EA024933B1

EA024933B1 - Фенил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметаноны и их применение в качестве лекарственного средства

Info

Publication number: EA024933B1
Application number: EA201400183A
Authority: EA
Inventors: Рикардо Джованнини; Барбара Бертани; Марко Феррара; Айан Лингард; Рокко Маццаферро; Хольгер Розенброк
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2011-08-03
Filing date: 2012-08-02
Publication date: 2016-11-30
Also published as: JP2014524414A; EP2739615A1; TWI543974B; MX347828B; CY1119326T1; CN103797005A; RS55927B1; US9012489B2; AU2012292036C1; CA2843805A1; JP5850589B2; IL229962A; BR112014001642B1; BR112014001642A2; CA2843805C; MA35286B1; CN105837562B; ES2623006T3; NZ619258A; AR087436A1

Abstract

В изобретении описаны замещенные фенил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметаноны общей формулы (I)в которой R, R, R, R, Rи Rявляются такими, как описано в настоящем изобретении, и их соли, предпочтительно их фармацевтически приемлемые соли. В патенте также описаны получение указанных соединений, фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I), и применение указанных соединений для лечения различных патологических состояний, таких как патологические состояния, связанные с позитивными и негативными симптомами шизофрении, а также нарушений познавательной способности, связанных с шизофренией, болезнью Альцгеймера и другими неврологическими и психическими нарушениями. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают способностью ингибировать переносчик-1 глицина (GlyT1).

Description

Изобретение относится к замещенным фенил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметанонам общей формулы (I)

в которой К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶ являются такими, как описано в настоящем изобретении, и к их солям, предпочтительно к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к получению указанных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим соединение общей формулы (I), и к применению указанных соединений для лечения различных патологических состояний, таких как патологические состояния, связанные с позитивными и негативными симптомами шизофрении, а также нарушений познавательной способности, связанных с шизофренией, болезнью Альцгеймера и другими неврологическими и психическими нарушениями.

Соединения общей формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, обладают способностью ингибировать переносчик-1 глицина (С1уТ1).

Другим объектом настоящего изобретения являются промежуточные продукты для получения фармацевтически активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Уровень техники

Общий обзор воздействия ингибиторов переносчика-1 глицина (О1уТ1) при лечении заболеваний приведен, например, в νθ 2010/086251. Это воздействие ингибиторов переносчика-1 глицина (О1уТ1) также применимо для задач настоящего изобретения. Для описания уровня техники и предпосылок создания настоящего изобретения в приведенном ниже разделе частично приведен νθ 2010/086251, с. 1-4, дословно или в измененном виде и, где это является подходящим, с добавлением дополнительных подробностей, которые известны в данной области техники.

Шизофрения является прогрессирующим и изнурительным психиатрическим заболеванием, характеризующимся эпизодическими позитивными симптомами, такими как бред, галлюцинации, нарушения мышления и психоз, и стойкими негативными симптомами, такими как упрощенная эмоциональная реакция, нарушение внимания и социальная самоизоляция, и нарушениями познавательной способности (Ье№18 И.А. аиб ЫеЪегтап 1Λ.. 2000, Иеигои, 28: 325-33). В течение десятилетий внимание исследователей было сосредоточено на гипотезе допаминергической гиперактивности, которая приводила к терапевтическим вмешательствам, включающим блокаду допаминергической системы (УапбепЪегд К.1. апб АиЪгеу К.К., 2001, Ехр. Θρίη. ТЬег. ТагдеК 5(4): 507-518; Иака/а1о А. апб Окиуата 8., е! а1., 2000, Ехр. Θρίη. ТЬег. Ра1еп15, 10(1): 75-98). Однако такой фармакологический подход является неэффективным по отношению к негативным и связанным с познавательной способностью симптомам, которые являются наилучшими прогностическими факторами функционального исхода (8Ьагта Т., 1999, Вг. 1. РкусЫаЬу, 174 (5ирр1. 28): 44-51).

Дополняющая модель шизофрении была предложена в середине 1960-х гг. и основана на психотомиметическом воздействии, оказываемом блокадой глутаматной системы такими соединениями, как фенциклидин (РСР), и родственными соединениями (например, кетамином), которые являются неконкурентными антагонистами глутаматного рецептора Ν-метил-И-аспартата (ΝΜΌΑ). Примечательно, что у здоровых добровольцев вызванное с помощью РСР психотомиметическое воздействие включает позитивные и негативные симптомы, а также нарушения познавательной способности, что очень сходно с шизофренией у пациентов (ΠινίΙΙ И.С. е! а1., 1999, Вю1. РкусЫайу, 45:668-679; см. также 1еШ5сЬ апб Ко!Ь, 1999, №игор8усЬорЬагтасо1о§у 20:201-225). Поэтому, усиление нейротрансмиссии рецептора ΝΜΌΑ в центральной нервной системе обеспечивает возможность разработки новых подходов к лечению шизофрении, а также других неврологических и психиатрических заболеваний, связанных с рецептором ΝΜΌΑ и/или глутаматергического нарушения. Рецептор ΝΜΌΑ представляет собой управляемый лигандами ионный канал, состоящий из комбинации двух субъединиц ΝΡ.1 и двух субъединиц ΝΡ2, и для его активации необходимо одновременное связывание глутамата с субъединицей ΝΡ.2 и глицина, действующего в качестве соагониста, с субъединицей ΝΡ.1 ПоЬщоп апб АксЬег, 1987, №1иге 325:529-531). В то время как глутамат выделяется в зависящем от активности режиме из синаптических окончаний, глицин, видимо, содержится в более постоянной концентрации и, видимо, модулирует/регулирует ответ рецептора на глутамат. Одним из наиболее эффективных путей регулирования синаптических концентраций нейротрансмиттера является воздействие на его повторный захват в синапсах. Показано, что в областях переднего мозга, таких как предлобная и лобная кора, гиппокамп, полосатое тело и таламус, глицин необходим для активности глутаматергического рецептора ΝΜΌΛ и для модуляции зависящей от рецептора

- 1 024933

ΝΜΌΆ нейротрансмиссии ЦоЬтаои аиб Лкейег, 1987, Ыа!иге 325: 529-531; Όαηγδζ аиб Раг80И8, 1998, РЬагтасо1. Кеу. 50: 597-664). То, что глицин способен модулировать опосредуемую рецептором ΝΜΌΆ нейротрансмиссию, позволяет предположить, что фармакологическое изменение синоптического глицина может оказаться эффективным при лечении патологических состояний, в которых участвует гипофункция рецептора ΝΜΌΆ, таких как шизофрения. Таким образом, одной стратегией повышения активности рецептора ΝΜΌΆ является повышение концентрации глицина в локальном микроокружении синоптических рецепторов ΝΜΌΆ путем ингибирования О1уТ1 (Вегдегои К. е! а1., 1998, Ргос. №11. Асаб. δει. И8А 95:15730-15734). Действительно, данные клинических исследований с использованием прямых агонистов глицинового сайта, Ό-серина и прототипа ингибитора О1уТ1, саркозина, которые повышают концентрацию глицина в синоптической щели, указывают на некоторую эффективность для лечения негативных симптомов и, в меньшей степени, положительных и связанных с познавательной способностью симптомов шизофрении (Тза1 е! а1., 2004, Вю1. РзусЫайу 44:1081-1089; Ьаие е! а1., 2005, Вю1 РзусЫайу 63:9-12). Недавно сообщали о клинической эффективности ингибитора О1уТ1, КО1678, по отношению к негативным симптомам шизофрении у пациентов, который тестировали в фазе II клинического исследования в качестве средства лечения, использующегося в качестве дополнительного к имеющимся в продаже антипсихотическим средствам (ИтЪгюЬ! е! а1., 2011, БсЬ^орЬг. Ви11. 37 (§ирр1. 1): 324).

В литературе описана эффективность различных ингибиторов О1уТ1 в различных моделях/исследованиях на животных позитивных и негативных симптомов шизофрении, а также в некоторых тестах на запоминание. Точнее, показано, что селективные ингибиторы О1уТ1, 88К504734 и 88К103800, являются эффективными в двух моделях исследования антипсихотической активности, т.е. обратимости вызванных антагонистом рецептора ΝΜΌΑ двигательной гиперактивности и опережающего импульса торможения, хорошо известных моделях для позитивных симптомов шизофрении (ЭерооПеге е! а1., 2005, №игор8усЬорЬагтасо1оду 30:1963-1985; Вои1ау е! а1., 2008, РЬагтасо1 ВюсЬет. ВеЬау. 91:47-58). В отношении негативных симптомов показано, что 88К504734 повышает концентрацию допамина в предлобной коре в механистической модели негативных симптомов шизофрении ίη у1уо (ЭерооПеге е! а1., 2005, №игор8усЬорЬагтасо1о§у 30:1963-1985). По данным теста социального распознавания оба ингибитора О1уТ1 эффективно улучшают память (ЭерооПеге е! а1., 2005, №игор8усЬорЬагтасо1оду 30:1963-1985; Вои1ау е! а1., 2008, РЬагтасо1. ВюсЬет. ВеЬау. 91:47-58). Данные теста распознавания объектов и теста социального распознавания указывают на активность другого ингибитора О1уТ1, №Р§, по отношению к вызванным с помощью МК-801 обратимым нарушениям познавательной способности (Кага8а^а е! а1., 2008, ВеЬау. Вгаш Ке8. 186:78-83; 5Ьишиак1 е! а1., 2010, Р8усЬорЬагтасо1оду 209:263-270). Кроме того, показано, что №Р§ обладает усиливающим воздействием на длительную потенциацию в гиппокампальных срезах, что указывает на то, что ингибирование О1уТ1 приводит к усилению синоптической пластичности, что критически важно для запоминания на клеточном уровне (К1ииеу е! а1., 2003, 1. №иго8сг 23:7586-7591). Действительно, нейротрансмиссия глутамата, в особенности активность рецептора ΝΜΌΑ, играет критически важную роль для синаптической пластичности, обучения и памяти, поскольку рецепторы ΝΜΌΑ, видимо, играют роль ступенчатых переключателей для синхронизации порога синаптической пластичности и запоминания (В1188 Т.У. аиб СоШидпбде О.Ь., 1993, Ыа!иге, 361:31-39).

Кроме того, показано, что ингибиторы О1уТ1 являются эффективными в моделях на животных для депрессии, состояния тревоги и нарушений сна, таких как постоянный легкий стресс, вызванные ультразвуком сигналы бедствия у молодых крыс и увеличенный латентный период быстрого сна (ЭерооПеге е! а1., 2005, №игор8усЬорЬагтасо1оду 30:1963-1985).

Из головного мозга млекопитающих клонированы два отдельных гена переносчика глицина (О1уТ1 и О1уТ2), которые приводят к двум переносчикам, обладающим примерно 50% гомологией аминокислотных последовательностей. О1уТ1 включает четыре изоформы, обусловленные альтернативным сплайсингом и альтернативным использованием промотора (1а, 1Ъ, 1с и 1б). В головном мозге грызунов обнаружены только две из этих изоформ (О1уТ1а и 01уТ1Ъ). О1уТ2 также обладает определенной степенью гетерогенности. В головном мозге грызунов идентифицированы две изоформы О1уТ2 (2а и 2Ъ). Известно, что О1уТ1 расположен в ЦНС (центральная нервная система) и периферических тканях, тогда как С1уТ2 является специфическим для ЦНС и преимущественно расположен в заднем мозге и спинном мозге (Ζη1га е! а1., 1995, 1. Ыеиго8с1. 15:3952-3969). С1уТ1 экспрессируется в глии и нейронах и обнаружено, что он расположен в глутаматергических синапсах (СиЪе1о8 е! а1., 2005, СегеЪ. Сойех 15:448-459).

Ингибиторы переносчика глицина пригодны для лечения неврологических и психических нарушений. Большинство связанных с этим заболеваний представляют собой психозы, шизофрению (Агтег К.Е. аиб ΜΠΚγ Ό.Ι., 2001, Ехр. Орш. ТЬег. Ра!еи!8 11: 563-572), психотические расстройства настроения, такие как тяжелая большая депрессия, расстройства настроения, связанные с психотическими нарушениями, такими как острый маниакальный синдром, или депрессия, связанная с биполярными нарушениями, и расстройства настроения, связанные с шизофренией (Рга1оид Е.Т. е! а1., 2002, Ргод. №игоЪю1, 67:173202), аутистические нарушения (Саг188ои М.Ь., 1998, 1. №ига1 Тгаи8. 105:525-535), нарушения познавательной способности, такие как слабоумие, включая возрастное слабоумие и старческое слабоумие типа Альцгеймера, нарушения памяти у млекопитающих, включая человека, нарушения, сопровождающиеся дефицитом внимания, и болью (Агтег К.Е. аиб ΜΠΚγ Ό1, 2001, Ехр. Орт. ТЬег. Ра!еи!8, 11:563-572).

- 2 024933

Таким образом, повышенная активация рецепторов ΝΜΌΆ путем ингибирования О1уТ1 может привести к препаратам, с помощью которых лечат психозы, шизофрению (позитивные, негативные и связанные с познавательной способностью симптомы), слабоумие и другие заболевания, при которых нарушены познавательные процессы, такие как нарушения, сопровождающиеся дефицитом внимания, болезнь Альцгеймера, или другие неврологические и психическое нарушения. Все эти методики, в которых ингибирование 01уТ1 приносит пользу с лечебной точки зрения, представляют большой интерес, в особенности в отношении нарушений познавательной способности, связанных с болезнью Альцгеймера или шизофренией.

Краткое изложение сущности изобретения

в которой К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ являются такими, как описано в настоящем изобретении, или к их солям, предпочтительно к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к получению указанных активных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим соединение общей формулы (I), и к применению указанных активных соединений для лечения различных патологических состояний, таких как патологические состояния, связанные с позитивными и негативными симптомами шизофрении, а также нарушений познавательной способности, связанных с шизофренией, болезнью Альцгеймера и другими неврологическими и психическими нарушениями.

Применение включает приготовление лекарственных средств, предназначенных для лечения соответствующих заболеваний.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к замещенным фенил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илметанонам общей формулы (I)

в которой К¹ определен в соответствии с определением, выбранным из группы, включающей определения К^1а, К¹³, К^1с и К¹⁴;

К² определен в соответствии с определением, выбранным из группы, включающей определения К^2а, К²³ и К^2с;

К³ определен в соответствии с определением, выбранным из группы, включающей определения К^3а, К³³, К^3с и К³⁴;

К⁴ определен в соответствии с определением К^4а; или

К³ и К⁴ вместе определены в соответствии с определением К^3/4, которое выбрано из группы, включающей определения К^3/4а, К^3/43 и К^3/4с;

К⁵ определен в соответствии с определением К^5а;

К⁶ определен в соответствии с определением, выбранным из группы, включающей определения К^6а,

К⁶³ и К^6с;

К⁷ определен в соответствии с определением К^7а;

или одна из пар а) К⁶ и К⁷ или 3) К⁶ и К⁵ вместе определены в соответствии с определением К^5/6/7, которое выбрано из группы, включающей определения К^5/6/7а и К^5/6/73;

и если это является подходящим, к их солям, предпочтительно к фармацевтически приемлемым солям, сольватам и сольватам их солей.

Определения заместителей в общей формуле (I).

Определения для К¹.

К^1а: К¹ выбран из группы, включающей:

- 3 024933

a) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей О, N и δ(Θ)_Γ,

b) 5- или 6-членный моноциклический частично насыщенный гетероциклоалкил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей О, N и 8(О)_Г, и

c) 9- или 10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей О, N и 8(О)_Г, где г равно 0, 1 или 2;

где каждая из указанных групп а), Ь) и с) необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей Ц-С₄-алкил-, Ц-Ц-алкил-О-, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, С₃-С₆-циклоалкил- и С₃-С₆-циклоалкил-О-, и в случае если заместитель присоединен к кольцевому атому азота, то указанный заместитель выбран из группы, включающей С1-С₄-алкил-, Ц-С₄-алкил-СО-, С₃-С₆-циклоалкил- и С₃-С₆-циклоалкил-СО-, и где каждый из указанных заместителей С1-С₄-алкил-, С1-С₄-алкил-О-, С1-С₄-алкил-СО-, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, С3-С6-циклоалкил-, С3-С6-циклоалкил-СО- или С3-С6-циклоалкил-О- может содержать один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СРз, -СНР₂, -СН₂Р и -ΌΝ;

Примерами 5- или 6-членных гетероарилов, соответствующих группе а), приведенной выше в определении К^1а, являются:

К^1Ь: К¹ обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей О, N или 8, где указанный гетероарил необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₂-алкил-, С₁-С₂-алкил-О-, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, циклопропил-, циклобутил-, циклопропил-О- и циклобутил-О-, и в случае если заместитель присоединен к кольцевому атому азота, то указанный заместитель выбран из группы, включающей С₁-С₂-алкил- и С₁С₂-алкил-СО-, и где каждый из указанных заместителей С₁-С₂-алкил-, С₁-С₂-алкил-О-, С₁-С₂-алкил-СО-, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, циклопропил- или циклопропил-О- может содержать один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -СН предпочтительным является фтор.

Примерами 5- или 6-членных гетероарилов, соответствующих группе а), приведенной выше в определении К^1Ь, являются:

К^1с: К¹ обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, выбранный из группы, включающей оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил и пиримидинил, где указанный гетероарил необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₂-алкил-, С₁-С₂-алкил-О-, циклопропил- и циклопропил-О-, и в случае если он является заместителем кольцевого атома азота, то указанный заместитель вы- 4 024933 бран из группы, включающей Д-С₂-алкил- и Д-Сг-алкил-СО-, и где каждый из указанных заместителей С₁-С₂-алкил-, С₁-С₂-алкил-О-, С₁-С₂-алкил-СО-, циклопропил- или циклопропил-О- может содержать один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -СЫ, предпочтительным является фтор;

К¹⁴: К¹ обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, выбранный из группы, включающей оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил и пиримидинил, где указанный гетероарил необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₂-алкил-, С₁-С₂-алкил-О-, циклопропил-, циклопропил-О-, и в случае если он является заместителем кольцевого атома азота, то он выбран из группы, включающей С₁-С₂-алкил- и С₁-С₂-алкил-СО-, и где каждый из указанных заместителей С₁-С₂-алкил-, С₁-С₂-алкил-О-, С₁-С₂-алкил-СО-, циклобутил, циклопропил-О- или циклобутил-О- может содержать один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -СЫ, предпочтительным является фтор;

Определения для К².

К^2а: К² выбран из группы, включающей водород, С₁-С₄-алкил-, С₁-С₄-алкил-О-, -СЫ и С₃-С₆циклоалкил-, где каждая из указанных групп С₁-С₄-алкил-, С₁-С₄-алкил-О- и С₃-С₆-циклоалкил- необязательно может содержать 1, 2, 3 или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -СЫ;

К^2Ь: К² выбран из группы, включающей водород, метил, этил, метоксигруппу, этоксигруппу, -СЫ и циклопропил-, где каждая из указанных групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -СЫ;

К^2с: К² обозначает водород или метил; К²⁴:К² обозначает водород.

Определения для К³.

К^3а: К³ выбран из группы, включающей С₁-С₆-алкил-О-, С₃-С₆-циклоалкил-О-, морфолиновую группу, пиразолил и 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил-О-, содержащий 1 атом кислорода в качестве элемента кольца и необязательно 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей О, Ы и §(О)₈, где 8 = 0, 1 или 2, предпочтительно, если в указанном кольце гетероциклоалкил-Осодержится 1 атом кислорода в качестве единственного гетероатома, где указанный С₁-С₆-алкил-О- и указанный С₃-С₆-циклоалкил-О- необязательно могут содержать 1, 2, 3 или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -СЫ, С₁-С₄-алкил-, С₃С₆-циклоалкил-, С₁-С₆-алкил-О- и С₃-С₆-циклоалкил-О-;

К^3Ь: К³ выбран из группы, включающей С₁-С₆-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранил-О-, где указанные С₁-С₆-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранил-О- необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -СЫ, С₁-С₄-алкил и С₁-С₆-алкил-О-;

К^3с: К³ выбран из группы, включающей С1-С3-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О- и тетрагидропиранил-О-, где указанные С₁-С₃-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранил-О- необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор и -СР₃;

К³⁴: К³ выбран из группы, включающей К-1,1,1-трифтор-2-этоксигруппу и §-1,1,1-трифтор-2этоксигруппу и изопропоксигруппу;

если К³ является типичным представителем группы, включающей С1-С6-алкил-О-, С3-С6-циклоалкил-О- или 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил-О-, и, если содержится заместитель, выбранный из группы, включающей С1-С6-алкил-О- или С3-С6-циклоалкил-О-, то указанный заместитель предпочтительно не присоединен к той же самой оксигруппе (-О-), с помощью которой указанный К³ присоединен к остальной части молекулы. А именно, если К³ обозначает гетероциклоалкил-О-, содержащий в качестве элементов кольца один или большее количество атомов кислорода, такой как оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранил-О-, т.е. как это определено в К^3а, К^3Ь, К^3с, то, чтобы исключить геминальный простой диэфирный фрагмент, атом кислорода, который является элементом кольца, предпочтительно не должен быть непосредственно присоединен к указанному атому углерода, с которым связана замещающая оксигруппа, с помощью которой указанный гетероциклоалкилО- присоединен к группе, для которой он является заместителем.

В случае оксетанил-О- предпочтительным изомером всегда является 3-оксетанил-О-, в случае тетрагидрофуранаил-О- предпочтительным изомером всегда является 3-тетрагидрофуранил и в случае тетрагидропиранил-О-предпочтительными изомерами всегда являются 3- или 4-тетрагидропиранил-О-.

Аналогичный принцип следует использовать в случае других гетероатомов, содержащихся в группе гетероциклоалкил-О-.

Определения для К⁴.

К^4а: К⁴ обозначает водород.

Определения для К^3/4.

К^3/4а: К³ и К⁴ вместе с кольцевыми атомами фенильной группы, к которым они присоединены, могут

- 5 024933 образовать 4-, 5- или 6-членный моноциклический частично насыщенный гетероциклоалкил или гетероарил, каждый из которых содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей О, N и §(О)₈, где 8 = 0, 1 или 2, где должен содержаться 1 кольцевой атом кислорода, который присоединен непосредственно к кольцевому атому углерода указанной фенильной группы, к которой присоединен К³ в общей формуле (I);

где в случае оксетанил-О- предпочтительным изомером является 3-оксетанил-О-, в случае тетрагидрофуранил-О- предпочтительным изомером является 3-тетрагидрофуранил и в случае тетрагидропиранил-О- предпочтительными изомерами являются 3- или 4-тетрагидропиранил-О-;

где указанная гетероциклоалкильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, ΟΝ, Ц-С₄-алкил-, С₃-С₆-циклоалкил-, С1-С₆-алкил-О-, С₃-С₆-циклоалкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О- и тетрагидропиранил-О-;

К^3/4Ь: К³ и К⁴ вместе с кольцевыми атомами фенильной группы, к которым они присоединены, могут образовать 4-, 5- или 6-членную моноциклическую частично насыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода, где 1 кольцевой атом кислорода присоединен непосредственно к кольцевому атому углерода указанной фенильной группы, к которой присоединен К³ в общей формуле (I);

где указанная гетероциклоалкильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -ΟΝ, С1-С₃-алкил-, циклопропил-, С1-С₃-алкил-О- и циклопропил-О-;

К^3/4с: К³ и К⁴ вместе с кольцевыми атомами фенильной группы, к которым они присоединены, могут образовать оксетановую, тетрагидрофурановую, тетрагидропирановую или диоксолановую группу, где 1 кольцевой атом кислорода присоединен непосредственно к кольцевому атому углерода указанной фенильной группы, к которой присоединен К³ в общей формуле (I); где указанная оксетановая, тетрагидрофурановая, тетрагидропирановая или диоксолановая группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -ΟΝ, С1-С₃-алкил-, циклопропил-, С1-С₃-алкил-О и циклопропил-О-;

Определения для К⁵.

К^5а: К⁵ обозначает водород.

Определения для К⁶.

К^6а: К⁶ выбран из группы, включающей водород, С₃-С₄-алкил-8О₂-, С₃-С₆-циклоалкил-8О₂- и -ΟΝ;

К^6Ь: К⁶ выбран из группы, включающей С1-С₄-алкил-8О₂- и -ΟΝ;

К^6с: К⁶ выбран из группы, включающей метил-8О₂-, этил-8О₂-; ΟΝ; предпочтительно выбран из группы, включающей метил-8О₂- и этил-8О₂-;

Определения для К⁷.

К^7а: К⁷ обозначает водород.

Определения для К^5/6/7.

К^5/6/7а: одна из пар а) К⁶ и К⁷ или Ь) К⁶ и К⁵ вместе с кольцевыми атомами фенильной группы, к которым они присоединены, могут образовать 5- или 6-членную частично насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8(О)и, где и = 0, 1 или 2, где должен содержаться 1 элемент -§О2-, который присоединен непосредственно к кольцевому атому углерода указанной фенильной группы, к которой присоединен К⁶ в общей формуле (I), где указанная гетероциклоалкильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР3, -СНР₂, -СН₂Р, -ΟΝ, С1-С₄-алкил-, Ц-С₆-алкил-О- и С₃-С₆-циклоалкил-О-;

К^5/6/7Ь: одна из пар а) К⁶ и К⁷ или Ь) К⁶ и К⁵ вместе с кольцевыми атомами фенильной группы, к которым они присоединены, могут образовать 5- или 6-членную частично насыщенную моноциклическую гетероциклоалкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей О, Ν и 8(О)и, где и = 0, 1 или 2, где должен содержаться 1 элемент -§О2-, который присоединен непосредственно к кольцевому атому углерода указанной фенильной группы, к которой присоединен К⁶ в общей формуле (I), где указанная гетероциклоалкильная группа необязательно может содержать 1, 2, 3 или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР3, -СНР₂, -СН₂Р и С₃-С₄-алкил-.

Варианты осуществления настоящего изобретения

Общие положения.

В настоящем изобретении заместители определены, как К¹, К² и т.п. Определения для этих заместителей представлены как название заместителя, за которым непосредственно следует латинская буква в виде верхнего индекса.

Для иллюстрации этого принципа в качестве примера следует рассмотреть не относящийся к настоящему изобретению заместитель К⁰: если соответствующим определением для указанного заместителя является К⁰ является таким, как определено для К^0а, эта формулировка означает, что определение К^0аиспользуется для определения заместителя К⁰.

- 6 024933

Если для К^0а определено: К⁰ обозначает водород, то термин К⁰ является таким, как определено для К^0а следует понимать, как К° обозначает водород.

Вариант осуществления 1 (родовой).

Соединение общей формулы (I), в которой К¹ является таким, как определено для К^1а;

К² является таким, как определено для К^2а;

К³ является таким, как определено для К^3а, предпочтительно для К^3Ь, более предпочтительно для К^3с, более предпочтительно для К³⁰;

К⁴ является таким, как определено для К^4а; или

К³ и К⁴ вместе являются такими, как определено для К^3/4а;

К⁶ является таким, как определено для К^6а;

К⁷ является таким, как определено для К^7а;

или одна из пар а) К⁶ и К⁷ или Ь) К⁶ и К⁵ вместе определены в соответствии с определением для К^5/6/7а; предпочтительно для к^5/6/7Ь;

и, если это является подходящим, конкретный диастереоизомер или их смесь, соль, предпочтительно фармацевтически приемлемая соль, сольват и сольват его соли.

Вариант осуществления 2 (родовой).

Соединение общей формулы (I), в которой К¹ является таким, как определено для К^1Ь;

К² является таким, как определено для К^2Ь, предпочтительно для К^2с;

К³ является таким, как определено для К^3Ь, предпочтительно для К^3с;

К³ и К⁴ вместе являются такими, как определено для К^3/4Ь;

К⁵ является таким, как определено в соответствии с определением К^5а;

К⁶ является таким, как определено для К^6а; предпочтительно для К^6Ь;

К⁷ является таким, как определено для К^7а;

Вариант осуществления настоящего изобретения 3 (родовой).

Соединение общей формулы (I), в которой К¹ является таким, как определено для К^1с;

К³ и К⁴ вместе являются такими, как определено для К^3/4с;

К⁶ является таким, как определено для К^6а, предпочтительно для К^6Ь, более предпочтительно для _К6с_;

К⁷ является таким, как определено для К^7а;

Вариант осуществления настоящего изобретения 4 (родовой).

Соединение общей формулы (I), в которой К¹ является таким, как определено для К¹⁴;

К² является таким, как определено для К^2с, предпочтительно для К²⁴;

К⁶ является таким, как определено для К^6Ь, предпочтительно для К^6с;

К⁷ является таким, как определено для К^7а;

Вариант осуществления настоящего изобретения 5 (родовой).

К² является таким, как определено для К^2с, предпочтительно, как определено для К²⁴;

К³ является таким, как определено для К^3с;

К⁴ является таким, как определено для К^4а;

- 7 024933

К⁷ является таким, как определено для К^7а;

Вариант осуществления настоящего изобретения 6 (родовой).

Соединение общей формулы (I), в которой

К¹ является таким, как определено для К¹⁰;

К² является таким, как определено для К²⁰;

К³ является таким, как определено для К³⁰;

К⁴ является таким, как определено для К^4а;

К⁶ является таким, как определено для К⁶⁶, предпочтительно для К^6с;

К⁷ является таким, как определено для К^7а;

Использующиеся термины и определения

Общие определения.

Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать значения, которые им должен придавать специалист в данной области техники в соответствии с раскрытием и контекстом. Однако, если не указано иное, то при использовании в описании приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения.

В случае, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении описано с помощью химического названия или в виде формулы, то случае любых различий определяющей является формула.

Знак звездочки можно использовать в субформулах для обозначения связи, которая соединена с ядром молекулы, как это определено.

Значение термина соединение/диапазон значений химической структуры/стереохимическая конфигурация/сольваты/гидраты.

Если специально не указано иное, то в описании и прилагаемой формуле изобретения определенная химическая формула или название соединения включает его таутомеры и все стереоизомеры, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереоизомеры, Ε/Ζ-изомеры и т.п.) и рацематы, а также смеси отдельных энантиомеров в разных соотношениях, смеси диастереоизомеров, или смеси любых описанных выше форм, в которых существуют такие изомеры и энантиомеры, а также его соли, включая его фармацевтически приемлемые соли и его сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты солей соединения.

Термины соединение, предлагаемое в настоящем изобретении или соединение формулы (I) и т.п. означают соединения общей формулы (I) - в общем или конкретном случае. Такие соединения также называют активными соединениями и это означает, что они могут являться активными ингредиентами лекарственных средств фармацевтических композиций.

Такие активные соединения не следует путать с термином промежуточные соединения, которые определены общими формулами (II), (III), (IV), (V) и (VI).

Когда используют термин соединение, им может являться любое соединение или, предпочтительно, активное соединение, что должно быть очевидно из контекста. Промежуточное соединение общих формул (II), (III), (IV), (V) и (VI) будет называться промежуточным соединением.

