ES2321028T3 - Derivados de tiazol condensados que tienen afinidad por el receptor h3 de histamina. - Google Patents

Derivados de tiazol condensados que tienen afinidad por el receptor h3 de histamina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:**ver fórmula** en el que: R 1 representa -alquilo C2-6, -alquil C1-3-cicloalquilo C3-8 o -cicloalquilo C3-7, donde los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-3; X representa arilo, heteroarilo o heterociclilo; R 2 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, -NR 8 R 9 , -Y-H, -Y-alquilo C1-6, -Y-cicloalquilo C3-8, -Y-alquil C1--cicloalquilo C3-8, -Y-arilo, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo, -Y-alquil C1-6-arilo, -alquil C1-6-Y-H, -alquil C 1-6-Y-alquilo C 1-6, -alquil C 1-6-Y-cicloalquilo C 3-8, -alquil C 1-6-Y-alquil C 1-6-cicloalquilo C 3-8, -alquil C 1-6-Y-arilo, -alquil C 1-6-Y-heterociclilo o -alquil C 1-6-Y-heteroarilo, donde R 8 y R 9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo; Y representa un enlace, alquilo C1-6, CO, CO2, CONR 3 , NR 3 CO, O, S, SO, SO2, -SO2-O-, SO2NR 3 , NR 3 SO2, OCONR 3 , NR 3 CO2 o NR 3 CONR 4 (donde R 3 y R 4 representan independientemente hidrógeno, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C 3-8, -alquil C 1-6-cicloalquilo C 3-8, -arilo, -heterociclilo o -heteroarilo); donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de X pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; donde dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R 2 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que son halógeno, ciano, nitro, =O, o un grupo -R 5 , -OR 5 , -O-alquil C 1-6-R 6 , -alquil C 1-6-OR 6 , -CO 2R 5 , -COR 5 , COR 5 R 6 , -alquil C 1-6-COR 5 , -SR 5 , -SO 2R 5 , -SOR 5 , -OSO 2R 5 , -alquil C 1-6-SO 2R 5 , -alquil C 1-6-NR 5 SO 2R 6 , -alquil C 1-6-SO 2NR 5 R 6 , -NR 5 R 6 , -alquil C1-6-NR 5 R 6 , -cicloalquil C3-8-NR 5 R 6 , -CONR 5 R 6 , -NR 5 COR 6 , -alquil C1-6-NR 5 COR 6 , -alquil C1-6-CONR 5 R 6 , -NR 5 SO2R 6 , -OCONR 5 R 6 , -NR 5 CO2R 6 , -NR 7 CONR 5 R 6 o -SO2NR 5 R 6 (donde R 5 , R 6 y R 7 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, -alquil C1-6-cicloalquilo C3-8, arilo, heterociclilo o heteroarilo o donde -NR 5 R 6 puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno), con la condición de que cuando R 1 representa -alquilo C 2-6 o -alquil C 1-3-cicloalquilo C 3-8, los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R 2 no puedan estar sustituidos con -CO2R 5 ; donde R 3 , R 4 , R 5 , R 6 y R 7 pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, =O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalquilo C1-6; y con la condición de que los grupos arilo y heteroarilo de X, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 y R 7 sólo puedan estar sustituidos con =O si el grupo sustituido es aromático; o sus solvatos.

Description

Derivados de tiazol condensados que tienen afinidad por el receptor H3 de histamina.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiazol que tienen actividad farmacológica, a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
El receptor H3 de histamina se expresa predominantemente en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, con mínima expresión en tejidos periféricos, excepto sobre algunos nervios simpáticos (Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183). La activación de receptores H3 por agonistas selectivos o por histamina da como resultado la inhibición de la liberación de neurotransmisores a partir de una serie de diferentes poblaciones nerviosas, incluidas las neuronas histaminérgicas y colinérgicas (Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol., 8, 128-137). Además, estudios in vitro e in vivo han demostrado que los antagonistas de H3 pueden facilitar la liberación de neurotransmisores en áreas del cerebro tales como la corteza cerebral y el hipocampo, de importancia para la cognición (Onodera et al., (1998), en: The Histamine H3 receptor, editado por Leurs y Timmerman, pp 255-267, Elsevier Science B.V.). Además, varios informes en la bibliografía científica han demostrado las propiedades intensificadoras del conocimiento que tienen los antagonistas de H3 (por ejemplo, tioperamida, clobenpropit, ciproxifan y GT-2331) en modelos de roedores, incluidas la tarea de cinco opciones, el reconocimiento de objetos, el laberinto elevado en cruz, la adquisición de nuevas tareas y la evitación pasiva (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155). Estos datos sugieren que nuevos antagonistas y/o agonistas inversos de H3, tales como la serie actual, podrían ser útiles para el tratamiento de los deterioros cognitivos en enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
El documento WO2005/009387 (X-ceptor Therapeutics Inc.) describe una serie de derivados de azepina que se describen como moduladores del receptor farnesoide X y se reivindica que son útiles en el tratamiento de varios trastornos incluyendo hiperlipidemia. El documento US 5607944 (cedido a Karl Thomae: GmbH) describe compuestos heterocíclicos bicíclicos y su uso en la inhibición de la agregación. El documento JP 10017569 (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.) describe una serie de derivados de tiazol 2-fenil-sustituidos que son agonistas de 5HT3. Los compuestos se describen como útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento del tracto GI. El documento WO 96/04271 (Karl Thomae GmbH) describe una serie de derivados de azepina condensados y su uso en el tratamiento de varias enfermedades incluyendo trombosis venosa y arterial.
Se describen compuestos que tienen afinidad por el receptor H3 de histamina en los documentos WO 2004/035544 y WO 00/63208.
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
1
en la que:
\quad
R^{1} representa -alquilo C_{2-6}, -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o -cicloalquilo C_{3-7}, donde los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3};
\quad
X representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, -NR^{8}R^{9}, -Y-H, -Y-alquilo C_{1-6}, -Y-cicloalquilo C_{3-8}, -Y-alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, -Y-arilo, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo, -Y-alquil C_{1-6}-arilo, -alquil C_{1-6}-Y-H, -alquil C_{1-6}-Y-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-Y-cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-Y-alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-Y-arilo, -alquil C_{1-6}-Y-heterociclilo o -alquil C_{1-6}-Y-heteroarilo, donde R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
\quad
Y representa un enlace, alquilo C_{1-6}, CO, CO_{2}, CONR^{3}, NR^{3}CO, O, S, SO, SO_{2}, -SO_{2}-O-, SO_{2}NR^{3}, NR^{3}SO_{2}, OCONR^{3}, NR^{3}CO_{2} o NR^{3}CONR^{4} (donde R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, -arilo, -heterociclilo o -heteroarilo);
\quad
donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de X pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
\quad
donde dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que son halógeno, ciano, nitro, =O, o un grupo -R^{5}, -OR^{5}, -O-alquil C_{1-6}-R^{6}, -alquil C_{1-6}-OR^{6}, -CO_{2}R^{5}, -COR^{5}, COR^{5}R^{6}, -alquil C_{1-6}-COR^{5}, -SR^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SOR^{5}, -OSO_{2}R^{5}, -alquil C_{1-6}-SO_{2}R^{6}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, -alquil C_{1-6}-SO_{2}NR^{5}R^{8},-NR^{5}R^{6}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}R^{6}, -cicloalquil C_{3-8}-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{8}, -NR^{5}COR^{6}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}COR^{6}, -alquil C_{1-6}-CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}SO_{2}R^{6}, -OCONR^{5}R^{6}, -NR^{5}CO_{2}R^{6}, -NR^{7}CONR^{5}R^{6} o -SO_{2}NR^{5}R^{6} (donde R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo o donde -NR^{5}R^{6} puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno), con la condición de que cuando R^{1} representa -alquilo C_{2-6} o -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8}, los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} no puedan estar sustituidos con -CO_{2}R^{5};
\quad
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y con la condición de que los grupos arilo y heteroarilo de X, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} sólo puedan estar sustituidos con =O si el grupo sustituido es aromático;
o solvatos del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, el grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo de X comprende un anillo de cinco o seis miembros, particularmente un anillo de seis miembros.
En un aspecto adicional, R^{2} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, -Y-H, -Y-alquilo C_{1-6},
-Y-cicloalquilo C_{3-8}, -Y-alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, -Y-arilo, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo, -Y-alquil C_{1-6}-arilo, -alquil C_{1-6}-Y-H, -alquil C_{1-6}-Y-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-Y-cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-Y-alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-Y-arilo, -alquil C_{1-6}-Y-heterociclilo o -alquil C_{1-6}-Y-heteroarilo.
En un aspecto adicional, los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que son halógeno, ciano, nitro, =O, o un grupo -R^{5}, -OR^{5}, -O-alquil C_{1-6}-R^{6}, -alquil C_{1-6}-OR^{6}, -COR^{5}, COR^{5}R^{6}, -alquil C_{1-6}-COR^{5}, -SR^{5},
-SO_{2}R^{5}, -SOR^{5}, -OSO_{2}R^{5}, -alquil C_{1-6}-SO_{2}R^{6}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, -alquil C_{1-6}-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}R^{6}, -cicloalquil C_{3-8}-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}COR^{6}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}COR^{6}, -alquil C_{1-6}-CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}SO_{2}R^{6}, -OCONR^{5}R^{6} -NR^{5}CO_{2}R^{6}, -NR^{7}CONR^{5}R^{6} o -SO_{2}NR^{5}R^{6} (donde R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo o donde -NR^{5}R^{6} puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno).
En un aspecto adicional en el que R^{1} representa -alquilo C_{2-6} y X representa fenilo, R^{2} es distinto de halógeno, -Y-H o -Y-alquilo C_{1-6}, donde Y representa un enlace, O o S.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de solvatos de los mismos, donde:
\quad
R^{1} representa -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o -cicloalquilo C_{3-7}, donde el grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3};
\quad
X representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, -Y-H, -Y-alquilo C_{1-6}, -Y-cicloalquilo C_{3-8}, -Y-alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, -Y-arilo, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo, -Y-alquil C_{1-6}-arilo, -alquil C_{1-6}-Y-H, -alquil C_{1-6}-Y-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-Y-cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-Y-alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-Y-arilo, -alquil C_{1-6}-Y-heterociclilo o -alquil C_{1-6}-Y-heteroarilo.
\quad
Y representa un enlace, alquilo C_{1-6}, CO, CO_{2}, CONR^{3}, NR^{3}CO, O, SH, SO, SO_{2}, -SO_{2}-O-, SO_{2}NR^{3}, NR^{3}SO_{2}, OCONR^{3}, NR^{3}CO_{2} o NR^{3}CONR^{4} (donde R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, -arilo, -heterociclilo o -heteroarilo);
\quad
donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de X pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
\quad
donde dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que son halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, o un grupo -R^{5}, -OR^{5}, -O-alquil C_{1-6}-R^{6}, -alquil C_{1-6}-OR^{6}, -CO_{2}R^{5}, -COR^{5}, COR^{5}R^{6}, -alquil C_{1-6}-COR^{5}, -SR^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SOR^{5}, -OSO_{2}R^{5}, -alquil C_{1-6}-SO_{2}R^{6}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, -alquil C_{1-6}-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}R^{6}, -cicloalquil C_{3-8}-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}COR^{6}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}COR^{6}, -alquil C_{1-6}-CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}SO_{2}R^{6}, -OCONR^{5}R^{6}, -NR^{5}CO_{2}R^{6}, -NR^{7}CONR^{5}R^{6} o -SO_{2}NR^{5}R^{6} (donde R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo o donde -NR^{5}R^{6} puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno); y
\quad
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más particular de este aspecto, R^{1} representa -cicloalquilo C_{3-7}, donde el grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}. Más particularmente, R^{1} representa -cicloalquilo C_{3-7} sin sustituir.
La expresión "alquilo C_{x-y}", como se usa en la presente memoria, como un grupo o como una parte del grupo se refiere a un grupo hidrocarbonado, saturado, lineal o ramificado, que contiene de x a y átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C_{1-6} incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo y similares.
La expresión "alcoxi C_{x-y}", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo -O-alquilo C_{x-y} en el que alquilo C_{x-y} es como se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos de grupos alcoxi C_{1-6} incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi y similares.
La expresión "cicloalquilo C_{x-y}", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo hidrocarbonado, monocíclico, saturado, de x a y átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo C_{3-8} incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y similares.
El término "halógeno", como se usa en la presente memoria, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "haloalquilo C_{x-y}", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo C_{x-y} como se ha definido en la presente memoria en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza por halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo C_{1-6} incluyen fluoroetilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.
El término "arilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico C_{6-12}, en donde al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de estos grupos incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftalenilo y similares.
El término "heteroarilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo aromático, monocíclico, de 5-6 miembros, o aromático, bicíclico, condensado, de 8-10 miembros, donde dicho anillo monocíclico o bicíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, triazinilo, tetrazinilo y similares. Los ejemplos de estos anillos aromáticos condensados incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico de 4-7 miembros o a un anillo bicíclico, enlazado o condensado, de 8-12 miembros, que puede estar saturado o parcialmente insaturado, donde dicho anillo monocíclico o bicíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos de dichos anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxatianilo, ditianilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, diazepanilo, azepanilo y similares. Los ejemplos de estos anillos bicíclicos incluyen indolinilo, isoindolinilo, benzoxazinilo, benzopiranilo, quinuclidinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
La expresión "heterociclilo que contiene nitrógeno" se refiere a un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico como se ha definido anteriormente, donde dicho anillo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno.
En una realización, R^{1} representa:
-
cicloalquilo C_{3-7} (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3};
-
alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, -CH_{2}-ciclopropilo o -CH_{2}-ciclohexilo), donde el grupo cicloalquilo está sustituido con alquilo C_{1-3}; o
-
alquilo C_{2-6} (por ejemplo, etilo, metilpropilo o metiletilo).
\newpage
En una realización más particular, R^{1} representa:
-
cicloalquilo C_{3-7} (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}; o
-
alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, -CH_{2}-ciclopropilo o -CH_{2}-ciclohexilo), donde el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto aún más particular, R^{1} representa -cicloalquilo C_{3-7} (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-3}, particularmente -cicloalquilo C_{3-7} sin sustituir (por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo).
Aún más particularmente, R^{1} representa ciclobutilo sin sustituir.
En otra realización, X representa:
arilo (por ejemplo, fenilo);
heteroarilo (por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo); o
heterociclilo (por ejemplo, piperidinilo, pirrolidinilo, (1H)-pirimidinilo o benzoxazinilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Más particularmente, X representa:
arilo (por ejemplo, fenilo);
heteroarilo (por ejemplo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, pirimidin-5-ilo o pirazin-2-ilo); o
heterociclilo (por ejemplo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo o 1,4-benzoxazin-7-ilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más particularmente, X representa arilo (por ejemplo, fenilo) o heterociclilo (por ejemplo, piperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo).
Todavía más particularmente, X representa heterociclilo (por ejemplo, piperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo), particularmente piperidin-4-ilo.
En una realización, X puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6}.
Más particularmente, X está sin sustituir.
En ciertas realizaciones en las que X representa piperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo, éste se une a R^{2} a través del átomo de nitrógeno.
En una realización más, R^{2} representa hidrógeno, halógeno, ciano, =O, -Y-H, -Y-alquilo C_{1-6}, Y-arilo, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo o -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
En una realización de esta realización, Y es un enlace, O, CO, CO_{2} o CONR^{3}, donde R^{3} representa hidrógeno. Más particularmente, Y es un enlace o CO.
En un aspecto, los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, =O, R^{5}, COR^{5}, CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6} o heterociclilo (por ejemplo, imidazolidin-1-ilo), y donde R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y -alquilo C_{1-6}). Más particularmente, R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o -alquilo C_{1-6}, donde R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos además con uno o más átomos de halógeno.
Aún más particularmente, los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en:
\global\parskip0.980000\baselineskip
\quad
halógeno (por ejemplo, bromo o cloro);
\quad
ciano;
\quad
=O;
\quad
-R^{5} tal como alquilo C_{1-6} (por ejemplo, Me) o haloalquilo C_{1-6} (por ejemplo, -CF_{3});
\quad
-CO_{2}R^{5} (por ejemplo, -CO_{2}H); y
\quad
-CONR^{5}R^{6} (por ejemplo, -CONH_{2}, -CON(H)(Me), -CON(Me)(Me)).
