°C e 1-(trifluoracetil)imidazol (0,70 ml, 6,18 mmol) é adiciona- do. A agitação continua por 3 horas à temperatura ambiente. Uma so-lução aquosa de NH4Cl e EtOAc são adicionados, a camada orgânica é separada, secada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por cromatografia rápida sobre Si (5-40% de EtOAc/Hexano como elu- ente) para obter 190 mg de intermediário. Cloridrato de hidroxilamina (512 mg, 7,37 mmol) é adicionado a este produto dissolvido em MeOH (20 mL) e a mistura reacional é refluxada por 2 horas. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida, o resíduo é distribuído entre EtOAc e NaHCO3 saturado, a camada orgânica é separada, lavada com NaHCO3 saturado, secada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para fornecer 90mg de resíduo. TEA (50 μL, 0,36 mmol) seguido por cloeto de metanossulfonila (26 μL, 0,33 mmol) são adicionados a tal resíduo dissolvido em DCM (10 mL) e resfriado para 0°C. A agitação continua à temperatura ambiente e então mais TEA (50 μL, 0,36 mmol) e cloeto de metanossulfonila (26 μL, 0,33 mmol) são adicionados e a agitação continua por 2 horas. Água e DCM são adicionados, a camada aquosa é ainda extraída com DCM, as camadas orgânicas são combinadas, secadas sobre um cartucho separador de fases e concentradas à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-10% de EtOAc/hexano) para fornecer o composto do título (20 mg, 23% na última etapa). Exemplo 23a (mistura racêmica)
Figure img0112
[000277] Hidreto misto de lítio e alumínio (50 mg, 1,30 mmol) é adici onado aos poucos a éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (315 mg, 1,30 mmol) em THF (6 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua por 10 minutos a 0°C seguido por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reacional é resfriada para 0°C e água (100 μL), NaOH 1M (100 μL) e água (300 μL) são adicionados. A agitação continua por 15 minutos à temperatura ambiente. Os sólidos são removidos por filtração através de celite e o filtrado é secado sobre Na2SO4 antes de ser evaporado para fornecer um resíduo que é dissolvido em DCM (7 mL), resfriado para 0°C e tratado com periodinano de Dess-Martin (679 mg, 1,60 mmol) aos poucos. A agitação continua por 3 horas à temperatura ambiente. NaHCO3 saturado e tiossulfato de sódio (2 g em 5 mL de água) são adicionados e a agitação continua por 30 minutos. A camada orgânica é separada, secada usando um cartucho separador de fases e evaporada à pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em EtOH (13 mL) e adicionado a cloridrato de hidroxilamina (387 mg, 5,56 mmol) e acetato de sódio (730 mg, 8,9 mmol) em água (5 mL). Depois de agitar por uma noite à temperatura ambiente a mistura reacional é distribuída entre água e AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (265 mg, teor de 90%, 79%) que é usado como tal. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,05 min MS (ESI pos): m/z = 227 (M+H)+ Exemplo 24a (mistura racêmica)
Figure img0113
[000278] N-Clorossuccinimida (148 mg, 1,10 mmol) é adicionada ao exemplo 23a (265 mg, teor de 90%, 1,05 mmol) em DMF (5 mL) resfriada para 0°C. A agitação continua por 2 horas a 40°C. N- Clorossuccinimida (72 mg, 0,538 mmol) é adicionada à mistura reacio- nal e a agitação continua por 1 hora a 40°C. A mistura reacional é distribuída entre água e AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo (270 mg). 135 mg de tal resíduo são dissolvidos em DCM (5 mL) e resfriado para 0°C. 2-Cloropropeno (1 mL, 11,75 mmol) seguido por TEA (217 μl, 1,553 mmol) são adicionados à mistura reacional e a agitação continua por uma noite. A mistura reacional é distribuída entre água e DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para dar um resíduo, que é purificado por cromatografia rápida (eluente 010% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (69 mg, 50%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,20 min MS (ESI pos): m/z = 265 (M+H)+ Exemplo 24b (mistura racêmica)
Figure img0114
[000279] N-Clorossuccinimida (148 mg, 1,10 mmol) é adicionada ao exemplo 23a (265 mg, teor de 90%, 1,05 mmol) em DMF (5 mL) resfriada para 0°C. A agitação continua por 2 horas a 40°C. N- Clorossuccinimida (72 mg, 0,538 mmol) é adicionada à mistura reacio- nal e a agitação continua por 1 hora a 40°C. A mistura reacional é distribuída entre água e AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo (270 mg). 67 mg de tal resíduo são dissolvidos em DCM (2,5 mL) e resfriado para 0°C. Éter etil propenílico (0,654 mL, 5,91 mmol) seguido por TEA (72 μl, 0,51 mmol) são adicionados à mis-tura reacional e a agitação continua por uma noite à temperatura am-biente. A mistura reacional é distribuída entre água e DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para dar um resíduo, que é purificado por cromato- grafia rápida (eluente 5-30% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (68 mg). HPLC-MS (Método 8): Tr = 6,82 min MS (ESI pos): m/z = 165 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 24c (mistura racêmica)
Figure img0115
[000280] N-Clorossuccinimida (148 mg, 1,10 mmol) é adicionada ao exemplo 23a (265 mg, teor de 90%, 1,05 mmol) em DMF (5 mL) resfriada para 0°C. A agitação continua por 2 horas a 40°C. N- Clorossuccinimida (72 mg, 0,54 mmol) é adicionada à mistura reacio- nal e a agitação continua por 1 hora a 40°C. A mistura reacional é distribuída entre água e AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo (270 mg). 67 mg de tal resíduo são dissolvidos em DCM (2,5 mL) e resfriado para 0°C. (E)-1-Metóxi-3,3,3- trifluorpropeno (746 mg, 5,91 mmol) seguido por TEA (72 μl, 0,51 mmol) são adicionados à mistura reacional e a agitação continua por uma noite à temperatura ambiente.
[000281] A mistura reacional é distribuída entre água e DCM. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e eva- porada à pressão reduzida para dar um resíduo, que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-20% de EtOAc/ciclo-hexano) para for-necer o composto do título (41 mg). HPLC-MS (Método 8): Tr = 10,41 min MS (ESI pos): m/z = 219 (M-CO2tBu +H)+ Exemplo 25a (mistura racêmica)
Figure img0116
[000282] Exemplo 13a (0,015 mg, pureza de 50%) é dissolvido em 1,4-dioxano seco (0,5 mL) e ácido clorídrico (1 mL de uma solução 4 N em dioxano) é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e o solvente é evaporado para obter o composto do título (15 mg) usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,28 min MS (ESI pos): m/z = 150 (M+H)+
[000283] Os exemplos a seguir são sintetizados por analogia com a preparação do exemplo 25a:
Figure img0117
Figure img0118
Figure img0119
Figure img0120
Figure img0121
Figure img0122
Figure img0123
Exemplo 26a:
Figure img0124
[000284] 3-Bromo-5-(trifluormetil)piridina (6,0 g, 26,55 mmol), dietil malonato (4,8 mL, 0,032 mol) e carbonato de césio (11,2 g, 0,035 mol) em DME (30 mL) são desgaseificados com um fluxo de nitrogênio por 5 minutos. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (486 mg, 0,531 mmol) e tri-terc-butilfosfina (644 μl, 2,65 mmol) são adicionados e a mistura reacional é dividida em seis porções iguais. Cada porção é aquecida até 150°C em um forno micro-ondas por 1 hora. As porções combinadas são misturadas com NH4Cl saturado e extraídas três vezes com éter etílico. As camadas orgânicas combinadas são secadas usando um cartucho separador de fases, e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-25% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (2,63 g, 43%). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,02 min MS (ESI pos): m/z = 233 (M+H)+ Exemplo 27a (mistura racêmica)
Figure img0125
[000285] Peróxido de benzoíla (24 mg, 0,1 mmol) e N-bromossuccini- mida(0,885 g, 4,97 mmol) são adicionados ao exemplo 26a (1,160 g, 4,97 mmol) em tetracloreto de carbono (30 mL) e a mistura reacional é refluxada por uma noite. A mistura reacional é resfriada para a tempe-ratura ambiente, o material não dissolvido é removido por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado e as lavagens de EtOAc são evaporados à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromato- grafia rápida (eluente 0-10% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (1,000 g, 64%). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,18 min MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)+ Exemplo 27b (mistura racêmica)
Figure img0126
[000286] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 27a, usando ácido 2-piridina-acético, 6-(trifluormetil)-, éster etílico (3,000 g, teor de 88%, 11,32 mmol, preparado da maneira descrita no documento WO2009/121919). HPLC-MS (Método 2): Tr =1,24 min MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)+ Exemplo 28a (mistura diastereomérica)
Figure img0127
[000287] EtOH (416 μl) seguido por uma solução de exemplo 27a (1,000 g, 3,20 mmol) em etil acrilato (662 μl, 6,09 mmol) e EtOH (125 μl) são adicionados a hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral, 128 mg, 3,20 mmol) em éter dietílico (12 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua à temperatura ambiente por um fim de semana. EtOH (5 mL), éter etílico (50 mL) e água são adicionados e a camada orgânica é separada, e secada usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é puri- ficado por cromatografia rápida (eluente 0-20% de EtOAc/éter de pe-tróleo) para fornecer o composto do título (0,96 g, 90%). HPLC-MS (Método 7): Tr =7,33-7,52 min MS (ESI pos): m/z = 332 (M+H)+ Exemplo 28b (mistura diastereomérica)
Figure img0128
[000288] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 28a, usando o exemplo 27b (1,780 g, 5,70 mmol). GC-MS (Método 8): Tr = 10,76 min MS (EI pos): m/z = 331 (M)+ Exemplo 29a (syn; mistura racêmica)
Figure img0129
[000289] Hidreto misto de lítio e alumínio (149 mg, 3,92 mmol) é adi-cionado aos poucos ao exemplo 28a (1000 mg, 3,02 mmol) em THF resfriado para 0°C. A agitação continua por 10 minutos a 0°C e em se-guida por 1 hora à temperatura ambiente. Hidreto misto de lítio e alumínio (22 mg, 0,58 mmol) é adicionado e a agitação continua por uma noite. Hidreto misto de lítio e alumínio (23 mg, 0,60 mmol) é adicionado e a agitação continua por 3 horas. Água (194 μl), NaOH 1M (194 μl) e água (582 μl) são adicionados à mistura reacional resfriada para 0°C e a agitação continua por 40 minutos à temperatura ambiente. Os sólidos são removidos por filtração em celite e lavados com EtOAc. O fil- trado e as lavagens de EtOAc são evaporados à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 010% MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (209 mg, 28%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 7,18 min MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)+ Exemplo 29b (mistura diastereomérica)
Figure img0130
[000290] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 29a, usando o exemplo 28b (200 mg, 0,60 mmol). HPLC-MS (Método 5): Tr =7,18 min MS (APCI): m/z = 248 (M+H)+ Exemplo 30a (syn; mistura racêmica)
Figure img0131
[000291] TEA (280 μl, 2,01 mmol) seguido por cloreto de metanos- sulfonila (143 μl, 1,84 mmol) são adicionados ao exemplo 29a (207 mg, 0,84 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C. Depois de agitar por 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com DCM, lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, secada usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (319 mg, 94%) que é usado como tal. HPLC-MS (Método 6): Tr = 9,84 min MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+ Exemplo 30b (mistura diastereomérica)
Figure img0132
[000292] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 30a, usando o exemplo 29b (213 mg, 0,86 mmol). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,07 min MS (ESI pos): m/z = 404 (M+H)+ Exemplo 31a (mistura racêmica)
Figure img0133