Связи.

Связи: если в химической формуле кольцевой системы или определенной группы заместитель непосредственно связан с атомом или группой, такой как заместитель КуК в приведенной ниже формуле, это означает, что этот заместитель присоединен только к соответствующему атому. Однако, если связь от другого заместителя, такого как КхК, направлена не к определенному атому кольцевой системы, а направлена к центру кольца или группы, это означает, что такой заместитель КхК может быть связан с любым доступным атомом кольцевой системы/группы, если не указано иное.

Символ связи - (= знак минус) или символ - * (= знак минус, затем знак звездочки) обозначает связь, с помощью которой заместитель связывается с соответствующей остальной частью молекулы/ядром. В случаях, когда знак минус представляется недостаточно понятным, к символу связи - можно добавить звездочку, чтобы указать положение соединения указанной связи с соответствующей главной частью молекулы/ядром.

В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, количество атомов углерода часто указывается перед группой, например, С₁-С₆-алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Обычно в группах, содержащих две или большее количество подгрупп, последняя названная подгруппа является местом присоединения радикала, например, заместитель С₁-С₄-алкил- 8 024933

О-Ц-Сз-алкил- означает Ц-С₄-алкильную группу, которая присоединена к атому кислорода, который с помощью своей второй валентности связан с другой С1-С₃-алкильной группой, или, другими словами, образует алкоксиалкильную группу. Если в названии заместителя содержится дефис со свободным концом, то этот конец указывает положение указанного заместителя, с помощью которого он соединен с остальной частью соединения, для которого приведено определение. В приведенном выше примере С₁С₄-алкил-О-С₁-С₃-алкил- С₁-С₃-алкильная группа является группой, которая связана с остальной частью соединения, тогда как группа С₁-С₄-алкил-О- является заместителем С₁-С₃-алкильной группы. В приведенных ниже иллюстративных примерах в -ΟΝ, -СР₃ атом углерода является атомом, который присоединен к остальной части соединения. Альтернативным представлением таких групп, как две последние, является следующее: ΝΠ- или Р₃С-, что означает присоединенную через атом С цианогруппу или трифторметильную группу.

Метаболиты.

Метаболитами считают производные активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые образуются ίη νίνο. Активными метаболитами являются такие метаболиты, которые оказывают фармацевтическое воздействие. Следует понимать, что метаболиты, в частности активные метаболиты активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также являются объектом настоящего изобретения.

Пролекарства.

Пролекарством считают соединение, которое предназначено для высвобождения ίη νίνο биологически активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, получают путем модификации функциональных групп, содержащихся в активном соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, так что при физиологических условиях эти модифицированные группы превращаются в исходные функциональные группы. Следует понимать, что пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также являются объектом настоящего изобретения.

Предупреждение/профилактика.

Выражения предупреждение, профилактика, профилактическое лечение или предупредительное лечение при использовании в настоящем изобретении следует понимать, как синонимы и в том смысле, что риск развития патологического состояния, указанного выше в настоящем изобретении, снижается, особенно у пациента, для которого существует повышенная опасность возникновения указанных патологических состояний или соответствующий анамнез. Таким образом, выражение предупреждение заболевания при использовании в настоящем изобретении означает лечение и уход за индивидуумом, для которого существует опасность развития заболевания, до появления клинических симптомов заболевания. Целью предупреждения является борьба с развитием заболевания, патологического состояния или нарушения, и оно включает введение активных соединений для предупреждения или задержки появления симптомов или осложнений, или для предупреждения или задержки развития родственных заболеваний, патологических состояний или нарушений. Успех указанного предупредительного лечения отражен статистически в уменьшении частоты возникновения указанного патологического состояния в группе пациентов, для которых существует опасность возникновения этого патологического состояния, по сравнению с аналогичной группой пациентов, не подвергающихся предупредительному лечению.

Лечение/терапия.

Выражение лечение или терапия предпочтительно означает лекарственное лечение пациентов (например, предпочтительно человека), у которых уже развилось одно или большее количество указанных патологических состояний в явной, острой или хронической форме, включая симптоматическое лечение, предназначенное для облегчения симптомов при конкретном показании, или этиотропное лечение, предназначенное для обращения или частичного обращения патологического состояния или для остановки или замедления прогрессирования заболевания настолько, насколько это возможно в зависимости от патологического состояния и его тяжести. Таким образом, выражение лечение заболевания при использовании в настоящем изобретении означает лечение и уход за пациентом, у которого развилось заболевание, патологическое состояние или нарушение. Целью лечения является борьба с заболеванием, патологическим состоянием или нарушением, или с их симптомами. Лечение включает введение активных соединений для устранения заболевания, патологического состояния или нарушения или борьбы с ними, а также облегчение симптомов или осложнений, связанных с заболеванием, патологическим состоянием или нарушением.

Ядро.

Приведенная ниже формула описывает ядро соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, точнее, соединений общей формулы (I), включая нумерацию атомов (нумерацию положений) в двух кольцевых системах, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ильной кольцевой системе и фенильной кольцевой системе:

- 9 024933

Положения 1 и 5 в 3-азабицикло[3.1.0]гексановом кольце являются концевыми положениями мостика. Предпочтительно, если К¹ присоединен к одному из указанных концевых положений мостика.

Соли.

Активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, должны оказывать фармакологическое воздействие на организм животного или человека. Фармакологическое воздействие может оказывать нейтральное активное соединение или, в случае некоторых активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, их соль. Для конечного назначения активного соединения, т.е. его использования в качестве фармакологически активного ингредиента в лекарственном препарате, из числа солевых форм предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Выражение фармацевтически приемлемое используется в настоящем изобретении для указания таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в соответствии с основными положениями медицины являются подходящими для использования при соприкосновении с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений или осложнений при разумном соотношении польза/риск.

При использовании в настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли означают производные раскрытых активных соединений, в которых исходное соединение изменено путем образования его солей с кислотой или основанием. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей приведены в публикации: РЬагшасеийса1 5а1к Вегде, 8.М. с1 а1., ί. РЬагт. δοί. (1977), 66, 1-19.

Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое обладает свойствами основания или кислоты, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или основания с достаточным количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, таком как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, или в их смеси.

Соли кислот, отличающиеся от указанных выше, которые, например, применимы для очистки или выделения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, трифторацетаты), также являются частью настоящего изобретения.

Сольваты.

Некоторые из соединений могут образовывать сольваты. Для задач настоящего изобретения термин сольваты означает такие формы соединений, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс путем координации с молекулами растворителя. Г идраты являются особой формой сольватов, в которых координация происходит с водой. В контексте настоящего изобретения этот термин предпочтительно используется для твердых сольватов, таких как аморфные или более предпочтительно кристаллические сольваты.

Замещение.

Термин замещенный при явном или неявном использовании в настоящем изобретении означает, что у указанного атома любой один или большее количество атомов водорода замещены элементом из указанной группы заместителей при условии, что не превышена нормальная валентность указанного атома. В случае заместителя, присоединенного посредством двойной связи, например, оксогруппы, такой заместитель заменяет два атома водорода у указанного атома. Замещение должно приводить к стабильному соединению. Применительно к активному соединению стабильное предпочтительно означает соединение, которое с фармацевтической точки зрения является достаточно химически и физически стабильным для использования в качестве активного фармацевтического ингредиента фармацевтической композиции. Если заместитель не определен, им должен быть водород. Термин необязательно замещенный означает, что соответствующая группа замещена или не замещена. Указание на то, что заместители одной и той же группы могут быть выбраны независимо друг от друга означает, что соответствующие заместители могут быть одинаковыми или могут быть разными.

Определения для заместителей.

Алкил.

Термин С1-С_п-алкил, где η является целым числом, равным от 2 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный радикал, содержащий от 1 до η атомов С. Например, термин Ц-Сд-алкил включает радикалы: Ц-алкил: Н₃С-; С₂-алкил: Н₃С-СН₂-; С₃-алкил: Н₃С-СН₂-СН₂-, Н₃С-СН(СН₃)-; С₄- 10 024933 алкил: Н3С-СН2-СН2-СН2-, НзС-СН2-СН(СНз)-, НзС-СН(СНз)-СН2-, НзС-С(СНз)2-.

Циклоалкил.

Термин С_з-С_п-циклоалкил, где η является целым числом, равным от 4 до п, по отдельности или в комбинации с другим радикалом означает циклический, насыщенный, обладающий неразветвленной цепью углеводородный радикал, содержащий от з до η атомов С. Например, термин С_з-С₆-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Гетероарил.

Термин гетероарил означает ароматические кольцевые системы, содержащие гетероатомы. Гетероарил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О или 8, где такой атом, как 8, может быть окислен без нарушения ароматического характера кольцевой системы, поэтому его обозначают, как 8(О)_Г, где г = 0, 1 или 2. Кольцо состоит из атомов или групп атомов, таких как углерод, кислород, азот, сера, -8(О)- или -8(О)₂-. Такие атомы или группы представляют собой элементы кольца. Например, 5-членный гетероарил состоит из 5 таких атомов/групп.

Подразумевается, что термин гетероарил включает все возможные изомерные формы.

В случаях, когда возможны таутомерные формы, допускающие ароматический и неароматический характер системы, то систему следует считать ароматической, если ароматическая форма является преобладающей при условиях окружающей среды и/или ίη νίνο.

В принципе, гетероарил может быть присоединен к группе, для которой он является заместителем, через кольцевой атом углерода или через кольцевой атом азота.

Гетероциклоалкил.

Термин гетероциклоалкил означает циклоалкильное кольцо, в котором один или большее количество атомов углерода заменены гетероатомами. Гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν, О или 8, где такой атом, как 8, может быть окислен, поэтому его обозначают, как 8(О)_Г, где г = 0, 1 или 2. Кольцо состоит из атомов или групп атомов, таких как углерод, кислород, азот, сера, -8(О)- или -8(О)2-. Такие атомы или группы представляют собой элементы кольца. 5-Членный гетероциклоалкил состоит из 5 таких атомов/групп. Подразумевается, что термин гетероциклоалкил включает все возможные изомерные формы. Гетероциклоалкил представляет собой неароматическую кольцевую систему, которая, даже если она является замещенной, сохраняет свой неароматический характер. Если не указано иное, то она представляет собой насыщенную кольцевую систему.

Предпочтительные варианты осуществления

В контексте настоящего изобретения особенно предпочтительными являются приведенные ниже группы родственных соединений (группы родственных активных соединений). Приведенные ниже группы родственных соединений и отдельные изомеры (= представители семейства соединений) являются особенно предпочтительными вариантами осуществления соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Каждая такая группа родственных соединений и отдельный изомер является отдельным вариантом осуществления настоящего изобретения. Для каждой из этих групп родственных соединений один или большее количество изомеров или смесь конкретных изомеров входят в число соединений, приведенных в качестве примера в разделе Типичные варианты осуществления активных соединений.

Приведенную ниже в виде таблицы схему используют для перечисления указанных семейств активных соединений и их отдельно взятых представителей. В этом представлении в случае различий химического названия и структуры определяющей является структура.

Буквенно-цифровое обозначение семейства соединений: его химическое название
Химическая структура'^	Представители _ „2) семейства соединении (К.;К) и (5;8), и (К;8), и (3;К>, 2а) и их смеси	Типичные сοединения'^,,

1) Структура семейства соединений представлена как смесь диастереоизомеров или как рацемическая смесь.

2) Семейство соединений включает все стереоизомеры, которые описываются химической структурой, приведенной в левом столбце, а также смеси соответствующих стереоизомеров. В таблице в качестве предпочтительных представителей семейства соединений приведены только отдельные стереоизомеры. Конкретная стереохимическая конфигурация представлена в отношении К^{1 2} и К^з в соответствии с формулой (I). Стереохимическая конфигурация двух стереоцентров, к которым присоединен К¹, и одного, содержащегося в К^з, представлена, как (К':К^з). где (К':К^з) = (конфигурация для К¹; конфигурация для К^з). Название и структуру можно определить с использованием остальной предоставленной информации. В то время как абсолютная конфигурация для К^з известна, поскольку он является таким заместителем, как 8-1,1,1-трифтор-2-пропоксигруппа, (8)-тетрагидрофуран-з-оксигруппа или (К)-тетрагидрофуран-з- 11 024933 оксигруппа, абсолютная конфигурация для К¹ неизвестна. Для К¹ известна только конфигурация относительно К²: их относительной конфигурацией всегда является син-конфигурация.

Для описания абсолютной конфигурации соответствующих стереоцентров используют следующие аббревиатуры: М: смесь соединений, в которых соответствующие стереоцентры К¹ и К³ обладают К- и 8конфигурацией; К: К³ обладает К-конфигурацией; 8: К³ обладает 8-конфигурацией; X, Υ, и, V: К¹ обладает конкретной конфигурацией, однако абсолютная конфигурация неизвестна. X и Υ используют для обозначения двух разных стереоизомеров относительно К¹, если К³ обладает 8-конфигурацией, и и V используют для обозначения двух разных стереоизомеров относительно К¹, если К³ обладает Кконфигурацией. Абсолютная конфигурация, указанная после X, Υ, и и Υ, может быть разной в разных семействах соединений. Например, конфигурации (Х;8) и (Υ;8) обозначают 2 стереоизомера, где в обоих соединениях К³ обладает 8-конфигурацией, тогда как в одном из них К¹ обладает К-конфигурацией и в другом К¹ обладает 8-конфигурацией.

В случае, если в К³ отсутствует стереогенный центр, только конкретная стереохимическая конфигурация для К¹ обозначена прописными буквами: для энантиомера 1, Ζ для энантиомера 2; М1 обозначает смесь конфигураций К¹. В этом случае абсолютная конфигурация также неизвестна. Соответственно, в случае семейства соединений, у которых в К³ отсутствует стереогенный центр, следует рассматривать стереохимические характеристики только для К¹. В приведенной ниже таблице такой случай обозначен, как (К¹; К³ = стереогенный центр отсутствует). В случае, если сам К¹ содержит стереогенный центр, стереохимическая конфигурация описана двумя группами объединенных в тройки соответствующих букв, обозначающих К- и 8-конфигурацию: как и в указанном выше случае, первая буква означает стереохимическую конфигурацию атома углерода, к которому присоединен К¹, вторая буква означает стереохимическую конфигурацию атома углерода, содержащегося в заместителе К³, и третья означает стереохимическую конфигурацию атома углерода, содержащегося в К¹. Например: (К;8;К) означает, что стереохимической конфигурацией атома углерода в концевом положении мостика, к которому присоединен К¹, является К-конфигурация; стереохимической конфигурацией атома углерода, содержащегося в заместителе К³ является 8-конфигурация и стереохимической конфигурацией атома углерода, содержащегося в К¹ является К-конфигурация. Абсолютные конфигурации стереогенного центра, к которому присоединен К¹, и стереогенного центра, содержащегося в К¹, могут быть неизвестны. В таких случаях для обозначения абсолютной конфигурации соответствующих стереоцентров используют следующие аббревиатуры: М: смесь соединений, в которых соответствующие стереоцентры обладают К- и 8конфигурацией.

2а) Семейство соединений включает все смеси соответствующих стереоизомеров указанного семейства, т.е. смеси 2, 3 или 4 стереоизомеров, которые относятся к одному и тому же семейству соединений (= двухкомпонентные, трехкомпонентные и четырехкомпонентные смеси). Примерами двухкомпонентных смесей (с использованием приведенных выше обозначений (К¹;К³)) являются: (8;8) и (К;К); (8;8) и (К;8); (8;8) и (8;К); (К;К) и (К;8); (К;К) и (8;К).

3) Более подробное описание приведено в экспериментальной части, раздел Типичные варианты осуществления. Номер примера и стереохимическая конфигурация приведены так, как описано выше в параграфе 2).

Перечень семейств активных соединений и отдельных представителей семейств, которые являются другими предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения, приведен в табл. 1.

Таблица 1

Семейство соединений А: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[ 1 -(5-трифторметил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-3 азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

⁰ Л^Р и ι сИ	(К;Ю и (8;8), и (К;8), и	пример 1, (М;8); пример 2, (Х;3); пример 3, (Υ;8);
т/ф'	(8;К);	пример 4, (и;К.); пример 5, (У;К); пример 58, (М;К.)
0=8=0 № Р

- 12 024933

Семейство соединений В: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1- метилэтокси)фенил]-[1-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-3- азабицикло[3.1-0]гекс-3-ил]метанон
I	(К;К) и	пример 6, (М;8);
	(8;3), и	пример 7, (Х;3);
ί ? /Г	(К;3), и	пример 8, (Υ;δ);
	(8;К);	пример 42, (ЦК); пример 43, (У;К.);
V т		пример 101, (М;Е.)
θ—5—θ у? ¹
Семейство соединений С: [1-(5-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-[5-метансульфонил-2-(2_?2,2-трифтор“1-
метилзтокси)фенил]метанон
I	и	пример 9, (М;8);
А/	(8;8), и	пример 10, (Х;8),
и ? Л	(К;8), и	пример 11, (Υ;3);
н ρ	(8;К);	пример 41, (М;К);
У ϊ ΗΊ		пример 44, (ЦК);
V т		пример 45, (У;К);
X 0=5=0
г
Семейство соединений ϋ: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-{1-[5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)Г1,2,41оксадиазол-3-ил1-3-азабицикло[3.1.01гекс-3-ил}метанон
I	(К;К) и	пример 12, (М;3);
_л .а>	(3;8), и
Η ΐ Г	(К.;5), и
ΥΤ V)^г	(8;К);
V т
X 0=5=0

Р

Семейство соединений Е: {1-(5-(3,3-Дифторциклобутил)-[1,2,4]оксадиазол-3 ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метил этокси )ф ен и л ] м етано и

- 13 024933

ϊί+Г эолЬ „^Ν 0=5=0	(К;К) и (8;8),и (К;5), и (8;К);	пример 13, (М;8); и
Семейство соединений Р: [5-Метансульфокил-2-(2,2,2-трифтор-1- метилэтокси)феннл]-<1-пиримидин-2-ил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3- ил)метанон
..Λ-Ν 0=8=0 Ч \\ ι	(К;К) и (8;8), и (К;8), и (8;К);	пример 14, (М;8);
Семейство соединений 0: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1- метилэтокси)фенил]-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-3- азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон
⁰ хЛУ П °т°	(К;К) и (8;3), и (К.;8), и (8;К.);	пример 15, (М;8); пример 16, (Х;8); пример 17, (Υ;8); пример 18, (и;К); пример 19, (У;Е.); пример 72 (М;К)
Семейство соединений Н: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-(1 -оксазол-2-ил-3-азабицикло[3 Л.0]гекс-3-ил)метанон

- 14 024933

4<^Ν	офо	(К;К.) и (3;3), и (К;3), и (8;К);	пример 20, (М;8);
Семейство соединений I: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1- метилэтокси)фенил]-[1-(5-метилоксазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3- ил!метанон
χ	7'	(К;К) и (8;8), и (К;8), и (8;К);	пример 21, (М;8); пример 22, (Х;8); пример 23, (У;8);
	офо
Семейство соединений ί: (1-Имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил-3азабицикло[3.1,0]гекс-3-ил)-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-метил-1этокси)фенил1метанон
20'		(К;Е.) и (8;8), и (К;8), и (8;К);	пример 24, (М;8);
(7	офо
м

Семейство соединений К: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[1-(2-метилтиазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3ил]метанон

(К;К) и (8;8), и (К;8), и (8;К);

пример 25, (М;8)

- 15 024933

Семейство соединений Ь: [5-Метансульфонил-2-{2,2,2-трифтор-1- метилэтокси)фенил]-[1-(2-трифторметилтиазол-4-ил)-3- азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон
	(К;К) и (3;8), и (К;8), и (8;К);	пример 26, (М;8); пример 27, (Х;8); пример 28, (Υ;δ); пример 29, (М;К); пример 30, (и;К); пример 31, (У;К);
Семейство соединений М: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1- метилэтокси)фенил]-[1-{2-метилоксазол-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3- ил]метанон
Ν\Ί 010 ^-О ¹	(К;К) и (3;8), и (К;3), и (8;К);	пример 32, (М;8);
Семейство соединений Ν; [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[ 1 -(4-метилоксазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1,0]гекс-3ил1метанон
•Ь...	(К;К) и (8;8), и (К;8), и (8;К);	пример 33, (М;8);

Семейство соединений О: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)фенил]-[1-(3 -метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил]метанон

- 16 024933 пример 34, (М;8);

пример 35, (М;К);

Семейство соединений Р: [5-Метанеульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[1-(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

н и	(К;К) и (8;8), и (К;8), й	пример 36, (М;8); пример 37, (М;Я); пример 84, (Х;8)
	(8;К);	пример 85, (Υ;8)
	пример 86, (и;К)
Ύ У о скр-о		пример 87, (У;Я)

Семейство соединений О: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[1-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-3азабицикло[3.1.0|гскс-3-ил]метанон

γ	ι гУ	(Я;Я) и (3;8), и (К;8), и	пример 38, (М;8);
	(8;К);
	-¹ ψ
	т
^Ν-γ°	о*ро

Семейство соединений Я: 4-(2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)-3-[1-(5трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбонилД-бензонитрил

	(К;К) и	пример 39, (М;М);
γ о η-Ύ	(8;8), и	пример 88, (М;3);
/=ν ]] ι Гг	(К;8), и	пример 89, (Х;8);
А АууАА ^р	(8;Я);	пример 90, (У;8);
пУ и		пример 91, (М;К)
н У

- 17 024933

Семейство соединений 8: [5-Этансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]- [ 1 -(5-трифторметил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-3 азабицикло [3,1 .(Г)гекс-3-ил]метанон

V !	(К;К) и	пример 40, (М;8);
п гА^=	(8;8), и	пример 92, (М;Е);
/=о и УД	(Е;8), и	пример 93, (ЩЕ);
θ'Λγ⁵ У' ^н оХо V	(8;К);	пример 94, (У;Е)

Семейство соединений Т: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[1-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

I	(К;К) и	пример 46, (М;8);
	(8;5), и	пример 47, (Х;8);
ίί ? ОТ	(Е;8), и	пример 48, (У;8);
и ^Р	(8;К);	пример 49, (М;К);
ΙΙΊ		пример 50, (и;Е);
Ύ V 0—3—0 р-д Р Р		пример 51, (У;К);

Семейство соединений и: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[1-(5-метилизоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-

Семейство соединений V: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[1-(5-трифторметилпиридин-3-ил)-3азабицикло[3.].01гекс-3-ил1метанон

- 18 024933

/	(К;К) и	пример 53, (М;8);
	(8;8), и
(К;8), и
о м Р-/—Р Р	(8;К);

Семейство соединений XV: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[ 1 -(6-трифторметилпиридин-2-ил)-3азабициклоГ3.1.01гекс-3-ил1метанон
/	(Е.;Е.) и	пример 54, (М;3); .
/? Р >Г-'^Р	(8;3), и	пример 55, (Х;5);
	(К;8), и	пример 56, (Υ;8);
У Р ^!Ц х	(8;К);
Р
Семейство соединений X: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-
метилэтокси)фенил]-[1-(5-трифторметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3-
азабицикло[3.1.01гекс-3 -ил!метанон
1	(К;К;К.) и	пример 57, (М;3;М)
	(К.;К;8), и
^{0 0} тС II 1 с Р	(К.;8;3), и
хЛУ	(К;8;К), и
(8;К;К), и
	(3;К;8), и
V т	(8;8;8), и
οΊ οφο	(8;8;К)

Семейство соединений Υ: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-{1-[5-(2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3азабицикло[3.1.01гекс-3-ил}метанон

- 19 024933

(К;К), и (3;8), и (К;8), и (8;К);

Пример 61, (М;8)

Семейство соединений Ζ: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси) фенил]-{1-[5-(3-метилоксетан-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}метанон (К;К) и Пример 62, (М;8) (8;8), и (К.;8), и (8;К);

Семейство соединений Ζβ: {1-[5-(2,2-Дифторциклопропил)-[1,2,4]оксадиазол· 3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]метанон (К;К.;К.) и (К;К;8), и (К;8;3), и (К;8;К), и (8;К;К), и

Пример 63, (М;8;М) Пример 64, (М;К;М)

(8;К;8), (8;8;3), (8;3;К)

Семейство соединений Ζ6: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метш1этокси)фенил]-{1-[5-(1-трифторметилциклопропил)-[1,2,4]оксадиазол3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил1метанон

- 20 024933

(К;К.) и (8;$), и (К;3), и (8;К);

пример 65, (М;8); пример 66, (Х;8); пример 67, (Υ;8); пример 68, (М;К.); пример 69, (и;К); пример 70, (У;К)

Семейство соединений Ζο: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[1 -(1 -метил-5-трифторметил-1 Н-[ 1,2,4]триазол-3-ил)-3.?.??бицикло[3.1.0]1;екс-3-ил1метанон пример 71, (М;8)

Семейство соединений Ζ0: [5-Этансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-] метилэтокси)фенил]-[1-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)-3азабицикло[3.1.01гекс-3-ил1метанон (К;К) и (5;8) (К;8), (8;К);

пример 73, <М;8); пример 74, (Х;8); пример 75, (Υ;8); пример 76, (М;К); пример 77, (и;К.); пример 78, (У;К)

- 21 024933

Семейство соединений Ζβ: [1-(4-Циклопропилпиримидин-2-ил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]метанон

пример 79, (М;К) пример 80, (М;8); пример 81, (М;К); пример 82, (Ц;К); пример 83, (Υ;Κ)

Семейство соединений ΖΓ: [1-(2-Цикл ш)-3азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-[5-метан1 2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]метанон

Семейство соединений Ζμ: (2-Изобутокси-5-метансульфонилфенил)-[ 1-(5трифторметил-[1,2,4}оксадиазол-3-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-шт]метанон (К; К⁷ = стереогенный центр отсутствует)и (8; К³ = стереогенный центр отсутствует)

пример, 95 (М1)

- 22 024933

Семейство соединений Ζΐι: (2-Изопропокси-5-метансульфонилфенил)-[1-(5трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1,0]гекс-3-ил]метанон

Г	(К; К³ =	пример 96, (М1);
1	стереогенный	пример 97, (XV);
О С/ · 1 1	центр отсутствует)и	пример 98, (Ζ)
	(5; К³ =
А 1 1	стереогенный
к О—8—О -Г Р Р	центр отсутствует)

Семейство соединений Ζϊ: (5-Метанс_ дигидробензофуран-7-ил)-[ 1 -(5-триф1 азабицикло[3.1,01гекс-3-ил1метанон	<льфонил-2,2-димет горметил-[ 1,2,4]оксг	ил-2,3- 1диазол-3-ил)-3-
>Ν Я νγΛίϊ н Т 0*^0	(К; К³ = стереогенный центр отсутствует) и (8; К³ = стереогенный центр отсутствует)	пример 99, (М1)
Семейство соединений Ζ): [5-Оксазол-2-ил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[1 -(5-трифторметил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил!метанон
Н 0 ОГО\ О 1 к	(К:К) и (8;8), и (К;5), и (8;К);	пример 100, (М;3)

Семейство соединений Ζ1: [5-Этансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[1-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)-3азабициклоГЗ. 1.01гекс-3-ил]метанон

- 23 024933

	“П	(К;К) и (3;3), и (Κ;δ), и (8;К);	пример 102, (М;8); пример 103, (Х;3); пример 104, (Υ;δ); пример 105, (М;К); пример 106, (Ч;К); пример 107, (У;К)
/^Ν	0=3=0
Λθ
р-д
Ρ Ρ
Семейство соединений Ζηι: [5-Метансульфонил-2-(2„2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[1-(4-метилизоксазол-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-
ил1метанон
	I	(К;К) и	пример 108, (М;3);
		(8;8), и
О II	? л	(К;8), и
Н+'К	Λ	(8;К);
	и
	0=3=0
	1
Семейство соединений Ζη; [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилзтокси)фенил]-[ 1 -(4-трифторметилизоксазол-3-ил)-3-
азабицикло[3.1.01гекс-3-ил]метанон
	I	(К;К) и	пример 109, (М;3);
		(8;8), и
	9 ? И	(К;5), и
	X А. ^р р	(8;К);
	ΙΙΊ

Ρ Ρ 'ι	т
	0=5=0
X У-о	1
Семейство соединений Ζο: (2-Изопропокси-5-метансульфонилфенил)-[ 1-(4трифторметилоксазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.01гекс-3-ил1метанон

- 24 024933

о . Χ_Ν о=?=о X	(К; К³ = стереогенный центр отсутствует) и (8; К³ = стереогенный центр отсутствует)	пример 110, (М1); пример 111, (Ψ); пример 112, (Ζ)
Семейство соединений Ζρ: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]-[ 1 -(4-трифторметилоксазол-2-ил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон
0 <Дг^Р X Κ_Ν 0=8=0 X	(К;К) и (3;8), и (К;3), и (8;К);	пример 113, (М;К); пример 114, (С1;К) пример 115, (У;К); пример 136, (Х;8); пример 137, (Υ;3);
Семейство соединений Ζ^: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1- метилэтокси)фенил]-{1-[5-(1-метоксициклопропил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]- 3-азабицикло[3.1.01гекс-3-ил)метанон
о оА/ χχ Χν 0=5=0 Υό ¹ X	(К;К) и (8;3), и (К;8), и (8;Я);	пример 116, (М;8); пример 117, (Х;8); пример 118, (Υ;8); пример 119, (М;И); пример 120, (и,К); пример 121, (Υ,Κ);
Семейство соединений Ζγ: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1- метилэтокси)фенил]-[1-(5-трифторметил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-3- азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]метанон

- 25 024933

- 26 024933

(К;К) и	пример 138, (М,К);
(8;8), и	пример 139, (ЦК);
(К;5), и	пример 140, (У;К)
(8;К);

пример 141, (М1);

Семейство соединений Ζν: [5-Метансульфонил-2-(3-трифторметилпиразол-1ил)-фенил]-[1-(5-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-3азабицикло(3. 1,0]гекс-3-ил]метанон (К; К⁵ = стереогенный центр отсутствует)и (8; К³ стереогенный центр отсутствует)

пример 142, (XV)

Семейство соединений Ζ\ν: (2-Изопропокси-5-метансульфонилфенил)-{1-[5(1-трифторметилциклопропил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3азабицикло(3.1.0]гекс-3-ил}метанон (К; К/ = стереогенный центр отсутствует)и (8; К³ = стереогенный центр отсутствует)

- 27 024933

Семейство соединений Ζχ: [1-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-3азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1метилэтокси)фенил]метанон
I	(К;К) и	пример 143, (Х;8);
,Р	(8;8), и	пример 144, (У;8);
ί ?	(К;8), и	пример 145, (М;К)
χΛ/ι' Κθ 0=5=0 Ч ι	(8;К);
Семейство соединений Ζγ: [1-(5-Циклопропил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-3-
азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил]-[5-метансульфонил-2-(2,2₅2-трифтор-1метилэтокси)фенил1метанон
I	(К;Я) и	пример 146, (М;К);
1р	(8;8), и	пример 147, (М;8)
	<К;8), и
•/А Αγ-Μ 0=5=0 0 7 I	(8;К);
Семейство соединений Ζζ: [5-Метансульфонил-2-(2,2,2-трифтор-1-
метилэтокси)фенил]-{1-[5-(1-трифторметилциклопропил)-[1,3,4]оксадиазол-
2-ил1-3-азабицикло[3.1.01гекс-3-ил}метанон
I	(К;К) и	пример 148, (М;К);
	(8;8), и	пример 149, (и;К);
° 9 /Г	(К;8), и	пример 150, (У;К);
	(8;К);	пример 151, (М;8);
		пример 152, (Х;8);
Ύ V о Αν ο-έ-ο -Ά		пример 153, (Υ;8)

- 28 024933

и, где это является подходящим, их соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, сольваты и сольваты их солей.

