KR20070113225A - 히스타민 ｈ３ 수용체에 대해 친화성을 갖는 융합된 티아졸유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약리 활성을 갖는 신규 융합된 티아졸 유도체, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물 및 신경 및 정신 장애의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

히스타민 H3 수용체, 티아졸 유도체, 신경 장애, 정신 장애

Description

히스타민 Ｈ３ 수용체에 대해 친화성을 갖는 융합된 티아졸 유도체{FUSED THIAZOLE DERIVATIVES HAVING AFFINITY FOR THE HISTAMINE H3 RECEPTOR}

본 발명은 약리 활성을 갖는 신규한 티아졸 유도체, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물 및 신경 및 정신 장애의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

히스타민 H3 수용체는 주로 포유동물의 중추신경계 (CNS)에서 발현되며, 몇몇 교감신경을 제외하고는 말초 조직에서 최소로 발현된다 (문헌 [Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183]). 선택적인 효능제 또는 히스타민에 의한 H3 수용체의 활성화는 히스타민 작동성 및 콜린 작동성 뉴런을 비롯하여 상이한 여러 신경 집단으로부터의 신경전달물질 방출을 억제한다 (문헌 [Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137]). 또한, 시험관내 및 생체내 연구는 H3 길항제가 인지능력과 관련된 뇌 영역, 예컨대 대뇌 피질 및 해마에서의 신경전달물질 방출을 용이하게 할 수 있다는 것을 보여준다 (문헌 [Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp 255-267, Elsevier Science B.V.]). 또한, 다수의 문헌에 따른 보고는 5 가지 선택적인 과제, 객관적인 인식, 고가 플러스형 미로(elevated plus maze), 새로운 과 제 습득 및 수동적 회피를 포함하여, 설치류 모델에서의 H3 길항제 (예를 들면, 티오퍼아미드, 클로벤프로피트, 시프록시판 및 GT-2331)의 인지능력 향상 특성을 입증하고 있다 (문헌 [Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155]). 이들 데이타는 신규한 H3 길항제 및/또는 역(inverse) 효능제, 예컨대 최근 발견된 일련의 화합물이 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 관련 신경변성 장애에서의 인지능력 손상의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.

WO2005/009387 (X-셉터 테라퓨틱스사; X-ceptor Therapeutics Inc.)은 고지혈증을 비롯한 다수의 장애의 치료에 유용한 것으로 청구된, 파르네소이드 X 수용체의 조절물질로 개시된 일련의 아제핀 유도체를 개시하고 있다. US 5607944 (카를 토마 게엠베하 (Karl Thomae GmbH)로 양도됨)는 비시클릭 헤테로시클릭 화합물 및 응집 억제에 있어서의 이들의 용도에 대해 기재하고 있다. JP 10017569 (야마노우치 파마슈티칼사; Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.)는 5HT3 효능제인 일련의 2-페닐-치환된 티아졸 유도체를 기재하고 있다. 이들 화합물은 GI관 운동 장애의 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다. WO 96/04271 (카를 토마 게엠베하)은 일련의 축합된 아제핀 유도체 및 정맥 및 동맥 혈전증을 비롯한 다수의 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도에 대해 기재하고 있다.

제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 용매화물을 제공한다.

상기 식에서,

R¹은 -C_{2 -6} 알킬, -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬 또는 -C_{3 -7} 시클로알킬을 나타내고, 여기서 시클로알킬기는 C_{1 -3} 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;

X는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;

R²는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, =O, -NR⁸R⁹, -Y-H, -Y-C_{1 -6} 알킬, -Y-C_{3 -8} 시클로알킬, -Y-C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, -Y-아릴, -Y-헤테로시클릴, -Y-헤테로아릴, -Y-C_{1 -6} 알킬-아릴, -C_{1 -6} 알킬-Y-H, -C_{1 -6} 알킬-Y-C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Y-C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-Y-C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-Y-아릴, -C_1-6 알킬-Y-헤테로시클릴 및 -C_{1 -6} 알킬-Y-헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R⁸ 및 R⁹는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

Y는 결합, C_{1 -6} 알킬, CO, CO₂, CONR³, NR³CO, O, S, SO, SO₂, -SO₂-O-, SO₂NR³, NR³SO₂, OCONR³, NR³CO₂ 또는 NR³CONR⁴ (여기서, R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, -C_1-6 알킬, -C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, -아릴, -헤테로시클릴 또는 -헤테로아릴을 나타냄)를 나타내고;

여기서, 상기 X의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 또는 할로C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

상기 R²의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, 시아노, 니트로, =O, 또는 -R⁵, -OR⁵, -OC_{1 -6} 알킬-R⁶, -C_{1 -6} 알킬-OR⁶, -CO₂R⁵, -COR⁵, COR⁵R⁶, -C_{1 -6} 알킬-COR⁵, -SHR⁵, -SO₂R⁵, -SOR⁵, -OSO₂R⁵, -C_{1 -6} 알킬-SO₂R⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵SO₂R⁶, -C_{1 -6} 알킬-SO₂NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵R⁶, -C_{3 -8} 시클로알킬-NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -NR⁵COR⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵COR⁶, -C_{1 -6} 알킬-CONR⁵R⁶, -NR⁵SO₂R⁶, -OCONR⁵R⁶, -NR⁵CO₂R⁶, -NR⁷CONR⁵R⁶ 또는 -SO₂NR⁵R⁶ 기 (여기서, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -NR⁵R⁶이 질소 함유 헤테로시클릴기를 나타낼 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단 R¹이 -C_{2 -6} 알킬 또는 -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬을 나타내는 경우에 R²의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 -CO₂R⁵로 치환될 수 없고;

R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 또는 할로C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,

단, X, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷의 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환되는 기가 방향족인 경우에 =O에 의해서만 치환될 수 있다.

또다른 측면에서, X의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 5-원 또는 6-원 고리, 특히 6-원 고리를 포함한다.

추가의 측면에서, R²는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, =O, -Y-H, -Y-C_1-6 알킬, -Y-C_{3 -8} 시클로알킬, -Y-C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, -Y-아릴, -Y-헤테로시클릴, -Y-헤테로아릴, -Y-C_{1 -6} 알킬-아릴, -C_{1 -6} 알킬-Y-H, -C_{1 -6} 알킬-Y-C_{1 -6} 알킬, -C_1-6 알킬-Y-C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-Y-C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-Y-아릴, -C_{1 -6} 알킬-Y-헤테로시클릴 및 -C_{1 -6} 알킬-Y-헤테로아릴을 나타낸다.

추가의 측면에서, R²의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, 시아노, 니트로, =O, 또는 -R⁵, -OR⁵, -OC_{1 -6} 알킬-R⁶, -C_{1 -6} 알킬-OR⁶, -COR⁵, COR⁵R⁶, -C_{1 -6} 알킬-COR⁵, -SHR⁵, -SO₂R⁵, -SOR⁵, -OSO₂R⁵, -C_{1 -6} 알킬-SO₂R⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵SO₂R⁶, -C_{1 -6} 알킬-SO₂NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵R⁶, -C_{3 -8} 시클로알킬-NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -NR⁵COR⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵COR⁶, -C_{1 -6} 알킬-CONR⁵R⁶, -NR⁵SO₂R⁶, -OCONR⁵R⁶, -NR⁵CO₂R⁶, -NR⁷CONR⁵R⁶ 또는 -SO₂NR⁵R⁶ 기 (여기서, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -NR⁵R⁶이 질소 함유 헤테로시클릴기를 나타낼 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R¹이 -C_{2 -6} 알킬을 나타내고 X가 페닐을 나타내는 추가의 측면에서는, R²는 할로겐, -Y-H 또는 -Y-C_{1 -6} 알킬 (여기서, Y는 결합, O 또는 S를 나타냄)이 아니다.

한 측면에서, 본 발명은

R¹이 -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬 또는 -C_{3 -7} 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 기는 C_{1 -3} 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고;

X가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;

R²가 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, =O, -Y-H, -Y-C_{1 -6} 알킬, -Y-C_3-8 시클로알킬, -Y-C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, -Y-아릴, -Y-헤테로시클릴, -Y-헤테로아릴, -Y-C_{1 -6} 알킬-아릴, -C_{1 -6} 알킬-Y-H, -C_{1 -6} 알킬-Y-C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Y-C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-Y-C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-Y-아릴, -C_{1 -6} 알킬-Y-헤테로시클릴, -C_{1 -6} 알킬-Y-헤테로아릴을 나타내고;

Y가 결합, C_{1 -6} 알킬, CO, CO₂, CONR³, NR³CO, O, SH, SO, SO₂, -SO₂-O-, SO₂N R³, NR³SO₂, OCONR³, NR³CO₂ 또는 NR³CONR⁴ (여기서, R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, -C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, -아릴, -헤테로시클릴 또는 -헤테로아릴을 나타냄)를 나타내고;

여기서, 상기 X의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 또는 할로C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

상기 R²의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로 겐, 히드록시, 시아노, 니트로, =O, 또는 -R⁵, -OR⁵, -OC_{1 -6} 알킬-R⁶, -C_{1 -6} 알킬-OR⁶, -CO₂R⁵, -COR⁵, COR⁵R⁶, -C_{1 -6} 알킬-COR⁵, -SHR⁵, -SO₂R⁵, -SOR⁵, -OSO₂R⁵, -C_{1 -6} 알킬-SO₂R⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵SO₂R⁶, -C_{1 -6} 알킬-SO₂NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵R⁶, -C_{3 -8} 시클로알킬-NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -NR⁵COR⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵COR⁶, -C_{1 -6} 알킬-CONR⁵R⁶, -NR⁵SO₂R⁶, -OCONR⁵R⁶, -NR⁵CO₂R⁶, -NR⁷CONR⁵R⁶ 또는 -SO₂NR⁵R⁶ 기 (여기서, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -NR⁵R⁶이 질소 함유 헤테로시클릴기를 나타낼 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 또는 할로C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

상기 측면의 보다 구체적인 실시양태에서, R¹은 -C_{3 -7} 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬기는 C_{1 -3} 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 나타낸다. 가장 구체적으로, R¹은 치환되지 않은 -C_{3 -7} 시클로알킬을 나타낸다.

기 또는 기의 일부로 본원에 사용된 용어 "C_{x -y} 알킬"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 나타낸다. C_{1 -6} 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "C_{x -y} 알콕시"는 -O-C_{x -y} 알킬기 (여기서, C_{x -y} 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. C_{1 -6} 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "C_{x -y} 시클로알킬"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. C_{3 -8} 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "할로 C_{x -y} 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C_{x -y} 알킬기를 나타낸다. 할로C_{1 -6} 알킬기의 예로는 플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족 고리인 C_{6 -12} 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프탈레닐 등이 있다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5-원 내지 6-원 모노시클릭 방향족 고리 또는 융합된 8-원 내지 10-원 비시클릭 방향족 고리 (여기서, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유함)를 나타낸다. 이러한 모노시클릭 방향족 고리의 예로는 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 트리아지닐, 테트라지닐 등이 있다. 이러한 융합된 방향족 고리의 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등이 있다.

용어 "헤테로시클릴"은 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있는 4-원 내지 7-원 모노시클릭 고리, 또는 가교되거나 융합된 8-원 내지 12-원 비시클릭 고리 (여기서, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유함)를 나타낸다. 이러한 모노시클릭 고리의 예로는 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 옥사티올라닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 디아제파닐, 아제파닐 등이 있다. 이러한 비시클릭 고리의 예로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤족사지닐, 벤조피라닐, 퀴누클리디닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등이 있다.

용어 "질소 함유 헤테로시클릴"은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 나타낸다.

한 실시양태에서, R¹은

C_{1 -3} 알킬에 의해 임의로 치환된 -C_{3 -7} 시클로알킬 (예를 들면, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실);

-C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬 (예를 들면, -CH₂-시클로프로필 또는 -CH₂-시클로헥실) (여기서, 시클로알킬기는 C_{1 -3} 알킬에 의해 임의로 치환됨); 또는

-C_{2 -6} 알킬 (예를 들면, 에틸, 메틸프로필 또는 메틸에틸)

을 나타낸다.

보다 구체적인 실시양태에서, R¹은

C_{1 -3} 알킬에 의해 임의로 치환된 -C_{3 -7} 시클로알킬 (예를 들면, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실); 또는

-C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬 (예를 들면, -CH₂-시클로프로필 또는 -CH₂-시클로헥실) (여기서, 시클로알킬기는 C_{1 -3} 알킬에 의해 임의로 치환됨);

을 나타낸다.

보다 더 구체적인 측면에서, R¹은 하나 이상의 C_{1 -3} 알킬기에 의해 임의로 치환된 -C_{3 -7} 시클로알킬 (예를 들면, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 특히 치환되지 않은 -C_{3 -7} 시클로알킬 (예를 들면, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)을 나타낸다.

가장 구체적으로, R¹은 치환되지 않은 시클로부틸을 나타낸다.

또다른 실시양태에서, X는

아릴 (예를 들면, 페닐);

헤테로아릴 (예를 들면, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐); 또는

헤테로시클릴 (예를 들면, 피페리디닐, 피롤리디닐, (1H)-피리미디닐 또는 벤족사지닐)

을 나타낸다.

보다 구체적으로, X는

아릴 (예를 들면, 페닐);

헤테로아릴 (예를 들면, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-5-일 또는 피라진-2-일); 또는

헤테로시클릴 (예를 들면, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-3-일 또는 1,4-벤족사진-7-일)

을 나타낸다.

보다 더 구체적으로, X는 아릴 (예를 들면, 페닐) 또는 헤테로시클릴 (예를 들면, 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-3-일)을 나타낸다.

가장 구체적으로, X는 헤테로시클릴 (예를 들면, 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-3-일), 특히 피페리딘-4-일을 나타낸다.

한 실시양태에서, X는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 또는 할로C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

보다 구체적으로, X는 치환되지 않는다.

X가 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-3-일을 나타내는 특정 실시양태에서, 이는 질소 원자를 통해 R²에 연결된다.

추가의 실시양태에서, R²는 수소, 할로겐, 시아노, =O, -Y-H, -Y-C_{1 -6} 알킬, Y-아릴, -Y-헤테로시클릴, -Y-헤테로아릴 또는 -NR⁸R⁹ (여기서, R⁸ 및 R⁹는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)를 나타낸다.

상기 실시양태의 한 실시양태에서, Y는 결합, O, CO, CO₂ 또는 CONR³ (여기서, R³은 수소를 나타냄)이다. 보다 구체적으로, Y는 결합 또는 CO이다.

한 측면에서, R²의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, 시아노, =O, R⁵, COR⁵, CO₂R⁵ 및 -CONR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, -C_{1 -6} 알킬 또는 헤테로시클릴 (예를 들면, 이미다졸리딘-1-일)을 나타내며, R⁵ 및 R⁶은 임의로 할로겐 또는 -C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 보다 구체적으로, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 또는 -C_{1 -6} 알킬 (여기서, R⁵ 및 R⁶은 임의로 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 추가로 치환될 수 있음)을 나타낸다.