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más particularmente, los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en:
\quad
ciano;
\quad
=O;
\quad
-R^{5} tal como alquilo C_{1-6} (por ejemplo, Me) o haloalquilo C_{1-6} (por ejemplo, -CF_{3}); y
\quad
-CONR^{5}R^{6} (por ejemplo, -CONH_{2} o -CON(Me)(Me)).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más particular, R^{2} representa
\quad
-hidrógeno;
\quad
-halógeno (por ejemplo, Br);
\quad
ciano;
\quad
=O;
\quad
-Y-H (por ejemplo, -CO_{2}H o -CONH_{2})
\quad
-Y-alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, -O-metilo, -CO_{2}-metilo, -CO_{2}-t-butilo, -CONH-metilo, -CONH-etilo o -CONH-(1-metiletilo)) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, flúor) (es decir -CF_{3});
\quad
-Y-arilo (por ejemplo, fenilo, -CO-fenilo o -CONH-fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo), ciano o halógeno (por ejemplo, cloro);
\quad
-Y-heterociclilo (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, -CO-pirrolidinilo, -CO-isotiazolidinilo o -CO-morfolinilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo) y =O;
\quad
-Y-heteroarilo (por ejemplo, -tiadiazolilo, -piridinilo, oxadiazolilo, -CO-tiadiazolilo, -CO-piridinilo, -CO-pirazinilo, -CO-isoxazolilo, -CO-pirazolilo, -CO-pirimidinilo, -CO-piridazinilo, -CO-imidazolilo o -CO-pirrolilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, alquilo C_{1-6} (por ejemplo, Me), haloalquilo C_{1-6} (por ejemplo, CF_{3}), -COR^{5} (por ejemplo, -CO-imidazolidinil)-CO_{2}R^{5} (por ejemplo, -CO_{2}H) o -CONR^{5}R^{6} (por ejemplo, CONH_{2} y -CON(Me)(Me)); o
\quad
-NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más particularmente, R^{2} representa:
\quad
-Y-heterociclilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, -CO-pirrolidin-1-ilo, -CO-isotiazolidin-2-ilo o -CO-morfolin-4-ilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo) y =O (1-pirrolidin-2-ona o 1-imidazolidin-2-ona); o
\quad
-Y-heteroarilo (por ejemplo: 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, -piridin-3-ilo, -piridin-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, -CO-1,2,3-tiadiazol-4-ilo, -CO-piridin-3-ilo, -CO-piridin-2-ilo, -CO-piridin-4-ilo, -CO-pirazin-2-ilo, -CO-isoxazol-3-ilo, -CO-isoxazol-5-ilo, -CO-pirazol-3-ilo, -CO-pirimidin-4-ilo, -CO-pirimidin-5-ilo, -CO-piridazin-3-ilo, -CO-imidazol-5-ilo, -CO-imidazol-4-ilo o -CO-pirrol-2-ilo) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre ciano, alquilo C_{1-6} (por ejemplo, Me), haloalquilo C_{1-6} (por ejemplo, -CF_{3}), COR^{5} (por ejemplo, -CO-imidazolidinilo), -CO_{2}R^{5} (por ejemplo, -CO_{2}H) o -CONR^{5}R^{6} (por ejemplo, -CONH_{2} y -CON(Me)(Me)).
\global\parskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones en las que R^{2} representa 1,2,3-tiadiazol-4-ilo o -CO-1,2,3-tiadiazol-4-ilo, el grupo heteroarilo está sin sustituir.
En una realización en la que R^{2} representa -piridin-3-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre haloalquilo C_{1-6} (por ejemplo, -CF_{3}), -alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo),
-COR^{5} (por ejemplo, -CO-imidazolidinilo), -CO_{2}R^{5} (por ejemplo, -CO_{2}H), -CONR^{5}R^{6} (por ejemplo, -CONH_{2},
-CONH(Me) y -CON(Me)(Me)) o ciano.
En una realización en la que R^{2} representa -piridin-2-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa -CO-piridin-3-ilo; puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre haloalquilo C_{1-6} (por ejemplo, -CF_{3}), alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo) o ciano.
En una realización en la que R^{2} representa -CO-piridin-2-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa -CO-piridin-4-ilo, el grupo heteroarilo está sin sustituir.
En una realización en la que R^{2} representa -CO-pirazin-2-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa -CO-isoxazol-3-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa -CO-isoxazol-5-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa -CO-pirazol-3-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa -CO-pirimidin-4-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa -CO-pirimidin-5-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa -CO-piridazin-3-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa -CO-imidazol-5-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa -CO-imidazol-4-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En una realización en la que R^{2} representa -CO-pirrol-2-ilo, puede estar opcionalmente sustituido en el heteroarilo con uno o más grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, donde:
\quad
R^{1} representa -alquilo C_{2-6}, -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o -cicloalquilo C_{3-7}, donde los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3};
\quad
X representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, ciano, =O, -Y-H, -Y-alquilo C_{1-6}, Y-arilo, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo o -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
\quad
Y representa un enlace, O, CO, CO_{2} o CONR^{3}, donde R^{3} representa hidrógeno;
\newpage
\quad
donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de X están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
\quad
donde dichos grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, =O, R^{5}, COR^{5}, CO_{2}R^{5} y CONR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6} o heterociclilo, y donde R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y -alquilo C_{1-6}); con la condición de que cuando R^{1} representa -alquilo C_{2-6} o -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8}, los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} no puedan estar sustituidos con -CO_{2}R^{5} y con la condición de que los grupos arilo y heteroarilo de X y R^{2} sólo puedan estar sustituidos con =O si el grupo sustituido es aromático.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, donde:
\quad
R^{1} representa -alquilo C_{2-6}, -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o -cicloalquilo C_{3-7}, donde los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3};
\quad
X representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, -Y-alquilo C_{1-6}, Y-arilo, -Y-heterociclilo o -Y-heteroarilo;
\quad
Y representa un enlace, CO o CO_{2};
\quad
donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de X pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
\quad
donde dichos grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, =O, R^{5}, COR^{5}, CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6} o heterociclilo, y
\quad
donde R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y -alquilo C_{1-6});
\quad
con la condición de que cuando R^{1} representa -alquilo C_{2-6} o -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8}, los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} no puedan estar sustituidos con -CO_{2}R^{5} y con la condición de que los grupos arilo y heteroarilo de R^{2} sólo puedan estar sustituidos con =O si el grupo sustituido es aromático.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto más particular, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, donde:
\quad
R^{1} representa -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o -cicloalquilo C_{3-7};
\quad
X representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, -Y-alquilo C_{1-6}, Y-arilo, -Y-heterociclilo o -Y-heteroarilo;
\quad
Y representa un enlace o CO;
\quad
donde dichos grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, =O, R^{5}, -COR^{5}, -CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno o -alquilo C_{1-6}, y donde R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno);
\quad
con la condición de que cuando R^{1} representa -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8}, los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} no puedan estar sustituidos con -CO_{2}R^{5} y con la condición de que los grupos arilo y heteroarilo de R^{2} sólo puedan estar sustituidos con =O si el grupo sustituido es aromático.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto aún más particular, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, donde:
\quad
R^{1} representa -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o -cicloalquilo C_{3-7};
\quad
X representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, -Y-alquilo C_{1-6}, Y-arilo, -Y-heterociclilo o -Y-heteroarilo; Y representa un enlace o CO;
\quad
donde dichos grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, =O, R^{5}, -COR^{5} y -CONR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno o -alquilo C_{1-6}, y donde R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno), con la condición de que los grupos arilo y heteroarilo de R^{2} sólo puedan estar sustituidos con =O si el grupo sustituido es aromático.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención incluyen los compuestos de los ejemplos E1 a E116 que se muestran a continuación, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
En un aspecto más particular, los compuestos de acuerdo con la invención incluyen:
1-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-pirrolidinona;
6-ciclobutil-2-{1-[(6-metil-2-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-ciclobutil-2-{1-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
5-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
5-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-N,N-dimetil-2-piridinacar-
boxamida;
1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona;
1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-imidazolidinona;
(+)-5-[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
(\pm)-6-Ciclobutil-2-[1-(6-metil-3-piridinil)-3-pirrolidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
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Preferiblemente, debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) son farmacéuticamente aceptables.
Se puede formar una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable por reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico adecuado (tal como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico, tal como 2-naftalenosulfónico o hexanoico), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para producir la sal que habitualmente se aísla, por ejemplo, por cristalización o por evaporación. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, una sal hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato) o hexanoato.
Los compuestos de base libre pueden convertirse en las sales hidrocloruro correspondientes por tratamiento en metanol con una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico seguido de evaporación de los disolventes.
La invención incluye dentro de su alcance todas los posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de fórmula (I), incluidos los hidratos y solvatos.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de estos compuestos y sus mezclas, incluidos los racematos. Los tautómeros también forman un aspecto de la invención.
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La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, comprendiendo dicho proceso:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
2
en la que X y R^{2} son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{1'}=O, en la que R^{1'} es =alquilo C_{2-6}, =alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o =cicloalquilo C_{3-7}, donde los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3}; o
(b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
3
en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula R^{2}X-C(=S)NH_{2} en la que R^{2} y X son como se han definido anteriormente; o
(c)
desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido;
(d)
realizar la interconversión de un compuesto de fórmula (I) en otro;
(e)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X)
4
en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente y L^{1} representa un grupo saliente tal como un halógeno (por ejemplo, yodo), con un compuesto organometálico de fórmula (XI), R^{2}-X-L^{2}, en la que R^{2} y X son como se han definido anteriormente y en la que L^{2} es un grupo saliente (por ejemplo, trimetilestannanilo); o
(f)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
5
en la que X y R^{2} son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{1-}L^{3}, en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente, y en la que L^{3} es un grupo saliente tal como un halógeno (por ejemplo, yodo). Típicamente, el proceso (a) comprende el uso de condiciones reductoras (como un tratamiento con borohidruro, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio), opcionalmente en presencia de un ácido, como ácido acético, en un disolvente apropiado, como diclorometano, a una temperatura adecuada, como la temperatura ambiente.
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Típicamente, el proceso (b) puede realizarse en un disolvente adecuado, tal como etanol o propanol, a una temperatura apropiada, por ejemplo a la temperatura de reflujo.
En el proceso (c), pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores y medios para su retirada en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Los grupos protectores de amino adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que pueden separarse por hidrólisis (por ejemplo, usando un ácido tal como ácido clorhídrico en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano) o en condiciones reductoras (por ejemplo, hidrogenólisis de un grupo bencilo o separación reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en ácido acético), como resulte más apropiado. Otros grupos protectores de amino adecuados incluyen el trifluoroacetilo (-COCF_{3}), que se puede eliminar por hidrólisis catalizada por una base, o un grupo bencilo unido a una resina en fase sólida, tal como un grupo 2,6-dimetoxibencilo unido a una resina de Merrifield (enlazador de Ellman), que se puede eliminar por hidrólisis catalizada por un ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético.
El proceso (d) puede realizarse usando procedimientos de interconversión convencionales tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, descarboxilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila, activación de una amina por sustitución nucleófila, hidrólisis de éster, hidrólisis de un grupo ciano, formación de un enlace amida o reacciones de acoplamiento mediadas por un metal de transición. Los ejemplos de reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transición útiles como procedimientos de interconversión incluyen las siguientes: reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio entre electrófilos orgánicos, como haluros de arilo, y reactivos organometálicos, por ejemplo ácidos borónicos (reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki); reacciones de aminación y amidación catalizadas por paladio entre electrófilos orgánicos, tales como haluros de arilo, y nucleófilos, tales como aminas y amidas; reacciones de amidación catalizadas por cobre entre electrófilos orgánicos (tales como haluros de arilo) y nucleófilos tales como amidas; y reacciones de acoplamiento mediadas por cobre entre fenoles y ácidos
borónicos.
Típicamente, el proceso (e) requiere catálisis de paladio (por ejemplo, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, carbonato sódico) en un disolvente adecuado tal como dioxano, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura de reflujo.
Típicamente, el proceso (f) se realiza en presencia de una base (por ejemplo, carbonato potásico) en un disolvente adecuado (por ejemplo, etanol) a una temperatura adecuada, tal como a la temperatura de reflujo).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Los compuestos de fórmula (II) y (X) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema
6
en el que R^{1}, R^{2}, X y L^{1} son como se han definido anteriormente y P^{1} representa un grupo protector adecuado tal como trifluoroacetato.
Típicamente, la etapa (i) comprende una reacción de protección de amina adecuada. Los grupos protectores adecuados se han descrito anteriormente para el proceso (c). Cuando P^{1} representa trifluoroacetato, la etapa (i) comprende típicamente reacción con anhídrido trifluoroacético en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura adecuada, tal como entre -5ºC y la temperatura ambiente.
La etapa (ii) es una reacción de bromación y puede realizarse usando bromo en un disolvente adecuado tal como ácido acético, a una temperatura adecuada, por ejemplo, a la temperatura ambiente o con calentamiento a 60ºC.
La etapa (iii) es una reacción de ciclación y puede realizarse en un disolvente adecuado tal como etanol o propanol, a una temperatura adecuada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo.
La etapa (iv) comprende una reacción de desprotección y puede realizarse de acuerdo con el proceso (c). Cuando P^{1} representa trifluoroacetato, la etapa (iv) comprende típicamente tratamiento con una base tal como carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como metanol a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente.
La etapa (v) es una reacción de ciclación con tiourea y puede realizarse en un disolvente adecuado tal como etanol o propanol, a una temperatura adecuada, por ejemplo, a la temperatura de reflujo.
Cuando L^{1} representa yodo, la etapa (vi) implica típicamente reacción con nitrito sódico y yoduro potásico en presencia de ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico) en un disolvente adecuado tal como agua, a una temperatura adecuada tal como 10ºC.
La etapa (vii) comprende una reacción de desprotección y puede realizarse de acuerdo con el proceso (c). Cuando P^{1} representa trifluoroacetato, la etapa (vii) comprende típicamente tratamiento con una base tal como carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como metanol a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente.
La etapa (viii) puede realizarse en condiciones reductoras de una manera análoga a la descrita para el proceso (a) anterior.
Como se ha indicado anteriormente (véase la etapa ix), los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIII) usando una reacción de acoplamiento como la descrita en el proceso (e).
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema:
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en el que R^{1} es como se ha definido anteriormente.
La etapa (i) puede realizarse en condiciones reductoras de una manera análoga a la descrita para el proceso (a) anterior.
La etapa (ii) es una reacción de bromación y puede realizarse de una manera análoga a la etapa (ii) anterior.
El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse de acuerdo con J. Heterocycl. Chem, 1992, 29, 4, 779-786.
Los compuestos de fórmula (VII) están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente usando métodos bibliográficos establecidos, por ejemplo, las condiciones descritas en Synthesis, 1992, 1219.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula R^{2}-X-L^{3} en la que L^{3} es un grupo saliente tal como un halógeno (por ejemplo, bromo o yodo) con un compuesto de estaño apropiado en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)) en un disolvente adecuado tal como tolueno a una temperatura adecuada tal como la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen afinidad por y son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3 de histamina y se cree que son de uso potencial en el tratamiento de enfermedades neurológicas incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia (incluyendo demencia de cuerpos de Lewy y demencia vascular), disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo moderado, déficit cognitivo, epilepsia, dolor de origen neuropático incluyendo neuralgias, neuritis y dolor de espalda, y dolor inflamatorio incluyendo osteoartritis, artritis reumatoide, dolor inflamatorio agudo y dolor de espalda, migrañas, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía y trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia y déficits de sueño asociados con enfermedad de Parkinson); trastornos psiquiátricos, incluyendo esquizofrenia (en particular déficit cognitivo de la esquizofrenia), trastorno de hiperactividad con déficit de atención, depresión, ansiedad y adicción; y otras enfermedades, que incluyen la obesidad y trastornos gastrointestinales.
También se apreciará que se espera que los compuestos de fórmula (I) sean selectivos para el receptor H3 de histamina frente a otros subtipos de receptores de histamina, como el receptor H1 de histamina. En general, los compuestos de la invención pueden ser al menos 10 veces más selectivos para H3 que para H1, como al menos 100 veces más selectivos.