Получение.

Приведенные ниже схемы в качестве примера в общем иллюстрируют способ получения соединений общей формулы (I) и соответствующих промежуточных соединений. Обозначенные аббревиатурами заместители могут быть такими, как определено выше, если в описаниях схем не приведено других оп- 29 024933 ределений.

На схеме 1 все заместители К¹-К⁷ обладают такими значениями, как определено для общей формулы (I) и во всех вариантах осуществления, которые непосредственно к ней относятся. К' и К = такие заместители, как определенные для К¹.

Схема 1. На первой стадии производное 3-трет-бутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3дикарбоновой кислоты вводят в реакцию сочетания с гидроксидом аммония в присутствии 1,1'карбонилдиимидазола в подходящем растворителе, таком как ТГФ. У полученного первичного амида удаляют защитную группу Вос с помощью хлористо-водородной кислоты в подходящем растворителе, таком как диоксан. Полученный продукт вводят в реакцию сочетания с производными бензойной кислоты в подходящем растворителе, таком как ДМФ, и в присутствии реагента сочетания (например, ГАТУ или ТВТИ) и основания (например, ТЭА или ДИПЭА). Первичную амидную группу полученного бензамида превращают в нитрильную функциональную группу с использованием реагента Берджесса в ДХМ. Эти соединения вводят в реакцию с гидроксиламином (50% в воде) в Е1ОН при повышенных температурах с использованием микроволнового излучения и получают соответствующие амидоксимы (путь 1). Затем эти производные превращают в производные 1,2,4-оксадиазола путем обработки ангидридами, основанием (например, ТЭА) и в подходящем растворителе, таком как АЦН, при повышенных температурах с использованием микроволнового излучения. Альтернативно, нитрилы превращают в соответствующие амидины путем обработки с помощью АсС1 в Е1ОН и СНС1₃ с последующей обработкой аммиаком в Е1ОН (путь 2). Эти соединения вводят в реакцию с производным 1,3-дикарбонила или его синтетическим эквивалентом (например, 1,1,3,3-тетраметоксипропаном или 4-этокси-1,1,1-трифтор-3-бутен-2ом) и получают соответствующие пиримидины. Альтернативно, амидины вводят в реакцию с гидразинами в МеОН и получают соответствующие амидразоны. Затем эти производные превращают в производ- 30 024933 ные 1,2,4-триазола путем обработки ангидридами, основанием (например, ТЭА) и в подходящем растворителе, таком как АЦН, при повышенных температурах с использованием микроволнового излучения.

На схеме 2 все заместители К^!-К⁷ обладают такими значениями, как определено для общей формулы (I), во всех вариантах осуществления, которые непосредственно к ней относятся, и, предпочтительно, такими значениями, как определенные в приведенной ниже таблице.

Схема 2. Производное 3-трет-бутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты обрабатывают при условиях, перечисленных в приведенной ниже таблице, и получают замещенный гетероарилом 3-трет-бутиловый эфир 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты. К^а обозначает заместитель гетероарила.

Условия; как указано на схеме 2	К.¹	К®
Реакция с реагентом сочетания (например, ТВТи и т. п.) и основанием (например, ТЭА), затем с 2аминоспиртом. Окисление перйодинаном ДессаМартина в дихлорметане или ацетонитриле. Обработка реагентом Берджесса в ТГФ при повышенных температурах.	_па /Ζ^Ν \ Л	Н-, н₃сч Г₃С-

- 31 024933

Реакция с оксалилхлоридом в ТГФ с последующей обработкой триметилсилилдиазометаном, затем хлористоводородной кислотой в диоксане. Реакция с 2-аминопиридином в 1,2диметоксиэтане при повышенных температурах.	Οι Ν*	-
Реакция с оксалилхлоридом в ТГФ с последующей обработкой триметилсилилдиазометаном, затем хлористоводородной кислотой в диоксане. Реакция с тиоамидом в ЕЮН.		Н₃С-, Р₃С-
Реакция с оксалилхлоридом в ТГФ или ДХМ с последующей обработкой триметилсилилдиазометаном, затем хлористоводородной или бромистоводородной кислотой. Реакция с амидом в 1-метил-2пирролидиноне или ЕЮН при повышенных температурах.	С® ^К'~<О	Н₃с-, циклопропил
Реакция с реагентом сочетания (например, КДИ и т. п.) в ТГФ, затем с гидроксидом аммония. Реакция с галогенкетоном в этаноле при повышенных температурах в этаноле или в диоксане, необязательно с последующей обработкой метансульфонилхлоридом и с помощью ТЭА в ДХМ.	1 о 0-^*	Н₃С-, Р₃С-
Реакция с реагентом сочетания (например, КДИ и т. п.) в ДМФ, затем с производным Ν-гидроксиамидина (который можно получить из соответствующего нитрила путем обработки гидроксиламином и карбонатом калия в смеси вода/ЕЮН, или из соответствующего амида путем обработки ангидридом в ТГФ при повышенных температурах, затем гидроксиламином и карбонатом калия в МеОН) при повышенных температурах.	у оЛ	н₃с-, Р₃С-> циклопропил, х·
Реакция с реагентом сочетания (например, ТВТО и т. п.) и основанием (например, ДИПЭА), затем с гидразидом карбоновой кислоты. Обработка реагентом Берджесса в 1,2дихлорэтане при повышенных	ζ^Ν-Μ и *	н₃с-, циклопропил, X Р₃С- £—

- 32 024933

температурах.
		Р₃С-,
		циклопропил-,
Реакция с реагентом сочетания		СНз-,
	СР,С(СНз)₂-,
(например, КДИ) в ТГФ, затем с гидроксидом аммония.	п
Обработка реагентом Берджесса в ДХМ при повышенных температурах.	рЗ_/ Ν ιι	СР₃СН₂- ·, °—3
Реакция с гидроксиламином в этаноле при повышенных температурах. Реакция с ангидридом и ТЭА в АЦН при повышенных температурах.	к	X’



Реакция с КДИ в ДХМ, затем с ТЭА и Ν,Ο-диметилги дро ксил амином. Реакция с метилмагнийбромидом в ТГФ. Реакция с бис(триметилсилил)амидом
лития, с последующей обработкой	/^Ο'Ν
сложным эфиром в ТГФ.	VI	Г₃С-
Реакция с гидроксиламингидрохлоридом в метаноле при повышенных	*
температурах. Обработка с помощью ТЭА, затем обработка сульфонилхлоридом в ДХМ. Реакция с реагентом сочетания (например, КДИ и т, п.) в ДХМ, затем с основанием (например, ТЭА) и N,0диметилгидроксиламином. Реакция с этилмагнийбромидом в ТГФ. Реакция с диизопропилам идом лития с последующей обработкой ацилимидазолом в ТГФ. Реакция с гидроксиламингидрохлоридом в метаноле при повышенных	□>_ζ°'Ν 0*.	Р₃С-
температурах. Обработка с помощью ТЭА, затем обработка сульфонилхлоридом в ДХМ. Реакция с алюмогидридом лития в ТГФ.
Реакция с перйодинаном ДессаМартина в ДХМ.	♦	Н₃С-, Р₃С-
Реакция с
гидроксиламингидрохлоридом и ацетатом натрия в ЕЮН и воде. Реакция с Ν-хлорсукцинимидом в ДМФ при 40°С. Обработка галогеналкеном и с помощью ТЭА в ДХМ или СНС1₃.
Реакция с алюмогидридом лития в ТГФ. Реакция с перйодинаном ДессаМартина в ДХМ. Реакция с	Λ
гидроксиламингидрохлоридом и	Η	н₃с-,	РзС-
ацетатом натрия в ЕЮН и воде. Реакция с Ν-хлорсукцинимидом в ДМФ при 4СГС. Обработка простым эфиром енола и с помощью ТЭА в ДХМ.	к’

У полученных замещенных гетероарилом производных 3-трет-бутилового эфир 3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты удаляют защитную группу с помощью хлористоводородной кислоты или ТФК в подходящем растворителе, таком как диоксан. Полученные продукты вводят в реакцию сочетания с производными бензойной кислоты в подходящем растворителе, таком как

ДМФ, и в присутствии реагента сочетания (например, ГАТУ или ТВТи) и основания (например, ТЭА

- 33 024933 или ДИПЭА).

На схеме з все заместители К'-К⁷ обладают такими значениями, как определено для общей формулы (I) и во всех вариантах осуществления, которые непосредственно к ней относятся. На первой стадии в К¹-Вг: Вг присоединен к атому углерода.

Схема з. На первой стадии гетероарилбромиды обрабатывают производным малоната, основанием (например, карбонатом цезия), содержащим Рб(0) катализатором (например, Рб₂бЬа_з) и фосфином (например, 1-Ви_зР) в подходящем растворителе, таком как диметоксиэтан, при повышенных температурах. Полученные ацетилзамещенные производные бромируют с использованием источника брома (например, Ν-бромсукцинимида) и радикального инициатора (например, бензоилпероксида) в подходящем растворителе, таком как тетрахлорид углерода, при повышенных температурах. Полученные бромиды, в свою очередь, обрабатывают производным акрилата, основанием (например, ΝαΗ) и этанолом в диэтиловом эфире и получают производное циклопропана. Две сложноэфирные группы таких соединений превращают в две гидроксигруппы с использованием восстановительного реагента (например, алюмогидрида лития) в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Две гидроксигруппы, в свою очередь, превращают в отщепляющиеся группы, такие как мезилатные группы, путем обработки метансульфонилхлоридом, основанием (например, ТЭА) в ДХМ. Замыкание кольца с получением производных пирролидина проводят с использованием амина (например, 4-МеО-бензиламина), основания (например, ДИПЭА) и в подходящем растворителе, таком как ДМФ, при повышенных температурах. ΝΗ-пирролидины получают путем удаления защитной группы, например, в случае 4-МеО-бензильной защитной группы, путем обработки таких соединений 1-хлорэтилхлорформиатом в 1,2-дихлорэтане, затем с помощью МеОН при повышенных температурах. Полученные продукты вводят в реакцию сочетания с производными бензойной кислоты в подходящем растворителе, таком как ДМФ, и в присутствии реагента сочетания (например, ГАТУ или ТВТи) и основания (например, ТЭА или ДИПЭА).

- з4 024933

На схеме 4 все заместители К²-К⁷ обладают такими значениями, как определено для общей формулы (I) и во всех вариантах осуществления, которые непосредственно к ней относятся. К' такой заместитель, как определенный для К¹, например -СР₃.

Схема 4. На первой стадии производное 3-трет-бутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3дикарбоновой кислоты вводят в реакцию сочетания с аминоспиртом в присутствии реагента сочетания (например, ТВТИ), основания (например, ТЭА) и в подходящем растворителе, таком как ДМФ. У полученных амидов удаляют защитную группу Вос с помощью хлористо-водородной кислоты в подходящем растворителе, таком как диоксан. Полученные продукты вводят в реакцию сочетания с производными бензойной кислоты в подходящем растворителе, таком как ДМФ, и в присутствии реагента сочетания (например, ГАТУ или ТВТИ) и основания (например, ТЭА или ДИПЭА). Дигидрооксазол получают путем обработки нонафторбутансульфонилфторидом и основанием (например, 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном) в ДХМ.

Схема 5

На схеме 5 все заместители К¹-К⁷ обладают такими значениями, как определено для общей формулы (I) и во всех вариантах осуществления, которые непосредственно к ней относятся.

Схема 5. На первой стадии производное 1-гетероарил-3-азабицикло[3.1.0]гексана вводят в реакцию сочетания с производными фторбензойной кислоты в подходящем растворителе, таком как ДМФ, и в присутствии реагента сочетания (например, ГАТУ) и основания (например, ДИПЭА). Затем вводят К³путем замещения фтора при обработке с помощью К³-Н и основанием (например, ΝαΗ или КО1Ви) в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ.

Производные 3-трет-бутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты можно приобрести у поставщиков или, альтернативно, их можно синтезировать по методике, приведенной на схеме 6.

- 35 024933

На схеме 6 заместитель К² обладает такими значениями, как определено для общей формулы (I) и во всех вариантах осуществления, которые непосредственно к ней относятся.

Схема 6. На первой стадии производное броммалоната обрабатывают производным акрилата и основанием (например, ТЭА) в этаноле и получают производное циклопропана. Затем при условиях восстановительного аминирования этого соединения получают пирролидоновое кольцо. Пирролидон, в свою очередь, превращают в производное пирролидина с помощью восстановительного реагента (например, комплекса боран-диметилсульфид). ^Вос-пирролидины получают путем удаления у таких соединений защитной группы, например, в случае 2,4-диметоксибензильной защитной группы, путем катализируемого металлом гидрирования в присутствии ди-трет-бутилдикарбоната. Производные 3-третбутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты получают путем окисления соответствующих спиртов, например, путем обработки перйодинаном Десса-Мартина, затем хлоритом натрия.

Приведенные ниже способы получения в соответствии со схемами 1, 2, 3, 4, 5 или 6 являются другими объектами настоящего изобретения.

Промежуточные соединения, отмеченные в приведенных выше способах получения в соответствии со схемами 1, 2, 3, 4, 5 или 6, представляют собой другой объект настоящего изобретения, в особенности промежуточные соединения, описывающиеся любой из приведенных ниже общих формул (II), (III), (IV), (V) и (VI)

где в каждой из этих независимых формул К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ обладают такими значениями, как определено для общей формулы (I), во всех вариантах осуществления, которые непосредственно к ней относятся, и, предпочтительно, такими значениями, как определенные в таблице, приведенной для схемы 2;

К⁸ обозначает С1-С₄-алкил-О-, необязательно содержащий один или большее количество заместите- 36 024933 лей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, -СИ, Ц-С₄-алкилО-, С1-С4-алкил-, фенил и бензил, где фенил и бензил необязательно могут содержать один или большее количество заместителей, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, -СК, С1-С₄-алкил-О-, С1-С₄-алкил-; РО обозначает защитную группу аминогруппы, такую как приведенную в публикации Ре!ег Ο.Μ. νιιΐκ, ТЬеобога V. Огеепе, Огеепе'к РгоЮсРуе Огоирк ш Огдашс 8уп1Ье818, V^1еу-Iηΐе^8с^еηсе; 4 ебШоп (Ос!оЪег 30, 2006).

Предпочтительными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил-, 9флуоренилметоксикарбонил-, бензил-, 2,4-диметоксибензил-.

Особенно предпочтительными являются такие промежуточные соединения, описывающиеся общими формулами (II), (III), (IV), (V) и (VI), в которых любой из заместителей К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ обладает значением, которое соответствует типичным конкретным соединениям семейств соединений, приведенных в табл. 1, и при этом РО обозначает трет-бутоксикарбонил-, 9-флуоренилметоксикарбонил-, бензил-, 2,4-диметоксибензил-.

В число более предпочтительных промежуточных соединений входят описывающиеся общими формулами (III), (V) и (VI).

Промежуточные соединения, описывающиеся общими формулами (II), (III), (IV), (V) и (VI), можно получить способами или по аналогии со способами, представленными на схемах 1-6, с учетом защитных групп азотсодержащей группы 3-азабицикло[3.1.0]гексанового фрагмента, при условиях введения и удаления этих защитных групп, описанных в указанной выше книге Ре!ег Ο.Μ. νιιΐκ апб ТЬеобога V. Огеепе.

Способ лечения.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые считаются эффективными для лечения заболеваний (активные соединения общей формулы (I) и предпочтительно группы семейств соединений и их представители). Эти активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными и селективными ингибиторами переносчика-1 глицина (О1уТ1). Таким образом, рассмотренные выше медицинские методики, в особенности представленные в разделе Уровень техники, приведенном во вводной части настоящего описания, представляют большой интерес в качестве области применения активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут использоваться для разработки лекарственных средств. Такие лекарственные средства предпочтительно следует использовать для лечения заболеваний, при которых ингибирование О1уТ1 может привести к терапевтическому, профилактическому или модифицирующему заболевание эффекту. Лекарственные средства предпочтительно следует использовать для лечения таких заболеваний, как психозы, нарушения способности к обучению и памяти, шизофрения (позитивные и негативные симптомы и нарушения познавательной способности, связанные с шизофренией), слабоумие, такое как болезнь Альцгеймера, и других заболеваний, при которых происходят нарушения познавательной способности, такие как нарушения, связанные с дефицитом внимания, эпилепсия и/или биполярное расстройство.

Лекарственные средства предназначены для применения в способе, предпочтительно в терапевтическом способе, или в способе для улучшения восприятия, сосредоточенности, познавательной способности, способности к обучению или памяти, таких как происходящих, в частности, при патологических состояниях, заболеваниях и/или синдромах, таких как слабое нарушение познавательной способности, амнестическое слабое нарушение познавательной способности, возрастные нарушения способности к обучению и памяти, возрастная амнезия, мультиинфарктное слабоумие, черепно-мозговая травма, удар, слабоумие, возникшее после ударов (постинсультное слабоумие), посттравматическое слабоумие, общие нарушения сосредоточенности, нарушения сосредоточенности у детей, страдающих нарушениями способности к обучению и памяти, болезнь Альцгеймера, продромальная болезнь Альцгеймера, слабоумие с тельцами Леви, слабоумие с дегенерацией лобных долей, включая синдром Пика, болезнь Паркинсона, прогрессирующий ядерный паралич, слабоумие с кортикобазальной дегенерацией, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, дегенерация таламуса, слабоумие Крейтцфельда-Якоба, слабоумие, связанное с ВИЧ, эпилепсия, височная эпилепсия, психоз Корсакова или нарушения познавательной способности, связанные с шизофренией, депрессией, эпилепсией, шизоаффективным нарушением или биполярным расстройством.

Другим объектом настоящего изобретения является лечение заболевания, лечение которого возможно путем ингибирования О1уТ1, в частности, нарушений сна, таких как инсомния или нарколепсия, биполярного расстройства, депрессии, нарушений, связанных с употреблением веществ/злоупотреблением веществами, нарушений слуха, синдром дефицита внимания (с гиперактивностью), воспалительной боли, невропатической боли или аутистических расстройств.

Таким образом, медицинский объект настоящего изобретения можно кратко описать так, что соединение формулы (I), определенное в настоящем изобретении, предпочтительно специально определенные активные соединения, предназначено для применения в лекарственном средстве или для применения в качестве лекарственного средства.

Такое лекарственное средство предпочтительно предназначено для терапевтического или профилактического способа, предпочтительно для терапевтического способа лечения заболевания ЦНС (цен- 37 024933 тральная нервная система).

В альтернативном применении лекарственное средство предназначено для лечения заболевания ЦНС (центральная нервная система), лечение которого возможно путем ингибирования С1уТ1.

В альтернативном применении лекарственное средство предназначено для лечения заболевания, лечение которого возможно путем ингибирования С1уТ1.

В альтернативном применении лекарственное средство предназначено для применения в способе для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении (позитивные и негативные симптомы) или нарушения познавательной способности, связанной с болезнью Альцгеймера или связанного с шизофренией.

В другом объекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения патологического состояния или заболевания, выбранного из приведенных выше групп патологических состояний и заболеваний, где способ включает введение нуждающемуся в нем человеку активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.

Диапазон доз активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вводимого в сутки, обычно составляет от 0,1 до 5000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 2 до 500 мг, более предпочтительно от 5 до 250 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 100 мг. Дозированная форма (например, таблетка) предпочтительно может содержать от 2 до 250 мг, особенно предпочтительно от 10 до 100 мг активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения являются активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для применения в терапевтическом способе или для применения качестве лекарственного средства. Если это показано, то терапевтический способ или лекарственное средство предпочтительно предназначено для лечения патологического состояния или заболевания, выбранного из приведенных группы патологических состояний или заболеваний, указанных выше в этом разделе, называющемся Способ лечения.

Фармацевтическая композиция.

Подходящие препараты для введения активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, известны специалистам в данной области техники и они включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, пастилки, лепешки, растворы, сиропы, эликсиры, облатки, средства для инъекции, средства для ингаляции, порошки и т.п. Содержание фармацевтически активного соединения (соединений) должно находиться в диапазоне от 0,05 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% в пересчете на массу композиции в целом.

Подходящие таблетки можно изготовить, например, путем смешивания одного или большего количества активных соединений формулы (I) с известными инертными наполнителями, например, инертными разбавителями, носителями, разрыхлители, вспомогательными веществами, поверхностно-активными веществами, связующими и/или смазывающими веществами. Таблетки также могут содержать несколько слоев.

Примеры

Примеры могут иллюстрировать возможные фармацевтические препараты, которые не являются ограничивающими.

Термин активное вещество означает одно или большее количество активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включая их соли. В случае, если одна из указанных выше комбинаций содержит одно или большее количество активных веществ, термин активное вещество также может включать дополнительные активные вещества. Приготовление любого из указанных в настоящем изобретении фармацевтических препаратов можно провести по стандартным методикам.

Капсулы из твердого желатина	Состав суппозитория активное вещество	150,0 мг
активное вещество	150,0 мг
лактоза	87,0 мг	полиэтиленгликоль 1500	550,0 мг
кукурузный крахмал (высушенный)	80,0 мг	полиэтилен гликоль 6000	460,0 мг
стеарат магния	3,0 мг 320,0 мг	полиоксиэтилен- сорбитанмоностеарат	840,0 мг 2000,0 мг
Таблетки
активное вещество	100,0 мг	150 мг
лактоза	80,0 мг	89,0 мг
кукурузный крахмал	34,0 мг	40,0 мг
поливинилпирролидон	4,0 мг	10 мг
стеарат магния	2,0 мг 220,0 мг	1,0 мг 300,0 мг

з8 024933

Комбинированная терапия.

Комбинации с другими активными веществами.

Другим объектом настоящего изобретения является комбинированная терапия, в которой активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят совместно с другим активным соединением. В соответствии с этим настоящее изобретения также относится к фармацевтическим препаратам, которые предоставляют собой такую комбинацию активных ингредиентов, в которой одним из этих соединений является активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Такие комбинации могут представлять собой фиксированные комбинации доз (активные ингредиенты, которые необходимо объединить, находятся в одном и том же фармацевтическом препарате) или нефиксированные комбинации доз (активные ингредиенты находятся в разных фармацевтических препаратах).

Поэтому другим объектом настоящего изобретения является комбинация каждого из активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно по меньшей мере одного активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с другим активным соединением, выбранным из группы, включающей, например, антипсихотические средства, такие как галоперидол, клозапин, рисперидон, кветиапин, ариприпазол, азенапин и оланзапин; антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы повторного захвата серотонина и двойные ингибиторы повторного захвата серотонина/норадреналина; стабилизаторы настроения, такие как вальпроат лития и ламотригин; ингибиторы бета-секретазы; ингибиторы гамма-секретазы; модуляторы гамма-секретазы; ингибиторы агрегации амилоидов, такие как, например, сциллоинозит; нейропротективные вещества прямого или непрямого действия и/или модифицирующие заболевание вещества; антиоксиданты, такие как, например, витамин Е, гинкго билоба или гинколид; противовоспалительные вещества, такие как, например, ингибиторы Сох, НСПВС (нестероидные противовоспалительные средства), дополнительно или исключительно способные снижать содержание Αβ (А-бета); ингибиторы НМО-СоА редуктазы, такие как статины; ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, ривастигмин, такрин, галантамин; антагонисты рецептора ΝΜΌΑ, такие как, например, мемантин; агонисты рецептора АМРА; позитивные модуляторы рецептора АМРА, АМРкины, ингибиторы переносчика-1 глицина; ингибиторы рецептора повторного захвата моноаминов; вещества, влияющие на концентрацию или высвобождение нейротрансмиттеров; вещества, вызывающие секрецию гормона роста, такие как ибутаморенмезилат и капроморелин; антагонисты или обратные агонисты рецептора СВ-1; антибиотики, такие как миноциклин или рифампицин; ингибиторы ΡΌΕ1, ΡΌΕ2, ΡΌΕ4, ΡΌΕ5 или ΡΌΕ10, обратные агонисты рецептора ОАВАА; обратные агонисты рецептора ОАВАА альфа-5; антагонисты рецептора ОАВАА; агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотинового рецептора; агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы никотинового рецептора альфа-4-бета-2; агонисты или частичные агонисты никотинового рецептора альфа-7; антагонисты гистаминового рецептора Н3; агонисты или частичные агонисты рецептора 5НТ4; антагонисты рецептора 5-НТ6; антагонисты альфа-2-адренорецептора, антагонисты кальция; агонисты или частичные агонисты, или позитивные модуляторы мускаринового рецептора М1; антагонисты мускаринового рецептора М2; антагонисты мускаринового рецептора М4; позитивные аллостерические модуляторы мускаринового рецептора М4; позитивные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5; антагонисты метаботропного глутаматного рецептора 2, агонисты метаботропного глутаматного рецептора 2/3, позитивные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 2 и другие вещества, которые модулируют рецепторы или ферменты таким образом, что повышается эффективность и/или безопасность активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и/или уменьшаются нежелательные побочные эффекты.

Активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в комбинации с методиками иммунотерапии, такими как, например, активная иммунизация с помощью А-бета (амилоидные бета-пептиды) или ее части или пассивная иммунизация гуманизированными антителами к А-бета, или фрагментами антител, для лечения указанных выше заболеваний и патологических состояний.

Активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно объединять с антипсихотическими средствами, таким как галоперидол, флупентиксол, флуспирилен, хлорпротиксен, протипендил, левомепрамазин, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, палиперидон, амисульприд, зипразидон, ариприпазол, сульпирид, зотепин, сертиндол, флуфеназин, перфеназин, перазин, промазин, хлорпромазин, левомепрамазин, бенперидол, бромперидол, пимозид, мелперон, пипамперон, илоперидон, азенапин, пероспирон, блонансерин, луразидон.

Активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно объединять с антидепрессантами, такими как амитриптилин, имипрамингидрохлорид (ТОФРАНИЛ), имипраминмалеат (СУРМОНТИЛ), лофепрамид, дезипрамин (НОРПРАМИН), доксепин (СИНЕКВАН, ЗОНАЛОН), тримипрамин (СУРМОНТИЛ).

Или активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно объединять с ингибиторами повторного захвата серотонина (5-НТ), такими как алапроклат, циталопрам (ЦЕЛЕКСА, ЦИПРАМИЛ) эсциталопрам (ЛЕКСАПРО, ЦИПРАЛЕКС), кломипрамин (АНАФРАНИЛ), дулоксетин (ЦИМБАЛТА), фемоксетин (МАЛЕКСИЛ), фенфлурамин (ПОНДИМИН), норфенфлурамин, флуоксетин

- 39 024933 (ПРОЗАК), флувоксамин (ЛУВОКС), индальпин, милнаципрам (ИКСЕЛ), пароксетин (ПАКСИЛ, СЕРОКСАТ), сертралин (ЗОЛОФТ, ЛЮСТРАЛ), тразодон (ДЕЗИРЕЛ, МОЛИПАКСИН), венлафаксин (ЭФФЕКСОР), зимелидин (НОРМУД, ЗЕЛМИД), бицифадин, десвенлафаксин (ПРИСТИК), бразофензин и тезофензин.

Компоненты комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, могут находиться одновременно в одной дозированной форме, т.е. в виде комбинированного препарата, например, два компонента могут быть включены в одну таблетку, например, в разные слои указанной таблетки. Компоненты комбинаций также могут быть использоваться по отдельности в виде нефиксированной комбинации, т.е. активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, находятся в одной дозированной форме и один или большее количество указанных выше компонентов комбинации находятся в другой дозированной форме. Эти две дозированные формы могут представлять собой равноценные дозированные формы, например, при совместном введении двух таблеток, одна из которых содержит активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве, а вторая содержит указанный выше компонент комбинации в терапевтически эффективном количестве. При необходимости также можно комбинировать разные вводимые формы. Можно приготовить подходящие вводимые формы любого типа.

Активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его физиологически приемлемую соль в комбинации с другим активным веществом можно использовать одновременно или поочередно, но предпочтительно быстро одно за другим. При одновременном введении эти два активных вещества вводят пациенту совместно: при поочередном введении эти два активных вещества вводят пациенту последовательно с промежутком, меньшим или равным 12, предпочтительно меньшим или равным 6 ч.

На дозированные или вводимые формы не налагаются ограничения, в контексте настоящего изобретения можно использовать любую подходящую дозированную форму. Типичные дозированные формы можно выбрать из числа твердых препаратов, таких как пластыри, таблетки, капсулы, пилюли, пеллеты, драже, порошки, лепешки, суппозитории, жидких препаратов, таких как растворы, суспензии, эмульсии, капли, сиропы, эликсиры, или газообразных препаратов, таких как аэрозоли, спреи и т.п.

Дозированные формы с успехом готовят в виде дозированных единиц, каждая дозированная единица обеспечивает введение одной дозы каждого содержащегося активного компонента. Ингредиенты выбирают в соответствии с путем введения и дозированной формой.

Дозировка компонентов указанной выше комбинаций предпочтительно составляет от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы.

Дозированные формы вводят пациенту, например, 1, 2, 3 или 4 раза в сутки в зависимости от типа препарата. В случае препаратов замедленного или пролонгированного высвобождения или других фармацевтических препаратов введение можно проводить по-другому (например, один раз в неделю или в месяц и т.п.). Активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить три раза в сутки или реже, более предпочтительно один или два раза в сутки.

Биологическое исследование.

Воздействие ίη νίΐτο.

Воздействие ίη νίΐτο активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно продемонстрировать с помощью приведенного ниже биологического исследования.

Протокол исследования О1уТ1.

Для наблюдения за поглощением глицина клетками можно использовать клетки, эндогенно экспрессирующие переносчик О1уТ1, такие как клетки ίΆΚ (клетки плацентарной хориокарциномы человека; см., например, \УО 2008/002583), или клетки δΚ-Ν-МС (клетки нейробластомы человека; см. ЭсροοΓίβΓβ с1 а1., 2005, Nеи^ορ8усНορНа^тасο1ο§у 30:1963-1985), или первичные нейроны, или клетки, трансфицированные плазмидой, кодирующей кДНК (комплементарная ДНК) функционального переносчика О1уТ1, и стабильно или временно экспрессирующие О1уТ1 (см., например, \УО 2006/08200). Для исследования поглощения глицина указанными выше клетками можно использовать различные протоколы для того, чтобы идентифицировать и упорядочить соединения, которые препятствуют поглощению глицина выбранными клетками.