보다 더 구체적으로, R²의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는

할로겐 (예를 들면, 브로모 또는 클로로);

시아노;

=O;

-R⁵, 예컨대 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, Me) 또는 할로C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, -CF₃);

-CO₂R⁵ (예를 들면, -CO₂H),

-CONR⁵R⁶ (예를 들면, -CONH₂, -CON(H)(Me), -CON(Me)(Me))

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

가장 구체적으로, R²의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는

시아노;

=O;

-R⁵, 예컨대 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, Me) 또는 할로C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, -CF₃); 또는

-CONR⁵R⁶ (예를 들면, -CONH₂ 또는 -CON(Me)(Me))

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

보다 구체적인 실시양태에서, R²는

-수소;

-할로겐 (예를 들면, Br);

시아노;

=O;

-Y-H (예를 들면, -CO₂H 또는 -CONH₂);

하나 이상의 할로겐 (예를 들면, 불소) 원자로 임의로 치환된 -Y-C_{1 -6} 알킬 (즉, -CF₃) (예를 들면, 메틸, -O-메틸, -CO₂-메틸, -CO₂-t-부틸, -CONH-메틸, -CONH-에틸 또는 -CONH-(1-메틸에틸));

하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸), 시아노 또는 할로겐 (예를 들면, 클로로) 기로 임의로 치환된 -Y-아릴 (예를 들면, 페닐, -CO-페닐 또는 -CONH-페닐);

C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 로 치환된 -Y-헤테로시클릴 (예를 들면, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, -CO-피롤리디닐, -CO-이소티아졸리디닐 또는 -CO-모르폴리닐);

시아노, C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, Me), 할로C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, -CF₃), -COR⁵ (예를 들면, -CO-이미다졸리디닐), -CO₂R⁵ (예를 들면, -CO₂H) 또는 -CONR⁵R⁶ (예를 들면, -CONH₂ 및 -CON(Me)(Me))로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -Y-헤테로아릴 (예를 들면, -티아디아졸릴, -피리디닐, 옥사디아졸릴, -CO-티아디아졸릴, -CO-피리디닐, -CO-피라지닐, -CO-이속사졸릴, -CO-피라졸릴, -CO-피리미디닐, -CO-피리다지닐, -CO-이미다졸릴 또는 -CO-피롤릴); 또는

-NR⁸R⁹ (여기서, R⁸ 및 R⁹는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)

를 나타낸다.

보다 더 구체적으로, R²는

C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 및 =O (1-피롤리딘-2-온 또는 1-이미다졸리딘-2-온)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -Y-헤테로시클릴 (예를 들면, 피롤리딘-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, -CO-피롤리딘-1-일, -CO-이소티아졸리딘-2-일 또는 -CO-모르폴린-4-일 ); 또는

시아노, C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, Me), 할로C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, -CF₃), -COR⁵ (예를 들면, -CO-이미다졸리디닐), -CO₂R⁵ (예를 들면, -CO₂H) 또는 -CONR⁵R⁶ (예를 들면, -CONH₂ 및 -CON(Me)(Me))으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 -Y-헤테로아릴 (예를 들면, 1,2,3-티아디아졸-4-일, -피리딘-3-일, -피리딘-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, -CO-1,2,3-티아디아졸-4-일, -CO-피리딘-3-일, -CO-피리딘-2-일, -CO-피리딘-4-일, -CO-피라진-2-일, -CO-이속사졸-3-일, -CO-이속사졸-5-일, -CO-피라졸-3-일, -CO-피리미딘-4-일, -CO-피리미딘-5-일, -CO-피리다진-3-일, -CO-이미다졸-5-일, -CO-이미다졸-4-일 또는 -CO-피롤-2-일)

을 나타낸다.

R²가 1,2,3-티아디아졸-4-일 또는 -CO-1,2,3-티아디아졸-4-일을 나타내는 특정 실시양태에서, 헤테로아릴기는 치환되지 않는다.

R²가 -피리딘-3-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 할로C_1-6 알킬 (예를 들면, -CF₃), -C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸), -COR⁵ (예를 들면, -CO-이미다졸리디닐), -CO₂R⁵ (예를 들면, -CO₂H), -CONR⁵R⁶ (예를 들면, -CONH₂, -CONH(Me) 및 -CON(Me)(Me)) 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -피리딘-2-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 1,2,4-옥사디아졸-5-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-피리딘-3-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 할로 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, -CF₃), C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-피리딘-2-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-피리딘-4-일을 나타내는 한 실시양태에서, 헤테로아릴기는 치환되지 않는다.

R²가 -CO-피라진-2-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-이속사졸-3-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에 서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-이속사졸-5-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-피라졸-3-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-피리미딘-4-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-피리미딘-5-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-피리다진-3-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-이미다졸-5-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-이미다졸-4-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

R²가 -CO-피롤-2-일을 나타내는 한 실시양태에서, 이는 헤테로아릴 상에서 하나 이상의 C_{1 -6} 알킬 (예를 들면, 메틸) 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은

R¹이 -C_{2 -6} 알킬, -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬 또는 -C_{3 -7} 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬기는 C_{1 -3} 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고;

X가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;

R²가 수소, 할로겐, 시아노, =O, -Y-H, -Y-C_{1 -6} 알킬, Y-아릴, -Y-헤테로시클릴, -Y-헤테로아릴 또는 -NR⁸R⁹ (여기서, R⁸ 및 R⁹는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨)를 나타내고;

Y가 결합, O, CO, CO₂ 또는 CONR³ (여기서, R³은 수소를 나타냄)을 나타내고;

여기서, 상기 X의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 및 할로 C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

상기 R²의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 시아노, 할로겐, =O, R⁵, COR⁵, CO₂R⁵ 및 -CONR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, -C_{1 -6} 알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내며, R⁵ 및 R⁶은 임의로 할로겐 또는 -C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

단, R¹이 -C_{2 -6} 알킬 또는 -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬을 나타내는 경우, R²의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 -CO₂R⁵로 치환될 수 없고, X 및 R²의 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환되는 기가 방향족인 경우에 =O에 의해서만 치환될 수 있는

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은

R¹이 -C_{2 -6} 알킬, -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬 또는 -C_{3 -7} 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬기는 C_{1 -3} 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고;

X가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;

R²가 수소, 할로겐, -Y-C_{1 -6} 알킬, Y-아릴, -Y-헤테로시클릴, -Y-헤테로아릴 을 나타내고,

Y가 결합, CO 또는 CO₂를 나타내고;

여기서 상기 X의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_1-6 알콕시 및 할로C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

상기 R²의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 시아노, =O, R⁵, COR⁵, CO₂R⁵ 및 -CONR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, -C_{1 -6} 알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내며, R⁵ 및 R⁶은 임의로 할로겐 또는 -C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

단, R¹이 -C_{2 -6} 알킬 또는 -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬을 나타내는 경우, R²의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 -CO₂R⁵로 치환될 수 없고, R²의 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환되는 기가 방향족인 경우에 =O에 의해서만 치환될 수 있는

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한 다.

보다 구체적인 측면에서, 본 발명은

R¹이 -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬 또는 -C_{3 -7} 시클로알킬을 나타내고;

X가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;

R²가 수소, 할로겐 -Y-C_{1 -6} 알킬, Y-아릴, -Y-헤테로시클릴, -Y-헤테로아릴을 나타내고;

Y가 결합 또는 CO를 나타내고;

여기서, 상기 R²의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 시아노, =O, R⁵, -COR⁵, -CO₂R⁵ 및 -CONR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 또는 -C_{1 -6} 알킬을 나타내며, R⁵ 및 R⁶은 임의로 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 할로겐 원자에 의해 추가로 치환될 수 있음)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

단, R¹이 -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬을 나타내는 경우, R²의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 -CO₂R⁵로 치환될 수 없고, R²의 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환되는 기가 방향족인 경우에 =O에 의해서만 치환될 수 있는

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

가장 구체적인 측면에서, 본 발명은

R¹이 -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬 또는 -C_{3 -7} 시클로알킬을 나타내고;

X가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;

R²가 수소, 할로겐 -Y-C_{1 -6} 알킬, Y-아릴, -Y-헤테로시클릴, -Y-헤테로아릴 나타내고;

Y가 결합 또는 CO를 나타내고;

여기서, 상기 R²의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 시아노, =O, R⁵, -COR⁵ 및 -CONR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 또는 -C_{1 -6} 알킬을 나타내며, R⁵ 및 R⁶은 임의로 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 할로겐 원자에 의해 추가로 치환될 수 있음)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 단, R²의 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환되는 기가 방향족인 경우에 =O에 의해서만 치환될 수 있는

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물은 하기 나타낸 실시예 E1 내지 E116의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.

보다 구체적인 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은

1-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-2-피롤리디논;

6-시클로부틸-2-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀;

6-시클로부틸-2-{1-[(5-메틸-3-피리디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀;

5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-2-피리딘카르보니트릴;

5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-N,N-디메틸-2-피리딘카르복사미드;

1-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-3-메틸-2-이미다졸리디논;

1-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-2-이미다졸리디논;

(+)-5-[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]-2-피리딘카르보니트릴;

(±)-6-시클로부틸-2-[1-(6-메틸-3-피리디닐)-3-피롤리디닐]-5,6,7,8-테트라 히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀;

또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 염은 의약 분야에서의 잠재적인 용도 때문에 바람직하게는 제약상 허용된다.

제약상 허용되는 산 부가염은 화학식 I의 화합물을, 임의로는 적합한 용매, 예컨대 유기 용매 중에서 적합한 무기산 또는 유기산 (예컨대, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 예컨대 2-나프탈렌술폰산, 또는 헥산산)과 반응시켜, 예를 들면 결정화 및 여과 또는 증발에 의해 통상적으로 단리되는 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들면, 2-나프탈렌술포네이트) 또는 헥사노에이트 염을 포함하거나, 예를 들어 이들일 수 있다.

유리 염기 화합물은 메탄올 중에서 디에틸 에테르 중 염화수소의 용액으로 처리한 후에 용매를 증발시킴으로써 상응하는 히드로클로라이드 염으로 전환시킬 수 있다.

본 발명은 그의 범위 내에 수화물 및 용매화물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 염의 가능한 모든 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.

특정 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은상기 화합물의 모든 기하이성질체 및 광학이성질체, 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 호변이성질체가 본 발명의 측면을 형성한다.

본 발명은 또한

(a) X 및 R²가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물을 R^1'이 =C_{2 -6} 알킬, =C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬 또는 =C_{3 -7} 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬기는 C_1-3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 R^1'=O의 화합물과 반응시키거나; 또는

(b) R¹이 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물을 R² 및 X가 상기 정의된 바와 같은 화학식 R²X-C(=S)NH₂의 화합물과 반응시키거나; 또는

(c) 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키거나; 또는

(d) 화학식 I의 한 화합물을 다른 화합물로 상호전환시키거나; 또는

(e) R¹이 상기 정의된 바와 같고, L¹이 이탈기 (예컨대 할로겐, 예를 들어 요오드)인 하기 화학식 X의 화합물을 R² 및 X가 상기 정의된 바와 같고 L²가 이탈기 (예를 들면, 트리메틸스탄나닐)인 화학식 R²-X-L² (XI)의 유기금속 화합물과 반응시키거나; 또는

(f) X 및 R²가 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물을 R¹이 상기 정의된 바와 같고 L³이 이탈기 (예컨대 할로겐, 예를 들면 요오드)인 화학식 R¹-L³의 화합물과 반응시키는 것

<화학식 II>

을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.

상기 방법 (a)는 통상적으로 임의로는 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 환원 조건 (예컨대 보로히드라이드, 예를 들면 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드로 처리함)을 사용하는 것을 포함한다.

상기 방법 (b)는 통상적으로 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 프로판올 중에서 적절한 온도, 예를 들면 환류 온도하에 수행할 수 있다.

상기 방법 (c)에서, 보호기 및 그의 제거 수단의 예는 문헌 [T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)]에서 찾아볼 수 있다. 적합한 아민 보호기로는 술포닐 (예를 들면, 토실), 아실 (예를 들면, 아세틸, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예를 들면, 벤질)이 있으며, 이들은 적절하게는 가수분해 (예를 들면, 디옥산 중 염산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 같은 산을 이용함) 또는 환원 (예를 들면, 벤질기의 수소첨가분해 또는 아세트산 중 아연을 사용하는 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐기의 환원성 제거)에 의해 제거될 수 있다. 다른 적합한 아민 보호기로는 트리플루오로아세틸 (-COCF₃)이 있으며, 이는 염기-촉매화된 가수분해 또는 고상 수지-결합된 벤질기, 예컨대 메리필드(Merrifield) 수지-결합된 2,6-디메톡시벤질기 (엘먼 링커; Ellman linker) (산- 촉매화된 가수분해에 의해, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 제거할 수 있음)에 의해 제거될 수 있다.

상기 방법 (d)는 통상적인 상호전환 절차, 예컨대 에피머화, 산화, 환원, 알킬화, 탈카르복실화, 친핵성 또는 친전자성 방향족 치환, 친핵성 치환을 통한 아민의 활성화, 에스테르 가수분해, 시아노기의 가수 분해, 아미드 결합 형성 또는 전이 금속-매개성 커플링 반응을 이용하여 수행할 수 있다. 상호전환 절차로 유용한 전이 금속-매개성 커플링 반응의 예로는 유기 친전자체, 예컨대 아릴 할라이드와 유기금속 시약, 예를 들면 보론산 사이의 팔라듐-촉매화된 커플링 반응 (스즈끼 (Suzuki) 교차-커플링 반응); 유기 친전자체, 예컨대 아릴 할라이드와 친핵체, 예컨대 아민 및 아미드 사이의 팔라듐-촉매화된 아민화 및 아미드화 반응; 유기 친전자체 (예컨대, 아릴 할라이드)와 친핵체, 예컨대 아미드 사이의 구리-촉매화된 아미드화 반응; 및 페놀과 보론산 사이의 구리-매개성 커플링 반응이 있다.

상기 방법 (e)는 통상적으로 임의로는 염기 (예를 들면, 탄산나트륨)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에서 적합한 온도, 예컨대 환류 온도하에 팔라듐 촉매 (예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드)를 필요로 한다.

상기 방법 (f)는 통상적으로 적합한 용매 (예를 들면, 에탄올) 중에서 염기 (예를 들면, 탄산칼륨)의 존재 하에 적합한 온도, 예컨대 환류 온도에서 수행한다.

화학식 II 및 X의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:

상기 식에서, R¹, R², X 및 L¹은 상기 정의된 바와 같고, P¹은 적합한 보호기, 예컨대 트리플루오로아세테이트를 나타낸다.

단계 (i)은 통상적으로 적합한 아민 보호 반응을 포함한다. 적합한 보호기 는 상기 방법 (c)에 기재되어 있다. P¹이 트리플루오로아세테이트를 나타내는 경우, 단계 (i)는 통상적으로 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 -5 ℃ 내지 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시키는 것을 포함한다.

단계 (ii)는 브롬화 반응이며, 적합한 온도, 예를 들면 실온에서 또는 60 ℃에서 가열하면서 적합한 용매, 예컨대 아세트산 중에서 브롬을 이용하여 수행할 수 있다.

단계 (iii)는 고리화 반응이며, 적합한 온도, 예를 들면 환류 온도하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 프로판올 중에서 수행할 수 있다.

단계 (iv)는 탈보호 반응을 포함하며, 방법 (c)에 따라 수행할 수 있다. P¹이 트리플루오로아세테이트를 나타내는 경우, 단계 (iv)는 통상적으로 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 염기, 예컨대 탄산칼륨으로 처리하는 것을 포함한다.

단계 (v)는 티오우레아와의 고리화 반응이며, 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 프로판올 중에서, 적합한 온도, 예를 들면 환류 온도하에 수행할 수 있다.

L¹이 요오드를 나타내는 경우, 단계 (vi)는 통상적으로 적합한 용매, 예컨대 물 중에서 산 (예를 들면, 황산)의 존재 하에 적합한 온도, 예컨대 10 ℃에서 아질산나트륨 및 요오드화칼륨과 반응시키는 것을 포함한다.