Por tanto, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, para su uso como sustancia terapéutica en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores, en particular los deterioros cognitivos en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método de tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores, en mamíferos, incluyendo seres humanos, que comprende administrar al enfermo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para uso en los trastornos anteriores.
Cuando se usan en terapia, los compuestos de fórmula (I) suelen formularse en una composición farmacéutica convencional. Estas composiciones se pueden preparar utilizando procedimientos convencionales.
Por tanto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de los trastornos anteriores, que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo medicamentos considerados útiles en el tratamiento sintomático o modificador de enfermedad en el caso de la enfermedad de Alzheimer. Pueden ser ejemplos adecuados de estos otros agentes terapéuticos agentes que se sabe que modifican la transmisión colinérgica tales como antagonistas de 5-HT_{6}, agonistas muscarínicos de M1; antagonistas muscarínicos de M2 o inhibidores de acetilcolinaesterasa. Cuando los compuestos se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente.
De esta manera, la invención prové, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones antes mencionadas pueden presentarse convenientemente para utilizarse en la forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente constituyen un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable farmacéuticamente de éste se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo frente al mismo estado patológico, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por los especialistas en la técnica.
Una composición farmacéutica de la invención, que puede prepararse por mezcla, adecuadamente a la temperatura ambiente y a presión atmosférica, se adapta normalmente para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Se prefieren generalmente las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de dosificación individual, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes para la formación de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica.
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Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensión acuosa u oleosa, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes y, si se desea, saporíferos o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan formas farmacéuticas unitarias fluidas utilizando un compuesto de la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. De manera ventajosa, se disuelven en el vehículo coadyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, se puede congelar la composición después de introducida en el vial, y se puede eliminar el agua bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usada en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de manera usual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente, y otros factores similares. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 0,1 a 200 mg e incluso más adecuadamente de 1,0 a 200 mg, y dichas dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención. Cuando se indica, la Auto-Purificación Dirigida a Masas o MDAP se realizó usando una columna Supelco LCABZ++ (20 mm x 100 mm). El tamaño de partícula de la fase estacionaria es de 5 \mum. Los sistemas de disolventes usados comprenden disolvente A (agua + ácido fórmico al 0,1%) y disolvente B (95:5 de acetonitrilo:agua + ácido fórmico al 0,05%). Los compuestos se eluyeron con gradientes de disolvente B en disolvente A.
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Descripción 1
1-Ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (D1)
Método A
A una suspensión de la sal hidrocloruro de hexahidro-4H-azepin-4-ona (3 g, 20,1 mmol) (puede prepararse como se describe en J. Heterocycl. Chem, 1992, 29, 4, 779-786) en diclorometano (75 ml) se le añadió ciclobutanona (15 ml, 201 mmol) seguido de trietilamina (2,80 ml, 20,1 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este tiempo, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (6,38 g, 30,2 mmol) y la agitación se continuó durante tres horas más. La reacción se interrumpió usando una solución 1 N de NaOH (200 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se purificaron sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/solución de metanol y diclorometano en un gradiente (amoniaco 2 M al 0-4%/metanol) para dar el compuesto del título; (3,06 g); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,94-2,86 (1H, m), 2,63-2,51 (8H, m), 2,09-2,02 (2H, m), 1,88-1,78 (4H, m), 1,72-1,56 (2H, m).
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Método B
La sal hidrocloruro de hexahidro-4H-azepin-4-ona (3 g, 20,1 mmol) (puede prepararse como se describe en J. Heterocycl. Chem, 1992, 29, 4, 779-786) se suspendió en diclorometano (40 ml) y se trató con trietilamina (2,80 ml, 20,1 mmol) y ciclobutanona (15 ml, 201 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (6,39 g, 30,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y la reacción se interrumpió mediante la adición en porciones de una solución 2 N de NaOH (50 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (x 3). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano seguido de una mezcla de amoniaco 2 M/solución de metanol y diclorometano (2:98) para dar el compuesto del título (D1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 2,94-2,86 (1H, m), 2,63-2,51 (8H, m), 2,09-2,02 (2H, m), 1,88-1,78 (4H, m), 1,72-1,56 (2H, m).
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Descripción 2
5-Bromo-1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (D2)
Una mezcla de 1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 1) (0,2 g, 1,2 mmol) y bromo (0,061 ml, 1,2 mmol) en ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se redujo al vacío y el producto en bruto (D2) puede usarse directamente sin purificación adicional.
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Descripción 3
1-(Trifluoroacetil)hexahidro-4H-azepin-4-ona (D3)
Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético a una suspensión de la sal hidrocloruro de hexahidro-4H-azepin-4-ona (20 g, 0,134 mol) (puede prepararse como se describe en J. Heterocycl. Chem, 1992, 29, 4, 779-786) y trietilamina (18,6 ml, 0,268 mol) en diclorometano (75 ml) enfriada en hielo/metanol a una velocidad suficiente como para mantener la temperatura interna por debajo de -5ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se lavó con agua (2 x 100 ml), una solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml), salmuera (2 x 100 ml) y ácido cítrico (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para producir el compuesto del título (D3); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,86-3,74 (4H, m), 2,76-2,69 (4H, m), 1,96-1,88 (2H, m).
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Descripción 4
6-(Trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-amina (D4)
Una solución de bromo (5,2 ml, 0,102 mol) en ácido acético (120 ml) se añadió lentamente a una solución de 1-(trifluoroacetil)hexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 3) (21,37 g, 0,102 mol) en ácido acético (120 ml) a una velocidad suficiente como para decolorar la solución antes de la siguiente adición. Cuando se completó la adición, la mezcla se evaporó para dar un aceite móvil de color amarillo, que se disolvió en etanol (200 ml), se trató con tiourea (7,76g, 0,102 mol) y se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo se disolvió en agua (250 ml). La mezcla se basificó usando una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (6 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar un sólido de color crema que se trituró con éter dietílico y se filtró para producir el compuesto del título (D4); MS (ES+) m/e 266 [M+H]^{+}.
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Descripción 5
2-Yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (D5)
Se suspendió 6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-amina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 4) (4,79 g, 18,1 mmol) en agua (50 ml), se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con ácido sulfúrico concentrado (25 ml). La mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo/metanol y se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (1,25 g, 18,1 mmol) en agua. La mezcla resultante se agitó a 10ºC durante 25 minutos y se añadió gota a gota una solución de yoduro potásico (4,5 g, 27,2 mmol) en agua (25 ml). La suspensión de color pardo resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una solución saturada de bicarbonato sódico (800 ml). Esta solución se extrajo con diclorometano (x 4). Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano seguido de acetato de etilo/diclorometano (5:95) para producir el producto del título (D5). MS (AP+) m/e 377 [M+H]^{+}.
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Descripción 6
2-(4-Bromofenil)-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (D6)
Se añadieron juntos 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (100 mg, 0,27 mmol), ácido (4-bromofenil)borónico (59 mg, 0,30 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (19 mg, 0,03 mmol) y carbonato sódico (63 mg, 0,59 mmol) en tolueno (4 ml) y agua (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. Se añadió una cantidad adicional de ácido (4-bromofenil)borónico (59 mg, 0,30 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (19 mg, 0,03 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/pentano (1:9) para producir el producto del título (D6). MS (AP+) m/e 407 [M+2H]^{+}.
Descripción 7
1-Metil-3-{4-[6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]fenil}-2-imidazolidinona (D7)
Se añadieron juntos 2-(4-bromofenil)-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 6) (50 mg, 0,12 mmol), 1-metil-2-imidazolidinona (24 mg, 0,24 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (6 mg, 0,006 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (10 mg, 0,018 mmol) y carbonato de cesio (59 mg, 0,18 mmol) en dioxano (2 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/pentano (4:1) para producir el producto del título (D7). MS (AP+) m/e 425 [M+H]^{+}.
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Descripción 8
1-Metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-imidazolidinona (D8)
Se suspendió 1-metil-3-{4-[6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]fenil}-2-imidazolidinona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 7) (32 mg, 0,08 mmol) en metanol (1 ml), se trató con carbonato potásico (55 mg) y agua (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se pasó por una columna SCX eluyendo con metanol y amoniaco 2 M/metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron al vacío para producir el producto del título (D8). MS (AP+) m/e 329 [M+H]^{+}.
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Descripción 9
3-(Aminocarbonotioil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D9)
A una solución de 3-ciano-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (5,00 g, 25,5 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (50 ml) se le añadieron simultáneamente gota a gota hexametildisilatiano (12,7 g, 71,4 mmol) y una solución al 30% de metóxido sódico en metanol (9,70 ml). La mezcla de color azul/verde resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. La mezcla en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (D9); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (H, s), 2,12-2,25 (2H, m), 3,21-3,42 (2H, m), 3,55-3,74 (3H, m), 7,04 (1 H, s a), 7,48 (1H, s a).
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Descripción 10
4-(5,6,7,8-Tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo (D10)
Se añadieron juntos 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (0,065g, 0,17 mmol), ácido (4-cianofenil)borónico (0,03 g, 0,21 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (12 mg, 0,017 mmol) y carbonato sódico (0,043 g, 0,41 mmol) en tolueno (2 ml) y agua (0,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y metanol y después se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (5:95) para producir el producto (D10); MS (ES+) m/e 256 [M+H]^{+}.
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Descripción 11
2-Yodo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (D11)
Método A
Se añadieron juntos 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (350 mg, 0,93 mmol) y carbonato potásico (642 mg, 4,65 mmol) en metanol (3 ml) y agua (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el producto del título (D11); MS (ES+) m/e 281 [M+H]^{+}.
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Método B
A una suspensión de 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (300 mg, 0,8 mmol) en metanol-agua (20 ml-10 ml) se le añadió carbonato potásico (55 mg, 4,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de este tiempo, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se evaporaron al vacío para producir el producto (D11); MS (ES+) m/e 281 [M+H]^{+}.
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Descripción 12
6-Ciclobutil-2-yodo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (D12)
Método A
Se disolvió 2-yodo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 11) (245 mg, 0,88 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido acético (2 gotas) y ciclobutanona (0,13 ml, 1,76 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (373 mg, 1,76 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1 hora. La mezcla se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el producto del título (D12); MS (ES+) m/e 335 [M+H]^{+}.
Método B
A una suspensión de 2-yodo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 11, método B) (180 mg, 0,64 mmol) en diclorometano (7 ml) se le añadieron 3 gotas de ácido acético, ciclobutanona (72 \mul, 0,96 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (203 mg, 0,96 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se evaporaron al vacío para producir el producto (D12); MS (ES+) m/e 334 [M+H]^{+}.
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Descripción 13
5-(Trimetilestannanil)-2-piridinacarbonitrilo (D13)
Se añadieron juntos 5-bromo-2-piridinacarbonitrilo (500 mg, 2,73 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (158 mg, 0,14 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1,11g, 3,00 mmol) en tolueno (10 ml), se trataron con una solución de hexametildiestaño (985 mg, 3,00 mmol) en tolueno y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 30 minutos. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/pentano (1:9). El producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano (al 100%) para producir el producto (D13); MS (ES+) m/e 268 [M+H]^{+}.
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Descripción 14
2-Cloro-5-(trimetilestannanil)piridina (D14)
Una mezcla de 2-cloro-5-yodopiridina (1,00 g, 4,18 mmol), hexametildiestaño (1,94 g, 5,92 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,49 g, 0,42 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con pentano para producir el producto (D14); MS (ES+) m/e 277 [M+H]^{+}.
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Descripción 15
2-Cloro-5-(tributilestannanil)piridina (D15)
A una solución de hexabutildiestaño (5,20 ml, 10,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC se le añadió n-butillitio (solución 1,6 M en hexanos) (6,5 ml, 10,4 mmol). La solución de color amarillo resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución de 2-cloro-5-bromopiridina (1,00 g, 5,20 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución de color amarillo/pardo resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con pentano para producir el producto (D15); MS (ES+) m/e 402 y 404 [M+H]^{+}.
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Descripción 16
2-(6-Cloro-3-piridinil)-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (D16)
Método A
Se añadieron juntos 2-yodo-6-(trifluoroecetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (100 mg, 0,27 mmol), 2-cloro-5-(trimetilestannanil)piridina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 14) (97 mg, 0,35 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (19 mg, 0,016 mmol) en tolueno (2 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 6 horas. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (19 mg, 0,016 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/pentano (de 1:4 a 1:1) para producir el producto (D16); MS (ES+) m/e 362 [M+H]^{+}.
Método B
Se añadieron juntos 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (200 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-5-(trimetilestannanil)piridina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 14) (190 mg, 0,69 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (73 mg, 0,06 mmol) en tolueno (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/pentano (1:4) para producir el producto (D16); MS (ES+) m/e 362 [M+H]^{+}.
Método C
Se calentaron 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (200 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-5-(trimetilestannanil)piridina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 14) (191 mg, 0,69 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (74,0 mg, 0,064 mmol) en tolueno (4 ml) a la temperatura de reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. Se añadió una porción adicional de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (37,0 mg, 0,032 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (al 25-50%) para producir el producto (D16); MS (ES+) m/e 362 [M+H]^{+}.
Método D
Se calentaron 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (150 mg, 0,40 mmol), 2-cloro-5-(tributilestannanil)piridina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 15) (357 mg, 0,89 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (28,0 mg, 0,04 mmol) en tolueno (10 ml) a la temperatura de reflujo durante 2,5 horas y después durante el fin de semana. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (0-100%) para producir el producto (D16); MS (ES+) m/e 362 [M+H]^{+}.
Método E
Una solución de 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (250 mg 0,665 mmol), 2-cloro-5-(trimetilestannanil)piridina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 14) (239 mg, 0,865 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (46 mg, 0,04 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 3 horas. Se añadió una cantidad adicional de (tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (46 mg, 0,04 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. La reacción se dejó enfriar y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (D16); MS (ES+) m/e 362 [M+H]+.
Método F
Una solución de 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo(4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (120 mg 0,319 mmol), 2-cloro-5-(tributilestannanil)piridina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 15) (160 mg, 0,415 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (22 mg, 6% en mol) en 2 ml de tolueno se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 3 horas. Se añadió una cantidad adicional de (tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (22 mg, 6% en mol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. La reacción se dejó enfriar y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (D16); MS (ES+) m/e 362 [M+H]+.
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Método G
Se calentaron 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (200 mg, 0,53 mmol), 2-cloro-5-(trimetilestannanil)piridina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 14) (191 mg, 0,69 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (74,0 mg, 0,064 mmol) en tolueno (4 ml) a la temperatura de reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. Se añadió una porción adicional de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (37,0 mg, 0,032 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (25-50%) para producir el producto (D16); MS (ES+) m/e 362 [M+H]^{+}.
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Método H
Se calentaron 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (150 mg, 0,40 mmol), 2-cloro-5-(tributilestannanil)piridina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 15) (357 mg, 0,89 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (28,0 mg, 0,04 mmol) en tolueno (10 ml) a la temperatura de reflujo durante 2,5 horas y después durante el fin de semana. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (0-100%) para producir el producto (D16); MS (ES+) m/e 362 [M+H]^{+}.
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Descripción 17
1-{5-[6-(Trifluoroacetil)-5,6,7,8,tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]-2piridinil}-2-pirrolidinona (D17)
Se añadieron juntos 2-(6-cloro-3-piridinil)-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina
(puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 16, método A) (51 mg, 0,14 mmol), 2-pirrolidinona (0,02 ml, 0,28 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (6 mg, 0,007 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (12 mg, 0,021 mmol) y carbonato de cesio (68 mg, 0,21 mmol) en dioxano (2 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se añadió agua. La capa de acetato de etilo se separó, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/pentano (de 1:1 a 4:1) para producir el producto (D17); MS (ES+) m/e 411 [M+H]^{+}.
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Descripción 18
1-[5-(5,6,7,8-Tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona (D18)
Se preparó 1-[5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona a partir de 1-{5-[6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]-2-piridinil}-2-pirrolidinona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 17) y carbonato potásico usando un proceso análogo al descrito en la Descripción 11; MS (ES+) m/e 315 [M+H]^{+}.