[000293] O Exemplo 30a (318 mg, 0,788 mmol), 4-metoxibenzilamina (206 μl, 1,58 mmol) e DIPEA (343 μl, 1,97 mmol) em DMF (5 mL) são agitados a 80°C por 2,5 horas. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre EtOAc e água. A camada or-gânica é separada, lavada com NaHCO3 e salmoura, e secada usando um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-30% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (182 mg, 66%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 6,41 min MS (ESI pos): m/z = 349 (M+H)+ Exemplo 31b (mistura racêmica)
Figure img0134
[000294] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 31a, usando o exemplo 30b (345 mg, 0,85 mmol). HPLC-MS (Método 5): Tr = 10,09 min MS (APCI): m/z = 349 (M+H)+ Exemplo 32a (mistura racêmica)
Figure img0135
[000295] Cloroformiato de 1-cloroetila (68 μl, 0,62 mmol) é adicionado ao exemplo 31a (180 mg, 0,52 mmol) em 1,2-dicloroetano (3,3 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua por 2,5 horas à temperatura ambiente. Cloroformiato de 1-cloroetila (25 μl, 0,23 mmol) é adicionado à mistura reacional e a agitação continua por 1 hora. MeOH (6,6 mL) é adicionado à mistura reacional e a agitação continua por 1 hora a 60°C. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 5% de MeOH em DCM + 0,5% de NH3) para fornecer o composto do título (113 mg, 96%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,22 min MS (APCI): m/z = 229 (M+H)+ Exemplo 32b (mistura racêmica)
Figure img0136
[000296] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 32a, usando o exemplo 31b (165 mg, 0,47 mmol). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,81 min MS (APCI): m/z = 229 (M+H)+ Exemplo 33a (mistura racêmica)
Figure img0137
[000297] A uma solução de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo [3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (200 mg, 0,88 mmol) em DMF (5 mL), TBTU (339 mg, 1,056 mmol) e TEA (160 μL, 1,14 mmol) são adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, e em seguida 3-amino-1,1,1-triflúor-2-propanol racêmico (125 mg, 0,97 mmol) é adicionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente por uma noite. AcOEt e NaHCO3 saturado são adicionados, as fases orgânicas são separadas e lavadas com ácido cítrico a 10% e salmoura. A camada orgânica é então secada usando um cartucho separador de fases e evaporada à pressão reduzida para fornecer o composto do título (330 mg, teor de 90%, 100%), que é usado como tal. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,94 min MS (ESI pos): m/z = 339 (M+H)+ Exemplo 34a (mistura racêmica)
Figure img0138
[000298] O Exemplo 33a (310 mg, teor de 94%, 0,86 mmol) é dissolvido em 1,4-dioxano seco (5 mL) e ácido clorídrico (5 mL de uma solução 4 N em dioxano) é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas, e o solvente é evaporado para obter o composto do título (310 mg, teor de 64%, 84%) usado na etapa seguinte sem qualquer puri-ficação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,35 min MS (ESI pos): m/z = 239 (M+H)+
Figure img0139
[000299] A uma solução do exemplo 34a (310 mg, teor de 64%, 0,72 mmol) em DMF (5 mL), exemplo 4a (226 mg, 0,72 mmol), TBTU (255 mg, 0,79 mmol) e DIPEA (618 μL, 3,61 mmol) são adicionados. A agi-tação continua à temperatura ambiente por uma noite. AcOEt e NaHCO3 saturado são adicionados, as fases orgânicas são separadas e lavadas com salmoura, secadas e evaporadas à pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 0-5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (270 mg, 70%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,08 min MS (APCI): m/z = 533 (M+H)+ Exemplo 36a
Figure img0140
[000300] A uma solução de metacroleína (2,61 mL, 30 mmol) em EtOH seco (40 mL), TEA seca (3,47 mL, 25 mmol) e dietilbromomalo- nato (4,63 mL, 25 mmol) são adicionados à temperatura ambiente. A solução límpida resultante é agitada à temperatura ambiente por 20 horas. Forma-se um precipitado branco. O solvente é removido a vácuo. O sólido branco é suspendido em pentano/éter dietílico 90:10 e a suspensão é filtrada a vácuo. A solução é evaporada para dar 5,5 g de um óleo incolor. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (eluente pentano/éter dietílico de 90:10 a 75:25) para fornecer o composto do título (3,49 g, pureza de 60%, 36,7% de rendimento) como um óleo incolor. GC-MS (Método 8): Tr = 8,99 min Exemplo 37a (mistura racêmica, syn)
Figure img0141
[000301] A uma solução do exemplo 36a (2,8 g, 60% de pureza, 7,36 mmol) em THF seco (30 mL) , 2,4-dimetoxibenzilamina (1,24 mL, 8,1 mmol) é adicionada seguida por AcOH (0,49 mL, 8,1 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, e em seguida resfriada a 0°C e cianoboroidreto de sódio (0,54 g, 8,1 mmol) é adicionado. Depois de 30 minutos, o banho de gelo é removido e a mistura reacio- nal é deixada agitar por uma noite. Uma solução saturada de NaHCO3 é adicionada, a mistura é extraída com Et2O, as fases são separadas e os orgânicos são lavados com salmoura e secados sobre sulfato de sódio. Evaporação do solvente deu um óleo amarelo purificado por cromatografia rápida (eluente de 7% a 63% acetona/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,89 g, 36%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,15 min MS (ESI pos): m/z = 334 (M+H)+ Exemplo 38a (mistura racêmica, syn)
Figure img0142
[000302] A uma solução do exemplo 37a (0,87 g, 2,61 mmol) em THF seco (20 mL) ao refluxo, o complexo borano dimetil sulfeto (solução 2M em THF, 5,22 mL, 10,44 mmol) é adicionado em gotas. Depois de 1 hora, a mistura é resfriada a 0°C e 5mL de uma solução de MeOH/HCl a 36% (9:1) são adicionados em gotas e a mistura é então refluxada por uma noite. Os solventes são evaporados, o resíduo é carregado em um cartucho SCX e as frações de amônia são evaporadas para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,63 g, 87%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,91 min MS (ESI pos): m/z = 278 (M+H)+ Exemplo 39a (mistura racêmica, syn)
Figure img0143
[000303] A uma solução do exemplo 38a (0,42 g, 1,51 mmol) em EtOH absoluto (20 mL), di-terc-butildicarbonato (0,33 g, 1,51 mmol) e hidróxido de paládio (0,06 g, 0,03 mmol) são adicionados e a mistura é hidrogenada a 1,378 bar (20 psi) por 20 horas. O catalisador é removido por filtração, o solvente é evaporado e o resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (eluente gradiente de 0% a 100% de ciclo- hexano em AcOEt) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (0,19 g, 55%) GC-MS (Método 8): Tr = 10,19 min Exemplo 40a (mistura racêmica, syn)
Figure img0144
[000304] A uma solução do exemplo 39a (0,095 g, 0,42 mmol) em DCM seco (5 mL) a 0°C, periodinano de Dess-Martin (0,25 g, 0,59 mmol) é adicionado e a mistura é então agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Uma solução saturada de NaHCO3 é adicionada seguida por 2,5 mL de uma solução a 5% de Na2S2O3 e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. As fases são separadas, os orgânicos são secados sobre sulfato de sódio e evaporados para fornecer o composto do título, usado na etapa seguinte sem purificação posterior. (0,08 g, 85%) GC-MS (Método 8): Tr = 9,85 min Exemplo 41a (mistura racêmica, syn)
Figure img0145
[000305] A uma solução do exemplo 40a (0,08g, 0,36 mmol) em t- BuOH (2mL) e 2-metil-2-buteno (0,65mL de uma solução 2N em THF) à temperatura ambiente hidrogenofosfato de sódio (0,133g, 0,96mmol) em água (1,5mL) é adicionado seguido por clorito de sódio (0,112g, 0,99mmol) e a mistura é então agitada à temperatura ambiente por 5 horas, e em seguida uma solução de ácido cítrico (5% em água) é adi-cionada. A mistura é extraída com DCM, as fases são separadas, se-cadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para fornecer o composto do título (0,065 g, 76%) GC-MS (Método 8): Tr = 10,66 min MS (EI pos): m/z = 241 (M)+ Exemplo 42a (mistura racêmica)
Figure img0146
[000306] O Exemplo 18a (550 mg, 2,64 mmol) é dissolvido em 1,4- dioxano seco (2 mL) e ácido clorídrico (1 mL de uma solução 4 N em dioxano) é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 3 horas, e o solvente é evaporado para obter o composto do título (380 mg, 100%) usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,24 min MS (ESI pos): m/z = 109 (M+H)+ Exemplo 43a (mistura diastereomérica)
Figure img0147
[000307] A uma solução do exemplo 4e (210 mg, 0,64 mmol) em DMF seca (5 mL), HATU (318 mg, 0,84 mmol) e TEA seca (269 μl, 1,93 mmol) são adicionados. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, e então o exemplo 42a (93 mg, 0,64 mmol) é adicionado e e a mistura é agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. A mistura reacional é tratada com alumina básica e os voláteis são evaporados à pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado com ácido cítrico a 10% e em seguida com salmoura, secado usando um cartucho separador de fases e evaporado a vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (eluente 50-70% de EtOAc/Ciclo-hexano) para obter o composto do título como um sólido branco (235 mg, 88%) HPLC-MS (método 2): Tr = 0,93 min MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)+ Exemplo 43b (mistura diastereomérica)
Figure img0148
[000308] O composto do título é preparado da maneira descrita acima para p exemplo 43a, partindo do exemplo 42a (53 mg, 0,36 mmol) e exemplo 4l (118 mg, 0,36 mmol) HPLC-MS (método 2): Tr = 1,07 min MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)+ Exemplo 45a (mistura diastereomérica)
Figure img0149
[000309] O Exemplo 45a é preparado da maneira descrita para o exemplo 10a usando o exemplo 43a (235 mg, 0,56 mmol). HPLC-MS (método 2): Tr =0,68 min MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)+ Exemplo 45b (mistura diastereomérica)
Figure img0150
[000310] O Exemplo 45b é preparado da maneira descrita para o exemplo 10a usando o exemplo 43b (121 mg, 0,26 mmol). HPLC-MS (método 2): Tr =0,87 min MS (ESI pos): m/z = 434 (M+H)+ Exemplo 46a (mistura diastereomérica)
Figure img0151
[000311] Metil-hidrazina (29 μl, 0,55 mmol) é adicionada ao exemplo 10a (208 mg, 0,50 mmol) em MeOH (2 mL) resfriado para 0°C. A agitação continua por 2,5 dias à temperatura ambiente seguida por 1 hora a 40°C. Depois de evaporação dos voláteis, o composto do título (244 mg, teor de 85%, 93%) é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação posterior. HPLC-MS (Método 2): Tr =0,87 min MS (ESI pos): m/z = 449 (M+H)+ Exemplo 47a (mistura racêmica)
Figure img0152
[000312] Uma solução de ácido 1-metoxiciclopropano-1-carboxílico (750 mg, 6,46 mmol) e N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (670,2 mg, 3,25 mmol) é agitada em uma atmosfera de nitrogênio por 20 horas e então Et2O é adicionado à mistura, o sólido é removido por filtração e o solvente é removido à pressão reduzida. O anidrido obtido é adicionado a uma solução do exemplo 19a (490 mg, 2,03 mmol) e TEA (1,4 ml, 10,06 mmol) em ACN (4 ml) e a mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas (100°C) por 30 minutos e em seguida a 150°C por mais 30 minutos. Os solventes são evaporados à pressão reduzida, o resíduo é distribuído entre EtOAc e água, a camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida sobre Si (eluente n- Hexano/EtOAc 8:2) para obter o composto do título (450 mg, teor de 90%, 69%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,26 min MS (ESI pos): m/z = 322 (M+H)+ Exemplo 47b (mistura racêmica)
Figure img0153
[000313] Periodinano de Dess-Martin (2,63 g, 6,20 mmol) é adicionado a uma solução do exemplo 33a (1,50 g, 4,43 mmol) em ACN e a mistura é agitada por 6 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é despe-jada em uma solução aquosa de a NaHC03 10% + Na2S03 a 5% e extraída com Et0Ac, a camada orgânica é separada, lavada com água, secada sobre Na2S04 e concentrada à pressão reduzida. Uma alíquota de cetona bruta (900 mg, 2,68 mmol) é dissolvida em THF anidro, reagente de Bur-gess (2,50 g, 10,49 mmol) é adicionado e a mistura reacional é então aquecida sob radiação de micro-ondas (120°C) por 30 minutos. EtOAc é adicionado à mistura reacional e a camada orgânica é lavada com água, secada sobre Na2SO4, concentrada à pressão reduzida para dar um resí-duo que é purificado por cromatografia rápida sobre Si (eluente EtO- Ac/ciclo-hexano 2:8) para fornecer o composto do título (140 mg, 16%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,93 min MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+ Exemplo 47c (mistura racêmica)