Соединения, указанные в приведенных ниже примерах, характеризуют с использованием клеток δΚ-Ν-МС человека (АТСС (Американская коллекция типовых культур) нитЬет НТВ-10), эндогенно экспрессирующие переносчик О1уТ1, который обеспечивает поглощение глицина этими клетками, и за поглощением глицина этими клетками наблюдают с помощью методики исследования СуЮЧат-Т (ОЕ НеаННсаге. ΡΡΝΟ0162). которая основана на том, что обеспечивают поглощение радиоактивного глицина клетками и сближение с находящейся на дне планшета сцинтилляционной жидкостью. Сигнал радиоактивного распада преобразуется в световой сигнал с помощью сцинтилляционной матрицы, включенной в планшет для анализа. Количество поглощенного глицина представляют в виде кинетической зависимости и для расчета значений 1С₅₀ используют значение угла наклона зависимости измеренных значений от времени.

Точнее, методика заключается в следующем: клетки δΚ-Ν-МС высевают в 96-луночные планшеты

- 40 024933 для анализа Су1оз1аг-Т при плотности, равной 200000 клеток/лунка, и выращивают в течение 16-18 ч до слияния в среде для выращивания, рекомендованной АТСС. Перед началом исследования клетки один раз промывают с помощью ССРХ (сбалансированный солевой раствор Хенкса; 8щта. Н8264), содержащего 5 мМ аланина (в настоящем изобретении обозначен, как ССРХ/А1а), и затем добавляют следующие реагенты:

1) добавляют 80 мкл/лунка ССРХ/А1а;

2) добавляют 20 мкл/лунка ССРХ/А1а, содержащего 6х концентрацию соединения в 6% ДМСО (диметилсульфоксид);

3) инкубируют в течение примерно 5-10 мин;

4) добавляют 20 мкл/лунка 3 мкМ глицина (³Н-глицин; Регкш Е1тег, №?Г004001МС, удельная радиоактивность: 4,52 Ки/ммоль; разбавлен не содержащим метку глицином в соотношении 1:1) в ССРХ/А1а.

В конечном исследовании концентрация глицина равна 500 нМ (250 нМ ³Н-глицина, Регкш Е1тег, 250 нМ не содержащего метку глицина), концентрация ДМСО равна 1%.

Сразу после добавления ³Н-глицина планшет для анализа помещают в считывающее устройство Мюго-Ве1а (Регкш Е1тег) и в течение 60 мин регистрируют сигналы.

Для расчета поглощения с помощью программного обеспечения ОгарЬРайРпзт определяют углы наклона линейных участков кинетических кривых и для разных углов наклона при выбранных концентрациях рассчитывают значения Κ.'₅₀ путем аппроксимации кривых с помощью программного обеспечения ОгарЬРайРпзт.

Максимальное поглощение глицина в каждом эксперименте определяют путем инкубирования клеток Ж-И-МС с субстратом, но без добавления ингибитора. Неспецифическое поглощение глицина клетками определяют путем инкубирования клеток с субстратом и с добавлением эталонного ингибитора О1уТ1, например, 10 мкМ КО-1678 (Ршагй е! а1., 2010, 1. Мей. СЬет. 53(12):4603-14).

Разведения соединений готовят с использованием 10 мМ исходных растворов и для определения значений Ю, обычно используют 8 концентраций соединений.

- 41 024933

- 42 024933

- 43 024933

Предпочтительными являются соединения, обладающие значением 1С₅₀, равным от >1 до 1000 нМ, более предпочтительными являются активные соединения, обладающие значением 1С₅₀, равным от >1 до 500 нМ, еще более предпочтительными являются соединения, обладающие значением 1С₅₀, равным от >1 до 150 нМ.

Воздействие ίη νίνο.

Предполагается, что данные по благоприятной эффективности ίη νίΐτο активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, соответствуют благоприятной эффективности ίη νίνο.

Воздействие ίη νίνο активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно исследовать с помощью теста, относящегося к исследованию увеличения содержания глицина в СМЖ (спинномозговая жидкость), описанного в публикации Реггу с1 а1., 2008 (№ιπορ1ι;·ιπη;κο1ο8\· 55:743-754), теста повышенной двигательной активности, вызванной психостимулятором, описанного в публикации Βοиίау еΐ а1., 2008 (Ρΐιαπηααοί. ВюсЬет. ВеЬау. 91:47-58), или с помощью теста социального распознавания, описанного в публикации 5>1ιίιη;·ιζ;·ι1<ί еΐ а1., 2010 (Р8усЬορЬа^тасοίο§у 209:263-270). Дополнительная информация о биологическом исследовании также приведена в этих трех публикациях.

Кроме способности ингибировать мишень-переносчик С1уТ1 активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать другими полезными фармакокинетическими характеристиками.

Например, активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать одной или большим количеством благоприятных характеристик, таких как безопасность, сбалансированный метаболизм, незначительная опасность лекарственных взаимодействий и/или сбалансированный клиренс.

Активные соединения также могут обладать одной или большим количеством дополнительных или

- 44 024933 альтернативных благоприятных характеристик, таких как биологическая доступность, значительная степень всасывания, способность проходить через гематоэнцефалический барьер, подходящее (например, большое среднее) время удерживания (СВР), благоприятное воздействие на подвергающийся лечению участок и т.п.

Получение соединений.

Аббревиатуры:

Ас - ацетил;

АЦН - ацетонитрил;

ХИАД - химическая ионизация при атмосферном давлении;

Вос - трет-бутилоксикарбонил;

Реагент Берджесса - внутренняя соль метоксикарбонилсульфамоилтриэтилгидроксида аммония;

КДИ - 1,1'-карбонилдиимидазол; йЬа - дибензилиденацетон;

ДХМ - дихлорметан;

ДИПЭА - диизопропилэтиламин;

ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан;

ДМФ - диметилформамид;

ИЭР - ионизация электрораспылением (в МС);

ЕЮАс - этилацетат;

ΕΐΟΗ - этанол; ч - час(ы);

Г АТУ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,И,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат;

ВЭЖХ- высокоэффективная жидкостная хроматография;

ВЭЖХ-МС - связанная высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия;

М - молярная концентрация (моль/л);

МеОН - метанол; мин - минута (минуты);

МС - масс-спектрометрия;

ΝΜΡ - 1-метил-2-пирролидинон;

ОФ - обращенная фаза;

КТ - комнатная температура;

К, - время удерживания (в ВЭЖХ);

ТВТи - О-(бензотриазол-1 -ил)-Ц^№,№-тетраметилуронийтетрафторборат;

ТЭА - триэтиламин;

ТФК - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

СЭЖХ-МС - сверхэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия.

Методики.

Методики СЭЖХ-МС.

Методика 1 (анализ в кислой среде).

Прибор: ЖХ/МС \Уа1ег5 АссцШу ИРЬС 8у51еш ИАИ, 5>0Э. с одной квадрупольной линзой; колонка: Ηδδ С18 1,8 мкм, 2,1x50 мм, температура: 35°С; подвижная фаза: А = 90% Н₂О + 10% ΟΗ^Ν + 0,1% СР₃СООН, В = 90% ΩΗ^Ν + 10% Н₂О; градиентный режим: 0,0 мин 0% В 1,20 мин 100% В 1,45 мин 100% В 1,55 мин 0% В 1,75 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: УФ, 254 нм; детектирование: 5>ОЭ, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ЭР+/ЭР- (ЭР = электрораспыление); диапазон сканирования: 90-900 ат. ед. массы.

Методика 2 (NΗ₄СΟΟΗ).

Прибор: ЖХ/МС \Уа1ег5 АссцШу ИРЬС 8у51еш ИАИ, 5>ОЭ, с одной квадрупольной линзой; колонка: ΒΕΗ С18 1,7 мкм, 2,1x50 мм, температура: 35°С; подвижная фаза: А = 90% И₂О + 10% СЩС№ + 5 ммоль NΗ₄СΟΟΗ, В = 90% ^^Ν + 10% И₂О; градиентный режим: 0,0 мин 0% В 1,20 мин 100% В 1,45 мин 100% В 1,55 мин 0% В 1,75 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: УФ, 254 нм; детектирование: 5>ОЭ, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ЭР+/ЭР-; диапазон сканирования: 90-900 ат. ед. массы.

Методика 3 (ЦС_ТФК_50 мм).

Прибор: ЖХ/МС \Уа1ег5 Асцийу ИРЬС 8у51еш ИАИ, детектор ЕЬ§И, 5>ОЭ, с одной квадрупольной линзой; колонка: Ηδδ С18 1,8 мкм, 2,1x50 мм, температура: 35°С; подвижная фаза: А = 90% И₂О + 10% ^^Ν + 0,1% СР^ООЦ В = 90% ΗΗ^Ν + 10% И₂О; градиентный режим: 0,0 мин 0% В 2,40 мин 100% В 2,70 мин 100% В 2,80 мин 0% В 3,00 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: УФ, 254 нм; детектирование: детектор ЕЬ§И; детектирование: 5>ОЭ, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ЭР+/ЭР-; диапазон сканирования: 90-900 ат.ед. массы.

- 45 024933

Методика 4 (ОС ΝΙ Γί'ΟΟΙ 1 50 мм).

Прибор: ЖХ/МС \Уа1сг5 АсциЪу ИРЬС 8у§1ет ΌΆΌ, детектор ΕΓ8Ό, 5>0Э. с одной квадрупольной линзой; колонка: Η88 С18 1,8 мкм, 2,1x50 мм, температура: 35°С; подвижная фаза: А = 90% Н₂О + 10% С^СЫ + 5 ммоль ΝΗ^ΟΟΗ, В = 90% С^СЫ + 10% Н₂О; градиентный режим: 0,0 мин 0% В и 2,40 мин 100% В и 2,70 мин 100% В и 2,80 мин 0% В и 3,00 мин 0% В; скорость потока: 0,70 мл/мин; детектирование: УФ, 254 нм; детектирование: детектор ЕЬ!®; детектирование: δΟΩ, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ЭР+/ЭР-; диапазон сканирования: 90-900 ат. ед. массы.

Методики ВЭЖХ-МС.

Методика 5 (1ЕП).

Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоРшшдаи. ΗρΓ 8игуеуог ΌΛΌ, М8Ц, с одной квадрупольной линзой; колонка: 8уиег§1 Η\·4γο-ΚΡ80Α, 4 мкм, 4,60x100 мм; элюент А: 90% воды + 10% АЦН +10 мМ формиата аммония; элюент В = 90% АЦН + 10% Η₂Ο + 10 мМ ΝΗφΟΟΗ; градиентный режим: А (100) в течение 1,5 мин, затем до В (100) за 10 мин и затем В (100) в течение 1,5 мин; скорость потока: 1,2 мл/мин; УФдетектирование: 254 нм; источник ионов: ХИАД.

Методика 6 (2РР).

Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоРшшдаи ВЭЖХ 8игуеуог ΌΑΌ, ионная ловушка ЬСЦ Р1ее1; колонка: 81ттеЬу 81йе14 КР8, 5 мкс, 4,6x150 мм; элюент А: 90% воды + 10% АЦН + 0,1% Ηί,’ΟΟΗ; элюент В = 90% АЦН+10% Η₂Ο + 0,1% Ηί',’ΟΟΗ; градиентный режим: 0,0 мин 5% В и 1,5 мин 5% В и 11,5 мин 95% В и 13,0 мин 95% В и 13,3 мин 5% В и 15,0 мин 5% В; скорость потока: 1,0 мл/мин; УФдетектирование: 254 нм; детектирование: ионная ловушка Иишдаи Р1ее1; источник ионов: ЭР+; диапазон сканирования: 100-900 ат. ед. массы.

Методика 7 (2ЬР).

Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоРшшдаи. ΗρΓ 8игуеуог ΌΑΌ, М8Ц, с одной квадрупольной линзой; колонка: 8уиег§1 Ηυ4ιό-ΚΡ8, 4 мкм, 4,60x100 мм; элюент А: 90% воды + 10% АЦН +10 мМ формиата аммония; элюент В = 90% АЦН+10% Η₂Ο + 10 мМ ΝΗ·|ί'.ΌΟΗ; градиентный режим: 0,0 мин 30% В и 1,50 мин 50% В и 8,50 мин 100% В и 13,50 мин 100% В и 14,00 мин 30% В и 15,00 мин 30% В; скорость потока: 0,85 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ЭР+.

Методика 7а.

Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоРшшдаи. ΗρΓ 8игуеуог ΌΑΌ, М8Ц, с одной квадрупольной линзой; колонка: 8уиег§1 Ηυ4γο КР100А, 2,5 мкм, 3x50 мм; элюент А: 90% воды + 10% АЦН +10 мМ формиата аммония; элюент В = 90% АЦН+10% Η₂Ο + 10 мМ ΝΗ·|ί'.ΌΟΗ; градиентный режим: 0,0 мин 0% В и 1,50 мин 0% В и 8,00 мин 100% В и 10,00 мин 100% В и 11,00 мин 0% В и 12,00 мин 0% В; скорость потока: 0,7 мл/мин; УФ-детектирование: 254 нм; источник ионов: ХИАД+.

Методика 7Ь.

Прибор: ЖХ/МС ТЬегтоРшшдаи. ΗρΓ 8игуеуог ΌΑΌ, М8Ц, с одной квадрупольной линзой; колонка: 8уиег§1 Ηυ4γο КР100А, 2,5 мкм, 3x50 мм; элюент А: 90% воды + 10% АЦН +10 мМ формиата аммония; элюент В = 90% АЦН+10% Η₂Ο + 10 мМ ΝΗ.·|ί.ΌΟΗ; градиентный режим: 0,0 мин 0% В и 4,00 мин 100% В и 5,30 мин 100% В и 5,50 мин 0% В и 6,00 мин 0% В; скорость потока: 1,2 мл/мин; УФдетектирование: 254 нм; источник ионов: ХИАД+.

Методики ГХ (газовая хроматография)-МС.

Методика 8 (3А.2).

Прибор: ГХ/МС ТЬегто 8аеиЬйс ТКАСЕ СС иЬТКА, Э8С II М8, с одной квадрупольной линзой; колонка: АдЬеи! ОВ-5М8, 25 мx0,25 мм, 0,25 мкм; газ-носитель: гелий, постоянная скорость потока 1 мл/мин; программа печи: 50°С, до 100°С со скоростью 10°С/мин, до 200°С со скоростью 20°С/мин, до 320°С со скоростью 30°С/мин (выдерживание в течение 10 мин); детектирование: Э8С II М8, с одной квадрупольной линзой; источник ионов: ЭУ (ионизация электронным ударом); диапазон сканирования: 50- 450 ат. ед. массы.

Методики хиральной ВЭЖХ.

Методика 9.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдЬеи! 1100; колонка: Эа1се1 сЫгафаск ΑΌ-Η, 5,0 мкм, 250 ммx10мм; методика: элюент: гексан/ИПС (изопропиловый спирт) 70:30; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Методика 10.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдЬеи! 1100; колонка: О;исе1 сЫгафаск ΑΌ-Η, 5,0 мкм, 250 ммx10мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 11.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдЬеи! 1100; колонка: О;исе1 сЫгафаск АЭ-Η, 5,0 мкм, 250 ммx4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 75:25; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 46 024933

Методика 12.

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПсШ 1100; колонка: Эа1сс1 сЫга1раск ΆΌ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 13:

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПсШ 1100; колонка: Эа1сс1 сЫга1раск ΆΌ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 14.

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПсШ 1100; колонка: Иаюе1 сЫга1раск Αδ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 0,8 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 15.

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПсШ 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1раск Άδ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ЕЮН 70:30; скорость потока: 0,8 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 16.

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПеШ 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1раск ЛИ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 95:5; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Методика 17:

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПеШ 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1раск Αδ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 75:25; скорость потока: 0,9 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 18.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеШ 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1раск Αδ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 19.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеШ 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1раск Αδ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 90:10; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 20:

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеп! 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1раск АИ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 85:15; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 21.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеп! 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1раск О1-Н, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 22.

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПеШ 1100; колонка: Иа1се1 сИга1раск ΙΑ, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 80:20; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 23.

Тип прибора для ВЭЖХ: ΑβίΠηΙ 1100; колонка: Иа1се1 сИга1раск ΙΑ, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 24.

Тип прибора для ВЭЖХ: Α§ί^ηΐ 1100; колонка: Иа1се1 сИга1раск ΙΑ, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 75:25; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Методика 25.

Тип прибора для ВЭЖХ: Α§ί^ηΐ 1100; колонка: Иа1се1 сИга1раск ΙΑ, 5,0 мкм, 250 ммх4,6 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 85:15; скорость потока: 1 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Нагревание микроволновым излучением.

Приборы И18соуег® СЕМ, снабженные сосудами емкостью 10 и 35 мл.

Общие замечания о представлении структур.

Некоторые активные соединения содержат стереогенный центр (центры). Структуры, представленные в экспериментальных примерах, отображают только одну, а необязательно все стереохимические

- 47 024933 варианты указанных соединений.

Для К¹ известна только относительная конфигурация, относительно К²: их относительной конфигурацией всегда является син-конфигурация.

В структурных формулах соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, связь между ядром и К¹, показана не в пространстве, а в плоскости, и приведено дополнительное примечание, в котором указано, что описанное соединение представляет собой или смесь диастереоизомеров, или смесь энантиомеров, или конкретный диастереоизомер или конкретный энантиомер, для которого абсолютная конфигурация для указанной связи с К¹ не определена. Положением К¹ является концевое положение мостика.

Экспериментальный раздел

Пример 1а

1,1,1-Трифторацетон (25 г, 216,419 ммоль) в этиловом эфире (20 мл) по каплям добавляют к (-)бета-хлордиизопинокамфеилборану (81 г, 252,53 ммоль) в этиловом эфире (125 мл), охлажденному до -24°С. Перемешивание продолжают при -24°С в течение 5 дней. По каплям добавляют 3фенилпропионовый альдегид (35,4 мл, 259,7 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 24 ч реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 4н. раствор Ν;·ιϋΗ до рН > 10. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. Добавляют КН₂РО₄ до рН 7/8. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над №₂8О₄ и дважды перегоняют и получают искомое соединение (Т_кип =30-75°С, 18,3 г, содержание 65%, 48%).

Пример 2а

Триметилсилилдиазометан в гексанах (2 М раствор, 2,153 мл, 4,3 ммоль) по каплям добавляют к 5(этансульфонил)-2-фторбензойной кислоте (500 мг, 2,15 ммоль) в ДХМ (5 мл) и МеОН (2,5 мл), охлажденной до 0°С. Перемешивание продолжают в течение 120 мин, затем реакционную смесь промывают насыщенным раствором NаНСОз. Органический слой отделяют, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение (420 мг, 79%).

ГХ-МС (методика 8): К, = 11,36 мин;

МС (ЭУ, в режиме положительных ионов): т/ζ = 246 (М)+.

Пример 2Ь

Соединение примера 1а (1748 мг, содержание 77%, 11,80 ммоль) добавляют к гидриду натрия (60% суспензия в минеральном масле, 472 мг, 11,80 ммоль) в ТГФ (5 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляют метил-5-бром-2-фторбензоат (1100 мг, 4,72 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Соединение примера 1а (65 мг, содержание 75%, 0,43 ммоль) добавляют к гидриду натрия (60% суспензия в минеральном масле, 17 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (1 мл) и полученную смесь добавляют к реакционной смеси и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ, промывают насыщенным раствором Ν4₄Ο, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток. К остатку в ДХМ (5 мл) и МеОН (2,5 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляют триметилсилилдиазометан в гексанах (2 М раствор, 2,153 мл, 4,3 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 120 мин, затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение (200 мг, содержание 50%, 7%). ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,38 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 327 (М+Н)+.

- 48 024933

Пример 3а

Соединение примера 1а (278 мг, содержание 75%, 1,83 ммоль) добавляют к гидриду натрия (60% суспензия в минеральном масле, 62 мг, 1,54 ммоль) в ТГФ (1 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляют соединение примера 2а (150 мг, 0,61 ммоль) в ТГФ (1 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Соединение примера 1а (65 мг, содержание 75%, 0,43 ммоль) добавляют к гидриду натрия (60% суспензия в минеральном масле, 17 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (1 мл) и полученную смесь добавляют к реакционной смеси и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают с помощью ДХМ, промывают насыщенным раствором ИН₄С1, сушат с использованием картриджа для разделения фаз, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 80-100% ДХМ/циклогексан), и получают искомое соединение (130 мг, 63%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К_! = 11,04 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 341 (М+Н)+.

Пример 3Ь

Соединение примера 2Ь (200 мг, содержание 50%, 0,31 ммоль), 2-(три-н-бутилстаннил)оксазол (806 мкл, 3,82 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (106 мг, 0,09 ммоль) в толуоле (4 мл) дегазируют в токе азота в течение 5 мин и затем нагревают в микроволновой печи при 130°С в течение 1 ч. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток повторно растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 20% этилацетата/циклогексан) и получают искомое соединение (30 мг, 31%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,25 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 316 (М+Н)+.

Примеры		Структура	Публикация
4а	5-Метансульфонил-2((8)-2,2,2-трифтор-1 метилэтокси)бензойная кислота	0=5=0 1	№02008/107334 (с использованием соединения примера 1а)

- 49 024933

4Ь	5-Метансульфонил-2((К)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси)бензойная кислота	НО'	⁰ У 0=3=0	и32006/160788 (с использованием (Ю-1,1,1- трифторпропан- 2-ола)
4с	5-Метансульфонил-2(2,2,2-трифтор-1 -	но'	У'	1182005/209241
метилэтокси)бензойная кислота		У 0=3=0

Пример 4б (рацемическая смесь)

Ν трет-Бутоксид калия (0,666 г, 5,93 ммоль), затем 5-циано-2-фторбензойную кислоту (700 мг, 4,24 ммоль) порциями добавляют к 1,1,1-трифтор-2-пропанолу (0,594 мл, 6,36 ммоль) в ТГФ (15 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ТГФ (5 мл) и ДМФ (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. трет-Бутоксид калия (0,666 г, 5,93 ммоль) добавляют к 1,1,1-трифтор-2-пропанолу (0,594 мл, 6,36 ммоль) в ТГФ (5 мл) и полученную смесь по каплям добавляют к реакционной смеси. Перемешивание продолжают при 80°С в течение 6 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают распределению между 10% раствором лимонной кислоты и ДХМ. Органический слой отделяют, промывают рассолом и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который растирают с петролейным эфиром, и получают искомое соединение (0,95 г, 87%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К_! = 6,41 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 260 (М+Н)+.

Пример 4е

Моногидрат гидроксида лития (48 мг, 1,15 ммоль) добавляют к соединению примера 3а (130 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (5 мл). Перемешивание продолжают при КТ в течение ночи, затем реакционную смесь разбавляют с помощью Е!ОАс и водой. Водный слой отделяют и органический слой экстрагируют 5% раствором ЫаНСО₃. Объединенные водные слои подкисляют 1н. раствором НС1 до рН 3 и экстрагируют с помощью Е!ОАс. Органический слой отделяют, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение (112 мг, 90%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_! = 0,81 мин;

- 50 024933

Пример 4£

Карбонат цезия (2,240 г, 6,87 ммоль) добавляют к 2-фтор-5-метансульфонилбензойной кислоте (500 мг, 2,29 ммоль) в 2-пропаноле (15 мл). Перемешивание продолжают при 80°С в течение 72 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают распределению между 4н. раствором НС1 и ДХМ. Органический слой отделяют, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют в вакууме и получают искомое соединение (0,60 г, содержание 80%, 81%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К = 0,52 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 259 (М+Н)+.

Пример 4д

Гидроксид калия (27 мг, 0,48 ммоль) добавляют к соединению примера 3Ь (30 мг, 0,09 ммоль) в ЕЮН (20 мл). Реакционную смесь подкисляют 4н. раствором НС1 и экстрагируют с помощью ДХМ. Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение (20 мг, 70%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К₁ = 0,88 мин;

МС (ИЭР в режиме отрицательных ионов): т/ζ = 320 (М-Н)^-.

Соединения приведенных ниже примеров синтезируют аналогично получению соединения примера 46:

Пример	Структура	Реагент(ы)	К, [мин], методика	МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): ш/ζ
4Ь	о ο^γ д? 0=5=0 1	2-метил-1 -пропанол (326 мкл, 3,53 ммоля); 2-фтор-5метансульфонилбензойная кислота (700 мг, 3,21 ммоля)	9,27, методика 6	273 (М+Н)⁺

- 51 024933

4Ϊ	•у Ο=δ=Ο 1	2-метил-2-пропен-1 ол (1283 мкл, 15,12 ммоля); 2-фторУ* метансульфонилбензойная кислота (3000 мг, 13,75 ммоля)	0,97, методика 1	271 (М+Н)*
4]	} щ А А. г ° φ ί	1 а <2,159 г, содержание 64%, 12,11 ммоля); 5циано-2фторбензойная кислота (500 мг, 3,03 ммоля)	1,03, методика 1	260 (М+Н)*
4к	ϊ гУ ^н- ХА, р “ у N	(К)-1,1,1- трифторпропан-2-ол (1,842 г, содержание 75%, 12,11 ммоля); 5циано-2фторбензойная кислота (500 мг, 3,03 ммоля)	1,04, методика 1	260 (М+Н)*
41	...... ~П П	(κ)-υ,ι- трифторпропан-2-ол, (216 мг, содержание 75%, 1,42 ммоля); 5(этансульфонил)-2фторбензойная кислота (300 мг, 1,29 ммоля)	1,00, методика 1	326 (М+Н)*
4т	Г-О у 0=5=0 1	2-фтор-5метансульфонилбензойная кислота (350 мг, 1,60 ммоля); (&)-<-)-3- г и дрок с итетраг и дро фуран (145 мкл, 1,76 ммоля)	6,91, методика 6	287 (М+Н)*

Пример 4η

Соединение примера 4ί (500 мг, 1,85 ммоль) в ΝΜΡ нагревают при 175°С в течение 3 ч, затем при 210°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водным раствором ΝΗ.·|0 и с помощью ДХМ. Органический слой отделяют и экстрагируют 1н. раствором Ν;·ιΟΗ. Водный слой подкисляют 1н. раствором НС1 и экстрагируют с помощью ДХМ. Полученный органический слой отделяют, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: 8иийге С18 ОИВ 5 мкм, 19x100 мм; подвижная фаза: АЦН/Н₂О + 5 ммоль ΝΗ.-С'ООН). Фракции, содержащие искомое соединение, объединяют сушат вымораживанием и получают искомое соединение (120 мг, 24%).

ВЭЖХ-МС (методика 1): Κ_ΐ = 0,95 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 271 (М+Н)+.

Пример 5а (рацемическая смесь)

Н

К раствору рацемического 3-трет-бутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (600 мг, 2,64 ммоль) в сухом ТГФ (12 мл) добавляют КДИ (471 мг, 2,90 ммоль). Смесь переме- 52 024933 шивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем добавляют гидроксид аммония (6 мл 30% раствора в воде) и смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Растворители выпаривают, неочищенное вещество растворяют в ЕЮАс, промывают 0,1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным раствором ЫаНСОз и рассолом. Органические фазы отделяют, сушат и концентрируют в вакууме и получают искомое соединение (505 мг, 85%), которое используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 6,43 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 127 (М-1БиОСО+Н)⁺.

Пример 6а (рацемическая смесь)

Соединение примера 5а (505 мг, 2,23 ммоль) растворяют в 14,4 мл хлористо-водородной кислоты (4 М раствор в диоксане), охлажденной до 0°С. Перемешивание продолжают при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и получают искомое соединение (260 мг, 72%), которое используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 1,74 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 127 (М+Н)+.

Пример 7а (смесь диастереоизомеров)

К раствору соединения примера 6а (210 мг, 1,29 ммоль) в сухом ДХМ (12 мл) добавляют ГАТУ (638 мг, 1,68 ммоль) и сухой ТЭА (0,540 мл, 3,874 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют соединение примера 4а (403 мг, 1,29 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Добавляют 0,1н. раствор хлористо-водородной кислоты и ДХМ, органическую фазу отделяют, промывают рассолом, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэшхроматографии (элюент: 0-5% МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (370 мг, 68%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К₁ = 0,72 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 421 (М+Н)+.

Пример 7Ь (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 7а, с использованием соединения примера 4Ь (90 мг, 0,29 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 0,69 мин;

Пример 8а (смесь диастереоизомеров)

К раствору соединения примера 7а (370 мг, 0,88 ммоль) в сухом ДХМ (12 мл) добавляют реагент Берджесса (294 мг, 1,23 ммоль) и смесь перемешивают при 35°С в течение 3 ч. Добавляют реагент Берджесса (50 мг, 0,21 ммоль) и смесь перемешивают при 35°С в течение 2 ч. Добавляют разбавленный раствор НС1 (0,2 М), органические вещества отделяют, промывают рассолом, сушат с использованием кар- 53 024933 триджа для разделения фаз и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 50-70% АсОЕСциклогексан) и получают искомое соединение (253 мг, 71%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 9,72 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 403 (М+Н)+.

Пример 8Ъ (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано выше для соединения примера 8а, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 7Ъ (82 мг, 0,19 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 0,91 мин;

Пример 9а (смесь диастереоизомеров)

К раствору соединения примера 8а (0,16 г, 0,4 ммоль) в ЕЮН (3 мл) добавляют гидроксиламин (49 мкл 50% раствора в воде, 0,79 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании микроволновым излучением при 100°С в течение 30 мин. После выпаривания растворителя искомое соединение (0,17 г, 98%) используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 0,73 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 436 (М+Н)+.

Пример 9Ъ (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано выше для соединения примера 9а, с использованием соединения примера 8Ъ (60 мг, 0,15 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 1): К, = 0,73 мин;

Пример 10а (смесь диастереоизомеров)

Ацетилхлорид (1,082 мл, 14,91 ммоль) добавляют к ЕЮН (1,5 мл) и хлороформу (2,0 мл), охлажденным до 0°С. Через 20 мин добавляют раствор соединения примера 8а (200 мг, 0,49 ммоль) в хлороформе (2,0 мл) и смесь в течение ночи нагревают до комнатной температуры. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и к полученному остатку, повторно растворенному в ЕЮН (2,0 мл), добавляют раствор аммиака (7н. раствор в ΜеОН, 2,13 мл, 14,91 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи. После выпаривания растворителя искомое соединение (208 мг, 100%) используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 0,87 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 420 (М+Н)+.

