MX2011004680A - Moduladores de beta amiloide. - Google Patents

Moduladores de beta amiloide.

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MX2011004680A
MX2011004680A MX2011004680A MX2011004680A MX2011004680A MX 2011004680 A MX2011004680 A MX 2011004680A MX 2011004680 A MX2011004680 A MX 2011004680A MX 2011004680 A MX2011004680 A MX 2011004680A MX 2011004680 A MX2011004680 A MX 2011004680A
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phenylamino
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MX2011004680A
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Didier Rotticci
Rickard Forsblom
Ellen Santangelo
Kim Paulsen
Magnus Waldman
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula I y a sales terapéuticamente aceptables de estos, a sus composiciones farmacéuticas, a procesos para prepararlos y a su uso en métodos terapéuticos para el tratamiento y/o la prevención de distintas enfermedades. En particular, la invención se refiere a compuestos que inhiben la producción de Aß40 y Aß42, aumentan la producción de Aß37 y Aß38 y mantienen la señalización de Notch y se utilizarán para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con Aß, tales como la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down y la angiopatía ß-amiloide, tal como, sin carácter limitante, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con el deterioro cognitivo, tal como, sin carácter limitante, DCL ("deterioro cognitivo leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de asociada con Alzheimer, neurodegeneración enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o la demencia, incluida la demencia de origen vascular mixto y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal.

Description

MODULADORES DE BETA AMILOIDE Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos y a sales farmacéuticamente aceptables de estos. Además, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procesos para preparar los compuestos y a su uso como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de distintas enfermedades. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que interfieren con la ?-secretasa y/o su sustrato y, por consiguiente, modulan la formación de péptidos ?ß . Estos compuestos se utilizan para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con ?ß, tales como la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down y la angiopatía ß-amiloide, tal como, sin carácter limitante, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con el deterioro cognitivo, tal como, sin carácter limitante, DCL ("deterioro cognitivo leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o la demencia, incluida la demencia de origen vascular mixto y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, Ref.:219558 parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal .
Antecedentes de la Invención El principal episodio neuropatológico que caracteriza la enfermedad de Alzheimer (EA) es la acumulación del péptido amiloide ß (?ß) en el parénquima cerebral y en los vasos cerebrales. Existe un gran número de datos genéticos, bioquímicos e in vivo que respaldan el papel fundamental del ?ß en la cascada patológica que finalmente provoca la EA. Los pacientes normalmente presentan los primeros síntomas (comúnmente pérdida de memoria) en su sexta o séptima década de vida. La enfermedad avanza con un aumento de la demencia y una acumulación elevada de ?ß . Paralelamente, una forma hiperfosforilada de la proteína tau asociada a microtúbulos se acumula dentro de las neuronas, lo que conduce a una plétora de efectos nocivos para la función neuronal . La hipótesis de trabajo imperante con respecto a la relación temporal entre las patologías de ?ß y tau establece que la acumulación de ?ß antecede a la acumulación de tau en modelos de humanos y animales de la enfermedad. En este contexto, cabe señalar que la naturaleza molecular exacta de ?ß que media esta función patológica es actualmente objeto de intenso estudio. Muy probablemente, existe una serie de especies tóxicas que varían desde oligómeros ?ß de orden inferior hasta ensambles supramoleculares tales como fibrilos de ?ß.
El péptido ?ß es un fragmento integral de la proteína APP de Tipo I (proteína precursora del amiloide ?ß) , una proteína que se expresa de forma generalizada en los tejidos humanos. El ?ß puede encontrarse tanto en el plasma como en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en el medio de células cultivadas, y se genera como resultado de la proteólisis de la APP. Existen dos escisiones principales de la APP que provocan la producción de ?ß, las denominadas escisiones ß y ?. La escisión ß, que genera el extremo N terminal del ?ß, está catalizada por la aspartil proteasa transmembrana BACEl. La escisión ?, que genera los extremos C terminales del ?ß y la posterior liberación del péptido, se lleva a cabo mediante una aspartil proteasa de múltiples subunidades denominada ?-secretasa. Tanto la BACEl como la ?-secretasa procesan la APP en distintos sitios, lo que genera péptidos ?ß de distintas longitudes y extremos N y C terminales heterólogos . La invención descrita en la presente abarca todas las variantes de ?ß.? terminales. Por lo tanto, para mayor simplicidad, todas las variantes N terminales quedan abarcadas por la denotación ?ß .
La actividad de la ?-secretasa provoca la liberación de muchos péptidos ?ß, tales como ?ß37, ?ß38, ?ß39, ?ß40, ?ß42 y ?ß43, de los cuales el ?ß40 es el más común. Estos péptidos muestran una propensión diferente a la formación de agregados y, en particular, el ?ß42 es proclive a formar oligómeros y depósitos fibrilares. Curiosamente, la genética humana respalda plenamente un papel fundamental del ?ß42 como mediador clave en la patogénesis del Alzheimer. En efecto, más de 150 mutaciones diferentes que causan la enfermedad de Alzheimer familiar provocan un aumento de la relación de péptidos ?ß 42/40 producidos o afectan al comportamiento de agregación intrínseco de ?ß . Sobre la base de estos conocimientos, el ?ß42 se ha convertido en un objetivo principal para la intervención terapéutica en la EA (Beher D, Curr Top Med Chem 2008; 8(1).-34-7). Sin embargo, la actuación sobre el ?ß42 a nivel de la actividad de la ?-secretasa debe llevarse a cabo con cuidado, dado que la ?-secretasa cataliza la proteólisis de muchas proteínas que tienen funciones fisiológicas importantes. Entre sus muchos sustratos se encuentra la familia de receptores Notch, cuya señalización es esencial para los procesos de determinación del destino de muchas células diferentes, como por ejemplo, durante la embriogénesis y en el adulto. Por lo tanto, las estrategias de reducción de ?ß42 a nivel de la ?-secretasa deben ser compatibles con una señalización de Notch mantenida.
Resulta alentador el hecho de que los grandes esfuerzos y avances científicos sugieren que es posible, efectivamente, combinar la interferencia con la ?-secretasa y la reducción de la producción de ?ß42 sin obtener efectos secundarios tóxicos debidos a una señalización de Notch deteriorada. Por ejemplo, existen informes que postulan que la modulación alostérica de la ?-secretasa combina una reducción de la producción de ?ß42 con un mantenimiento de la señalización de Notch (Weggen et al. Nature 414(6860), 212-216 (2003)). Además, se han sugerido distintos compuestos que interfieren con la producción de ?-secretasa y ?ß . por ejemplo, en WO2005/054193, WO2005/001398 , WO2004/073705 , O2007/135969 , WO2007/139149, WO2005/115990 , WO2008/097538 , W02008/099210 , WO2008/100412, WO2007/125364 y WO2009/103652.
La presente invención describe una nueva clase de compuestos que inhiben la producción de ?ß40 y 42, aumentan los niveles de ?ß37 y ?ß38 y mantienen la señalización de Notch. Estos compuestos, por lo tanto, serán útiles en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) .
Sumario de la Invención Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula (I) , denominados en la presente los compuestos de la (presente) invención, afectan al procesamiento de la APP mediado por la ?-secretasa y, por lo tanto, reducen la secreción de los péptidos ?ß42 y ?ß40 a la vez que provocan un aumento de los niveles secretados de ?ß37 y ?ß38 y mantienen la señalización de Notch. Estos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con ?ß.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) (I) donde E es , donde X y V se seleccionan independientemente entre nitrógeno o CH y donde al menos uno de X o V es nitrógeno; W es -C(R6)2-, -O- O -N (R6) - ; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-4 o alcoxi Ci-4, donde el alquilo Ci_4 está sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo Ci-4, N (alquilo Ci-4)2, heterociclilo, NC (0) (alquilo Ci-4) , C(0) (alcoxi Ci-4) o S02alquilo Ci-s; Y es -C (R12) (R13) - , -N (R3) - u -O- ; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , carbociclilo, heterociclilo y alcoxi Ci-6, donde el alquilo Ci-6 (alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , carbociclilo, heterociclilo o alcoxi Ci-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, heterociclilo, N(alquilo C0. ) 2 , NC (0) (alquilo Ci-4 ) ; O R12 y R13 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o saturado, donde el sistema anular puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, y donde, si el sistema anular contiene un átomo de nitrógeno, este nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6 y C(0) (alquilo Ci _6 ) y donde el anillo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi; o R12 y R7 pueden formar conjuntamente un sistema anular bicíclico saturado, parcialmente insaturado o saturado, donde el sistema anular bicíclico puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y donde el sistema anular bicíclico está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi Ci - 6 , amino, NHalquilo Ci -4 , N(alquilo Ci-6) 2# NC (0) (alquilo Ci - 6 ) , S02alquilo Ci- 6 y heterociclilo, y donde, si el sistema anular bicíclico contiene un átomo de nitrógeno, este nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo Ci- 6 y C (O) (alquilo Ci-S) ; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , C(0) (alquilo Ci-6) , C (0) cicloalquilo, heterociclilo, carbociclilo, C (0) heterociclilo o S02alquilo Ci-6, donde el alquilo Ci-6, heterociclilo, carbociclilo o (alquil Ci-6) 0 (alquilo C1-6) está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo Ci-4/ N (alquilo Ci-6)2< NC (O) (alquilo Ci-6) , C(0) (alcoxi Ci-6) , S02alquilo Ci-6 y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4) arilo, (alquil C1-4) heteroarilo, (alquil Cx- 4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo, (alquil Ci-4) arilo, carbociclilo o (alquil Ci- ) heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-S, carbociclilo, heterociclilo, CF3f 0CF3, Oalquilo C1-6, C(0) (alquilo Ci-6) , (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , S02alquilo Ci-6, S02NHalquilo Ci_6, S02N(alquilo C1-6)2, S02N-heterociclilo, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo C1-6) , C (0) N (alquilo Ci-6)2, C(0)N-heterociclilo, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-s, donde el alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, (alquil C1-6) O (alquilo Ci-6) , heterociclilo, carbociclilo, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está sustituido opcionalmente con ciano, hidroxi, metoxi, halógeno, S02alquilo C1-4, amino, NHalquilo Ci-4, N (alquilo Ci-4)2, heterociclilo o arilo; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, (alquil Ci-4)0 (alquilo Ci-4) y alquilo C1-4, donde el (alquil C-¡_. 4)0 (alquilo Ci-4) o alquilo Ci- está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-S, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, C(0)R9, C(0)N(R9)2, C(0)CH2N(R9)2, C (0) heterociclilo, C (0) carbociclilo, C(0)0R9, S02R9, S02heterociclilo, S02carbociclilo y S02N(R9)2, donde el alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, C(0)0R9, NHalquilo C1-6, NHalcoxi C1-6, N (alquilo Ci-6)2, N (alcoxi C1-6)2, Salquilo Ci-6, SOalquilo Ci-6, S02alquilo Ci-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heterociclilo y carbociclilo; R9 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o metoxi; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, halógeno, OCH3, OCF3, OCF2H, 0CFH2 e hidroxi; A es un heteroarilo de 5 a 7 miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, SR10, NR10R11, OR10, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 y donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi Ci-4; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-4, CF3, CF2H y CFH2; B es un anillo saturado no aromático de 5 a 7 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -NlR1)-, -C(R9)-, -S(0)n- u -O- y los otros átomos que forman el anillo son carbono, donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)- y donde el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo Ci-4, alcoxi C1-4, NHalquilo C1-6, NH(alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , N(alquilo Ci-6)2, N[ (alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6)]2, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, NHalquilo Ci-6, NH(alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , N(alquilo Ci-6)2, N[ (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6)]2, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sust ituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi o ciano; n se selecciona entre 0, 1, 2; E y B formarán conjuntamente un sistema anular bicíclico; siempre que se excluyan los siguientes compuestos: un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , donde V y X son N, Y es NR8, B contiene un resto -NÍR1)-, R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y R7 es arilalquilo, sustituido opcionalmente con un grupo que contiene un conector seleccionado entre O o S; y como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de este .
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) donde E es , donde X y V se seleccionan independientemente entre nitrógeno o CH y donde al menos uno de X o V es nitrógeno; W es -C(R6)2-, -O- o -N(R6)-; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-4 o alcoxi Ci-4, donde el alquilo Ci-4 está sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo Ci-4, N (alquilo Ci-4)2, heterociclilo, NC (0) (alquilo Ci-4) , C(0) (alcoxi Ci-4) o S02alquilo Ci-6; Y es -C (R12) (R13) - , -N (R8) - u -O- ; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, (alquil C1-6) O (alquilo C1-6) , carbociclilo, heterociclilo y alcoxi Ci-6, donde el alquilo Ci-6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , carbociclilo, heterociclilo o alcoxi Ci-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, heterociclilo, N(alquilo C0-4)2, NC(0) (alquilo Ci-4) ; o R12 y R13 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o saturado, donde el sistema anular puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y donde, si el sistema anular contiene un resto de -NH- , este nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo Ci-6 y C(0) (alquilo C1-6) y donde el anillo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi; o R12 y R7 pueden formar conjuntamente un sistema anular bicíclico saturado, parcialmente insaturado o saturado, donde el sistema anular bicíclico puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y donde el sistema anular, bicíclico está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi Ci-6, amino, NHalquilo Ci-4, N (alquilo Ci-S)2/ NC(O) (alquilo Ci-6) , S02alquilo Ci-6 y heterociclilo, y donde, si el sistema anular bicíclico contiene un resto de -NH- , este nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo Ci-6 y C(0) (alquilo Ci-6) ,- R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, (alquil Ci-S) O (alquilo Ci-6) , C(0) (alquilo Ci-6) , C (0) cicloalquilo, heterociclilo, carbociclilo, C (0) heterociclilo o S02alquilo Ci-s, donde el alquilo Ci-6, heterociclilo, carbociclilo o (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo Ci_ , N(alquilo Ci_6)2, NC(0) (alquilo Ci-6) , C(0) (alcoxi Ci-6) , S02alquilo Ci_6 y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4) arilo, (alquil Ci-4) heteroarilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil C1- ) heterociclilo, (alquil Ci-4) arilo, carbociclilo o (alquil Ci- ) heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, CF3, OCF3, Oalquilo Ci-6, C(0) (alquilo C1-6) , (alquil Ci-S) 0 (alquilo Ci-6) , S02alquilo Ci-6, S02NHalquilo Ci-6( S02N(alquilo Ci-6)2, S02N-heterociclilo, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo Ci-6) , C (0) N (alquilo Ci-6)2, C(0)N-heterocicl lo, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , heterociclilo, carbociclilo, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-s está sustituido opcionalmente con ciano, hidroxi, metoxi, halógeno, S02alquilo Ci- , amino, NHalquilo Ci- , N (alquilo Ci_ 4)2 heterociclilo o arilo; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, (alquil Ci- ) 0 (alquilo C1- ) y alquilo Ci-4, donde el (alquil Ci- 4) O (alquilo Ci_4) o alquilo Ci-4 está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci. 6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, C(0)R9, C(0)N(R9)2, C(0)CH2N(R9)2, C (0) heterociclilo, C (O) carbociclilo, C(0)0R9, S02R9, S02heterociclilo, S02carbociclilo y S02N(R9)2, donde el alquilo C1-6, alcoxi Ci_6, alquenilo C2-6 alquinilo C2-6/ carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, C(0)0R9, NHalquilo Ci-S, NHalcoxi Ci-6, N(alquilo Ci-6)2, N(alcoxi C1-6)2, Salquilo C1-6, SOalquilo Ci-6, S02alquilo Ci-6, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-S, heterociclilo y carbociclilo; R9 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o metoxi ; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, halógeno, 0CH3, 0CF3, 0CF2H, 0CFH2 e hidroxi; A es un heteroarilo de 5 a 7 miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo Ci-4, SR10, NR10R11, OR10, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 y donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi , ciano o alcoxi Ci-4; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-4í CF3, CF2H y CFH2; B es un anillo no aromático de 5 a 7 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -N (R1) - , -C(R9)-, -S(0)n- u -O- y los otros átomos que forman el anillo son carbono, donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)- y donde el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, NHalquilo Ci-6, NH(alquil C1-6) O (alquilo Ci-6) , N (alquilo Ci-6)2, N[ (alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) ]2, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, NHalquilo Ci-6, NH(alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , N(alquilo C1.6)2, N[ (alquil Ci-6) O (alquilo C1.6)]2, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi o ciano; n se selecciona entre 0, 1, 2 ; E y B formarán conjuntamente un sistema anular bicíclico; siempre que se excluyan los siguientes compuestos: un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , donde V y X son N; Y es NR8; R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y R7 es arilalquilo, sustituido opcionalmente con un grupo que contiene un conector seleccionado entre 0 o S y B contiene un resto de -N (R1) - y un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , donde V y X son N; Y es NR8; R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y R7 es arilalquilo y donde R7 y R8 formarán un anillo conjuntamente, el anillo es piperidilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituido opcionalmente con hidroxi, oxo o un grupo que contiene -C(0) y B contiene un resto de -N(RX) -; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, X es nitrógeno.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, V es nitrógeno.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, X y V son nitrógeno.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, W es NR6.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R6 es hidrógeno.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, Y es -N (R8) - .
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, (alquil Ci-6)0 (alquilo Ci_6) , C(0) (alquilo Ci-6) , heterociclilo y carbociclilo, donde el alquilo Ci-6, heterociclilo, carbociclilo o (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo Ci-4, N (alquilo C1-6)2; NC(O) (alquilo Ci-6) y heterociclilo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R8 y R7 formarán, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, (alquil Cx-4) O (alquilo C1-4) y alquilo C1-4, donde el (alquil Ci-4)0 (alquilo C1-4) o alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxi .
De acuerdo con una modalidad de la> presente invención, Y es -0- .
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, Y es -C(R12) (R13) - .
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , carbociclilo y heterociclilo, y donde el alquilo Ci-6, (alquil Ci-ß) 0 (alquilo Ci-6) , carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, heterociclilo, N(alquilo C0-4)2, NC (0) (alquilo Ci- ) .
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R2 y R4 son hidrógeno.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R3 se selecciona entre hidrógeno, ciano, alquilo C1- , halógeno y alcoxi C1-4.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R5 se selecciona entre hidrógeno, ciano, alquilo Ci_4, halógeno y alcoxi C1-4.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, A se selecciona entre oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrilo, tiazolilo, triazolilo y tiadiazolilo .
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, A se selecciona entre oxazolilo, imidazolilo y pirazolilo.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, A está sustituido con alquilo Ci-4 o halógeno.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo es ÍR1) y cinco de los átomos que forman el anillo son carbono.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo es 0 y cinco de los átomos que forman el anillo son carbono.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo es C(R9) y cinco de los átomos que forman el anillo son carbono, y donde R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo Ci-4 donde el alquilo Ci-4 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el sistema anular formado por E y B se selecciona entre: 5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidina ; 5.6.7.8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina ; 6.7 -dihidro- 5H-pirrolo [3 , 4 - d] pirimidina ; 6.7.8.9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-d] azepina; 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5- c] azepina ; 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4 -c] azepina; 5,6,7, 8 -tetrahidropirido [2 , 3-d] pirimidina; 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolina ; 6-óxido de 7 , 8-dihidro-5H-tiopirano [4 , 3 -d] pirimidina; 7.8 -dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] pirimidina; y 6 , 7-dihidro-5Jí-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina .
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, sistema anular es: 5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidina; 5,6,7, 8 -tetrahidroquinazolina ; 6-óxido de 7 , 8-dihidro-5H-tiopirano [4 , 3 - d] pirimidina ; 7 , 8-dihidro-5Jí-pirano [4 , 3 - d] pirimidina; o 5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención W es -N(R6) - ; R6 es hidrógeno; Y es -C (R12) (R13) - , -N (R8) - u -0- ; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo C1-6) , carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo C1-6, (alquil Ci-s) O (alquilo Ci-6) , carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sust ituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, heterociclilo, N(alquilo C0-4)2, NC (0) (alquilo Ci-4) ; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1"6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo C1-6) , C(0) (alquilo C1"6) , C (O) cicloalquilo, heterociclilo, carbociclilo y C (0) heterociclilo, donde el alquilo C1"6, heterociclilo, carbociclilo o (alquil C1" 6)0 (alquilo C1"6) está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo C1"4, N(alquilo C1"6)2, NC (0) (alquilo C1"6) , C(0) (alcoxi C1"6) , S02alquilo C1"6 y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4) arilo, (alquil Ci-4) heteroarilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, heteroarilo, (alquil C1-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo, (alquil Ci-4) arilo, carbociclilo o (alquil Ci-4) heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, CF3, 0CF3, Oalquilo Ci-6/ C(0) (alquilo Ci-6) , (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , S02alquilo Ci-6, S02NHalquilo Ci-e, S02N(alquilo Ci-6)2, S02N-heterociclilo, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo Ci-6) , C (0) N (alquilo Ci-6)2, C(0)N-heterociclilo, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, donde el alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , heterociclilo, carbociclilo, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-& está sustituido opcionalmente con ciano, hidroxi, metoxi, halógeno, S02alquilo Ci- , amino, NHalquilo C1-4, N(alquilo Ci. 4)2, heterociclilo o arilo; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, (alquil Ci-4)0 (alquilo C1-4) y alquilo C1-4, donde el (alquil Ci-4)0 (alquilo C1-4) o alquilo Ci-4 está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Cx-6, carbociclilo, heterociclilo, C(0)R9, C(0)N(R9)2, C (0) CH2N(R9) 2, C(0) heterociclilo, C (0) carbociclilo, C(0)0R9, S02R9, donde el alquilo Ci_6, alcoxi Ci_s, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, C(0)0R9, NHalquilo Ci-6, NHalcoxi Ci-6, N (alquilo C1-6)2, N (alcoxi Ci-s)2/ Salquilo Ci-6, SOalquilo Ci-6, S02alquilo Ci_6/ alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, heterociclilo y carbociclilo; R9 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o metoxi ; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, halógeno e hidroxi; A es un heteroarilo de cinco miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo Ca-4 y donde el alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi Ci-4; B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -NÍR1)- u -O- y los otros átomos que forman el anillo son carbono, donde el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo Ci-4, alcoxi C1-4, NHalquilo C1-6, NH (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , N (alquilo Ci-6)2, N[ (alquil ??. 6)0 (alquilo Cxs) ] 2, carbociclilo y heterociclilo .
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, E es , donde X y V son nitrógeno; W es -0- o -N (R5) - ; R6 es hidrógeno; Y es -C(R12) (R13) -, -N (R8) - u -0-; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6, (alquil Ci_6) O (alquilo Ci-6) , donde el alquilo Ci-6 o (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, heterociclilo, N (alquilo C0-4)2, NC (O) (alquilo Ci-4) ; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-g y carbociclilo, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre ciano, hidroxi y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, (alquil Ci. 4)arilo, (alquil Ci-4) heteroarilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo, (alquil Ci-4) arilo, carbociclilo o (alquil C1-4) heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo Ci-6, C(0) (alquilo Ci-6) , donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con hidroxi; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre (alquil C1-4) 0 (alquilo Ci- ) y alquilo Ci-4, donde el (alquil Ci-4) 0 (alquilo Ci-4) o alquilo Ci-4 está opcionalmente sustituido con hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, C(0)R9, C(0)N(R9)2, C(0) CH2N(R9) 2 , C(0)OR9 y S02R9, donde el alquilo Ci_6 está sustituido opcionalmente con un hidroxi o heterociclilo; R9 se selecciona entre alquilo Ci-6 y carbociclilo, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o metoxi ; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alcoxi C1-4; A es un heteroarilo de 5 a 7 miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo Ci-4, SR10, NR10R1:L, OR10, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 Y donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi Ci-4; B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -NÍR1)-, -C(R9)-, -S(0)n- u -0- y los otros átomos que forman el anillo son carbono, donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)- y donde el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, NHalquilo Ci-6, NH(alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci_6) , N(alquilo Ci_ 6)2, N[ (alquil C1-6) O (alquilo Ci-6)]2, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, NHalquilo Ci-6, NH(alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , N(alquilo Ci-6)2, N[ (alquil C1-6) 0 (alquilo Ci-6)]2, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi y ciano; n es 1.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, E es , donde X y V son nitrógeno; W es -O- o -N(R6) - ; R6 es hidrógeno; Y es -C(R12) (R13) -, -N (R8) - u -0- ; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci_4, (alquil Cx-4) alcoxi ; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 y carbociclilo, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre ciano, hidroxi y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, (alquil Ci_ 4)arilo, (alquil Ci-4) heteroarilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo, (alquil Ci-4) arilo, carbociclilo o (alquil Ci-4) heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo Ci-6, C(0) (alquilo Ci_6 ) , donde el alquilo Ci_6 está sustituido opcionalmente con hidroxi; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre (alquil Ci-4 ) 0 (alquilo Ci-4 ) y alquilo Ci-4 , donde el (alquil Ci- 4 ) 0 (alquilo Ci-4 ) o alquilo Ci_4 está opcionalmente sustituido con hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6 , C(0)R9, C(0)N(R9)2, C(0) CH2N(R9)2/ C(0)OR9 y S02R9, donde el alquilo Ci-S está sustituido opcionalmente con un hidroxi o heterociclilo ; R9 se selecciona entre alquilo C1-6 y carbociclilo, donde el alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi o metoxi; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alcoxi Ci-4 ; R14 es hidrógeno o alquilo Ci-4 , donde el alquilo Ci-4 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno; A es un heteroarilo de 5 miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con un alquilo Ci_4 ; B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -NÍR1)-, -0- , -S( 0 ) - , -C(R14)- y los otros átomos que forman el anillo son carbono, y donde el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo Ci-4.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, E es , donde X y V son nitrógeno; W es -O- o -N(R6) - ; R6 es hidrógeno; Y es -C(R12) (R13) -, -N(R8)- u -O- ; R12 y R13 son hidrógeno; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6 y carbociclilo, donde el alquilo Ci- 6 está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre ciano, hidroxi y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, (alquil Ci_ 4)arilo, (alquil Ci- 4 ) heteroarilo, (alquil Ci-4 ) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, (alquil Ci- ) arilo o carbociclilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo Ci- 6 y C ( 0 ) (alquilo Ci- 6 ) , donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con hidroxi; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci_4, donde el alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, C(0)R9, C (O)N(R9) 2, C(0)CH2N(R9)2, C(0)OR9 y S02R9, donde el alquilo Ci-S está sustituido opcionalmente con un hidroxi o heterociclilo ; R9 es alquilo Ci-S o carbociclilo, donde el alquilo Ci-S está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi o metoxi ; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alcoxi Ci-4; A es un heteroarilo de 5 miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con un alquilo Ci-4; B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -0- o -NÍR1)- y los otros átomos que forman el anillo son carbono.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (la) donde R1 se selecciona entre fenilo sustituido con un grupo heteroarilo y donde el grupo fenilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcional e independientemente con de uno a tres grupos R' ; R2 es Y-R7; Y es -C (R12) (R13) - , -N(R8)- , -0- , -C (R12) (R13) -N (R8) - , -N(R8)-C(R12) (R13)-, -C(R12) (R13) -0- o -0-C (R12 ) (R13 ) - ; R' se selecciona entre halógeno, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 halogenado, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6 halogenado; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo Ci-s halogenado y carbociclilo C3-6, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre ciano, hidroxi y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil C1-4) arilo, (alquil C1-4) heteroarilo, (alquil 0. 4) heterociclilo, alquilo Ci-6 halogenado, alquilo Ci-6 y carbociclilo C3-6, donde el arilo, heteroarilo, alquilo Ci-6 o carbociclilo está sustituido opcional e independientemente con de uno a tres grupos R' , fluoro, hidroxi, alkoxi, ciano, hidroxialquilo o C(0) (alquilo Ci-6) , donde el alquilo Ci_s está sustituido opcionalmente con hidroxi; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcional e independientemente con de uno a tres grupos R' ; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-4, alquilo Ci-4 halogenado, alcoxi C1-4, alcoxi Ci-4 halogenado; Z se selecciona entre CH- (R3a) , N- (R3b) , 0, S, S(0) y S(0)2; R3a se selecciona entre alquilo Ci-6 y alquilo Ci_6 halogenado; R3b se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con ciano, alquilo Ci-6 halogenado, alcanoilo C1-6, alcanoilo Ci-6 sustituido con hidroxi, alcanoilo C1-6 sustituido con dialquilamino, alcanoilo Ci-6 sustituido con alcoxi Ci-6, (carbociclil C3-6) carbonilo, (alquil Ci-6) 2carbamoilo, (alquil C1-6) sulfonilo, (alcoxi Ci-6) carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Además, una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula la donde R1 se selecciona entre fenilo sustituido con un grupo heteroarilo y donde el grupo fenilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcional e independientemente con de uno a tres grupos R' ; R2 es Y-R7; Y es -C (R12) (R13) - , -N(R8)- , -0- , -C (R12) (R13) -N (R8) - , -N(R8)-C(R12) (R13) -, -C(R12) (R13) -0- o -0-C (R12) (R13) - ; R' se selecciona entre halógeno, alquilo C1-6, alquilo Ci-6 halogenado, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6 halogenado; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 halogenado y carbociclilo C3-6, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre ciano, hidroxi y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4) arilo, (alquil Ci- ) heteroarilo, (alquil Cx-4) heterociclilo, alquilo Ci-6 alquilo Ci-6 halogenado y carbociclilo C3-6, donde el arilo, heteroarilo, alquilo Ci-6 o carbociclilo está sustituido opcional e independientemente con de uno a tres grupos R' , fluoro, hidroxi, alkoxi, ciano, hidroxialquilo o C(0) (alquilo Ci-6) , donde el alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con hidroxi; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcional e independientemente con de uno a tres grupos R' ; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre alquilo Ci-4, alquilo Ci-4 halogenado, alcoxi Ci_4, alcoxi Ci_4 halogenado; Z se selecciona entre CH- (R3a) , N- (R3b) , 0, S, S (0) y S(0)2; R3a se selecciona entre alquilo Ci-6 y alquilo Ci-6 halogenado; R3b se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con ciano, alcanoilo Ci-6, alcanoilo Ci_6 sustituido con hidroxi, alcanoilo C1-6 sustituido con amino, alcanoilo C1-6 sustituido con alcoxi Ci-6, (carbociclil C3- 6)carbonilo, (alquil Ci-6) 2carbamoilo, (alquil Ci-6) sulfonilo, (alcoxi C1-6) carbonilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Además, una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula la donde R1 se selecciona entre fenilo sustituido con un grupo heteroarilo y donde el grupo fenilo está además sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi Ci-4 o un grupo alcoxi Ci-4 halogenado y el grupo heteroarilo está sustituido opcionalmente con un grupo alquilo Ci-4 o un grupo alquilo Ci-4 halogenado; R2 es Y-R7; Y es -C(R12).(R13) - o C(R12) (R13) -0- ; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil Ci) arilo, (alquil Ci) heteroarilo, (alquil Ci) heterociclilo, alquilo C1-6, alquilo Ci-6 halogenado y carbociclilo C3-6, donde el arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4)arilo, alquilo Ci-6, alquilo Ci-S halogenado o carbociclilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alkoxi, ciano, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 halogenado y C(0) (alquilo Ci-6) , donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con hidroxi; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre alquilo Ci-4, alquilo Ci-4 halogenado, alcoxi Ci-4, alcoxi Ci-4 halogenado; Z se selecciona entre CH- (R3A) , N- (R3B) y O; R3A se selecciona entre alquilo Ci-6 y alquilo Ci-S halogenado; y R3B se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con ciano, alcanoilo C1-6, alcanoilo Ci-6 sustituido con hidroxi, alcanoilo Ci-6 sustituido con amino, alcanoilo C1-6 sustituido con alcoxi Ci-6, (carbociclil C3_ 6)carbonilo, (alquil Ci-6) 2carbamoilo, (alquil Ci-6) sulfonilo, (alcoxi Ci-S) carbonilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Además, una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula la donde R1 se selecciona entre 3-metoxi-4- (4-metilimidazol-l-il) fenilo, 4- ( 1-metilpirazol -4 -iDfenilo, 4- (2-metilimidazol-l-il) fenilo o 4-oxazol-5-ilfenilo; R2 se selecciona entre [2-fluoro-l- (fluorometil) etoxi] metilo, (2-fluorofenil) metilo, (2-hidroxi 2-feniletil) metilamino, (2R) -2- (hidroximetil) indolin-l-ilo (2S) -2- (hidroximetil) indolin-l-ilo, (3-acetilfenil) amino, (3 metoxifenil) metilo, (4-fluorofenil) metilo, (4 fluorofenil) metilamino, [ (2R) -norbornan-2-il] amino, [ (2R) tetrahidrofuran-2-il] metilamino, [ (2S) -tetrahidrofuran-2 il] metilamino, [1- (hidroximetil) ciclopentil] amino, [2 (hidroximetil) fenil] metilmetilamino, [3 (hidroximetil) fenil] amino, 1- (3 , 5-dimetilpirazol-l-il) etilo 1-hidroxi-l-metiletilo, 1-feniletilo, 2- (2-oxopirrolidin-l il) etilo, 2- (3-fluorofenil) etilo, 2 - (hidroximetil )- 1 piperidilo, 2-cianoetilciclopropilamino, 2 -ciclohexiletilo 2 -hidroxietilfenilamino, 2-tetrahidrofuran-2-iletilo, 3 (hidroximetil) -1-piperidilo, 4 , 4-difluoro-l-piperidilo bencilo, bencil (2-hidroxietil) amino, bencilamino, benciloxi ciclohexilamino, ciclohexilmetilamino, ciclopentoximetilo ciclopentilmetilo, etil (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino indolin-l-ilo, metoxifenilmetilo, metil (2-piridilmetil) amino metil (3-piridilmetil) amino, p-tolilmetilo, tetrahidropiran-4 ilmetil y tetrahidropiran-4 -ilmetilamino; Z se selecciona entre CH- (R3a) , N- (R3b) y 0; R3a es trifluorometilo; y R3b se selecciona entre hidrógeno, (2S) -2 hidroxipropanoilo, 2-dimetilaminoacetilo, 2 -hidroxiacet ilo 2-hidroxietilo, 2-metoxiacetilo, acetilo, cianometilo ciclopropanocarbonilo, dimetilcarbamoilo, etoxicarbonilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, metilo, metilsulfonilo, propanoilo y propilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Además, una modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula la donde R1 se selecciona entre 3-metoxi-4- (4-metilimidazol-l-il) fenilo, 4- ( l-metilpirazol-4 -iDfenilo, 4- (2-metilimidazol-l-il) fenilo o 4-oxazol-5-ilfenilo; R2 se selecciona entre [2-fluoro-l- ( fluorometil ) etoxi] metilo, (2-fluorofenil) metilo, (2-hidroxi-2-feniletil)metilamino, (2R) -2- (hidroximetil) indolin-l-ilo, (2S) -2- (hidroximetil) indolin-l-ilo, (3-acetilfenil) amino, (3-metoxifenil ) metilo, (4-fluorofenil) metilo, (4-fluorofenil) metilamino, [ (2R) -norbornan-2 - il] amino, [ (2R) -tetrahidrofuran-2-il] metilamino, [ (2S) -tetrahidrofuran-2-il] metilamino, [1- (hidroximetil) ciclopentil] amino, [2- (hidroximetil ) fenil] metilmetilamino, [3- (hidroximetil) fenil] amino, 1- (3 , 5-dimetil irazol-l-il) etilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 1-feniletilo, 2- (2-oxopirrolidin-l-il) etilo, 2- (3-fluorofenil) etilo, 2 - (hidroximetil )- 1-piperidilo, 2 -cianoetilciclopropilamino, 2 -ciclohexiletilo, 2-hidroxietilfenilamino, 2-tetrahidrofuran-2-iletilo, 3- (hidroximetil ) -1-piperidilo, 4 , 4-difluoro-l-piperidilo, bencilo, bencil (2-hidroxietil) amino, bencilamino, benciloxi, ciclohexilamino, ciclohexilmetilamino, ciclopentoximetilo, ciclopentilmetilo, etil (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino, indolin-l-ilo, metoxifenilmetilo, metil (2-piridilmetil) amino, metil (3-piridilmetil) araino, p-tolilmetilo, tetrahidropiran-4 -ilmetil y tetrahidropiran-4-ilmetilamino; Z se selecciona entre CH-R3a, N-R3b, O y S; R3a es trifluorometilo ; y R3b se selecciona entre hidrógeno, (2S) -2-hidroxipropanoilo, 2-dimetilaminoacetilo, 2-hidroxiacetilo, 2 -hidroxietilo, 2-metoxiacetilo, acetilo, cianometilo, ciclopropanocarbonilo, dimetilcarbamoilo, etoxicarbonilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, metilo, metilsulfonilo, propanoilo y propilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
La presente invención también se refiere a un compuesto que se selecciona entre: 2- ( (2- (4- (oxazol-5-il) feni lamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d]pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol 2- ( (6-metil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d]pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -W4-fenil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina 6-metil-N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -A74 - fenil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina N4-bencil-iV2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -5,6,7,8- tetrahidropirido [3 , 4 -d] pirimidin-2 , 4-diamina N4-bencil-W2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina N2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4-fenil-5 , 6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4-diamina 2- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) 4- (fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol (S) - (1- (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) indolin-2-il) metanol N4- ( (2R) -biciclo[2.2.1]heptan-2-il) -6-metil-N2- (4- (2-metil- 1H- imidazol -1- il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 , 4-diamina ?G4 -ciclohexil-N4 , 6-dimetil-iV2 - (4- ( 2 -metil-lfí- imidazol -il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina 4- (benciloxi) -N- (4- (oxazol-5-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d]pirimidin-2-amina (R) - (1- (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- -il) indolin-2-il) metanol 2 - ( (2- (4 - (oxazol - 5 - il ) fenilamino) -6 -propil-5 ,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol 1- (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5- il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il)propan-l-ona ciclopropil (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il)metanona 2- (dimetilamino) -1- (4- ( (2 -hidroxietil ) (fenil) amino) -2-(4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanona 1- (4- ( (2 -hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) -2-metoxietanona 2-hidroxi-l- (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5fí) - il) etanona (S) -2-hidroxi-l- (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidro irido [4 , -d] pirimidin-6 (5H) - il) propan-l-ona 2- ( (6- (metilsulfonil) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3 -d] pirimidin-4 -il) ( fenil ) amino) etanol 2- ( (6- (etilsulfonil ) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) ( fenil ) amino) etanol 4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de metilo 4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de etilo 4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -N, N-dimetil-2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [ , 3-d] irimidin 6 (5fí) -carboxamida 1- (4- (ciclohexilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (S) -1- (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4-( ( tetrahidrofuran-2 - il ) meti lamino) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona 1- (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanona 1- (4- (3- (hidroximetil ) fenilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanona (S) -1- (4- (2- (hidroximetil) indolin- 1- il) -2- (4- (oxazol-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanona 3- ( (6-acetil-2- (4- (oxazol- 5 -il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) (ciclopropil) amino) ropanonitrilo 1- (4- (bencil (2-hidroxietil) amino) -2- (4- (oxazol-5- il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5Jí) -il) etanona 1- (3- (6-acetil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- - ilamino) fenil ) etanona 1- (4- ( (2-hidroxi-2-feniletil) (metil) amino) -2- (4- (oxazol-5 - il ) fenilamino) - 7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 ( SH) -il ) etanona 1- (4- (1- (hidroximetil) ciclopent ilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5íí) -il) etanona 1- (4- (metil (piridin-3-ilmetil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanona {R) -1- (4- (2- (hidroximetil) indolin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5íí) -il ) etanona 2- ( (6-metil-2- (4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) ( fenil ) amino) etanol 2- ( (2- (4- (l-metil-lfí-pirazol-4-il) fenilamino) -6-propil-5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -il) ( fenil ) amino) etanol 2- (4-bencil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il)etanol 4-bencil-6-metil-iY- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) - 5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina 4-bencil-N- (3-metoxi-4- (4-metil-lfí-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4, 3 -d] pirimidin-2 -amina 6-óxido de 4- (4-fluorobencil) -N- [3-metoxi-4- (4-metil-líf-imidazol-l-il) fenil] -7 , 8-dihidro-5H-tiopirano [4,3-d] irimidin-2 -amina 4-bencil-W- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3-d] pirimidin-2-amina N- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -7, 8-dihidro-5H-tiopirano [4, 3 -d] pirimidin-2 -amina 2- (4- (2-ciclohexiletil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanol 2- (2- (4- (2-metil-líí-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (4-metilbencil ) -7 , 8-dihidropi ido [4 , 3 -d] irimidin-ß (5H) -il ) etanol 2- (4- (3-fluorofenetil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanol 6 -metil -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (4-metilbencil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina 4- (3-fluorofenetil) -6-metil-iV- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina 4- (2-fluorobencil) -6-metil-iV- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil ) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina 4- (3-metoxibencil) -6-metil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4, 3 -d] piriraidin-2 -amina 4- (2-ciclohexiletil) -6-metil-iV- (4- (2-metil-lH-imidazol-1-il) fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina 4- (ciclopentilmetil ) -6-metil-iV- (4- (2-metil-lH-imidazol-1-il) fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina 2- (4- (2-fluorobencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5H) -il ) etanol 2- (4- (3-metoxibencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol 1- (4- (2-ciclohexiletil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanona 1- (2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (4-metilbencil) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5Jf) -il) etanona 1- (4- (3-fluorofenetil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanona 6-metil-N- (4- (2-metil-lJi-imidazol-l-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina 2- (2- (4- (2-metil-lH- imidazol-l-il) fenilamino) -4-( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol 1- (2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4-( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanona 6-óxido de 4- (4-fluorobencil) -N- [4- (2-metil-l.fí-imidazol l-il) fenil] -7 , 8-dihidro-5H-tiopirano [4 , 3-d] irimidin-2-amina 4- (metoxi (fenil) metil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil ) -7 , 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina 6,6-dióxido de 4- [metoxi (fenil) metil] -N- [4- (2-metil-lH imidazol-l-il) fenil] -7 , 8 -dihidro-5H-tiopirano [4,3-d] irimidin-2 -amina N- (4- (2-metil-lH- imidazol-l-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2fí-piran-4-il)metil) -7, 8 -dihidro- 5H-pirano [4, 3-d] irimidin-2-amina 4-bencil-iV- (3-metoxi-4- (4-metil-líí- imidazol-l-il) fenil) -6 -metil-5 , 6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina N4-ciclohexil-6-metil-i\72- (4- (2-metil-lH- imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina 6-metil-iV- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (1-feniletil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pi imidin-2-amina 6-metil-N- (4- (2-metil-lH- imidazol-l-il) fenil) -4- (1-feniletil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina (S) - (1- (6-metil-2- (metil (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) amino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] irimidin-4 il) indolin-2-il) metano1 (S) -6-metil-N2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4 ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3 d] irimidin-2 , 4-diamina (R) -6-metil-W2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4 ( (tetrahidrofuran- 2 - il ) metil) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3 d] irimidin-2 , 4-diamina 2- (4-bencil-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol 2- (bencil (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -il) amino) etanol 2- (4- (etil ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) amino) -2- (4- (2 metil- lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanol 3- (ciclopropil (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -il) amino) ropanonitrilo 6-metil-N2- (4- (2 -metil- 1H- imidazol- 1- il ) fenil) - 4-( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina (i?) -2- (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( (tetrahidrofuran-2 - il ) metilamino) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5fí) - il) etanol 2- (4- (etil ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) amino) -2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin 6 (SH) - il) etanol N4-etil-6-metil-N2- (4- (oxazol - 5 - il ) fenil) -?G4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3 d] pirimidin-2 , -diamina (S) -6-metil-iV2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3 d] irimidin-2 , 4-diamina (R) -6 -metil -W2- (4- (oxazol -5 -il) fenil) -N4-( (tetrahidrofuran-2 - il ) metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3 d] irimidin-2 , 4 -diamina 6-metil-N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4- ( ( tetrahidro-2H-pirán-4 - il) metil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin 2 , 4-diamina 2- (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol 4 -metil -jV- (4- (2 -metil- 1H- imidazol- 1- il) fenil) -6- (1-feniletil) pirimidin-2-amina 1- (4- (ciclohexil (metil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona 1- (4- ( (4-fluorofenil) (metil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il ) fenilamino) - 7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5H) -il ) etanona 1- (4- (indolin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 ( 5H) - il) etanona 1- (4- ( (2- (hidroximetil)bencil) (metil) amino) -2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5Jí) -il) etanona 1- (4- (metil (piridin-2 - ilmet il ) amino) -2- (4- (oxazol-5-il ) fenilamino) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona 1- (4- (3- (hidroximetil) piperidin- 1- il ) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (SH) -il) etanona 1- (4- (2- (hidroximetil) piperidin- 1-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-6 (SH) -il) etanona W- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (3-metoxibencil) -6 -metil -5 , 6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-2 -amina 1- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lJí-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (3-metoxibencil) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona 1- (4- (3-metoxibencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona 1- (4- (2-fluorobencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-6 (5H) -il ) etanona 4- (4 -fluorobencil) -N- (4- (2-metil-lii-imidazol-l-il) fenil) -6- (trifluorometil) -5,6,7, 8-tetrahidroquinazolin-2-amina N- (3-metoxi-4- (4-metil-lJí-imidazol-l-il) fenil) -4- (3-metoxibencil ) -7 , 8 -dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina 4- (metoxi (fenil) metil) -N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol - 1- il ) fenil ) -7 , 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] pirimidin-2 amina N- (3-metoxi-4- (4-metil-lJí-imidazol-l-il) fenil) -4- (2-(tetrahidrofuran-2-il) etil) -7 , 8-dihidro-5H-pirano [4,3-d] pirimidin-2 -amina 2- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidro-5ií-pirano [4, 3 -d] pirimidin-4 - il ) propan-2 -ol 4- (1- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) etil) -N- (3 -metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4, 3-d] pirimidin-2-amina 2- (4-bencil-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) acetonitrilo 4-bencil-iV- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) 5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-2 -amina 1- (4-bencil-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lJí-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropi ido [4 , 3 - d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona 1- (4- (1- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) etil) -2- (3-metoxi-4- (4-metil-lJí-imidazol-l-il) fenilamino) -7,8-dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanona 4- (ciclopentiloximetil) -N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7, 8 -dihidro-5H-pirano [4, 3-d] pirimidin-2-am na 1- (2- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lJi-imidazol-l-il ) fenilamino) -7 , 8 -dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) etil) pirrolidin-2-ona 1- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4 - (2- (tetrahidrofuran-2-il) etil) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5fí) -il) etanona N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -6-metil-4- (2- (tetrahidrofuran-2-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina 4- ( (1, 3 -difluoropropan-2 - iloxi ) metil) -N- (3-metoxi-4- (4-metil-IJí-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5íí-pirano [4, 3-d] pirimidin-2-amina 6-óxido de 4-bencil-N- [4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -7 , 8 -dihidro- 5H-tiopirano [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Las definiciones expuestas en esta solicitud pretenden aclarar los términos utilizados a lo largo de esta solicitud. La expresión "en la presente" significa en toda la solicitud.
Según se utiliza en la presente, "alquilo", utilizado solo o como sufijo o prefijo, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto lineal como ramificada que contengan de 1 a 12 átomos de carbono o, si se proporciona un número de átomos de carbono específico, entonces el número será el que se deberá tener en cuenta. Por ejemplo, "alquilo Ci-6" se refiere a alquilo que contiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de alquilo incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Cuando un subíndice sea el número entero 0 (cero), el grupo al que se refiere el subíndice indica que el grupo puede estar ausente, es decir, hay un enlace directo entre los grupos.
Según se utiliza en la presente, "alquenilo" , utilizado solo o como sufijo o prefijo, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos de cadena tanto lineal como ramificada que comprendan al menos un doble enlace carbono-carbono (-C=C-) y que contengan de 2 a 12 átomos de carbono o, si se proporciona un número de átomos de carbono específico, entonces el número será el que se deberá tener en cuenta. Por ejemplo, "alquenilo C2-e" se refiere a alquenilo que contiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono .
Según se utiliza en la presente, "alquinilo", utilizado solo o como sufijo o prefijo, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos de cadena tanto lineal como ramificada que comprendan al menos un triple enlace carbono-carbono (-C=C-) y que contengan de 2 a 12 átomos de carbono o, si se proporciona un número de átomos de carbono específico, entonces el número será el que se deberá tener en cuenta. Por ejemplo, "alquinilo C2-e" se refiere a alquinilo que contiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
Según se utiliza en la presente, "carbociclilo" , utilizado solo o como sufijo o prefijo, pretende incluir grupos hidrocarburo no aromáticos cíclicos de 3 a 14 átomos de carbono anulares, donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)-. En una modalidad, "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Algunos ejemplos de carbociclilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo . De acuerdo con una modalidad, el grupo cicloalquilo puede comprender grupos cicloalquilo que están sustituidos con otros anillos, incluidos los anillos fusionados. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo que están sustituidos con anillos fusionados incluyen, sin carácter limitante, grupos adamantilo, bornilo, camfenilo, biciclo [2.2.2] octilo, tetrahidronaftilo e indanilo.
El término "alcoxi", a menos que se indique lo contrario, se refiere a radicales de fórmula general -0-R, donde R se selecciona entre un radical hidrocarburo. Por ejemplo, "alcoxi CiV se refiere a alcoxi que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos de alcoxi incluyen, sin carácter limitante, metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi , t-butoxi e isobutoxi .
Según se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a una estructura anular aromática constituida por de 5 a 14 átomos de carbono. Las estructuras anulares que contienen 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono serían grupos aromáticos de un solo anillo, por ejemplo, fenilo. Las estructuras anulares que contienen 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 serían policíclicas , por ejemplo, naftilo. El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con los sustituyentes descritos anteriormente. El término "arilo" también incluye sistemas anulares policíclicos que contienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos fusionados"), donde al menos uno de los anillos es aromático y, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos , cicloalquenilos , cicloalquinilos , arilos y/o heterociclilos.
Según se utiliza en la presente, "halo" o "halógeno" o "halogenado" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "contraión" se utiliza para representar una especie pequeña cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, tosilato, bencenosulfonato y análogos .
Según se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo heteroaromático que contiene al menos un miembro del anillo de tipo heteroátomo, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, que contienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) . Algunos ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin carácter limitante, piridilo (es decir, piridinilo) , pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo (es decir, furanilo) , quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, imidazotiazolilo y análogos. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene de 1 a 16 átomos de carbono y en otras modalidades de 3 a 16 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene de 3 a 14, de 4 a 14 , de 3 a 7 o de 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene de l a 4, de l a 3 o de l a 2 heteroátomos . En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene 1 heteroátomo.
Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene 4-7 átomos, de los cuales al menos un átomo se selecciona entre nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual puede, a menos que se indique lo contrario, estar unido a carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)-, o un átomo de nitrógeno y/o azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el iV-óxido y/o los S-óxidos. En un aspecto de la presente invención, "heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado que contiene 4, 5 ó 6 átomos. Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, sin carácter limitante, azetidilo, morfolino, piperidilo, tetrahidropiranilo, 1 , 4 -dioxanilo, 1 , 3 -dioxolanilo, 1,2-oxatiolanilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tiomorfolino .
Según se utiliza en la presente, la frase "grupo protector" significa sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas indeseadas. Algunos ejemplos de los grupos protectores incluyen esteres de ácidos carboxílieos , éteres de sililo de alcoholes, y acétales y cetales de aldehidos y cetonas respectivamente. Existen numerosos artículos de revisión del campo de la química de los grupos protectores (por ejemplo, Perkin Trans . 1, 2001, número 18, pág. 2109, de Jarowicki, K y Kocienski, P.) .
Según se utiliza en la presente, "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin provocar una toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesiva, u otro problema o complicación, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable.
Según se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto base se modifica haciendo sales ácidas o básicas de este. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílieos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto base formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto base que contiene un resto básico o ácido utilizando métodos químicos. Generalmente, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; generalmente se utiliza un medio no acuoso como éter dietílico, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo .
Una serie de compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención tiene en cuenta todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros R y S, los diastereómeros , los isómeros D, los isómeros L, sus mezclas racémicas y otras mezclas de estos, que quedan contemplados por el alcance de esta invención. Algunos átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos estos isómeros, así como también sus mezclas, queden incluidos en esta invención. Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, como por ejemplo, mediante la resolución de formas racémicas, mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o la síntesis utilizando reactivos ópticamente activos. Cuando sea necesario, se puede llevar a cabo una separación del material racémico mediante métodos de uso común en la técnica. En los compuestos descritos en la presente, también pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y análogos, y todos estos isómeros estables están englobados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se pretenden incluir todas las formas quirales, diastereoméricas , racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma isomérica o la estereoquímica específica .
Según se utiliza en la presente, "tautómero" significa otros isómeros estructurales que existen en equilibrio como resultado de la migración de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, el tautomerismo ceto-enólico , donde el compuesto resultante presenta propiedades de una cetona y un alcohol insaturado .
Los compuestos de la invención incluyen además hidratos y solvatos.
La presente invención incluye además los compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto "marcado isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención en el que se reemplaza o sustituye uno o más átomos por un átomo con una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza (es decir, de origen natural) . Algunos radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, sin carácter limitante, 2H (también denominado "D" de deuterio) , 3H (también denominado "T" de tritio) , 1:LC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I . El radionucleido que se incorpore a los compuestos radiomarcados instantáneos dependerá de la aplicación específica de el compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de marcación de receptores y de competición in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I o 35S serán generalmente los más útiles. Para aplicaciones de radiotomografía, generalmente los más útiles son "C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br.
Se sobreentenderá que un "compuesto radiomarcado" es un compuesto al cual se ha incorporado al menos un radionucleido . En algunas modalidades, el radionucleido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I , 35S y 82Br.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) X y V se seleccionan independientemente entre nitrógeno o CH y donde al menos uno de X o V es nitrógeno; es -C(R6)2-, -O- o -N(R6)-; R6 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alcoxi Ci-4, donde el alquilo Ci-4 está sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo Ci-4, N(alquilo C1-4)2, heterociclilo, NC (O) (alquilo Ci-4) , C (O) (alcoxi Ci-4) o S02alquilo C1-6; Y es -C (R12) (R13) - , -N (R8 ) - u -O- ; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6/ (alquil Ci_6) 0 (alquilo Ci-6) , carbociclilo, heterociclilo y alcoxi Ci-6í donde el alquilo Ci-6, (alquil C1-6) 0 (alquilo Ci-6) , carbociclilo, heterociclilo o alcoxi Ci- 6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, heterociclilo, N(alquilo 0-i) 2 , NC (0) (alquilo C1-4) ; o R12 y R13 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o saturado, donde el sistema anular puede contener uno o más heteroatomos seleccionados entre N, 0 y S, y donde, si el sistema anular contiene un resto de -NH- , este nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo Ci-6 y C(0) (alquilo Ci-6) y donde el anillo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi; o R12 y R7 pueden formar conjuntamente un sistema anular bicíclico saturado, parcialmente insaturado o saturado, donde el sistema anular bicíclico puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, y donde el sistema anular bicíclico está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi Ci-6, amino, NHalquilo Ci-4, N(alquilo Ci-S)2; NC(O) (alquilo Ci-6) , S02alquilo Ci-6 y heterociclilo, y donde, si el sistema anular bicíclico contiene un resto de -NH-, este nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo Cis y C(0) (alquilo Ci-6) ; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo C1-6) , C(0) (alquilo Ci-6) , C (O) cicloalquilo C3-8, heterociclilo, carbociclilo, C (0) heterociclilo C3-6 o S02alquilo Ci-6, donde el alquilo Ci-6, heterociclilo, carbociclilo o (alquil Ci_6) O (alquilo Ci-S) está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo Ci-4, N(alquilo C1.6)2l NC (0) (alquilo Ci-6) , C(0)(alcoxi Ci-6) , S02alquilo Ci-6 y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4) arilo, (alquil Ci_4) heteroarilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo, (alquil Ci-4) arilo, carbociclilo o (alquil C1-4) heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, CF3, 0CF3, Oalquilo Ci-6, C(0) (alquilo Ci_5) , (alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , S02alquilo C1-6, S02NHalquilo Ci-6, S02N (alquilo Ci-5)2, S02N-heterociclilo, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo Ci-6) , C (0) N (alquilo Ci-6)2, C(0)N- heterociclilo, alquenilo C2 -& y alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , heterociclilo, carbociclilo, alquenilo C2-s o alquinilo C2-s está sustituido opcionalmente con ciano, hidroxi, metoxi, halógeno, S02alquilo Ci-4, amino, NHalquilo Ci-4, N (alquilo Ci-4)2, heterociclilo o arilo; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, (alquil Ci. 4)0 (alquilo Ci_4) y alquilo Ci-4, donde el (alquil Ci-4)0 (alquilo Ci-4) y alquilo Ci-4 está opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Cx-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, C(0)R9, C(0)N(R9)2, C (0) CH2N(R9) 2, C (0) heterociclilo, C (0) carbociclilo, C(0)0R9, S02R9, S02heterociclilo, S02carbociclilo y S02N(R9)2, donde el alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, C(0)0R9, NHalquilo Ci-6, NHalcoxi C1-6, N(alquilo Ci-6)2, N(alcoxi Ci-6)2, Salquilo Ci-6, SOalquilo Ci-6, S02alquilo Ci-6, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, heterociclilo y carbociclilo; R9 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo Ci-6/ alcoxi Ci-6, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 cicloalquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o metoxi ; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, alquilo Ci-4/ alcoxi C1-4, halógeno, OCH3, OCF3, OCF2H, OCFH2 e hidroxi; A es un heteroarilo de 5 a 7 miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4( SR10, NR10R1:L, OR10, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 y donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi Ci-4; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-4, CF3 , CF2H y CFH2 ; B es un anillo saturado o parcialmente saturado de 5 a 7 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -N (R1) - , -C(R9)-, -S(0)n- u -0- y los otros átomos que forman el anillo son carbono, donde un grupo -CH2-se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)- y donde el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, NHalquilo Ci-6, NH (alquil Ci-6)0 (alquilo Ci_6) , N (alquilo Ci-6)2, N[ (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci_ 6)]2, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4, NHalquilo C1-6, NH(alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , N (alquilo 1-6) 2I N[ (alquil Ci-6) 0 (alquilo C1-6)]2, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano; n se selecciona entre 0, 1, 2 ; E y B formarán conjuntamente un sistema anular bicíclico ; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de este; para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una patología relacionada con ?ß .
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, mediante inhalación, insuflación, por vía sublingual, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal , intratorácica , intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones .
La dosis dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico responsable, al determinar el nivel de la dosis y el régimen individual más apropiado para un paciente particular.
La cantidad del compuesto que se debe administrar variará según el paciente que se esté tratando y variará desde aproximadamente 100 ng/kg de peso corporal hasta 100 mg/kg de peso corporal por día y preferentemente será desde 10 pg/kg hasta 50 mg/kg por día. Por ejemplo, las dosis pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la materia a partir de esta descripción y los conocimientos de la técnica. Por lo tanto, el experto en la materia puede determinar fácilmente la cantidad de compuesto y aditivos, vehículos y/o portadores opcionales de las composiciones que se deben administrar en los métodos de la invención.
El tratamiento de una patología relacionada con ?ß definido en la presente se puede aplicar como terapia única o puede implicar, además del compuesto de la invención, el tratamiento conjunto con una terapia convencional útil en el tratamiento de una o más afecciones de la enfermedad a las que se hace referencia en la presente. La terapia convencional puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes antiinflamatorios, agentes potenciadores de la cognición y/o la memoria o agentes antipsicóticos atípicos.
Algunos agentes potenciadores de la cognición, agentes potenciadores de la memoria e inhibidores de la acetilcolinaesterasa incluyen, sin carácter limitante, onepezil (Aricept) , galantamina (Reminyl o Razadyne) , rivastigmina (Exelon) , tacrina (Cognex) y memantina (Namenda, Axura o Ebixa) . Algunos ant ipsicóticos atípicos incluyen, sin carácter limitante, Olanzapina (comercializada como Zyprexa) , Aripiprazol (comercializado como Abilifi) , Risperidona (comercializada como Risperdal) , Quetiapina (comercializada como Seroquel) , Clozapina (comercializada como Clozaril) , Ziprasidona (comercializada como Geodon) y Olanzapina/Fluoxetina (comercializadas como Symbyax) .