Figure img0154
[000314] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 47a partindo de ácido 1-metilciclopropano-1-Carboxílico (550 mg, 5,49 mmol) no lugar de ácido 1-metoxiciclopropano-1-carboxílico para obter 340 mg (84% na última etapa) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,40 min MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+ Exemplo 48a (mistura racêmica)
Figure img0155
[000315] Trimetilsilildiazometano (3,63 ml, 7,26 mmol) é adicionado em gotas a uma solução agitada de éster 3-terc-butílico de ácido 3- azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3-dicarboxílico racêmico (1,50 g, 6,60 mmol) dissolvido em uma mistura de tolueno anidro/MeOH anidro a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio e então a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma pequena quantidade de ácido acético glacial é adicionada, o solvente é removido à pressão reduzida e o resíduo é distribuído entre água e EtOAc. A camada orgânica é separada, lavada com água, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O éster obtido é dissolvido em MeOH anidro e hi- drazina hidratada (6,00 ml, 123,45 mmol) é adicionada; a mistura rea- cional é refluxada por 16 horas, o solvente é removido e o resíduo é distribuído entre água e DCM. A camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para obter o composto do título (1,40 g, 87%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,74 min MS (ESI pos): m/z = 242 (M+H)+ Exemplo 49a (mistura racêmica)
Figure img0156
[000316] Éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico (300 mg, 1,32 mmol), HATU (552 mg, 1,45 mmol) e DIPEA (0,25 mL, 1,45 mmol) em DMF (15 mL) são agitados à temperatura ambiente por 15 minutos; cloridrato de ciclopropil hidrazi- da (198 mg, 1,45 mmol) seguido por DIPEA (0,25ml, 1,45 mmol) é então adicionado à mistura reacional e a agitação continua por 1 hora. 100 ml de água são adicionados, a mistura reacional é extraída com Et2O (2x100 ml), EtOAc/Et2O (mistura 1:1, 2x100 ml), EtOAc (1x50 ml) e em seguida as fases orgânicas recolhidas são lavadas com HCl 0,5N, e NaHCO3 aquoso a 10%, secadas sobre um cartucho separador de fases e concentradas à pressão reduzida para fornecer o composto do título (290 mg, 70%) usado na etapa seguinte sem purificação posterior. HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,79 min MS (ESI pos): m/z = 254 (M-tBu +H)+ Exemplo 49b (mistura racêmica)
Figure img0157
[000317] Anidrido trifluoracético (0,20 ml, 1,41 mmol) é adicionado em gotas a uma solução do exemplo 48a (340 mg, 1,41 mmol) e DIPEA (0,27 ml, 1,55 mmol) em ACN a 0°C e em seguida a mistura rea- cional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente é eliminado à pressão reduzida e o resíduo é distribuído entre água e EtOAc, a camada orgânica é separada, lavada com água, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida para obter o composto do título (450 mg, 95%) HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,79 min MS (ESI pos): m/z = 355 (M+NH4)+ Exemplo 49c (mistura racêmica)
Figure img0158
[000318] HATU (997 mg, 2,62 mmol) e DIPEA (450 ml, 2,62 mmol) são adicionados a uma solução de ácido 1-Trifluometilciclopropano-1- carboxílico (404 mg, 2,62 mmol) em 20 ml de DMF anidra e a mistura reacional é agitada por 30 minutos; carbazato de terc-butila (315 mg, 2,38 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada por 3 horas. Água e Et2O são adicionados e as fases são separadas; a camada or-gânica é lavada com HCl 0,5M, NaHCO3 aquoso a 10%, secada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 5ml de 1,4-dioxano, uma solução 4M de HCl dioxano (9,7 ml, 38,8 mmol) é adicionada lentamente e a mistura rea- cional é agitada por uma noite. O solvente é removido à pressão reduzida para obter 403 mg de cloridrato de hidrazida de ácido 1- trifluormetil-ciclopropanocarboxílico. O composto do título é então preparado por analogia com o exemplo 49a usando 410 mg (1,80 mmol) de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico, DIPEA (0,68 ml, 3,97 mmol), HATU (754 mg, 1,98 mmol), cloridrato de hidrazida de ácido 1-trifluormetil- ciclopropanocarboxílico (403 mg, 1,97 mmol) para obter 637 mg (94%) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,94 min MS (ESI pos): m/z = 395 (M+NH4)+ Exemplo 50a (mistura racêmica)
Figure img0159
[000319] Reagente de Burgess (894 mg, 3,75 mmol) é adicionado ao exemplo 49a (290 mg, 0,94 mmol) em THF anidro (5 mL) e a mistura reacional é então aquecida sob radiação de micro-ondas (120oC) por 25 minutos. EtOAc é adicionado à mistura reacional e a camada orgânica é lavada com água, e com salmoura, secada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida para dar um resíduo que é purificado por cromatografia rápida sobre Si (eluente 25100% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (162 mg, 59%). HPLC-MS (Método 1): Tr = 1,08 min MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)+ Exemplo 50b (mistura racêmica)
Figure img0160
[000320] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 50a, partindo do exemplo 49b (100 mg, 0,30 mmol) no lugar do exemplo 49a para obter 50mg de produto (53%) HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,25 min MS (ESI pos): m/z = 337 (M+NH4)+ Exemplo 50c (mistura racêmica)
Figure img0161
[000321] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 50a partindo do exemplo 49c (637 mg,1,69 mmol) no lugar do exemplo 49a para obter 546 mg (94%) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,23 min MS (ESI pos): m/z = 360 (M+H)+ Exemplo 51a (mistura racêmica, syn)
Figure img0162
[000322] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 5a partindo do exemplo 41a (185,0 mg, 0,77 mmol) no lugar de éster 3-terc-butílico de ácido 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1,3- dicarboxílico racêmico para obter 130 mg (71%) de produto. HPLC-MS (Método 8): Tr = 11,34 min MS (ESI pos): m/z = 184 (M-tBu)+ Exemplo 52a (mistura racêmica, syn)
Figure img0163
[000323] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 8a partindo do exemplo 51a (128 mg, 0,53 mmol) no lugar do exemplo 7a, usando uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% no lugar de aqueous HCl para obter 138 mg (teor de 80%, 93%) de produto usado sem purificação posterior. HPLC-MS (Método 8): Tr = 9,71 min MS (ESI pos): m/z = 166 (M-tBu)+ Exemplo 53a (mistura racêmica, syn)
Figure img0164
[000324] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 19a partindo do exemplo 52a (138mg, teor a 80%, 0,50 mmol) no lugar do exemplo 18a para obter 127 mg (100%) de produto. HPLC-MS (Método 6): Tr = 2,00 min MS (ESI pos): m/z = 200 (M-tBu+H)+ Exemplo 54a (mistura racêmica, syn)
Figure img0165
[000325] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20a partindo do exemplo 53a (125mg, 0,49 mmol) no lugar do exemplo 19a e usando 0-40% de EtOAc/Ciclo-hexano como eluente de purificação para obter 100 mg (61%) de produto. HPLC-MS (Método 8): Tr = 9,76 min MS (ESI pos): m/z = 277 (M-tBu)+ Exemplo 55a (mistura racêmica)
Figure img0166
[000326] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 25a, partindo do exemplo 47a (450 mg, teor a 90%, 1,26 mmol) no lugar de 13a. Depois de trabalho básico a amina livre é obtida (230 mg, 82%). HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,59 min MS (ESI pos): m/z = 222 (M+H)+ Exemplo 55b (mistura racêmica)
Figure img0167
[000327] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 55a partindo do exemplo 47b (310 mg, 0,97 mmol) no lugar do exemplo 47a para obter 130 mg (61%) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,70 min MS (ESI pos): m/z = 219 (M+H)+ Exemplo 55c (mistura racêmica)
Figure img0168
[000328] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 25a, partindo do exemplo 47c (340 mg, teor a 90%, 1,0 mmol) no lugar do exemplo 13a para obter (190 mg, 80%). HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,73 min MS (ESI pos): m/z = 206 (M+H)+ Exemplo 55d (mistura racêmica)
Figure img0169
[000329] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 55a partindo do exemplo 50b (330 mg, 1,03 mmol) no lugar do exemplo 47a para obter 200 mg (88%) de produto. HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,61 min MS (ESI pos): m/z = 220 (M+H)+ Exemplo 55e (mistura racêmica)
Figure img0170
[000330] O Exemplo 50a (162 mg, 0,56 mmol) é dissolvido em diclo- rometano (5 mL) e ácido trifluoracético (0,5 mL) é adicionado. A mistura é agitada por uma noite à temperatura ambiente, o solvente é evaporado e o resíduo bruto é primeiro purificado sobre um cartucho SCX e em seguida por cromatografia sobre RP (eluente 5-40% de ACN/água) para fornecer o composto do título (100 mg, 94%). HPLC-MS (Método 2): Tr = 0,49 min, largo MS (ESI pos): m/z = 192 (M+H)+ Exemplo 55f (mistura racêmica)
Figure img0171
[000331] O composto do título é exemplo 25a, partindo do exemplo 50c (546 mg, 1,52 mmol) para obter 450 mg (100%) de produto. HPLC-MS (Método 1): Tr = 0,65 min MS (ESI pos): m/z = 260 (M+H)+ Exemplo 55g (mistura racêmica, syn)
Figure img0172
[000332] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 25a partindo do exemplo 54a (100 mg, 0,30 mmol) no lugar do exemplo 13a para obter 90 mg (81%) de produto. HPLC-MS (Método 6): Tr = 2,01 min MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+ Exemplo 56a (mistura racêmica)
Figure img0173
[000333] Ácido 2-Flúor-5-metanossulfonil-benzoico (563,0 mg, 2,58 mmol), HATU (1064 mg, 2,80 mmol) e DIPEA (1,12 ml, 6,45 mmol) são adicionados ao exemplo 25k (550,0 mg, 2,15 mmol) em DMF (10 mL). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre DCM e NaHCO3 saturado. A camada orgânica é lavada com salmoura, concentrada à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 12-100% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (690 mg, 77%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,69 min MS (ESI pos): m/z = 420 (M+H)+ Modalidades exemplificativas de compostos ativos Exemplo 1 (mistura diastereomérica)
Figure img0174
[000334] O Exemplo 9a (54 mg, 0,12 mmol), é dissolvido em ACN (2 mL) em um recipiente micro-ondas e anidrido trifluoracético (23 μl, 0,16 mmol) e TEA seca (52 μl, 0,37 mmol) são adicionados. A mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas a 100°C por 20 minutos. Ani- drido trifluoracético (100 μl, 0,70 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas a 100°C por 30 minutos. Os solventes são evaporados e o resíduo bruto é purificado por cromato- grafia rápida (eluente DCM/MeOH 98:2) para obter o composto do título (54 mg, 85%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,72 min MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+
[000335] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000336] Método para separação:
[000337] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chiral- pack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000338] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000339] Submetidos à separação: 78 mg do Exemplo 1;
[000340] Obtidos: 27 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 2) e 42 mg do di- astereoisômero 2 (Exp. 3)
Figure img0175
Exemplo 4 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e exemplo 5 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
[000341] A mistura do composto do título é preparada da maneira descrita para o exemplo 1, partindo do exemplo 9b (73 mg, 0,17 mmol); Obtidos: 54 mg de mistura diastereomérica (62%) .