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Descripción 19
1-Metil-3-{5-[6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]-2-piridinil}-2-imidazolidinona (D19)
Se preparó 1-metil-3-{5-[6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]-2-piridinil}-2-
imidazolidinona a partir de 2-(6-cloro-3-piridinil)-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina
(puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 16, Método B) y 1-metil-2-imidazolidinona usando un proceso análogo al descrito en la Descripción 17; MS (ES+) m/e 426 [M+H]^{+}.
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Descripción 20
1-Metil-3-[5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-2-imidazolidinona (D20)
Se preparó 1-metil-3-[5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-2-imidazolidinona a partir de 1-metil-3-{5-[6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]-2-piridinil}-2-imidazolidinona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 19) y carbonato potásico usando un proceso análogo al descrito en la Descripción 11; MS (ES+) m/e 330 [M+H]^{+}.
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Descripción 21
2-(6-Cloro-3-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (D21)
Método A
Se preparó 2-(6-cloro-3-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina a partir de 2-(6-cloro-3-piridinil)-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 16, Método D) y carbonato potásico usando un proceso análogo al descrito en la Descripción 11, método A; MS (ES+) m/e 266 [M+H]^{+}.
Método B
Se disolvió 2-(6-cloro-3-piridinil)-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 16) (110 mg, 0,31 mmol) en metanol (3 ml) y agua (3 ml) y la mezcla se trató con carbonato potásico (210 mg, 1,52 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con metanol, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron para producir el producto (D21); MS (ES+) m/e 266 [M+H]^{+}.
Método C
A una suspensión de 2-(6-cloro-3-piridinil)-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina
(puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 16, Método E o F) (175 mg, 0,485 mmol) en metanol-agua (8 ml-4 ml) se le añadió carbonato potásico (335 mg, 2,425 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se evaporaron al vacío para producir el producto (D21); MS (ES+) m/e 266 [M+H]^{+}.
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Descripción 22
6-(Tributilestannanil)-3-piridinacarbonitrilo (D22)
A una solución de hexabutildiestaño (3,98 ml, 7,94 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC se le añadió n-butillitio (solución 2,7 M en heptano) (2,94 ml, 7,94 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a 0ºC durante 15 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución de 6-cloro-3-piridinacarbonitrilo (1,00 g, 7,22 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La solución de color pardo resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó y se purificó usando cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo en pentano (al 0-10%) para producir el producto (D22); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (9H, m), 1,14 (6H, m), 1,35 (6H, m), 1,53 (6H, m), 7,55 (1H, d), 7,71 (1 H, dd), 8,95 (1H, d).
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Descripción 23
6-[6-(Trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]-3-piridinacarbonitrilo (D23)
Una mezcla de 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (120 mg, 0,32 mmol), 6-(tributilestannanil)-3-piridinacarbonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 22) (188 mg, 0,48 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (11,0 mg, 0,016 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Se añadió una porción adicional de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (11,0 mg, 0,016 mmol) y el calentamiento a reflujo se continuó durante 3 horas y después durante una noche. La mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de acetato de etilo en pentano (0-50%) para producir el producto (D23); MS (ES+) m/e 353 [M+H]^{+}.
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Descripción 24
6-(5,6,7,8-Tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarbonitrilo (D24)
A una solución de 6-[6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]-3-piridinacarbonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 23) (70,0 mg, 0,20 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió carbonato sódico (42,0 mg, 0,40 mmol) y la mezcla resultante calentó a reflujo durante 3,5 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó usando HCl 2 M. Después, la mezcla se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el producto (D24); MS (ES+) m/e 257 [M+H]^{+}.
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Descripción 25
Ácido 6-metil-2-pirazinacarboxílico (D25)
Se disolvió 2,6-dimetilpirazina (500 mg, 4,60 mmol) en agua (10 ml), se calentó a 70ºC y se añadió gota a gota KMnO_{4} en agua (25 ml). La mezcla se agitó y se calentó durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la torta de MnO_{2} se filtró y se lavó varias veces con agua. El filtrado se acidificó con una solución 5 M de HCl (pH 1,5) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). El residuo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir el producto (D25); MS (ES+) m/e 139 [M+H]^{+}.
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Descripción 26
Ácido 2-metil-4-piridinacarboxílico (D26)
Un globo cargado con hidrógeno se unió a un matraz que contenía ácido 2-cloro-6-metil-4-piridinacarboxílico (350 mg, 2,10 mmol), paladio al 10% sobre carbono activado (88,0 mg, 0,08 mmol), trietilamina (1 ml) y etanol (15 ml). La mezcla se agitó durante una tarde y durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con etanol. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con diclorometano y se filtró para producir el producto (D26); MS (ES+) m/e 138 [M+H]^{+}.
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Descripción 27
2-(4-Piperidinil)-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (D27)
Se disolvió 1-(trifluoroacetil)hexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 3) (1,00 g, 4,78 mmol) en ácido acético (10 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC. Después, se añadió gota a gota bromo (0,25 ml, 4,78 mmol) en ácido acético (10 ml) a una velocidad tal que la solución se decoloró entre la adición de cada una de las gotas. La mezcla se dejó en agitación a 60ºC durante 30 minutos. El ácido acético se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno. La mezcla se disolvió de nuevo en etanol, se trató con 4-(aminocarbonotioil)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,34 g, 9,57 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 horas y después durante una noche. La mezcla se diluyó con metanol, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el producto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M en metanol y diclorometano (al 10%) para producir el producto (D27); MS (ES+) m/e 334 [M+H]^{+}.
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Descripción 28
2-[1-(4-Piridinilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (D28)
Una mezcla de ácido 4-piridinacarboxílico (74,0 mg, 0,60 mmol), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (81,0 mg, 0,60 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil poliestireno (2,1 mmol/g) (286 mg, 0,60 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución de 2-(4-piperidinil)-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 27) (100 mg, 0,30 mmol) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después a 70ºC durante 1,5 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. Se añadieron carbonato potásico (249 mg, 1,8 mmol), metanol (3 ml) y agua (0,5 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante una noche. Después, la mezcla se acidificó a un valor de pH de 4 con ácido acético, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M en metanol y diclorometano (al 7%) para producir el producto (D28); MS (ES+) m/e 343 [M+H]^{+}.
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Descripción 29
1-Óxido de 2-metilpirimidina (D29)
Se disolvió 2-metilpirimidina (puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 2005, 48, 1367) (250 mg, 2,66 mmol) en ácido acético (5 ml), se trató con peróxido de hidrógeno acuoso (solución al 27,5% en agua) y se calentó a 70ºC en una atmósfera de argón durante 5,5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó, se disolvió de nuevo en agua y se evaporó de nuevo. Se basificó mediante la adición de una solución 1 M de carbonato sódico (5 ml) y se extrajo con cloroformo (5 x 30 ml). Las capas de cloroformo se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir el producto (D29); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,75 (3H, s), 7,21 (1H, dd), 8,17 (1 H, dd), 8,40 (1H, dd).
Descripción 30
2-Metil-4-pirimidinacarbonitrilo (D30)
Se disolvió 1-óxido de 2-metilpirimidina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 29) (100 mg, 0,91 mmol) en acetonitrilo (4 ml) y se trató con cianuro de trimetilsililo (363 \mul, 2,73 mmol) y trietilamina (252 \mul, 1,82 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre una solución de carbonato sódico (1 M) (10 ml) y diclorometano (3 x 50 ml). Las capas de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir el producto (D30); MS (ES+) m/e 120 [M+H]^{+}.
Descripción 31
Ácido 2-metil-4-pirimidinacarboxílico (D31)
Se disolvió 2-metil-4-pirimidinacarbonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 30) (62,0 mg, 0,52 mmol) en etanol (3 ml), se trató con una solución al 10% de hidróxido sódico (3 ml) y se calentó a reflujo durante 5 horas. El etanol se evaporó y la mezcla se disolvió en agua y se acidificó con una solución 5 M de HCl (pH 1). Se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir el producto (D31); MS (ES+) m/e 139 [M+H]^{+}.
Descripción 32
2-Formil-3-oxopropanoato de etilo (D32)
A un matraz seco de 3 bocas y de 250 ml se le añadió hidruro sódico (al 60% en aceite) (778 mg, 32,4 mmol) en éter dietílico (35 ml). Se acopló un condensador y el matraz se puso en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota formiato de etilo (22 ml, 270 mmol), seguido de una solución de 3,3-bis(metiloxi)propanoato de metilo (3,83 ml, 27,0 mmol) en éter dietílico (25 ml) añadida gota a gota durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 horas y después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. Se vertió en 100 ml de hielo-agua y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml) que se desechó. La fase acuosa se acidificó (pH 3) con HCl concentrado (3 ml) y se extrajo con diclorometano (5 x 50 ml), se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y diclorometano (al 0-25%) para producir el producto (D32); MS (ES+) m/e 143 [M-H]-.
Descripción 33
2-Metil-5-pirimidinacarboxilato de etilo (D33)
Se disolvió 2-formil-3-oxopropanoato de etilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 32) (745 mg, 5,17 mmol) en etanol (15 ml). Se añadieron hidrocloruro de acetamidina (489 mg, 5,17 mmol) y etóxido sódico en etanol (0,41 ml, 5,17 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 6 horas y después durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se trató con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (4 x 30 ml). Las capas de éter dietílico se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano (al 20-50%) para producir el producto (D33); MS (ES+) m/e 167 [M+H]^{+}.
Descripción 34
Ácido 2-metil-5-pirimidinacarboxílico (D34)
Se disolvió 2-metil-5-pirimidinacarboxilato de etilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 33) (60,0 mg, 0,36 mmol) en etanol (3 ml), se trató con una solución 2 M de hidróxido sódico (0,54 ml, 1,08 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El etanol se evaporó, se añadió agua (50 ml) y la solución se acidificó con una solución 2 M de HCl. Se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir el producto (D34); MS (ES+) m/e 139 [M+H]^{+}.
Descripción 35
(1Z)-N-hidroxietanimidamida (D35)
Una mezcla de acetonitrilo (1,7 ml, 32,9 mmol) y una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (2,5 ml, 37,9 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 4,5 horas. El disolvente se evaporó para dar un sólido cristalino de color blanco que se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó en la estufa de vacío para producir el producto (D35); ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO) \delta 1,62 (3H, s), 5,34 (2H, s a), 8,65 (1 H, s).
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Descripción 36
5-(Trimetilestannanil)-2-pirazinacarboxilato de metilo (D36)
Se desgasificaron 5-cloro-2-pirazinacarboxilato de metilo (1,0 g 5,81 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (2,36 g, 6,4 mmol) en 20 ml de tolueno seco durante 10 minutos, mientras se añadía hexametildiestaño (2,1 g 6,4 mmol) a 10 ml de tolueno desgasificado seco. A la mezcla de reacción se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (340 mg, 5% en mol) junto con el hexametildiestaño en tolueno seco. La mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar, los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (D36); MS (ES+) m/e 302 [M+H]+.
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Descripción 37
3-(5,6,7,8-Tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo (D37)
Una mezcla de 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (150 mg, 0,4 mmol) (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5), ácido (3-cianofenil)borónico (87 mg, 0,6 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (0) (5 mg, 0,04 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (5 ml) y una solución 1 M de carbonato sódico (1 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar y se purificó sobre un cartucho de intercambio iónico SCX de 5 g eluyendo con metanol y después con amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el compuesto del título (D37); MS (ES+) m/e 256 [M+H]^{+}.
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Descripción 38
N,N-Dimetil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)anilina (D38)
Se añadieron juntos 2-yodo-6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 5) (100 mg, 0,266 mmol) ácido [4-(dimetilamino)fenil]borónico (53 mg, 0,32 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (19 mg, 10% en mol) y carbonato sódico (106 mg, 1,0 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 horas. Después de ese tiempo, se añadió una cantidad adicional de carbonato sódico (106 mg, 1,0 mmol) en 0,5 ml de agua y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante una hora más. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se acidificó a un valor de pH = 1 con ácido clorhídrico 2 N y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX), lavando con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se evaporaron al vacío para producir el producto (D38); MS (ES+) m/e 274 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 1 6-Ciclobutil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E1)
8
Una mezcla en bruto de 5-bromo-1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 2) (1,2 mmol) y 4-(trifluorometil)bencenocarbotioamida (0,38 g, 1,85 mmol) en etanol se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la reacción se enfrió, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y el
residuo se purificó usando cromatografía de fase inversa para producir el producto (E1); MS (ES+) m/e 353 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 2 2-(4-Bromofenil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E2)
9
Método A
Se preparó 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E2) a partir de 5-bromo-1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 2) y 4-bromobencenocarbotioamida usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 1; MS (ES+) m/e 363 y 365 [M+H]^{+}.
Método B
Se disolvió 1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 1, método B) (500 mg, 2,99 mmol) en ácido acético (3 ml), se trató con bromo (0,15 ml, 2,99 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 6 horas. La mezcla se evaporó y se trató azeotrópicamente con tolueno. El producto en bruto se disolvió en etanol (5 ml), se trató con 4-bromobencenocarbotioamida (969 mg, 4,49 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió por filtración y se disolvió de nuevo en una mezcla de diclorometano/metanol/dimetilformamida. Esta solución se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el producto del título (E2); MS (ES+) m/e 364 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 3 1-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-pirrolidinona (E3) 
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10 
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Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 2) (0,05g, 0,14 mmol), pirrolidinona (0,014 g, 0,17 mmol), carbonato de cesio (0,064 g, 0,2 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,0065g, 0,007 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno (Xantphos) (0,012 g, 0,021 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó en una atmósfera de argón a 100ºC. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó con Na_{2}SO_{4} y se redujo. Después, la mezcla de reacción en bruto se purificó usando cromatografía de fase inversa para producir el producto del título (E3); MS (ES+) m/e 368 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 4 6-Ciclobutil-2-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E4) 
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11 
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Se preparó 6-ciclobutil-2-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina(E4) a
partir de 5-bromo-1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 2) y 6-(trifluorometil)-3-piridinacarbotioamida usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 1; MS (ES+) m/e 354 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 5 6-Ciclobutil-2-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E5) 
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12 
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Se preparó 6-ciclobutil-2-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E5) a partir de 5-bromo-1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 2) y 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencenocarbotioamida usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 1; MS (ES+) m/e 369 [M+H]^{+}.
Ejemplo 6 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (E6)
13
Se preparó 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (E6) a partir de 5-bromo-1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 2) y 4-(aminocarbonotioil)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 1; MS (ES+) m/e 392 [M+H]^{+}.
Ejemplo 7 6-Ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E7)
14
Una solución de 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 6) (0,30 g, 0,77 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una hora. Después, la reacción se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron para producir el producto (E7); MS (ES+) m/e 292 [M+H]^{+}.
Ejemplo 8 6-Ciclobutil-2-{1-[(6-metil-3-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E8)
15
Una suspensión de ácido 6-metil-3-piridinacarboxílico (0,019 g, 0,14 mmol), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (19 mg, 0,14 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil poliestireno (2,1 mmol/g) (0,067 g, 0,14 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de este tiempo, se añadió una solución de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (0,02 g, 0,07 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, la reacción se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (E8); MS (ES+) m/e 411 [M+H]^{+}.
Ejemplo 9 5-{[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8 tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]carbonil}-2-piridinacarboni-trilo (E9)
16
Se preparó 5-{[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]carbonil}-2-piridinacarbonitrilo (E9) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y ácido 6-ciano-3-piridinacarboxílico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 422 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 10 6-Ciclobutil-2-(1-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]carbonil}-4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E10)
17
Se preparó 6-ciclobutil-2-(1-{[6-(triftuorometil)-3-piridinil]carbonil}-4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E10) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina
(puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y ácido 6-(trifluorometil)-3-piridinacarboxílico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 465 [M+H]^{+}.
Ejemplo 11 6-Ciclobutil-2-{1-[(6-metil-2-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E11)
18
Se preparó 6-ciclobutil-2-{1-[(6-metil-2-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E11) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y ácido 6-metil-2-piridinacarboxílico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 411 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,60-1,78 (2H, m), 1,80-1,92 (4H, m), 2,01-2,20 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,61, (4H, m), 2,87-2,89 (2H, m), 2,93-3,05 (4H, m), 3,13-3,22 (2H, m), 3,98 (1H, m), 4,79 (1H, m), 7,19 (1H, d), 7,37 (1 H, d), 7,66 (1 H, dd).