El tratamiento conjunto se puede llevar a cabo mediante la dosis simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento. Los productos combinados emplean los compuestos de la invención.
La terapia convencional adicional puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: (i) antidepresivos tales como agomelatina, amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina , desipramina, doxepina, duloxetina, elzasonán, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteón, reboxetina, robalzotán, sertralina, sibutramina, t ionisoxetina, tranilcipromaina, trazodona, trimipramina, venlafaxina y equivalentes y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (ii) antipsicóticos atípicos que incluyen, por ejemplo, quetiapina y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (iii) antipsicóticos que incluyen, por ejemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil , bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina , debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina , trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y equivalentes y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (iv) ansiolíticos que incluyen, por ejemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas , barbitúricos tales como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam y equivalentes y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (v) anticonvulsivos que incluyen, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentina y equivalentes y metabolito ( s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (vi) terapias para la enfermedad de Alzheimer que incluyen, por ejemplo, donepezil, memantina, tacrina y equivalentes y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (vii) terapias para la enfermedad de Parkinson que incluyen, por ejemplo, deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de sintasa de óxido nítrico neuronal y equivalentes y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (viii) terapias para la migraña que incluyen, por ejemplo, almotriptán, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptán, frovatriptán, lisurida, naratriptán, pergolida, pramipexol , rizatriptán, ropinirol, sumatriptán, zolmitriptán, zomitriptán y equivalentes y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (ix) terapias para los accidentes cerebrovasculares que incluyen, por ejemplo, abciximab, activasa, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplasa, repinotán, traxoprodil y equivalentes y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (x) terapias para la incontinencia urinaria que incluyen, por ejemplo, darafenacina, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotán, solifenacina, tolterodina y equivalentes y metabolito (s) e isómeros (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (xi) terapias para el dolor neuropático que incluyen, por ejemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina y equivalentes y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos . (xii) terapias para el dolor nociceptivo tales como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol y equivalentes y metabolito (s) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (xiii) terapias para el insomnio que incluyen, por ejemplo, agomelatina, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina , butabarbital , capurida, doral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutet imida , halazepam, hidroxizina, mecloqualona , melatonina, mefobarbital , metaqualona , midaflur, nisobamato, pentobarbital , fenobarbital , propofol, ramelteón, roletamida, triclofos, secobarbital , zaleplón, zolpidem y equivalentes y metabol ito ( s ) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos. (xiv) estabilizadores del humor que incluyen, por ejemplo, carbamazepina , divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico, verapamil y equivalentes y metabol ito ( s ) e isómero (s) farmacéuticamente activo (s) de estos.
Los productos combinados utilizan los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosis descritos en la presente y el o los otros compuestos farmacéuticamente activos dentro de los intervalos de dosis aprobados y/o con la dosis descrita en la publicación de referencia.
Métodos de preparación de los compuestos de la presente invención A continuación se ilustrará la preparación de los compuestos de fórmula (I) .
En cada uno de los siguientes métodos de preparación, cuando un grupo definido cambia en las condiciones de reacción o no es adecuado para llevar a cabo el método, la preparación se puede llevar a cabo fácilmente sometiendo el grupo a un procedimiento empleado convencionalmente en la química sintética orgánica, tal como la protección y/o desprotección de un grupo funcional (por ejemplo, remítase a Protectíon Groups in Organic Synthesis de T. . Green, iley & Sons Inc . (1999) ) .
Cuando sea necesario, se puede alterar el orden de los pasos del proceso de reacción, tal como la introducción de los sust ituyentes . El experto en la materia podrá seleccionar fácilmente el disolvente, la temperatura, la presión y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales o pueden ser preparados fácilmente por un experto en la materia. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, utilizando los Métodos de preparación de 1 a 4.
Los compuestos de fórmula (Al) se pueden preparar, por ejemplo, utilizando los Métodos de preparación de 1 a 5. En el método de preparación a continuación, PG representa un grupo protector o cualquier R1 adecuado definido como en la fórmula (I) . PG se puede reemplazar o intercambiar antes, durante o inmediatamente después del proceso mencionado a continuación.
Método de preparación 1 : (la) (II) (III) (IV) (Al) donde J^-W es un ArNR6, ArO o ArC(R6)2 sustituido; es CF3, CH3 o arilo; Y, R6, R7 y B son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I) .
La condensación de un beta-cetoéster cíclico de fórmula (la) con una guanidina sustituida adecuada o una acetamida sustituida de fórmula (II) en presencia de una base adecuada (tal como alcóxidos de sodio o potasio) proporciona la pirimidinona de fórmula (III) . La pirimidinona de fórmula (III) se convierte en el sulfonato de fórmula (IV) utilizando reactivos (tales como anhídrido tríflico o 1 , 1 , 1-trifluoro-W-fenil-N- (trifluorometilsulfonil) metanosulfonamida o cloruro de sulfonilo) en presencia de una base adecuada (tal como 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno y trietilamina) .
El desplazamiento del sulfonato de fórmula (IV) en presencia de un nucleófilo adecuado (V) , tal como una amina, un alcohol y un tiol, proporciona los compuestos de fórmula (AI) . Las condiciones para desplazar el sulfonato de fórmula (IV) dependerán de la naturaleza de la reactividad de la fórmula (V) y generalmente son conocidas por los expertos en la materia (para consultar algunos ejemplos, remítase a European J. Med. Chem, 2007, 42, 256; Synlett , 1997, 12, 1400; y Org. Lett . 2000, 2 , 927) .
Un método alternativo para convertir un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (I) es llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado. Los compuestos de fórmula (IV) y de fórmula (V) se calientan en presencia de un catalizador (tal como Pd(0Ac)2 y Pd(dba)2/ un ligando (tal como BINAP, dppf y Xantphos) , una base adecuada (tal como tert-butóxido de potasio y CsC03) en un disolvente adecuado (para consultar algunos ejemplos, remítase a Accounts of Chemical Research, 2002, 35, 717; y J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653) .
Método de preparación 2: (VIII) (AI) donde J2W es un ArNR6 o ArO sustituido; Y, B, R6 y R7 son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I) .
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en US 2007/0037834. Por lo tanto, se puede obtener un compuesto de fórmula (VI) haciendo reaccionar un beta-cetoéster de fórmula (la) con de un equivalente a un exceso de urea en presencia de una base (tal como alcóxidos de sodio o potasio) . Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un exceso de agente clorante. Algunos ejemplos de agentes clorantes son oxicloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo. Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (VII) con de un equivalente a un gran exceso de un compuesto de fórmula (V) opcionalmente en presencia de una base. Algunos ejemplos de bases adecuadas son trietilamina, piridina y carbonatos de sodio .
El compuesto de fórmula (VIII) también se puede obtener utilizando el método del "acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig" como una alternativa al desplazamiento térmico mencionado anteriormente. En el método, los compuestos de fórmula (VII) se hacen reaccionar con un reactivo de fórmula (V) , el cual puede ser una amina, tiol o alcohol, en presencia de una base adecuada (tal como CsC03 o tert-butóxido de potasio) , un catalizador adecuado (tal como Pd(OAc)2) y un ligando adecuado (tal como trifenilfosfina o BINAP) para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII) (para consultar algunos ejemplos, remítase a Acc. Chem. Res. 1998, 31, 803-818 y J. Am. Chem. Soc. 125, 6653) .
Método de preparación 3 : donde J -VI es un ArNR6, ArO o ArC(R6)2 sustituido; B, R6 y R7 son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I) .
Los compuestos de fórmula (BI) se pueden preparar en un paso utilizando el método de " itsunobu" (para consultar algunos ejemplos, remítase a Tetra. Lett . 1994, 35, 2819 y Synlett. 2005, 18, 2808) . Se añade trialquil o triarilfosfina (tal como trifenilfosfina o tributilfosfina) y un dialquilazodicarboxilato adecuado (tal como DEAD) a un compuesto de fórmula (II) en presencia de un alcohol adecuado de fórmula (Va) en un disolvente adecuado (tal como THF) para proporcionar el compuesto de fórmula (BI) .
Método de preparación 4: donde jHí es un ArNR6 o ArO sustituido; J2 es alquilo o arilalquilo; B, R7, R6 e Y son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I) .
La condensación de un beta-cetoéster cíclico de fórmula (la) con una tiourea adecuada de fórmula (XI) en presencia de una base adecuada (tal como alcóxidos de sodio o potasio) proporciona un compuesto de fórmula (XII) . Un compuesto de fórmula (XII) se convierte en el sulfonato de fórmula (XIII) utilizando reactivos (tales como anhídrido tríflico, 1,1,1- trifluoro-N- fenil-N- (trifluorometilsulfonil) metanosulfonamida o un cloruro de sulfonilo) en presencia de una base adecuada (tal como 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno y trietilamina) . El desplazamiento del sulfonato de fórmula (XIII) en presencia de un nucleófilo adecuado de fórmula (V) , tal como una amina, un alcohol y un tiol, proporciona un compuesto de fórmula (XIV) .
El compuesto de fórmula (XIV) también se puede obtener utilizando el método del "acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig" como una alternativa al desplazamiento térmico mencionado anteriormente. El compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un reactivo de fórmula (V) , el cual puede ser una amina, tiol o alcohol, en presencia de una base adecuada (tal como CsC03 o tert-butóxido de potasio) , un catalizador adecuado (tal como Pd(OAc)2) y un ligando adecuado (tal como trifenilfosfina o BINAP) para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII) .
La conversión de un compuesto de fórmula (XIV) en la correspondiente sulfona de fórmula (XV) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) con un agente oxidante (tal como ácido m-cloroperbenzoico) en un disolvente adecuado. El desplazamiento de un compuesto de fórmula (XV) con un nucleófilo adecuado de fórmula (XVI), tal como una amina, un alcohol y un tiol, proporciona el compuesto de fórmula (la) .
Método de preparación 5: (XVI) (XVII) (XVIII) (II) (le) donde Y es -C(R12) (R13) , -C(R12) (R13) -0-, -C (R12) (R13) -N (R8) - ; J2 es un arilo sustituido; es carbono o nitrógeno; X es Cl o imidazolilo; B es como se ha definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I) ; R13, R13 y R8 son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (la) .
Paso 1 Se añade una base adecuada (tal como diisopropilamida de litio, bis (trimetilsilil ) amida de litio) a una solución de la cetona de fórmula (XVII) en un disolvente adecuado (tal como hexano, THF) , preferentemente a una temperatura inferior a la temperatura ambiente, y a continuación se añade el cloruro de ácido u otra forma activada tal como el imidazolilo de fórmula (XVI) para proporcionar la dicetona de fórmula (XVIII) .
Paso 2 La condensación de la dicetona de fórmula (XVIII) con un compuesto adecuado de fórmula (II) en presencia de una base adecuada (tal como alcóxidos de sodio o potasio) proporciona un compuesto de fórmula (Ic) . La condensación se lleva a cabo preferentemente entre temperatura ambiente y 150 °C en un disolvente adecuado (tal como etanol o DMF) .
Los ejemplos se han nombrado utilizando CambridgeSoft MedChem ELN v2.1.
Abreviaturas ap aparente ac . acuoso Ar argón (o atmósfera de argón) a ancho BINAP 2,2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo CI ionización química d desplazamiento químico en partes por millón (ppm) campo bajo a partir del estándar d doblete DCM diclorometano DIPEA N, W-diisopropiletilamina DMA N, -dimetilacetamida DMF N, iV-dimetilformamida DME 1 , 2-dimetoxietano DMSO sulfóxido de dimetilo dppf 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno El impacto electrónico eq equivalentes ES electronebulización ELS electronebulización Et20 éter dietílico EtOH etanol HC1 ácido clorhídrico HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il- ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio HPLC cromatografía líquida de alta resolución LC cromatografía líquida LHMDS hexametildisilazida de litio m multiplete mCPBA ácido meta-cloroperbenzoico MeCN acetonitrilo MeOH metanol CNBH3 MP cianoborohidruro macroporoso MS espectroscopia de masas RMN resonancia magnética nuclear o.n. durante toda la noche Pd (dba) 2 bis (dibencilidenoacetona) aladio Pd(OAc)2 acetato de paladio (II) Pd(PPh3)4 tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) PDA detector de haz de fotodiodos prep . preparativa c cuádruplete t.a. temperatura ambiente (aprox. 21-25 °C) s singlete t triplete THF tetrahidrofurano TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético TLC cromatografía en capa fina UV ultravioleta Xantphos 4 , 5 -bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno Descripción Detallada de la Invención EJEMPLOS A continuación se muestra una serie de ejemplos sin carácter limitante de los compuestos de la invención.
Procedimiento general para la preparación de pirimidinas La dicetona (1 eq) , la guanidina (1 eq) y carbonato de potasio (2 eq) se suspendieron en EtOH. La reacción se calentó hasta 130 °C en el horno de microondas . Se añadió DCM y agua y se separó la fase orgánica. Los productos crudos se utilizaron como tales o bien se purificaron mediante HPLC preparativa.
Procedimiento general para la preparación de dicetonas Las cetonas se disolvieron en tolueno y se enfriaron hasta 0 °C. Se añadió LHMDS (1.1 eq) y después de 2 min se añadieron los cloruros de ácido. Las reacciones se detuvieron después de 5 min con 5 eq de ácido acético en agua. La fase orgánica se separó y se redujo al vacío. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía flash en columna (un gradiente de EtOAc en heptano) .
Procedimiento general para la aminación reductiva Se añadieron 2 mL de MeOH a la amina, el aldehido, 0.1 eq de ácido acético y 2 eq de cianoborohidruro MP. Tras agitar durante 2 h a t.a. se filtró el reactivo sólido y se evaporó el disolvente. Los productos crudos se purificaron mediante HPLC preparativa acoplada a MS .
Procedimiento general para la desprotección del boc en aminas Las aminas protegidas con boc se disolvieron en DCM (5 mL) . Se añadió TFA (10 eq) y las reacciones se calentaron hasta reflujo durante 2 h. Las mezclas se neutralizaron con NaHC03 sat y se separaron las fases. En todos los casos excepto en dos, las fases orgánicas contenían los productos desprotegidos. Se separaron las fases orgánicas, se secaron con MgS04 y se evaporaron los disolventes. Cuando el producto desprotegido se encontró en la fase acuosa, se evaporaron ambas fases conjuntamente y el producto se utilizó como tal.
Procedimiento general para la W-acetilación Se añadió anhídrido acético (1 eq) a una solución de la amina secundaria (1 eq) en DCM (y en algunos casos unas gotas de MeOH) . Tras 2 horas, los disolventes se evaporaron, los residuos se volvieron a disolver en MeOH (1 mL) y a continuación se transíirierion a un MTP de 48 pos. Los productos crudos se purificaron mediante HPLC preparativa acoplada a MS o UV.
Procedimiento general para la preparación de cloruros de ácido Se disolvió el ácido carboxílico (1 eq) en cloruro de tionilo (3 eq) y se calentó hasta reflujo durante 1 h. Se evaporó el exceso de cloruro de tionilo y se utilizó como tal .
Ej emplo 1 2- ( (2- (4- (Oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol Se añadió ácido clorhídrico (2 M, 2 mL) a una solución de 4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5fí) -carboxilato de tert-butilo (150 mg, 0.28 mmol , Ejemplo la) en metanol (4 mL) . Se añadió agua (2 mL) y la solución se agitó a 70 °C durante 30 min. Se evaporó el disolvente residual a presión reducida y se disolvió el producto crudo en DMSO. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó 2- ((2- (4- (oxazol -5 - il ) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (72 mg, 54.8%). MS (ESI+) / (ESI-) m/z 429/427 • ? RMN (500 MHz, DMS0-ds) d ppm 2.56 (t, 2 H) , 2.73 (s, 2 H) , 2.78 (t, 2 H) , 3.66 (t, 2 H) , 4.02 (t, 2 H) , 4.83 (s a, 1 H) , 7.10 - 7.20 (m, 3 H) , 7.31 - 7.38 (m, 2 H) , 7.50 (s, 1 H) , 7.60 (d, 2 H) , 7.87 (d, Hz , 2 H) , 8.35 (s, 1 H) , 9.44 (s, 1 H) .
Ejemplo la 4- ( (2 -Hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se añadió 2 - ( fenilamino) etanol (0.051 g, 0.37 mmol) a 2- (4- ( oxazol - 5 - il ) fenilamino) -4- ( tri f luoromet i 1 su1 foni loxi ) - 7 , 8 - dihidropi rido [4,3-d] irimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (0.2 g, 0.37 mmol, Ejemplo Ib) en DIVISO (3 mL) . La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 70 °C durante 3 h. Se añadió agua (1 mL) a la solución, se lavó el precipitado con agua y se filtró para proporcionar 4 - ( ( 2 -hidroxiet i 1 ) ( fenil ) amino) -2 - (4 - ( oxazol - 5 - il ) fenilamino) -7,8 - dihidro i rido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (150 mg, 77%) . No se purificó adic ionalmente . MS (ESI+) / (ESI- ) m/z 529/527 Ejemplo Ib 2- (4- (Oxazol-5-il) fenilamino) -4-( trifluorometilsulfoniloxi) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se añadió 1 , 1 , 1 - tri f luoro-N- f enil -N- ( trif luoromet ilsulf onil ) metanosulf onamida (1.396 g, 3.91 mmol) a 4 -hidroxi - 2 - ( 4 - (oxazol - 5 - i 1 ) f eni lamino) -7 , 8 - dihidropirido [ , 3-d] pirimidin-6 (5H) - carboxi lato de tert-butilo (1.6 g, 3.91 mmol, Ejemplo 3b) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.589 inL, 3.91 mmol) en DCM (20 mL) . Se añadió 4 -dimet ilaminopir idina (0.01 g, 0.08 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos a t.a. El disolvente se eliminó a presión reducida y el crudo se volvió a disolver en DCM, se lavó con H20, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró a presión reducida. La mezcla cruda se recristalizó en etanol con la adición de unas gotas de agua para proporcionar 2- ( 4 - ( oxazol - 5 - il ) f eni lamino ) - 4 - (trif luorometilsulfoniloxi) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin- 6 ( 5H) - carboxi lato de tert-butilo (1.700 g, 80%) . MS (ESI+) / (ESI- ) m/z 542/540 Ejemplo le 4-Hidroxi-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7,8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se añadió etóxido de sodio (0.106 g, 1.55 mmol) a 4-oxopiperidin- 1 , 3 -dicarboxilato de 1- ert-butilo y 3-metilo (0.400 g, 1.55 mmol, Ejemplo 3c) y 1- (4- (oxazol-5-il ) fenil ) guanidina (obtenida en el Ejemplo le, 0.314 g, 1.55 mmol) en etanol (4 mL) y se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 15 minutos. Se diluyó la suspensión con etanol (5 mL) , se filtró el producto precipitado y se lavó con etanol frío para proporcionar 4-hidroxi -2 - (4 - (oxazol- 5 -il ) fenilamino) -7 , 8 -dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (0.480 g, 75%). No se purificó adicionalmente. MS (ESI+) / (ESI- ) M/Z 410/408 Ejemplo Id 4-oxopiperidin-l, 3-dicarboxilato de 1- ert-butilo y 3-metilo Se añadió dicarbonato de di- ert-butilo (2.227 g, 10.20 mmol) a una solución de 4-oxopiperidin-3-carboxilato de metilo (2.000 g, 10.20 mmol) y trietilamina (2.84 mL, 20.41 mmol) en DCM (20 mL) enfriada en un baño de hielo. Se añadió un cristal de DMAP y se agitó la suspensión durante 15 minutos. Se vertió la solución sobre hielo y se lavó con NaHC03 ac . saturado y H20. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar 4 -oxopiperidin-1 , 3-dicarboxilato de 1- ert-butilo y 3-metilo (2.500 g, 95%). No se purificó adicionalmente . MS (ESI+) / (ESI- ) m/z 258/256 Ejemplo le 1- (4- (Oxazol-5-il) fenil) guanidlna Se añadió ácido clorhídrico (4.04 mL, 24.35 mmol) a una solución de 4- (oxazol-5-il) anilina (5 g, 31.22 mmol) y carbodiimida (1.444 g, 34.34 mmol) en etanol (50 mL) . La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió carbonato de potasio (2.59 g, 18.73 mmol) en agua (50.00 mL) . Los cristales formados se filtraron, se lavaron con varias porciones de carbonato de potasio (ac.) y se secaron durante toda la noche a presión reducida. El sólido crudo se suspendió en DCM y se filtró para proporcionar 1- (4-(oxazol-5-il) fenil) guanidina (7.00 g, 86%). No se purificó adicionalmente. MS (ESI+) / (ESI-) m/z 203/201 Ejemplo 2 2- ( (6-Metil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol Se añadió trietilamina (0.038 ral, 0.27 mmol) a 2-( ( 2 - (4 - (oxazol - 5 - il ) feni lamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4,3-d]pirimidin-4-il) ( fenil ) amino) etanol (0.058 g, 0.14 mmol, Ejemplo 1) en DMF (2 mL) . Se añadió ioduro de metilo (9.28 µ? , 0.15 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a 25 °C. La solución se concentró a presión reducida y el producto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- ( (6-metil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8 - tetrahidro irido [4, 3-d]pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (0.022 g, 36.7%) . MS (ESI+)/(ESI-) m/z 443/441 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 2.17 (s, 3 H) , 2.64 (s, 2 H) , 2.69 (t, 2 H) , 2.84 (t, 2 H) , 3.80 (t, 2 H) , 4.15 (t, 2 H) , 7.20 - 7.27 (m, 3 H) , 7.36 - 7.45 (m, 3 H) , 7.66 (d, 2 H) , 7.81 (d, 2 H) , 8.20 (s, 1 H) .