[000342] Os compostotítulo são obtidos por separação de tal mistura por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000343] Método para separação:
[000344] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000345] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000346] Submetidos à separação: 54 mg of Mistura diastereomérica;
[000347] Obtidos: 23 mg do diastereoisômero 1 (exp. 4) e 23 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 5)
Figure img0176
Exemplo 6 (mistura diastereomérica)
Figure img0177
[000348] O Exemplo 9a (54 mg, 0,12 mmol) é dissolvido em ACN (2 mL) em um recipiente micro-ondas e anidrido acético (15 μl, 0,16 mmol) e TEA seca (52 μl, 0,37 mmol) são adicionados. A mistura rea- cional é aquecida sob radiação de micro-ondas a 100°C por 20 minutos. TEA seca (100 μl, 0,71 mmol) é adicionada e a mistura reacional é aquecida sob radiação de micro-ondas a 150°C por 30 minutos. Os solventes são evaporados e o resíduo bruto é purificado por cromato- grafia rápida (eluente DCM/MeOH 98:2) para obter o composto do título (38 mg, 67%) HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,97 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+
[000349] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000350] Método para separação:
[000351] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 10 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000352] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000353] Submetidos à separação: 200 mg do Exemplo 6;
[000354] Obtidos: 61 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 7) e 75 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 8)
Figure img0178
Exemplo 9 (mistura diasl ereomérica)
Figure img0179
[000355] A uma solução do exemplo 9a (0,055 g, 0,12 mmol) em ACN seco (2 mL), anidrido de diciclopropila (0,075 g, teor de 90%, 0,44 mmol, preparado da maneira descrita em J. Org. Chem., 67, 5226-5231; 2002) e TEA seca (0,088 mL, 0,62 mmol) são adicionados e a mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas (100°C) por 50 minutos e em seguida aquecida a 150°C por mais 30 minutos. Os solventes são evaporados, e o resíduo bruto é purificado por cromatogra- fia rápida (ciclo-hexano/EtOAc de 50:50 a 20:80) para obter o composto do título (0,033 g, 54%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,80 min MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+
[000356] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000357] Método para separação:
[000358] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexa- no/EtOH 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000359] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000360] Submetidos à separação: 200 mg do Exemplo 9
[000361] Obtidos: 84 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 10) e 78 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 11)
Figure img0180
Figure img0181
Exemplo 12 (mistura diastereomérica)
Figure img0182
[000362] N,N'-Diciclo-hexilcarbodi-imida (330 mg, 1,60 mmol) é adi-cionado a ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico (500 mg, 3,20 mmol) em DCM e a agitação continua por 2 dias à temperatura ambiente. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante, o exemplo 9a (100 mg, 0,23 mmol) e TEA (160 μl, 0,15 mmol) em ACN (2 mL) são aquecidos sob radiação de micro-ondas (100°C) por dois ciclos de 30 minutos. Os solventes são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (ciclo-hexano/EtOAc de 100:0 a 20:80) seguido por HPLC preparatória (fase estacionária: Xterra C18 5 μm 30 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol). As frações contendo o composto do título são combinadas e secadas por congelamento para fornecer o composto do título (35 mg, 27%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,63 min MS (APCI): m/z = 556 (M+H)+ Exemplo 13 (mistura diastereomérica)
Figure img0183
[000363] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9a (100 mg, teor de 96%, 0,22 mmol) e ácido 3,3-difluorciclobutanocarboxílico (142 mg, 1,04mmol) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico. Obtidos: 80 mg (70%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,15 min MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)+
Figure img0184
[000364] O Exemplo 10a (150 mg, teor de 83%, 0,3 mmol) e 1,1,3,3- tetrametoxipropano (1,5 mL) são aquecidos até 175°C em um forno micro-ondas por 1 hora. Água e DCM são adicionados à mistura reaci- onal e a camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cro- matografia rápida (eluente 70-100% de EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (44 mg, 33%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,35 min MS (APCI): m/z = 456 (M+H)+ Exemplo 15 (mistura diastereomérica)
Figure img0185
[000365] O Exemplo 10a (95 mg, 0,23 mmol) em 4-etóxi-1,1,1- triflúor-3-buten-2-ona (3,0 mL) é aquecido sob radiação de microondas a 70°C por 5 minutos éster etílico de ácido a 110°C por 5 minutos. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 50-80% de ciclo- hexano/EtOAc) para fornecer o composto do título (100 mg, 84%) HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,56 min MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)+
[000366] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000367] Método para separação:
[000368] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000369] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000370] Submetidos à separação: 100 mg do Exemplo 15;
[000371] Obtidos: 45 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 16) e 48 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 17)
Figure img0186
Exemplo 18 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e exemplo 19 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
[000372] A mistura do composto do título é preparada da maneira descrita para o exemplo 15, partindo do exemplo 10b (95 mg, 0,23 mmol); obtidos 75 mg da mistura diastereomérica (59%). Os compostos do título são obtidos por separação de tal mistura por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000373] Método para separação:
[000374] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexa- no/EtOH 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000375] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000376] Submetidos à separação: 70 mg da mistura diastereoméri- ca;
[000377] Obtidos: 33 mg do diastereoisômero 1 (exp. 18) e 33 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 19)
Figure img0187
Figure img0188
Exemplo 20 (mistura diastereomérica)
Figure img0189
[000378] O Exemplo 4a (19 mg, 0,061 mmol), HATU (27 mg, 0,072 mmol) e TEA (39 μl, 0,266 mmol) são adicionados ao exemplo 25a (15 mg) em DMF (1 mL). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é distribuído entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtered e concentrada à pressão reduzida dando um resíduo que é purificado por cromatografia rápida (eluente 50-100% de EtOAc/ciclo- hexano) para fornecer o composto do título (8 mg). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,75 min MS (APCI): m/z = 445 (M+H)+ Exemplo 21 (mistura diastereomérica)
Figure img0190
[000379] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25b (87 mg, teor de 95%, 0,41 mmol) e empregando TBTU (146 mg, 0,45 mmol) no lugar do HATU e DIPEA (354 μl, 2,067 mmol) no lugar do TEA. Obtidos: 140 mg (73 %). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,98 min MS (APCI): m/z = 459 (M+H)+
[000380] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000381] Método para separação:
[000382] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 75:25; taxa de fluxo: 10 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000383] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000384] Submetidos à separação: 110 mg do Exemplo 21 preparado da maneira descrita acima;
[000385] Obtidos: 43 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 22) e 47 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 23)
Figure img0191
Exemplo 24 (mistura diastereomérica)
Figure img0192
[000386] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25c (180 mg, teor de 75%, 0,57 mmol). Obtidos: 180 mg (63 %). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,77 min MS (APCI): m/z = 494 (M+H)+ Exemplo 25 (mistura diastereomérica)
Figure img0193
[000387] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25d (33 mg, 0,15 mmol). Obtidos: 52 mg (72%) HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,48 min MS (APCI): m/z = 475 (M+H)+ Exemplo 26 (mistura diastereomérica)
Figure img0194
[000388] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25e (87 mg, 0,32 mmol) e empregando TBTU (114 mg, 0,35 mmol) no lugar do HATU e DIPEA (275 μl, 1,607 mmol) no lugar do TEA. Obtidos: 102 mg (70%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 12,00 min MS (ESI): m/z = 529 (M+H)+
[000389] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000390] Método para separação:
[000391] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000392] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000393] Submetidos à separação: 100 mg do Exemplo 26 preparado da maneira descrita acima;
[000394] Obtidos: 40 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 27) e 43 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 28)
Figure img0195
Figure img0196
Exemplo 29 (mistura diastereomérica)
Figure img0197
[000395] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25e (87 mg, 0,32 mmol) e empregando o exemplo 4b (110 mg, 0,35 mmol) no lugar do exemplo 4a, TBTU (114 mg, 0,35 mmol) no lugar do HATU e DIPEA (275 μl, 1,607 mmol) no lugar do TEA. Obtidos: 104 mg (60%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 12,01 min MS (ESI): m/z = 529 (M+H)+
[000396] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000397] Método para separação:
[000398] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 210 nm
[000399] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000400] Submetidos à separação: 100 mg do Exemplo 29 prepara- do da maneira descrita acima;
[000401] Obtidos: 37 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 30) e 52 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 31)
Figure img0198
Exemplo 32 (mistura diastereomérica)
Figure img0199
[000402] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25f (13 mg, 0,063 mmol) e empregando TBTU (22 mg, 0,070 mmol) no lugar do HATU e DIPEA (54 μl, 0,316 mmol) no lugar do TEA. Obtidos: 17 mg (58 %). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,70 min MS (APCI): m/z = 459 (M+H)+ Exemplo 33 (mistura diastereomérica)
Figure img0200
[000403] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25g (34 mg, teor de 82%, 0,14 mmol) e empregando TBTU (49 mg, 0,15 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (119 μl, 0,69 mmol) como base. Obtidos: 21 mg (33%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,06 min MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+ Exemplo 34 (mistura diastereomérica)
Figure img0201
[000404] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25h (64 mg, 0,31 mmol) e empregando TBTU (111 mg, 0,35 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (270 μl, 1,574 mmol) como base. Obtidos: 124 mg (85%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,65 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Exemplo 35 (mistura diastereomérica)
Figure img0202
[000405] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25h (64 mg, 0,31 mmol) e empregando o exemplo 4b (103 mg, 0,33 mmol) no lugar do exemplo 4a, TBTU (111 mg, 0,35 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (270 μl, 1,574 mmol) como base. Obtidos: 90 mg (62%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,63 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Exemplo 36 (mistura diastereomérica)
Figure img0203
[000406] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25i (80 mg, 0,31 mmol) e empregando TBTU (111 mg, 0,35 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (268 μl, 1,565 mmol) como base. Obtidos: 102 mg (63 %). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,14 min MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+ Exemplo 37 (mistura diastereomérica)
Figure img0204
[000407] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25i (80 mg, 0,313 mmol) e empregando o exemplo 4b (98 mg, 0,31 mmol) no lugar do exemplo 4a, TBTU (111 mg, 0,35 mmolcomo agente de acoplamento e DIPEA (268 μl, 1,56 mmol) como base. Obtidos: 120 mg (74%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,14 min
Figure img0205
[000408] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25j (58 mg, 0,29 mmol). Obtidos: 11 mg (8%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,14 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Exemplo 39 (mistura diastereomérica)
Figure img0206
[000409] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (50 mg, 0,19 mmol) e empregando o exemplo 4d (61 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 4a e DIPEA (234 μl, 1,37 mmol) como base. Obtidos: 71 mg (78%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,76 min MS (APCI): m/z = 461 (M+H)+ Exemplo 40 (mistura diastereomérica)
Figure img0207
[000410] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (50 mg, 0,19 mmol) e empre- gando o exemplo 4e (77 mg, 0,235 mmol) no lugar do exemplo 4a e DIPEA (268 μl, 1,565 mmol) como base. Obtidos: 75 mg (73%) HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,77 min MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+ Exemplo 41 (mistura diastereomérica)
Figure img0208
[000411] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25l (135 mg, 0,59 mmol) e empregando o exemplo 4b (185 mg, 0,59 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obtidos: 190 mg (66%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,31 min MS (APCI): m/z = 486 (M+H)+ Exemplo 42 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e exemplo 43 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
[000412] A mistura do composto do título é preparada da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25m (100 mg) e em-pregando o exemplo 4b (207 mg, teor de 75%, 0,498 mmol) no lugar do exemplo 4a; obtidos 145 mg. Os diastereoisômeros simples são obtidos por separação de tal mistura por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000413] Método para separação:
[000414] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000415] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000416] Submetidos à separação: 145 mg da mistura;
[000417] Obtidos: 55 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 42) e 60 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 43)
Figure img0209
Exemplo 44 (estereoisômero simples, estereoquímica abso luta desconhecida na cabeça de ponte)
Figure img0210
[000418] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25n (35 mg, teor de 94%, 0,14 mmol) e empregando o exemplo 4b (48 mg, 0,15 mmol) no lugar do exemplo 4a e HATU (76 mg, 0,20 mmol) como agente de acoplamen- to.Obtidos: 26 mg (37%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,74 min MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+ HPLC (fase estacionária quiral, Método 10): Tr = 13,704 min Exemplo 45 (estereoisômero simples, estereoquímica abso-luta desconhecida na cabeça de ponte)
Figure img0211
[000419] o composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25o (35 mg, teor a 88%, 0,13 mmol) e empregando o exemplo 4b (42 mg, 0,13 mmol) no lugar do exemplo 4a e HATU (67 mg, 0,17 mmol) como agente de acoplamento.obtidos: 15 mg (22 %): HPLC-MS (Método 6): Tr= 10,71 min MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+ HPLC (fase estacionária quiral, Método 10): Tr = 13,665 min Exemplo 46 (mistura diastereomérica)
Figure img0212
[000420] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25p (83 mg, teor de 90% cntent, 0,29 mmol). Obtidos: 102 mg (68%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,22 min MS (APCI): m/z = 513 (M+H)+