단계 (vii)는 탈보호 반응을 포함하며, 방법 (c)에 따라 수행할 수 있다. P¹이 트리플루오로아세테이트를 나타내는 경우, 단계 (vii)는 통상적으로 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 염기, 예컨대 탄산칼륨으로 처리하는 것을 포함한다.

단계 (viii)는 상기 방법 (a)에 기재된 바와 유사한 방식으로 환원 조건 하에 수행할 수 있다.

상기 나타낸 바와 같이 (단계 (ix) 참조), 화학식 VIII의 화합물은 방법 (e)에 기재된 커플링 반응을 이용하여 화학식 XIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:

상기 식에서, R¹은 상기 정의된 바와 같다.

단계 (i)는 상기 방법 (a)에 기재된 바와 유사한 방식으로 환원 조건하에 수행할 수 있다.

단계 (ii)는 브롬화 반응이며, 상기 단계 (ii)와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 문헌 [J. Heterocycl. Chem, 1992, 29, 4, 779-786]에 따라 제조할 수 있다.

화학식 VII의 화합물은 시판되거나, 또는 확립된 문헌 방법, 예를 들면 문헌 [Synthesis, 1992, 1219]에 기재된 조건을 이용하여 용이하게 제조된다.

화학식 XI의 화합물은 L³이 이탈기, 예컨대 할로겐 (예를 들면, 브롬 또는 요오드)인 화학식 R²-X-L³의 화합물을 팔라듐 촉매 (예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 적합한 온도, 예컨대 환류 온도하에 적절한 주석 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 히스타민 H3 수용체에 대해 친화성을 갖고, 히스타민 H3 수용체의 길항제 및/또는 역 효능제이며, 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병, 치매 (루이 소체(Lewy body) 치매 및 혈관 치매 포함), 노화-관련 기억 장애, 경미한 인지능력 손상, 인지능력 결여, 간질, 신경병적인 요소에 기인한 통증, 예컨대 신경통, 신경염 및 요통, 및 염증성 통증, 예컨대 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 염증성 통증 및 요통, 편두통, 파킨슨병, 다발성 경화증, 발작 및 수면 장애 (파킨슨병과 관련된 기면 발작 및 불면증 포함); 정신 장애, 예컨대 정신분열증 (특히, 정신분열증의 인지능력 결여), 주의력 결핍 과다행동 장애, 우울증, 불안증 및 중독; 및 다른 질환, 예컨대 비만 및 위장 장애의 치료에 잠재적으로 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.

또한, 화학식 I의 화합물이 다른 히스타민 수용체 아형, 예컨대 히스타민 H1 수용체 보다 히스타민 H3 수용체에 대해 선택적일 것으로 예상된다는 것이 인지될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 H1보다 H3에 대해 10 배 이상, 예컨대 100 배 이상 선택적일 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 장애, 특히 알츠하이머병 및 관련 신경변성 장애와 같은 질환에서의 인지 손상의 치료 또는 예방에 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 장애를 앓고 있는 인간을 비롯한 포유동물에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

치료에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 표준 제약 조성물로 제제화된다. 이러한 조성물은 표준 절차를 이용하여 제조할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 상기 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 다른 치료제, 예를 들면 알츠하이머병의 질환 변형 또 는 증후성 처치에 유용한 것으로 청구된 의약과 함께 사용할 수 있다. 이러한 다른 치료제의 적합한 예는 콜린성 전달을 변형시키는 것으로 공지된 제제, 예컨대 5-HT₆ 길항제, M1 무스카린성 효능제, M2 무스카린성 길항제 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제일 수 있다. 화합물을 다른 치료제와 함께 사용하는 경우, 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.

따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 추가의 치료제(들)과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.

상기 언급된 조합물은 통상적으로 제약 제제의 형태로 사용되도록 존재할 수 있으며, 따라서 상기 정의된 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제가 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 이러한 조합물의 개별 성분은 별도의 또는 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 동일한 질환 상태에 대해 활성인 제2의 치료제와 함께 사용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 화합물을 단독으로 사용하는 경우와 다를 수 있다. 적절한 투여량은 당업자가 용이하게 알 수 있을 것이다.

적합하게는 상온 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여에 적합하며, 이에 따라 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성용 분말, 주사용 용액 또는 불용융성 용액 또는 현탁액, 또는 좌약 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.

경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투여 형태일 수 있으며, 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전재, 타정 윤활제, 붕해제 또는 허용되는 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 통상적인 제약 관행에 공지된 방법에 따라 코팅할 수 있다.

경구 액체 제제는, 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하는데 사용되는 무수 생성물의 형태일 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제, 유화제, 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 보존제, 및 경우에 따라서는 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

비경구 투여의 경우, 유액 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 멸균 비히클을 사용하여 제조한다. 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클에 현탁시키거나 또는 용해시킬 수 있다. 용액 제조시, 화합물은 주사하기 위해 용해시킬 수 있으며, 필터를 멸균시킨 후에 적합한 바이알 및 앰풀에 충전시켜 밀봉시킬 수 있다. 유리하게는, 보조제, 예컨대 국부 마취제, 보존제 및 완충제를 비히클에 용해시킨다. 안정성을 증대시키기 위해, 조성물은 바이알에 충전시키고 진공하에서 물을 제거한 후에 냉동시킬 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신 비히클에 현탁시키고 여과에 의한 멸균을 수행할 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조한다. 화합물은 산화에틸렌에 노출시킨 후에 멸균 비히클에 현탁시켜 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물이 용이하게 균질하게 분산되 도록 한다.

조성물은 투여 방법에 따라 0.1 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 일반적인 방식으로 장애의 중증도, 장애를 앓고 있는 대상의 체중 및 다른 유사한 인자에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지시사항으로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 0.1 내지 200 mg, 보다 더 적합하게는 1.0 내지 200 mg일 수 있으며, 이러한 단위 투여량은 하루에 1회 초과, 예를 들면 2 또는 3회 투여할 수 있다. 이러한 요법은 수주 또는 수개월 동안 연장될 수 있다.

하기 설명예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조법을 설명한다. 표시한 경우에는 질량 유도 자동-정제 또는 MDAP는 수펠코(Supelco) LCABZ++ 컬럼 (20 mm×100 mm)을 이용하여 수행하였다. 정지상 입도는 5 ㎛였다. 사용되는 용매계는 용매 A (물 + 0.1％ 포름산) 및 용매 B (아세토니트릴:물 95:5 + 0.05％ 포름산)를 포함한다. 화합물은 용매 A 중 용매 B의 구배로 용출하였다.

설명예 1

1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (D1)

방법 A

디클로로메탄 (75 ml) 중 헥사히드로-4H-아제핀-4-온의 히드로클로라이드 염 (3 g, 20.1 mmol) (문헌 [J. Heterocycl. Chem, 1992, 29, 4, 779-786]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 현탁액에 시클로부타논 (15 ml, 201 mmol)을 첨가한 후에 트리에틸아민 (2.80 ml, 20.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (6.38 g, 30.2 mmol)를 첨가하고 3 시간 더 계속 교반하였다. 1N NaOH 용액 (200 ml)을 사용하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3×150 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 상에서 2M 암모니아/메탄올 용액 및 디클로로메탄의 혼합물로 용출 (구배 : 0 내지 4％의 2M 암모니아/메탄올)함으로써 정제하여 표제 화합물 (3.06 g)을 수득하였다.

방법 B

헥사히드로-4H-아제핀-4-온의 히드로클로라이드 염 (3 g, 20.1 mmol) (문헌 [J. Heterocycl. Chem, 1992, 29, 4, 779-786]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)을 디클로로메탄 (40 ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민 (2.80 ml, 20.1 mmol) 및 시클로부타논 (15 ml, 201 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (6.39 g, 30.2 mmol)를 부분으로 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 2N NaOH 용액 (50 ml)을 부분으로 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 디클로로메탄으로 추출 (×3)하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 상에서 디클로로메탄에 이어 2M 암모니아/메탄올 용액 및 디클로로메탄의 혼합물 (2:98)로 용출하여 정제함으로써 표제 화합물 (D1)을 수득하였다.

설명예 2

5-브로모-1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (D2)

아세트산 중 1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (0.2 g, 1.2 mmol) 및 브롬 (0.061 ml, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 환원시켰으며, 이 때 조 생성물 (D2)은 추가로 정제하지 않고 직접 사용할 수 있다.

설명예 3

1-(트리플루오로아세틸)헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (D3)

트리플루오로아세트산 무수물을 얼음/메탄올에서 냉각시킨 디클로로메탄 (75 ml) 중 헥사히드로-4H-아제핀-4-온의 히드로클로라이드 염 (20 g, 0.134 mol) (문헌 [J. Heterocycl. Chem, 1992, 29, 4, 779-786]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 트리에틸아민 (18.6 ml, 0.268 mol)의 현탁액에 내부 온도가 -5 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 첨가 완료 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2×100 ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (2×100 ml), 염수 (2×100 ml) 및 시트르산 (100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상 에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물 (D3)을 수득하였다.

설명예 4

6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-아민 (D4)

아세트산 (120 ml) 중 브롬 (5.2 ml, 0.102 mol)의 용액을 아세트산 (120 ml) 중 1-(트리플루오로아세틸)헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (21.37 g, 0.102 mol)의 용액에 이후의 첨가 단계 이전에 용액이 탈색되는 속도로 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 증발시켜 황색 이동상 오일을 수득하고, 이를 에탄올 (200 ml)에 용해시키고, 티오우레아 (7.76 g, 0.102 mol)로 처리하고, 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물 (250 ml)에 용해시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 염기화시키고, 디클로로메탄 (6×100 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 크림색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하여 표제 화합물 (D4)을 수득하였다; MS (ES+) m/e 266 [M+H]⁺.

설명예 5

2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (D5)

6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-아민 (설명예 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (4.79 g, 18.1 mmol)을 물 (50 ml)에 현탁시키고, 빙조에서 냉각시키고, 진한 황산 (25 ml)을 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 얼음/메탄올조에서 냉각시키고, 물 중 아질산나트륨 (1.25 g, 18.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10 ℃에서 25 분 동안 교반하고, 물 (25 ml) 중 요오드화칼륨 (4.5 g, 27.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 갈색 슬러리를 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (800 ml)에 조심스럽게 부었다. 이 용액을 디클로로메탄으로 추출 (×4)하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하고, 황산마그네슘 하에 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 이어 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (5:95)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 (D5)을 수득하였다. MS (AP+) m/e 377 [M+H]⁺.

설명예 6

2-(4-브로모페닐)-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (D6)

2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (100 mg, 0.27 mmol), (4-브로모페닐)보론산 (59 mg, 0.30 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (19 mg, 0.03 mmol) 및 탄산나트륨 (63 mg, 0.59 mmol)을 함께 톨 루엔 (4 ml) 및 물 (1 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 추가량의 (4-브로모페닐)보론산 (59 mg, 0.30 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (19 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도하에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출 (×2)하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 황산마그네슘 하에 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/펜탄 (1:9)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 (D6)을 수득하였다. MS (AP+) m/e 407 [M+2H]⁺.

설명예 7

1-메틸-3-{4-[6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일]페닐}-2-이미다졸리디논 (D7)

2-(4-브로모페닐)-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 6에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50 mg, 0.12 mmol), 1-메틸-2-이미다졸리디논 (24 mg, 0.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (6 mg, 0.006 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (10 mg, 0.018 mmol) 및 탄산세슘 (59 mg, 0.18 mmol)을 함께 디옥산 (2 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출 (×2)하였 다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 황산마그네슘 하에 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/펜탄 (4:1)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 (D7)을 수득하였다. MS (AP+) m/e 425 [M+H]⁺.

설명예 8

1-메틸-3-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-2-이미다졸리디논 (D8)

1-메틸-3-{4-[6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일]페닐}-2-이미다졸리디논 (설명예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (32 mg, 0.08 mmol)을 메탄올 (1 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨 (55 mg) 및 물 (1 ml)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올 및 2M 암모니아/메탄올로 용출하는 SCX 컬럼을 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 진공하에서 증발시켜 표제 생성물 (D8)을 수득하였다. MS (AP+) m/e 329 [M+H]⁺.

설명예 9

1,1-디메틸에틸 3-(아미노카르보노티오일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (D9)

1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 3-시아노-1-피롤리딘카르복실레이트 (5.00 g, 25.5 mmol)의 용액에 헥사메틸디실라티안 (12.7 g, 71.4 mmol) 및 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 30％ 용액 (9.70 ml)을 동시에 적가하였다. 생성된 청색/녹색 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D9)을 수득하였다.

설명예 10

4-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조니트릴 (D10)

2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (0.065 g, 0.17 mmol), (4-시아노페닐)보론산 (0.03 g, 0.21 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (12 mg, 0.017 mmol) 및 탄산나트륨 (0.043 g, 0.41 mmol)을 함께 톨루엔 (2 ml) 및 물 (0.5 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 메탄올로 희석한 후에 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (5:95)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (D10)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 256 [M+H]⁺.

설명예 11

2-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (D11)

방법 A

2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (350 mg, 0.93 mmol) 및 탄산칼륨 (642 mg, 4.65 mmol)을 함께 메탄올 (3 ml) 및 물 (3 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켜 생성물 (D11)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 281 [M+H]⁺.

방법 B

메탄올-물 (20 mL-10 mL) 중 2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (300 mg, 0.8 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (55 mg, 4.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 2M 염산으로 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 진공하에서 증발시켜 생성물 (D11)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 281 [M+H]⁺.

설명예 12

6-시클로부틸-2-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (D12)

방법 A

2-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 11에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (245 mg, 0.88 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고, 아세트산 (2 방울) 및 시클로부타논 (0.13 ml, 1.76 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (373 mg, 1.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켜 생성물 (D12)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 335 [M+H]⁺.

방법 B

디클로로메탄 (7 ml) 중 2-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 11, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (180 mg, 0.64 mmol)의 현탁액에 아세트산 3 방울, 시클로부타논 (72 ㎕, 0.96 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (203 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산으로 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 진공하에서 증발시켜 생성물 (D12)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 334 [M+H]⁺.

설명예 13

5-(트리메틸스탄나닐)-2-피리딘카르보니트릴 (D13)

5-브로모-2-피리딘카르보니트릴 (500 mg, 2.73 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (158 mg, 0.14 mmol) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 (1.11 g, 3.00 mmol)을 함께 톨루엔 (10 ml)에 첨가하고, 톨루엔 중 헥사메틸디틴 (985 mg, 3.00 mmol)의 용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/펜탄의 혼합물 (1:9)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 (100％)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 생성물 (D13)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 268 [M+H]⁺.

설명예 14

2-클로로-5-(트리메틸스탄나닐)피리딘 (D14)

톨루엔 (10 ml) 중 2-클로로-5-요오도피리딘 (1.00 g, 4.18 mmol), 헥사메틸디틴 (1.94 g, 5.92 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.49 g, 0.42 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 증발시키고, 펜탄으로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D14)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 277 [M+H]⁺.

설명예 15

2-클로로-5-(트리부틸스탄나닐)피리딘 (D15)

0 ℃의 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 헥사부틸디틴 (5.20 ml, 10.4 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M 용액) (6.5 ml, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후에, 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 2-클로로-5-브로모피리딘 (1.00 g, 5.20 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 황색/갈색 용액을 4 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 증발시키고, 펜탄으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (D15)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 402 및 404 [M+H]⁺.

설명예 16

2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (D16)

방법 A

2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (100 mg, 0.27 mmol), 2-클로로-5-(트리메틸스탄나닐)피리딘 (설명예 14에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (97 mg, 0.35 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.016 mmol)을 함께 톨루엔 (2 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 6 시간 동안 가열하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.016 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/펜탄의 혼합물 (1:4 내지 1:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (D16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 362 [M+H]⁺.