Ej emplo 3 N2- (4- (Oxazol-5-il) fenil) -W4-fenil-5, 6, 7 , 8-tetrahidropirido [4, 3 -d] pirimidin-2 , 4-diamina Se añadió anilina (0.017 raL, 0.18 mmol) a 2- (4-(oxazol- 5 - il ) fenilamino) -4- (trif luoromet ilsulfoniloxi ) -7 , 8 -dihidro irido [4,3-d]pirimidin-6(5H) -carbo i lato de tert-butilo (0.1 g, 0.18 mmol, Ejemplo Ib) en DMSO (4 mL) . La solución se calentó en un reactor de microondas a 80 °C durante 1 h. Se añadió HC1 (2M ac, 1.5 mL) y la reacción se agitó en un recipiente abierto a 76 °C durante 30 min. Se permitió que la reacción se enfriara y se añadió DMSO a la solución. El producto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N2-(4- (oxazol- 5 - il ) fenil) -N4-fenil-5, 6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4 -diamina (0.017 g, 24%) .
XH RMN (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.55 - 2.60 (m, 2 H) , 2.96 - 3.03 (m, 2 H) , 3.69 - 3.75 (m, 2 H) , 7.11 (t, 1 H) , 7.36 (t, 2 H) , 7.46 - 7.51 (m, 3 H) , 7.64 (d, 2 H) , 7.80 (d, 2 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.35 (s, 1 H) , 9.26 (s, 1 H) .
MS (ESI+) / (ESI-) m/z 385/383 Ejemplo 4 6- etil-W2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4-fenil-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4 -diamina Se añadió triet ilamina (0.022 mL, 0.16 mmol) a N2-(4 - (oxazol-5- il) fenil) -N4-fenil-5, 6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 2 , 4 -diamina (0.06 g, 0.16 mmol, Ejemplo 3) en DMF (1 mL) y dioxano (1 mL) . Se añadió yodometano (0.031 g, 0.22 mmol) y la reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se volvió a disolver el producto crudo en DMSO . El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 6 -met i 1 -N2 - ( 4 -(oxazol - 5- il)fenil) -iY4-fenil-5, 6,7,8-tet rahidropirido [4 , 3 - d] pirimidin- 2 , 4 -diamina (0.014 g, 23%) .
XH RMN (500 MHz , MeOD) d ppm 2.60 (s, 3 H) , 2.83 (d, 2 H) , 2.88 (d, 2 H) , 3.55 (s, 2 H) , 7.17 (t, 1 H) , 7.32 - 7.41 (m, 3 H) , 7.50 (d, 2 H) , 7.58 (d, 2 H) , 7.68 (d, 2 H ) , 8.19 (s, 1 H) .
MS (ESI+) / (ESI-) m/z 399/397 Ejemplo 5 iV4-bencil-W2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3, 4-d] pirimidin-2, 4-diamina Se añadió cloruro de hidrógeno (2 mL, 0.20 mmol, 2M ac) a una solución de 4- ( benc i 1 am ino ) -2-(4 - (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6-dihidropirido[3,4-d] pi r imidin - 7 ( 8H) - c arboxi 1 a t o de tert-butilo (0.1 g, 0.20 mmol, Ejemplo 5a) en MeOH (5 mL) y se calentó en un recipiente abierto hasta 76 °C durante 1 h. Se eliminó el disolvente residual a presión reducida, el producto crudo se volvió a disolver en DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N4 -benc i 1 - N2 - ( 4 - (oxazol-5-il) fenil) -5, 6 , 7 , 8 -tetrahidropirido [3 , 4 -d] pirimidin- 2 , 4 -diamina (38 mg , 47.5%) . MS (ESI + ) / (ESI - ) m/z 399/397 1K RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.33 (t, 2 H) , 2.97 (t, 2 H) , 3.55 (s, 2 H) , 4.65 (d, 2 H) , 7.17 -7.28 (m, 2 H) , 7.30 - 7.37 (m, 4 H) , 7.42 - 7.49 (m, 3 H) , 7.71 (d, 2 H) , 8.33 (s, 1 H) , 9.05 (s, 1 H) .
Ejemplo 5a 4- (Beneilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) -carboxilato de tert-butilo Se añadió bencilamina (0.030 g, 0.28 mmol) a 2- ( 4 - ( oxazol - 5 - i 1 ) fenil amino ) - 4 - ( t r i f luorome t i 1 sulfoni loxi ) -5, 6-dihidropirido [3 , 4 -d] pirimidin- 7 ( 8H) -carboxilato de tert-butilo (0.15 g, 0.28 mmol, Ejemplo 5b) en dioxano (10 inL) y DMF (0.5 mL) .
La reacción se agitó a t.a. durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el producto crudo se volvió a disolver en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado y H20. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar 4- (bencilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5, 6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8H) - carboxi lato de tert-butilo (0.120 g, 87%) . No se purificó adi c i ona lraente .
MS (ESI + ) / (ESI - ) m/z 499/497 Ejemplo 5b 2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4-(trifluorometilsulfoniloxi) -5, 6 -dihidropirido [3,4-d] irimidin-7 (8ff) -carboxilato de tert-butilo Se añadió 1 , 1 , 1 - 1ri f luoro-N- feni 1 -N- ( trif luorometilsulfonil ) metanosulfonamida (0.698 g, 1.95 mmol) a 4 -hidroxi -2 - (4 - (oxazol - 5 - il ) fenilamino) - 5 , 6 -dihidropirido [3 , 4 - d] pirimidin- 7 ( 8H) -carboxilato de tert-butilo (0.8 g, 1.95 mmol) y 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.292 mL, 1.95 mmol) en DCM (30 mL) . Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0.024 g, 0.20 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el producto crudo se disolvió en DCM y se lavó con H20. La fase orgánica se secó con MgS04 , se filtró y se concentró. La mezcla cruda se disolvió en etanol y precipitó al añadir unas gotas de agua para proporcionar 2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( trif luorometilsulfoniloxi ) - 5 , 6 -dihidropirido [3,4-d] irimidin-6 (8H) -carboxilato de tert-butilo (0.850 g, 80%) . No se purificó adicionalmente . MS (ESI+ ) / (ESI - ) m/z 542/540.
Ejemplo 5c 4-Hidroxi-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4 -d] irimidin-7 (8H) -carboxilato de tert-butilo Se añadió etóxido de sodio (0.476 g, 7.00 mmol) a 3-oxopiperidin-1 , 4-dicarboxilato de 1- tert-butilo y 4-etilo (1.899 g, 7.00 mmol, Ejemplo Id) y 1- (4- (oxazol-5-il) fenil) guanidina (1.415 g, 7.00 mmol, Ejemplo le) en etanol (10 mL) . El vial de reacción se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 15 minutos. Se diluyó la suspensión con etanol (5 mL) , se filtró el producto crudo precipitado y se lavó con etanol frío para proporcionar 4-hidroxi-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6-dihidropirido [3 , 4-d] pirimidin-7 (8Jí) -carboxilato de tert-butilo (1.200 g, 41.9%). No se purificó adicionalmente . MS (ESI+) / (ESI-) m/z 410/408 Ejemplo 5d 3 -Oxopiperidin-1, 4-dicarboxilato de 1- ert-butilo y 4-etilo Se añadió dicarbonato de di- tert-butilo (3.19 g, 14.60 mmol) a una solución de 3 -oxopiperidin-4 -carboxilato de etilo (2.5 g, 14.60 mmol) y trietilamina (2.030 mL, 14.60 mmol) en DCM (50 mL) enfriada en un baño de hielo. Se añadió un cristal de DMAP y se agitó la suspensión durante 15 minutos. Se vertió la solución sobre hielo y se neutralizó con HC1 (2 M, ac) . La fase orgánica se lavó con HCl (0.1 M) , H20, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar 3-oxopiperidin-1, 4 -dicarboxilato de 1- tert-butilo y 4-etilo (2.60 g, 65.6%). MS (ESI-) m/z 270 Ejemplo 6 W4-Bencil-N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] irimidin-2 , 4 -diamina Se añadió ácido clorhídrico (2 M ac, 2 mL) a una solución de 4- (bencilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (0.15 g, 0.30 mmol, Ejemplo 6a) en MeOH (4 mL) . La reacción se calentó en un recipiente de reacción abierto hasta 76 °C durante 1 h y el producto precipitó en la solución a medida que se enfrió. El producto crudo se filtró y se lavó con agua. La sal cruda se disolvió en agua y precipitó al añadir NaHC03 saturado. El producto se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N4-bencil-2V2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-2,4-diamina (0.090 g, 75%). MS (ESI+) / (ESI-) m/z 399/397 XH RMN (600 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.47 (t, 2 H) , 2.94 (t, 2 H) , 3.57 (S, 2 H) , 4.64 (d, 2 H) , 7.14 (t, 1 H) , 7.21 (t, 1 H) , 7.29 - 7.39 (m, 4 H) , 7.42 - 7.49 (m, 3 H) , 7.71 (d, 2 H) , 8.33 (s, 1 H) , 9.06 (s, 1 H) .
Ejemplo 6a 4- (Bencilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3- d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se añadió bencilamina (0.061 mL, 0.55 mmol) a 2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- (trifluorometilsulfoniloxi) -7,8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (0.3 g, 0.55 mmol, Ejemplo 3c) en dioxano (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 25 °C. Se eliminó el disolvente a presión reducida y la mezcla de reacción se volvió a disolver en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar 4- (bencilamino) -2- (4- (oxazol - 5 - il ) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo (0.238 g, 86%). MS (ESI+) / (ESI- ) m/z 499/497 Ejemplo 7 N2- (3-Metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -ÍV4-fenil-5 , 6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4-diamina Se añadió anilina (0.032 g, 0.34 mmol) a una solución de 2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (trifluorometilsulfoniloxi ) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (0.2 g, 0.34 mmol, Ejemplo 7a) en DMF (2 mL) . La solución se agitó a 70 °C durante 1 h. Se añadió HCl 2 M (2 mL) y la solución se calentó hasta 76 °C durante 1 h. Se concentró el disolvente a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina (0.060 g, 41.0%). MS (ESI+) / (ESI-) m/z 428/426 XH R N (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2.13 (s, 3 H) , 2.56 (t, 2 H) , 2.97 (t, 2 H) , 3.52 (s, 3 H) , 3.70 (s, 2 H) , 6.99 (s, 1 H) , 7.01 - 7.11 (m, 2 H) , 7.28 - 7.38 (m, 3 H) , 7.61 (d, 1 H) , 7.65 (d, 2 H) , 7.70 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) , 9.18 (s, 1 H) .
Ejemplo 7a 2- (3-Meto i-4- (4-metil-lff-imidazol-l-i 1 ) f eni 1 amino ) - 4 - (trifluorometilsulfoniloxi) -7,8-dihidropirido [4, 3-d]pirimidin-6 (5H) -carboxilato de ter -butilo Se agitaron 4 -hidroxi - 2 - ( 3 -metoxi - 4 - ( 4 -met il - 1H-imidazol-l-il) fenil amino) - 7 , 8-dihidro irido [4, 3 -d] pirimidin- 6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo (0.5 g, 1.10 mmol, Ejemplo 7b) , 1, 1, 1-trif luoro- N- fenil -N- ( t r i f luorome t i 1 sul foni 1 ) me t anosul fonamida (0.395 g, 1.10 mmol) , 1 , 8 - di azabic i c lo [ 5.4.0 ] undec - 7 - eno (0.165 mL, 1.10 mmol) y 4 - dimet i 1 aminopi ridina (0.013 g, 0.11 mmol) en DCM (20 mL) a t.a. durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice utilizando DCM/ MeOH (9/1) como eluyente. Las fracciones recogidas se combinaron y se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar 2- (3-metoxi -4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil amino) - 4- ( t r i f luorome t i lsulfoniloxi) -7, 8-dihidro irido [4, 3-d] irimidin- 6 ( 5H) - carboxilato de tert-butilo (0.400 g, 61.9%) . MS (ESI + ) m/z 585 Ejemplo 7b 4-Hidroxi-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5ff) -carboxilato de tert-butilo En un vial de microondas, se añadieron 4-oxopiperidin-l, 3-dicarboxilato de 1- tert-butilo y 3-metilo (0.577 g, 2.24 mmol, Ejemplo 7c), etóxido de sodio (0.153 g, 2.24 mmol) y 1- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (0.55 g, 2.24 mmol) en etanol (10 mL) para obtener una suspensión. La reacción se calentó en el horno de microondas durante 20 min a 100 °C. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en un volumen mínimo de EtOH y se añadieron unas gotas de agua para permitir que el producto precipitara. El producto precipitado se filtró y se secó para proporcionar 4-hidroxi-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-1-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (0.400 g, 39.4%). MS (ESI+) / (ESI-) m/z 453/450 Ejemplo 7c 1- (3-Metoxi-4- (4-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) guanidina Se calentaron hasta reflujo durante toda la noche el clorhidrato de 3-metoxi-4- (4-metil-líí-imidazol-l-il) anilina (3 g, 12.52 mmol), cianamida (0.684 g, 16.27 mmol) y ácido clorhídrico (1.564 mL, 18.77 mmol) en etanol (20 mL) . La mezcla de reacción se concentró a presión reducida antes de verter la mezcla resultante sobre una solución de carbonato de potasio (1.730 g, 12.52 mmol) en agua (60 mL) y dejarla en la nevera durante toda la noche. La sal de tipo carbonato formada se filtró y se secó en un horno al vacío durante toda la noche. El sólido se lavó con varias porciones de DCM, se secó y se utilizó como tal en el siguiente paso.
MS (ESI+ ) / (ESI-) m/z 246/244 Ejemplo 7d 3-Metoxi-4- (4-metilimidazol-l-il) fenilamina Se añadió Pd/C al 10% a una solución de 1- (2-metoxi-4-nitrofenil) -4-metil-lH-imidazol (616 mg, 2.6 mmol, Ejemplo 7e) en acetato de etilo (20 mL) . La mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante toda la noche a 35 psi y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo (2 x 15 mL) . El filtrado se concentró hasta obtener 10 mL y se diluyó con éter (50 mL) . Se añadió HC1 2 M en dioxano (2 mL) a la solución resultante a 0 °C con agitación y se continuó agitando durante otra hora a temperatura ambiente. El sólido separado se filtró, se lavó con éter (3 x 15 mL) y se secó al alto vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal de HC1 (603 mg, 95%) .
LH RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 2.42 (s, 3 H) , 3.93 (s, 3 H) , 6.91 (dd, 1 H) , 7.05 (d, 1 H) , 7.44 - 7.67 (m, 2 H) , 9.10 (d, 1 H) .
Fórmula Mol: C^H^NaO .1.8 HCl Análisis elemental: Experimental C 48.99, H 5.86, N 15.27; Calculado C 49.14, H 5.55, N 15.63 MS m/z [M + H] 204 Ejemplo 7e 1- (2-Metoxi-4-nitrofenil) -4-metil-lH-imidazol y l-(2-metoxi- 4 -nitrofenil) -5 -metil-lH-imidazol Una mezcla de 4-metil imidazol (500 mg, 6 mmol) , 2-fluoro-5-nitroanisol (1.02 g, 5.9 mmol) y carbonato de potasio (1.68 g, 12 mmol) en DMF (15 mL) se calentó durante toda la noche a 85 °C en un tubo sellado. La mezcla de reacción se enfrió, se transfirió a un matraz de fondo redondo utilizando acetato de etilo y se concentró al alto vacío hasta obtener un volumen de 5 mL. El residuo se suspendió en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido naranja. El sólido se disolvió en diclorometano (10 mL) y se diluyó con hexano hasta que la solución se volvió ligeramente turbia. Se dejó reposar la solución turbia a temperatura ambiente. Se filtró el sólido naranja separado y se lavó con hexano para proporcionar 1- (2-metoxi-4 -nitrofenil) -4-metil-lJí-imidazol y 1- (2-metoxi-4-nitrofenil) -5-metil-lH-imidazol (577 mg, 43%) . 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) d ppm 2.25 (s, 3 H) , 4.02 (s, 3 H) , 7.21 (s, 1 H) , 7.62 (d, 1 H) , 7.92 - 8.02 (m, 2 H) , 8.04 (s, 1 H) .
Ejemplo 8 2- (2- (3-Metoxi-4- (4-metil-lff-imidazol-l-il) fenilamino) -4 - ( fenllamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol Se añadió ácido acético (0.803 ]iL, 0.01 mmol) a una solución de N2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) - 4 -fenil-5 ,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4 -diamina (Ejemplo 7, 0.03 g, 0.07 mmol) y 2 -hidroxiacetaldehído (4.21 mg, 0.07 mmol) en MeOH (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se añadió cianoborohidruro de sodio (4.41 mg, 0.07 mmol). La reacción se agitó durante 15 min más y se evaporó el disolvente a presión reducida. El producto crudo se disolvió en MeOH/DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol - 1- il ) fenilamino) -4 - (fenilamino) -7,8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol (0.018 g, 53.5%). MS (ESI+) / (ESI-) m/z 472/470 XH MN (500 MHz , DMS0-ds) d ppm 2.13 (s, 3 H) , 2.64 (t, 2 H) , 2.68 (t, 2 H) , 2.76 (t, 2 H) , 3.45 (s, 2 H) , 3.51 (s, 3 H) , 3.64 (c, 2 H) , 4.51 (t, 1 H) , 6.99 (s, 1 H) , 7.03 - 7.10 (m, 2 H) , 7.29 - 7.38 (m, 3 H) , 7.59 - 7.66 (m, 3 H) , 7.68 (s a, 1 H) , 8.25 (s, 1 H) , 9.20 (s, 1 H) .
Ej em lo 9 (S) - (1- (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) indolin-2 -il) metanol añadió (S) -indolin-2 -ilmetanol (25.5 mg, 0.17 mmol) una solución de trifluorometanosulfonato de 6-metil-2- (4- (2-metil-lfí-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3 -d] irimidin-4 -ilo (80 mg, 0.17 mmol, Ejemplo 9a) en DMSO (1 mL) . La reacción se calentó hasta 80 °C durante 2 h. Se permitió que la solución se enfriara, se filtró y el producto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (S) - (1- (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-1-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] irimidin-4-il) indolin-2-il)metanol (22.00 mg, 27.6%) . MS (ESI+) / (ESI - ) m/z 468/466 XH RM (500 MHz , MeOD) d ppm 2.31 (s, 3 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.66 (s, 1 H) , 2.80 - 2.87 (m, 1 H) , 2.87 - 2.94 (m, 1 H) , 2.98 (t, 2 H) , 3.13 (dd, 1 H) , 3.23 - 3.28 (m, 1 H) , 3.42 (d, 1 H) , 3.65 (dd, 1 H) , 3.82 (dd, 1 H) , 4.73 - 4.80 (m, 1 H) , 6.65 (d, 1 H) , 6.85 (t, 1 H) , 6.93 (d, 1 H) , 7.07 (t, 1 H) , 7.12 (d, 1 H) , 7.21 (d, 1 H) , 7.24 - 7.29 (m, 2 H) , 7.78 - 7.89 (m, 2 H) .