[000421] Os diastereoisômeros simples foram obtidos por separação por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000422] Método para separação:
[000423] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000424] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000425] Submetidos à separação: 72 mg do Exemplo 46;
[000426] Obtidos: 25 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 47) e 30 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 48)
Figure img0213
Exemplo 49 (mistura diastereomérica)
Figure img0214
[000427] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25p (83 mg, teor de 90%, 0,29 mmol) e empregando o exemplo 4b (91 mg, 0,29 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obtidos: 130 mg (87%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,76 min MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+
[000428] Método para separação:
[000429] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000430] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000431] Submetidos à separação: 100 mg do Exemplo 49;
[000432] Obtidos: 40 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 50) e 35 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 51)
Figure img0215
Figure img0216
Exemplo 52 (mistura diastereomérica)
Figure img0217
[000433] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25q (50 mg, teor de 90%, 0,22 mmol) e empregando HATU (111 mg, 0,29 mmol) como agente de acoplamento. Obtidos: 82 mg (79 %). HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,28 min MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+ Exemplo 53 (mistura diastereomérica)
Figure img0218
[000434] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 32a (150 mg, 0,48 mmol) e empregando TBTU (164 mg, 0,51 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (419 μl, 2,402 mmol) como base. Obtidos: 161 mg (64 %). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,92 min MS (APCI): m/z = 523 (M+H)+ Exemplo 54 (mistura diastereomérica)
Figure img0219
[000435] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 32b (97 mg, 0,31 mmol) e empregando TBTU (106 mg, 0,33 mmol) como agente de acoplamento e DIPEA (271 μl, 1,553 mmol) como base. Obtidos: 108 mg (66%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,96 min MS (ESI pos): m/z = 523 (M+H)+
[000436] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000437] Método para separação:
[000438] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 228 nm
[000439] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000440] Submetidos à separação: 78 mg do Exemplo 54;
[000441] Obtidos: 31 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 55) e 33 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 56)
Figure img0220
Exemplo 57 (mistura dias tereomérica)
Figure img0221
[000442] Fluoreto de nonafluorbutanossulfonila (136 mg, 0,45 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (135 μL, 0,90 mmol) são adicionados ao exemplo 35a (160 mg, 0,300 mmol) em DCM (1 mL). A agi- tação continua por 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida para dar um resíduo, que é purificado por cromatografia rápida (eluente 60-90% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (90 mg, 58%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 8,29 min MS (APCI): m/z = 515 (M+H)+ Exemplo 58 (mistura diastereomérica)
Figure img0222
[000443] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 1, partindo do exemplo 9b (73 mg, 0,17 mmol); Obtidos: 54 mg (63%) . HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,19 min MS (ESI pos): m/z = 514 (M+H)+ Exemplo 59 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e Exemplo 60 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
[000444] Os diastereoisômeros do exemplo 13 são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000445] Método para separação:
[000446] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 75:15; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000447] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000448] Submetidos à separação: 60 mg do Exemplo 13
[000449] Obtidos: 21 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 59) e 23 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 60)
Figure img0223
Exemplo 61 (mistura diastereomérica)
Figure img0224
[000450] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9a (150 mg, teor de 98%, 0,34 mmol) e anidrido 3,3,3-trifluorpropiônico (198mg, teor de 81%, 0,68 mmol) proveniente de uma batelada de anidrido bruto de 830mg sinte-tizados a partir do ácido 3,3,3-trifluorpropiônico (500 μl, 5,66 mmol) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico. Obtidos: 38 mg (21%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,81 min MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+ Exemplo 62 (mistura diastereomérica)
Figure img0225
[000451] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9a (122 mg, 98% teor a, 0,28 mmol) e anidrido de ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (300mg de uma batelada de 450 mg de anidrido bruto) sintetizado a partir do ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (300 mg, 2,58 mmol) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico. Obtidos: 91 mg (64%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 5,82 min MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)+ Exemplo 63 (mistura diastereomérica)
Figure img0226
[000452] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9a (180 mg, teor de 96%, 0,40 mmol) e anidrido de ácido 2,2-difluorciclopropanocarboxílico (46% de uma batelada obtida a partir de 544 mg, 4,46 mmol de ácido 2,2- difluorciclopropanocarboxílico) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2- dimetilpropiônico. Obtidos: 76 mg (37%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,64 min MS (ESI pos): m/z = 522 (M+H)+ Exemplo 64 (mistura diastereomérica)
Figure img0227
[000453] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9b (260 mg, 93% teor a, 0,55 mmol) e anidrido de ácido 2,2-difluorciclopropanocarboxílico (88% de uma batelada obtida a partir de 700 mg, 5,73 mmol, de ácido 2,2- difluorciclopropanocarboxílico) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2- dimetilpropiônico. Obtidos: 160 mg (55%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,14 min MS (APCI pos): m/z = 522 (M+H)+
Figure img0228
[000454] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9a (120 mg, 0,28 mmol) e ani- drido de ácido 1-(Trifluormetil)ciclopropano-1-carboxílico
[000455] (67% de uma batelada obtida a partir de 500 mg, 3,24 mmol, de ácido 1-(Trifluormetil)ciclopropano-1-carboxílico) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico. Obtidos: 71 mg (47%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,56 min MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)+
[000456] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000457] Método para separação:
[000458] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 73:27; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000459] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000460] Submetidos à separação: 65 mg do Exemplo 65;
[000461] Obtidos: 21 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 66) e 31 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 67)
Figure img0229
Exemplo 68 (mistura diastereomérica)
Figure img0230
[000462] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 12, empregando o exemplo 9b (173 mg, 93% teor a, 0,37 mmol) e anidrido de ácido 1-(Trifluormetil)ciclopropano-1-carboxílico
[000463] (89% de uma batelada obtida a partir de 500 mg, 3,24 mmol, de ácido 1-(Trifluormetil)ciclopropano-1-carboxílico) no lugar do ácido 3,3,3-triflúor-2,2-dimetilpropiônico. Obtidos: 85 mg (42%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,71 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+
[000464] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000465] Método para separação:
[000466] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000467] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000468] Submetidos à separação: 64 mg do Exemplo 68;
[000469] Obtidos: 27 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 69) e 22 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 70)
Figure img0231
Exemplo 71 (mistura diastereomérica)
Figure img0232
[000470] O Exemplo 46a (110 mg, teor de 85%, 0,21 mmol), é dissolvido em ACN (2 mL) em um recipiente micro-ondas e anidrido triflu- oracético (59 μl, 0,42 mmol) e TEA seca (87 μl, 0,62 mmol) são adicio-nados. A mistura é aquecida sob radiação de micro-ondas a 100°C por 20 minutos. Os solventes são evaporados e o resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida (eluente 60-90% de EtOAc/Ciclo-hexano) e em seguida por HPLC preparatória (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol). para obter o composto do título (11 mg, 10%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 9,72 min MS (APCI): m/z = 514 (M+H)+ Exemplo 72 (mistura diastereomérica)
Figure img0233
[000471] O Exemplo 10b (95 mg, 0,23 mmol) em 4-etóxi-1,1,1- triflúor-3-buten-2-ona (6,0 mL) é aquecido sob radiação de microondas a 120oC por 60 minutos. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia rápida (eluente 50-80% de ciclo-hexano/EtOAc) para fornecer o composto do título (70 mg, 59%) HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,56 min MS (ESI pos): m/z = 524 (M+H)+ Exemplo 73 (mistura diastereomérica)
Figure img0234
[000472] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 15, empregando o exemplo 45a (240 mg, 0,55 mmol) no lugar do exemplo 10a. Obtidos: 160 mg (54%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,79 min MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)+
[000473] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000474] Método para separação:
[000475] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000476] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000477] Submetidos à separação: 137 mg do Exemplo 73;
[000478] Obtidos: 53 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 74) e 59 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 75)
Figure img0235
Exemplo 76 (mistura diastereomérica)
Figure img0236
[000479] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 15, empregando o exemplo 45b (125 mg, teor de 76%, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 10a. Obtidos: 53 mg (45%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,79 min MS (APCI pos): m/z = 538 (M+H)+
[000480] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000481] Método para separação:
[000482] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000483] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000484] Submetidos à separação: 45 mg do Exemplo 76;
[000485] Obtidos: 21 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 77) e 20 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 78)
Figure img0237
Figure img0238
Exemplo 79 (mistura diastereomérica)
Figure img0239
[000486] O Exemplo 10b (450 mg, 93% teor a, 1,00 mmol) e 3- ciclopropil-3-oxoprop-1-en-1-olato de sódio (700 mg, 5,22 mmol) em EtOH (9,0 mL) é aquecido sob radiação de micro-ondas a 120oC por 2 horas. Os voláteis são evaporados à pressão reduzida e o resíduo re-sultante é distribuído entre etil acetato e NaHCO3 saturado. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada e evaporada à pressão reduzida para fornecer um resíduo que é purificado por HPLC preparatória (fase estacionária: Xbridge C18 5 μm 19 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol). As frações contendo o composto do título são combinadas e secadas por congelamento para fornecer um resíduo que é ainda purificado por cromatografia rápida (eluente 70% de ciclo-hexano/EtOAc) para dar o composto do título (22 mg, 4%) HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,54 min MS (APCI pos): m/z = 496 (M+H)+ Exemplo 80 (mistura diastereomérica)
Figure img0240
[000487] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25r (30 mg, 0,13 mmol). Obtidos: 45 mg (71 %). HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,50 min MS (ESI pos): m/z = 485 (M+H)+ Exemplo 81 (mistura diastereomérica)
Figure img0241
[000488] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25r (42 mg, 0,18 mmol) e exemplo 4b (64 mg, teor de 90%, 0,18 mmol). Obtidos: 53 mg (59 %). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,23 min MS (APCI): m/z = 485 (M+H)+
[000489] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000490] Método para separação:
[000491] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AS-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 90:10; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000492] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000493] Submetidos à separação: 51 mg do Exemplo 81;
[000494] Obtidos: 9 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 82) e 11 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 83)
Figure img0242
Exemplo 84 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e Exemplo 85 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
[000495] Os diastereoisômeros do exemplo 36 são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000496] Método para separação:
[000497] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000498] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000499] Submetidos à separação: 68 mg do Exemplo 36;
[000500] Obtidos: 24 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 84) e 29 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 85)
Figure img0243
Exemplo 86 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e Exemplo 87 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
[000501] Os diastereoisômeros do exemplo 37 são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000502] Método para separação:
[000503] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000504] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000505] Submetidos à separação: 84 mg do Exemplo 37;
[000506] Obtidos: 36 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 86) e 31 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 87)
Figure img0244
Figure img0245
Exemplo 88 (mistura diastereomérica)
Figure img0246
[000507] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (80 mg, 0,31 mmol) e empregando o exemplo 4j, 97 mg, 0,38 mmol) no lugar do exemplo 4a, DIPEA (429 μl, 2,50 mmol) como base e TBTU (151 mg, 0,47 mmol) como agente de acoplamento. Obtidos: 32 mg (22%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 12,11 min MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)+
[000508] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000509] Método para separação:
[000510] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000511] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000512] Submetidos à separação: 160 mg do Exemplo 88;
[000513] Obtidos: 55 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 89) e 62 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 90)
Figure img0247
Exemplo 91 (mistura diastereomérica)
Figure img0248
[000514] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (80 mg, 0,31 mmol) e empregando o exemplo 4k (97 mg, 0,38 mmol) no lugar do exemplo 4a, DIPEA (429 μl, 2,50 mmol) como base e TBTU (151 mg, 0,47 mmol) como agente de acoplamento. Obtidos: 56 mg (39%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 12,12 min MS (ESI pos): m/z = 461 (M+H)+ Exemplo 92 (mistura diastereomérica)
Figure img0249
[000515] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (90 mg, 0,35 mmol) e empregando o exemplo 4l (138 mg, 0,42 mmol) no lugar do exemplo 4a, DIPEA (482 μl, 2,82 mmol) como base e TBTU (170 mg, 0,53 mmol) como agente de acoplamento. Obtidos: 59 mg (32%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,81 min MS (ESI pos): m/z = 528 (M+H)+
[000516] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000517] Método para separação:
[000518] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000519] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000520] Submetidos à separação: 54 mg do Exemplo 92;
[000521] Obtidos: 25 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 93) e 35 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 94)
Figure img0250
Exemplo 95 (mistura racêmica)
Figure img0251
[000522] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (70 mg, 0,27 mmol) e empregando o exemplo 4h (75 mg, 0,27 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obtidos: 110 mg (85%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,54 min MS (ESI pos): m/z = 474 (M+H)+ Exemplo 96 (mistura racêmica)
Figure img0252
[000523] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (100 mg, 0,39 mmol) e empregando o exemplo 4f (126 mg, teor de 80%, 0,39 mmol) no lugar do exemplo 4a e DIPEA (204 μl, 1,17 mmol) como base. Obtidos: 116 mg (65%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 6,85 min MS (ESI pos): m/z = 460 (M+H)+
[000524] Os enantiômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000525] Método para separação:
[000526] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000527] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000528] Submetidos à separação: 116 mg do Exemplo 96;
[000529] Obtidos: 46 mg do enantiômero 1 (Exp. 97) e 44 mg do enantiômero 2 (Exp. 98)
Figure img0253
Exemplo 99 (mistura racêmica)
Figure img0254
[000530] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (80 mg, 0,31 mmol) e empregando o exemplo 4n (97 mg, 0,38 mmol) no lugar do exemplo 4a, DIPEA (429 μl, 2,50 mmol) como base e TBTU (151 mg, 0,47 mmol) co- mo agente de acoplamento. Obtidos: 23 mg (16%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,27 min MS (ESI pos): m/z = 472 (M+H)+ Exemplo 100 (mistura diastereomérica)
Figure img0255
[000531] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25k (18 mg, 0,07 mmol) e empregando o exemplo 4g (20 mg, 0,07 mmol) no lugar do exemplo 4a, DIPEA (73 mg, 0,56 mmol) como base e TBTU (29 mg, 0,09 mmol) como agente de acoplamento. Obtidos: 12 mg (34%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 8,21 min MS (ESI pos): m/z = 503 (M+H)+ Exemplo 101 (mistura diastereomérica)
Figure img0256
[000532] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25m (100 mg, 0,50 mmol) e empregando o exemplo 4b (207 mg, teor de 75%, 0,50 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obtidos: 145 mg (64%). HPLC-MS (Método 5): Tr = 7,60 min MS (APCI): m/z = 460 (M+H)+ Exemplo 102 (mistura diastereomérica)
Figure img0257
[000533] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25p (16 mg, 0,46 mmol) e empregando o exemplo 4e (149 mg, 0,46 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obtidos: 208 mg (87%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,79 min MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)+
[000534] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000535] Método para separação:
[000536] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000537] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000538] Submetidos à separação: 62 mg do Exemplo 102;
[000539] Obtidos: 20 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 103) e 30 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 104)
Figure img0258
Exemplo 105 (mistura diastereomérica)
Figure img0259
[000540] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25p (70 mg, 0,27 mmol) e empregando o exemplo 4l (87 mg, 0,27 mmol) no lugar do exemplo 4a. Obti- dos: 71 mg (49%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,82 min MS (ESI pos): m/z = 527 (M+H)+
[000541] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000542] Método para separação:
[000543] Tipo de aparelho de HPLC: Agilent 1100; coluna: Daicel chi- ralpack OJ-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 80:20; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000544] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000545] Submetidos à separação: 60 mg do Exemplo 105;
[000546] Obtidos: 24 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 106) e 27 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 107)
Figure img0260
Figure img0261
Exemplo 108 (mistura d iastereomérica)
Figure img0262
[000547] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25u (50 mg, 0,25 mmol) e empregando o exemplo 4a (78 mg, 0,25 mmol). Obtidos: 6 mg (5%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 5,86 min MS (ESI pos): m/z = 459 (M+H)+ Exemplo 109 (mistura diastereomérica)
Figure img0263
[000548] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20, partindo do exemplo 25v (30 mg, 0,12 mmol) e empre- gando o exemplo 4a (37 mg, 0,12 mmol). Obtidos: 57 mg (94%). HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,86 min MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+ Exemplo 110 (mistura racêmica)
Figure img0264
[000549] TEA (70μL, 0,53 mmol) é adicionado a uma suspensão do exemplo 25w (90 mg, 0,35 mmol) em DCM anidro (4ml); depois de agitar por 30 minutos o exemplo 4f (100 mg, 0,39 mmol), cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (74,5 mg, 0,39 mmol) e 1- hidroxibenzotriazol (4,78 mg, 0,04 mmol) são adicionados e a mistura é agitada por uma noite. Água é adicionada, as fases são separadas e então a camada orgânica é lavada com NaHCO3 aquoso a 10%, secada sobre um cartucho separador de fases e o solvente é eliminado à pressão reduzida. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória (fase estacionária: Xterra C18 5 μm 30 x 100 mm. Fase móvel: ACN/H2O + NH4COOH 5 mmol) para obter 71mg (43%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,42 min MS (APCI pos): m/z = 459 (M+H)+
[000550] Os enantiômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000551] Método para separação:
[000552] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000553] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000554] Submetidos à separação: 56 mg do Exemplo 110 preparado da maneira descrita acima;
[000555] Obtidos: 25 mg do enantiômero 1 (Exp. 111) e 24 mg do enantiômero 2 (Exp. 112)
Figure img0265
Exemplo 113 (mistura diastereomérica)
Figure img0266
[000556] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 110, partindo do exemplo 4b (81 mg, 0,26 mmol) no lugar do exemplo 4f para obter o composto do título (59 mg, 48%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,63 min MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+
[000557] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000558] Método para separação:
[000559] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000560] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000561] Submetidos à separação: 40 mg do Exemplo 113 preparado da maneira descrita acima;
[000562] Obtidos: 17 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 114) e 19 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 115)
Figure img0267
Exemplo 116 (mistura diastereomérica)
Figure img0268
[000563] Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (110 mg, 0,57 mmol) é adicionado a uma mistura agitada do exemplo 55a (110 mg, 0,50 mmol), exemplo 4a (159 mg, 0,51 mmol) e 1- Hidroxibenzotriazol (10 mg, 0,07 mmol) em uma mistura de THF/DMF. Depois de agitar por 18 horas a mistura é despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5%, secada sobre Na2SO4 e concentrada a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia rápida sobre Si (Eluente EtOAc/n-Hexano/MeOH 80:20:1) para obter o composto do título (200 mg, 78%). HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,00 min MS (ESI pos): m/z = 516 (M+H)+
[000564] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000565] Método para separação:
[000566] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000567] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000568] Submetidos à separação: 120 mg do Exemplo 116 preparado da maneira descrita acima;
[000569] Obtidos: 50 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 117) e 54 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 118)
Figure img0269
Figure img0270
Exemplo 119 (mistura diastereomérica)
Figure img0271
[000570] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 116 partindo do exemplo 4b (158,7 mg, 0,51 mmol) no lugar do exemplo 4a para obter 180 mg (70%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,23 min MS (APCI pos): m/z = 516 (M+H)+
[000571] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000572] Método para separação:
[000573] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000574] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000575] Submetidos à separação: 70 mg do Exemplo 119 preparado da maneira descrita acima;
[000576] Obtidos: 31 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 120) e 29 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 121)
Figure img0272
Figure img0273
Exemplo 122 (mistura diastereomérica)
Figure img0274
[000577] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 116 partindo do exemplo 55d (90 mg, 0,41 mmol) no lugar do exemplo 55a e exemplo 4b (131 mg, 0,42 mmol) no lugar do exemplo 4a e EtOAc/n-Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente para a cromatogra- fia rápida sobre Si para obter 150 mg (71%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,20 min MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)+
[000578] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000579] Método para separação:
[000580] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detec- ção UV: 230 nm
[000581] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000582] Submetidos à separação: 110 mg do Exemplo 122 preparado da maneira descrita acima;
[000583] Obtidos: 49 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 123) e 50 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 124)
Figure img0275
Exemplo 125 (mistura diastereomérica)
Figure img0276
[000584] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 116 partindo do exemplo 55d (90 mg, 0,41 mmol) no lugar do exemplo 55a e EtOAc/n-Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente para a cromatografia rápida sobre Si para obter 140 mg (66%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,22 min MS (APCI pos): m/z = 514 (M+H)+
[000585] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000586] Método para separação:
[000587] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000588] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000589] Submetidos à separação: 100 mg do Exemplo 125 preparado da maneira descrita acima;
[000590] Obtidos: 39 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 126) e 45 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 127)
Figure img0277
Exemplo 128 (mistura diastereomérica)
Figure img0278
[000591] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 116 partindo do exemplo 55b (50 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 55a, exemplo 4b (73,2 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 4a e EtOAc/n-Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente para a cromatogra- fia rápida sobre Si para obter 90 mg (77%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,68 min MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+
[000592] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000593] Método para separação:
[000594] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; De-tecção UV: 230 nm
[000595] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000596] Submetidos à separação: 70 mg do Exemplo 128 preparado da maneira descrita acima;
[000597] Obtidos: 28 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 129) e 24 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 130)
Figure img0279
Figure img0280
Exemplo 131 (mistura diastereomérica)
Figure img0281
[000598] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 116 partindo do exemplo 55b (50 mg, 0,23 mmol) no lugar do exemplo 55a e EtOAc/n-Hexano/MeOH 70:30:1 como eluente para a cromatografia rápida sobre Si para obter 75 mg (64%) de produto. HPLC-MS (Método 2): Tr = 1,14 min MS (ESI pos): m/z = 513 (M+H)+
[000599] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000600] Método para separação:
[000601] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 80:20; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000602] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000603] Submetidos à separação: 75 mg do Exemplo 131 prepara- do da maneira descrita acima;
[000604] Obtidos: 32 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 132) e 30 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 133)
Figure img0282
Exemplo 134 (mistura diastereomérica)
Figure img0283
[000605] DIPEA (0,15 ml, 0,88 mmol) é adicionado a uma solução agitada do exemplo 55c (90 mg, 0,37 mmol) e exemplo 4a (140 mg, 0,45 mmol) em DMF; depois de 10 minutos HATU (190 mg, 0,50 mmol) é adicionado e a reação é agitada por 18 horas. A mistura rea- cional é despejada em água e extraída com EtOAc, a camada orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa de NaHCO3 a 5%, secada sobre Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida usando EtOAc/n- Hexano/MeOH 60:40:1 como eluente para obter o composto do título (130 mg, 70%) HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,19 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Exemplo 135 (mistura diastereomérica)
Figure img0284
[000606] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 134 partindo do exemplo 4b (140 mg, 0,45 mmol) no lugar do exemplo 4a para obter 140 mg (76%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,17 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Exemplo 136 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e Exemplo 137 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
[000607] A mistura dos compostos do título é preparada por analogia com o exemplo 110, partindo do exemplo 4a (81mg, 0,26 mmol) no lugar do exemplo 4f e exemplo 25w (60 mg, 0,24 mmol) para obter o composto do título (45 mg, 37%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,63 min MS (APCI pos): m/z = 513 (M+H)+
[000608] Os diastereômeros são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000609] Método para separação:
[000610] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000611] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000612] Submetidos à separação: 38 mg of mistura diastereomérica preparado da maneira descrita acima;
[000613] Obtidos: 17 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 136) e 18 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 137)
Figure img0285
Figure img0286
Exemplo 138 (mistura d iastereomérica)
Figure img0287
[000614] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4m (121,0 mg, 0,42 mmol) no lugar do exemplo 4a, exemplo 25k (80,0 mg, 0,31 mmol) no lugar do exemplo 25a e DIPEA (0,18 ml, 1,06 mmol) no lugar de TEA para obter 118 mg (77%) de produto. HPLC-MS (Método 6): Tr = 10,15 min MS (ESI pos): m/z = 488 (M+H)+
[000615] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000616] Método para separação:
[000617] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; De-tecção UV: 230 nm
[000618] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000619] Submetidos à separação: 110 mg do Exemplo 138 preparado da maneira descrita acima;
[000620] Obtidos: 53 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 139) e 54 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 140)
Figure img0288
Exemplo 141 (mistura racêmica)
Figure img0289
[000621] Terc-butóxido de potássio (44,2 mg, 0,39 mmol) é adicionado, em uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do exemplo 56a (150 mg, 0,36 mmol) e 1-(3-trifluormetil)pirazol (58,4 mg, 0,43 mmol) em THF anidro (2 ml) e em seguida a mistura reacional é agitada por uma noite à temperatura ambiente. O solvente é concentrado à pressão reduzida e em seguida o resíduo é distribuído entre DCM e uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, a camada orgânica é separada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida.