방법 B

2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (200 mg, 0.53 mmol), 2-클로로-5-(트리메틸스탄나닐)피리딘 (설명예 14에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (190 mg, 0.69 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (73 mg, 0.06 mmol)을 함께 톨루엔 (5 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/펜탄의 혼합물 (1:4)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (D16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 362 [M+H]⁺.

방법 C

톨루엔 (4 ml) 중 2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (200 mg, 0.53 mmol), 2-클로로-5-(트리메틸스탄나닐)피리딘 (설명예 14에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (191 mg, 0.69 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (74.0 mg, 0.064 mmol)을 아르곤 하에 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 추가 부분의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (37.0 mg, 0.032 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물 (25 내지 50％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 362 [M+H]⁺.

방법 D

톨루엔 (10 ml) 중 2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (150 mg, 0.40 mmol), 2-클로로-5-(트리부틸스탄나닐)피리딘 (설명예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (357 mg, 0.89 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (28.0 mg, 0.04 mmol)를 환류 온도에서 2.5 시간 동안 가열한 후에 주말 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물 (0 내지 100％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 362 [M+H]⁺.

방법 E

톨루엔 (2 ml) 중 2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (250 mg, 0.665 mmol), 2-클로로-5-(트리메틸스탄나닐)피리딘 (설명예 14에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (239 mg, 0.865 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46 mg, 0.04 mmol)의 용액을 아르곤 하에 환류 온도하에서 3 시간 동안 가열하였다. 추가량의 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 362 [M+H]⁺.

방법 F

톨루엔 2 ml 중 2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (120 mg 0.319 mmol), 2-클로로-5-(트리부틸스탄나닐)피리딘 (설명예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (160 mg, 0.415 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (22 mg, 6 몰％)의 용액을 아르곤 하에 환류 온도하에서 3 시간 동안 가열하였다. 추가량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (22 mg, 6 몰％)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 362 [M+H]⁺.

방법 G

톨루엔 (4 ml) 중 2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (200 mg, 0.53 mmol), 2-클로로-5-(트리메틸스탄나닐)피리딘 (설명예 14에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (191 mg, 0.69 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (74.0 mg, 0.064 mmol)을 아르곤 하에 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 추가 부분의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (37.0 mg, 0.032 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물 (25 내지 50％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 362 [M+H]⁺.

방법 H

톨루엔 (10 ml) 중 2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (150 mg, 0.40 mmol), 2-클로로-5-(트리부틸스탄나닐)피리딘 (설명예 15에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (357 mg, 0.89 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (28.0 mg, 0.04 mmol)를 환류 온도에서 2.5 시간 동안 가열한 후에 주말 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물 (0 내지 100％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D16)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 362 [M+H]⁺.

설명예 17

1-{5-[6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일]-2-피리디닐}-2-피롤리디논 (D17)

2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 16, 방법 A에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (51 mg, 0.14 mmol), 2-피롤리디논 (0.02 ml, 0.28 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (6 mg, 0.007 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (12 mg, 0.021 mmol) 및 탄산세슘 (68 mg, 0.21 mmol)을 함께 디옥산 (2 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 황산마그네슘 하에 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/펜탄의 혼합물 (1:1 내지 4:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (D17)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 411 [M+H]⁺.

설명예 18

1-[5-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논 (D18)

1-[5-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논을 1-{5-[6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일]-2-피리디닐}-2-피롤리디논 (설명예 17에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 탄산칼륨으로부터 설명예 11에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 315 [M+H]⁺.

설명예 19

1-메틸-3-{5-[6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일]-2-피리디닐}-2-이미다졸리디논 (D19)

1-메틸-3-{5-[6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일]-2-피리디닐}-2-이미다졸리디논을 2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 16, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 1-메틸-2-이미다졸리디논으로부터 설명예 17에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 426 [M+H]⁺.

설명예 20

1-메틸-3-[5-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리디닐]-2-이미다졸리디논 (D20)

1-메틸-3-[5-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리디닐]-2-이미다졸리디논을 1-메틸-3-{5-[6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일]-2-피리디닐}-2-이미다졸리디논 (설명예 19에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 탄산칼륨으로부터 설명예 11에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 330 [M+H]⁺.

설명예 21

2-(6-클로로-3-피리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (D21)

방법 A

2-(6-클로로-3-피리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀을 2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 16, 방법 D에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 탄산칼륨으로부터 설명예 11, 방법 A에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 266 [M+H]⁺.

방법 B

2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 16에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (110 mg, 0.31 mmol)을 메탄올 (3 ml) 및 물 (3 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 (210 mg, 1.52 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시켜 생성물 (D21)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 266 [M+H]⁺.

방법 C

메탄올-물 (8 ml-4 ml) 중 2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-(트리플루오로아세 틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 16, 방법 E 또는 F에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (175 mg, 0.485 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (335 mg, 2.425 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 2M 염산으로 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 진공하에서 증발시켜 생성물 (D21)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 266 [M+H]⁺.

설명예 22

6-(트리부틸스탄나닐)-3-피리딘카르보니트릴 (D22)

0 ℃의 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 헥사부틸디틴 (3.98 ml, 7.94 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헵탄 중 2.7M 용액) (2.94 ml, 7.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후에, 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 6-클로로-3-피리딘카르보니트릴 (1.00 g, 7.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 밤새 서서히 실온으로 가온하였다. 증발시키고, 펜탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (0 내지 10％)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D22)을 수득하였다.

설명예 23

6-[6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d] 아제핀-2-일]-3-피리딘카르보니트릴 (D23)

톨루엔 (5 ml) 중 2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (120 mg, 0.32 mmol), 6-(트리부틸스탄나닐)-3-피리딘카르보니트릴 (설명예 22에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (188 mg, 0.48 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (11.0 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (11.0 mg, 0.016 mmol)을 첨가하고, 3 시간 동안 계속 환류시킨 후에 밤새 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 펜탄 중 에틸 아세테이트의 혼합물 (0 내지 50％)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (D23)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 353 [M+H]⁺.

설명예 24

6-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-3-피리딘카르보니트릴 (D24)

디옥산 (2 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 6-[6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일]-3-피리딘카르보니트릴 (설명예 23에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (70.0 mg, 0.20 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (42.0 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 2M HCl을 이용하여 산성화시켰다. 이어서, 혼 합물을 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 합하고 증발시켜 생성물 (D24)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 257 [M+H]⁺.

설명예 25

6-메틸-2-피라진카르복실산 (D25)

2,6-디메틸피라진 (500 mg, 4.60 mmol)을 물 (10 ml)에 용해시키고, 70 ℃에서 가열하고, 물 중 KMnO₄ (25 ml)를 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, MnO₂ 케이크를 여과하고, 물로 여러 번 세척하였다. 여액을 5M HCl 용액으로 산성화 (pH 1.5)시키고, 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하였다. 잔류물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 생성물 (D25)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 139 [M+H]⁺.

설명예 26

2-메틸-4-피리딘카르복실산 (D26)

수소를 채운 풍선을 2-클로로-6-메틸-4-피리딘카르복실산 (350 mg, 2.10 mmol), 활성화된 탄소 상 10％ 팔라듐 (88.0 mg, 0.08 mmol), 트리에틸아민 (1 ml) 및 에탄올 (15 ml)을 함유하는 플라스크에 부착시켰다. 혼합물을 오후 동안 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하고 여과 하여 생성물 (D26)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 138 [M+H]⁺.

설명예 27

2-(4-피페리디닐)-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (D27)

1-(트리플루오로아세틸)헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.00 g, 4.78 mmol)을 아세트산 (10 ml)에 용해시키고, 혼합물을 60 ℃에서 가열하였다. 이어서, 아세트산 (10 ml) 중 브롬 (0.25 ml, 4.78 mmol)을 적가하는 사이에 용액이 탈색되는 속도로 적가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 아세트산을 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 혼합물을 에탄올에 다시 용해시키고, 1,1-디메틸에틸 4-(아미노카르보노티오일)-1-피페리딘카르복실레이트 (2.34 g, 9.57 mmol)로 처리하고, 환류 온도에서 4 시간 동안 가열한 후에 밤새 가열하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 합하고 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 메탄올 중 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (10％)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D27)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 334 [M+H]⁺.

설명예 28

2-[1-(4-피리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티 아졸로[4,5-d]아제핀 (D28)

디메틸포름아미드 (5 ml) 중 4-피리딘카르복실산 (74.0 mg, 0.60 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (81.0 mg, 0.60 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 (2.1 mmol/g) (286 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후에, 디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-(4-피페리디닐)-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 27에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (100 mg, 0.30 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에 70 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 탄산칼륨 (249 mg, 1.8 mmol), 메탄올 (3 ml) 및 물 (0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 메탄올 중 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (7％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D28)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 343 [M+H]⁺.

설명예 29

2-메틸피리미딘 1-옥시드 (D29)

2-메틸피리미딘 (문헌 [J. Med. Chem., 2005, 48, 1367]에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있음) (250 mg, 2.66 mmol)을 아세트산 (5 ml)에 용해시키고, 수성 과산화수소 (물 중 27.5％ 용액)로 처리하고, 아르곤 하에 70 ℃에서 5.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 물에 다시 용해시키고, 다시 증발시켰다. 1M 탄산나트륨 용액 (5 ml)을 첨가하여 염기화시키고, 클로로포름 (5×30 ml)으로 추출하였다. 클로로포름 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 생성물 (D29)을 수득하였다.

설명예 30

2-메틸-4-피리미딘카르보니트릴 (D30)

2-메틸피리미딘 1-옥시드 (설명예 29에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (100 mg, 0.91 mmol)를 아세토니트릴 (4 ml)에 용해시키고, 트리메틸실릴 시아니드 (363 ㎕, 2.73 mmol) 및 트리에틸아민 (252 ㎕, 1.82 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 용액 (1M) (10 ml)과 디클로로메탄 (3×50 ml) 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 (D30)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 120 [M+H]⁺.

설명예 31

2-메틸-4-피리미딘카르복실산 (D31)

2-메틸-4-피리미딘카르보니트릴 (설명예 30에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (62.0 mg, 0.52 mmol)을 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 10％ 수산화 나트륨 용액 (3 ml)으로 처리하고, 환류 온도에서 5 시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 혼합물을 물에 용해시키고, 5M HCl 용액으로 산성화 (pH 1)시켰다. 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 (D31)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 139 [M+H]⁺.

설명예 32

에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트 (D32)

건조시킨 250 ml 3-목 플라스크에, 수소화나트륨 (오일 중 60％) (778 mg, 32.4 mmol)을 디에틸 에테르 (35 ml) 중에 첨가하였다. 응축기를 부착시키고, 플라스크를 아르곤 대기 하에 놓았다. 혼합물을 교반하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 에틸 포르메이트 (22 ml, 270 mmol)를 적가한 후에, 디에틸 에테르 (25 ml) 중 메틸 3,3-비스(메틸옥시)프로파노에이트 (3.83 ml, 27.0 mmol)의 용액을 10 분 동안 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 밤새 실온으로 가온하였다. 빙수 100 ml를 붓고, 디에틸 에테르 (3×50 ml) (이는 이후에 폐기함)로 추출하였다. 수성상을 진한 HCl (3 ml)을 사용하여 산성화 (pH 3)시키고, 디클로로메탄 (5×50 ml)으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (0 내지 25％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D32)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 143 [M-H]^-.

설명예 33

에틸 2-메틸-5-피리미딘카르복실레이트 (D33)

에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트 (설명예 32에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (745 mg, 5.17 mmol)를 에탄올 (15 ml)에 용해시켰다. 아세트아미딘 히드로클로라이드 (489 mg, 5.17 mmol) 및 에탄올 중 나트륨 에톡시드 (0.41 ml, 5.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 6 시간 동안 가열한 후에 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (50 ml)로 처리하고, 디에틸 에테르 (4×30 ml)로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물 (20 내지 50％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D33)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 167 [M+H]⁺.

설명예 34

2-메틸-5-피리미딘카르복실산 (D34)

에틸 2-메틸-5-피리미딘카르복실레이트 (설명예 33에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (60.0 mg, 0.36 mmol)를 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 용액 (0.54 ml, 1.08 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 물 (50 ml)을 첨가하고, 용액을 2M HCl 용액으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트 (3×50 ml)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 생성물 (D34)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 139 [M+H]⁺.

설명예 35

(1Z)-N-히드록시에탄이미드아미드 (D35)

에탄올 (5 ml) 중 아세토니트릴 (1.7 ml, 32.9 mmol) 및 히드록실아민의 50％ 수용액 (2.5 ml, 37.9 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 백색 결정성 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 생성물 (D35)을 수득하였다.

설명예 36

메틸 5-(트리메틸스탄나닐)-2-피라진카르복실레이트 (D36)

메틸 5-클로로-2-피라진카르복실레이트 (1.0 g, 5.81 mmol) 및 요오드화 테트라부틸암모늄 (2.36 g, 6.4 mmol)을 무수 톨루엔 20 ml 중에서 10 분 동안 탈기시키고 헥사메틸디틴 (2.1 g, 6.4 mmol)을 탈기된 무수 톨루엔 10 ml에 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (340 mg, 5 몰％)을 무수 톨루엔 중 헥사메틸디틴과 함께 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (D36)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 302 [M+H]⁺.

설명예 37

3-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조니트릴 (D37)

1,4-디옥산 (5 ml) 및 1M 탄산나트륨 용액 (1 ml)의 혼합물 중 2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (150 mg, 0.4 mmol) (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음), (3-시아노페닐)보론산 (87 mg, 0.6 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0) (5 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올에 이어 메탄올 중 2M 암모니아로 용출하는 5 g SCX 이온 교환 카트리지 상에서 정제하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물 (D37)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 256 [M+H]⁺.

설명예 38

N,N-디메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)아닐린 (D38)

2-요오도-6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 5에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (100 mg, 0.266 mmol), [4-(디메틸아미노)페닐]보론산 (53 mg, 0.32 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (19 mg, 10 몰％) 및 탄산나트륨 (106 mg, 1.0 mmol)을 함께 디옥산 (2 ml) 및 물 (0.5 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후에, 물 0.5 mL 중 추가량의 탄산나트륨 (106 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 1 시간 이상 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 2N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 진공하에서 증발시켜 생성물 (D38)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 274 [M+H]⁺.

실시예 1

6-시클로부틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E1)

에탄올 중 5-브로모-1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.2 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠카르보티오아미드 (0.38 g, 1.85 mmol)의 조 혼합물을 환류 온도하에 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E1)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 353 [M+H]⁺.

실시예 2

2-(4-브로모페닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E2)

방법 A

2-(4-브로모페닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E2)을 5-브로모-1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 4-브로모벤젠카르보티오아미드로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 363 및 365 [M+H]⁺.

방법 B

1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 1, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (500 mg, 2.99 mmol)을 아세트산 (3 ml)에 용해시키고, 브롬 (0.15 ml, 2.99 mmol)으로 처리하고, 아르곤 하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 조 생성물을 에탄올 (5 ml)에 용해시키고, 4-브로모벤젠카르보티오아미드 (969 mg, 4.49 mmol)로 처리하고, 환류 온도하에 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄/메탄올/디메틸포름아미드의 혼합물에 다시 용해시켰다. 이 용액을 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켜 생성물 (E2)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 364 [M+H]⁺.

실시예 3

1-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀- 2-일)페닐]-2-피롤리디논 (E3)

1,4-디옥산 (3 ml) 중 2-(4-브로모페닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (0.05 g, 0.14 mmol), 피롤리디논 (0.014 g, 0.17 mmol), 탄산세슘 (0.064 g, 0.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.0065 g, 0.007 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-크산텐 (크산트포스; Xantphos) (0.012 g, 0.021 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 100 ℃에서 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 환원시켰다. 이어서, 조 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 표제 생성물 (E3)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 368 [M+H]⁺.