Ejemplo 9a Trifluorometanosulfonato de 6-metil-2- (4- (2 -metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-ilo Se agitaron 6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) feni lamino) -5,6,7, 8 - tetrahidro irido [4 , 3 - d] pirimidin-4 -ol (0.4 g, 1.19 mmol, Ejemplo 9b), 1 , 1 , 1 - trif luoro-N- enil-N- (t ifluorometilsulfonil ) metanosulfonamida (0.425 g, 1.19 mmol), 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec- 7 -eno (0.179 mL, 1.19 mmol) y 4 -dimetilaminopiridina (0.015 g, 0.12 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se disolvió en el mínimo volumen de EtOH, el producto deseado precipitó al añadir unas gotas de agua. Se filtró el precipitado y se lavó cuidadosamente con etanol enfriado con hielo para proporcionar trif luorometanosulfonato de 6-metil-2 - (4 - (2-metil-lH-imidazol - 1- il ) feni lamino) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-il (0.500 g, 90%) . MS (ESI+) / (ESI - ) m/z 469/467 Ejemplo 9b 6-Metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4, 3-d] irimidin-4 -ol Se agitó durante 10 min una suspensión de 2 - (4 - ( 2 -metil - imidazol- 1- il ) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3- irimidin-4 -ol (1.4 g, 4.34 mmol, Ejemplo 9c), formaldehído (0.423 g, 5.21 mmol) y ácido acético (0.025 mL, 0.43 mmol) en MeOH (25 mL) . Se añadió cianoborohidruro de sodio (0.273 g, 4.34 mmol), la reacción se agitó durante 10 min más y a continuación se añadió agua (2 mL) . Se evaporó el disolvente, se añadió EtOAc (2 mL) y a continuación se añadió una solución de carbonato de potasio (sat. ac . , 1 mL) . Se agitó la solución y el precipitado formado se filtró para proporcionar 6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -ol (0.500 g, 34.2%) .
S (ESI+) / (ESI-) m/z 337/335 Ejemplo 9c 2- (4- (2-Metil-lff-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-ol Se añadió 4-hidroxi-2- (4- ( 2 -meti 1 - 1H- imidazol - 1 -il ) fenilamino) - 7 , 8 -dihidropirido [4,3-d]pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (2.3 g, 5.44 mmol, Ejemplo 9d) a una solución de cloruro de hidrógeno (10 mL, 5.44 mmol) en etanol (20 mL) . La solución se agitó a 75 °C durante 30 min, permitiendo que se evaporara el EtOH. Se basificó la solución con carbonato de potasio (s) y se añadió EtOAc (20 mL) . Tras agitar durante 10 min, el producto precipitado se filtró y se secó para proporcionar 2 ( 2 -met il - 1H- imidazol - 1 - il ) feni lamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 - d] pirimidin-4 -ol (1.300 g, 74.
MS (ESI+) / (ESI- ) m/z 323/321 Ejemplo 9d 4-Hidroxi-2- (4- (2 -metil-lff- imidazol- 1-il) fenilamino) 7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -carboxilato de butilo En un vial de microondas, se introdujeron l-(4- ( 2 -me t i 1 - 1H- imidazol - 1 - i 1 ) f eni 1 ) guanidina (1.4 g, 6.50 mmol, Ejemplo 9e) , 4 - oxopiperidin- 1 , 3 -dicarboxilato de 1 - t ert - but i lo y 3-metilo (1.673 g, 6.50 mmol) y etóxido de sodio (0.443 g, 6.50 mmol) y se añadió etanol (1 mL) . El vial se calentó en un horno de microondas a 100 °C durante 20 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se disolvió en EtOAc . La solución orgánica se lavó con NaHC03 saturado y H20. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se evaporó para proporcionar 4 - hidroxi -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) f eni lamino ) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (2.300 g, 84%) . MS ( ES I + ) / ( ES I - ) m/z 423/421 Ejemplo 9e 1- (4- (2 -Metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina Se añadió cianamida (0.728 g, 17.32 mmol) y ácido clorhídrico (1.422 mL, 17.32 mmol) a una solución de 4-(2-metil-lH-imidazol-l-il) anilina (2 g, 11.55 mmol) en etanol (25 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Se añadió 1 eq más de ácido clorhídrico (1.422 mL, 17.32 mmol) y se formó un precipitado. El producto precipitado se filtró y se lavó con DCM para proporcionar 1- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (1.600 g, 64.4%). MS (ESI+) / (ESI-) m/z 216/214 Ejemplo 10 N4- ( (2J¾) -biciclo[2.2.1]heptan-2-il) -6-metil-.N2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8 - tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 , -diamina Se añadió exo-2 -aminonorbornano (20.24 µL, 0.17 mmol) a una solución de trifluorometanosulfonato de 6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d] irimidin-4-ilo (80 mg, 0.17 mmol, Ejemplo 9a) en DCM (10 mL) . La reacción se agitó a 35 °C durante 2 h. Se evaporó el disolvente, la mezcla cruda se disolvió en MeOH/DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N4- ( (2i?) -biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -6-metil-.N2- (4- -metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] irimidin-2 , 4 -diamina (40.0 mg, 47.8%) .
MS (ESI+) / (ESI-) m/z 430/428 K RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.07 (d, 1 H) , 1.10 -1.19 (m, 1 H) , 1.26 - 1.34 (m, 1 H) , 1.45 (t, 1 H) , 1.50 -1.57 (m, 2 H) , 1.64 (d, 2 H) , 2.24 (s, 4 H) , 2.29 (d, 1 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.58 (s a, 4 H) , 3.11 - 3.21 (m, 2 H) , 3.85 (c, 1 H) , 6.02 (d, 1 H) , 6.86 (d, 1 H) , 7.19 - 7.24 (m, 3 H) , 7.95 (d, 2 H) , 9.19 (s, 1 H) .
Ejemplo 11 N4-Ciclohexil-N4, 6-dimetil-lV2 - (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2, 4-diamina Se añadió N-metilciclohexanamina (9.67 mg, 0.09 mmol) a una solución de trifluorometanosulfonato de 6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-ilo (40 mg, 0.09 mmol , Ejemplo 9a) en DMSO (1 mL) y la reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. Se permitió que el disolvente se enfriara, se filtró y el producto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar iV4 -ciclohexil-N4 , 6 -dimetil-iV2 - ( - (2 -metil -lJí-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidropi ido [4,3-d] pirimidin-2 , 4-diamina (22.00 mg, 59.7%). MS (ESI+ ) / (ESI- ) m/z 432/430 1H R N (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.06 - 1.17 (m, 1 H) , 1.35 (c, 2 H) , 1.51 - 1.66 (m, 3 H) , 1.70 - 1.84 (m, 4 H) , 2.24 (s, 3 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.59 - 2.65 (m, 2 H) , 2.69 (t, 2 H) , 2.85 (s, 3 H) , 3.30 (s, 2 H) , 3.76 - 3.84 (m, 1 H) , 6.86 (d, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) , 7.25 (d, 2 H) , 7.88 (d, 2 H) , 9.28 (s, 1 H) .
Ejemplo 12 4- (Benciloxi) -iV- (4- (oxazol-5-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3 -d] irimidin-2 -amina Se agitaron durante 10 min 4-hidroxi-2- (4- (oxazol-5- il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3 - d] pirimidin-6 (5Jí) -carboxilato de tert-butilo (0.2 g, 0.49 mmol , Ejemplo 3d) , fenilmetanol (0.063 mL, 0.61 mmol) y trifenilfosfina (0.160 g, 0.61 mmol) en THF (5 mL) . Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0.119 mL, 0.61 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante toda la noche. Se añadió HCl (2 ac, 2 mL) y la solución se calentó hasta 75 °C durante 1 h, permitiendo que se evaporara el THF. Se evaporó el resto del disolvente a presión reducida. El producto crudo se disolvió en MeOH/DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4- (benciloxi) -N- (4- (oxazol - 5 - il ) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-2-amina (0.089 g, 39.7%) .
H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.56 - 2.61 (m, 2 H) , 2.94 - 3.02 (m, 2 H) , 3.65 (s a, 2 H) , 5.47 (s, 2 H) , 7.33 (t, 1 H) , 7.41 (t, 2 H) , 7.47 (d, 2 H) , 7.52 (s, 1 H) , 7.60 (d, 2 H) , 7.82 (d, 2 H) , 8.37 (s, 1 H) , 9.61 (s a, 1 H) .
MS (ESI+) / (ESI-) m/z 400/398 Ejemplo 13 {R) - (1- (6-Metil-2- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3-d] irimidin-4-il) indolin-2-il)metanol Quiral En un reactor de microondas , se calentaron trifluorometanosulfonato de 6-metil-2- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenilaraino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-ilo (65 mg, 0.14 mmol, Ejemplo 9a) y (R) -indolin-2-ilmetanol (20.70 mg, 0.14 mmol) en DMSO (3 mL) hasta 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (J¾)-(l-(6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-il) indolin-2-il)metanol (31.0 mg, 47.8%) .
Detección de HPLC-MS: (ESI) (M+l) m/z 468.3; XK RM (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 2.35 (s, 3 H) , 2.35 (s, 3 H) , 2.63 - 2.73 (m, 1 H) , 2.82 - 2.93 (m, 2 H) , 2.97 -3.04 (m, 2 H) , 3.07 (d, 1 H) , 3.15 - 3.21 (m, 1 H) , 3.35 (dd, 1 H) , 3.65 (dd, 1 H) , 3.77 (dd, 1 H) , 4.68 (tt, 1 H) , 6.58 (d, 1 H) , 6.90 (t, 1 H) , 6.99 (d, 2 H) , 7.12 (t, 1 H) , 7.17 -7.23 (m, 4 H) , 7.70 (d, 2 H) .
Ejemplo 14 2- ( (2- (4- (Oxazol-5-il) fenilamino) -6-propil-5, 6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] irimidin-4-il) ( fenil) amino) etanol disolvió 2- ( (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) tetrahidropirido [4 , 3-d] irimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (25 mg, 0.06 mmol, Ejemplo 1) en metanol (1 mL) . Se añadieron ácido acético (0.013 mL, 0.23 mmol) y propionaldehído (4.25 µ??, 0.06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (3.67 mg, 0.06 mmol) y, después de 15 minutos, se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en unas gotas de dimetilformamida y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- ( (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -6-propil-5, 6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (6.3 mg, 22.95%).
Detección de HPLC-MS: (ESI) (M+l) m/z 471; ?? RMN (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.82 (t, 3 H) , 1.33 (s a, 2 H) , 2.04 (s, 1 H) , 2.19 (s a, 2 H) , 2.60 (s a, 2 H) , 2.65 (s a, 2 H) , 2.87 (s a, 2 H) , 3.75 (t, 2 H) , 4.18 (t, 2 H) , 7.17 (d, 2 H) , 7.22 (t, 1 H) , 7.27 (s, 1 H) , 7.37 (t, 2 H) , 7.63 (m, 2 H) , 7.69 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) .
Ejemplo 15 1- (4- ( (2-Hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5ff) -il)propan-1-ona Se disolvió 2- ( (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d]pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (85 mg, 0.20 mmol, Ejemplo 1) en DMF (0.5 mL) y diclorometano (4 mL) . Se añadió trietilamina (0.028 mL, 0.20 mmol) y a continuación cloruro de propionilo (0.021 mL, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en dimetilformamida y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 1-(4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H) -il)propan-l-ona (8.0 mg, 8.32%).
MS m/z (ES+) , (M+H)+ = 485 Mezcla de rotámeros: K RMN (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 0.98 (t) , 1.10 (t) , 1.94 (t) , 2.12 (s) , 2.31 (c) , 2.73 - 2.86 (m) , 3.53 (s) , 3.59 (t) , 3.68 (s) , 3.71 (t) , 3.77 (dt) , 4.20 (dt) , 7.20 - 7.26 (m) , 7.28 (s) , 7.36 - 7.47 (m) , 7.60 - 7.66 (m) , 7.68 - 7.73 (m) , 7.90 (s) .
N.° total de protones en el espectro: 28 Proporción de mayoritario:minoritario: 1.2:1.5 Ejemplo 16 Ciclopropil (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7,8-dihióiopirido[4,3-cflpirimidin-6 (5H) -il)metanona Se disolvió 2 - ( ( 2 - ( 4 - ( oxazol - 5 - i 1 ) f eni lamino ) -5, 6, 7 , 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-il) ( fenil ) amino) etanol (50 mg, 0.12 mmol , Ejemplo 1) en DMF (3 mL) . Se añadió cloruro de c i c lopropanocarboni lo (10.59 x , 0.12 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió un equivalente extra de cloruro de c iclopropanocarboni lo y la reacción se agitó durante 2 h. Se evaporó el disolvente, el crudo se disolvió en unas gotas de dimet ilformamida y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ciclopropil ( 4 - ( (2 -hidroxiet i 1) (fenil) amino) -2- (4- ( oxazol - 5-il) fenil amino) - 7 , 8 - dihidropi rido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -il) metanona (1.8 mg , 2.96%) .
Mezcla de rotámeros: Detección de HPLC-MS: (ESI) (M+l) m/z 497 ; Mezcla de rotámeros : XH RMN (500 MHz, c 1 oroformo - d) d ppm 0.62 (d, 1 H) , 0.74 (d, 1 H) , 0.87 (s a, 1 H), 0.92 (s a, 1 H) , 2.12 (s, 2 H) , 2.78 (s a, 1 H) , 2.89 (t, 1 H) , 3.65 - 3.85 (m, 5 H) , 4.15 - 4.26 (m, 2 H) , 7.18 - 7.26 (m, 2 H) , 7.28 (s, 1 H) , 7.35 - 7.45 (m, 2 H) , 7.60 - 7.67 (m, 2 H) , 7.67 - 7.73 (m, 2 H) , 7.90 (s, 1 H) .
N.° total de protones en el espectro: 26 Proporción de mayori tario : minoritario : 1.3:1 Ejemplo 17 2- (Dimetilamino) -1- (4- ( (2 -hidroxietil) (fenil) amino) -2-(4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona Se disolvió 2- ( ( 2 - (4 - (oxazol-5 -il) fenilamino) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] irimidin-4 -il) (fenil) amino) etanol (100 mg, 0.23 mmol , Ejemplo 1) en metanol (0.5 mL) y diclorometano (5 mL) . Se añadió trietilamina (0.033 mL, 0.23 mmol) y a continuación clorhidrato de cloruro de dimetilaminoacetilo (43.4 mg, 0.23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en dimetilformamida, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- (dimetilamino) -1- (4- ( (2 -hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -il)etanona (27.3 mg, 20.39%).
Detección de HPLC-MS: (ESI) (M+l) m/z 514.3; XH R (500 Hz, cloroformo- d) d ppm 2.09 (s a, 2 H) , 2.25 (s, 6 H) , 2.77 (t, 1 H) , 2.84 (t, 1 H) , 2.91 (s, 1 H) , 3.12 (s, 1 H) , 3.59 - 3.72 (m, 4 H) , 3.75 (t, 1 H) , 3.80 (t, 1 H) , 4.19 (ddd, 2 H) , 7.17 - 7.26 (m, 3 H) , 7.39 (ddd, 2 H) , 7.61 (d, 2 H) , 7.71 (dd, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) .
Ejemplo 18 1- (4- ( (2-Hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -il) -2-metoxietanona Se disolvió 2- ( (2 - (4 - (oxazol- 5- il) fenilamino) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) ( fenil ) amino) etanol (40 mg, 0.09 mmol, Ejemplo 1) en metanol (0.5 mL) y diclorometano (3 mL) . Se añadió trietilamina (0.013 mL, 0.09 mmol) y a continuación cloruro de metoxiacetilo (8.55 iL, 0.09 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en unas gotas de dimetilformamida y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 1- (4- ( (2 -hidroxietil ) (fenil) amino) -2- (4- ( oxazol -5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 6 (5H) -il) -2-metoxietanona (8.4 mg, 16.96%) . Detección de HPLC-MS : (ESI) (M+l) m/z 501; Mezcla de rotámeros : 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2.77 - 2.89 (m) , 3.27 (s, H) , 3.37 (s), 3.57 (s) , 3.62 (t) , 3.66 (s) , 3.70 -3.82 (m) , 4.06 (s) , 4.16 - 4.24 (m) , 7.17 - 7.32 (m, solapado parcialmente con la señal del disolvente), 7.41 (m) , 7.63 (d, H) , 7.67 - 7.73 (m) , 7.81 (m) , 7.90 (s) .
Número total de protones en el espectro: 27 Proporción de rotámero 1 : rotámero 2 : 1:1 Ejemplo 19 2-Hidroxi-l- (4- ( (2 -hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5ff) -il) etanona Se disolvió 2- ( (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (100 mg, 0.23 mmol , Ejemplo 1) en DMF (5 mL) . Se añadió N-etildiisopropilamina (0.081 mL, 0.47 mmol) y a continuación hexafluorofosfato de O- ( lff-benzotriazol-1-il) -N,N, N' , N' -tetrametiluronio (115 mg, 0.30 mmol) y ácido glicólico (0.025 mL, 0.23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y el crudo se disolvió en DMF y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron conjuntamente y se liofilizaron durante el fin de semana para proporcionar 2-hidroxi-l- (4- ( ( 2 -hidroxietil ) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il)etanona (21.0 mg, 18.49%).
MS m/z (ES-) 485.2 (M-H) - ¾ R N (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.12 (s, 2 H) , 2.82 (ddd, 2 H) , 3.33 (s, 1 H) , 3.43 (t, 1 H) , 3.71 (d, 2 H) , 3.73 - 3.82 (m, 3 H) , 4.15 (s, 1 H) , 4.19 (dt, 2 H) , 7.23 (t, 2 H) , 7.28 (s, 1 H) , 7.37 - 7.48 (m, 2 H) , 7.63 (m, 2 H) , 7.71 (m, 2 H) , 7.90 (s, 2 H) .
Ejemplo 20 (S) -2-Hidroxi-l- (4- ( (2 -hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [ , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) ropan-l-ona Quiral Se disolvió 2- ( (2 - (4 - (oxazol-5 - il) fenilamino) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 - il ) (fenil ) amino) etanol (100 mg, 0.23 mmol, Ejemplo 1) en DMF (5 mL) . Se añadió N-etildiisopropilamina (0.081 mL, 0.47 mmol) y a continuación hexafluorofosfato de O- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (115 mg, 0.30 mmol) y ácido L-láctico (21.02 mg, 0.23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, el crudo se disolvió en MeOH y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (S) -2-hidroxi-l- (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2-(4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il)propan-l-ona (30.0 mg, 26%).
MS (ESI) (M+l) m/z 501.3 XH RM (500 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.99 (d, 2 H) , 1.30 (d, 1 H) , 2.12 (s, 1 H) , 2.76 - 2.89 (m, 2 H) , 3.37 (d, 1 H) , 3.47 - 3.60 (m, 2 H) , 3.70 (d, 1 H) , 3.76 (ddd, 2 H) , 3.93 -4.02 (m, 1 H) , 4.12 - 4.27 (m, 2 H) , 7.20 (d, 1 H) , 7.24 (d, 1 H) , 7.28 (s, 1 H) , 7.31 (t, 1 H) , 7.39 (t, 1 H) , 7.45 (t, 1 H) , 7.63 (d, 2 H) , 7.71 (dd, 2 H) , 7.79 (d, 1 H) , 7.90 (s, 1 H) .
Ejemplo 21 2- ( (6- (Metilsulfonil) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 , 3 -d] irimidin-4 -il) ( fenil) amino) etanol Se disolvió 2- ( (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d]pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (40 mg, 0.09 mmol , Ejemplo 1) en metanol (0.5 mL) y diclorometano (3 mL) . Se añadieron trietilamina (0.013 mL, 0.09 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (7.23 µL, 0.09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, el crudo se disolvió en unas gotas de dimetilformamida y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- ( (6- (metilsulfonil) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (5.2 mg, 10.15%) .