- 54 024933

Пример 10Ь (смесь диастереоизомеров)

Соединение примера 10Ь получают так, как описано в примере 10а, с использованием соединения примера 8Ь (145 мг, 0,36 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): Ш = 0,85 мин;

К раствору рацемического 3-трет-бутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (0,1 г, 0,44 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл) добавляют ТВТИ (0,17 г, 0,52 ммоль) и сухой ТЭА (0,079 мл, 0,57 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют этаноламин (0,03 мл, 0,48 ммоль) и смесь перемешивают в течение еще 30 мин. Растворители выпаривают, неочищенное вещество растворяют в ЕЮАс, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органические фазы отделяют, сушат и концентрируют в вакууме и получают искомое соединение (55 мг), которое используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 1): Ш = 6,34 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 269 (М+Н-1Ви)+.

Пример 11Ь (смесь диастереоизомеров)

Соединение примера 11Ь получают так, как описано в примере 11а, с использованием рацемического 3-трет-бутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (200 мг, 0,88 ммоль) и (К)-(-)-1-амино-2-пропанола (73 мг, 0,968 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): Ш = 0,77 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 285 (М+Н)+.

Пример 12а (рацемическая смесь)

К раствору соединения примера 11а (55 мг) в сухом ДХМ (2 мл) добавляют перйодинан ДессаМартина (0,95 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщенный раствор ИаНСО₃, смесь разбавляют с помощью ДХМ, органические фазы отделяют, сушат, концентрируют в вакууме и получают искомое соединение (53 мг), которое используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 2): Ш = 0,72 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 269 (М+Н)+.

- 55 024933

Пример 12Ь (рацемическая смесь)

Соединение примера 12Ь получают так, как описано в примере 12а, с использованием соединения примера 11Ь (224 мг, содержание 80%, 0,бз0 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 0,8з мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 28з (М+Н)+.

Пример 1за (рацемическая смесь)

К раствору соединения примера 12а (0,05з г) в сухом ТГФ (0,5 мл) добавляют реагент Берджесса (0,05 г, 0,24 ммоль). Смесь нагревают микроволновым излучением при 110°С в течение 1 мин. Добавляют реагент Берджесса (0,024 г, 0,10 ммоль). Смесь нагревают микроволновым излучением при 110°С в течение 1 мин. Растворитель выпаривают, неочищенное вещество растворяют в ДХМ, органические вещества промывают водой и рассолом, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (циклогексан/ЕЮЛс, от 50:50 до 0:100) и получают искомое соединение (0,015 г, чистота 50%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,05 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 195 (М-1Ви+Н)+.

Пример 1зЬ (рацемическая смесь)

Соединение примера 1зЬ получают так, как описано в примере 1за, с использованием соединения примера 12Ь (176 мг).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 10,91 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 265 (М+Н)+.

Пример 14а (рацемическая смесь)

ДМФ (1 капля) и оксалилхлорид (82 мкл, 0,97 ммоль) добавляют к раствору рацемического з-третбутилового эфира з-азабицикло[з.1.0]гексан-1,з-дикарбоновой кислоты (200 мг, 0,88 ммоль) в ТГФ (2,5 мл), охлажденному до 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч добавляют АЦН (2,5 мл) и триметилсилилдиазометан в гексанах (2 М раствор, 880 мкл, 1,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Добавляют раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М раствор, 440 мкл, 1,76 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮЛс и промывают насыщенным раствором NаНСО₃ и рассолом, сушат над №-ь5О₄. После выпаривания растворителя полученный остаток растворяют в ДМЭ (2,5 мл) и добавляют 2-аминопиридин (145 мг, 1,54 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2 ч и летучие вещества выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток повторно растворяют в ДХМ, дважды промывают водой и рассолом и сушат над №-ь5О₄. После выпаривания растворителя искомое соединение (172 мг, 65%) используют на

- 56 024933 следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. ВЭЖХ-МС (методика 2): В, = 1,03 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 300 (М+Н)+. Пример 14Ь (рацемическая смесь)

ДМФ (1 капля) и оксалилхлорид (41 мкл, 0,48 ммоль) добавляют к раствору рацемического 3-третбутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (100 мг, 0,44 ммоль) в ТГФ (1,25 мл), охлажденному до 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч добавляют АЦН (1,25 мл) и триметилсилилдиазометан в гексанах (2 М раствор, 440 мкл, 0,88 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Добавляют раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М раствор, 220 мкл, 0,88 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и промывают насыщенным раствором ЫаНСО₃ и рассолом, сушат над Иа₂8О₄. После выпаривания растворителя полученный остаток растворяют в абсолютном ЕЮН (2 мл) и добавляют тиоацетамид (52 мг, 0,69 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают, неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (0-50% ЕЮАс:циклогексан) и получают 0,044 г искомого соединения.

ВЭЖХ-МС (методика 6): В, = 11,50 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 281 (М+Н)+.

Оксалилхлорид (410 мкл, 4,84 ммоль) и каплю ДМФ добавляют к рацемическому 3-третбутиловому эфиру 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (1000 мг, 4,40 ммоль) в ДХМ (12 мл), охлажденному до 0°С. После перемешивания при этой температуре в течение 2 ч по каплям добавляют АЦН (12 мл), затем триметилсилилдиазометан в гексанах (2 М раствор, 4,4 мл, 8,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, по каплям добавляют бромистоводородную кислоту (48% раствор, 989 мкл, 8,80 ммоль) и перемешивание продолжают при КТ в течение 10 мин. Добавляют твердый ЫаНСО₃ до щелочной реакции смеси и перемешивание продолжают в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают водой и насыщенным раствором ЫаНСО₃, рассолом, сушат над Иа₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, 980 мг. 200 мг этого остатка смешивают с 2,2,2-трифторэтантиоамидом (170 мг, 1,31 ммоль) в ЕЮН (1 мл) и нагревают при 70°С в течение ночи. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 10% ЕЮАс/циклогексан) и получают искомое соединение (146 мг, 49%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): В, = 1,48 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 279 (М-1Ви+Н)+.

Пример 140 (рацемическая смесь)

ДМФ (1 капля) и оксалилхлорид (410 мкл, 4,84 ммоль) добавляют к раствору рацемического 3-третбутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (1000 мг, 4,40 ммоль) в ТГФ (12,5 мл), охлажденному до 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч добавляют АЦН (12,5 мл) и триметилсилилдиазометан в гексанах (2 М раствор, 4,4 мл, 8,80 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч добавляют раствор хлористо-водородной кислоты в диоксане (4 М раствор, 2,2 мл, 8,80 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания при комнат- 57 024933 ной температуре в течение 15 мин реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и промывают насыщенным раствором NаНСОз и рассолом, сушат над №₂8О₄. После выпаривания растворителя получают 1200 мг остатка и 200 мг остатка растворяют в ΝΜΡ (4 мл) и добавляют ацетамид (80 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 34 ч и затем разбавляют с помощью ЕЮАс. промывают водой, рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-30% ЕЮАс/циклогексан), и получают искомое соединение (9 мг, 13%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К_, = 9,02 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 165 (М-СО₂1Ви+Н)+.

Соединение примера 5а (100 мг, 0,442 ммоль) и хлорацетон (106 мкл, 1,32 ммоль) в ЕЮН (2 мл) перемешивают при 70°С в течение 2,5 дней. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и получают искомое соединение, которое используют без обработки (70 мг, содержание 44%, 27%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,22 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 209 (М-1Ви+Н)+.

ДМФ (1 капля) и оксалилхлорид (696 мкл, 8,23 ммоль) добавляют к раствору рацемического 3-третбутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (1700 мг, 7,48 ммоль) в ДХМ (20 мл), охлажденному до 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч добавляют АЦН (20 мл) и триметилсилилдиазометан в гексанах (2 М раствор, 7,5 мл, 14,96 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи добавляют бромистоводородную кислоту (1,7 мл, 48%, 14,96 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин реакционную смесь разбавляют с помощью ЕЮАс и промывают насыщенным раствором NаНСОз и рассолом, сушат над №₂8О₄. Полученный после выпаривания летучих веществ остаток, 1370 мг, разделяют на 2 равные аликвоты и каждую из них растворяют в ЕЮН (3 мл) и добавляют циклопропанкарбоксамид (372 мг, 4,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 32 ч и затем разбавляют с помощью ЕЮАс, промывают насыщенным раствором NаНСОз, рассолом, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 025% ЕЮАс/циклогексан), и получают искомое соединение (163 мг, 13%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 1,20 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 291 (М+Н)+.

Пример 14д (рацемическая смесь)

Соединение примера 5а (980 мг, 4,33 ммоль) и 3-бром-1,1,1-трифторацетон (1,38 мл, 13,00 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 3 ч и летучие вещества выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в безводном ДХМ (5 мл), охлаждают до 0°С, добавляют раствор метансульфонилхлорида (0,50 мл, 6,50 ммоль) в 1 мл безводного ДХМ и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем очищают с помощью флэшхроматографии с использованием δί (элюент: 5-10% ЕЮАс/циклогексан) и получают искомое соединение (515 мг, содержание 95%, 35%).

ГХ-МС (методика 8): К, = 10,59 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 318 (М)+.

- 58 024933

Пример 15а (рацемическая смесь)

Рацемический 3-трет-бутиловый эфир 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (200 мг, 0,88 ммоль) и КДИ (214 мг, 1,320 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при КТ в течение 45 мин; затем к реакционной смеси добавляют Ν-гидроксиацетамидин (93 мг, 1,258 ммоль) и перемешивание продолжают в течение выходных дней. Затем реакционную смесь нагревают микроволновым излучением (100°С) в течение 20 мин. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают распределению между ΕΐОΑс и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-30% ΕΐΟΑс/пеΊролейный эфир), и получают искомое соединение (169 мг, 72%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 8,51 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 166 (М-СО₂1Ви+Н)+.

Пример 15Ь (рацемическая смесь)

Рацемический 3-трет-бутиловый эфир 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (200 мг, 0,88 ммоль) и КДИ (214 мг, 1,32 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем добавляют 2,2,2-трифтор-№-гидроксиацетамидин (161 мг, 1,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревают в микроволновой печи при 110°С в течение 4 ч и 40 мин. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в ΕΐОΑс, промывают водой и рассолом. Затем органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-30% ΕΐОΑс/циклогексан) и получают искомое соединение (202 мг, 72%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 10,28 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 220 (М-СО₂1Ви+Н)+.

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 15Ь с использованием в качестве исходного вещества Ν'-гидроксициклопропанкарбоксимидамида (207,3 мг, 1,76 ммоль) вместо 2,2,2-трифтор-№-гидроксиацетамидина; после образования промежуточного продукта проводят нагревание в микроволновой печи при 110°С в течение 2 ч и получают 150 мг продукта (58%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К, = 7,78 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 236 (М-1Ви+Н)+.

1,1-Карбонилдиимидазол (1,26 г, 7,79 ммоль) добавляют к раствору 1-трифторметилциклопропан-1карбоновой кислоты (1,00 г, 6,49 ммоль) в 10 мл безводного АЦН и перемешивают при комнатной тем- 59 024933 пературе в течение 2 ч. Добавляют 30% водный раствор гидроксида аммония (6 мл, 46,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют ЕЮАс и рассол, органический слой отделяют, промывают 1н. водным раствором НС1, сушат над №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают 0,81 г первичного амида. 400 мг Этого амида в атмосфере азота растворяют в 5 мл ТГФ, добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (1,82 мл, 13,06 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи; после охлаждения до комнатной температуры добавляют карбонат калия (3,25 г, 23,51 ммоль), гидроксиламингидрохлорид (556 мг, 7,84 ммоль) и МеОН (30 мл) и реакционную смесь нагревают до 65°С и перемешивают в течение ночи.

Охлажденную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, остаток суспендируют в ЕЮН и перемешивают при охлаждении в бане из воды со льдом. Осадок отфильтровывают через слой целита, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После перемешивания в течение 1 ч полученный остаток добавляют к раствору рацемического 3-трет-бутилового эфира 3азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (227 мг, 1,00 ммоль) и 1,1-карбонилдиимидазола (176 мг, 1,08 ммоль) в ДМФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревают микроволновым излучением (110°С) в течение 30 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток подвергают распределению между ДХМ и 10% водным раствором лимонной кислоты, органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором Ν;-ιНСО₃ и рассолом, затем концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение (240 мг, 51%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,39 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 377 (М+ЫН₄)+.

Рацемический 3-трет-бутиловый эфир 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (300 мг, 1,32 ммоль), ТВТИ (636 мг, 1,980 ммоль) и ДИПЭА (1,15 мл, 6,60 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивают при КТ в течение 10 мин; затем к реакционной смеси добавляют гидразид уксусной кислоты (196 мг, 2,64 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 4 ч. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают распределению между ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСО₃. Органический слой отделяют, промывают 10% раствором лимонной кислоты и рассолом, сушат над №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении, получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-5% МеОН/ДХМ), и получают искомое соединение (72 мг, 19%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 5,97 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 184 (М-СО₂1Ви+Н)+.

Пример 17а (рацемическая смесь)

Реагент Берджесса (335 мг, 1,40 ммоль) добавляют к соединению примера 16а (100 мг, 0,35 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,5 мл) и затем реакционную смесь нагревают микроволновым излучением (120°С) в течение 20 мин. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над №ь5О₄ и концентрируют при пониженном давлении, получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 20-50% ЕЮАс/циклогексан), и получают искомое соединение (77 мг).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 7,86 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 266 (М+Н)+.

- 60 024933

Пример 18а (рацемическая смесь)

Реагент Берджесса (2,890 г, 12,13 ммоль) добавляют к соединению примера 5а (1,960 г, содержание 90%, 7,79 ммоль) в ДХМ (28 мл) и реакционную смесь перемешивают при 35°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ, промывают 0,1н. раствором НС1 и рассолом, сушат с использованием картриджа для разделения фаз. Затем органический слой концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-20% ЕЮАс/циклогексан) и получают искомое соединение (1,590 г, 98%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 1,09 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 209 (М+Н)+.

Энантиомеры искомого соединения разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПей 1100; колонка: Оаюе1 сЫга1раск АО-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 95:5; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 210 нм.

Пример	Структура	Хиральная ВЭЖХ К.₍ [мин]
Пример 18Ь Энантиомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна		N	6,353 (методика 16)
Пример 18с Энантиомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна		ΐ > V Ν	7,199 (методика 16)

Пример 19а (рацемическая смесь)

К раствору соединения примера 18а (300 мг, 1,44 ммоль) в ЕЮН (2 мл) добавляют гидроксиламин (177 мкл, 50% раствор в воде, 2,88 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании микроволновым излучением при 100°С в течение 30 мин. После выпаривания растворителя искомое соединение (340 мг, 98%) используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 0,90 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 242 (М+Н)+.

Пример 19Ъ (отдельный энантиомер, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 19а, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 18Ъ (45 мг, 0,21 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 0,92 мин;

- 61 024933

Пример 19с (отдельный энантиомер, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 19а, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 18с (45 мг, 0,21 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 0,95 мин;

Пример 20а (рацемическая смесь)

В сосуде для микроволновой печи соединение примера 19а (1,160 г, 4,81 ммоль) растворяют в АЦН (10 мл) и добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (2,005 мл, 14,42 ммоль) и сухой ТЭА (2,680 мл, 19,23 ммоль). Реакционную смесь нагревают микроволновым излучением при 100°С, проводя 2 цикла по 30 мин. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью флэшхроматографии (элюент: 7-60% ЕЮАс/циклогексан) и получают искомое соединение (1,000 г, 65%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 1,43 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 320 (М+Н)+.

Пример 20Ь (рацемическая смесь)

К раствору соединения примера 19а (350 мг, 1,45 ммоль) в сухом АЦН (2,5 мл) добавляют ангидрид дициклопропанкарбоновой кислоты (1,240 г, содержание 75%, 6,03 ммоль; получают, как это описано в 1. Огд. СЬет., 67, 5226-5231; 2002) и сухой ТЭА (1,415 мл, 10,15 ммоль) и смесь нагревают микроволновым излучением (100°С) в течение 20 мин и затем нагревают при 150°С в течение еще 30 мин. Растворители выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью флэшхроматографии (элюент: 0-20% ЕЮАс/циклогексан) и получают искомое соединение (353 мг, 84%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 9,60 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 192 (М-СО₂1Ви+Н)+.

Пример 20с (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20а, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 19а (340 мг, 1,409 ммоль) и с использованием уксусного ангидрида (200 мкл, 2,11 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,17 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 266 (М+Н)+.

- 62 024933

Пример 206 (отдельный энантиомер, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20Ь, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 19Ь (46 мг, 0,19 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К₁ = 1,34 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 236 (М-1Би+Н)+.

Пример 20е (отдельный энантиомер, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20Ь, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 19с (45 мг, 0,18 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К = 1,33 мин;

Пример 20£ (отдельный энантиомер, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20Ь, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 19с (60,3 мг, 0,25 ммоль), ангидрида 1-трифторметилциклопропан-1карбоновой кислоты (250 мг, получают по методике, описанной в публикации I. Огд. СЬет., 67, 52265231; 2002, с использованием в качестве исходного вещества 1-трифторметилциклопропан-1-карбоновой кислоты) и смеси 0-40% ЕЮЛс/циклогексана в качестве элюента для проведения очистки и получают 70 мг (78%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К₁ = 1,41 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 377 (Μ+ΝΉ₄)+.

При перемешивании при комнатной температуре КДИ (313 мг, 1,93 ммоль) добавляют к рацемическому 3-трет-бутиловому эфиру 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (337 мг, 1,48 ммоль), растворенному в ДХМ (5 мл). Через 1 ч к реакционной смеси добавляют ТЭА (0,289 мл, 2,07 ммоль), затем УО-диметилгидроксиламингидрохлорид (203 мг, 2,076 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ, промывают 0,2 М раствором НС1, насыщенным раствором NаНСΟз и рассолом, затем сушат над №-ь8О₄ и затем концентрируют и получают искомое соединение (373 мг, 93%), которое используют без обработки.

ВЭЖХ-МС (методика 5): К₁ = 7,64 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 171 (М-СО₂1Ви+Н)+.

- 63 024933

Пример 22а (рацемическая смесь)

Метилмагнийбромид (3 М раствор в этиловом эфире, 920 мкл, 2,76 ммоль) по каплям добавляют к соединению примера 21а (373 мг, 1,38 ммоль), растворенному в ТГФ (5 мл) и охлажденному до 0°С. Перемешивание продолжают при 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют метилмагнийбромид (3 М раствор в этиловом эфире, 920 мкл, 2,76 ммоль). Перемешивание продолжают при 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, по каплям добавляют 1н. раствор НС1 (6 мл) и перемешивание продолжают в течение 15 мин. Добавляют ЕЮАс, органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток. К этому остатку, растворенному в ТГФ (8 мл) и охлажденному до -78°С, по каплям добавляют бис-(триметилсилил)амид лития (1 М раствор в ТГФ, 1,25 мл, 1,27 ммоль). Перемешивание продолжают при -20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до -60°С и добавляют этилтрифторацетат (273 мкл, 2,28 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и ЕЮАс, органический слой отделяют, сушат над №ь8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток. К этому остатку, растворенному в МеОН (40 мл), добавляют гидроксиламингидрохлорид (1,048 г, 15,00 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении, остаток подвергают распределению между ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСОз, органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором NаНСОз, сушат над №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток. К этому остатку, растворенному в ДХМ (11 мл) и охлажденному до 0°С, добавляют ТЭА (147 мкл, 1,057 ммоль), затем метансульфонилхлорид (76 мкл, 0,98 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляют воду и ДХМ, водный слой дополнительно экстрагируют с помощью ДХМ, органические слои объединяют, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флэшхроматографии (элюент: 0-10% ЕЮЛс/циклогексан) и получают искомое соединение (195 мг, 44%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 10,41 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 219 (М-СО₂!Ви+Н)+.

Пример 22а (рацемическая смесь), альтернативная методика

^Хлорсукцинимид (212 мг, 1,59 ммоль) добавляют к соединению примера 23а (см. ниже) (360 мг, 1,59 ммоль) в ДМФ (8 мл), охлажденному до 0°С. Перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь подвергают распределению между водой и АсОЕ!. Органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток (386 мг). 100 мг этого остатка растворяют в безводном хлороформе (5 мл) и охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют 2-бром-3,3,3-трифторпропен (671 мг, 3,84 ммоль), затем ТЭА (160 мкл, 1,15 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь подвергают распределению между водой и ДХМ. Органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием δί и смеси циклогексан/ЕЮАс состава 85:15 в качестве элюента, и получают 76 мг (62%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7Ь): К, = 3,67 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 219 (М-Вос+Н)+.

- 64 024933

Пример 22Ь (рацемическая смесь)

Этилмагнийбромид (3 М раствор в этиловом эфире, 3,95 мл, 11,84 ммоль) по каплям добавляют к соединению примера 21а (1,6 г, 5,92 ммоль), растворенному в безводном ТГФ (20 мл) и охлажденному до 0°С. Перемешивание продолжают при 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют метилмагнийбромид (3 М раствор в этиловом эфире, 1,97 мл, 5,92 ммоль). Перемешивание продолжают при 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, по каплям добавляют водный раствор ИН₄С1 и перемешивание продолжают в течение 5 мин. Добавляют ЕЮЛс. органический слой отделяют, промывают рассолом, сушат над Иа₂8О₄, концентрируют при пониженном давлении и получают 1,37 г неочищенного кетона. К неочищенному кетону (370 мг, 1,55 ммоль), растворенному в безводном ТГФ (10 мл) и охлажденному до -78°С, по каплям добавляют бис-(триметилсилил)амид лития (1,8 М раствор, 1,03 мл, 1,86 ммоль). Перемешивание продолжают при -20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют 1-(трифторацетил)имидазол (0,70 мл, 6,18 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют водный раствор ИН₄С1 и ЕЮЛс, органический слой отделяют, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием δί (элюент: 5-40% ЕЮЛс/гексан), и получают 190 мг промежуточного продукта. К этому продукту, растворенному в МеОН (20 мл), добавляют гидроксиламингидрохлорид (512 мг, 7,37 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении, остаток подвергают распределению между ЕЮЛс и насыщенным раствором ИаНСО₃, органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором ИаНСО₃, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении и получают 90 мг остатка. К этому остатку, растворенному в ДХМ (10 мл) и охлажденному до 0°С, добавляют ТЭА (50 мкл, 0,36 ммоль), затем метансульфонилхлорид (26 мкл, 0,33 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре, затем дополнительно добавляют ТЭА (50 мкл, 0,36 ммоль) и метансульфонилхлорид (26 мкл, 0,33 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Добавляют воду и ДХМ, водный слой дополнительно экстрагируют с помощью ДХМ, органические слои объединяют, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-10% ЕЮЛс/гексан) и получают искомое соединение (20 мг, 23% на последней стадии).

Алюмогидрид лития (50 мг, 1,30 ммоль) порциями добавляют к рацемическому 3-трет-бутиловому эфиру 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (315 мг, 1,30 ммоль) в ТГФ (6 мл), охлажденному до 0°С. Перемешивание продолжают при 0°С в течение 10 мин, затем при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют воду (100 мкл), 1 М раствор ИаОН (100 мкл) и воду (300 мкл). Перемешивание продолжают при КТ в течение 15 мин. Твердые вещества отфильтровывают через целит и фильтрат сушат над Иа^О₄ и затем концентрируют и получают остаток, который растворяют в ДХМ (7 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают порциями перйодинана Десса-Мартина (679 мг, 1,60 ммоль). Перемешивание продолжают при КТ в течение 3 ч. Добавляют насыщенный раствор ИаНСО₃ и тиосульфат натрия (2 г в 5 мл воды) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органический слой отделяют, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ЕЮН (13 мл) и добавляют к гидроксиламингидрохлорид (387 мг, 5,56 ммоль) и ацетат натрия (730 мг, 8,9 ммоль) в воде (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь подвергают распределению между водой и ЛсОЕГ Органический слой промывают рассолом, сушат над Иа^О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение (265 мг, содержание 90%, 79%), которое используют без обработки.

ВЭЖХ-МС (методика 2): Ш = 1,05 мин;

- 65 024933

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 227 (М+Н)+. Пример 24а (рацемическая смесь)

Н

Ν-Хлорсукцинимид (148 мг, 1,10 ммоль) добавляют к соединению примера 2за (265 мг, содержание 90%, 1,05 ммоль) в ДМФ (5 мл), охлажденному до 0°С. Перемешивание продолжают при 40°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют Ν-хлорсукцинимид (72 мг, 0,5з8 ммоль) и перемешивание продолжают при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергают распределению между водой и ЛсОЕ1. Органический слой промывают рассолом, сушат над №+5О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток (270 мг). 1з5 мг этого остатка растворяют в ДХМ (5 мл) и охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют 2-хлорпропен (1мл, 11,75 ммоль), затем ТЭА (217 мкл, 1,55з ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь подвергают распределению между водой и ДХМ. Органический слой промывают рассолом, сушат над №-ь5О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-10% ЕЮАс/циклогексан), и получают искомое соединение (69 мг, 50%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 11,20 мин;

Пример 24Ь (рацемическая смесь)

Ν-Хлорсукцинимид (148 мг, 1,10 ммоль) добавляют к соединению примера 2за (265 мг, содержание 90%, 1,05 ммоль) в ДМФ (5 мл), охлажденному до 0°С. Перемешивание продолжают при 40°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют Ν-хлорсукцинимид (72 мг, 0,5з8 ммоль) и перемешивание продолжают при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергают распределению между водой и АсОЕЕ Органический слой промывают рассолом, сушат над №+5О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток (270 мг). 67 мг этого остатка растворяют в ДХМ (2,5 мл) и охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют этилпропениловый эфир (0,654 мл, 5,91 ммоль), затем ТЭА (72 мкл, 0,51 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подвергают распределению между водой и ДХМ. Органический слой промывают рассолом, сушат над №-ь5О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 5-з0% ЕЮАс/циклогексан), и получают искомое соединение (68 мг).

ВЭЖХ-МС (методика 8): К, = 6,82 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 165 (М-СО₂1Ви+Н)+.

Пример 24с (рацемическая смесь)

Ν-Хлорсукцинимид (148 мг, 1,10 ммоль) добавляют к соединению примера 2за (265 мг, содержание 90%, 1,05 ммоль) в ДМФ (5 мл), охлажденному до 0°С. Перемешивание продолжают при 40°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют Ν-хлорсукцинимид (72 мг, 0,54 ммоль) и перемешивание продолжают при 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергают распределению между водой и АсОЕ1. Органический слой промывают рассолом, сушат над №+5О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток (270 мг). 67 мг этого остатка растворяют в ДХМ (2,5 мл) и охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют (Е)-1-метокси-з,з,з-трифторпропен (746 мг, 5,91 ммоль), затем ТЭА (72 мкл, 0,51 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи.

Реакционную смесь подвергают распределению между водой и ДХМ. Органический слой промывают рассолом, сушат над №+5О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-20% ЕЮАс/циклогексан), и получают искомое соединение (41 мг).

ВЭЖХ-МС (методика 8): К_, = 10,41 мин;

- 66 024933

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 219 (Μ^Ο₂ΐβυ+Η)+. Пример 25а (рацемическая смесь)

Соединение примера 13а (0,015 мг, чистота 50%) растворяют в сухом 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляют хлористо-водородную кислоту (1 мл 4н. раствора в диоксане). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель выпаривают и получают искомое соединение (15 мг), которое используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_! = 0,28 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 150 (М+Н)+.

Соединения приведенных ниже примеров синтезируют аналогично получению соединения примера

25а:

Пример	Структура	Реагент, количество	Κί [мин], методика	МС (ИЭР, в режиме положительных ионов или ХИАД): т/ζ
25Ь (рацемическая смесь)	—Η И⁰' ю н	13Ь, 115 мг	7,35, методика 5	165 (М+Н)⁺
25с (рацемическая смесь)	н _ХС1	14а, 172 мг	7,88, методика 5	200 (М+Н)⁺
256 (рацемическая смесь)	ю г=\ У ^δγ^Ν	14Ь, 44 мг	1,42, методика 6	181 (М+Н)⁺
25е (рацемическая смесь)	н Н-С1 <3 ΝΗ у?	14с, 155 мг	8,53, методика 5	235 (М+Н)⁺

- 67 024933

25Г (рацемическая смесь)	Н ^С1 Η /--Ν Н	14с1, 17 мг	0,39, методика 2	165 (М+Н)⁺
25β (рацемическая смесь)	^ηνΧ Н—С1	14е, 76 мг, содержание 48%	0,81, методика 2	165 (М+Н)⁺
25Н (рацемическая смесь)	„С1 Н н ^Νγ^Ν	15а, 167 мг	0,34, методика 2	166(М+Н)⁺
25ί (рацемическая смесь)	Н-С1 νν ρ р	15Ь, 200 мг	7,77, методика 5	220 (М+Н)⁺
25) (рацемическая смесь)	н	17а, 77 мг	5,15, методика 5	166 (М+Н)⁺

- 68 024933

25к (рацемическая смесь)	н^С1 Η	20а, 1000 мг	0,%, методика 2	220 (М+Н)⁺
251 (рацемическая смесь)	4 С1_ч >=:Ν Г	20Ь, 353 мг	6,81, методика 5	192 (М+Н)⁺
25т (рацемическая смесь)	^Η'^{α н}Ч„ Ν *	20с, 296 мг (содержани е 90%)	0,34, методика 2	165 (М+Н)⁺
25п(один энантиомер, абсолютная стереохимичес кая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна)	С1_ч >Ν Η Ν. ’ Γ	20ό, 48 мг	0,86, методика 2	192 (М+Н)⁺
25о (отдельный энантиомер, абсолютная стереохимичес кая конфигурация в концевом положении	С1_ч /=Ν Η N. λ Γ	20е, 48 мг	0,86, методика 2	192 (М+Н)⁺

- 69 024933

мостика неизвестна)
25р (рацемическая смесь)	Н ην Ικ* С1 /==Ν Н \у-0	22а, 190 мг	7,96, методика 5	219(М+Н)⁺
25ц (рацемическая смесь)	н ^ην С1 Χν ^н у.0	24а, 69 мг	0,69, методика 2	165 (М+Н)⁺
25г (рацемическая смесь)	Н /~-й н^С1 т	14Г, 163 мг	0,57, методика 2	191 (М+Н)+
25и (рацемическая смесь)	н ην Ζκ С1 /=Ν ^н —к°	24Ъ, 68 мг	0,38 и 0,58, методика 2	165 (М+Н)+
25ν (рацемическая смесь)	н ΗΝ 2к> ^С\|\ ρΥ/^ν Н Ч__{< 1 / к-⁰ Р	24с, 41 мг	0,88, методика 2	219 (М+Н)+

- 70 024933

Пример 26а

Ρ

3-Бром-5-(трифторметил)пиридин (6,0 г, 26,55 ммоль), диэтилмалонат (4,8 мл, 0,032 моль) и карбонат цезия (11,2 г, 0,035 моль) в ДМЭ (30 мл) дегазируют в токе азота в течение 5 мин. Добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (486 мг, 0,531 ммоль) и три-трет-бутилфосфин (644 мкл, 2,65 ммоль) и реакционную смесь разделяют на 6 равных порций. Каждую порцию нагревают в микроволновой печи при 150°С в течение 1 ч. Объединенные порции смешивают с насыщенным раствором ΝΉ₄Ο и трижды экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-25% ΕΐОΑс/петролейный эфир), и получают искомое соединение (2,63 г, 43%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,02 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 233 (М+Н)+.