실시예 4

6-시클로부틸-2-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E4)

6-시클로부틸-2-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E4)을 5-브로모-1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 6-(트리플루오로메틸)- 3-피리딘카르보티오아미드로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 354 [M+H]⁺.

실시예 5

6-시클로부틸-2-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E5)

6-시클로부틸-2-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E5)을 5-브로모-1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤젠카르보티오아미드로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 369 [M+H]⁺.

실시예 6

1,1-디메틸에틸 4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (E6)

1,1-디메틸에틸 4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (E6)를 5-브로모-1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 1,1- 디메틸에틸 4-(아미노카르보노티오일)-1-피페리딘카르복실레이트로부터 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 392 [M+H]⁺.

실시예 7

6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E7)

디클로로메탄 (4 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 6에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (0.30 g, 0.77 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 ml)으로 0 ℃에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시켜 생성물 (E7)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 292 [M+H]⁺.

실시예 8

6-시클로부틸-2-{1-[(6-메틸-3-피리디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E8)

디메틸포름아미드 (2 ml) 중 6-메틸-3-피리딘카르복실산 (0.019 g, 0.14 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (19 mg, 0.14 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 (2.1 mmol/g) (0.067 g, 0.14 mmol)의 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 디클로로메탄 (2 ml) 중 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (0.02 g, 0.07 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E8)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 411 [M+H]⁺.

실시예 9

5-{[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]카르보닐}-2-피리딘카르보니트릴 (E9)

5-{[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]카르보닐}-2-피리딘카르보니트릴 (E9)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 6-시아노-3-피리딘카르복실산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 422 [M+H]⁺.

실시예 10

6-시클로부틸-2-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E10)

6-시클로부틸-2-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E10)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르복실산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 465 [M+H]⁺.

실시예 11

6-시클로부틸-2-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E11)

6-시클로부틸-2-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E11)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바 와 같이 제조할 수 있음) 및 6-메틸-2-피리딘카르복실산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 411 [M+H]⁺.

실시예 12

6-시클로부틸-2-{1-[(5-메틸-2-피라지닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E12)

6-시클로부틸-2-{1-[(5-메틸-2-피라지닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E12)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 5-메틸-2-피라진카르복실산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 412 [M+H]⁺.

실시예 13

6-시클로부틸-2-{1-[(5-메틸-3-피리디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E13)

6-시클로부틸-2-{1-[(5-메틸-3-피리디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E13)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 5-메틸-3-피리딘카르복실산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 411 [M+H]⁺.

실시예 14

6-시클로부틸-2-{1-[(4-메틸페닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E14)

6-시클로부틸-2-{1-[(4-메틸페닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E14)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 4-메틸벤조산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 410 [M+H]⁺.

실시예 15

6-시클로부틸-2-{1-[(5-메틸-3-이속사졸릴)카르보닐]-4-피페리디닐}- 5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E15)

6-시클로부틸-2-{1-[(5-메틸-3-이속사졸릴)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E15)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 5-메틸-3-이속사졸카르복실산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 401 [M+H]⁺.

실시예 16

6-시클로부틸-2-[1-(1,2,3-티아디아졸-4-일카르보닐)-4-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E16)

6-시클로부틸-2-[1-(1,2,3-티아디아졸-4-일카르보닐)-4-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E16)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 1,2,3-티아디아졸-4-카르복실산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 404 [M+H]⁺.

실시예 17

6-시클로부틸-2-{1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E17)

6-시클로부틸-2-{1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E17)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 400 [M+H]⁺.

실시예 18

6-시클로부틸-2-{1-[(3-메틸-5-이속사졸릴)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E18)

6-시클로부틸-2-{1-[(3-메틸-5-이속사졸릴)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E18)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 3-메틸-5-이속사졸카르복실산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 401 [M+H]⁺.

실시예 19

6-시클로부틸-2-[1-(6-메틸-3-피리디닐)-4-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E19)

1,4-디옥산 (3 ml) 중 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (0.07 g, 0.24 mmol), 5-브로모-2-메틸피리딘 (0.124 g, 0.72 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.092 g, 0.96 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.010 g, 0.04 mmol) 및 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (BINAP) (0.062 g, 0.10 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E19)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 383 [M+H]⁺.

실시예 20

5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-2-피리딘카르보니트릴 (E20)

5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-2-피리딘카르보니트릴 (E20)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 5-브로모-2-피리딘카르보니트릴로부터 실시예 19에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 394 [M+H]⁺.

실시예 21

5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-2-피리딘카르복실산 (E21)

5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-2-피리딘카르보니트릴 (141 mg, 0.36 mmol; 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)을 포름산 (2 ml)에 용해시키고, 진한 염산 (2 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비시켜 표제 생성물 (E21)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 413 [M+H]⁺.

실시예 22

5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-2-피리딘카르복사미드 (E22)

N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중 5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-2-피리딘카르복실산 (60 mg, 0.15 mmol; 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음), 1-히드록시벤조트리아졸 (61 mg, 0.45 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 (2.1 mmol/g, 214 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 암모니아 (0.88 용액) (9 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올로 용출한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 용출시키는 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고 증발시켰다. 잔류물 (50 mg)을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (40 mg, 0.24 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 암모니아 (0.88 용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아 및 디클로로메탄의 혼합물 (5:95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (바이오타제; Biotage)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 표제 생성물 (E22)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 412 [M+H]⁺.

실시예 23

6-시클로부틸-2-{1-[6-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3-피리디닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E23)

디클로로메탄 (5 ml) 중 5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-2-피리딘카르복실산 (실시예 21에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (140 mg, 0.34 mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (110 mg, 0.68 mmol)로 처리하고, 40 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 생성물 (E23)을 수득하였으며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다.

실시예 24

5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-N,N-디메틸-2-피리딘카르복사미드 (E24)

디클로로메탄 (3 ml) 중 6-시클로부틸-2-{1-[6-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3-피리디닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 23에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (119 mg, 0.25 mmol)의 용액을 디메틸아민 (0.50 ml, 1.00 mmol)으로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 실온에 밤새 정치시켰다. 이어서, 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하고, 다시 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 표제 생성물 (E24) 을 수득하였다. MS (ES+) m/e 440 [M+H]⁺.

실시예 25

6-시클로부틸-2-{1-[(2-메틸-3-피리디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E25)

디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-메틸-3-피리딘카르복실산 (47.0 mg, 0.34 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (46 mg, 0.34 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 (2.1 mmol/g) (162 mg, 0.34 mmol)의 현탁액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 디메틸포름아미드 중 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50.0 mg, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E25)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 411 [M+H]⁺.

실시예 26

1-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀- 2-일)페닐]-3-메틸-2-이미다졸리디논 (E26)

2-(4-브로모페닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (45 mg, 0.12 mmol), 1-메틸-2-이미다졸리디논 (24 mg, 0.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (6 mg, 0.006 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (10 mg, 0.018 mmol) 및 탄산세슘 (59 mg, 0.18 mmol)을 함께 디옥산 (2 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 메탄올 및 2M 암모니아/메탄올로 용출하는 SCX 컬럼을 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (E26)을 수득하였다. MS (AP+) m/e 383 [M+H]⁺.

실시예 27

1-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-2-이미다졸리디논 (E27)

2-(4-브로모페닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (130 mg, 0.36 mmol), 2-이미다졸리디논 (185 mg, 2.15 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (16.5 mg, 0.018 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (31 mg, 0.054 mmol) 및 탄산세슘 (176 mg, 0.54 mmol)을 함께 디옥산 (5 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 메탄올 및 2M 암모니아/메탄올로 용출하는 SCX 컬럼을 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 질량-유도 자동제조장치를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 (E27)을 수득하였다. MS (AP+) m/e 369 [M+H]⁺.

실시예 28

1-[4-(6-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-3-메틸-2-이미다졸리디논 (E28)

1-메틸-3-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-2-이미다졸리디논 (설명예 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (21 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄 (1 ml)에 용해시키고, 시클로펜타논 (0.01 ml) 및 아세트산 (1 방울)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (25 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 메탄올 및 2M 암모니아/메탄올로 용출하는 SCX 컬럼을 통과시켰다. 염기성 분획을 합하고, 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (E28)을 수득하였다. MS (AP+) m/e 397 [M+H]⁺.

실시예 29 내지 32 (E29 내지 E32)

실시예 29 내지 32 (E29 내지 E32)의 화합물을 1-메틸-3-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-2-이미다졸리디논 (설명예 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 적절한 카르보닐 화합물로부터 실시예 28에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.

실시예 33

1,1-디메틸에틸 3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (E33)

방법 A

에탄올 중 5-브로모-1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (7.0 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 3-(아미노카르보노티오일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (설명예 9에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.93 g, 8.40 mmol)의 조 혼합물을 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 및 이온 교환 카트리지 (SCX)를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E33)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 378 [M+H]⁺.

방법 B

브롬 (0.36 ml, 7.00 mmol)을 0 ℃의 디클로로메탄 (17.5 ml) 중 1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.17 g, 7.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되면 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 에탄올 (17.5 ml)에 다시 용해시키고, 1,1-디메틸에틸 3-(아미노카르보노티오일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (설명예 9에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (1.93 g, 8.40 mmol)로 처리하고, 환류 온도에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 및 이온 교환 카트리지 (SCX)를 이용하여 정제 함으로써 생성물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 378 [M+H]⁺.

실시예 34

6-시클로부틸-2-(3-피롤리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E34)

디클로로메탄 (20 ml) 중 1,1-디메틸에틸 3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리딘카르복실레이트 (실시예 33에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (930 mg, 2.47 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (10 ml)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E34)을 수득하였다.

실시예 35

(±)-5-[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]-2-피리딘카르보니트릴 (E35)

1,4-디옥산 (4 ml) 중 6-시클로부틸-2-(3-피롤리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 34에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (70.0 mg, 0.25 mmol), 5-브로모-2-시아노피리딘 (54.0 mg, 0.30 mmol), 탄산세슘 (118 mg, 0.35 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (12.0 mg, 0.01 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (24.0 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E35)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 380 [M+H]⁺.

실시예 36

(-)-5-[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]-2-피리딘카르보니트릴 (E36)

(-)-5-[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]-2-피리딘카르보니트릴 (E36)을 키랄 HPLC를 이용하여 (±)-5-[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]-2-피리딘카르보니트릴 (실시예 35에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 거울상이성질체를 분리함으로써 제조하였다. MS (ES+) m/e 380 [M+H]⁺.

실시예 37

(+)-5-[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]-2-피리딘카르보니트릴 (E37)

(+)-5-[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]-2-피리딘카르보니트릴 (E37)을 키랄 HPLC를 이용하여 (±)-5-[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]-2-피리딘카르보니트릴 (실시예 35에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)의 거울상이성질체를 분리함으로써 제조하였다. MS (ES+) m/e 380 [M+H]⁺.

실시예 38

(±)-6-시클로부틸-2-[1-(6-메틸-3-피리디닐)-3-피롤리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E38)

1,4-디옥산 (3 ml) 중 6-시클로부틸-2-(3-피롤리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 34에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (48.0 mg, 0.17 mmol), 5-브로모-2-메틸피리딘 (44.0 mg, 0.26 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (33.0 g, 0.34 mmol), 팔라듐 아세테이트 (4.00 mg, 0.02 mmol) 및 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (BINAP) (22.0 mg, 0.03 mmol)의 혼 합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E38)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 369 [M+H]⁺.

실시예 39

5-[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]-3-피리딘카르보니트릴 (E39)

5-[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]-3-피리딘카르보니트릴 (E39)을 6-시클로부틸-2-(3-피롤리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 34에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 5-브로모-3-피리딘카르보니트릴로부터 실시예 38에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 380 [M+H]⁺.

실시예 40

메틸 4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조에이트 (E40)

방법 A

1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 1, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (300 mg, 1.80 mmol)을 아세트산 (3 ml)에 용해시키고, 브롬 (0.09 ml, 1.80 mmol)으로 처리하고, 아르곤 하에 60 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 조 생성물을 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 메틸 4-(아미노카르보노티오일)벤조에이트 (WO 2005011685에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (280 mg, 1.44 mmol)로 처리하고, 아르곤 하에 환류 온도하에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 폐기하였다. 여액을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (2:98)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E40)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 343 [M+H]⁺.

방법 B

1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 1, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (400 mg, 2.40 mmol)을 아세트산 (3 ml)에 용해시키고, 브롬 (0.12 ml, 2.40 mmol)으로 처리하고, 아르곤 하에 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다 (×2). 조 생성물을 에탄올 (3 ml)에 용해시키고, 메틸 4-(아미노카르보노티오일)벤조에이트 (WO 2005011685에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (561 mg, 2.90 mmol)로 처리하고, 아르곤 하에 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (2:98)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E40)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 343 [M+H]⁺.

방법 C

1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 1, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (346 mg, 2.07 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고, 브롬 (0.11 ml, 2.07 mmol)으로 처리하고, 아르곤 하에 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 에탄올 (3 ml)에 현탁시키고, 메틸 4-(아미노카르보노티오일)벤조에이트 (WO 2005011685에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (485 mg, 2.49 mmol)로 처리하고, 환류 온도하에 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 폐기하였다. 여액을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (2:98)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E40)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 343 [M+H]⁺.

실시예 41

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조산 (E41)

메틸 4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조에이트 (실시예 40에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (67 mg, 0.20 mmol)를 에탄올 (1 ml)에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 용액 (0.3 ml, 0.60 mmol)으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켜 생성물 (E41)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 329 [M+H]⁺.

실시예 42

6-시클로부틸-2-페닐-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E42)

2-(4-브로모페닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5 -d]아제핀 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (43 mg, 0.12 mmol), (3,5-디메틸-4-이속사졸릴)보론산 (20 mg, 0.14 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7 mg, 0.006 mmol) 및 0.5M 수성 탄산나트륨 용액 (1 ml)을 함께 에탄올 (1 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2M 염산 용액으로 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E42)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 285 [M+H]⁺.

실시예 43

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-메틸벤즈아미드 (E43)

1-시클로부틸헥사히드로-4H-아제핀-4-온 (설명예 1, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (220 mg, 1.32 mmol)을 아세트산 (2 ml)에 용해시키고, 브롬 (0.07 ml, 1.32 mmol)으로 처리하고, 아르곤 하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 톨루엔으로 공비시켰다. 조 생성물을 에탄올 (2 ml)에 용해시키고, 4-(아미노카르보노티오일)-N-메틸벤즈아미드 (WO 2002046186에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (384 mg, 1.98 mmol)로 처리하고, 환류 온도하에 18 시 간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (4:96)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피를 이용하여 더 정제함으로써 생성물 (E43)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 342 [M+H]⁺.

실시예 44

3-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (E44)

3-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (E44)을 2-(4-브로모페닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 2, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 실시예 26에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 370 [M+H]⁺.

실시예 45

6-시클로부틸-2-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E45)

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조산 (실시예 41에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (52 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄 (2 ml)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (78 mg, 0.48 mmol)로 처리하고, 아르곤 하에 40 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 피롤리딘 (0.08 ml, 0.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 컬럼에 직접 적용하고, 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (3:97)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E45)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 382 [M+H]⁺.

실시예 46

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤즈아미드 (E46)

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조산 (실시예 41에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (74 mg, 0.23 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (118 mg, 0.69 mmol)로 처리하고, 아르곤 하에 40 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 0.88 암모니아 용액 (0.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실 온에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄/메탄올의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (7:93)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 메탄올에 용해시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켜 생성물 (E46)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 328 [M+H]⁺.