MS (ESI) (M+l) m/z 507 XH RMN (500 MHz, cloroformo-d) d ppm 2.12 (s, 2 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.91 (t, 2 H) , 3.31 (s, 2 H) , 3.42 (t, 2 H) , 3.77 (t, 2 H) , 4.20 (t, 2 H) , 7.22 (d, 2 H) , 7.27 - 7.31 (m, 2 H) , 7.42 (t, 2 H) , 7.64 (ra, 2 H) , 7.71 (m, 2 H) , 7.90 (s, 1 H) .
Ejemplo 22 2- ( (6- (Etilsulfonil) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) ( fenil) amino) etanol Se disolvió 2- ( (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5, 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4,3-d]pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (100 mg, 0.23 mmol, Ejemplo 1) en MeOH (0.5 raL) y diclorometano (5 mL) . Se añadió trietilamina (0.033 mL, 0.23 mmol) y a continuación cloruro de etanosulfonilo (0.022 mL, 0.23 mraol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de evaporar el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en dimetilformamida y acetonitrilo y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2-((6-(etilsulfonil) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (22.0 mg, 18.11%). MS (ESI) (M+l) m/z 521 XH R N (500 MHz , cloroformo-d) d ppm 1.19 (t, 3 H) , 2.75 (c, 2 H) , 2.87 (t, 2 H) , 3.37 (s, 2 H) , 3.47 (t, 2 H) , 3.76 (t, 2 H) , 4.19 (t, 2 H) , 7.21 (d, 2 H) , 7.28 (s, 2 H) , 7.40 (t, 2 H) , 7.63 (m, 2 H) , 7.71 (m, 2 H) , 7.90 (s, 1 H) , 8.12 (s a, 1 H) .
Ejemplo 23 4- ( (2-Hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5ff) -carboxilato de metilo Se disolvió 2 - ( (2 - (4 - (oxazol-5 - il) fenilamino) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 - il ) ( fenil ) amino) etanol (80 mg, 0.19 mmol , Ejemplo 1) en DMF (5 mL) . Se añadió cloroformiato de metilo (0.014 mL, 0.19 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. Se evaporó el disolvente, el crudo se disolvió en unas gotas de dimetilformamida y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC . Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron conjuntamente y se liofilizaron durante toda la noche para proporcionar 4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de metilo (28.0 mg, 30.8%) .
MS (ESI) (M+l) m/z 487 ?? RMN (500 MHz , cloroformo-d) d ppm 2.12 (s, 1 H) , 2.82 (t, 2 H) , 3.53 (s a, 2 H) , 3.59 (s a, 3 H) , 3.65 (s a, 2 H) , 3.74 - 3.81 (m, 2 H) , 4.20 (t, 2 H) , 7.17 - 7.26 (m, 2 H) , 7.30 (s, 2 H) , 7.42 (t, 2 H) , 7.67 (m, 4 H) , 7.90 (s, 1 H) .
Ejemplo 24 4- ( (2-Hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de etilo Se disolvió 2- ( (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 - il ) (fenil) amino) etanol (100 mg, 0.23 mmol , Ejemplo 1) en MeOH (0.5 mL) y diclorometano (5 mL) . Se añadió trietilamina (0.033 mL, 0.23 mmol) y a continuación cloroformiato de etilo (0.022 mL, 0.23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en dimetilformamida y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4 - ( ( 2 -hidroxietil ) ( fenil ) amino) -2 - (4 - (oxazol- 5 -il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de etilo (28.0 mg, 24%).
MS (ESI) (M+l) m/z 501 XH RMN (500 MHz , cloroformo- d) d ppm 1.20 (s a, 3 H) , 2.13 (s, 1 H) , 2.77 (t, 2 H) , 3.46 - 3.65 (m, 4 H) , 3.75 (s a, 2 H) , 4.05 (d, 2 H) , 4.18 (s a, 2 H) , 7.20 (d, 3 H) , 7.39 (s a, 2 H) , 7.62 (m, 2 H) , 7.71 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) .
Ejemplo 25 4- ( (2-Hidroxietil) (fenil) amino) -N,lV-dimetil-2 - (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxamida Se disolvió 2 - ( (2 - (4 - (oxazol-5- il) fenilamino) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 - il ) ( fenil ) amino) etanol (50 mg, 0.12 mmol, Ejemplo 1) en diclorometano (5 mL) y metanol (1 mL) . Se añadió trietilamina (0.016 mL, 0.12 mmol) y a continuación cloruro de dimetilcarbamilo (10.72 pL, 0.12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, el crudo se disolvió en unas gotas de dimetilformamida y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC para proporcionar 4- ( (2-hidroxietil) ( fenil ) amino) -N,N-dimetil-2-(4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxamida (19.0 mg, 33%) .
Detección de HPLC-MS: (ESI) (M+l) m/z 500; ¾ RMN (500 MHz, cloroformo- d) d ppm 2.12 (s, 2 H) , 2.69 (s, 6 H) , 2.85 (t, 2 H) , 3.33 (s, 2 H) , 3.38 (t, 2 H) , 3.77 (t, 2 H) , 4.21 (t, 2 H) , 7.22 (d, 2 H) , 7.29 (s, 1 H) , 7.40 (t, 2 H) , 7.63 (m, 2 H) , 7.70 (m, 2 H) , 7.90 (s, 1 H) .
Ejemplo 26 1- (4- (Ciclohexilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5H) -il) e anona Se dispensó trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4- (oxazol-5 -il ) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4 - ilo (35 mg, 0.07 mmol) en DIVISO (1 mL) en una placa adecuada para realizar una quimioteca. Se añadió ciclohexanamina (6.94 mg, 0.07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80 °C antes de filtrarla y purificarla mediante HPLC preparativa para proporcionar l-(4-(ciclohexilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7,8-dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanona (11.2 mg, 36%) .
MS m/z (ES-), (M-H) - = 431.2 Mezcla de rotámeros : XH RMN (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.18 - 1.35 (m) , 1.40 -1.53 (m) , 1.70 - 1.91 (m) , 2.09 - 2.18 (m) , 2.20 - 2.27 (m) , 2.68 - 2.82 (m) , 3.69 - 3.78 (m) , 3.84 - 3.92 (m) , 3.98 -4.12 (m) , 4.15 - 4.25 (m) , 4.34 (s), 7.27 - 7.29 (m) , 7.56 -7.62 (m) , 7.70 - 7.72 (m) , 7.89 (s) .
N.° total de protones en el espectro: 27 Proporción de mayoritario ¡minoritario : 0.7:0.4 Ejemplo 26a Trifluorometanosulfonato de 6 -acetil-2 - (4 - (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -ilo Se disolvió 1- (4-hidroxi-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin-6 (5fí) -il)etanona (2.9 g, 8.25 mmol) en diclorometano (50 mL) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1.232 mL, 8.25 mmol). Se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida (3.24 g, 9.08 mmol) y a continuación 4 -dimetilaminopiridina (1.01 mg, 8.25 µp???) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se disolvió el crudo en etanol . Se añadió agua hasta que precipitó el producto. Se filtró el sólido obtenido y se secó en un horno al vacío durante toda la noche a 40 °C para proporcionar trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4- (oxazol-5-il) feni lamino) -5,6,7, 8 - tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-ilo (0.720 g, 18%) . S (ESI) ( +l) m/z 484.2 Ejemplo 26b 1- (4-Hidroxi-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7,8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona En un reactor de microondas, se calentaron 1- (4 - (oxazol-5-il) fenil) guanidina (2.7 g, 13.35 mmol), l-acetil-4-oxopiperidin-3 -carboxilato de metilo (2.66 g, 13.35 mmol) y etóxido de sodio (0.946 g, 13.35 mmol) en etanol (15 mL) a 100 °C durante 15 minutos. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se añadió agua. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno al vacío para proporcionar 1- (4 -hidroxi-2 - (4-(oxazol -5 -il) fenilamino) -7 , 8-dihidro irido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (2.90 g, 61.8%).
MS (ESI) (M+l) m/z 352.2 1H RMN (500 MHz, MeOD) d ppm 1.90 (s, 7 H) , 2.20 (d, 3 H) , 2.63 (t, 1 H) , 2.72 (t, 1 H) , 3.74 - 3.85 (m, 3 H) , 4.41 (d, 2 H) , 7.34 - 7.43 (m, 3 H) , 7.56 (s, 1 H) , 7.64 (dd, 2 H) , 7.75 - 7.85 (ra, 4 H) , 8.20 (d, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) .
Ejemplo 26c l-Acetil-4-oxopiperidin-3-carboxilato de metilo Se disolvió clorhidrato de 4-oxo-3-piperidinocarboxilato de metilo (10 g, 51.65 mmol) en diclorometano (130 mL) . Se añadió trietilamina (7.20 mL, 51.65 mmol) y a continuación anhídrido acético (4.87 mL, 51.65 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar 1 - acet il -4 - oxopiperidin- 3 -carboxilato de metilo (6.10 g, 59.3%), el cual se utilizó como tal en el paso siguiente. MS (ESI) (M+l) m/z 200.1 Ejemplo 27 (S) -1- (2- (4- (Oxazol-5-il) fenilamino) -4-( ( tetrahidrofuran-2 -il)metilamino) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5fí) -il) etanona Se dispensó trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4-(oxazol- 5-il ) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-ilo (35 mg, 0.07 mmol, Ejemplo 26a) en DIVISO (1 mL) en una placa adecuada para realizar una quimioteca. Se añadió (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metanamina (7.08 mg, 0.07 mmol) a la placa y se agitó durante toda la noche a 80 °C, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (S) -1- (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( ( tetrahidrofuran-2 -il ) metilamino) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanona (12.7 mg, 40.4%).
MS m/z (ES-) 433 (M-H) - XH RM (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.65 (ddd, 1 H) , 1.76 -2.00 (m, 4 H) , 2.11 (s, 3 H) , 2.64 - 2.67 (m, 1 H) , 3.39 -3.56 (m, 3 H) , 3.58 - 3.74 (m, 3 H) , 3.76 - 3.85 (m, 1 H) , 4.08 - 4.17 (m, 1 H) , 4.21 - 4.33 (m, 2 H) , 6.93 - 7.02 (m, 1 H) , 7.50 (s, 1 H) , 7.56 (dd, 2 H) , 7.88 (d, 2 H) , 8.35 (s, 1 H) , 9.19 - 9.28 (m, 1 H) .
Ejemplo 28 1- (4- ( (2-Hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5ff) -il) etanona Se disolvió 2- ( ( 2 - (4 - (oxazol-5-il ) fenilamino) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidropirido [4, 3-d] piriinidin-4-il) ( fenil ) amino) etanol (30 mg, 0.07 mmol , Ejemplo 26a) en diclorometano (1 mL) y THF (1 mL) . Se añadió anhídrido acético (6.61 pL, 0.07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida, el crudo se disolvió en dimetilformamida y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 1- (4 - ( (2 -hidroxietil ) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 6 (5H) -il)etanona (5.9 mg, 17.91%) .
MS (ESI) ( +l) m/z 471 H RMN (500 MHz , cloroformo- d) d ppm 1.75 (s, 1 H) , 2.06 (s, 2 H) , 2.12 (s, 1 H) , 2.80 (t, 1 H) , 2.88 (t, 1 H) , 3.52 (s, 1 H) , 3.59 (t, 1 H) , 3.63 (s a, 1 H) , 3.70 (t, 1 H) , 3.79 (ddd, 2 H) , 4.21 (ddd, 2 H) , 7.27 - 7.35 (m, 4 H) , 7.39 - 7.49 (m, 2 H) , 7.62 - 7.72 (m, 4 H) , 7.91 (s, 1 H) .
Ejemplo 29 1- (4- (3- (Hidroximetil) fenilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5ff) -il)etanona Se dispensó trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-ilo (35 mg, 0.07 mmol, Ejemplo 26a) en DMSO (1 mL) en una placa adecuada para realizar una quimioteca. Se añadió ( 3 -aminofenil) metanol (8.62 mg, 0.07 mmol) al embudo y se agitó la placa durante toda la noche a 80 °C antes de filtrar y purificar mediante HPLC preparativa para proporcionar 1- (4- (3- (hidroximetil) fenilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il)etanona (7.2 mg, 22%).
MS (ESI ) (M+l) m/z 457 Mezcla de rotámeros : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.10-2.20 (m) , 2.57 -2.65 (m) , 3.70-3.80 (c) , 4.48 - 4.54 (m) , 5.18 - 5.26 (m) , 7.05 - 7.13 (m) , 7.29 - 7.38 (m) , 7.45 - 7.60 (m) , 7.50 -7.81 (m) , 8.14 (s, 1 H) , 8.41 - 8.61 (m) , 9.10 - 9.18 (m) .
N.° total de protones en el espectro: 24 Proporción de mayoritario : minoritario = 1:0.7 Ejemplo 30 (S)-l-(4-(2- (Hidroximetil) indolin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona Se dispensó trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-ilo (35 mg, 0.07 mmol, Ejemplo 26a) en DMSO (1 mL) en una placa adecuada para realizar una quimioteca . Se añadió (S) -indolin-2-ilmetanol (10.44 mg, 0.07 mmol) y se agitó durante toda la noche a 80 °C antes de filtrar y purificar mediante HPLC preparativa para proporcionar (11.5 mg, 24%) .
MS (ESI) (M+l) m/z 483 Mezcla de rotámeros : ¾ RMN (500 MHz , CDCl3) d ppm 1.95 (s) , 2.14 (s), 2.81 -3.07 (m) , 3.30 - 3.46 (m) , 3.62 - 4.00 (m) , 4.02 - 4.42 (m) , 4.67 - 4.81 (m) , 6.49 - 6.61 (m) , 6.86 - 7.00 (m) , 7.07 -7.17 (m) , 7.20 - 7.24 (m) , 7.27 - 7.30 (m) , 7.58 - 7.69 (m) , 7.89 (s) .
N.° total de protones en el espectro: 26 Proporción de mayoritario ¡minoritario : 1:0.6 Ejemplo 31 3- ( (6-Acetil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) (ciclopropil) amino) propanonitrilo Se dispensó trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-ilo (35 mg, 0.07 mmol, Ejemplo 26a) en DMSO (1 mL) en una placa adecuada para realizar una quimioteca. Se añadió 3 - (ciclopropilamino) ropanonitrilo (7.71 mg, 0.07 mmol) y se agitó durante toda la noche a 80 °C antes de filtrar y purificar mediante HPLC preparativa para proporcionar 3- ( (6-acetil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) - 5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) (ciclopropil) amino) ropanonitrilo (15.5 mg, 48%). MS (ESI) (M+l) m/z 444 Mezcla de rotámeros : XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.63 (d, 2 H) , 0.89 H) , 2.07 (d, 3 H) , 2.70 (t, 1 H) , 2.82 (t, 1 H) , 2.86 (m, 2 H) , 3.02 - 3.16 (m, 1 H) , 3.73 (c, 2 H) , 3.77 (m, 2 H) , 4.66 (d, 2 H) , 7.49 (s, 1 H) , 7.59 (d, 2 H) , (dd, 2 H) , 8.36 (s, 1 H) , 9.43 (d, 1 H) .
N.° total de protones en el espectro: 25 Proporción de mayoritario : minoritario : 0.5:0.6 Ejemplo 32 1- (4- (Bencil (2 -hidroxietil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -il) etanona Se dispensó trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-4-ilo (35 mg, 0.07 mmol, Ejemplo 26a) en DMSO (1 mL) en una placa adecuada para realizar una quimioteca. Se añadió 1- (3-aminofenil) etanona (0.07 mmol) y se agitó durante toda la noche a 80 °C antes de filtrar y purificar mediante HPLC preparativa para proporcionar 1- (4- (bencil (2-hidroxietil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5Jí) -il) etanona (16.5 mg, 49%) .
MS (ESI) (M+l) m/z 485 ?? RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.80 (s, 1 H) , 2.06 (s, 2 H) , 2.64 - 2.70 (m, 1 H) , 2.80 (t, 1 H) , 3.46 (t, 1 H) , 3.53 (t, 1 H) , 3.61 - 3.77 (m, 4 H) , 4.53 (d, 2 H) , 4.73 - 4.83 (m, 2 H) , 7.20 - 7.28 (m, 1 H) , 7.28 - 7.39 (m, 4 H) , 7.44 -7.57 (m, 3 H) , 7.72 (t, 2 H) , 8.35 (d, 1 H) , 9.36 (d, 1 H) .
Ejemplo 33 1- (3- (6-Acetil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-ilamino) fenil) etanona Se dispensó trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-ilo (35 mg, 0.07 mmol , Ejemplo 26a) en DMSO (1 mL) en una placa adecuada para realizar una quimioteca. Se añadió 1- (3 -aminofenil) etanona (9.5 mg, 0.07 mmol) y se agitó durante toda la noche a 80 °C antes de filtrar y purificar mediante HPLC preparativa para proporcionar 1- (3- (6-acetil-2- (4 - (oxazol-5- il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3-d] irimídin-4 - ilamino) fenil ) etanona (17.5 mg, 49%).
MS (ESI) (M+l) m/z 469 Mezcla de rotámeros : K RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.12 - 2.20 (m) , 2.54 (s) , 2.56 (s) , 2.60 - 2.66 (m) , 2.77 (t) , 3.75 (m) , 4.53 (d) , 7.41 - 7.49 (m) , 7.50 - 7.58 (m) , 7.71 (m) , 7.75 (m) , 8.02 (m) , 8.13 (s) , 8.36 (s) , 9.36 - 9.45 (m) .
N.° total de protones en el espectro: 24 Proporción de mayoritario : minoritario : 1:0.4 Ejemplo 34 1- (4- ( (2-Hidroxi-2-feniletil) (metil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 [5H) -il) etanona Se dispensó trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -5, 6, 7, 8 -tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-ilo (35 mg, 0.07 mmol, Ejemplo 26a) en DMSO (1 mL) en una placa adecuada para realizar una quimioteca. Se añadió 2- (metilamino) -1-feniletanol (10.58 mg, 0.07 mmol) y se agitó durante toda la noche a 80 °C antes de filtrar y purificar mediante HPLC preparativa para proporcionar 1- (4-( (2-hidroxi-2-feniletil) (metil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5Jí) -il)etanona (21.9 mg, 63%).
MS (ESI) (M+l) m/z 485 XH RMN (500 MHz, D SO-d6) d ppm 2.01 - 2.11 (m, 3 H) , 2.59 - 2.66 (m, 1 H) , 2.77 (t, 1 H) , 3.12 (s, 3 H) , 3.55 -3.79 (m, 4 H) , 4.46 - 4.53 (m, 1 H) , 4.53 - 4.61 (m, 1 H) , 4.84 - 4.96 (m, 1 H) , 5.51 (d, 1 H) , 7.21 - 7.29 (m, 1 H) , 7.29 - 7.35 (m, 2 H) , 7.36 - 7.43 (m, 2 H) , 7.47 - 7.52 (m, 1 H) , 7.55 (t, 2 H) , 7.79 - 7.86 (m, 2 H) , 8.36 (s, 1 H) , 9.29 (s, 1 H) .
Ejemplo 35 1- (4- (1- (Hidroximetil) ciclopentilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -il) etanona Se dispensó trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-ilo (35 mg, 0.07 mmol, Ejemplo 26a) en DMSO (1 mL) en una placa adecuada para realizar una quimioteca. Se añadió ( 1-aminociclopentil) metanol (8.06 mg, 0.07 mmol) y se agitó durante toda la noche a 80 °C antes de filtrar y purificar mediante HPLC preparativa para proporcionar l-(4- (1- (hidroximetil) ciclopentilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (8.5 mg, 26%).
MS (ESI) (M+l) m/z 449.3 XH RMN (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 1.35 (s, 1 H) , 1.49 (d, 2 H) , 1.56 - 1.70 (m, 6 H) , 1.91 - 2.00 (m, 3 H) , 2.07 - 2.15 (m, 5 H) , 2.61 (t, 1 H) , 3.54 (d, 2 H) , 3.68 (c, 3 H) , 4.44 (d, 2 H) , 6.12 (d, 1 H) , 7.57 - 7.61 (m, 2 H) , 7.63 (d, 2 H) , 7.66 (d, 1 H) , 7.82 - 7.86 (m, 1 H) , 8.34 - 8.38 (m, 1 H) , 8.38 - 8.42 (m, 1 H) .