Ejemplo 12 6-Ciclobutil-2-{1-[(5-metil-2-pirazinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E12)
19
Se preparó 6-ciclobutil-2-{1-[(5-metil-2-pirazinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E12) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y ácido 5-metil-2-pirazinacarboxílico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 412 [M+H]^{+}.
Ejemplo 13 6-Ciclobutil-2-{1-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E13)
20
Se preparó 6-ciclobutil-2-{1-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E13) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y ácido 5-metil-3-piridinacarboxílico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 411 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54-2,09 (6H, m), 2,11-2,16 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,64 (4H, m), 2,89 (2H, m), 2,97-3,07 (4H, m), 3,10-3,23 (2H, m), 3,85 (1 H, s a), 4,73 (1 H, s a), 7,57 (1 H, dd), 8,46 (1 H, d), 8,49 (1 H, d).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 6-Ciclobutil-2-{1-[(4-metilfenil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E14)
21
Se preparó 6-ciclobutil-2-{1-[(4-metilfenil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]aze-
pina (E14) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y ácido 4-metilbenzoico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 410 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 6-Ciclobutil-2-{1-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E15)
22
Se preparó 6-ciclobutil-2-{1-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E15) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y ácido 5-metil-3-isoxazolocarboxílico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 401 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 6-Ciclobutil-2-[1-(1,2,3-tiadiazol-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E16)
23
Se preparó 6-ciclobutil-2-[1-(1,2,3-tiadiazol-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]
azepina (E16) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y ácido 1,2,3-tiadiazol-4-carboxílico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 404 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 6-Ciclobutil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E17)
24
Se preparó 6-ciclobutil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E17) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y ácido 1-metil-1H-pirazolo-3-carboxílico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 400 [M+H]^{+}.
Ejemplo 18 6-Ciclobutil-2-{1-[(3-metil-5-isoxazolil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E18) 
\vskip1.000000\baselineskip
25
Se preparó 6-ciclobutil-2-{1-[(3-metil-5-isoxazolil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E18) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y ácido 3-metil-5-isoxazolocarboxílico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 401 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 6-Ciclobutil-2-[1-(6-metil-3-piridinil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E19) 
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26
Una mezcla de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (0,07 g, 0,24 mmol), 5-bromo-2-metilpiridina (0,124 g, 0,72 mmol), terc-butóxido sódico (9,092 g, 0,96 mmol), acetato de paladio (0,010 g, 0,04 mmol) y 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (BINAP) (0,062 g, 0,10 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. Después, la reacción se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (E19); MS (ES+) m/e 383 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 5-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarbonitrilo (E20) 
\vskip1.000000\baselineskip
27
Se preparó 5-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarbonitrilo (E20) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y 5-bromo-2-piridinacarbonitrilo usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 19; MS (ES+) m/e 394 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55-2,24 (10H, m), 2,71 (4H, m), 2,95-3,21 (8H, m), 3,94 (2H, m), 7,10 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 8,25 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Ácido 5-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarboxílico (E21) 
\vskip1.000000\baselineskip
28
Se disolvió 5-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarbonitrilo (141 mg, 0,36 mmol; puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 20) en ácido fórmico (2 ml) y se trató con ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar el producto del título (E21); MS (ES+) m/e 413 [M+H]^{+}.
Ejemplo 22 5-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarboxamida (E22)
29
Una mezcla de ácido 5-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarboxílico (60 mg, 0,15 mmol; puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 21), 1-hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,45 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil poliestireno (2,1 mmol/g, 214 mg, 0,45 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió amoniaco (solución 0,88) (9 \mul) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se diluyó con metanol y se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX), eluyendo con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron. El residuo (50 mg) se disolvió en diclorometano (3 ml), se trató con N,N'-carbonildiimidazol (40 mg, 0,24 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió amoniaco (solución 0,88) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía en columna (Biotage) con una mezcla de amoniaco 2 M en metanol y diclorometano (5:95). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar el producto del título (E22); MS (ES+) m/e 412 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 23 6-Ciclobutil-2-{1-[6-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-3-piridinil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E23)
30
Una solución de ácido 5-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarboxílico (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 21) (140 mg, 0,34 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (110 mg, 0,68 mmol) y se calentó a 40ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó a sequedad para producir el producto (E23), que puede usarse sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 5-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-N,N-dimetil-2-piridinacarbo-xamida (E24)
31
Una solución de 6-ciclobutil-2-{1-[6-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-3-piridinil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 23) (119 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con dimetilamina (0,50 ml, 1,00 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice y se purificó de nuevo usando cromatografía de fase inversa para producir el producto del título (E24); MS (ES+) m/e 440 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 25 6-Ciclobutil-2-{1-[(2-metil-3-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E25)
32
Una suspensión de ácido 2-metil-3-piridinacarboxílico (47,0 mg, 0,34 mmol), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (46 mg, 0,34 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil poliestireno (2,1 mmol/g) (162 mg, 0,34 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de este tiempo, se añadió una solución de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (50,0 mg, 0,17 mmol) en dimetilformamida y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la reacción se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (E25); MS (ES+) m/e 411 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona (E26) 
\vskip1.000000\baselineskip
33
Se añadieron juntos 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 2) (45 mg, 0,12 mmol), 1-metil-2-imidazolidinona (24 mg, 0,24 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (6 mg, 0,006 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (10 mg, 0,018 mmol) y carbonato de cesio (59 mg, 0,18 mmol) en dioxano (2 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se pasó por una columna SCX eluyendo con metanol y amoniaco 2 M/metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título (E26). MS (AP+) m/e 383 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 27 1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-imidazolidinona (E27) 
\vskip1.000000\baselineskip
34
Se añadieron juntos 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 2) (130 mg, 0,36 mmol), 2-imidazolidinona (185 mg, 2,15 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (16,5 mg, 0,018 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (31 mg, 0,054 mmol) y carbonato de cesio (176 mg, 0,54 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se pasó por una columna SCX eluyendo con metanol y amoniaco 2 M/metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó usando la autopsia dirigida a masas para producir el compuesto del título (E27). MS (AP+) m/e 369 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 1-[4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona (E28) 
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35
Se disolvió 1-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-imidazolidinona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 8) (21 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (1 ml) y se trató con ciclopentanona (0,01 ml) y ácido acético (1 gota). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 20 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (25 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se pasó por una columna SCX eluyendo con metanol y amoniaco 2 M/metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título (E28). MS (AP+) m/e 397 [M+H]^{+}.
Ejemplos 29-32 (E29-E32)
Los ejemplos 29 a 32 (E29-E32) pueden prepararse a partir de 1-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-imidazolidinona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 8) y el compuesto de carbonilo apropiado por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 28.
36 
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Ejemplo 33 3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (E33)
37
Método A
Una mezcla en bruto de 5-bromo-1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 2) (7,0 mmol) y 3-(aminocarbonotioil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 9) (1,93 g, 8,40 mmol) en etanol se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y el material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice y un cartucho de intercambio iónico (SCX) para producir el producto (E33); MS (ES+) m/e 378 [M+H]^{+}.
Método B
Se añadió gota a gota bromo (0,36 ml, 7,00 mmol) a una solución de 1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 1) (1,17 g, 7,00 mmol) en diclorometano (17,5 ml) a 0ºC. Cuando se completó la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después, el disolvente se evaporó y se disolvió de nuevo en etanol (17,5 ml), se trató con 3-(aminocarbonotioil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 9) (1,93 g, 8,40 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y el material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice y un cartucho de intercambio iónico (SCX) para producir el producto; MS (ES+) m/e 378 [M+H]^{+}.
Ejemplo 34 6-Ciclobutil-2-(3-pirrolidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E34)
38
Una solución de 3-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 33) (930 mg, 2,47 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con ácido trifluoroacético (10 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (E34); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,55-1,75 (2H, m), 1,83-1,93 (2H, m), 1,96-2,03 (1H, m), 2,05-2,14 (2H, m), 2,22-2,31 (1H, m), 2,55-2,70 (5H, m), 2,82-2,87 (2H, m), 2,95-3,00 (3H, m), 3,02-3,11 (1 H, m), 3,13-3,20 (1 H, m), 3,26-3,32 (1 H, m), 3,50-3,58 (1H, m).
Ejemplo 35 (\pm)-5-[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo (E35)
39
Una mezcla de 6-ciclobutil-2-(3-pirrolidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 34) (70,0 mg, 0,25 mmol), 5-bromo-2-cianopiridina (54,0 mg, 0,30 mmol), carbonato de cesio (118 mg, 0,35 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (12,0 mg, 0,01 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (24,0 mg, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se calentó en una atmósfera de argón a 100ºC durante 16 horas. Después, la reacción se acidificó, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron por cromatografía de fase inversa para producir el producto (E35); MS (ES+) m/e 380 [M+H]^{+}.
Ejemplo 36 (-)-5-[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo (E36)
40
Se preparó (-)-5-[3-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo (E36) por separación de los enantiómeros de (\pm)-5-[3-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 35) usando HPLC quiral; MS (ES+) m/e 380 [M+H]^{+}.
Ejemplo 37 (+)-5-[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo (E37)
41
Se preparó (+)-5-[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo (E37) por separación de los enantiómeros de (\pm)-5-[3-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 35) usando HPLC quiral; MS (ES+) m/e 380 [M+H]^{+}.
Ejemplo 38 (\pm)-6-Ciclobutil-2-[1-(6-metil-3-piridinil)-3-pirrolidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E38)
42
Una mezcla de 6-ciclobutil-2-(3-pirrolidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 34) (48,0 mg, 0,17 mmol), 5-bromo-2-metilpiridina (44,0 mg, 0,26 mmol), terc-butóxido sódico (33,0 g, 0,34 mmol), acetato de paladio (4,00 mg, 0,02 mmol) y 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (BINAP) (22,0 mg, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 16 horas. Después, la reacción se acidificó, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía de fase inversa para producir el producto (E38); MS (ES+) m/e 369 [M+H]^{+}.
Ejemplo 39 5-[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-3-piridinacarbonitrilo (E39)
43
Se preparó 5-[3-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-3-piridinacarbonitrilo (E39) a partir de 6-ciclobutil-2-(3-pirrolidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 34) y 5-bromo-3-piridinacarbonitrilo usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 38; MS (ES+) m/e 380 [M+H]^{+}.
Ejemplo 40 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzoato de metilo (E40)
44
Método A
Se disolvió 1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 1, método B) (300 mg, 1,80 mmol) en ácido acético (3 ml), se trató con bromo (0,09 ml, 1,80 mmol) y se calentó a 60ºC en una atmósfera de argón durante 1,5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se evaporó a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto en bruto se disolvió en etanol (3 ml), se trató con 4-(aminocarbonotioil)benzoato de metilo (puede prepararse como se describe en el documento WO 2005011685) (280 mg, 1,44 mmol) y se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se desechó. El filtrado se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (2:98) para producir el producto (E40); MS (ES+) m/e 343 [M+H]^{+}.
Método B
Se disolvió 1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 1, método B) (400 mg, 2,40 mmol) en ácido acético (3 ml), se trató con bromo (0,12 ml, 2,40 mmol) y se calentó a 60ºC en una atmósfera de argón durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se evaporó a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno (x 2). El producto en bruto se disolvió en etanol (3 ml), se trató con 4-(aminocarbonotioil)benzoato de metilo (puede prepararse como se describe en el documento WO 2005011685) (561 mg, 2,90 mmol) y se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (2:98) para producir el producto (E40); MS (ES+) m/e 343 [M+H]^{+}.
Método C
Se disolvió 1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 1, método B) (346 mg, 2,07 mmol) en diclorometano (3 ml), se trató con bromo (0,11 ml, 2,07 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un sólido de color pardo claro. El producto en bruto se suspendió en etanol (3 ml), se trató con 4-(aminocarbonotioil)benzoato de metilo (puede prepararse como se describe en el documento WO 2005011685) (485 mg, 2,49 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido resultante se recogió por filtración y se desechó. El filtrado se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (2:98) para producir el producto (E40); MS (ES+) m/e 343 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 41 Ácido 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8 tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzoico (E41)
45
Se disolvió 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzoato de metilo (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 40) (67 mg, 0,20 mmol) en etanol (1 ml), se trató con una solución 2 M de hidróxido sódico (0,3 ml, 0,60 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el producto del título (E41); MS (ES+) m/e 329 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 42 6-Ciclobutil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E42)
46
Se añadieron juntos 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 2) (43 mg, 0,12 mmol), ácido (3,5-dimetil-4-isoxazolil)borónico (20 mg, 0,14 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (7 mg, 0,006 mmol) y una solución acuosa 0,5 M de carbonato sódico (1 ml) en etanol (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se acidificó con una solución 2 M de ácido clorhídrico, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó usando cromatografía de fase inversa para producir el producto (E42); MS (ES+) m/e 285 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 43 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N metilbenzamida (E43)
47
Se disolvió 1-ciclobutilhexahidro-4H-azepin-4-ona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 1, método B) (220 mg, 1,32 mmol) en ácido acético (2 ml), se trató con bromo (0,07 ml, 1,32 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 6 horas. La mezcla se evaporó y se trató azeotrópicamente con tolueno. El producto en bruto se disolvió en etanol (2 ml), se trató con 4-(aminocarbonotioil)-N-metilbenzamida (puede prepararse como se describe en el documento WO 2002046186) (384 mg, 1,98 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, el sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (4:96). El producto se purificó adicionalmente usando cromatografía de fase inversa para producir el producto (E43); MS (ES+) m/e 342 [M+H]^{+}.
Ejemplo 44 3-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (E44)
48
Se preparó 3-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona
(E44) a partir de 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 2, método B) y 1,3-oxazolidin-2-ona usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 26; MS (ES+) m/e 370 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 45 6-Ciclobutil-2-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E45)
49
Se disolvió ácido 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzoico (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 41) (52 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (2 ml), se trató con N,N'-carbonildiimidazol (78 mg, 0,48 mmol) y se calentó a 40ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se añadió pirrolidina (0,08 ml, 0,96 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1,5 horas. La mezcla se aplicó directamente a una columna de sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (3:97) para producir el producto (E45); MS (ES+) m/e 382 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 46 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzamida (E46)
50
Se disolvió ácido 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzoico (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 41) (74 mg, 0,23 mmol) en diclorometano (3 ml), se trató con N,N'-carbonildiimidazol (118 mg, 0,69 mmol) y se calentó a 40ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se añadió una solución de amoniaco 0,88 (0,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 18 horas. El sólido se filtró y se disolvió en una mezcla de diclorometano/metanol. La mezcla se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (7:93). El producto se disolvió en metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el producto (E46); MS (ES+) m/e 328 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 47 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-etilbenzamida (E47)
51
Se disolvió ácido 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzoico (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 41) (146 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (3 ml), se trató con N,N'-carbonildiimidazol (219 mg, 1,35 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se añadieron hidrocloruro de etilamina (220 mg, 2,70 mmol) y trietilamina (0,38 ml, 2,70 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se aplicó directamente a una columna de sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (2:98) para producir el producto (E47); MS (ES+) m/e 356 [M+H]^{+}.
Ejemplo 48 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo (E48)
52
Se disolvió 4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 10) (29 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (2 ml), se trató con ciclobutanona (0,02 ml, 0,22 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (47 mg, 0,22 mmol) y ácido acético (1 gota) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el producto (E48); MS (ES+) m/e 310 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 49 5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinacarbonitrilo (E49)
53 
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Método A
Se añadieron juntos 6-ciclobutil-2-yodo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 12) (117 mg, 0,35 mmol), 5-(trimetilestannanil)-2-piridinacarbonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 13) (112 mg, 0,42 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (37 mg, 0,05 mmol) en dioxano (3 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 54 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (3:97) para producir el producto (E49); MS (ES+) m/e 311 [M+H]^{+}.
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Método B
Se añadieron juntos 6-ciclobutil-2-yodo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 12) (100 mg, 0,30 mmol), 5-(trimetilestannanil)-2-piridinacarbonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 13) (96 mg, 0,36 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (21 mg, 0,03 mmol) en dioxano (2 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (21 mg, 0,03 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (3:97) para producir el producto (E49); MS (ES+) m/e 311 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 50 Ácido 5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinacarboxílico (E50)
54
Se disolvió 5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinacarbonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 49, método B) (39 mg, 0,13 mmol) en etanol (1 ml), se trató con una solución al 10% de hidróxido sódico (1 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el producto (E50); MS (ES+) m/e 330 [M+H]^{+}.