실시예 47

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-에틸벤즈아미드 (E47)

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조산 (실시예 41에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (146 mg, 0.45 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (219 mg, 1.35 mmol)로 처리하고, 환류 온도하에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸아민 히드로클로라이드 (220 mg, 2.70 mmol) 및 트리에틸아민 (0.38 ml, 2.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 컬럼에 직접 적용하고, 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (2:98)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E47)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 356 [M+H]⁺.

실시예 48

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조니트릴 (E48)

4-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조니트릴 (설명예 10에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (29 mg, 0.11 mmol)을 디클로로메탄 (2 ml)에 용해시키고, 시클로부타논 (0.02 ml, 0.22 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (47 mg, 0.22 mmol) 및 아세트산 (1 방울)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켜 생성물 (E48)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 310 [M+H]⁺.

실시예 49

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리딘카르보니트릴 (E49)

방법 A

6-시클로부틸-2-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (117 mg, 0.35 mmol), 5-(트리 메틸스탄나닐)-2-피리딘카르보니트릴 (설명예 13에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (112 mg, 0.42 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (37 mg, 0.05 mmol)를 함께 디옥산 (3 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 54 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (3:97)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E49)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 311 [M+H]⁺.

방법 B

6-시클로부틸-2-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (100 mg, 0.30 mmol), 5-(트리메틸스탄나닐)-2-피리딘카르보니트릴 (설명예 13에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (96 mg, 0.36 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (21 mg, 0.03 mmol)를 함께 디옥산 (2 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (21 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 증 발시키고, 잔류물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (3:97)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E49)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 311 [M+H]⁺.

실시예 50

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리딘카르복실산 (E50)

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리딘카르보니트릴 (실시예 49, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (39 mg, 0.13 mmol)을 에탄올 (1 ml)에 용해시키고, 10％ 수산화나트륨 용액 (1 ml)으로 처리하고, 환류 온도하에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켜 생성물 (E50)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 330 [M+H]⁺.

실시예 51

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-메틸-2-피리딘카르복사미드 (E51)

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리딘카르복실산 (실시예 50에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (40 mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄 (1 ml)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (39 mg, 0.24 mmol)로 처리하고, 아르곤 하에 환류 온도하에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 54 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중 2M 메틸아민 용액 (0.24 ml, 0.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 컬럼에 직접 적용하고, 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (2:98)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E51)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 343 [M+H]⁺.

실시예 52

1-[5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논 (E52)

1-[5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논 (E52)을 1-[5-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리디닐]-2-피롤리디논 (설명예 18에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 시클로부타논으로부터 설명예 12에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 369 [M+H]⁺.

실시예 53

1-[5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리디닐]-3-메틸-2-이미다졸리디논 (E53)

1-[5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리디닐]-3-메틸-2-이미다졸리디논 (E53)을 1-메틸-3-[5-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리디닐]-2-이미다졸리디논 (설명예 20에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 시클로부타논으로부터 설명예 12에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 384 [M+H]⁺.

실시예 54

2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E54)

방법 A

2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E54)을 2-(6-클로로-3-피리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 21, 방법 A에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 시클로부타논으로부터 설명예 12에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 320 [M+H]⁺.

방법 B

2-(6-클로로-3-피리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 21, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (60.0 mg, 0.23 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고, 아세트산 (1 방울) 및 시클로부타논 (0.034 ml, 0.46 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 10 분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (98.0 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시켜 생성물 (E54)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 320 [M+H]⁺.

방법 C

디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(6-클로로-3-피리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 21, 방법 C에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (125 mg, 0.472 mmol)의 현탁액에 아세트산 3 방울, 시클로부타논 (53 ㎕, 0.71 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (150 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산으로 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 진공하에서 증발시켜 생성물 (E54)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 320 [M+H]⁺.

실시예 55

6-시클로부틸-2-[6-(1-피페리디닐)-3-피리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E55)

2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 54에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (26 mg, 0.08 mmol)을 톨루엔 (2 ml)에 용해시키고, 피페리딘 (0.02 ml, 0.16 mmol)으로 처리하고, 아르곤 하에 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 피페리딘 (0.02 ml, 0.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 피페리딘 (0.02 ml, 0.16 mmol)으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 20 분 동안 150 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 20 분 더 120 ℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 피페리딘 (2 ml)에 용해시키고, 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (2:98)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E55)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 369 [M+H]⁺.

실시예 56 및 57

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2- 일)-2-피리미딘카르보니트릴 (E56) 및 6-시클로부틸-2-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E57)

6-시클로부틸-2-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (167 mg, 0.50 mmol), 5-(트리메틸스탄나닐)-2-피리미딘카르보니트릴 (WO 20040434358에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (174 mg, 0.65 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (53 mg, 0.075 mmol)를 함께 디옥산 (5 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 7 시간 동안 가열하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (18 mg, 0.026 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (3:97)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (2:98)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 생성물 (E56) 및 (E57)을 수득하였다. E56 - MS (ES+) m/e 312 [M+H]⁺ 및 E57 - MS (ES+) m/e 317 [M+H]⁺.

실시예 58

6-시클로부틸-2-(5-피리미디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5 -d]아제핀 (E58)

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리미딘카르보니트릴 (실시예 56에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (35 mg, 0.11 mmol)을 포름산 (0.7 ml)에 용해시키고, 진한 황산 (0.7 ml)을 적가하여 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 환류 온도하에 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (3:97)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E58)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 287 [M+H]⁺.

실시예 59

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2(1H)-피리미디논 (E59)

6-시클로부틸-2-[2-(메틸옥시)-5-피리미디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 57에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)을 디클로로메탄 (1 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소의 1M 용액 (0.40 ml, 0.40 mmol)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 20 분 동 안 교반하고, 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 환류 온도하에 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소의 1M 용액 (0.40 ml, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도하에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 정치시켰다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 5M 염산 용액 (2 ml)에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켜 생성물 (E59)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 303 [M+H]⁺.

실시예 60

2-(2-클로로-5-피리미디닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E60)

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2(1H)-피리미디논 (실시예 59에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (30 mg, 0.1 mmol)을 옥시클로라이드 인 (0.5 ml)에 현탁시키고, 아르곤 하에 환류 온도하에서 7 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시켰다. 혼합물을 증발시켜 생성물 (E60)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 321 [M+H]⁺.

실시예 61

6-시클로부틸-2-[2-(1-피페리디닐)-5-피리미디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E61)

2-(2-클로로-5-피리미디닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 60에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (31 mg, 0.1 mmol)을 피페리딘 (2 ml)에 용해시키고, 환류 온도하에 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (2:98)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E61)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 370 [M+H]⁺.

실시예 62

1-{4-[6-(시클로헥실메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일]페닐}-3-메틸-2-이미다졸리디논 (E62)

1-{4-[6-(시클로헥실메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일]페닐}-3-메틸-2-이미다졸리디논 (E62)을 1-메틸-3-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-2-이미다졸리디논 (설명예 8에 기 재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 시클로헥산카르복스알데히드로부터 실시예 28에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS (ES+) m/e 425 [M+H]⁺.

실시예 63

1-[4-(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-3-메틸-2-이미다졸리디논 (E63)

1-메틸-3-[4-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-2-이미다졸리디논 (설명예 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (20 mg, 0.06 mmol)을 에탄올 (2 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 (12 mg, 0.09 mmol) 및 요오도에탄 (0.005 ml, 0.06 mmol)으로 처리하고, 아르곤 하에 환류 온도하에서 6 시간 동안 가열하였다. 요오도에탄 (0.001 ml, 0.012 mmol) 및 탄산칼륨 (12 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도하에서 18 시간 동안 가열하였다. 요오도에탄 (0.005 ml, 0.06 mmol) 및 탄산칼륨 (12 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도하에 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시켰다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켜 생성물 (E63)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 357 [M+H]⁺.

실시예 64

6-시클로부틸-2-{1-[(6-메틸-3-피리다지닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E64)

6-메틸-3-피리다진카르복실산 (문헌 [J. Heterocyclic Chem, 1992, 29, 1, 93-5]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (47 mg, 0.34 mmol), N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 (2.1 mmol/g) (162 mg, 0.34 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (46 mg, 0.34 mmol)을 디메틸포름아미드 (5 ml)에 현탁시키고, 아르곤 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 2M 암모니아/메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (3:97 내지 5:95)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (E64)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 412 [M+H]⁺.

실시예 65

6-시클로부틸-2-{1-[(6-메틸-3-피리디닐)카르보닐]-3-피롤리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E65)

디메틸포름아미드 (3 ml) 중 6-메틸-3-피리딘카르복실산 (33.0 mg, 0.24 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (33.0 mg, 0.24 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 (2.1 mmol/g) (114 mg, 0.24 mmol)의 현탁액을 실온에서 대략 30 분 동안 교반하였다. 그 후에, 디메틸포름아미드 (1 ml) 중 6-시클로부틸-2-(3-피롤리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 34에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (33.0 mg, 0.12 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 디클로로메탄 중 2M 암모니아/메탄올의 혼합물 (0 내지 4％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E65)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 397 [M+H]⁺.

실시예 66

5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-3-피리딘카르보니트릴 (E66)

디옥산 (2 ml) 중 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50.0 mg, 0.17 mmol), 5-브로모-3-피리딘카르보니트릴 (37.0 mg, 0.20 mmol), 탄산세슘 (78.0 mg, 0.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (8.00 mg, 0.009 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (17.0 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 디클로로메탄 중 2M 암모니아/메탄올의 혼합물 (0 내지 5％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E66)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 394 [M+H]⁺.

실시예 67

4-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]벤조니트릴 (E67)

4-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]벤조니트릴 (E67)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50.0 mg, 0.17 mmol) 및 4-브로모벤조니트릴 (38.0 mg, 0.20 mmol)로부터 실시예 66에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 393 [M+H]⁺.

실시예 68

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-메틸-1-피페리딘카르복사미드 (E68)

디클로로메탄 (1 ml) 중 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50.0 mg, 0.17 mmol)의 용액을 포스젠 (톨루엔 중 20％ 용액) (0.27 ml, 0.51 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄 (1 ml)에 다시 용해시키고, 트리에틸아민 (24.0 ㎕, 0.17 mmol)으로 처리한 후에, 메틸아민 (물 중 40％ 용액) (29 ㎕, 0.34 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한 후에, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 디클로로메탄 중 2M 암모니아/메탄올의 혼합물 (0 내지 6％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하고, MDAP를 이용하여 다시 정제함으로써 생성물 (E68)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 349 [M+H]⁺.

실시예 69

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-(1-메틸에틸)-1-피페리딘카르복사미드 (E69)

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-(1-메틸에틸)-1-피페리딘카르복사미드 (E69)를 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50.0 mg, 0.17 mmol) 및 이소프로필아민 (29 ㎕, 0.34 mmol)으로부터 실시예 68에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 377 [M+H]⁺.

실시예 70

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-(2-메틸페닐)-1-피페리딘카르복사미드 (E70)

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-(2-메틸페닐)-1-피페리딘카르복사미드 (E70)를 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50.0 mg, 0.17 mmol) 및 2-메틸아닐린 (36 ㎕, 0.34 mmol)으로부터 실시예 68에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 425 [M+H]⁺.

실시예 71

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-(3-메틸페닐)-1-피페리딘카르복사미드 (E71)

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-(3-메틸페닐)-1-피페리딘카르복사미드 (E71)를 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50.0 mg, 0.17 mmol) 및 3-메틸아닐린 (36 ㎕, 0.34 mmol)으로부터 실시예 68에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 425 [M+H]⁺.

실시예 72

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-(4-메틸페닐)-1-피페리딘카르복사미드 (E72)

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-(4-메틸페닐)-1-피페리딘카르복사미드 (E72)를 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50.0 mg, 0.17 mmol) 및 4-메틸아닐린 (36 ㎕, 0.34 mmol)으로부터 실시예 68에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 425 [M+H]⁺.

실시예 73

6-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-3-피리딘카르보니트릴 (E73)

디클로로메탄 (2 ml) 및 아세트산 (2 방울) 중 6-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-3-피리딘카르보니트릴 (설명예 24에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (33.0 mg, 0.13 mml)의 현탁액에 시클로부타논 (14.0 ㎕, 0.19 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물 실온에서 대략 10 분 동안 교반하였다. 그 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (40.0 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 디클로로메탄 중 2M 암모니아/메탄올의 혼합물 (0 내지 5％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하고, MDAP를 이용하여 다시 정제함으로써 생성물 (E73)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 311 [M+H]⁺.

실시예 74

6-(6-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-3-피리딘카르보니트릴 (E74)

디클로로메탄 (2 ml) 및 아세트산 (2 방울) 중 6-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-3-피리딘카르보니트릴 (설명예 24에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (33.0 mg, 0.13 mml)의 현탁액에 시클로펜타논 (17.0 ㎕, 0.19 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 대략 10 분 동안 교반하였다. 그 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (40.0 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 시클로펜타논 (17.0 ㎕, 0.19 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (40.0 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 디클로로메탄 중 2M 암모니아/메탄올의 혼합물 (0 내지 5％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하고, MDAP를 이용하여 다시 정제함으로써 생성물 (E74)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 325 [M+H]⁺.

실시예 75

6-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-3-피리딘카르복실산 (E75)

메탄올 (2 ml) 및 물 (1 ml) 중 6-[6-(트리플루오로아세틸)-5,6,7,8-테트라 히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일]-3-피리딘카르보니트릴 (설명예 23에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (27.0 mg, 0.08 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (52.0 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 합하고 증발시켜 메틸 6-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-3-피리딘카르복실레이트 및 6-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-3-피리딘카르보니트릴의 2:1 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (2 ml) 및 아세트산 (1 방울)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 시클로부타논 (16 ㎕, 0.22 mmol)을 첨가한 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (46.0 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 합하고 증발시켜 메틸 6-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-3-피리딘카르복실레이트 및 6-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-3-피리딘카르보니트릴의 2:1 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 포름산 (1 ml)에 용해시키고, 진한 염산 (1 ml)으로 처리하고, 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 톨루엔 및 에탄올로 공비시켜 생성물 (E75)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 330 [M+H]⁺.

실시예 76

6-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-메틸-3-피리딘카르복사미드 (E76)

디메틸포름아미드 (2 ml) 중 6-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-3-피리딘카르복실산 (실시예 75에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (20.0 mg, 0.06 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (16.0 mg, 0.12 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 (2.1 mmol/g) (57.0 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 대략 30 분 동안 교반하였다. 그 후에, 물 중 메틸아민의 40％ 용액 (10 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 부분의 물 중 메틸아민의 40％ 용액 (10 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 디클로로메탄 중 2M 암모니아/메탄올의 혼합물 (0 내지 5％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E76)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 343 [M+H]⁺.

실시예 77

5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀- 2-일)-1-피페리디닐]-N-메틸-2-피리딘카르복사미드 (E77)

6-시클로부틸-2-{1-[6-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)-3-피리디닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 23에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (49.0 mg, 0.25 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고, THF 중 메틸아민의 2M 용액 (0.50 ml, 1.00 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 중 2M 암모니아/메탄올의 혼합물 (0 내지 7％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 직접 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 중 2M 암모니아/메탄올의 혼합물 (3％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 다시 정제함으로써 생성물 (E77)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 426 [M+H]⁺.

실시예 78 내지 93 (E78 내지 E93)

실시예 78 내지 93의 화합물 (E78 내지 E93)은 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 적절한 카르복실산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.