[000622] O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida sobre RP usando ACN/água 20-100% como eluente para obter o produto título (87 mg, 45%) HPLC-MS (Método 7): Tr = 7,88 min MS (ESI pos): m/z = 536 (M+H)+ Exemplo 142 (enantiômero simples, estereoquímica absolu ta desconhecida na cabeça de ponte)
Figure img0290
[000623] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 25x (54 mg, 0,18 mmol) no lugar do exemplo 25a, exemplo 4f (65 mg, teor de 80%, 0,20 mmol) no lugar do exemplo 4a e 10-100% de EtOAc/Ciclo-hexano como eluente de purificação para obter 60 mg (66%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,21 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Exemplo 143 (diastereoisômero 1, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte) e exemplo 144 (diastereoisômero 2, estereoquímica absoluta desconhecida na cabeça de ponte)
[000624] A mistura dos compostos do título é preparada por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4a (75,0 mg, 0,24 mmol), exemplo 25y (55,0 mg, 0,24 mmol) no lugar do exemplo 25a e DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) no lugar de TEA para obter 85 mg (teor de 88%, 64%) de produto.
[000625] Os diastereômeros são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000626] Método para separação:
[000627] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 70:30; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000628] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000629] Submetidos à separação: 85 mg da mistura diastereoméri- ca preparada da maneira descrita acima;
[000630] Obtidos: 28 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 143) e 34 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 144) Exemplo 144: Diastereoisômero
Figure img0291
Exemplo 145 (mistura diastereomérica)
Figure img0292
[000631] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4b (75,0 mg, 0,24 mmol) no lugar do exemplo 4a, exemplo 25y (55,0 mg, 0,24 mmol) no lugar do exemplo 25a e DIPEA (0,21 ml, 1,20 mmol) no lugar de TEA para obter 68 mg (58%) de produto. HPLC-MS (Método 7): Tr = 6,58 min MS (ESI pos): m/z = 486 (M+H)+ Exemplo 146 (mistura diastereomérica)
Figure img0293
[000632] HATU (109 mg, 0,29 mmol) e DIPEA (49 μl, 0,29 mmol) são adicionados a uma solução do exemplo 4b (90 mg, 0,29 mmol) em 3 ml de DMF anidra e a mistura reacional é agitada por 30 minutos; o exemplo 55e (50 mg, 0,26 mmol) dissolvido em 3 ml de DMF anidra é adicionado e a mistura resultante é agitada por uma noite. EtOAc e água são adicionados, as fases são separadas e em seguida a camada orgânica é lavada com HCl 0,5M, NaHCO3 aquoso a 10%, salmoura, secada sobre um cartucho separador de fases e concentrada à pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia rápida sobre Si (eluente 20-100% de EtOAc/ciclo-hexano) para fornecer o composto do título (36,5 mg, 29%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 5,28 min MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)+ Exemplo 147 (mistura diastereomérica)
Figure img0294
[000633] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 146, partindo do exemplo 4a (90 mg, 0,29 mmol) no lugar do exemplo 4b para obter 41 mg de produto (32%) HPLC-MS (Método 7a): Tr = 5,28 min MS (APCI pos): m/z = 486 (M+H)+ Exemplo 148 (mistura diastereomérica)
Figure img0295
[000634] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 146, partindo do exemplo 4b (80 mg, 0,28 mmol), exemplo 55f (83 mg, 0,28mmol) no lugar do exemplo 55e, DIPEA (0,096 ml, 0,56 mmol), HATU (107 mg, 0,28 mmol) para obter 102 mg de produto (72%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,05 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+
[000635] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000636] Método para separação:
[000637] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000638] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000639] Submetidos à separação: 75 mg do Exemplo 148 preparado da maneira descrita acima;
[000640] Obtidos: 33 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 149) e 35 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 150)
Figure img0296
Figure img0297
Exemplo 151 (mistura diastereomérica)
Figure img0298
[000641] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 148, partindo do exemplo 4a (80 mg, 0,28 mmol) no lugar do exemplo 4b para obter 100 mg de produto (71%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,03 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+
[000642] Os diastereoisômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000643] Método para separação:
[000644] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000645] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000646] Submetidos à separação: 75 mg do Exemplo 151 preparado da maneira descrita acima;
[000647] Obtidos: 30 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 152) e 34 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 153)
Figure img0299
Exemplo 154 (mistura racêmica)
Figure img0300
[000648] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4f (58 mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 4a, exemplo 25z (63 mg, 0,21 mmol) no lugar do exemplo 25a e ACN anidro (2 ml) no lugar de DMF. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida sobre RP usando 20-100% de ACN/água como eluente e em seguida por cromatografia rápida sobre Si usando 20-100% de EtOAc/Ciclo-hexano como eluente para obter 15 mg (14%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,50 min MS (APCI pos): m/z = 500 (M+H)+ Exemplo 155 (mistura diastereomérica)
Figure img0301
[000649] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4a (70 mg, 0,22 mmol), exemplo 25z (63 mg, 0,21 mmol) no lugar do exemplo 25a e ACN anidro (2 ml) no lugar de DMF. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida sobre RP usando 20-100% de ACN/água como eluente e em seguida por cromatografia rápida sobre Si usando 20-100% de EtOAc/Ciclo- hexano como eluente para obter 30 mg (25%) de produto. HPLC-MS (Método 6): Tr = 11,91 min MS (ESI pos): m/z = 554 (M+H)+ Exemplo 156 (mistura diastereomérica)
Figure img0302
[000650] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4b (70mg, 0,22 mmol) no lugar do exemplo 4a, exemplo 25z (63 mg, 0,21 mmol) no lugar do exemplo 25a e ACN anidro (2ml) no lugar de DMF. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida sobre RP usando 20-100% de ACN/água como eluente e em seguida por cromatografia rápida sobre Si usando 20-100% de EtOAc/Ciclo-hexano como eluente para obter 26 mg (22%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,67 min MS (APCI pos): m/z = 554 (M+H)+ Exemplo 157 (mistura diastereomérica)
Figure img0303
[000651] O composto do título é preparado por analogia com o exemplo 20 partindo do exemplo 4a (110 mg, 0,35 mmol), exemplo 55g (79 mg, 0,29 mmol) no lugar do exemplo 25a, DIPEA (153 ml, 0,88 mmol) no lugar de TEA e purificação por cromatografia rápida sobre RP usando 20-100% de ACN/água como eluente para obter 115 mg (74%) de produto. HPLC-MS (Método 7a): Tr = 7,07 min MS (APCI pos): m/z = 528 (M+H)+
[000652] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000653] Método para separação:
[000654] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/IPA 75:25; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000655] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000656] Submetidos à separação: 110 mg do Exemplo 157 preparado da maneira descrita acima;
[000657] Obtidos: 50 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 158) e 53 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 159)
Figure img0304
Exemplo 160 (mistura diastereomérica)
Figure img0305
[000658] O composto do título é preparado da maneira descrita para o exemplo 20, partindo do exemplo 25za (22 mg, 0,08 mmol) no lugar do exemplo 25a e exemplo 4b (25,6 mg, 0,08 mmol) no lugar do exemplo 4a para obter 4,5 mg (10 %). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,88 min MS (APCI): m/z = 527 (M+H)+
[000659] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000660] Método para separação:
[000661] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack AD-H, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente hexano/ IPA 85:15; taxa de fluxo: 15 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 210 nm
[000662] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000663] Submetidos à separação: 60 mg do Exemplo 160 preparado da maneira descrita acima;
[000664] Obtidos: 19 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 161) e 17 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 162)
Figure img0306
Figure img0307
Exemplo 163 (mistura diastereomérica)
Figure img0308
[000665] HATU (100 mg, 0,26 mmol) e DIPEA (120 ml, 0,69 mmol) são adicionados a uma solução do exemplo 4a (80 mg, 0,26 mmol) em 3 ml de ACN anidro e a mistura reacional é agitada por 15 minutos; o exemplo 25za (62 mg, 0,23 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada por uma noite. A mistura reacional é filtrada por um chumaço de alumina básica, concentrada à pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida sobre Si (eluente 0-100% de EtOAc/ciclo-hexano) e em seguida por cromatografia rápida sobre RP (eluente 20-100 ACN/água) para fornecer o composto do título (63,8 mg, 53%). HPLC-MS (Método 7a): Tr = 6,80 min MS (APCI): m/z = 527 (M+H)+
[000666] Os diastereômeros do composto do título são separados por HPLC usando uma fase estacionária quiral.