Ejemplo 51 5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-metil-2-piridinacarboxamida (E51) 
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55 
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Se disolvió ácido 5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinacarboxílico (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 50) (40 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (1 ml), se trató con N,N'-carbonildiimidazol (39 mg, 0,24 mmol) y se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 54 horas. Se añadió una solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano (0,24 ml, 0,48 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1 hora. La mezcla se aplicó directamente a una columna de sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (2:98) para producir el producto (E51); MS (ES+) m/e 343 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 52 1-[5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona (E52) 
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56 
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Se preparó 1-[5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona
(E52) a partir de 1-[5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 18) y ciclobutanona usando un proceso análogo al descrito en la Descripción 12; MS (ES+) m/e 369 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 53 1-[5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-3-metil-2-imidazolidinona (E53)
57
Se preparó 1-[5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-3-metil-2-imidazolidinona (E53) a partir de 1-metil-3-[5-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-2-imidazolidinona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 20) y ciclobutanona usando un proceso análogo al descrito en la Descripción 12; MS (ES+) m/e 384 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 54 2-(6-Cloro-3-piridinil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E54) 
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58 
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Método A
Se preparó 2-(6-cloro-3-piridinil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E54) a partir de 2-(6-cloro-3-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 21, método A) y ciclobutanona usando un proceso análogo al descrito en la Descripción 12; MS (ES+) m/e 320 [M+H]^{+}.
Método B
Se disolvió 2-(6-cloro-3-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 21, método B) (60,0 mg, 0,23 mmol) en diclorometano (3 ml) y se trató con ácido acético (1 gota) y ciclobutanona (0,034 ml, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 10 minutos y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (98,0 mg, 0,46 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se diluyó con metanol, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron para producir el producto (E54); MS (ES+) m/e 320 [M+H]^{+}.
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Método C
A una suspensión de 2-(6-cloro-3-piridinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 21, método C) (125 mg, 0,472 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadieron 3 gotas de ácido acético, ciclobutanona (53 \mul, 0,71 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (150 mg, 0,71 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se evaporaron al vacío para producir el producto (E54); MS (ES+) m/e 320 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 55 6-Ciclobutil-2-[6-(1-piperidinil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E55)
59
Se disolvió 2-(6-cloro-3-piridinil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 54) (26 mg, 0,08 mmol) en tolueno (2 ml), se trató con piperidina (0,02 ml, 0,16 mmol) y se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. Se añadió piperidina (0,02 ml, 0,16 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno, se trató con piperidina (0,02 ml, 0,16 mmol) y se calentó en un reactor de microondas a 150ºC durante 20 minutos. La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos más a 120ºC. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en piperidina (2 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (2:98) para producir el producto (E55); MS (ES+) m/e 369 [M+H]^{+}.
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Ejemplos 56 y 57
5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-pirimidinacarbonitrilo (E56)
y
6-ciclobutil-2-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E57)
60
Se añadieron juntos 6-ciclobutil-2-yodo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 12) (167 mg, 0,50 mmol), 5-(trimetilestannanil)-2-pirimidinacarbonitrilo (puede prepararse como se describe en WO 20040434358) (174 mg, 0,65 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (53 mg, 0,075 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 7 horas. Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (18 mg, 0,026 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (3:97). El producto se purificó adicionalmente por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (2:98) para producir los productos E56; MS (ES+) m/e 312 [M+H]^{+} y E57; MS (ES+) m/e 317 [M+H]^{+}.
Ejemplo 58 6-Ciclobutil-2-(5-pirimidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E58)
61
Se disolvió 5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-pirimidinacarbonitrilo (puede
prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 56) (35 mg, 0,11 mmol) en ácido fórmico (0,7 ml), se trató gota a gota con ácido sulfúrico concentrado (0,7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (3:97) para producir el producto (E58); MS (ES+) m/e 287 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 59 5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2(1H)-pirimidinona (E59)
62
Se disolvió 6-ciclobutil-2-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 57) en diclorometano (1 ml), se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (0,40 ml, 0,40 mmol). La mezcla se agitó durante 20 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (0,40 ml, 0,40 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó en reposo durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en una solución 5 M de ácido clorhídrico (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el producto (E59); MS (ES+) m/e 303 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 60 2-(2-Cloro-5-pirimidinil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E60)
63
Se suspendió 5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2(1H)-pirimidinona (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 59) (30 mg, 0,1 mmol) en oxicloruro de fósforo (0,5 ml) y se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 7 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. La mezcla se evaporó para producir el producto (E60); MS (ES+) m/e 321 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 61 6-Ciclobutil-2-[2-(1-piperidinil)-5-pirimidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E61)
64
Se disolvió 2-(2-cloro-5-pirimidinil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 60) (31 mg, 0,1 mmol) en piperidina (2 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (2:98) para producir el producto (E61); MS (ES+) m/e 370 [M+H]^{+}.
Ejemplo 62 1-{4-[6-(Ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]fenil}-3-metil-2-imidazolidinona (E62) 
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65 
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Puede prepararse 1-{4-[6-(ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]fenil}-3-metil-2-imidazolidinona (E62) a partir de 1-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-imidazolidinona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 8) y ciclohexanocarboxaldehído por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 28; MS (ES+) m/e 425 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 63 1-[4-(6-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona (E63) 
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66 
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Se disolvió 1-metil-3-[4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-imidazolidinona (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 8) (20 mg, 0,06 mmol) en etanol (2 ml), se trató con carbonato potásico (12 mg, 0,09 mmol) y yodoetano (0,005 ml, 0,06 mmol) y se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 6 horas. Se añadieron yodoetano (0,001 ml, 0,012 mmol) y carbonato potásico (1 2 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadieron yodoetano (0,005 ml, 0,06 mmol) y carbonato potásico (12 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. La mezcla se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir el producto (E63); MS (ES+) m/e 357 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 64 6-Ciclobutil-2-{1-[(6-metil-3-piridazinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]-azepina (E64) 
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67 
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Se suspendieron ácido 6-metil-3-piridazinacarboxílico (puede prepararse como se describe en J. Heterocyclic Chem, 1992, 29, 1, 93-5) (47 mg, 0,34 mmol), N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil poliestireno (2,1 mmol/g) (162 mg, 0,34 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,34 mmol) en dimetilformamida (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 30 minutos. Se añadió 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (50 mg, 0,17 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1,5 horas. Después, la reacción se diluyó con metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol y diclorometano (de 3:97 a 5:95) para producir el producto (E64); MS (ES+) m/e 412 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 65 6-Ciclobutil-2-{1-[(6-metil-3-piridinil)carbonil]-3-pirrolidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E65)
68
Una suspensión de ácido 6-metil-3-piridinacarboxílico (33,0 mg, 0,24 mmol), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (33,0 mg, 0,24 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil poliestireno (2,1 mmol/g) (114 mg, 0,24 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución de 6-ciclobutil-2-(3-pirrolidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 34) (33,0 mg, 0,12 mmol) en dimetilformamida (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol en diclorometano (0-4%) para producir el producto (E65); MS (ES+) m/e 397 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 66 5-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-3-piridinacarbonitrilo (E66)
69
Una mezcla de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (50,0 mg, 0,17 mmol), 5-bromo-3-piridinacarbonitrilo (37,0 mg, 0,20 mmol), carbonato de cesio (78,0 mg, 0,24 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (8,00 mg, 0,009 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (17,0 mg, 0,03 mmol) en dioxano (2 ml) se calentó a 100ºC durante una noche. La mezcla se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol en diclorometano (al 0-5%) para producir el producto (E66); MS (ES+) m/e 394 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 67 4-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]benzonitrilo (E67)
70
Se preparó 4-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]benzonitrilo (E67) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (50,0 mg, 0,17 mmol) y 4-bromobenzonitrilo (38,0 mg, 0,20 mmol) usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 66; MS (ES+) m/e 393 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 68 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-metil-1-piperidinacarboxamida (E68)
71
Una solución de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (50,0 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió gota a gota a fosgeno (solución al 20% en tolueno) (0,27 ml, 0,51 mmol). La suspensión resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después de este tiempo, la mezcla se evaporó, se disolvió de nuevo en diclorometano (1 ml), se trató con trietilamina (24,0 \mul, 0,17 mmol) y después se añadió a metilamina (solución al 40% en agua) (29 \mul, 0,34 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante el fin de semana, después se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron, se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol en diclorometano (al 0-6%) y se purificaron de nuevo usando MDAP para producir el producto (E68); MS (ES+) m/e 349 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 69 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(1-metiletil)-1-piperidinacarboxamida (E69)
72
Se preparó 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(1-metiletil)-1-piperidinacarboxamida (E69) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (50,0 mg, 0,17 mmol) e isopropilamina (29 \mul, 0,34 mmol) usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 68; MS (ES+) m/e 377 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 70 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(2-metilfenil)-1-piperidinacarboxamida (E70)
73
Se preparó 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(2-metilfenil)-1-piperidinacarboxamida (E70) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (50,0 mg, 0,17 mmol) y 2-metilanilina (36 \mul, 0,34 mmol) usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 68; MS (ES+) m/e 425 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 71 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(3-metilfenil)-1-piperidinacarboxamida (E71)
74
Se preparó 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(3-metilfenil)-1-piperidinacarboxamida (E71) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (50,0 mg, 0,17 mmol) y 3-metilanilina (36 \mul, 0,34 mmol) usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 68; MS (ES+) m/e 425 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 72 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(4-metilfenil)-1-piperidinacarboxamida (E72)
75
Se preparó 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(4-metilfenil)-1-piperidinacarboxamida (E72) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (50,0 mg, 0,17 mmol) y 4-metilanilina (36 \mul, 0,34 mmol) usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 68; MS (ES+) m/e 425 [M+H]^{+}.
Ejemplo 73 6-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarbonitrilo (E73) 
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76
A una suspensión de 6-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarbonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 24) (33,0 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido acético (2 gotas) se le añadió ciclobutanona (14,0 \mul, 0,19 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos. Después de este tiempo, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (40,0 mg, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con metanol, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron, se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol en diclorometano (al 0-5%) y se purificaron de nuevo usando MDAP para producir el producto (E73); MS (ES+) m/e 311 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 74 6-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarbonitrilo (E74) 
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77
A una suspensión de 6-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarbonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 24) (33,0 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (2 ml) y ácido acético (2 gotas) se le añadió ciclopentanona (17,0 \mul, 0,19 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos. Después de este tiempo, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (40,0 mg, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió una porción adicional de ciclopentanona (17,0 \mul, 0,19 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (40,0 mg, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con metanol, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron, se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol en diclorometano (al 0-5%) y se purificaron de nuevo usando MDAP para producir el producto (E74); MS (ES+) m/e 325 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 75 Ácido 6-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarboxílico (E75) 
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78
A una solución de 6-[6-(trifluoroacetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]-3-piridinacarbonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 23) (27,0 mg, 0,08 mmol) en metanol (2 ml) y agua (1 ml) se le añadió carbonato potásico (52,0 mg, 0,38 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 M, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir una mezcla 2:1 de 6-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarboxilato de metilo y 6-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarbonitrilo. La mezcla se suspendió en diclorometano (2 ml) y ácido acético (1 gota). A esta suspensión se le añadió ciclobutanona (16 \mul, 0,22 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (46,0 mg, 0,22 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivó con metanol, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron para producir una mezcla 2:1 de 6-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarboxilato de metilo y 6-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarbonitrilo. La mezcla se disolvió en ácido fórmico (1 ml), se trató con ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno y etanol para producir el producto (E75); MS (ES+) m/e 330 [M+H]^{+}.
Ejemplo 76 6-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-metil-3-piridinacarboxamida (E76) 
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79 
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Una mezcla de ácido 6-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarboxílico
(puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 75) (20,0 mg, 0,06 mmol), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (16,0 mg, 0,12 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil poliestireno (2,1 mmol/g) (57,0 mg, 0,12 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución al 40% de metilamina en agua (10 \mul, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una porción adicional de una solución al 40% de metilamina en agua (10 \mul, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol en diclorometano (al 0-5%) para producir el producto (E76); MS (ES+) m/e 343 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 77 5-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-N-metil-2-piridinacarboxamida (E77) 
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80 
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Se disolvió 6-ciclobutil-2-{1-[6-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-3-piridinil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 23) (49,0 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (3 ml), se trató con una solución 2 M de metilamina en THF (0,50 ml, 1,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se purificó directamente usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol en diclorometano (al 0-7%). El producto se purificó de nuevo usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M/metanol en diclorometano (al 3%) para producir el producto (E77); MS (ES+) m/e 426 [M+H]^{+}.
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Ejemplos 78-93 (E78-E93)
Los Ejemplos 78 a 93 (E78-E93) pueden prepararse a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) y el ácido carboxílico apropiado por un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 8.
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81
82
83 
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Ejemplo 94 6-Ciclobutil-2-[1-(4-piridinilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E94)
84
Se disolvió 2-[1-(4-piridinilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 28) (12,0 mg, 0,035 mmol) en diclorometano (4 ml), se trató con ciclobutanona (5,00 \mul, 0,07 mmol) y ácido acético (1 gota) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (15,0 mg, 0,07 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con metanol, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol.
Las fracciones que contenían el producto se redujeron para producir el producto (E94); MS (ES+) m/e 397 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 95 6-Ciclobutil-2-{1-[(2-metil-4-pirimidinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E95)
85
Una mezcla de ácido 2-metil-4-pirimidinacarboxílico (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 31) (30,0 mg, 0,22 mmol), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (29,0 mg, 0,22 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil poliestireno (2,1 mmol/g) (105 mg, 0,22 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (43,0 mg, 0,15 mmol) en dimetilformamida (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluyó con metanol, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M en metanol y diclorometano (al 5%) para producir el producto (E95); MS (ES+) m/e 412 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 96 6-Ciclobutil-2-{1-[(2-metil-5-pirimidinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E96)
86
Se preparó 6-ciclobutil-2-{1-[(2-metil-5-pirimidinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E96) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (30,0 mg, 0,10 mmol) y ácido 2-metil-5-pirimidinacarboxílico (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 34) (20,0 mg, 0,15 mmol) usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 95; MS (ES+) m/e 412 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 97 6-Ciclobutil-2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E97)
87
Se disolvió 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (50,0 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (6 ml). Se añadieron cloruro de 4-morfolinacarbonilo (40,0 \mul, 0,34 mmol) y trietilamina (47,0 \mul, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con metanol, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M en metanol y diclorometano (al 0-5%) para producir el producto (E97); MS (ES+) m/e 405 [M+H]^{+}.
Ejemplo 98 6-Ciclobutil-2-[1-(1-pirrolidinilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E98)
88
Se preparó 6-ciclobutil-2-[1-(1-pirrolidinilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E98) a partir de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (50,0 mg, 0,17 mmol) y cloruro de 1-pirrolidinacarbonilo (38,0 \mul, 0,34 mmol) usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 97; MS (ES+) m/e 389 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 99 6-Ciclobutil-2-[4-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E99)
89
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 2) (57,0 mg, 0,16 mmol), 1,1-dióxido de isotiazolidina (38,0 mg, 0,31 mmol), carbonato de cesio (78,0 mg, 0,24 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (7,00 mg, 0,008 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno (Xantphos) (14,0 mg, 0,024 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó en una atmósfera de argón a 106ºC durante 3 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M en metanol y diclorometano (al 1-2,5%) para producir el producto (E99); MS (ES+) m/e 404 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 100 5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinacarboxamida (E100)
90
Se disolvió ácido 5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinacarboxílico (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 50) (130 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (3 ml), se trató con N,N'-carbonildiimidazol (128 mg, 0,79 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después durante 2 días. Se añadió una porción adicional de N,N'-carbonildiimidazol (64,0 mg, 0,40 mmol) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó y un tercio del residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (3 ml) y se trató con amoniaco 0,880 (0,023 ml, 1,20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M en metanol y diclorometano (al 3%) para producir el producto (E100); MS (ES+) m/e 329 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 101 6-Ciclobutil-2-[6-(1-pirrolidinilcarbonil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E101)
91
Se preparó 6-ciclobutil-2-[6-(1-pirrolidinilcarbonil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E101) a partir de ácido 5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinacarboxílico
(puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 50) y pirrolidina usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 100; MS (ES+) m/e 383 [M+H]^{+}.