실시예 94

6-시클로부틸-2-[1-(4-피리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E94)

2-[1-(4-피리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 28에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (12.0 mg, 0.035 mmol)을 디클로로메탄 (4 ml)에 용해시키고, 시클로부타논 (5.00 ㎕, 0.07 mmol) 및 아세트산 (1 방울)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (15.0 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 생성물 함유 분획을 환원시켜 생성물 (E94)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 397 [M+H]⁺.

실시예 95

6-시클로부틸-2-{1-[(2-메틸-4-피리미디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E95)

디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-메틸-4-피리미딘카르복실산 (설명예 31에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (30.0 mg, 0.22 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (29.0 mg, 0.22 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 (2.1 mmol/g) (105 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후에, 디메틸포름아미드 (3 ml) 중 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (43.0 mg, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이 어서, 염기성 분획을 환원시키고, 메탄올 및 디클로로메탄 중 2M 암모니아의 혼합물 (5％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E95)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 412 [M+H]⁺.

실시예 96

6-시클로부틸-2-{1-[(2-메틸-5-피리미디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E96)

6-시클로부틸-2-{1-[(2-메틸-5-피리미디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E96)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (30.0 mg, 0.10 mmol) 및 2-메틸-5-피리미딘카르복실산 (설명예 34에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (20.0 mg, 0.15 mmol)으로부터 실시예 95에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 412 [M+H]⁺.

실시예 97

6-시클로부틸-2-[1-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E97)

6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50.0 mg, 0.17 mmol)을 디클로로메탄 (6 ml)에 용해시켰다. 4-모르폴린카르보닐 클로라이드 (40.0 ㎕, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민 (47.0 ㎕, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 메탄올 및 디클로로메탄 중 2M 암모니아의 혼합물 (0 내지 5％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E97)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 405 [M+H]⁺.

실시예 98

6-시클로부틸-2-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E98)

6-시클로부틸-2-[1-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-피페리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E98)을 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50.0 mg, 0.17 mmol) 및 1-피롤리딘카르보닐 클로라이드 (38.0 ㎕, 0.34 mmol)로부터 실시예 97에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 389 [M+H]⁺.

실시예 99

6-시클로부틸-2-[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E99)

1,4-디옥산 (3 ml) 중 2-(4-브로모페닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (57.0 mg, 0.16 mmol), 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (38.0 mg, 0.31 mmol), 탄산세슘 (78.0 mg, 0.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (7.00 mg, 0.008 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-크산텐 (크산트포스) (14.0 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 106 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 메탄올 및 디클로로메탄 중 2M 암모니아의 혼합물 (1 내지 2.5％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E99)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 404 [M+H]⁺.

실시예 100

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2- 일)-2-피리딘카르복사미드 (E100)

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리딘카르복실산 (실시예 50에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (130 mg, 0.40 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (128 mg, 0.79 mmol)로 처리하고, 실온에서 5 시간 동안 교반한 후에 2 일 동안 교반하였다. 추가 부분의 N,N'-카르보닐디이미다졸 (64.0 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물의 1/3을 디클로로메탄 (3 ml)에 다시 용해시키고, 0.880 암모니아 (0.023 ml, 1.20 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올 및 디클로로메탄 중 2M 암모니아의 혼합물 (3％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E100)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 329 [M+H]⁺.

실시예 101

6-시클로부틸-2-[6-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-피리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E101)

6-시클로부틸-2-[6-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-피리디닐]-5,6,7,8-테트라히드 로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E101)을 5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리딘카르복실산 (실시예 50에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 피롤리딘으로부터 실시예 100에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 383 [M+H]⁺.

실시예 102

6-시클로부틸-2-[6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-피리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E102)

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리딘카르복실산 (실시예 50에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (130 mg, 0.40 mmol)을 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (128 mg, 0.79 mmol)로 처리하고, 실온에서 5 시간 동안 교반한 후에 2 일 동안 교반하였다. 추가 부분의 N,N'-카르보닐디이미다졸 (64.0 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 1/3을 톨루엔 (3 ml)에 다시 용해시키고, (1Z)-N-히드록시에탄이미드아미드 (설명예 35에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (88.0 mg, 1.20 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 교반하고, 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 메탄올 및 디클로로메탄 중 2M 암모니아의 혼합물 (4％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E102)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 368 [M+H]⁺.

실시예 103

1-[5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피리디닐]-2-이미다졸리디논 (E103)

1,4-디옥산 (3 ml) 중 2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 54, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (54.0 mg, 0.17 mmol), 2-이미다졸리디논 (88.0 mg, 1.02 mmol), 탄산세슘 (83.0 mg, 0.26 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (7.80 mg, 0.009 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-크산텐 (크산트포스) (15.0 mg, 0.026 mmol)을 아르곤 하에 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 메탄올로 희석하고, 이온 교환 카트리지 (SCX)를 통과시키고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 메탄올 및 디클로로메탄 중 2M 암모니아의 혼합물 (3％)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하고, MDAP를 이용하여 다시 정제함으로써 생성물 (E103)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 370 [M+H]⁺.

실시예 104

메틸 5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피라진카르복실레이트 (E104)

메틸 5-(트리메틸스탄나닐)-2-피라진카르복실레이트 (설명예 36에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (227 mg, 0.753 mmol), 6-시클로부틸-2-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 12, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (210 mg, 0.628 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (25 mg, 5 몰％)를 10 ml의 디옥산에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 추가량의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (25 mg, 5 몰％)를 첨가하고, 반응물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 8 시간 더 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 진공하에서 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 및 제조용 역상 HPLC를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E104)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 345 [M+H]⁺.

실시예 105

4-{[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]카르보닐}벤조니트릴 (E105)

4-{[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀- 2-일)-1-피롤리디닐]카르보닐}벤조니트릴 (E105)을 6-시클로부틸-2-(3-피롤리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 34에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 4-시아노벤조산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 407 [M+H]⁺.

실시예 106

6-시클로부틸-2-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-3-피롤리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E106)

6-시클로부틸-2-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-3-피롤리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E106)을 6-시클로부틸-2-(3-피롤리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 34에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 6-메틸-2-피리딘카르복실산으로부터 실시예 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 397 [M+H]⁺.

실시예 107

6-시클로부틸-2-[6-(1-피롤리디닐)-3-피리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E107)

2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아 졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 54, 방법 C에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (37.8 mg, 0.118 mmol), 피롤리딘 (50 ㎕, 0.59 mmol) 및 탄산칼륨 (82 mg, 0.59 mmol)을 1 ml의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 60 ℃로 밤새 가온시켰다. 반응물을 냉각시키고, 2M 염산으로 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 메탄올 분획을 합하고, 진공하에서 증발시키고, 또다른 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 2 가지 카트리지로부터의 염기성 분획을 진공하에서 증발시키고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피, 제조용 역상 HPLC, 이온 교환 카트리지 (SCX) 및 디클로로메탄으로의 증류를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E107)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 355 [M+H]⁺.

실시예 108

6-시클로부틸-2-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E108)

2-(6-클로로-3-피리디닐)-6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 54, 방법 C에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (60 mg, 0.189 mmol)을 순수한 모르폴린 (1 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 톨루엔으로 공비시키고, 이온 교 환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 진공하에서 증발시키고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E108)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 371 [M+H]⁺.

실시예 109

5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N-메틸-2-피라진카르복사미드 (E109)

메틸 5-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-2-피라진카르복실레이트 (실시예 104에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (30 mg, 0.087 mmol)를 1 ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 염화마그네슘 (4.15 mg, 0.044 mmol) 및 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2M 용액 (131 ㎕, 0.261 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 추가 부분의 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2M 용액 (131 ㎕, 0.261 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 반응물을 메탄올에 용해시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 진공하에서 증발시키고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피, 제조용 역상 HPLC 및 이온 교환 카트리지 (SCX)를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E109)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 344 [M+H]⁺.

실시예 110

6-시클로부틸-2-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E110)

6-시클로부틸-2-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (90 mg, 0.27 mmol), 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]모르폴린 (94 mg, 0.324 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (19 mg, 10 몰％) 및 탄산나트륨 (106 mg, 1.0 mmol)을 함께 디옥산 (2 ml) 및 물 (0.5 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 2N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 진공하에서 증발시키고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E110)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 370 [M+H]⁺.

실시예 111

6-시클로부틸-2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E111)

6-시클로부틸-2-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (설명예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (89 mg, 0.266 mmol), 4-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 (89 mg, 0.32 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (19 mg, 10 몰％) 및 탄산나트륨 (106 mg, 1.0 mmol)을 함께 디옥산 (2 ml) 및 물 (0.5 ml)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도하에서 밤새 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 2N 염산으로 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 진공하에서 증발시키고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피, 제조용 역상 HPLC 및 이온 교환 카트리지 (SCX)를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E111)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 356 [M+H]⁺.

실시예 112

3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조니트릴 (E112)

디클로로메탄 (2 ml) 중 3-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조니트릴 (설명예 37에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (50 mg, 0.2 mmol), 시클로부타논 (14 ㎕, 0.4 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (86 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 아세트산 (1 방울)으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올에 이어 메탄올 중 2M 암모니아로 용출하는 5 g SCX 이온 교환 카트리지 상에서 정제하였다. 염기성 분획을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 디클로로메탄 중의 메탄올 중 2M 암모니아 (5 내지 95)로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 표제 화합물 (E112)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 310 [M+H]⁺.

실시예 113

3-(6-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조니트릴 (E113)

3-(6-시클로펜틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조니트릴 (E113)을 3-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조니트릴 (설명예 37에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)로부터 시클로펜타논을 시클로부타논으로 치환시킨 3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)벤조니트릴 (E112)과 동일한 방식으로 제조하였 다. MS (ES+) m/e 324 [M+H]⁺.

실시예 114

(±)-6-시클로부틸-2-[1-(6-메틸-2-피리디닐)-3-피롤리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (E114)

1,4-디옥산 (3 ml) 중 6-시클로부틸-2-(3-피롤리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 34에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (48.0 mg, 0.17 mmol), 2-브로모-6-메틸피리딘 (44.0 mg, 0.26 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (33.0 mg, 0.34 mmol), 팔라듐 아세테이트 (4.00 mg, 0.02 mmol) 및 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판) (BINAP) (22.0 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 환류 온도에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 산성화시키고, 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E114)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 369 [M+H]⁺.

실시예 115

4-{[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]카르보닐}벤조니트릴 (E115)

디메틸포름아미드 (2 ml) 중 4-시아노벤조산 (0.073 g, 0.5 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 (0.067 g, 0.5 mmol) 및 N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 (2.1 mmol/g) (0.47 g, 1 mmol)의 현탁액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후에, 디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 6-시클로부틸-2-(4-피페리디닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀 (실시예 7에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) (0.05 g, 0.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 이온 교환 카트리지 (SCX)에 적용하고, 메탄올로 세척한 후에 메탄올 용액 중 2M 암모니아로 세척하였다. 이어서, 염기성 분획을 환원시키고, 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 생성물 (E115) (0.03 g)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 421 [M+H]⁺.

실시예 116

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N,N-디메틸아닐린 (E116)

4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-N,N-디메틸아닐린 (E116)을 N,N-디메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)아닐린 (설명예 38에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)으 로부터 실시예 54, 방법 C에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES+) m/e 328 [M+H]⁺.

본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원서 등을 비롯한 모든 간행물은 그 거명을 통해 각각의 개별 간행물이 구체적이며 개별적으로 본원에 완전하게 열거되는 바와 같이 참고로 포함되는 것을 나타내는 것과 같이 본원에 포함된다.

약어

SCX 강한 양이온 교환

디옥산1 1,4-디옥산

생물학적 데이타

히스타민 H3 수용체를 함유하는 막 제제를 하기 절차에 따라 제조할 수 있다.

(i) 히스타민 H3 세포주의 생성

인간 히스타민 H3 유전자를 코딩하는 DNA (문헌 [Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107])를 보유 벡터 pCDNA3.1 TOPO (인비트로젠; InVitrogen)에 클로닝하고, 그의 cDNA를 효소 BamH1 및 Not1에 의한 플라스미드 DNA의 제한효소 분해에 의해 상기 벡터로부터 단리하고, 동일한 효소로 분해한 유도가능한 발현 벡터 pGene (인비트로젠)에 라이게이션시켰다. 진스위치( GeneSwitch; 상표명) 시스템 (트랜스유전자 발현이 유도인자의 부재 하에서는 중단되고, 유도인자의 존재 하에 진행되는 시스템)을 미국 특허 제5,364,791호, 제 5,874,534호 및 제5,935,934호에 기재된 바와 같이 수행하였다. 라이게이션된 DNA를 컴피턴트 DH5α 이.콜라이(E. coli) 숙주 박테리아 세포에 형질전환시키고, 제오신 (Zeocin; 상표명) (pGene 및 pSwitch에 존재하는 유전자를 안정하게 발현시키는 세포의 선별을 가능하게 하는 항생제)을 함유하는 루리아 브로쓰 (Luria Broth; LB) 아가에 50 ㎍ ml^-1로 플레이팅하였다. 다시 라이게이션된 플라스미드를 함유하는 콜로니를 제한효소 분석에 의해 확인하였다. 포유동물 세포로의 형질감염에 사용되는 DNA를 pGeneH3 플라스미드를 함유하는 숙주 박테리아의 250 ml 배양물로부터 제조하고, DNA 제조 키트 (퀴아젠 미디-프렙; Qiagen Midi-Prep)를 이용하여 제조자 (퀴아젠)의 지침에 따라 단리하였다.

pSwitch 조절 플라스미드 (인비트로젠)로 미리 형질감염시킨 CHO K1 세포를 사용 24 시간 전에 10 부피/부피％의 투석된 태아 소 혈청, L-글루타민 및 하이그로마이신 (100 ㎍ ml^-1)을 보충한 Hams F12 (GIBCOBRL, 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)) 배지를 함유하는 완전 배지 중에 T75 플라스크 당 2×10⁶개 세포의 농도로 시딩하였다. 리포펙타민(Lipofectamine) 플러스를 제조자 (인비트로젠)의 지침에 따라 사용하여 플라스미드 DNA를 세포에 형질감염시켰다. 형질감염 48 시간 후에 세포를 500 ㎍ ml^-1 제오신(상표명)을 보충한 완전 배지에 넣었다.

선별 10 내지 14 일 후에 10 nM 미페프리스톤(Mifepristone) (인비트로젠)을 배양 배지에 첨가하여 수용체의 발현을 유도하였다. 유도 18 시간 후에, 에틸렌디 아민 테트라아세트산 (EDTA; 1:5000; 인비트로젠)을 사용하여 플라스크로부터 세포를 분리하고, 이어서 인산염 완충 염수 (pH 7.4)로 여러 번 세척하고, 페놀 레드가 없고, 얼스(Earles) 염 및 3％ 포에탈(Foetal) 클론 II (하이클론; Hyclone)를 보충한 최소 필수 배지 (MEM) 함유 분류(Sorting) 배지에 다시 현탁시켰다. 대략 1×10⁷개의 세포를 토끼 폴리클로날 항체 4a (히스타민 H3 수용체의 N-말단 도메인에 대해 발생시킴, 얼음 상에서 60 분 동안 인큐베이션한 후에 분류 배지로 2회 세척함)로의 염색에 의해 수용체 발현에 대해 조사하였다. 수용체 결합된 항체를 알렉사(Alexa) 488 형광 마커 (몰레큘라 프로브스; Molecular Probes)와 접합된 염소 항-토끼 항체와 함께 세포를 얼음 상에서 60 분 동안 인큐베이션하여 검출하였다. 분류 배지로 2회 더 세척한 후에, 세포를 50 ㎛ 필콘 (Filcon; 상표명) (BD 바이오사이언시즈; BD Biosciences)을 통해 여과하고, 이어서 자동 세포 침착 장치가 장착된 FACS 밴티지(Vantage) SE 유식세포분석기 상에서 분석하였다. 대조군 세포는 유사한 방식으로 처리된 유도되지 않은 세포이다. 양성 염색된 세포를 500 ㎍ ml^-1의 제오신(상표명)을 함유하는 완전 배지를 함유하는 96-웰 플레이트에 단일 세포로 분류하고, 증식시킨 후에 항체 및 리간드 결합 연구를 통해 수용체 발현에 대해 다시 분석하였다. 하나의 클론 3H3이 막 제제로 선별되었다.