Пример 27а (рацемическая смесь)

Р

Бензоилпероксид (24 мг, 0,1 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (0,885 г, 4,97 ммоль) добавляют к соединению примера 26а (1,160 г, 4,97 ммоль) в тетрахлориде углерода (30 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нерастворившееся вещество отфильтровывают и промывают с помощью ΕΐОΑс. Фильтрат и содержащие ΕΐОΑс промывочные растворы концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-10% ΕΐОΑс/пеΊролейный эфир), и получают иско- 71 024933 мое соединение (1,000 г, 64%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,18 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 312 (М+Н)+. Пример 27Ь (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 27а, с использованием 6(трифторметил)этилового эфира 2-пиридинуксусной кислоты (3,000 г, содержание 88%, 11,32 ммоль, получают, как это описано в \УО 2009/121919).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,24 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 312 (М+Н)+.

Пример 28а (смесь диастереоизомеров)

ЕЮН (416 мкл), затем раствор соединения примера 27а (1,000 г, 3,20 ммоль) в этилакрилате (662 мкл, 6,09 ммоль) и ЕЮН (125 мкл) добавляют к гидриду натрия (60% суспензия в минеральном масле, 128 мг, 3,20 ммоль) в диэтиловом эфире (12 мл), охлажденному до 0°С. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение выходных дней. Добавляют ЕЮН (5 мл), этиловый эфир (50 мл) и воду и органический слой отделяют, сушат с использованием картриджа для разделения фаз, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-20% ЕЮАс/петролейный эфир), и получают искомое соединение (0,96 г, 90%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К, = 7,33-7,52 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 332 (М+Н)+.

Пример 28Ь (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 28а, с использованием соединения примера 27Ь (1,780 г, 5,70 ммоль).

ГХ-МС (методика 8): К, = 10,76 мин;

МС (ЭУ, в режиме положительных ионов): т/ζ = 331 (М)+.

Пример 29а (син; рацемическая смесь)

Алюмогидрид лития (149 мг, 3,92 ммоль) порциями добавляют к соединению примера 28а (1000 мг, 3,02 ммоль) в ТГФ, охлажденному до 0°С. Перемешивание продолжают при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют алюмогидрид лития (22 мг, 0,58 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Добавляют алюмогидрид лития (23 мг, 0,60 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. К реакционной смеси, охлажденной до 0°С, добавляют воду (194 мкл), 1 М раствор №ОН (194 мкл) и воду (582 мкл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 40 мин. Твердые вещества отфильтровывают через целит и промывают с помощью ЕЮАс. Фильтрат и содержащие ЕЮАс промывочные растворы концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-10% МеОН/ДХМ), и получают искомое соединение (209 мг, 28%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 7,18 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 248 (М+Н)+.

- 72 024933

Пример 29Ъ (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 29а, с использованием соединения примера 28Ъ (200 мг, 0,60 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 7,18 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 248 (М+Н)+.

Пример 30а (син; рацемическая смесь)

ТЭА (280 мкл, 2,01 ммоль), затем метансульфонилхлорид (143 мкл, 1,84 ммоль) при 0°С добавляют к соединению примера 29а (207 мг, 0,84 ммоль) в ДХМ (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ, промывают насыщенным раствором NаНСОз и рассолом, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение (319 мг, 94%), которое используют без обработки.

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 9,84 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 404 (М+Н)+.

Пример 30Ъ (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 30а, с использованием соединения примера 29Ъ (213 мг, 0,86 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,07 мин;

Пример 31а (рацемическая смесь)

Соединение примера 30а (318 мг, 0,788 ммоль), 4-метоксибензиламин (206 мкл, 1,58 ммоль) и ДИПЭА (343 мкл, 1,97 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при 80°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Органический слой отделяют, промывают с помощью NаНСОз и рассолом, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэшхроматографии (элюент: 0-30% ЕЮАс/петролейный эфир), и получают искомое соединение (182 мг, 66%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К_, = 6,41 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 349 (М+Н)+.

- 73 024933

Пример 31Ь (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 31а, с использованием соединения примера 30Ь (345 мг, 0,85 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 10,09 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 349 (М+Н)+.

Пример 32а (рацемическая смесь)

1-Хлорэтилхлорформиат (68 мкл, 0,62 ммоль) добавляют к соединению примера 31а (180 мг, 0,52 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3,3 мл), охлажденному до 0°С. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (25 мкл, 0,23 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют МеОН (6,6 мл) и перемешивание продолжают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 5% МеОН в ДХМ + 0,5% ЫН₃), и получают искомое соединение (113 мг, 96%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 8,22 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 229 (М+Н)+.

Пример 32Ь (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 32а, с использованием соединения примера 31Ь (165 мг, 0,47 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 8,81 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 229 (М+Н)+.

Пример 33а (рацемическая смесь)

К раствору рацемического 3-трет-бутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (200 мг, 0,88 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют ТВТИ (339 мг, 1,056 ммоль) и ТЭА (160 мкл, 1,14 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляют рацемический 3-амино-1,1,1-трифтор-2-пропанол (125 мг, 0,97 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют АсОЕ1 и насыщенный раствор NаНСО₃, органические фазы отделяют и промывают 10% раствором лимонной кислоты и рассолом. Затем органический слой сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение (330 мг, содержание 90%, 100%), которое используют без обработки.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 0,94 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 339 (М+Н)+.

- 74 024933

Соединение примера 33а (310 мг, содержание 94%, 0,86 ммоль) растворяют в сухом 1,4-диоксане (5 мл) и добавляют хлористо-водородную кислоту (5 мл 4н. раствора в диоксане). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, растворитель выпаривают и получают искомое соединение (310 мг, содержание 64%, 84%), которое используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К = 0,35 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 239 (М+Н)+.

Пример 35а (рацемическая смесь)

К раствору соединения примера 34а (310 мг, содержание 64%, 0,72 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют соединение примера 4а (226 мг, 0,72 ммоль), ТВТИ (255 мг, 0,79 ммоль) и ДИПЭА (618 мкл, 3,61 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют ЛсОЕ1 и насыщенный раствор NаНСΟз, органические фазы отделяют и промывают рассолом, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 0-5% МеОН/ДХМ) и получают искомое соединение (270 мг, 70%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К = 7,08 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 533 (М+Н)+.

Пример 36а

К раствору метакролеина (2,61 мл, 30 ммоль) в сухом ЕЮН (40 мл) при комнатной температуре добавляют сухой ТЭА (3,47 мл, 25 ммоль) и диэтилброммалонат (4,63 мл, 25 ммоль). Полученный прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Образуется белый осадок. Растворитель выпаривают в вакууме. Белое твердое вещество суспендируют в смеси пентан/диэтиловый эфир состава 90:10 и суспензию фильтруют в вакууме. Раствор концентрируют и получают 5,5 г бесцветного масла. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: пентан/диэтиловый эфир от 90:10 до 75:25) и получают искомое соединение (3,49 г, чистота 60%, выход 36,7%) в виде бесцветного масла.

ГХ-МС (методика 8): К₁ = 8,99 мин.

Пример 37а (рацемическая смесь, син)

К раствору соединения примера 36а (2,8 г, чистота 60%, 7,36 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) добавляют 2,4-диметоксибензиламин (1,24 мл, 8,1 ммоль), затем АсОН (0,49 мл, 8,1 ммоль). Смесь перемешива- 75 024933 ют при комнатной температуре в течение 20 мин, затем охлаждают до 0°С и добавляют цианоборогидрид натрия (0,54 г, 8,1 ммоль). Через 30 мин баню со льдом удаляют и реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор ЫаНСО₃, смесь экстрагируют с помощью ЕьО. фазы разделяют и органические вещества промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя дает желтое масло, которое очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: от 7 до 63% ацетона/циклогексан), и получают искомое соединение в виде бесцветного масла (0,89 г, 36%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,15 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 334 (М+Н)+.

К раствору соединения примера 37а (0,87 г, 2,61 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при кипячении с обратным холодильником по каплям добавляют комплекс боран-диметилсульфид (2 М раствор в ТГФ, 5,22 мл, 10,44 ммоль). Через 1 ч смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 5 мл раствора МеОН/36% НС1 (9:1) и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворители выпаривают, остаток загружают в картридж δСX и содержащие аммиак фракции выпаривают и получают искомое соединение в виде бесцветного масла (0,63 г, 87%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 0,91 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 278 (М+Н)+.

К раствору соединения примера 38а (0,42 г, 1,51 ммоль) в абсолютном ЕЮН (20 мл) добавляют дитрет-бутилдикарбонат (0,33 г, 1,51 ммоль) и гидроксид палладия (0,06 г, 0,03 ммоль) и смесь гидрируют при давлении, равном 20 фунт-сила/дюйм², в течение 20 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают и неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: градиентный режим: от 0 до 100% циклогексана в Α^Εί) и получают искомое соединение в виде бесцветного масла (0,19 г, 55%).

ГХ-МС (методика 8): К_, = 10,19 мин.

К раствору соединения примера 39а (0,095 г, 0,42 ммоль) в сухом ДХМ (5 мл) при 0°С добавляют перйодинан Десса-Мартина (0,25 г, 0,59 ммоль) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют насыщенный раствор ЫаНСО₃, затем 2,5 мл 5% раствора Ыа^₂О₃ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Фазы разделяют, органические вещества сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают искомое соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки (0,08 г, 85%).

ГХ-МС (методика 8): К, = 9,85 мин.

- 76 024933

К раствору соединения примера 40а (0,08 г, 0,36 ммоль) в ΐ-ВиОН (2 мл) и 2-метил-2-бутене (0,65 мл 2н. раствора в ТГФ) при комнатной температуре добавляют гидрофосфат натрия (0,133 г, 0,96 ммоль) в воде (1,5 мл), затем хлорит натрия (0,112 г, 0,99 ммоль) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем добавляют раствор лимонной кислоты (5% в воде). Смесь экстрагируют с помощью ДХМ, фазы разделяют, органические вещества сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают искомое соединение (0,065 г, 76%).

ГХ-МС (методика 8): К_, = 10,66 мин;

МС (ЭУ, в режиме положительных ионов): т/ζ = 241 (М)+.

Пример 42а (рацемическая смесь)

Соединение примера 18а (550 мг, 2,64 ммоль) растворяют в сухом 1,4-диоксане (2 мл) и добавляют хлористо-водородную кислоту (1 мл 4н. раствора в диоксане). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель выпаривают и получают искомое соединение (380 мг, 100%), которое используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 0,24 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 109 (М+Н)+.

Пример 43а (смесь диастереоизомеров)

К раствору соединения примера 4е (210 мг, 0,64 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) добавляют ГАТУ (318 мг, 0,84 ммоль) и сухой ТЭА (269 мкл, 1,93 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляют соединение примера 42а (93 мг, 0,64 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают основным оксидом алюминия и летучие вещества выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕЮАс, промывают 10% раствором лимонной кислоты и затем рассолом, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество очищают с помощью флэшхроматографии (элюент: 50-70% ЕЮАс/циклогексан) и получают искомое соединение в виде белого твердого вещества (235 мг, 88%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 0,93 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 417 (М+Н)+.

Пример 43Ь (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано выше для соединения примера 43а, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 42а (53 мг, 0,36 ммоль) и соединения примера 41 (118 мг, 0,36 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,07 мин;

- 77 024933

Пример 45а (смесь диастереоизомеров)

Соединение примера 45а получают так, как описано в примере 10а, с использованием соединения примера 43а (235 мг, 0,56 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 0,68 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 434 (М+Н)+.

Пример 45Ь (смесь диастереоизомеров)

Соединение примера 45Ь получают так, как описано в примере 10а, с использованием соединения примера 43Ь (121 мг, 0,26 ммоль).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 0,87 мин;

Пример 46а (смесь диастереоизомеров)

Метилгидразин (29 мкл, 0,55 ммоль) добавляют к соединению примера 10а (208 мг, 0,50 ммоль) в МеОН (2 мл), охлажденному до 0°С. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2,5 дней, затем при 40°С в течение 1 ч. После выпаривания летучих веществ искомое соединение (244 мг, содержание 85%, 93%) используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 0,87 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 449 (М+Н)+.

Раствор 1-метоксициклопропан-1-карбоновой кислоты (750 мг, 6,46 ммоль) и Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид (670,2 мг, 3,25 ммоль) в атмосфере азота перемешивают в течение 20 ч, затем к смеси добавляют Εΐ₂Ο, твердое вещество отфильтровывают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный ангидрид добавляют к раствору соединения примера 19а (490 мг, 2,03 ммоль) и ТЭА (1,4 мл, 10,06 ммоль) в АЦН (4 мл) и нагревают микроволновым излучением (100°С) в течение 30 мин и затем при 150°С в течение еще 30 мин. Растворители выпаривают при пониженном давлении, остаток подвергают распределению между ΕΐΟΑс и водой, органический слой отделяют, сушат над №₂δΟ₄и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью флэшхроматографии с использованием δί (элюент: н-гексан/ΕΐΟΑс 8:2) и получают искомое соединение (450 мг, содержание 90%, 69%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,26 мин;

- 78 024933

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 322 (М+Н)+. Пример 47Ъ (рацемическая смесь)

Перйодинан Десса-Мартина (2,63 г, 6,20 ммоль) добавляют к раствору соединения примера 33а (1,50 г, 4,43 ммоль) в АЦН и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливают в водный раствор, содержащий 10% NаНСОз + 5% ШзЗОз, и экстрагируют с помощью ЕЮАс, органический слой отделяют, промывают водой, сушат над №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Аликвоту неочищенного кетона (900 мг, 2,68 ммоль) растворяют в безводном ТГФ, добавляют реагент Берджесса (2,50 г, 10,49 ммоль) и затем реакционную смесь нагревают микроволновым излучением (120°С) в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют ЕЮАс и органический слой промывают водой, сушат над МагБОд, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием δί (элюент: ЕЮАс/циклогексан 2:8), и получают искомое соединение (140 мг, 16%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 0,93 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 319 (М+Н)+.

Пример 47с (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 47а с использованием в качестве исходного вещества 1-метилциклопропан-1-карбоновой кислоты (550 мг, 5,49 ммоль) вместо 1метоксициклопропан-1-карбоновой кислоты; получают 340 мг (84% на последней стадии) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 1,40 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 306 (М+Н)+.

Триметилсилилдиазометан (3,63 мл, 7,26 ммоль) в атмосфере азота при перемешивании при 0°С по каплям добавляют к раствору рацемического 3-трет-бутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3дикарбоновой кислоты (1,50 г, 6,60 ммоль) в смеси безводный толуол/безводный ΜеОН, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляю небольшое количество ледяной уксусной кислоты, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают распределению между водой и ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над №₂БО₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сложный эфир растворяют в безводном ΜеОН и добавляют гидразингидрат (6,00 мл, 123,45 ммоль); реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, растворитель удаляют и остаток подвергают распределению между водой и ДХМ. Органический слой отделяют, сушат над №₂БО₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение (1,40 г, 87%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 0,74 мин;

- 79 024933

Пример 49а (рацемическая смесь)

Рацемический 3-трет-бутиловый эфир 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты (300 мг, 1,32 ммоль), ГАТУ (552 мг, 1,45 ммоль) и ДИПЭА (0,25 мл, 1,45 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при КТ в течение 15 мин; затем к реакционной смеси добавляют циклопропилгидразидгидрохлорид (198 мг, 1,45 ммоль), затем ДИПЭА (0,25 мл, 1,45 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Добавляют 100 мл воды, реакционную смесь экстрагируют с помощью ЕьО (2x100 мл), ЕЮАс/ЕьО (смесь состава 1:1, 2x100 мл), ЕЮАс (1x50 мл), затем собранные органические фазы промывают 0,5н. раствором НС1, 10% водным раствором NаНСОз, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение (290 мг, 70%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 1): К, = 0,79 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 254 (М-1Ви+Н)+.

Пример 49Ь (рацемическая смесь)

Ангидрид трифторуксусной кислоты (0,20 мл, 1,41 ммоль) при 0°С по каплям добавляют к раствору соединения примера 48а (340 мг, 1,41 ммоль) и ДИПЭА (0,27 мл, 1,55 ммоль) в АЦН, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают распределению между водой и ЕЮАс, органический слой отделяют, промывают водой, сушат над №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении и получают искомое соединение (450 мг, 95%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 0,79 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 355 ^+N4?+.

Пример 49с (рацемическая смесь)

ГАТУ (997 мг, 2,62 ммоль) и ДИПЭА (450 мкл, 2,62 ммоль) добавляют к раствору 1трифторметилциклопропан-1-карбоновой кислоты (404 мг, 2,62 ммоль) в 20 мл безводного ДМФ и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин; добавляют трет-бутилкарбазат (315 мг, 2,38 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч. Добавляют воду и Е1₂О и фазы разделяют; органический слой промывают 0,5 М раствором НС1, 10% водным раствором NаНСОз, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 5 мл 1,4диоксана, медленно добавляют 4 М раствор НС1 в диоксане (9,7 мл, 38,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают 403 мг гидрохлорида гидразида 1-трифторметилциклопропанкарбоновой кислоты. Затем искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 49а с использованием 410 мг (1,80 ммоль) рацемического 3-трет-бутилового эфира 3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,3-дикарбоновой кислоты, ДИПЭА (0,68 мл, 3,97 ммоль), ГАТУ (754 мг, 1,98 ммоль), гидрохлорида гидразида 1трифторметилциклопропанкарбоновой кислоты (403 мг, 1,97 ммоль); получают 637 мг (94%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 0,94 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 395 ^+N4?+.

- 80 024933

Реагент Берджесса (894 мг, з,75 ммоль) добавляют к соединению примера 49а (290 мг, 0,94 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) и затем реакционную смесь нагревают микроволновым излучением (120°С) в течение 25 мин. К реакционной смеси добавляют ЕЮАс и органический слой промывают водой, рассолом, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием δί (элюент: 25-100% ЕЮАс/циклогексан), и получают искомое соединение (162 мг, 59%).

ВЭЖХ-МС (методика 1): К, = 1,08 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 292 (М+Н)+.

Пример 50Ь (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 50а, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 49Ь (100 мг, 0,з0 ммоль) вместо соединения примера 49а; получают 50 мг продукта (5з%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 1,25 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = зз7 (М+ЯН₄)+.

Пример 50с (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 50а с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 49с (6з7 мг,1,69 ммоль) вместо соединения примера 49а; получают 546 мг (94%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,2з мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = з60 (М+Н)+.

Пример 51а (рацемическая смесь, син)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 5а с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 41а (185,0 мг, 0,77 ммоль) вместо рацемического зтрет-бутилового эфира з-азабицикло[з.1.0]гексан-1,з-дикарбоновой кислоты; получают 1з0 мг (71%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 8): К_, = 11,з4 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 184 (М-1Ви)+.

Пример 52а (рацемическая смесь, син)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 8а с использованием в

- 81 024933 качестве исходного вещества соединения примера 51а (128 мг, 0,53 ммоль) вместо соединения примера 7а, с использованием 10% водного раствора лимонной кислоты вместо водного раствора НС1; получают 138 мг (содержание 80%, 93%) продукта, который используют без дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (методика 8): Ш = 9,71 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 166 (М-1Ви)+.

Пример 53а (рацемическая смесь, син)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 19а с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 52а (138 мг, содержание 80%, 0,50 ммоль) вместо соединения примера 18а; получают 127 мг (100%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 6): Ш = 2,00 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 200 (М-1Ви+Н)+.

Пример 54а (рацемическая смесь, син)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20а с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 53а (125 мг, 0,49 ммоль) вместо соединения примера 19а и с использованием смеси 0-40% ЕЮЛс/циклогексан в качестве элюента для очистки; получают 100 мг (61%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 8): Ш = 9,76 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 277 (М-1Ви)+.

Пример 55а (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 25а с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 47а (450 мг, содержание 90%, 1,26 ммоль) вместо соединения примера 13а. После обработки щелочью получают свободный амин (230 мг, 82%).

ВЭЖХ-МС (методика 1): Ш = 0,59 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 222 (М+Н)+.

Пример 55Ь (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 55а с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 47Ь (310 мг, 0,97 ммоль) вместо соединения примера 47а; получают 130 мг (61%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 2): Ш = 0,70 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 219 (М+Н)+.

Пример 55с (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 25а с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 47с (340 мг, содержание 90%, 1,0 ммоль) вместо со- 82 024933 единения примера 13 а; получают 190 мг (80%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 1): К₁ = 0,73 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 206 (М+Н)+. Пример 556 (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 55а с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 50Ь (330 мг, 1,03 ммоль) вместо соединения примера 47а; получают 200 мг (88%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 1): К₁ = 0,61 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 220 (М+Н)+.

Пример 55е (рацемическая смесь)

Соединение примера 50а (162 мг, 0,56 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, растворитель выпаривают и неочищенное вещество сначала очищают с использованием картриджа §СХ, затем с помощью ОФ-хроматографии (элюент: 5-40% АЦН/вода) и получают искомое соединение (100 мг, 94%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 0,49 мин, широкий пик. МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 192 (М+Н)+.

Пример 55£ (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 25а с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 50с (546 мг, 1,52 ммоль); получают 450 мг (100%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 1): К₁ = 0,65 мин;

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 25а с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 54а (100 мг, 0,30 ммоль) вместо соединения примера 13а; получают 90 мг (81%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 6): К = 2,01 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 234 (М+Н)+.

- 83 024933

Пример 56а (рацемическая смесь)

Ρ

0=8=0

2-Фтор-5-метансульфонилбензойную кислоту (563,0 мг, 2,58 ммоль), ГАТУ (1064 мг, 2,80 ммоль) и ДИПЭА (1,12 мл, 6,45 ммоль) добавляют к соединению примера 25к (550,0 мг, 2,15 ммоль) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают распределению между ДХМ и насыщенным раствором NаΗСΟз. Органический слой промывают рассолом, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 12100% ЕЮАс/циклогексан), и получают искомое соединение (690 мг, 77%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К = 10,69 мин;

Типичные варианты осуществления активных соединений

Пример 1 (смесь диастереоизомеров)

В сосуде для микроволновой печи соединение примера 9а (54 мг, 0,12 ммоль) растворяют в АЦН (2 мл) и добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (23 мкл, 0,16 ммоль) и сухой ТЭА (52 мкл, 0,37 ммоль). Смесь нагревают микроволновым излучением при 100°С в течение 20 мин. Добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (100 мкл, 0,70 ммоль) и смесь нагревают микроволновым излучением при 100°С в течение 30 мин. Растворители выпаривают и неочищенное вещество очищают с помощью флэшхроматографии (элюент: ДХМ/МеΟΗ 98:2) и получают искомое соединение (54 мг, 85%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): Κί = 9,72 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 514 (М+Н)+.

Диастереоизомеры искомого соединения разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеШ 1100; колонка: 0;псе1 сЫгафаск АЭ-Η, 5,0 мкм, 250 ммx20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 12 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 78 мг соединения примера 1;

получают 27 мг диастереоизомера 1 (пример 2) и 42 мг диастереоизомера 2 (пример 3)

Пример 2: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 3: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
	θ Л		о Л
	11 О/		Λ 7
20		20	η
из гО	оУ	из Р7 о
Р	О	Р

- 84 024933

Пример	Хиральная ВЭЖХ К₍ [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 6): В, [мин]	МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ
Пример 2	6,146 (методика 9)	11,64	514
Пример 3	8,218 (методика 9)	11,65	514

Соединение примера 4 (диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна) и соединение примера 5 (диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна)

Смесь искомых соединений получают так, как описано в примере 1, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 9Ь (73 мг, 0,17 ммоль);

получают: 54 мг смеси диастереоизомеров (62%).

Искомые соединения получают путем разделения такой смеси с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеШ 1100; колонка: 0;йсе1 сШга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 12 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 54 мг смеси диастереоизомеров;

получают: 23 мг диастереоизомера 1 (пример 4) и 23 мг диастереоизомера 2 (пример 5)

Пример 4: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 5: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
Л р-γ о о^э\ Р	.рр р' Р
Пример	Хиральная ВЭЖХ К₍ [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 6): В, [мин]	МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ
Пример 4	6,868 (методика 9)	11,62	514
Пример 5	8,214 (методика 9)	11,63	514

Пример 6 (смесь диастереоизомеров)

В сосуде для микроволновой печи соединение примера 9а (54 мг, 0,12 ммоль) растворяют в АЦН (2 мл) и добавляют уксусный ангидрид (15 мкл, 0,16 ммоль) и сухой ТЭА (52 мкл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь нагревают микроволновым излучением при 100°С в течение 20 мин. Добавляют сухой ТЭА (100 мкл, 0,71 ммоль) и реакционную смесь нагревают микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Растворители выпаривают и неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: ДХМ/МеОН 98:2) и получают искомое соединение (38 мг, 67%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 7,97 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 460 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеШ 1100; колонка: 0;йсе1 сШга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; ме- 85 024933 тодика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 10 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 200 мг соединения примера 6;

получают: 61 мг диастереоизомера 1 (пример 7) и 75 мг диастереоизомера 2 (пример 8)

Пример 7: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 8: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
		Λ			Л	У
У	А	У	У	А	У	У
	7 МеО₂3	У		_ме0)

Пример	Хиральная ВЭЖХ К₍ [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 6): Я, [мин]	МС (ХИАД, в режиме положительных ионов); т/ζ
Пример 7	11,561 (методика 12)	7,55	460
Пример 8	16,154 (методика 12)	7,57	460

Пример 9 (смесь диастереоизомеров)

К раствору соединения примера 9а (0,055 г, 0,12 ммоль) в сухом АЦН (2 мл) добавляют ангидрид дициклопропанкарбоновой кислоты (0,075 г, содержание 90%, 0,44 ммоль, получают, как это описано в 1. Огд. СЬет., 67, 5226-5231; 2002) и сухой ТЭА (0,088 мл, 0,62 ммоль) и смесь нагревают микроволновым излучением (100°С) в течение 50 мин и затем нагревают при 150°С в течение еще 30 мин. Растворители выпаривают, неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (циклогексан/ΕίОΑс от 50:50 до 20:80) и получают искомое соединение (0,033 г, 54%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 10,80 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 486 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: ΑβίΕηΙ 1100; колонка: Иаюе1 сИга1раск Αδ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ЕЮН 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 200 мг соединения примера 9

Получают: 84 мг диастереоизомера 1 (пример 10) и 78 мг диастереоизомера 2 (пример 11)

- 86 024933

Пример 12 (смесь диастереоизомеров)

Ν,Ν'-Дициклогексилкарбодиимид (330

мг

1,60 ммоль) добавляют к 3,3,3-трифтор-2,2диметилпропионовой кислоте (500 мг, 3,20 ммоль) в ДХМ и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2 дней. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток, соединение примера 9а (100 мг, 0,23 ммоль) и ТЭА (160 мкл, 0,15 ммоль) в АЦН (2 мл) нагревают микроволновым излучением (100°С), проводят 2 цикла нагревания по 30 мин каждый. Растворители выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью флэшхроматографии (циклогексан/ЕЮАс от 100:0 до 20:80), затем с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Х1егга С18 5 мкм, 30x100 мм; подвижная фаза: АЦН/Н₂О + 5 ммоль ΝΗ.-С’ООН). Фракции, содержащие искомое соединение, объединяют и сушат вымораживанием и получают искомое соединение (35 мг, 27%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): Κ_ΐ = 9,63 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 556 (М+Н)+.

- 87 024933

Пример 13 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 12, с использованием соединения примера 9а (100 мг, содержание 96%, 0,22 ммоль) и 3,3-дифторциклобутанкарбоновой кислоты (142 мг, 1,04 ммоль) вместо 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропионовой кислоты. Получают: 80 мг (70%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 11,15 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 536 (М+Н)+.

Пример 14 (смесь диастереоизомеров)

Соединение примера 10а (150 мг, содержание 83%, 0,3 ммоль) и 1,1,3,3-тетраметоксипропан (1,5 мл) нагревают в микроволновой печи при 175°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и ДХМ и органический слой сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 70-100% ЕЮАс/петролейный эфир), и получают искомое соединение (44 мг, 33%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К_, = 9,35 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 456 (М+Н)+.

Пример 15 (смесь диастереоизомеров)

Соединение примера 10а (95 мг, 0,23 ммоль) в 4-этокси-1,1,1-трифтор-3-бутен-2-оне (3,0 мл) нагревают микроволновым излучением при 70°С в течение 5 мин и затем при 110°С в течение 5 мин. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью флэшхроматографии (элюент: 50-80% циклогексан/ЕЮАс) и получают искомое соединение (100 мг, 84%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 11,56 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 524 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеШ 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1раск АЗ-Η, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 88 024933

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ:

подвергают разделению: 100 мг соединения примера 15;

получают: 45 мг диастереоизомера 1 (пример 16) и 48 мг диастереоизомера 2 (пример 17)

Пример 16: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 17: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
%	Л	,ч, У			О О у	-
л	'Ν	О=5'°		7 А-	Ν 0=3 ? ¹	=0
л				4
Пример	Хиральная ВЭЖХ К, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 5): [мин]	МС (ХИАД, в режиме положительных ионов); πι/ζ
Пример 16	9,184 (методика 14)	8,96	524
Пример 17	10,943 (методика д±>	8,90	524

Соединение примера 18 (диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна) и соединение примера 19 (диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна).

Смесь искомых соединений получают так, как описано в примере 15, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 10Ъ (95 мг, 0,23 ммоль); получают 75 мг смеси диастереоизомеров (59%). Искомые соединения получают путем разделения такой смеси с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдДеи! 1100; колонка: О;исе1 сЫга1раск Λδ-Η, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/Е!ОН 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 70 мг смеси диастереоизомеров;

получают: 33 мг диастереоизомера 1 (пример 18) и 33 мг диастереоизомера 2 (пример 19)

Пример 18: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 19; Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
	У		° ^о’Уу^р
У			V У
„Αν О—З—О \ ¹		0=3=0
^Г-У
-у			-4
Пример	Хиральная ВЭЖХ К., [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 5): К₍ [мин]	МС (ХИАД): т/ζ
Пример 18	9,45 (методика 13)	8,96	524
Пример 19	10,602 (методика 13)	8,94	524

- 89 024933

Пример 20 (смесь диастереоизомеров)

Соединение примера 4а (19 мг, 0,061 ммоль), ГАТУ (27 мг, 0,072 ммоль) и ТЭА (39 мкл, 0,266 ммоль) добавляют к соединению примера 25а (15 мг) в ДМФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают распределению между ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСОз. Органический слой промывают рассолом, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 50-100% ЕЮАс/циклогексан), и получают искомое соединение (8 мг).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 7,75 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 445 (М+Н)+.