Ejemplo 102 6-Ciclobutil-2-[6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E102)
92
Se disolvió ácido 5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinacarboxílico (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 50) (130 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (3 ml), se trató con N,N'-carbonildiimidazol (128 mg, 0,79 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después durante 2 días. Se añadió una porción adicional de N,N'-carbonildiimidazol (64,0 mg, 0,40 mmol) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó y un tercio se disolvió de nuevo en tolueno (3 ml) y se trató con (1Z)-N-hidroxietanimidamida (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 35) (88,0 mg, 1,20 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M en metanol y diclorometano (al 4%) para producir el producto (E102); MS (ES+) m/e 368 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 103 1-(5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-2-imidazolidinona (E103)
93
Se calentaron 2-(6-cloro-3-piridinil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 54, método B) (54,0 mg, 0,17 mmol), 2-imidazolidinona (88,0 mg, 1,02 mmol), carbonato de cesio (83,0 mg, 0,26 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (7,80 mg, 0,009 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno (Xantphos) (15,0 mg, 0,026 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) a la temperatura de reflujo en una atmósfera de argón durante 4 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó, se diluyó con metanol, se pasó por un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron, se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de amoniaco 2 M en metanol y diclorometano (al 3%), y se purificaron de nuevo usando MDAP para producir el producto (E103); MS (ES+) m/e 370 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 104 5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-pirazinacarboxilato de metilo (E104)
94
Se disolvieron 5-(trimetilestannanil)-2-pirazinacarboxilato de metilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 36) (227 mg, 0,753 mmol), 6-ciclobutil-2-yodo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 12, método B) (210 mg 0,628 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (25 mg, 5% en mol) en 10 ml de dioxano. La mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. Se añadió una cantidad adicional de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (25 mg, 5% en mol) y la reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 8 horas más. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX), se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se evaporaron al vacío. la mezcla en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice y HPLC preparativa de fase inversa para producir el producto (E104); MS (ES+) m/e 345 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 105 4-{[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]carbonil}benzonitrilo (E105)
95
Se preparó 4-{[3-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]carbonil}benzo-
nitrilo (E105) a partir de 6-ciclobutil-2-(3-pirrolidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 34) y ácido 4-cianobenzoico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 407 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 106 6-Ciclobutil-2-{1-[(6-metil-2-piridinil)carbonil]-3-pirrolidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina) (E106) 
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96
Se preparó 6-ciclobutil-2-{1-[(6-metil-2-piridinil)carbonil]-3-pirrolidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina) (E106) a partir de 6-ciclobutil-2-(3-pirrolidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 34) y ácido 6-metil-2-piridinacarboxílico usando un proceso análogo al descrito en el ejemplo 8; MS (ES+) m/e 397 [M+H]+.
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Ejemplo 107 6-Ciclobutil-2-[6-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E107) 
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97
Se disolvieron 2-(6-cloro-3-piridinil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 54, método C) (37,8 mg, 0,118 mmol), pirrolidina (50 \mul, 0,59 mmol) y carbonato potásico (82 mg, 0,59 mmol) en 1 ml de dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, la reacción se calentó a 60ºC durante una noche. La reacción se dejó enfriar, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones metanólicas se combinaron, se evaporaron al vacío, se aplicaron a otro cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavaron con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas de los dos cartuchos se evaporaron al vacío y el material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, HPLC preparativa de fase inversa, cartucho de intercambio iónico (SCX) y destilación con diclorometano para producir el producto (E107); MS (ES+) m/e 355 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 108 6-Ciclobutil-2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E108) 
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98
Se disolvió 2-(6-cloro-3-piridinil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 54, método C) (60 mg, 0,189 mmol) en morfolina pura (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante una noche. La reacción se dejó enfriar, se destiló azeotrópicamente con tolueno, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se evaporaron al vacío y el material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (E108); MS (ES+) m/e 371 [M+H]^{+}.
Ejemplo 109 5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-metil-2-pirazinacarboxamida (E109) 
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99
Se disolvió 5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-pirazinacarboxilato de metilo (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 104) (30 mg, 0,087 mmol) en 1 ml de tetrahidrofurano seco y se añadieron cloruro de magnesio (4,15 mg, 0,044 mmol) y una solución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano (131 \mul, 0,261 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de este tiempo, se añadió una porción adicional de una solución 2M de metilamina en tetrahidrofurano (131 \mul, 0,261 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida y la reacción se disolvió en metanol, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se evaporaron al vacío y el material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, HPLC preparativa de fase inversa y cartucho de intercambio iónico (SCX) para producir el producto (E109); MS (ES+) m/e 344 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 110 6-Ciclobutil-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E110) 
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100
Se añadieron juntos 6-ciclobutil-2-yodo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 12) (90 mg, 0,27 mmol), 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenillmorfolina (94 mg, 0,324 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (19 mg, 10% en mol) y carbonato sódico (106 mg, 1,0 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se acidificó a un valor de pH = 1 con ácido clorhídrico 2 N, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se evaporaron al vació y el material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (E110); MS (ES+) m/e 370 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 111 6-Ciclobutil-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E111) 
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101
Se añadieron juntos 6-ciclobutil-2-yodo-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 12) (89 mg, 0,266 mmol), 4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (89 mg, 0,32 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (19 mg, 10% en mol) y carbonato sódico (106 mg, 1,0 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se evaporaron al vacío y el material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice, HPLC preparativa de fase inversa y cartucho de intercambio iónico (SCX) para producir el producto (E111); MS (ES+) m/e 356 [M+H]^{+}.
Ejemplo 112 3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo (E112)
102
Una mezcla de 3-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 37) (50 mg, 0,2 mmol), ciclobutanona (14 \mul, 0,4 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (86 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido acético (1 gota) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se purificó sobre un cartucho de intercambio iónico SCX de 5 g eluyendo con metanol y después amoniaco 2 M en metanol. Las fracciones básicas se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con amoniaco 2 M al 5-95% en metanol en diclorometano. Las fracciones que contenían
el producto se combinaron y se evaporaron para producir el compuesto del título (E112); MS (ES+) m/e 310 [M+H]^{+}.
Ejemplo 113 3-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo (E113)
103
Puede prepararse 3-(6-ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo (E113) a partir de 3-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 37) de la misma manera que 3-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo (E112) usando ciclopentanona en vez de ciclobutanona. MS (ES+) m/e 324 [M+H]^{+}.
Ejemplo 114 (\pm)-6-Ciclobutil-2-[1-(6-metil-2-piridinil)-3-pirrolidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (E114)
104
Una mezcla de 6-ciclobutil-2-(3-pirrolidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 34) (48,0 mg, 0,17 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (44,0 mg, 0,26 mmol), terc-butóxido sódico (33,0 mg, 0,34 mmol), acetato de paladio (4,00 mg, 0,02 mmol) y 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfano) (BINAP) (22,0 mg, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 16 horas. Después, la reacción se acidificó, se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía de fase inversa para producir el producto (E114); MS (ES+) m/e 369 [M+H]^{+}.
Ejemplo 115 4-{[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]carbonil}benzonitrilo (E115)
105
Una suspensión de ácido 4-cianobenzoico (0,073 g, 0,5 mmol), 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (0,067 g, 0,5 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida, N'-metil poliestireno (2,1 mmol/g) (0,47 g, 1 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de este tiempo, se añadió una solución de 6-ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina (puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 7) (0,05g, 0,5 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la reacción se aplicó a un cartucho de intercambio iónico (SCX) y se lavó con metanol y después con una solución de amoniaco 2 M en metanol. Después, las fracciones básicas se redujeron y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (E115) (0,03 g); MS (ES+) m/e 421 [M+H]^{+}.
Ejemplo 116 4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N,N-dimetilanilina (E116) 
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106 
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Se preparó 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N,N-dimetilanilina (E116) a partir de N,N-dimetil-4-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)anilina (puede prepararse como se ha descrito en la Descripción 38) usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 54, método C; MS (ES+) m/e 328 [M+H]+.
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Abreviaturas
SCX
intercambio catiónico fuerte
Dioxano/dioxano
1,4-dioxano
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Datos biológicos
Se puede producir una preparación de membranas que contiene receptores H3 de histamina de acuerdo con los siguientes procedimientos:
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(i) Generación de una línea celular con receptores H3 de histamina
Se clonó ADN codificante del gen del receptor H3 humano de histamina (Huvar, A. et al. (1999), Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107) en un vector de sujeción, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen) y se aisló su ADNc a partir de este vector por digestión con enzimas de restricción del ADN plasmídico con las enzimas BamH1 y Not-1 y se acopló en el vector de expresión inducible pGene (InVitrogen) digerido con las mismas enzimas. Se realizó el sistema GeneSwitch^{TM} (un sistema en el que la expresión transgénica se desconecta en ausencia de inductor y se conecta en presencia de inductor) como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº: 5.364.791; 5.874.534; y 5.935.934. El ADN ligado se usó para transformar células bacterianas E. coli DH5\alpha competentes y se cultivaron en agar de caldo Luria (LB) que contenía Zeocin^{TM} (un antibiótico que permite seleccionar células que expresan el gen sh ble que está presente en pGene y pSwitch) a 50 \mug ml^{-1}. Las colonias que contenían el plásmido reacoplado se identificaron por análisis de restricción. El ADN para la transfección en células de mamíferos se preparó a partir de cultivos de 250 ml de la bacteria hospedadora que contenía el plásmido pGeneH3 y se aisló utilizando un kit de preparación de ADN (Qiagen Midi-Prep) siguiendo las normas del fabricante (Qiagen).
Células CHO K1 previamente transfectadas con el plásmido regulador pSwitch (InVitrogen) se sembraron a razón de 2 x 10^{6} células por matraz T75 en Medio Completo, que contenía medio Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) enriquecido con 10% v/v de suero bovino fetal dializado, L-glutamina, e higromicina (100 \mug ml^{-1}), 24 horas antes de su uso. Se introdujo por transfección ADN plasmídico en las células utilizando Lipofectamina plus de acuerdo con las instrucciones del fabricante (InVitrogen). 48 horas después de la transfección, se pusieron las células en medio completo enriquecido con 500 \mug ml^{-1} de Zeocin^{TM}.
10-14 días después de la selección, se añadió Mifepristone 10 nM (InVitrogen) al medio de cultivo para inducir la expresión del receptor. 18 horas después de la inducción, se despegaron las células del matraz utilizando ácido etilendiamintetraacético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), y seguidamente con varios lavados con disolución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, y se resuspendieron en medio de clasificación que contenía medio esencial mínimo (MEM), sin rojo de fenol y enriquecido con sales de Earle y Foetal Clone II al 3% (Hyclone). Se examinaron aproximadamente 1x 10^{7} células en busca de la expresión del receptor por tinción con anticuerpo policlonal de conejo, 4a, generado contra el dominio N-terminal del receptor H3 de histamina, que se incubaron sobre hielo durante 60 minutos y seguidamente se lavaron dos veces en medio de clasificación. El anticuerpo unido al receptor se detectó por incubación de las células durante 60 minutos en hielo con un anticuerpo anti-conejo de cabra, conjugado con el marcador de fluorescencia Alexa 488 (Molecular Probes). Después de dos lavados más con medio de clasificación, las células se filtraron a través de un Filcon^{TM} (BD Biosciences) de 50 \mum y después se analizaron sobre un citómetro de flujo FACS Vantage SE provisto de una unidad de depósito automático de células. Las células utilizadas como control eran células no inducidas tratadas de manera similar. Las células teñidas positivamente se clasificaron como células individuales en placas de 96 pocillos, que contenían Medio Completo que contenía 500 \mug ml^{-1} de Zeocin^{TM} y se dejaron expansionar antes del reanálisis en busca de la expresión del receptor mediante estudios de unión de anticuerpos y ligandos. Se seleccionó un clon, 3H3, para la preparación de membranas.
(ii) Preparación de membranas a partir de células cultivadas
Todas las etapas del protocolo se llevan a cabo a 4ºC y con reactivos previamente enfriados. El sedimento de células se resuspende en 10 volúmenes de tampón de homogeneización (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etansulfónico (HEPES) 50 mM, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 1 mM, pH 7,4 con KOH, enriquecido con leupeptina 10e-6 M (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), bacitracina 25 \mug/ml (Sigma B0125), fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM y pepstaína A 2 x 10e-6 M (Sigma)). Después, las células se homogeneizan en 2 golpes de 15 segundos en un mezclador Waring de vidrio de 1 litro, y seguidamente se centrifugan a 500 g durante 20 minutos. Después se centrifuga el sobrenadante a 48.000 g durante 30 minutos. El sedimento se resuspende en tampón de homogeneización (4X el volumen del sedimento original de células) sometiéndolo a vórtice durante 5 segundos, y seguidamente se homogeneiza en un homogeneizador Dounce (10-15 golpes). En este punto, la preparación se reparte en alícuotas en tubos de polipropileno que se conservan a -80ºC.
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(iii) Generación de una línea celular con receptores H1 de histamina
Se clonó el receptor H1 humano usando procedimientos conocidos descritos en la literatura [Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 201(2):894]. Se generaron células de ovario de hámster chino que expresaban de modo estable el receptor H1 humano, de acuerdo con procedimientos conocidos descritos en la bibliografía [Br. J. Pharmacol., 1996, 117(6), 1071].
Los compuestos de la invención se pueden ensayar en busca de su actividad biológica in vitro de acuerdo con los siguientes ensayos:
\vskip1.000000\baselineskip
(I) Ensayo de antagonista funcional de histamina H3
Para cada compuesto que se está ensayando, en una placa de 384 pocillos maciza de color blanco, se añade:
(a)
0,5 \mul de compuesto de ensayo diluido hasta la concentración requerida en DMSO (o 0,5 \mul de DMSO como control);
(b)
30 \mul de mezcla de perlas/membrana/GDP preparada mezclando perlas de ensayo de centelleo por proximidad (SPA, por sus siglas en inglés) LeadSeeker®, hechas de poliestireno y revestidas con aglutinina de germen de trigo (WGA PS LS, por sus siglas en inglés), con membrana (preparada de acuerdo con la metodología descrita anteriormente) y diluyendo en tampón de ensayo (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etansulfónico (HEPES) 20 mM + NaCl 100 mM + MgCl_{2} 10 mM, NaOH pH 7,4) para obtener un volumen final de 30 \mul que contiene 5 \mug de proteína y 0,25 mg de perlas por pocillo, incubando a temperatura ambiente durante 60 minutos sobre un agitador rotatorio y añadiendo, justo antes de la adición a la placa, una concentración final de 10 \muM de guanosina 5'-difosfato (GDP) (Sigma; diluido en tampón de ensayo);
(c)
15 \mul de [^{35}S]-GTP\gammaS 0,38 nM (Amersham; concentración de radiactividad = 37 MBq/ ml; actividad específica = 1160 Ci/mmol), histamina (a una concentración que da como resultado que la concentración final de análisis de histamina sea CE_{80}).
Después de 2-6 horas, se centrifuga la placa durante 5 min a 1500 rpm y se recuenta en un contador Viewlux utilizando un filtro 613/55 durante 5 min/placa. Los datos se analizan utilizando una ecuación logística de 4 parámetros. Como mínimo se usó la actividad basal, es decir, sin añadir histamina al pocillo.
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(II) Ensayo de antagonistas funcionales del receptor H1 de histamina
Se sembró la línea celular H1 de histamina en placas de cultivo de tejidos de 384 pocillos de pared negra y fondo transparente no revestidos, en medio esencial mínimo alfa (Gibco/Invitrogen, nº de catálogo 22561-021), suplementado con suero de ternera fetal dializado al 10% (Gibco/Invitrogen, nº de catálogo 12480-021) y L-glutamina 2 mM (Gibco/Invitrogen, nº de catálogo 25030-024), y se mantuvo durante la noche a CO_{2} al 5%. 37ºC.