(ii) 배양된 세포로부터의 막 제제

프로토콜의 모든 단계를 4 ℃에서 미리 냉각시킨 시약을 사용하여 수행하였다. 세포 펠렛을 10 부피의 균질화 완충액 (50 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'- 2-에탄술폰산 (HEPES), 1 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), KOH로 pH를 7.4로 조정함, 10^-6 M 류펩틴 (아세틸-류실-류실-아르기날; 시그마(Sigma) L2884), 25 ㎍/ml 박시트라신 (시그마 B0125), 1 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드(PMSF) 및 2×10^-6 M 펩스타인 A (시그마)를 보충함)에 다시 현탁시켰다. 이어서, 세포를 1 L 유리 웨어링 블렌더(Waring blender)에서 2×15초 버스트(burst)에 의해 균질화시킨 후에 500 g에서 20 분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상층액을 48,000 g에서 30 분 동안 회전시켰다. 펠렛을 5 초 동안 볼텍싱(voltexing)하여 균질화 완충액 (4×본래 세포 펠렛의 부피)에 다시 현탁시키고, 이어서 다운스(Dounce) 균질화기 (10 내지 15회 스트로크)에서 균질화시켰다. 이 시점에 제제를 폴리프로필렌 튜브에 분취하여 -80 ℃에 보관하였다.

(iii) 히스타민 H1 세포주의 생성

인간 H1 수용체를 문헌 [Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 201(2), 894]에 기재된 공지된 절차를 이용하여 클로닝하였다. 인간 H1 수용체를 안정하게 발현시키는 차이니즈 햄스터 난소 세포를 문헌 [Br. J. Pharmacol. 1996, 117(6), 1071]에 기재된 공지된 절차에 따라 제조하였다.

본 발명의 화합물은 다음과 같은 분석에 따라 생물학적 활성을 시험관내에서 시험할 수 있다.

(I) 히스타민 H3 기능적 길항제 분석

분석되는 각각의 화합물에 대하여, 고체 백색 384-웰 플레이트에

(a) DMSO 중에서 필요한 농도로 희석시킨 시험 화합물 0.5 ㎕ (또는 대조군으로서의 DMSO 0.5 ㎕);

(b) 비드/막/GDP 믹스 30 ㎕ (위트 검 아글루티닌 폴리스티렌 리드시커(Wheat Germ Agglutinin polystyrene LeadSeeker; 등록상표) (WGA PS LS) 섬광근접 분석 (SPA) 비드를 막 (상기 기재된 방법에 따라 제조됨)과 혼합하고, 분석 완충액 (20 mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES) + 100 mM NaCl + 10 mM MgCl₂, pH7.4 NaOH) 중에서 희석시켜 웰 당 5 ㎍ 단백질 및 0.25 mg 비드를 함유하는 최종 부피 30 ㎕로 제공하고, 롤러 상에서 60 분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 플레이트에 첨가하기 직전에 구아노신 5' 디포스페이트 (GDP) (시그마; 분석 완충액 중에서 희석시킴)를 첨가하여 제조함);

(c) 0.38 nM [³⁵S]-GTPγS 15 ㎕ (아머샴(Amersham); 방사성 농도 = 37 MBq/ml; 비방사능 = 1160 Ci/mmol), 히스타민 (히스타민의 최종 분석 농도가 EC₈₀이 되는 농도)

를 첨가하였다.

2 내지 6 시간 후에, 플레이트를 1500 rpm에서 5 분 동안 원심분리하고, 플레이트 하나 당 5 분 동안 613/55 필터를 이용하여 뷰럭스(Viewlux) 카운터 상에서 카운팅하였다. 데이타를 4-파라미터 기호 방정식을 이용하여 분석하였다. 기준 활성은 최저의 것으로, 즉 히스타민을 웰에 첨가하지 않은 것으로 사용하였다.

(II) 히스타민 H1 기능적 길항제 분석

히스타민 H1 세포주를 10％ 투석된 태아 소 혈청 (기브코(Gibco)/인비트로젠 카달로그 번호 12480-021) 및 2 mM L-글루타민 (기브코/인비트로젠 카달로그 번호 25030-024)을 보충한 알파 최소 필수 배지 (기브코/인비트로젠 카달로그 번호 22561-021) 중에서 코팅되지 않은 흑색-벽 투명 바닥 384-웰 조직 배양 플레이트에 시딩하였다.

잉여량의 배지를 각각의 웰로부터 제거하여 10 ㎕를 남겨두었다. 로딩 염료 30 ㎕ (250 μM 브릴리언트 블랙(Brilliant Black), 2 μM 플루오(Fluo)-4) - 티로데스 (Tyrodes) 완충액 + 프로베네시드 (145 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM D-글루코스, 1.2 mM MgCl₂, 1.5 mM CaCl₂, 2.5 mM 프로베네시드, 1.0 M의 NaOH로 pH를 7.40으로 조정함)에 희석시킴)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 5％ CO₂, 37 ℃에서 60 분 동안 인큐베이션하였다.

티로데스 완충액 + 프로베네시드 (또는, 대조군으로서의 티로데스 완충액 + 프로베네시드 10 ㎕) 중에서 필요한 농도로 희석시킨 시험 화합물 10 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃, 5％ CO₂에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 FLIPR (상표명) (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices), 영국)에 넣고, 히스타민의 최종 분석 농도가 EC₈₀이 되는 농도의 히스타민 10 ㎕를 첨가하기 전후에 설리반(Sullivan) 등의 문헌 [Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136]에 기재된 방식으로 세포 형 광 (λ_ex= 488 nm, λ_em = 540 nm)에 대해 모니터링하였다.

기능적 길항작용은 FLIPR(상표명) 시스템 (몰레큘라 디바이시즈)에 의해 측정된 히스타민 유도된 형광 증가의 억제로 나타난다. 농도 효과 곡선에 의해, 표준 약리학상 수학적 분석을 이용하여 기능적 친화성을 결정하였다.

결과

실시예 E1 내지 E5, E8 내지 E20, E22, E24 내지 E32, E35 내지 E39, E42 내지 E49, E51 내지 E53, E55 내지 E58, E61 내지 E74, E76 내지 E103, E105 내지 E106, E108 내지 E110 및 E112 내지 E116의 히드로클로라이드 염을 히스타민 H3 기능적 길항제 분석으로 시험하였다. 그 결과를 기능적 pK_i (fpK_i) 값으로 나타내었다. 기능적 pK_i는 배양된 H3 세포로부터 제조된 막을 사용하여 H3 기능적 길항제 분석에서 결정된 길항제 평형 해리 상수의 음의 대수이다. 주어진 결과는 다수의 실험의 평균이다. 이들 화합물은 7.5 초과의 fpK_i 값을 나타내었다. 보다 구체적으로, E3, E5, E8, E11 내지 E20, E22, E24 내지 E32, E35 내지 E39, E43 내지 E44, E48, E51 내지 E53, E55, E66 내지 E67, E70, E77 내지 E83, E85, E88, E90, E92 내지 E93, E95, E99 내지 E100, E103, E105, E108, E110, E114 및 E116의 히드로클로라이드 염은 8.9 초과의 fpK_i 값을 나타내었다. 가장 구체적으로, E3, E11, E13, E20, E22, E26, E28, E32, E36, E44, E52 내지 E53, E67, E78, E81 및 E114의 히드로클로라이드 염은 9.5 이상의 fpK_i 값을 나타내었다.

실시예 E107 및 E110의 히드로클로라이드 염을 또한 히스타민 H3 기능적 길항제 분석으로 시험하였으며, 각각 8.1 미만 및 7.81 미만의 fpK_i 값을 나타내었다.

실시예 E1 내지 E5, E8 내지 E20, E22, E24 내지 E32, E35 내지 E39, E42 내지 E49, E51 내지 E53, E55 내지 E58, E61 내지 E74, E76 내지 E103 및 E105 내지 E115의 히드로클로라이드 염을 히스타민 H1 기능적 길항제 분석으로 시험하였다. 그 결과를 기능적 pK_i (fpK_i) 값으로 나타내었으며, 이들은 다수의 실험의 평균이다. 기능적 pK_i는 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식에 따라 H1 기능적 길항제 분석에서 pIC50 (50％ 억제를 나타내는 농도)의 음의 대수로부터 구할 수 있다 (문헌 [Cheng, Y.C. and Prusoff, W.H., 1973, Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108]). 시험된 모든 화합물은 5.6 미만의 fpK_i 값을 나타내었다.

Claims (15)

1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

   <화학식 I>

   

   상기 식에서,

   R¹은 -C_{2 -6} 알킬, -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬 또는 -C_{3 -7} 시클로알킬을 나타내고, 여기서 시클로알킬기는 C_{1 -3} 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;

   X는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내고;

   R²는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, =O, -NR⁸R⁹, -Y-H, -Y-C_{1 -6} 알킬, -Y-C_{3 -8} 시클로알킬, -Y-C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, -Y-아릴, -Y-헤테로시클릴, -Y-헤테로아릴, -Y-C_{1 -6} 알킬-아릴, -C_{1 -6} 알킬-Y-H, -C_{1 -6} 알킬-Y-C_{1 -6} 알킬, -C_{1 -6} 알킬-Y-C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-Y-C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-Y-아릴, -C_1-6 알킬-Y-헤테로시클릴 및 -C_{1 -6} 알킬-Y-헤테로아릴을 나타내고, 여기서 R⁸ 및 R⁹는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

   Y는 결합, C_{1 -6} 알킬, CO, CO₂, CONR³, NR³CO, O, S, SO, SO₂, -SO₂-O-, SO₂NR³, NR³SO₂, OCONR³, NR³CO₂ 또는 NR³CONR⁴ (여기서, R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, -C_1-6 알킬, -C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, -아릴, -헤테로시클릴 또는 -헤테로아릴을 나타냄)를 나타내고;

   여기서, 상기 X의 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 또는 할로C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

   상기 R²의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 할로겐, 시아노, 니트로, =O, 또는 -R⁵, -OR⁵, -OC_{1 -6} 알킬-R⁶, -C_{1 -6} 알킬-OR⁶, -CO₂R⁵, -COR⁵, COR⁵R⁶, -C_{1 -6} 알킬-COR⁵, -SHR⁵, -SO₂R⁵, -SOR⁵, -OSO₂R⁵, -C_{1 -6} 알킬-SO₂R⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵SO₂R⁶, -C_{1 -6} 알킬-SO₂NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵R⁶, -C_{3 -8} 시클로알킬-NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -NR⁵COR⁶, -C_{1 -6} 알킬-NR⁵COR⁶, -C_{1 -6} 알킬-CONR⁵R⁶, -NR⁵SO₂R⁶, -OCONR⁵R⁶, -NR⁵CO₂R⁶, -NR⁷CONR⁵R⁶ 또는 -SO₂NR⁵R⁶ 기 (여기서, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적 으로 수소, C_{1 -6} 알킬, -C_{3 -8} 시클로알킬, -C_{1 -6} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 -NR⁵R⁶이 질소 함유 헤테로시클릴기를 나타낼 수 있음)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 단 R¹이 -C_{2 -6} 알킬 또는 -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬을 나타내는 경우에 R²의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 -CO₂R⁵로 치환될 수 없고;

   R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, 니트로, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 또는 할로C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,

   단, X, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷의 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환되는 기가 방향족인 경우에 =O에 의해서만 치환될 수 있다.
2. 제1항에 있어서, R¹이 C_{3 -7} 시클로알킬을 나타내는 화합물.
3. 제2항에 있어서, R¹이 시클로부틸을 나타내는 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R²가

   -수소;

   -할로겐;

   -시아노;

   =O;

   -Y-H;

   -Y-C_{1 -6} 알킬;

   -Y-아릴;

   -Y-헤테로시클릴; 또는

   -Y-헤테로아릴

   을 나타내는 화합물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 결합, O, CO, CO₂ 또는 CONR³이고, 여기서 R³은 수소를 나타내는 화합물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²의 알킬, 아릴, 헤테로아 릴 및 헤테로시클릴 기가 시아노, 할로겐, =O, R⁵, COR⁵, CO₂R⁵ 및 -CONR⁵R⁶ (여기서, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, -C_{1 -6} 알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내며, R⁵ 및 R⁶은 임의로 할로겐 또는 -C_{1 -6} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있음)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 단 R¹이 -C_{2 -6} 알킬 또는 -C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬을 나타내는 경우에 R²의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 -CO₂R⁵로 치환될 수 없고, R²의 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환되는 기가 방향족인 경우에 =O에 의해서만 치환될 수 있는 것인 화합물.
7. 제1항에 있어서, 화학식 E1 내지 E116의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 화합물.
8. 제7항에 있어서,

   1-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-2-피롤리디논;

   6-시클로부틸-2-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8- 테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀;

   6-시클로부틸-2-{1-[(5-메틸-3-피리디닐)카르보닐]-4-피페리디닐}-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀;

   5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-2-피리딘카르보니트릴;

   5-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피페리디닐]-N,N-디메틸-2-피리딘카르복사미드;

   1-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-3-메틸-2-이미다졸리디논;

   1-[4-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)페닐]-2-이미다졸리디논;

   (+)-5-[3-(6-시클로부틸-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀-2-일)-1-피롤리디닐]-2-피리딘카르보니트릴;

   (±)-6-시클로부틸-2-[1-(6-메틸-3-피리디닐)-3-피롤리디닐]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-d]아제핀

   인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
10. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
11. 신경 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 신경 질환 치료용 의약 제조에 있어서의 용도.
13. 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 신경 질환의 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 질환의 치료 방법.
14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 신경 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
15. (a) X 및 R²가 제1항에 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물을 R^1'이 =C_2-6 알킬, =C_{1 -3} 알킬-C_{3 -8} 시클로알킬 또는 =C_{3 -7} 시클로알킬 (여기서, 시클로알킬 기는 C_{1 -3} 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)인 화학식 R^1'=O의 화합물과 반응시키거나; 또는

    <화학식 II>

    

    (b) R¹이 제1항에 정의된 바와 같은 하기 화학식 III의 화합물을 R² 및 X가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 R²X-C(=S)NH₂의 화합물과 반응시키거나; 또는

    <화학식 III>

    

    (c) 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키거나; 또는

    (d) 화학식 I의 한 화합물을 다른 화합물로 상호전환시키거나; 또는

    (e) R¹이 제1항에 정의된 바와 같고, L¹이 할로겐과 같은 이탈기인 하기 화학식 X의 화합물을 R² 및 X가 제1항에 정의된 바와 같고, L²가 이탈기인 화학식 R²-X-L² (XI)의 유기금속 화합물과 반응시키거나; 또는

    <화학식 X>

    

    (f) X 및 R²가 제1항에 정의된 바와 같은 하기 화학식 II의 화합물을 R¹이 제1항에 정의된 바와 같고, L³이 할로겐과 같은 이탈기인 화학식 R¹-L³의 화합물과 반응시키는 것

    <화학식 II>

    

    을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.