Пример 21 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25Ь (87 мг, содержание 95%, 0,41 ммоль) и с использованием ТВТИ (146 мг, 0,45 ммоль) вместо ГАТУ и ДИПЭА (354 мкл, 2,067 ммоль) вместо ТЭА. Получают: 140 мг (73%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 7,98 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 459 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос Аа1ег§ 600; колонка: Иаюе1 СЫга1раск АИ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 75:25; скорость потока: 10 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 110 мг соединения примера 21, полученного так, как описано выше; получают: 43 мг диастереоизомера 1 (пример 22) и 47 мг диастереоизомера 2 (пример 23)

- 90 024933

Пример	Хиральная ВЭЖХ Κι [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 5): Κι [мин]	МС (ХИАД): т/ζ
Пример 22	12,002 (методика П)	7,88	459
Пример 23	16,017 (методика П)	7,92	459

Пример 24 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25с (180 мг, содержание 75%, 0,57 ммоль). Получают: 180 мг (63%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 7,77 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 494 (М+Н)+.

Пример 25 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25ά (33 мг, 0,15 ммоль). Получают: 52 мг (72%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К_, = 8,48 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 475 (М+Н)+.

Пример 26 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25е (87 мг, 0,32 ммоль) и с использованием ТВТИ (114 мг, 0,35 ммоль) вместо ГАТУ и ДИПЭА (275 мкл, 1,607 ммоль) вместо ТЭА. Получают: 102 мг (70% ).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К_, = 12,00 мин;

МС (ИЭР): т/ζ = 529 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \Уа1ег5 600; колонка: О;исе1 СЫга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 100 мг соединения примера 26, полученного так, как описано выше; получают: 40 мг диастереоизомера 1 (пример 27) и 43 мг диастереоизомера 2 (пример 28)

- 91 024933

Пример 27: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 28: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
У	Гу		1 к θ'	г
ГС	к.			А
νν?-°
ρ р			л
Пример	Хиральная ВЭЖХ К, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 5): К.₍ [мин]	МС (ХИАД): т/ζ
Пример 27	7,217 (методика 10)	9,37	529
Пример 28	13,157 (методика Ю)	9,33	529

Пример 29 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25е (87 мг, 0,з2 ммоль) и с использованием соединения примера 4Ь (110 мг, 0,з5 ммоль) вместо соединения примера 4а, ТВТИ (114 мг, 0,з5 ммоль) вместо ГАТУ и ДИПЭА (275 мкл, 1,607 ммоль) вместо ТЭА. Получают: 104 мг (60%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 12,01 мин;

МС (ИЭР): т/ζ = 529 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \Уа1ег5 600; колонка: О;исе1 СЫга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:з0; скорость потока: 12 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 210 нм.

Подвергают разделению: 100 мг соединения примера 29, полученного так, как описано выше; получают: з7 мг диастереоизомера 1 (пример з0) и 52 мг диастереоизомера 2 (пример з 1)

Пример 30: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 31: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна

X ₀ г	С ^Ν
\ II	\ II
³ V^е '	⁸Л/ / ⁰
Л	А

- 92 024933

Пример	Хиральная ВЭЖХ К₍ [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 6): Е.\| [мин]	МС (ИЭР); т/ζ
Пример 30	9,033 (методика 10)	11,83	529
Пример 31	16,773 (методика 10)	11,83	529

Пример 32 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25£ (13 мг, 0,063 ммоль) и с использованием ТВТИ (22 мг, 0,070 ммоль) вместо ГАТУ и ДИПЭА (54 мкл, 0,316 ммоль) вместо ТЭА. Получают: 17 мг (58%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): Κ_ΐ = 7,70 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 459 (М+Н)+.

Пример 33 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25д (34 мг, содержание 82%, 0,14 ммоль) и с использованием ТВТИ (49 мг, 0,15 ммоль) в качестве реагента сочетания и ДИПЭА (119 мкл, 0,69 ммоль) в качестве основания. Получают: 21 мг (33%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): Κ_ΐ = 10,06 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 459 (М+Н)+.

Пример 34 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25Ь (64 мг, 0,31 ммоль) и с использованием ТВТИ (111 мг, 0,35 ммоль) в качестве реагента сочетания и ДИПЭА (270 мкл, 1,574 ммоль) в качестве основания. Получают: 124 мг (85% ).

ВЭЖХ-МС (методика 5): Κ_ΐ = 7,65 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 460 (М+Н)+.

Пример 35 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25Ь (64 мг, 0,31 ммоль) и с использованием соединения примера 4Ь (103 мг, 0,33 ммоль) вместо соединения примера 4а, ТВТИ (111 мг, 0,35 ммоль) в качестве реагента сочетания и ДИПЭА (270 мкл, 1,574 ммоль) в качестве основания. Получают: 90 мг (62%).

- 93 024933

ВЭЖХ-МС (методика 5): В, = 7,63 мин; МС (ХИАД): т/ζ = 460 (М+Н)+. Пример 36 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25ί (80 мг, 0,31 ммоль) и с использованием ТВТИ (111 мг, 0,35 ммоль) в качестве реагента сочетания и ДИПЭА (268 мкл, 1,565 ммоль) в качестве основания. Получают: 102 мг (63%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): Βί = 9,14 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 514 (М+Н)+.

Пример 37 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25ί (80 мг, 0,313 ммоль) и с использованием соединения примера 4Ь (98 мг, 0,31 ммоль) вместо соединения примера 4а, ТВТИ (111 мг, 0,35 ммоль в качестве реагента сочетания и ДИПЭА (268 мкл, 1,56 ммоль) в качестве основания. Получают: 120 мг (74%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): Βί = 9,14 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 514 (М+Н)+.

Пример 38 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25_] (58 мг, 0,29 ммоль). Получают: 11 мг (8%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): В, = 7,14 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 460 (М+Н)+.

Пример 39 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25к (50 мг, 0,19 ммоль) и с использованием соединения примера 4ά (61 мг, 0,23 ммоль) вместо соединения примера 4а и ДИПЭА (234 мкл, 1,37 ммоль) в ка- 94 024933 честве основания. Получают: 71 мг (78%). ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 9,76 мин; МС (ХИАД): т/ζ = 461 (М+Н)+. Пример 40 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25к (50 мг, 0,19 ммоль) и с использованием соединения примера 4е (77 мг, 0,235 ммоль) вместо соединения примера 4а и ДИПЭА (268 мкл, 1,565 ммоль) в качестве основания. Получают: 75 мг (73%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К_, = 11,77 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 528 (М+Н)+.

Пример 41 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 251 (135 мг, 0,59 ммоль) и с использованием соединения примера 4Ь (185 мг, 0,59 ммоль) вместо соединения примера 4а. Получают: 190 мг (66%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К_, = 8,31 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 486 (М+Н)+.

Соединение примера 42 (диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна) и соединение примера 43 (диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна).

Смесь искомых соединений получают так, как описано в примере 20, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25т (100 мг) и с использованием соединения примера 4Ь (207 мг, содержание 75%, 0,498 ммоль) вместо соединения примера 4а; получают 145 мг. Отдельные диастереоизомеры получают путем разделения такой смеси с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеШ 1100; колонка: О;исе1 сЫга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 145 мг смеси;

получают: 55 мг диастереоизомера 1 (пример 42) и 60 мг диастереоизомера 2 (пример 43)

- 95 024933

Пример 42: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 43: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
1	ГА		о \\ А ^р
X	Ύ		уд
А А	0=3=0		А ' А	0
Пример	Хиральная ВЭЖХ К, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 5): К; [мин]	МС (ХИАД): ητ/ζ
Пример 42	26,709 (методика 13)	7,57	460
Пример 43	30,798 (методика 13)	7,51	460

Пример 44 (отдельный энантиомер, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25п (35 мг, содержание 94%, 0,14 ммоль) и с использованием соединения примера 4Ь (48 мг, 0,15 ммоль) вместо соединения примера 4а и ГАТУ (76 мг, 0,20 ммоль) в качестве реагента сочетания. Получают: 26 мг (37%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К = 10,74 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 486 (М+Н)+. ВЭЖХ (хиральная стационарная фаза, методика 10): К = 13,704 мин.

Пример 45 (отдельный энантиомер, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25о (35 мг, содержание 88%, 0,13 ммоль) и с использованием соединения примера 4Ь (42 мг, 0,13 ммоль) вместо соединения примера 4а и ГАТУ (67 мг, 0,17 ммоль) в качестве реагента сочетания. Получают: 15 мг (22%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К₁ = 10,71 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 486 (М+Н)+. ВЭЖХ (хиральная стационарная фаза, методика 10): К = 13,665 мин.

Пример 46 (смесь диастереоизомеров)

- 96 024933

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25р (83 мг, содержание 90%, 0,29 ммоль). Получают: 102 мг (68%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): Ш = 9,22 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 513 (М+Н)+.

Отдельные диастереоизомеры получают с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПеп! 1100; колонка: Иаюе1 сШга1раск ΆΌ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 72 мг соединения примера 46;

получают: 25 мг диастереоизомера 1 (пример 47) и 30 мг диастереоизомера 2 (пример 48)

Пример 47: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 48: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
	,У, <3		о А ^нтсЛ0	ζ
/А V рА /Р Р	0=8=0		\ _О=8=О /А у-о рА Ар р
Пример	Хиральная ВЭЖХ В, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 6): Κ,ι [мин]	МС (ИЭР): т/ζ
Пример 47	6,301 (методика 12)	11,76	513
Пример 48	9,619 {методика 12)	11,76	513

Пример 49 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25р (83 мг, содержание 90%, 0,29 ммоль) и с использованием соединения примера 4Ь (91 мг, 0,29 ммоль) вместо соединения примера 4а. Получают: 130 мг (87%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К = 11,76 мин;

- 97 024933

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 513 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПей 1100; колонка: Иаюе1 сЫга1раск АО-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

подвергают разделению: 100 мг соединения примера 49;

получают: 40 мг диастереоизомера 1 (пример 50) и 35 мг диастереоизомера 2 (пример 51)

Пример 50: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 51: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
1		р=О σ.....
	О	^ΗτΟ V
\ 0=3'°	\ О=5=°
Ζ^Ν V Р^/ /Т Р		Ζ^Ν \ ¹ у-о Р^/ /''Р Р
Пример	Хиральная ВЭЖХ 1 ВЭЖХ-МС (методика К., [мин] 6): К, [мин]	МС (ИЭР): т/ζ
Пример 50	8,004 (методика 12) 11,77	513
Пример 51	9,898 (методика 12) 1 11,77	513

Пример 52 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25с] (50 мг, содержание 90%, 0,22 ммоль) и с использованием ГАТУ (111 мг, 0,29 ммоль) в качестве реагента сочетания. Получают: 82 мг (79%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К_, = 10,28 мин;

Пример 53 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 32а (150 мг, 0,48 ммоль) и с использованием ТВТи (164 мг, 0,51 ммоль) в качестве реагента сочетания и ДИПЭА (419 мкл, 2,402 ммоль) в качестве основания. Получают: 161 мг (64%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 8,92 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 523 (М+Н)+.

- 98 024933

Пример 54 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 32Ь (97 мг, 0,31 ммоль) и с использованием ТВТИ (106 мг, 0,33 ммоль) в качестве реагента сочетания и ДИПЭА (271 мкл, 1,553 ммоль) в качестве основания. Получают: 108 мг (66%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К_, = 7,96 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 523 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПей 1100; колонка: Эа1се1 сЫга1раск АИ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 12 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 228 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 78 мг соединения примера 54;

получают: 31 мг диастереоизомера 1 (пример 55) и 33 мг диастереоизомера 2 (пример 56)

Пример 55: Диастереоизомер 1,		Пример 56: Диастереоизомер 2,
абсолютная стереохимическая		абсолютная стереохимическая
конфигурация в концевом положении мостика неизвестна		конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
н	1		н /?	Аг
	Ар
			/⁼⁼⁼\
О ν-ρ Р'Л г	о /		Α ц- \^р о р^л Р
Пример	Хиральная ВЭЖХ К, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 6): К, [мин]	МС (ИЭР): т/ζ
Пример 55	8,87(методика 9)	11,95	523
Пример 56	13,428 (методика 9)	11,95	523

Пример 57 (смесь диастереоизомеров)

Нонафторбутансульфонилфторид (136 мг, 0,45 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (135 мкл, 0,90 ммоль) добавляют к соединению примера 35а (160 мг, 0,300 ммоль) в ДХМ (1 мл). Перемешивание продолжают при КТ в течение 1 ч. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 60-90% Е(ОАс/циклогексан), и получают искомое соединение (90 мг, 58%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 8,29 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 515 (М+Н)+.

- 99 024933

Пример 58 (смесь диастереоизомеров)

Искомые соединения получают так, как описано в примере 1, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 9Ь (73 мг, 0,17 ммоль);

получают: 54 мг (63%).

ВЭЖХ-МС (методика 2): К_, = 1,19 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 514 (М+Н)+.

Соединение примера 59 (диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна) и соединение примера 60 (диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна)

Диастереоизомеры соединения примера 13 разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПеи! 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1раск Άδ-Η, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 75:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

подвергают разделению: 60 мг соединения примера 13;

получают: 21 мг диастереоизомера 1 (пример 59) и 23 мг диастереоизомера 2 (пример 60)

Пример 61 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 12, с использованием соединения примера 9а (150 мг, содержание 98%, 0,34 ммоль) и ангидрида 3,3,3-трифторпропионовой кислоты (198 мг, содержание 81%, 0,68 ммоль); партию этого неочищенного ангидрида массой 830 мг синтезируют из

- 100 024933

3,3,3-трифторпропионовой кислоты (500 мкл, 5,66 ммоль) вместо 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропионовой кислоты. Получают: 38 мг (21%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К_, = 6,81 мин;

Пример 62 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 12, с использованием соединения примера 9а (122 мг, содержание 98%, 0,28 ммоль) и ангидрида 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты (300 мг, взятые из партии неочищенного ангидрида массой 450 мг), который синтезируют из 3-метилоксетан3-карбоновой кислоты (300 мг, 2,58 ммоль) вместо 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропионовой кислоты. Получают: 91 мг (64%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К, = 5,82 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 516 (М+Н)+.

Пример 63 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 12, с использованием соединения примера 9а (180 мг, содержание 96%, 0,40 ммоль) и ангидрида 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты (46% от порции, полученной из 544 мг, 4,46 ммоль 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты) вместо

3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропионовой кислоты. Получают: 76 мг (37%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К, = 6,64 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 522 (М+Н)+.

Пример 64 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 12, с использованием соединения примера 9Ь (260 мг, содержание 93%, 0,55 ммоль) и ангидрида 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты (88% от порции, полученной из 700 мг, 5,73 ммоль 2,2-дифторциклопропанкарбоновой кислоты) вместо

3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропионовой кислоты. Получают: 160 мг (55%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, = 6,14 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 522 (М+Н)+.

- 101 024933

Пример 65 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 12, с использованием соединения примера 9а (120 мг, 0,28 ммоль) и ангидрида 1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (67% от порции, полученной из 500 мг, 3,24 ммоль 1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты) вместо

3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропионовой кислоты. Получают: 71 мг (47%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): В, = 7,56 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 554 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеп! 1100; колонка: 0;йсе1 сЫга1раск АЭ-Н. 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 73:27; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 65 мг соединения примера 65;

получают: 21 мг диастереоизомера 1 (пример 66) и 31 мг диастереоизомера 2 (пример 67)

Пример 66: Диастереоизомер 1,		Пример 67: Диастереоизомер 2,
абсолютная стереохимическая		абсолютная стереохимическая
конфигурация в концевом положении		конфигурация в концевом положении
мостика неизвестна		мостика неизвестна
	1._Р
с	О Υ		о о
	. I рр		АУ,	У

V	У		У У
	0=3=0		А 0=3=	о
Ή			и
р,. ΖΖ			Ρ.„ Ζ_,
			^ρΏτν
Р			Ρ

Пример	Хиральная ВЭЖХ	ВЭЖХ-МС (методика 7):	МС (ИЭР, в
	К' [мин]	К, [мин]	режиме
				положительных
				ионов): т/ζ
Пример 66	9,516 (методика 9)	6,82	554
Пример 67	10,452 (методика 9)	6,81	554

Пример 68 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 12, с использованием соединения примера 9Ь (173 мг, содержание 93%, 0,37 ммоль) и ангидрида 1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (89% от порции, полученной из 500 мг, 3,24 ммоль 1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоновой

- 102 024933 кислоты) вместо 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропионовой кислоты. Получают: 85 мг (42%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, = 6,71 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 554 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдДеи( 1100; колонка: 0;псе1 сЫга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 64 мг соединения примера 68;

получают: 27 мг диастереоизомера 1 (пример 69) и 22 мг диастереоизомера 2 (пример 70)

Пример 69: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 70: Диаетереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
X?	°
Ь °г° кк Р	\ I Λ -г Χν Ρ

Пример	Хиральная ВЭЖХ К, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7а)‘. К, [мин]	МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/2
Пример 69	9,785 (методика 9)	6,73	554
Пример 70	11,430 (методика 9)	6,71	554

Пример 71 (смесь диастереоизомеров)

В сосуде для микроволновой печи соединение примера 46а (110 мг, содержание 85%, 0,21 ммоль) растворяют в АЦН (2 мл) и добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (59 мкл, 0,42 ммоль) и сухой ТЭА (87 мкл, 0,62 ммоль). Смесь нагревают микроволновым излучением при 100°С в течение 20 мин. Растворители выпаривают и неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 60-90% ΕΐΟΑс/циклогексан), затем с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХЬПДде С18 5 мкм, 19x100 мм; подвижная фаза: АЦН/Н₂О + 5 ммоль ИН₄СООН) и получают искомое соединение (11 мг, 10%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К, = 9,72 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 514 (М+Н)+.

Пример 72 (смесь диастереоизомеров)

- 103 024933

Соединение примера 10Ь (95 мг, 0,23 ммоль) в 4-этокси-1,1,1-трифтор-3-бутен-2-оне (6,0 мл) нагревают микроволновым излучением при 120°С в течение 60 мин. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 50-80% циклогексана/ЕЮАс) и получают искомое соединение (70 мг, 59%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 11,56 мин;

Пример 73 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 15, с использованием соединения примера 45а (240 мг, 0,55 ммоль) вместо соединения примера 10а. Получают: 160 мг (54%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, = 6,79 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 538 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеШ 1100; колонка: Иаюе1 сИга1раск АИ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 12 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

подвергают разделению: 137 мг соединения примера 73;

получают: 53 мг диастереоизомера 1 (пример 74) и 59 мг диастереоизомера 2 (пример 75)

- 104 024933

Пример 76 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 15, с использованием соединения примера 45Ь (125 мг, содержание 76%, 0,22 ммоль) вместо соединения примера 10а. Получают: 53 мг (45%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): Κ_ΐ = 6,79 мин;

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеШ 1100; колонка: Оа1се1 сЫга1раск А8-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 45 мг соединения примера 76;

получают: 21 мг диастереоизомера 1 (пример 77) и 20 мг диастереоизомера 2 (пример 78)

Пример 77: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 78: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
1	У		° зХ
эр	у		Эр у
X ри	0=5=0		X. 0=3= рО >	О
А
Пример	Хиральная ВЭЖХ К, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7): К, [мин]	МС (ИЭР, в режиме положительны х ионов); т/ζ
Пример 77	9,835 (методика 18)	7,59	538
Пример 78	14,885 (методика 18)	7,60	538

Пример 79 (смесь диастереоизомеров)

Соединение примера 10Ь (450 мг, содержание 93%, 1,00 ммоль) и 3-циклопропил-3-оксопроп-1-ен1-олят натрия (700 мг, 5,22 ммоль) в ЕЮН (9,0 мл) нагревают микроволновым излучением при 120°С в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток подвергают распределению между этилацетатом и насыщенным раствором NаНСΟз. Органический слой промывают

- 105 024933 рассолом, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают остаток, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: ХЬгШде С18 5 мкм, 19x100 мм; подвижная фаза: АЦН/ШО + 5 ммоль МЩСООЩ. Фракции, содержащие искомое соединение, объединяют и сушат вымораживанием и получают остаток, который дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 70% циклогексана/ЕЮАс), и получают искомое соединение (22 мг, 4%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К_, = 6,54 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 496 (М+Н)+.

Пример 80 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25г (30 мг, 0,13 ммоль). Получают: 45 мг (71%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К, = 6,50 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 485 (М+Н)+.

Пример 81 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 25г (42 мг, 0,18 ммоль) и соединение примера 4Ь (64 мг, содержание 90%, 0,18 ммоль). Получают: 53 мг (59%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К_, = 6,23 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 485 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдНеи! 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1раск АЗ-И, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 90:10; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 51 мг соединения примера 81;

получают: 9 мг диастереоизомера 1 (пример 82) и 11 мг диастереоизомера 2 (пример 83)

- 106 024933

Соединение примера 84 (диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна) и соединение примера 85 (диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна).

Диастереоизомеры соединения примера 36 разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПей 1100; колонка: Эа1се1 сЫга1раск АЭ-Н. 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование:

230 нм.

подвергают разделению: 68 мг соединения примера 36;

получают: 24 мг диастереоизомера 1 (пример 84) и 29 мг диастереоизомера 2 (пример 85)

Пример 84: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 85: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
⁰ Ϋ'Ί'χ к	ι гУ уУф км -у
Пример	Хиральная ВЭЖХ К, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7): К [мин]	МС (ИЭР, в режиме положительн ых ионов): т/ζ
Пример 84	6,669 (методика 9)	7,27	514
Пример 85	8,505 (методика 9)	7,27	514

Соединение примера 86 (диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна) и соединение примера 87 (диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна).

Диастереоизомеры соединения примера 37 разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПеп! 1100; колонка: Оаюе1 сЫга1раск АЭ-Н. 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

- 107 024933 подвергают разделению: 84 мг соединения примера 37;

получают: 36 мг диастереоизомера 1 (пример 86) и 31 мг диастереоизомера 2 (пример 87)

Пример 88 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25к (80 мг, 0,31 ммоль) и с использованием соединения примера 4_) (97 мг, 0,38 ммоль) вместо соединения примера 4а, ДИПЭА (429 мкл, 2,50 ммоль) в качестве основания и ТВТИ (151 мг, 0,47 ммоль) в качестве реагента сочетания. Получают: 32 мг (22%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 12,11 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 461 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: ΑβίΕηΙ 1100; колонка: Иаюе1 сЫга1раск ΑΌ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 12 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

подвергают разделению: 160 мг соединения примера 88;

получают: 55 мг диастереоизомера 1 (пример 89) и 62 мг диастереоизомера 2 (пример 90)

Пример 89: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 90: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
У °	А	У о	У
^р А Л	А	^Р ?=Ν А	А
Ар	Ύ	Ар	Ύ
Ί,		н
	N		N

- 108 024933

Пример	Хиральная ВЭЖХ К.( [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7): К.1 [мин]	МС (ИЭР, в режиме положительны х ионов): т/ζ
Пример 89	7,300 {методика 20)	8,17	461
Пример 90	8,356 (методика 20)	8,18	461

Пример 91 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25к (80 мг, 0,31 ммоль) и с использованием соединения примера 4к (97 мг, 0,38 ммоль) вместо соединения примера 4а, ДИПЭА (429 мкл, 2,50 ммоль) в качестве основания и ТВТИ (151 мг, 0,47 ммоль) в качестве реагента сочетания. Получают: 56 мг (39%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К_, = 12,12 мин;

Пример 92 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25к (90 мг, 0,35 ммоль) и с использованием соединения примера 41 (138 мг, 0,42 ммоль) вместо соединения примера 4а, ДИПЭА (482 мкл, 2,82 ммоль) в качестве основания и ТВТИ (170 мг, 0,53 ммоль) в качестве реагента сочетания. Получают: 59 мг (32%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 11,81 мин;

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПеп! 1100; колонка: Иаюе1 сЫга1раск АИ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 12 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 54 мг соединения примера 92;

получают: 25 мг диастереоизомера 1 (пример 93) и 35 мг диастереоизомера 2 (пример 94)

Пример 93: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 94: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
V	-		—
^р А о Αρ¹	А	^Р Л о	А
н	о II	н	0=3=0

- 109 024933

Пример	Хиральная ВЭЖХ Г<( [мин]	ВЭЖХ-МС(методика 7): К.1 [мии]	МС (ИЭР, в режиме положительны х ионов): т/ζ
Пример 93	7,024 (методика 9)	7,75	528
Пример 94	8,841 (методика 9)	7,75	528

Пример 95 (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25к (70 мг, 0,27 ммоль) и с использованием соединения примера 4Ь (75 мг, 0,27 ммоль) вместо соединения примера 4а. Получают: 110 мг (85%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): Κί = 7,54 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 474 (М+Н)+.

Пример 96 (рацемическая смесь)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25к (100 мг, 0,39 ммоль) и с использованием соединения примера 4£ (126 мг, содержание 80%, 0,39 ммоль) вместо соединения примера 4а и ДИПЭА (204 мкл, 1,17 ммоль) в качестве основания. Получают: 116 мг (65%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): Κί = 6,85 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 460 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдПеп! 1100; колонка: Иаюе1 сЫгафаск АИ-Η, 5,0 мкм, 250 ммx20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 116 мг соединения примера 96;

получают: 46 мг энантиомера 1 (пример 97) и 44 мг энантиомера 2 (пример 98)

- 110 024933

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25к (80 мг, 0,31 ммоль) и с использованием соединения примера 4η (97 мг, 0,38 ммоль) вместо соединения примера 4а, ДИПЭА (429 мкл, 2,50 ммоль) в качестве основания и ТВТИ (151 мг, 0,47 ммоль) в качестве реагента сочетания. Получают: 23 мг (16%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): К, = 11,27 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 472 (М+Н)+.

Пример 100 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25к (18 мг, 0,07 ммоль) и с использованием соединения примера 4д (20 мг, 0,07 ммоль) вместо соединения примера 4а, ДИПЭА (73 мг, 0,56 ммоль) в качестве основания и ТВТИ (29 мг, 0,09 ммоль) в качестве реагента сочетания. Получают: 12 мг (34%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К, = 8,21 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 503 (М+Н)+.

- 111 024933

Пример 101 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25т (100 мг, 0,50 ммоль) и с использованием соединения примера 4Ь (207 мг, содержание 75%, 0,50 ммоль) вместо соединения примера 4а. Получают: 145 мг (64%).

ВЭЖХ-МС (методика 5): К = 7,60 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 460 (М+Н)+.

Пример 102 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25р (16 мг, 0,46 ммоль) и с использованием соединения примера 4е (149 мг, 0,46 ммоль) вместо соединения примера 4а. Получают: 208 мг (87%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К₁ = 7,79 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 527 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: ЛдПеп! 1100; колонка: Эа1се1 сЫга1раск ΆΌ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 62 мг соединения примера 102;

получают: 20 мг диастереоизомера 1 (пример 103) и 30 мг диастереоизомера 2 (пример 104)

Пример 103: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 104: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
	V		1
О	9 А		9 ? а
_ А	14		I
	Ί		ΊίΊ
аД Ч	Т		д V
	=5=0		\ 1 О—5—О
			Αθ 4
Р /			Ρ /
Р-Д			р-д
Р			Р

Пример	Хиральная ВЭЖХ	ВЭЖХ-МС (методика	МС (ХИАД, в
	Е.( [мин]	7а):	режиме
		К, [мин]	положительны
				х ионов): т/ζ
Пример 103	6,574 (методика 9)	6,86	527
Пример 104	9,550 (методика 9)	6,86	527

- 112 024933

Пример 105 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25р (70 мг, 0,27 ммоль) и с использованием соединения примера 41 (87 мг, 0,27 ммоль) вместо соединения примера 4а. Получают: 71 мг (49%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К_, = 7,82 мин;

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: АдНеи! 1100; колонка: Иа1се1 сЫга1раск О-Γ-Η, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 80:20; скорость потока: 12 мл/мин, температура: 25°С; УФ-детектирование: 230 нм.

Пример разделения с помощью хиральной ВЭЖХ: подвергают разделению: 60 мг соединения примера 105;

получают: 24 мг диастереоизомера 1 (пример 106) и 27 мг диастереоизомера 2 (пример 107)

Пример 108 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25и (50 мг, 0,25 ммоль) и с использованием соединения примера 4а (78 мг, 0,25 ммоль). Получают: 6 мг (5%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К, = 5,86 мин;

- 113 024933

Пример 109 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 25ν (30 мг, 0,12 ммоль) и с использованием соединения примера 4а (37 мг, 0,12 ммоль). Получают: 57 мг (94%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К, = 6,86 мин;

Пример 110 (рацемическая смесь)

ТЭА (70 мкл, 0,53 ммоль) добавляют к суспензии соединения примера 25\у (90 мг, 0,35 ммоль) в безводном ДХМ (4 мл); после перемешивания в течение 30 мин добавляют соединение примера 4£ (100 мг, 0,39 ммоль), ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимидгидрохлорид (74,5 мг, 0,39 ммоль) и 1гидроксибензотриазол (4,78 мг, 0,04 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду, фазы разделяют, затем органический слой промывают 10% водным раствором NаНСО₃, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и растворитель удаляют при пониженном давлении.

Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: Х1егга С18 5 мкм, 30x100 мм; подвижная фаза: АЦН/Н₂О + 5 ммоль ЫН₄СООН) и получают 71 мг (43%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К_, = 6,42 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 459 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \Уа1ег5 600; колонка: О;исе1 СШга1раск 1А, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 56 мг соединения примера 110, полученного так, как описано выше; получают: 25 мг энантиомера 1 (пример 111) и 24 мг энантиомера 2 (пример 112)

- 114 024933

Пример 113 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 110 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 4Ъ (81 мг, 0,26 ммоль) вместо соединения примера 41 и получают искомое соединение (59 мг, 48%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К_! = 6,63 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 513 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос ^а!ег8 600; колонка: 0;йсе1 СЫга1раск 1А, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 40 мг соединения примера 113, полученного так, как описано выше; получают: 17 мг диастереоизомера 1 (пример 114) и 19 мг диастереоизомера 2 (пример 115)

Пример 114: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 115: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
У ! г <1 Л.Х'7 уу ^Н 0=3=0 1	у» ХаУ уф ^Н 0=3=0 1
Пример	Хиральная ВЭЖХ К_г [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7Ь): К, [мин]	МС (ХИАД): т/ζ
Пример 114	17,00 (методика 24)	6,68	513
Пример 115	21,92 (методика 24)	6,66	513

Пример 116 (смесь диастереоизомеров)

Ы-(3-Диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимидгидрохлорид (110 мг, 0,57 ммоль) при перемешивании добавляют к смеси соединения примера 55а (110 мг, 0,50 ммоль), соединения примера 4а (159 мг,

0,51 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (10 мг, 0,07 ммоль) в смеси ТГФ/ДМФ. После перемешивания в течение 18ч смесь выливают в воду и экстрагируют с помощью Е!ОАс. Органический слой отделяют, промывают 5% водным раствором ЫаНСО₃, сушат над Ыа₂8О₄ и концентрируют при пониженном давле- 115 024933 нии. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием δί (элюент: ЕЮАс/нгексан/МеΟΗ 80:20:1) и получают искомое соединение (200 мг, 78%).