Se eliminó el exceso de medio de cada pocillo para dejar 10 \mul). Se añadieron a cada pocillo 30 \mul de tinte de carga (Brilliant Black 250 \muM, Fluo-4 22 \muM diluido en tampón Tyrodes + probenecid (NaCl 145 mM, KCl 2,5 mM, HEPES 10 mM, D-glucosa 10 mM, MgCl_{2} 1,2 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, probenecid 2,5 mM, pH ajustado a 7,40 con NaOH 1,0 M)), y las placas se incubaron durante 60 minutos a CO_{2} al 5%, 37ºC.
Se añadieron a cada pocillo 10 \mul de compuesto de ensayo, diluido hasta la concentración requerida en tampón Tyrodes + probenecid (o 10 \mul de tampón Tyrodes + probenecid como control), y las placas se incubaron durante 30 min a 37ºC, CO_{2} al 5%. Las placas entonces se colocaron en un FLIPR^{TM} (Molecular Devices, Reino Unido) para controlar la fluorescencia de las células (\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{EM} = 540 nm) de la manera descrita en Sullivan et al. (en: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136) antes y después de la adición
de 10 \mul de histamina a una concentración que haga que la concentración final de prueba de histamina sea CE_{80}.
El antagonismo funcional lo indica una supresión del aumento en la fluorescencia inducido por la histamina, según se mide mediante el sistema FLIPR^{TM} (Molecular Devices). Mediante las curvas de concentración-efecto se determinan las afinidades funcionales utilizando análisis matemáticos farmacológicos convencionales.
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Resultados
Las sales hidrocloruro de los Ejemplos E1-E5, E8-E20, E22, E24-E32, E35-E39, E42-E49, E51-E53, E55-E58, E61-E74, E76-E103, E105-E106, E108-E110 y E112-E116 se ensayaron en el ensayo de antagonista funcional de H3 de histamina. Los resultados se expresan como valores pK_{i} funcionales (fpK_{i}). Un pKi funcional es el logaritmo negativo de la constante de disociación en equilibrio del antagonista, como se determina en el ensayo de antagonistas funcionales de H3 utilizando membrana preparada a partir de células cultivadas que expresan H3. Los resultados dados son promedios de varios experimentos. Estos compuestos mostraron valores de fpK_{i} > 7,5. Más particularmente, las sales hidrocloruro de E3, E5, E8, E11-E20, E22, E24-E32, E35-E39, E43-E44, E48, E51-E53, E55, E66-E67, E70, E77-E83, E85, E88, E90, E92-E93, E95, E99-E100, E103, E105, E108, E110, E114 y E116 mostraron valores de fpK_{i} > 8,9. Todavía más particularmente, las sales hidrocloruro de E3, E11, E13, E20, E22, E26, E28, E32, E36, E44, E52-E53, E67, E78, E81 y E114 mostraron valores de fpK_{i} \geq 9,5.
Las sales hidrocloruro de los Ejemplos E107 y E110 también se ensayaron en el ensayo de antagonista funcional de H3 de histamina y mostraron valores de fpk_{i} < 8,1 y < 7,81, respectivamente.
Las sales hidrocloruro de los Ejemplos E1-E5, E8-E20, E22, E24-E32, E35-E39, E42-E49, E51-E53, E55-E58, E61-E74, E76-E103 y E105-E115 se ensayaron en el ensayo de antagonista funcional de H1 de histamina. Los resultados se expresan como valores de pK_{i} funcional (fpK_{i}) y son promedios de varios experimentos. El pKi funcional puede obtenerse a partir del logaritmo negativo de la pCI50 (concentración que produce 50% de inhibición) en el ensayo de antagonistas funcionales del receptor H1, según la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y.C. y Prusoff, W. H., 1973, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108.). Todos los compuestos ensayados mostraron valores de fpK_{i} <5,6.

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
107
en el que:
\quad
R^{1} representa -alquilo C_{2-6}, -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o -cicloalquilo C_{3-7}, donde los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3};
\quad
X representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, =O, -NR^{8}R^{9}, -Y-H, -Y-alquilo C_{1-6}, -Y-cicloalquilo C_{3-8}, -Y-alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, -Y-arilo, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo, -Y-alquil C_{1-6}-arilo, -alquil C_{1-6}-Y-H, -alquil C_{1-6}-Y-alquilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-Y-cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-Y-alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-Y-arilo, -alquil C_{1-6}-Y-heterociclilo o -alquil C_{1-6}-Y-heteroarilo, donde R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
\quad
Y representa un enlace, alquilo C_{1-6}, CO, CO_{2}, CONR^{3}, NR^{3}CO, O, S, SO, SO_{2}, -SO_{2}-O-, SO_{2}NR^{3}, NR^{3}SO_{2}, OCONR^{3}, NR^{3}CO_{2} o NR^{3}CONR^{4} (donde R^{3} y R^{4} representan independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, -arilo, -heterociclilo o -heteroarilo);
\quad
donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de X pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
\quad
donde dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que son halógeno, ciano, nitro, =O, o un grupo -R^{5}, -OR^{5}, -O-alquil C_{1-6}-R^{6}, -alquil C_{1-6}-OR^{6}, -CO_{2}R^{5}, -COR^{5}, COR^{5}R^{6}, -alquil C_{1-6}-COR^{5}, -SR^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SOR^{5}, -OSO_{2}R^{5}, -alquil C_{1-6}-SO_{2}R^{5}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, -alquil C_{1-6}-SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}R^{6}, -cicloalquil C_{3-8}-NR^{5}R^{6}, -CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}COR^{6}, -alquil C_{1-6}-NR^{5}COR^{6}, -alquil C_{1-6}-CONR^{5}R^{6}, -NR^{5}SO_{2}R^{6}, -OCONR^{5}R^{6}, -NR^{5}CO_{2}R^{6}, -NR^{7}CONR^{5}R^{6} o -SO_{2}NR^{5}R^{6} (donde R^{5}, R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heterociclilo o heteroarilo o donde -NR^{5}R^{6} puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno), con la condición de que cuando R^{1} representa -alquilo C_{2-6} o -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8}, los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} no puedan estar sustituidos con -CO_{2}R^{5};
\quad
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, =O, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y con la condición de que los grupos arilo y heteroarilo de X, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} sólo puedan estar sustituidos con =O si el grupo sustituido es aromático;
o sus solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{1} representa -cicloalquilo C_{3-7} sin sustituir.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} representa ciclobutilo sin sustituir.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{2} representa
\quad
-hidrógeno;
\quad
-halógeno;
\quad
-ciano;
\quad
=O;
\quad
-Y-H;
\quad
-Y-alquilo C_{1-6};
\quad
-Y-arilo;
\quad
-Y-heterociclilo; o
\quad
-Y-heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que Y es un enlace, O, CO, CO_{2} o CONR^{3}, donde R^{3} representa hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde dichos grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, =O, R^{5}, COR^{5}, CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6} o heterociclilo, y donde R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno o -alquilo C_{1-6}), con la condición de que cuando R^{1} representa -alquilo C_{2-6} o -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8}, los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} no puedan estar sustituidos con -CO_{2}R^{5}, y con la condición de que los grupos arilo y heteroarilo de R^{2} sólo puedan estar sustituidos con =O si el grupo sustituido es aromático.
7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que:
\quad
R^{1} representa -alquilo C_{2-6}, -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o -cicloalquilo C_{3-7}, donde los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3};
\quad
X representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, ciano, =O, -Y-H, -Y-alquilo C_{1-6}, Y-arilo, -Y-heterociclilo, -Y-heteroarilo o -NR^{8}R^{9} donde R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
\quad
Y representa un enlace, O, CO, CO_{2} o CONR^{3}, donde R^{3} representa hidrógeno;
\quad
donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de X pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6};
\quad
donde dichos grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, halógeno, =O, R^{5}, COR^{5}, CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno, -alquilo C_{1-6} o heterociclilo, y donde R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y -alquilo C_{1-6});
\quad
con la condición de que cuando R^{1} representa -alquilo C_{2-6} o -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8}, los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} no puedan estar sustituidos con -CO_{2}R^{5}, y
\quad
con la condición de que los grupos arilo y heteroarilo de X y R^{2} sólo puedan estar sustituidos con =O si el grupo sustituido es aromático.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que:
\quad
R^{1} representa -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o -cicloalquilo C_{3-7};
\quad
X representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, -Y-alquilo C_{1-6}, Y-arilo, -Y-heterociclilo o -Y-heteroarilo; Y representa un enlace o CO;
\quad
donde dichos grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, =O, R^{5}, -COR^{5}, -CO_{2}R^{5} y -CONR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno o -alquilo C_{1-6}, y donde R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno);
\quad
con la condición de que cuando R^{1} representa -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8}, los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} no puedan estar sustituidos con -CO_{2}R^{5}, y
\quad
con la condición de que los grupos arilo y heteroarilo de R^{2} sólo puedan estar sustituidos con =O si el grupo sustituido es aromático.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que:
\quad
R^{1} representa -alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o -cicloalquilo C_{3-7};
\quad
X representa arilo, heteroarilo o heterociclilo;
\quad
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, -Y-alquilo C_{1-6}, Y-arilo, -Y-heterociclilo o -Y-heteroarilo;
\quad
Y representa un enlace o CO;
\quad
donde dichos grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en ciano, =O, R^{5}, -COR y -CONR^{5}R^{6} (donde R^{5} y R^{6} representan independientemente hidrógeno o -alquilo C_{1-6}, y donde R^{5} y R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos además con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno);
\quad
con la condición de que los grupos arilo y heteroarilo de R^{2} sólo puedan estar sustituidos con =O si el grupo sustituido es aromático.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
6-Ciclobutil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
2-(4-Bromofenil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
1-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-pirrolidinona;
6-Ciclobutil-2-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo;
6-Ciclobutil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(6-metil-3-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
5-{[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]carbonil}-2-piridinacarbo-
nitrilo;
6-Ciclobutil-2-(1-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]carbonil}-4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]
azepina;
6-ciclobutil-2-{1-[(6-metil-2-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(5-metil-2-pirazinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-ciclobutil-2-{1-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(4-metilfenil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[1-(1,2,3-tiadiazol-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]aze-
pina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(3-metil-5-isoxazolil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[1-(6-metil-3-piridinil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
5-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
Ácido 5-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarboxílico;
5-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarboxamida;
6-Ciclobutil-2-{1-[6-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)-3-piridinil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
5-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-N,N-dimetil-2-piridinacar-
boxamida;
6-Ciclobutil-2-{1-[(2-metil-3-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona;
1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-imidazolidinona;
1-[4-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona;
1-Metil-3-{4-[6-(1-metiletil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]fenil}-2-imidazolidinona;
1-[4-(6-Ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona;
1-{4-[6-(Ciclopropilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]fenil}-3-metil-2-imidazolidinona;
1-Metil-3-{4-[6-(2-metilpropil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]fenil}-2-imidazolidinona;
3-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo;
6-Ciclobutil-2-(3-pirrolidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
(\pm)-5-[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
(-)-5-[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
(+)-5-[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
(\pm)-6-Ciclobutil-2-[1-(6-metil-3-piridinil)-3-pirrolidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
5-[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-3-piridinacarbonitrilo;
4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzoato de metilo;
Ácido 4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzoico;
6-Ciclobutil-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-metilbenzamida;
3-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona;
6-Ciclobutil-2-[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzamida;
4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-etilbenzamida;
4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo;
5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinacarbonitrilo;
Ácido 5-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinacarboxílico;
5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-metil-2-piridinacarboxamida;
1-[5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-2-pirrolidinona;
1-[5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-3-metil-2-imidazolidinona;
2-(6-Cloro-3-piridinil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[6-(1-piperidinil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-pirimidinacarbonitrilo;
6-Ciclobutil-2-[2-(metiloxi)-5-pirimidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-(5-pirimidinil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2(1H)-pirimidinona;
2-(2-Cloro-5-pirimidinil)-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[2-(1-piperidinil)-5-pirimidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
1-{4-[6-(Ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il]fenil}-3-metil-2-imidazolidinona;
1-[4-(6-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona;
6-Ciclobutil-2-{1-[(6-metil-3-piridazinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepi-
na;
6-Ciclobutil-2-{1-[(6-metil-3-piridinil)carbonil]-3-pirrolidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
5-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-3-piridinacarbonitrilo;
4-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]benzonitrilo;
4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-metil-1-piperidinacarboxamida;
4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(1-metiletil)-1-piperidinacarboxamida;
4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(2-metilfenil)-1-piperidinacarboxamida;
4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(3-metilfenil)-1-piperidinacarboxamida;
4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-(4-metilfenil)-1-piperidinacarboxamida;
6-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarbonitrilo;
6-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarbonitrilo;
Ácido 6-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-3-piridinacarboxílico;
6-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-metil-3-piridinacarboxamida;
5-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-N-metil-2-piridinacarboxa-
mida;
6-Ciclobutil-2-{1-[(2-metilfenil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(3-metil-1H-pirazol-5-il)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]aze-
pina;
2-{1-[(4-Clorofenil)carbonil]-4-piperidinil}-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
2-{1-[(3-Clorofenil)carbonil]-4-piperidinil}-6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(3-metilfenil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(3-metil-2-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[1-(1H-pirazol-3-ilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]
azepina;
\global\parskip0.950000\baselineskip
6-Ciclobutil-2-{1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepi-
na;
6-Ciclobutil-2-{1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]
azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]
azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]
azepina;
6-Ciclobutil-2-[1-(2-piridinilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[1-(3-piridinilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(6-metil-2-pirazinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(2-metil-4-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[1-(4-piridinilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(2-metil-4-pirimidinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepi-
na;
6-Ciclobutil-2-{1-[(2-metil-5-pirimidinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepi-
na;
6-Ciclobutil-2-[1-(4-morfolinilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[1-(1-pirrolidinilcarbonil)-4-piperidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[4-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinacarboxamida;
6-Ciclobutil-2-[6-(1-pirrolidinilcarbonil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
1-[5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-piridinil]-2-imidazolidinona;
5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-2-pirazinacarboxilato de metilo;
4-{[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]carbonil}benzonitrilo;
6-Ciclobutil-2-{1-[(6-metil-2-piridinil)carbonil]-3-pirrolidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[6-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
5-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-metil-2-pirazinacarboxamida;
6-Ciclobutil-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo;
3-(6-Ciclopentil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)benzonitrilo;
(\pm)-6-Ciclobutil-2-[1-(6-metil-2-piridinil)-3-pirrolidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
4-{[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]carbonil}benzonitrilo;
4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N,N-dimetilanilina;
o una sal farmacéuticamente aceptables o solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que es:
1-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-pirrolidinona;
6-Ciclobutil-2-{1-[(6-metil-2-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
6-Ciclobutil-2-{1-[(5-metil-3-piridinil)carbonil]-4-piperidinil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
5-[4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
5-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-piperidinil]-N,N-dimetil-2-piridinacar-
boxamida;
1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-3-metil-2-imidazolidinona;
1-[4-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)fenil]-2-imidazolidinona;
(+)-5-[3-(6-Ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-1-pirrolidinil]-2-piridinacarbonitrilo;
(\pm)-6-Ciclobutil-2-[1-(6-metil-3-piridinil)-3-pirrolidinil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepina;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 que es
4-(6-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)-N-metil-1-piperidinacarboxamida
108
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquier reivindicación anterior o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en terapia.
15. Un compuesto como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas.
16. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso como una sustancia terapéutica en el tratamiento o profilaxis de deterioros cognitivos en enfermedad de Alzheimer o un trastorno neurodegenerativo relacionado.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
18. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 12, comprendiendo el proceso:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
109
en la que X y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula R^{1'}=O, en la que R^{1'} es =alquilo C_{2-6}, =alquil C_{1-3}-cicloalquilo C_{3-8} o =cicloalquilo C_{3-7}, donde los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-3}; o
\global\parskip1.000000\baselineskip
(b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
110
en la que R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula R^{2}X-C(=S)NH_{2} en la que R^{2} y X son como se han definido en la reivindicación 1; o
(c)
desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido; o
(d)
realizar la interconversión de un compuesto de fórmula (I) en otro; o
(e)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X)
111
en la que R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo saliente tal como un halógeno, con un compuesto organometálico de fórmula (XI), R^{2}-X-L^{2}, en la que R^{2} y X son como se han definido en la reivindicación 1 y en la que L^{2} es un grupo saliente; o
(f)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
112
en la que X y R^{2} son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula R^{1-}L^{3}, en la que R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1, y en la que L^{3} es un grupo saliente tal como un halógeno.
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