[000667] Método para separação:
[000668] Tipo de aparelho de HPLC: Bomba Waters 600; coluna: Daicel Chiralpack IA, 5,0 μm, 250 mm x 20 mm; método: eluente he- xano/ IPA 85:15; taxa de fluxo: 12 mL/min, Temperatura: 25°C; Detecção UV: 230 nm
[000669] Exemplo de separação por HPLC quiral:
[000670] Submetidos à separação: 54 mg do Exemplo 163 preparado da maneira descrita acima;
[000671] Obtidos: 24 mg do diastereoisômero 1 (Exp. 164) e 26 mg do diastereoisômero 2 (Exp. 165)
Figure img0309

Claims (51)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (I)
Figure img0310
ou um sal do mesmo, em que R1 é selecionado do grupo de a) heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r, b) heterocicloalquila monocíclica parcialmente saturada de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r, e c) heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)r, em que r é 0, 1 ou 2; em que cada um dos referidos grupos a), b) e c) é opcio-nalmente substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O-, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, C3-6-cicloalquil- e C3-6-cicloalquil-O- e no caso de um substituinte ser preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-4-alquil-, C1-4- alquil-CO-, C3-6-cicloalquil- e C3-6-cicloalquil-CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O-, C1-4-alquil-CO-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, C3-6-cicloalquil-, C3-6-cicloalquil-CO- ou C3-6-cicloalquil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil-, C1-4- alquil-O-, -CN e C3-6-cicloalquil-,em que cada um dos referidos grupos C1-4-alquil-, C1-4-alquil-O- e C3-6-cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente sele-cionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, C3-6-cicloalquil- O-, morfolino, pirazolila e um heterocicloalquil-O- monocíclico de 4 a 7 membros com 1 átomo de oxigênio como membro do anel e opcional-mente 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)s com s = 0,1 ou 2, , em que o referido C1-6-alquil-O- e o referido C3-6-cicloalquil- O- pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, - CH2F, -CN, C1-4-alquil-, C3-6-cicloalquil-, C1-6-alquil-O- e C3-6-cicloalquil- O-; R4 é hidrogênio; ou R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar uma heterocicloalquila monocí- clica parcialmente saturada de 4, 5 ou 6 membros ou uma heteroarila cada uma delas tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente se-lecionados do grupo de O, N e S(O)s com s = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 átomo de oxigênio anelar que seja preso diretamente ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está ligado à fórmula geral (I); em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4- alquil-, C3-6-cicloalquil-, C1-6-alquil-O-, C3-6-cicloalquil-O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O- e tetra-hidropiranil-O-; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil-SO2-, C3-6-cicloalquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio; ou um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 formam junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados, um grupo heterocicloalquila monocíclico parcialmente saturado de 5 ou 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)u com u = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 membro -SO2- que seja preso diretamente ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R6 está preso na fórmula geral (I), em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4- alquil-, C1-6-alquil-O- e C3-6-cicloalquil-O-; ou um dos pares a) R6 e R7 ou b) R6 e R5 formam junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados um grupo heterocicloalquila monocíclico parcialmente saturado tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N e S(O)u com u = 0, 1 ou 2, em que deve haver 1 membro -SO2- que seja preso diretamente ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R6 está ligado à fórmula geral (I), em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e - C1-4- alquil-.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo de O, N ou S, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ciclopropil-, ciclobutil-, ciclopropil-O- e ciclobutil-O- e no caso de um substituinte ser preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil- CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ciclopropil- , ciclobutila, ciclopropil-O- ou ciclobutil-O- po-dem ser substituídos com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é selecionado do grupo de hidrogênio, metila, etila, me- tóxi, etóxi, -CN e ciclopropil-,em que cada um dos referidos grupos pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, oxetanil-O-, te- tra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- em que o referido C1-6-alquil-O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4-alquil- e C1-6-alquil-O-; R4 é hidrogênio; ou R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar uma heterocicloalquila monocí- clica parcialmente saturada de 4, 5 ou 6 membros group tendo 1 ou 2 átomos de oxigênio, em que 1 átomo de oxigênio anelar é preso dire-tamente ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está preso na fórmula geral (I); em que o referido grupo heterocicloalquila pode ser opcio-nalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3- alquil-, ciclopropil-, C1-3-alquil-O- e ciclopropil-O-; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil-SO2-, C3-6-cicloalquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionada do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, pirazolila, triazolila, piridinila e pirimidinila, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil- e ciclopropil-O- e caso ele seja um substituinte de um átomo de nitrogênio anelar o referido subs- tituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclopropil- ou ciclopropil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é selecionado do grupo de hidrogênio, metila, etila, me- tóxi, etóxi, -CN e ciclopropil-, em que cada um dos referidos grupos pode ser opcional-mente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente se-lecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, oxetanil-O-, te- tra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- em que os referidos C1-6-alquil- O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4- alquil-, e C1-6-alquil-O-; R4 é hidrogênio; ou R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar um grupo oxetano, tetra- hidrofurano, tetra-hidropirano ou dioxolano, em que 1 átomo de oxigênio é preso diretamente ao átomo de carbono anelar do referido grupo fenila ao qual R3 está preso na fórmula geral (I); em que o referido grupo oxetano, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano ou dioxolano, pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alquil-, ciclopropil-, C1-3-alquil-O e ciclopropil-O-; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de hidrogênio, C1-4-alquil-SO2-, C3-6-cicloalquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionada do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridinila e pirimidinila, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil-, ciclopropil-O- e caso ele seja um substituinte de um átomo de nitrogênio anelar ele é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclopropil- ou ciclopropil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é selecionado do grupo de C1-6-alquil-O-, oxetanil-O-, te- tra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- em que os referidos C1-6-alquil- O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-4- alquil- e C1-6-alquil-O-; R4 é hidrogênio; ou R3 e R4 junto com os átomos anelares do grupo fenila ao qual eles estão ligados podem formar um grupo oxetano, tetra- hidrofurano, tetra-hidropirano ou dioxolano, em que 1 átomo de oxigênio é preso diretamente ao átomo de carbono do referido grupo fenila ao qual R3 está preso na fórmula geral (I); em que o referido grupo oxetano, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano ou dioxolano pode ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CN, C1-3-alquil-, ciclopropil-, C1-3-alquil-O- e ciclopropil-O-; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de C1-4-alquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionada do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridinila e pirimidinila, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil-, ciclopropil-O- e no caso de um substituinte ser preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclopropil- ou ciclopropil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é hidrogênio ou metila; R3 é selecionado do grupo de C1-3-alquil-O-, oxetanil-O-, te- tra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- em que os referidos C1-3-alquil- O-, oxetanil-O-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O- podem ser opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes independente-mente selecionados do grupo de flúor e -CF3; R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de C1-4-alquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros sendo selecionada do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridinila e pirimidinila, em que a referido heteroarila é opcionalmente substituída com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, ciclopropil-, ciclopropil-O- e no caso de um substituinte ser preso a um átomo de nitrogênio anelar o referido substituinte é selecionado do grupo de C1-2-alquil- e C1-2-alquil-CO-, e em que cada um dos referidos substituintes C1-2-alquil-, C1-2-alquil-O-, C1-2-alquil-CO-, ciclopropil- ou ciclopropil-O- pode ser substituído com 1 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN; R2 é hidrogênio; R3 é selecionado do grupo de R-1,1,1-triflúor-2-etóxi e S- 1,1,1-triflúor-2-etóxi; R4 é hidrogênio; R5 é hidrogênio; R6 é selecionado do grupo de C1-4-alquil-SO2- e -CN; R7 é hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo entre
Figure img0311
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Figure img0313
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Figure img0320
ou em que o dito composto é selecionado do grupo consistindo no estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada tal estereoisômero, o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está sempre na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a configuração absoluta em R1 é R.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a configuração absoluta em R1 é S.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um sal.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um solvato.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso em ou para uso como um medicamento, em que o uso do medicamento ou o medica-mento é para um método terapêutico ou profilático (a) para o tratamento de uma doença do SNC, cujo trata-mento é accessível pela inibição da GlyT1, (b) para o tratamento de uma doença que é accessível pela inibição da GlyT1, (c) para o tratamento, melhora ou prevenção de uma condi-ção selecionada do grupo que consiste em sintomas positivos e nega-tivos de esquizofrenia, psicoses e enfraquecimentos cognitivos associ-ados à esquizofrenia, mal de Alzheimer e distúrbios psiquiátricos; (d) para o tratamento de mal de Alzheimer ou enfraqueci-mento cognitivo associado ao mal de Alzheimer, (e) para o tratamento de esquizofrenia ou enfraquecimento cognitivo associado à esquizofrenia, (f) para o tratamento de psicoses.
13. Composição farmacêutica ou medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a pro-dução de um medicamento como definido na reivindicação 12.
15. Combinação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, com um outro agente ativo, caracterizada pelo fato de que (a) é útil para o tratamento terapêutico de uma doença ou condição como definida na reivindicação 12, nos itens (a) ou (b) ou (c) ou (d) ou (e) ou (f) ou (b) é útil para o tratamento profilático de uma condição ou doença como definida na reivindicação 12, nos itens (a) ou (b) ou (c) ou (d) ou (e) ou (f) ou (c) é útil para a produção de um medicamento para o trata-mento de uma condição ou doença como definida na reivindicação 12, nos itens (a) ou (b) ou (c) ou (d) ou (e) ou (f).
16. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
Figure img0321
em que em cada uma dessas fórmulas independentes R1, R4, R5, R6, e R7 têm o significado dado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, R2 na fórmula geral (II) a (V) é selecionado do grupo consis-tindo em C1-4-alquila-, C1-4-alquila-O-, -CN e C3-6-cicloalquila-, R2 na fórmula geral (VI) é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4-alquila-, C1-4-alquila-O-, -CN e C3-6-cicloalquila-, em que cada um dos referidos grupos C1-4-alquila-, C1-4- alquila-O- e C3-6-cicloalquila- pode estar opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo de fluoro, -CF3, -CHF2, -CH2F e -CN R8 é C1-4 alquil-O-, opcionalmente substituído com 1 ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo de flúor, cloro, bromo, -CN, C1-4 alquil-O-, C1-4 alquil-, fenila e benzila, em que fenila e benzila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro do grupo de flúor, cloro, bromo, -CN, C1-4 alquil-O-, C1-4 alquil-; e PG é selecionado do grupo consistindo em terc- butoxicarbonil-, 9-fluorenilmetoxicarbonil-, benzil-, 2,4-dimetoxibenzil-..
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0322
em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada tal estereoisômero, o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está sempre na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0323
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
Figure img0324
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0325
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0326
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0327
em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0328
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0329
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0330
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0331
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0332
em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0333
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0334
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0335
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0336
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0337
em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0338
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0339
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0340
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0341
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0342
em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0343
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0344
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0345
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0346
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0347
em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.
43. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0348
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1.
44. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0349
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
45. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0350
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1;
46. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0351
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1;
47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0352
em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste no: estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; estereoisômero com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1 e configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 3; em que, em cada estereoisômero, o átomo de carbono qui- ral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; ou uma mistura de dois ou mais estereoisômeros acima.
48. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0353
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
49. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0354
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
50. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0355
com configuração R no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
51. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0356
com configuração S no átomo de carbono quiral designado pelo numeral 1; em que o átomo de carbono quiral designado pelo numeral 2 está na configuração sin em relação ao átomo de carbono quiral de-signado pelo numeral 1.
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