ВЭЖХ-МС (методика 6): Κ_ί = 11,00 мин;

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \Уа1ег5 600; колонка: Эа1се1 Ойгафаск ΣΑ 5,0 мкм, 250 ммx20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 120 мг соединения примера 116, полученного так, как описано выше; получают: 50 мг диастереоизомера 1 (пример 117) и 54 мг диастереоизомера 2 (пример 118)

Пример 119 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 116 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 4Ь (158,7 мг, 0,51 ммоль) вместо соединения примера 4а; получают 180 мг (70%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7а): Κ_ί = 6,23 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 516 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \Уа1ег5 600; колонка: Эа1се1 С’Ыгафаск ΣΑ 5,0 мкм, 250 ммx20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 70 мг соединения примера 119, полученного так, как описано выше; получают: 31 мг диастереоизомера 1 (пример 120) и 29 мг диастереоизомера 2 (пример 121)

- 116 024933

Пример 120: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 121: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
°ь=$° ..... ° Υ ~п	УХ тОл..... Т1
Пример	Хиральная ВЭЖХ К, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, [мин]	МС (ХИАД): т/ζ
Пример 120	16,51 (методика 22)	6,08	516
Пример 121	23,06 (методика 22)	6,08	516

Пример 122 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 116 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 55ά (90 мг, 0,41 ммоль) вместо соединения примера 55а и соединения примера 4Ь (131 мг, 0,42 ммоль) вместо соединения примера 4а, и смеси ЕЮАс/нгексан/МеОН состава 70:30:1 в качестве элюента для проведения флэш-хроматографии с использованием δί; получают 150 мг (71%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7а): Κ_ΐ = 6,20 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 514 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \Уа1ег5 600; колонка: Оа1се1 СЫга1раск 1А, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 110 мг соединения примера 122, полученного так, как описано выше; получают: 49 мг диастереоизомера 1 (пример 123) и 50 мг диастереоизомера 2 (пример 124)

- 117 024933

Пример	Хиральная ВЭЖХ К, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7а): В( [мин]	МС (ХИАД): т/ζ
Пример 123	8,21 (методика 23)	6,35	514
Пример 124	11,49 (методика 23)	6,33	514

Пример 125 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 116 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 55й (90 мг, 0,41 ммоль) вместо соединения примера 55а и смеси ЕЮЛс/н-гексан/МеОН состава 70:30:1 в качестве элюента для проведения флэшхроматографии с использованием δί; получают 140 мг (66%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К = 6,22 мин;

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос Аа1егв 600; колонка: О;исе1 СШга1раск ΙΑ, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 100 мг соединения примера 125, полученного так, как описано выше; получают: 39 мг диастереоизомера 1 (пример 126) и 45 мг диастереоизомера 2 (пример 127)

Пример 126: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 127: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
о ο'^>τ^χΡ АА /=Ν ο=δ=Ο °А 1 А	Αν О о_То я
Пример	Хиральная ВЭЖХ К., [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7а): К.( [мин]	МС (ХИАД): т/ζ
Пример 126	8,23 (методика 23)	6,43	514
Пример 127	13,65 (методика 23)	6,40	514

- 118 024933

Пример 128 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 116 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 55Ь (50 мг, 0,23 ммоль) вместо соединения примера 55а, соединения примера 4Ь (73,2 мг, 0,23 ммоль) вместо соединения примера 4а и смеси Е!ОАс/нгексан/МеΟΗ состава 70:30:1 в качестве элюента для проведения флэш-хроматографии с использованием δί; получают 90 мг (77%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, = 6,68 мин;

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \Уа1ег5 600; колонка: О;исе1 СЫга1раск АИ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 70 мг соединения примера 128, полученного так, как описано выше; получают: 28 мг диастереоизомера 1 (пример 129) и 24 мг диастереоизомера 2 (пример 130)

Пример 129: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 130: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
О . X Ϊ Р Р	о ο-χΧ
/> ΙΪΊ	/X 1И
а® и	δ® и
/М 0=5=0	>4 0=5=0
V ¹	¹

^р>\

Пример	Хиральная ВЭЖХ К₍ [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, [мин]	МС (ХИАД): т/ζ
Пример 129	8,20 (методика 12)	6,69	513
Пример 130	10,65 (методика 12)	6,69	513

Пример 131 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 116 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 55Ь (50 мг, 0,23 ммоль) вместо соединения примера

55а и смеси ΕΐΟЛс/н-гексан/МеΟΗ состава 70:30:1 в качестве элюента для проведения флэшхроматографии с использованием δί; получают 75 мг (64%) продукта.

- 119 024933

ВЭЖХ-МС (методика 2): К, = 1,14 мин;

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \ν;·ι^Γ5 600; колонка: О;исе1 СЫга1раск ТА, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 80:20; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 75 мг соединения примера 131, полученного так, как описано выше; получают: 32 мг диастереоизомера 1 (пример 132) и 30 мг диастереоизомера 2 (пример 133)

Пример 134 (смесь диастереоизомеров)

ДИПЭА (0,15 мл, 0,88 ммоль) при перемешивании добавляют к раствору соединения примера 55с (90 мг, 0,37 ммоль) и соединения примера 4а (140 мг, 0,45 ммоль) в ДМФ; через 10 мин добавляют ГАТУ (190 мг, 0,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют с помощью ЕЮАс, органический слой отделяют, промывают 5% водным раствором NаНСОз, сушат над Nа₂δО₄ и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси ЕЮΑс/н-гексан/ΜеОН состава 60:40:1 и получают искомое соединение (130 мг, 70%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, = 6,19 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 500 (М+Н)+.

Пример 135 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 134 с использованием в

- 120 024933 качестве исходного вещества соединения примера 4Ь (140 мг, 0,45 ммоль) вместо соединения примера 4а; получают 140 мг (76%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, = 6,17 мин;

Соединение примера 136 (диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна) и соединение примера 137 (диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна).

Смесь искомых соединений получают аналогично получению соединения примера 110 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 4а (81 мг, 0,26 ммоль) вместо соединения примера 4£ и соединения примера 25\у (60 мг, 0,24 ммоль); получают искомое соединение (45 мг, 37%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, = 6,63 мин;

Диастереоизомеры разделяют с помощью ВЭЖХ с использованием хиральной стационарной фазы.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос Аа1ег§ 600; колонка: О;исе1 СЫга1раск 1А, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 38 мг смеси диастереоизомеров, полученной так, как описано выше; получают: 17 мг диастереоизомера 1 (пример 136) и 18 мг диастереоизомера 2 (пример 137)

Пример 138 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 4т (121,0 мг, 0,42 ммоль) вместо соединения примера 4а, соединения примера 25к (80,0 мг, 0,31 ммоль) вместо соединения примера 25а и ДИПЭА (0,18 мл, 1,06 ммоль) вместо ТЭА; получают 118 мг (77%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 6): К_, = 10,15 мин;

МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ = 488 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос Аа1ег§ 600; колонка: О;исе1 СЫга1раск АО-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

- 121 024933

Подвергают разделению: 110 мг соединения примера 138, полученного так, как описано выше; получают: 53 мг диастереоизомера 1 (пример 139) и 54 мг диастереоизомера 2 (пример 140)

Пример 139: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 140: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
Р г 'θ К . ι ?~^> °-АС’р 0=3=0	Р г---θ Ά, ι К 0=3=0 1
Пример	Хиральная ВЭЖХ Κι [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, [мин]	МС (ХИАД): т/ζ
Пример 139	10,38 (методика 12)	5,97	488
Пример 140	13,32 (методика 12)	5,97	488

Пример 141 (рацемическая смесь)

трет-Бутоксид калия (44,2 мг, 0,39 ммоль) в атмосфере азота добавляют к раствору соединения примера 56а (150 мг, 0,36 ммоль) и 1-(3-трифторметил)пиразола (58,4 мг, 0,43 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл), затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем остаток подвергают распределению между ДХМ и 10% водным раствором лимонной кислоты, органический слой отделяют с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФ-флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси АЦН/вода 20-100% и получают искомый продукт (87 мг, 45%).

ВЭЖХ-МС (методика 7): К_, = 7,88 мин;

Пример 142 (отдельный энантиомер, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 25х (54 мг, 0,18 ммоль) вместо соединения примера 25а, соединения примера 4£ (65 мг, содержание 80%, 0,20 ммоль) вместо соединения примера 4а и смеси 10100% ΕΐΟΑс/циклогексан в качестве элюента для очистки; получают 60 мг (66%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, = 6,21 мин;

Соединение примера 143 (диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна) и соединение примера 144 (диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна).

- 122 024933

Смесь искомых соединений получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 4а (75,0 мг, 0,24 ммоль), соединения примера 25у (55,0 мг, 0,24 ммоль) вместо соединения примера 25а и ДИПЭА (0,21 мл, 1,20 ммоль) вместо ТЭА; получают 85 мг (содержание 88%, 64%) продукта.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \Уа1ег5 600; колонка: 0;йсе1 СЫга1раск АЭ-Н. 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 70:30; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 85 мг смеси диастереоизомеров, полученной так, как описано выше; получают: 28 мг диастереоизомера 1 (пример 143) и 34 мг диастереоизомера 2 (пример 144)

Пример 143: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 144: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
νν ° 'Ν 0=5=0 0	о о'^у^Р νν и ·τ·
Пример	Хиральная ВЭЖХ В, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7): К, [мин]	МС (ИЭР, в режиме положительн ых ионов): т/ζ
Пример 143	10,95 (методика 12)	6,52	486
Пример 144	13,35 (методика 12)	6,52	486

Пример 145 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 4Ь (75,0 мг, 0,24 ммоль) вместо соединения примера 4а, соединения примера 25у (55,0 мг, 0,24 ммоль) вместо соединения примера 25а и ДИПЭА (0,21 мл, 1,20 ммоль) вместо ТЭА; получают 68 мг (58%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7): В, = 6,58 мин;

Пример 146 (смесь диастереоизомеров)

ГАТУ (109 мг, 0,29 ммоль) и ДИПЭА (49 мкл, 0,29 ммоль) добавляют к раствору соединения примера 4Ь (90 мг, 0,29 ммоль) в 3 мл безводного ДМФ и реакционную смесь перемешивают в течение 30

- 123 024933 мин; добавляют соединение примера 55е (50 мг, 0,26 ммоль), растворенное в 3 мл безводного ДМФ, и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют ЕЮАс и воду, фазы разделяют, затем органический слой промывают 0,5 М раствором НС1, 10% водным раствором NаНСО₃, рассолом, сушат с использованием картриджа для разделения фаз и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием δί (элюент: 20-100% ЕЮАс/циклогексан) и получают искомое соединение (36,5 мг, 29%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К_, = 5,28 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 486 (М+Н)+.

Пример 147 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 146, с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 4а (90 мг, 0,29 ммоль) вместо соединения примера 4Ь; получают 41 мг продукта (32%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К_, = 5,28 мин;

Пример 148 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 146, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 4Ь (80 мг, 0,28 ммоль), соединения примера 55£ (83 мг, 0,28 ммоль) вместо соединения примера 55е, ДИПЭА (0,096 мл, 0,56 ммоль), ГАТУ (107 мг, 0,28 ммоль); получают 102 мг продукта (72%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К_, = 6,05 мин;

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \Уа1ег5 600; колонка: О;исе1 СШга1раск 1А, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 75 мг соединения примера 148, полученного так, как описано выше; получают: 33 мг диастереоизомера 1 (пример 149) и 35 мг диастереоизомера 2 (пример 150)

- 124 024933

Пример 149: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 150: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
АА _о ~п	О /'А уХ А °т° О, 1 ¹ У
Пример	Хиральная ВЭЖХ К., [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 6): к[ [мин]	МС (ИЭР, в режиме положительных ионов); т/ζ
Пример 149	20,50 (методика 22)	6,17	554
Пример 150	24,51 (методика 22	6,17	554

Пример 151 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 148 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 4а (80 мг, 0,28 ммоль) вместо соединения примера 4Ь; получают 100 мг продукта (71%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К_, = 6,03 мин;

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \Уа1ег5 600; колонка: Иаке1 С1йга1раск ΙΑ, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 75 мг соединения примера 151, полученного так, как описано выше; получают: 30 мг диастереоизомера 1 (пример 152) и 34 мг диастереоизомера 2 (пример 153)

- 125 024933

Пример	Хиральная ВЭЖХ К, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 6): К_г [мин]	МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ
Пример 152	19,00 (методика 22)	11,03	554
Пример 153	33,02 (методика 22)	11,03	554

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 4£ (58 мг, 0,22 ммоль) вместо соединения примера 4а, соединения примера 25ζ (63 мг, 0,21 ммоль) вместо соединения примера 25а и безводного АЦН (2 мл) вместо ДМФ. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФ-флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси 20-100% АЦН/вода, затем с помощью флэш-хроматографии с использованием δί и смеси 20-100% ЕЮАс/циклогексан в качестве элюента и получают 15 мг (14%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7а): Κ_ί = 6,50 мин;

Пример 155 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 4а (70 мг, 0,22 ммоль), соединения примера 25ζ (63 мг, 0,21 ммоль) вместо соединения примера 25а и безводного АЦН (2 мл) вместо ДМФ. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФ-флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси 20100% АЦН/вода, затем с помощью флэш-хроматографии с использованием δί и смеси 20-100% ЕЮАс/циклогексан в качестве элюента и получают 30 мг (25%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 6): Κ_ί = 11,91 мин;

Пример 156 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 4Ь (70 мг, 0,22 ммоль) вместо соединения примера 4а, соединения примера 25ζ (63 мг, 0,21 ммоль) вместо соединения примера 25а и безводного АЦН (2 мл) вместо ДМФ. Неочищенное вещество очищают с помощью ОФ-флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси 20-100% АЦН/вода, затем с помощью флэш-хроматографии с использованием δί и смеси 20-100% ЕЮАс/циклогексан в качестве элюента и получают 26 мг (22%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7а): Κ_ί = 6,67 мин;

- 126 024933

Пример 157 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают аналогично получению соединения примера 20 с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 4а (110 мг, 0,з5 ммоль), соединения примера 55д (79 мг, 0,29 ммоль) вместо соединения примера 25а, ДИПЭА (15з мкл, 0,88 ммоль) вместо ТЭА и с проведением очистки с помощью ОФ-флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси 20-100% АЦН/вода; получают 115 мг (74%) продукта.

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, = 7,07 мин;

МС (ХИАД, в режиме положительных ионов): т/ζ = 528 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \Уа1ег5 600; колонка: Эа1се1 СЫга1раск АЭ-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 75:25; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 2з0 нм.

Подвергают разделению: 110 мг соединения примера 157, полученного так, как описано выше; получают: 50 мг диастереоизомера 1 (пример 158) и 5з мг диастереоизомера 2 (пример 159)

Пример 158: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 159: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
'х.	О оЛ/ ЛТ			V
	Т 0—5=0 1		\	0=5=0
Пример	Хиральная ВЭЖХ К, [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7): К₍ [мин]	МС (ИЭР, в режиме положительных ионов): т/ζ
Пример 158	7,43 (методика 11)	7,89	528
Пример 159	7,46 (методика 11)	7,86	528

Пример 160 (смесь диастереоизомеров)

Искомое соединение получают так, как описано в примере 20, с использованием в качестве исходных веществ соединения примера 25ζа (22 мг, 0,08 ммоль) вместо соединения примера 25а и соединения примера 4Ь (25,6 мг, 0,08 ммоль) вместо соединения примера 4а; получают 4,5 мг (10%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К, = 6,88 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 527 (М+Н)+.

- 127 024933

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \ν;·ι^Γ5 600; колонка: Иа1се1 СЫга1раск АО-Н, 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 85:15; скорость потока: 15 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 210 нм.

Подвергают разделению: 60 мг соединения примера 160, полученного так, как описано выше; получают: 19 мг диастереоизомера 1 (пример 161)и 17 мг диастереоизомера 2 (пример 162)

Пример 161: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна	Пример 162: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна
Н	πΥι	Н	⁰ нЛгТ
			Ϋ V
	θ—θ—θ		0—5—0
	¹		¹
Р—		р-у
Р	Ρ	Р	Р

Пример	Хиральная ВЭЖХ [мин]	ВЭЖХ-МС (методика 7а): К., [мин]	МС (ХИАД): т/ζ
Пример 161	19,58 (методика 20)	6,82	527
Пример 162	24,15 (методика 20)	6,82	527

Пример 163 (смесь диастереоизомеров)

ГАТУ (100 мг, 0,26 ммоль) и ДИПЭА (120 мкл, 0,69 ммоль) добавляют к раствору соединения примера 4а (80 мг, 0,26 ммоль) в 3 мл безводного АЦН и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин; добавляют соединение примера 25ζа (62 мг, 0,23 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой основного оксида алюминия, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью флэш-хроматографии с использованием δί (элюент: 0100% ЕЮАс/циклогексан), затем с помощью ОФ-флэш-хроматографии (элюент: 20-100 АЦН/вода) и получают искомое соединение (63,8 мг, 53%).

ВЭЖХ-МС (методика 7а): К_, = 6,80 мин;

МС (ХИАД): т/ζ = 527 (М+Н)+.

Методика разделения.

Тип прибора для ВЭЖХ: насос \νη^Γ5 600; колонка: Иаюе1 СЫга1раск 5,0 мкм, 250 ммх20 мм; методика: элюент: гексан/ИПС 85:15; скорость потока: 12 мл/мин, температура: 25°С; УФдетектирование: 230 нм.

Подвергают разделению: 54 мг соединения примера 163, полученного так, как описано выше; получают: 24 мг диастереоизомера 1 (пример 164) и 26 мг диастереоизомера 2 (пример 165)

- 128 024933

Пример 165: Диастереоизомер 2, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна

Пример 164: Диастереоизомер 1, абсолютная стереохимическая конфигурация в концевом положении мостика неизвестна

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I) или его соль в которой К¹ обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей О, N или 8, где указанный гетероарил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С;-С₂-алкил-, С;-С₂-алкил-О-, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, циклопропил-, циклобутил-, циклопропил-О- и циклобутил-О-, и в случае если заместитель присоединен к кольцевому атому азота, то указанный заместитель выбран из группы, включающей С₁С₂-алкил- и С;-С₂-алкил-СО-, и где каждый из указанных заместителей С;-С₂-алкил-, С;-С₂-алкил-О-, С;-С₂-алкил-СО-, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, циклопропил-, циклобутил, циклопропил-О- или циклобутил-Оможет содержать один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР2, -СН2Р и -ϋΝ;

К² выбран из группы, включающей водород, метил, этил, метоксигруппу, этоксигруппу, -ΟΝ и циклопропил-, где каждая из указанных групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -ΟΝ;

К³ выбран из группы, включающей С1-С₆-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранил-О-, где указанные С1-С₆-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранилО- необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -ΟΝ, С1-С₄-алкил- и С1-С₆-алкил-О-;

К⁴ обозначает водород; или

К³ и К⁴ вместе с кольцевыми атомами фенильной группы, к которым они присоединены, могут образовать 4-, 5- или 6-членную моноциклическую частично насыщенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода, где 1 кольцевой атом кислорода присоединен непосредственно к кольцевому атому углерода указанной фенильной группы, к которой присоединен К³ в общей формуле (I);

где указанная гетероциклоалкильная группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -ΟΝ, С;-С₃-алкил-, циклопропил-, С₁-С₃-алкил-О- и циклопропил-О-;

К⁵ обозначает водород;

К⁶ выбран из группы, включающей водород, С1-С₄-алкил-8О₂-, С₃-С₆-циклоалкил-8О₂- и -ΟΝ;

К⁷ обозначает водород.
2. Соединение по п.1, в котором

К¹ обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, выбранный из группы, включающей

- 129 024933 оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил и пиримидинил, где указанный гетероарил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С₁-С₂-алкил-, С₁-С₂-алкил-О-, циклопропил- и циклопропил-О-, и в случае если он является заместителем кольцевого атома азота, то указанный заместитель выбран из группы, включающей С1-С2-алкил- и С1-С2-алкил-СО-, и где каждый из указанных заместителей С1-С2-алкил-, С1-С2-алкил-О-, С1-С2-алкил-СО-, циклопропил- или циклопропил-О- может содержать один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -0Ν;

К² выбран из группы, включающей водород, метил, этил, метоксигруппу, этоксигруппу, -0Ν и циклопропил-, где каждая из указанных групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -0Ν;

К³ выбран из группы, включающей С1-С₆-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранил-О-, где указанные С1-С₆-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранилО- необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -ΟΝ, С1-С₄-алкил- и С1-С₆-алкил-О-;

К⁴ обозначает водород; или

К³ и К⁴ вместе с кольцевыми атомами фенильной группы, к которым они присоединены, могут образовать оксетановую, тетрагидрофурановую, тетрагидропирановую или диоксолановую группу, где 1 кольцевой атом кислорода присоединен непосредственно к кольцевому атому углерода указанной фенильной группы, к которой присоединен К³ в общей формуле (I);

где указанная оксетановая, тетрагидрофурановая, тетрагидропирановая или диоксолановая группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -ΟΝ, Ц-Сз-алкил-, циклопропил-, Ц-Сз-алкил-О и циклопропил-О-;

К⁵ обозначает водород;

К⁶ выбран из группы, включающей водород, С1-С₄-алкил-8О₂-, С₃-С₆-циклоалкил-8О₂- и -ΟΝ;

К⁷ обозначает водород.
3. Соединение по п.1, в котором

К¹ обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, выбранный из группы, включающей оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил и пиримидинил, где указанный гетероарил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С₂-алкил-, С1-С₂-алкил-О-, циклопропил-, циклопропил-О-, и в случае если он является заместителем кольцевого атома азота, то он выбран из группы, включающей С1-С2алкил- и С1-С2-алкил-СО-, и где каждый из указанных заместителей С1-С₂-алкил-, С1-С₂-алкил-О-, С1-С₂-алкил-СО-, циклопропил- или циклопропил-О- может содержать один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -ΟΝ;

К² обозначает водород или метил;

К³ выбран из группы, включающей С1-С₆-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранил-О-, где указанные С1-С₆-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранилО- необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -ΟΝ, С1-С₄-алкил- и С1-С₆-алкил-О-;

К⁴ обозначает водород; или

К³ и К⁴ вместе с кольцевыми атомами фенильной группы, к которым они присоединены, могут образовать оксетановую, тетрагидрофурановую, тетрагидропирановую или диоксолановую группу, где 1 кольцевой атом кислорода присоединен непосредственно к кольцевому атому углерода указанной фенильной группы, к которой присоединен К³ в общей формуле (I);

где указанная оксетановая, тетрагидрофурановая, тетрагидропирановая или диоксолановая группа необязательно может содержать 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р, -ΟΝ, С1-С₃-алкил-, циклопропил-, С1-С₃-алкил-О- и циклопропил-О-;

К⁵ обозначает водород;

К⁶ выбран из группы, включающей С1-С₄-алкил-8О₂- и -ΟΝ;

К⁷ обозначает водород.
4. Соединение по п.1, в котором

К¹ обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, выбранный из группы, включающей оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил и пиримидинил, где указанный гетероарил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С₂-алкил-, С1-С₂-алкил-О-, циклопропил-, циклопропил-О-, и в случае если заместитель присоединен к кольцевому атому азота, то указанный заместитель выбран из группы, включающей С1-С₂-алкил- и С1-С₂-алкил-СО-, и где каждый из указанных заместителей С1-С₂-алкил-, С1-С₂-алкил-О-, С1-С₂-алкил-СО-, циклопропил- или циклопропил-О- может содержать один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -ΟΝ;

- 130 024933

К² обозначает водород или метил;

К³ выбран из группы, включающей С1-С₃-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранил-О-, где указанные С1-С₃-алкил-О-, оксетанил-О-, тетрагидрофуранил-О-, тетрагидропиранилО- необязательно могут содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор и -СР₃;

К⁴ обозначает водород;

К⁵ обозначает водород;

К⁶ выбран из группы, включающей С1-С₄-алкил-8О₂- и -СЫ;

К⁷ обозначает водород.
5. Соединение по п.1, в котором

К¹ обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, выбранный из группы, включающей оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил и пиримидинил, где указанный гетероарил необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей С1-С2-алкил-, С1-С2-алкил-О-, циклопропил-, циклопропил-О-, и в случае если заместитель присоединен к кольцевому атому азота, то указанный заместитель выбран из группы, включающей С1-С₂-алкил- и С1-С₂-алкил-СО-, и где каждый из указанных заместителей С1-С₂-алкил-, С1-С₂-алкил-О-, С1-С₂-алкил-СО-, циклопропил- или циклопропил-О- может содержать один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -СЫ;

К² обозначает водород;

К³ выбран из группы, включающей К-1,1,1-трифтор-2-этоксигруппу и 8-1,1,1-трифтор-2этоксигруппу;

К⁴ обозначает водород;

К⁵ обозначает водород;

К⁶ выбран из группы, включающей С1-С₄-алкил-8О₂- и -СЫ;

К⁷ обозначает водород.
6. Соединение по п.1 формулы

- 131 024933

- 132

- 133 024933

- 134 024933

- 135 024933 где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Кконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и δконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и δконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Кконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

причем в каждом таком стереоизомере хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, всегда находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.
7. Соединение по любому из пп.1-4 или 5, в котором абсолютной конфигурацией К¹ является Кконфигурация.
8. Соединение по любому из пп.1-4 или 5, в котором абсолютной конфигурацией К¹ является δконфигурация.
9. Соединение по любому из пп.1-7 или 8, где соединение находится в форме соли.
10. Соединение по любому из пп.1-8 или 9, где соединение находится в форме сольвата.
11. Применение соединения по любому из пп.1-10 в лекарственном средстве или в качестве лекарственного средства, где лекарственное средство предназначено для терапевтического или профилактического способа:

(a) для лечения заболевания ЦНС (центральной нервной системы), лечение которого возможно путем ингибирования С1уТ 1;

(b) для лечения заболевания, лечение которого возможно путем ингибирования С1уТ1;

(c) для лечения, улучшения протекания или предупреждения патологического состояния, выбранного из группы, включающей позитивные и негативные симптомы шизофрении, психозы и нарушения познавательной способности, связанные с шизофренией, амнестическое слабое нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, продромальная болезнь Альцгеймера и психические нарушения;

(4) для лечения болезни Альцгеймера, нарушения познавательной способности, связанного с болезнью Альцгеймера, продромальной болезни Альцгеймера или амнестического слабого нарушения познавательной способности;

(е) для лечения шизофрении или нарушения познавательной способности, связанного с шизофренией;

(1) для лечения психозов.

- 136 024933
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10.
13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства, определенного в п.11.
14. Применение комбинации соединения по любому из пп.1-10 с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, такими как донепезил, ривастигмин, такрин или галантамин.
15. Соединение общих формул (II), (III), (IV), (V) или (VI):

где в каждой из этих независимых формул К¹, К⁴, К⁵, К⁶ и К⁷ обладают такими значениями, как указано в любом из пп.1-8;

К² в общих формулах (4)-(ν) выбран из группы, состоящей из метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, -СЫ и циклопропила;

К² в общей формуле (VI) выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, метоксигруппы, этоксигруппы, -СЫ и циклопропила, где каждая из указанных групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р и -СЫ;

К⁸ обозначает С1-С₄-алкил-О-;

РС выбран из группы, состоящей из трет-бутоксикарбонила-, 9-флуоренилметоксикарбонила-, бензила-, 2,4-диметоксибензила-.
16. Способ лечения у пациента заболевания или патологического состояния, определенного в п.11, включающий введение указанному пациенту соединения по одному или большему количеству пп.1-10 в терапевтически активном количестве.
17. Соединение по п.1 формулы где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Кконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и δконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и δконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Кконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

причем в каждом таком стереоизомере хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, всегда находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.
18. Соединение по п.1 формулы

- 137 024933 с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
19. Соединение по п.1 формулы р

с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
20. Соединение по п.1 формулы с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
21. Соединение по п. 1 формулы с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
22. Соединение по п.1 формулы

- 138 024933

обозначенного цифрой 1, и К- обозначенного цифрой 1, и δ- обозначенного цифрой 1, и δ- обозначенного цифрой 1, и К-

где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего: стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с δ-конфигурацией хирального атома углерода, конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с δ-конфигурацией хирального атома углерода, конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

причем в каждом таком стереоизомере хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, всегда находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1; или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.
23. Соединение по п.1 формулы с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
24. Соединение по п.1 формулы с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
25. Соединение по п.1 формулы с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относи- 139 024933 тельно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
26. Соединение по п.1 формулы с 8-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
27. Соединение по п.1 формулы где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

стереоизомер с В-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Вконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с 8-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и 8конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с В-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и 8конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с 8-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Вконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

причем в каждом таком стереоизомере хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, всегда находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.
28. Соединение по п.1 формулы с В-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
29. Соединение по п.1 формулы с 8-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

- 140 024933 причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
30. Соединение по п.1 формулы с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
31. Соединение по п. 1 формулы с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
32. Соединение по п.1 формулы где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Кконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и δконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и δконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Кконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

причем в каждом таком стереоизомере хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, всегда находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.
33. Соединение по п.1 формулы

- 141 024933 с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
34. Соединение по п.1 формулы

Р Р с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
35. Соединение по п.1 формулы с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.

с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
37. Соединение по п.1 формулы

- 142 024933 где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Кконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с 8-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и 8конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и 8конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с 8-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Кконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

причем в каждом таком стереоизомере хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, всегда находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.
38. Соединение по п.1 формулы

Р с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
39. Соединение по п.1 формулы

Р с 8-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
40. Соединение по п.1 формулы с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
41. Соединение по п.1 формулы

- 143 024933 с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
42. Соединение по п.1 формулы где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующего:

стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Кконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и δконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и δконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

стереоизомер с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1, и Кконфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 3;

причем в каждом таком стереоизомере хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, всегда находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

или смесь двух или более вышеуказанных стереоизомеров.
43. Соединение по п.1 формулы с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
44. Соединение по п.1 формулы с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
45. Соединение по п.1 формулы

- 144 024933 с К-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.
46. Соединение по п.1 формулы с δ-конфигурацией хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1;

причем хиральный атом углерода, обозначенный цифрой 2, находится в син-конфигурации относительно хирального атома углерода, обозначенного цифрой 1.