Ejemplo 36 1- (4- (Metil (piridin-3 -ilmetil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -il) etanona Se dispensó trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4-(oxazol - 5-il ) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-4-ilo (35 mg, 0.07 mmol, Ejemplo 26a) en DMSO (1 mL) en una placa adecuada para realizar una quimioteca. Se añadió N-metil-l- (piridin-3-il) metanamina (8.55 mg, 0.07 mmol) y se agitó durante toda la noche a 80 °C antes de filtrar y purificar mediante HPLC preparativa para proporcionar 1- (4- (metil (piridin-3-ilmetil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (SH) -il) etanona (17 mg, 52%) .
MS (ESI) (M+l) m/z 456.3 Mezcla de rotámeros : XH RM (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.93 (s) , 2.07 (s), 2.67 (t), 2.81 (t) , 3.03 (s), 3.09 (s) , 3.67 - 3.79 (m) , 4.52 (s) , 4.59 (s) , 4.68 - 4.76 (m) , 7.35 - 7.43 (m) , 7.44 - 7.53 (m) , 7.65 - 7.80 (m) , 8.35 (s), 8.45 - 8.51 (m) , 8.51 - 8.62 (m) , 9.35 - 9.46 (m) .
N.° total de protones en el espectro: 25 Proporción de mayoritario : minoritario : 1.4:0.7 Ejemplo 37 (R) -1- (4- (2- (Hidroximetil) indolin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin- 6 (5H) -11) etanona Se dispensó trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-ilo (35 mg, 0.07 mmol, Ejemplo 26a) en DMSO (1 mL) en una placa adecuada para realizar una quimioteca. Se añadió (R) - indolin-2 - ilmetanol (10.44 mg, 0.07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80 °C antes de filtrarla y purificarla mediante HPLC preparativa para proporcionar (R) -1- (4- (2- (hidroximetil) indolin-l-il) -2- (4 - (oxazol-5 - il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (12.7 mg, 36%) .
MS (ESI) (M+l) m/z 483.3 ? RMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.35 (s, 1 H) , 1.96 (s, 1 H) , 2.05 - 2.12 (m, 2 H) , 2.89 - 2.96 (m, 1 H) , 3.08 - 3.27 (m, 3 H) , 3.44 - 3.57 (m, 1 H) , 3.57 - 3.70 (m, 1 H) , 3.74 (ddd, 1 H) , 4.17 (d, 1 H) , 4.35 (d, 1 H) , 4.50 (d, 1 H) , 4.72 (s a, 1 H) , 4.83 - 4.89 (m, 1 H) , 6.60 - 6.68 (m, 1 H) , 6.79 - 6.86 (m, 1 H) , 7.04 (t, 1 H) , 7.19 - 7.26 (m, 1 H) , 7.49 -7.53 (m, 1 H) , 7.57 - 7.63 (m, 2 H) , 7.81 - 7.89 (m, 2 H) , 8.34 - 8.39 (m, 1 H) .
Ejemplo 38 2- ( (6-Metil-2- (4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenilamino) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -il) ( fenil) amino) etanol Se disolvió 2- ( (2- (4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -il) ( fenil ) amino) etanol (40 mg, 0.09 mmol) en metanol (2 mL) . Se añadió ácido acético (1.037 µ?, 0.02 mmol) y a continuación formaldehído (0.014 mL, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de añadir cianoborohidruro de sodio (11.39 mg, 0.18 mmol) . Pasados 20 minutos, se evaporó el disolvente a presión reducida, el crudo se disolvió en unas gotas de DMF y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- ( (6-metil-2- (4- (1-metil-lH-pirazol-4-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (9.8 mg, 21%) como la sal del ácido acético. MS (ESI) (M+H) m/z 456 H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) d ppm 2.05 (s, 3 H) , 2.23 (s a, 3 H) , 2.70 (m, 4 H) , 2.91 (s a, 2 H) , 3.74 (t, 2 H) , 3.95 (s, 3 H) , 4.17 (t, 2 H) , 7.16 - 7.25 (m, 3 H) , 7.36 (t, 2 H) , 7.44 (d, 2 H) , 7.57 - 7.62 (m, 3 H) , 7.74 (s, 1 H) . Ejemplo 38a 2- ( (2- (4- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol Se disolvió 4- ( (2 -hidroxietil ) (fenil) amino) -2- (4- (1-metil-líf-pirazol-4 - il) fenilamino) -7 , 8 -dihidro irido [4,3-d] pirimidin-6 (5Jí) -carboxilato de tert-butilo (882 mg, 1.63 mmol) en metanol (5 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (0.136 mL, 1.63 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) (M+H) m/z 442 Ejemplo 38b 4- ( (2 -Hidroxietil) ( f eni 1 ) amino ) -2- (4- (1-metil-lH-pirazol-4-il) f eni lamino ) -7,8-dihidro irido[4,3-d] pirimidin-6 (5fí) -carboxilato de tert-butilo En un recipiente de vidrio de pared gruesa, se introdujeron 2 - ( 4 - ( 1 -rae t i 1 - lH-p i ra zol - 4 -i 1 ) f eni lamino ) -4- (trifluorometi 1 sul f oni loxi ) -7,8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) - carbo i lato de tert-butilo (1 g, 1.80 mmol) y 2 - ( f eni lamino ) etanol (0.228 mL, 1.80 mmol) en dimet i 1 sul f óxido (3 mL) , el recipiente se selló y se calentó con irradiación de microondas a 70 °C durante 7 h. Se evaporó el disolvente junto con tolueno, el crudo se impregnó en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash (ISCO) utilizando diclorometano/metanol (0-10%) como eluyente y se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar 4- ( (2-hidroxietil) ( f eni 1 ) amino ) -2- (4- (l-metil-lH-pirazol-4- il) fenil amino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 - d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (0.882 g, 90%) . MS (ESI) (M+H) m/z 542 Ejemplo 38c 2- (4- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) fenilamino) -4-( trifluorometilsulfoniloxi) -7 , 8-dihidropi ido [4,3-d] pirimidin- 6 (5fr) -carboxilato de tert-butilo Se disolvió 4 - hidroxi - 2 - ( - ( 1 - me t i 1 - 1H- p i razol -4-il) fenilamino) - 7 , 8-dihidropirido [4 , 3 - d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (1 g, 2.37 mmol) en diclorometano (25 mL) . Se añadió 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropir imido [ 1 , 2 - a] azepina (0.360 g, 2.37 mmol) y a continuación 1 , 1 , 1 - t r i f luoro - N- f eni 1 - N- ( t r i f luorome t i 1 sul f oni 1 ) me t anosul f onamida (0.846 g, 2.37 mmol) . Se añadieron unos cristales de 4-dimet i laminopi r idina y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, el crudo se purificó mediante cromatogra ía flash (ISCO) utilizando diclorometano y metanol (0-10%) como eluyente y se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar 2 - ( 4 - ( 1 -met il - 1H-pirazol-4-il) fenilamino) - 4 - (trif luorometilsulf oniloxi) -7, 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin- 6 ( 5H) - carboxilato de tert-butilo (1.020 g, 78%) . MS (ESI) (M+H) m/z 555 Ejemplo 38d 4-Hidroxi-2- (4- ( 1 -meti 1 - lH-pirazol - 4 -i 1 ) f en i lamino ) -7,8- dihidropi r ido [4 , 3 -d] irimidin-6 ( 5H) - carboxi 1 ato de tert-butilo En un recipiente de vidrio de pared gruesa, se int roduj eron 2 - ( 4 - bromo f eni 1 amino ) -4-hidroxi-7, 8 -dihidrop ir i do [4,3-d]pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (1.4 g, 3.32 mmol) , l-metil-4- (4,4,5,5-t e t rame t i 1-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (0.691 g, 3.32 mmol) , di c loro [ 1 , 11 - bi s ( di - fc e t -but ilf osf ino) f erroceno] paladio (II) , Pd-118 (0.108 g, 0.17 mmol) y carbonato de potasio (1.837 g, 13.29 mmol) en DMF (5 mL) , agua (2.5 mL) y etanol (0.833 mL) , el recipiente se selló y se calentó a 110 °C durante 20 minutos. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara, el crudo se filtró a través de celite y el sólido retenido en el filtro se lavó con etanol. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se utilizó en el paso siguiente sin más purificación. MS (ESI) (M+l) m/z 423 Ejemplo 3Be 2- (4 -Bromofenilamino) -4-hidroxi-7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin- 6 (5fT) -carboxilato de terfc-butilo En un reactor de microondas, se calentaron 4-oxopiperidin- 1 , 3 -dicarboxilato de 1- ert-butilo y 3-metilo (1 g, 3.89 mmol) , 1- (4 -bromofenil) guanidina (0.832 g, 3.89 mmol) y etóxido de sodio (0.264 g, 3.89 mmol) en etanol (8 mL) a 100 °C durante 15 minutos. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, el sólido obtenido se filtró, se lavó con etanol frío y se secó en un horno al vacío para proporcionar 2- (4 -bromofenilamino) -4-hidroxi-7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (1.45g, 72%). El compuesto se utilizó en el paso siguiente sin purificar. MS (ESI) (M+H) m/z 423 Ejemplo 38f 1- (4 -Bromofenil) guanidina Se añadió ácido clorhídrico (1.503 mL, 9.07 mmol) a 4-bromoanilina (2 g, 11.63 mmol) y carbodiimida (0.538 g, 12.79 mmol) en etanol (10 mL) y se calentó a reflujo durante 90 min. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se añadió carbonato de potasio (0.964 g, 6.98 mmol) en agua (10.00 mL) . Se filtraron los cristales y se lavaron con varias porciones de DCM para proporcionar el compuesto del título (1.9 g, 60%) .
MS (ES+) m/z 214 (M+H) + Ejemplo 39 2- ( (2- (4- (l-Metil-lff-pirazol-4-il) fenilamino) -6-propil-5,6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -il) ( fenil) amino) etanol Se disolvió 2- ( (2- (4- (l-metil-lH-pirazol-4-il ) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) (fenil) amino) etanol (40 mg, 0.09 mmol, Ejemplo 38a) en metanol (2 mL) . Se añadió ácido acético (1.037 L, 0.02 mmol) y a continuación propionaldehído (0.013 mL, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de añadir cianoborohidruro de sodio (11.39 mg, 0.18 mmol) . Se evaporó el disolvente a presión reducida, el crudo se disolvió en unas gotas de dimetilformamida y acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- ( (2- (4- (l-metil-lH-pirazol-4-il ) fenilamino) -6 -propil - 5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-4-il) (fenil) amino) etanol (7.6 mg, 15.4%) como la sal del ácido acético.
MS (ESI) (M+l) m/z 484 XH RM (500 MHz , cloroformo-d) d ppm 0.82 (t, 3 H) , 1.30 - 1.40 (m, 2 H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.21 - 2.28 (m, 2 H) , 2.68 (s, 2 H) , 2.72 (t, 2 H) , 2.87 (t, 2 H) , 3.75 (t, 2 H) , 3.95 (s, 3 H) , 4.17 (t, 2 H) , 7.18 - 7.25 (m, 3 H) , 7.37 (t, 2 H) , 7.43 (d, 2 H) , 7.57 - 7.61 (m, 3 H) , 7.74 (s, 1 H) , 8.13 (s a, 1 H) .
Ejemplo 41 2- (4-Bencil-2- (4- (2 -metil - 1H- imidazol -1-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5H) -il) etanol Se disolvió 4-bencil-iV- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil ) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina (75 mg, 0.19 mmol) en metanol (2 mL) . Se agregó ácido acético (10.83 µ??, 0.19 mmol) y a continuación glicoaldehído (11.36 mg, 0.19 mmol) y cianoborohidruro de sodio (11.89 mg, 0.19 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- (4-bencil-2- (4- (2 -metil-lH- imidazol- 1-il ) feni lamino) -7 , 8-dihidro irido [4,3-d]pirimidin-6 (5H) -il) etanol (18.10 mg, 19.7%) . MS (ES+ ) (M+H)+ = 441.3 XH RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 2.36 (s, 3 H) , 2.72 - 2.80 (m, 2 H) , 2.89 (dd, 4 H) , 3.61 (s, 2 H) , 3.68 - 3.75 (m, 2 H) , 3.98 (s, 2 H) , 6.98 (d, 1 H) , 7.04 (d, 1 H) , 7.14 (m, 2 H) , 7.23 - 7.27 (m, 2 H) , 7.27 - 7.31 (m, 1 H) , 7.31 -7.38 (m, 2 H) , 7.67 (m, 2 H) , 7.90 (s, 1 H) .
Ejemplo 41a 4-Bencil-.N- (4- ( 2 -metil-lH- imidazol -1-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d] irimidin-2 -amina Se disolvió 4-bencil-2- (4- (2 -metil-lH- imidazol -1-il ) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de fcert-butilo (270 mg, 0.54 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (0.017 mL, 0.54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar 4-bencil-N- (4- (2 -metil-lH- imidazol- 1-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-amina (150 mg, 69.6%) , que se utilizó como tal en el paso siguiente. MS m/z (ES+) , (M+H)+ = 397.2 ^ RMN (400 MHz , cloroformo- d) d ppm 2.34 (s, 3 H) , 2.81 (t, 2 H) , 3.16 (t, 2 H) , 3.91 (s, 2 H) , 3.94 (s, 2 H) , 6.98 (dd, 3 H) , 7.12 (d, 2 H) , 7.21 - 7.26 (m, 3 H) , 7.28 - 7.34 (m, 2 H) .
Ejemplo 41b 4-Bencil-2- (4- (2 -metil-lff-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] irimidin- 6 (5H) -carboxilato de tert-b tilo En un reactor de microondas, se calentaron l-(4- ( 2 -me t i 1 - 1H- imidazol - 1 - i 1 ) f eni 1 ) guanidina (224 mg , 1.04 mmol) , 4 - oxo - 3 - ( 2 - f eni lacet i 1 ) p iperidin - 1 -carboxilato de tert-butilo (330 mg , 1.04 mmol ) y etóxido de sodio (70.8 mg , 1.04 mmol) en etanol (5 mL) hasta 110 °C durante 1 h 20 min. Se permitió que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica con MgS0 y se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar 4-bencil-2- (4- (2-metil-lfí-imidazol-l-il) fenil amino ) -7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (280 mg , 54.2%) , que se utilizó como tal en el paso siguiente.
MS m/z (ES+) 497 (M+H) + Ejemplo 41c 1- (4- ( 2 -Me ti 1 - 1H- imidazol - 1 - il ) f eni 1) guanidina Se disolvió 4 - ( 2 -met i 1 imidazol - 1 - i 1 ) feni lamina (10 g, 57.73 mmol) en etanol (100 mL) . Se añadió ácido nítrico cuidadosamente (3.96 mL, 57.73 mmol) y a continuación cianamida (2.427 g, 57.73 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. Se añadió más cianamida (1.942 g, 46.19 mmol) y ácido nítrico (2.98 mL , 46.19 mmol) y a continuación la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se añadió éter etílico (100 mL) . Se enfrió la mezcla durante 2 h y el sólido obtenido se filtró y se lavó con éter etílico para proporcionar 1 - ( 4 - ( 2 -met i 1 - 1H-imidazol - 1 - i 1 ) f eni 1 ) guanidina (9.40 g, 76%) .
MS m/z ( ES + ) 216 (M+H) + XH RMN ( 500 MHz, D SO-d6) d ppm 2.53 (s, 3 H) , 7.49 (m, 2 H) , 7.60 (s, 4 H) , 7.68 (m, 2 H) , 7.81 (dd, 2 H ) , 9.90 (s , 1 H) .
Ejemplo 4Id 4-0x0-3- ( 2 - f eni lace ti 1 ) iper idin - 1 - carboxi lato de tert -butilo Se disolvió 4 - mor f ol ino - 5 , 6 - dihidropi r idin - 1 ( 2 H) -carboxilato de tert-butilo (6.7 g, 24.97 mmol) en dioxano (60 mL) en atmósfera de argón. Se añadió cloruro de 2 - f eni 1 ace t i lo (3.64 mL , 27.46 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. Se permitió que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se filtró el sólido. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó mediante cromatografía flash utilizando diclorometano y metanol como eluyente, para proporcionar 4-oxo-3- ( 2 - f eni lacet il ) piperidin- 1 -carboxilato de tert-butilo (0.510 g, 6.44%) .
MS m/z (ES- ) 316 (M-H) - 1K RMN (400 MHz, clorof ormo-d) d ppm 3.57 (t, 2 H) , 3.72 (s a, 2 H) , 3.86 - 3.90 (m, 1 H) , 4.39 (s, 1 H) , 4.47 - 4.53 (m, 1 H) , 7.25 (s, 1 H) , 7.28 - 7.37 (m, 5 H) .
Ejemplo 4le 4-Morfolino-5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato butilo Se disolvió 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (5 g, 25.09 mmol) en tolueno (25 mL) . Se añadió morfolina (2.186 mL, 25.09 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante toda la noche en atmósfera de argón en un aparato de reflujo de Dean-Stark. Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se evaporó a sequedad para proporcionar 4 -morfolino-5 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tert-butilo (6.70 g, 99%) .
XH RMN (400 MHz , cloroformo- d) d ppm 1.46 (s, 9 H) , 2.16 (s a, 2 H) , 2.77 - 2.82 (ra, 4 H) , 3.54 (t, 2 H) , 3.72 - 3.77 (m, 4 H) , 3.94 (s a, 2 H) , 4.56 (s a, 1 H) .
Ejemplo 42 4-Bencil-6-metil-iV- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8- etrahidropirido [4 , 3 - d] pirimidin-2 -amina Se disolvió 4-bencil-N- (4- (2-metil-líf-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -amina (75 mg, 0.19 mmol, Ejemplo 41a) en metanol (2 mL) . Se añadió ácido acético (10.83 pL, 0.19 mmol) y a continuación formaldehído (0.014 mL, 0.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió CNBH3 MP. La reacción se agitó durante 1 h, se filtró el CNBH3 MP y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4-bencil-6-metil- - (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropi ido [4,3-d] pirimidin-2-amina (23.00 mg, 27%).
MS m/z (ES+) 411 (M+H) + 1H RM (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 2.36 (s, 3 H) , 2.50 (s, 3 H) , 2.72 - 2.81 (m, 2 H) , 2.92 (t, 2 H) , 3.51 (s, 2 H) , 3.98 (s, 2 H) , 6.97 (d, 1 H) , 7.04 (d, 1 H) , 7.09 - 7.17 (m, 2 H) , 7.23 - 7.30 (m, 3 H) , 7.30 - 7.38 (m, 2 H) , 7.61 - 7.70 (m, 2 H) , 7.99 (s, 1 H) .
Ejemplo 43 4-Bencil-lV- (3 -metoxi-4 - (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4, 3-d]pirimidin-2-amina Se obtuvo 4-bencil-iV- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7 , 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] irimidin-2-amina (16.00 mg, 3.7%) a partir de 3- (2-fenilacetil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona y 1- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina mediante el procedimiento general para la preparación de pirimidinas.
MS (ES+) m/z 428.2 (M+H) + K RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 2.10 (s, 2 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.86 (t, 2 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.91 (s, 2 H) , 4.00 (t, 2 H) , 4.66 (s, 2 H) , 6.86 (s, 1 H) , 7.05 - 7.08 (m, 1 H) , 7.11 - 7.14 (m, 1 H) , 7.22 - 7.26 (m, 2 H) , 7.32 (t, 2 H) , 7.66 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) , 7.77 (d, 1 H) .
Ejemplo 43a 1- (3-Metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina Se calentaron clorhidrato de 3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) anilina (3 g, 12.52 mmol) , cianamida (0.684 g, 16.27 mmol) y ácido clorhídrico (1.564 mL, 18.77 mmol) en etanol (20 mL) hasta reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida antes de verter el residuo sobre carbonato de potasio (1.730 g, 12.52 mmol) en agua (60 mL) y a continuación se guardó en la nevera durante toda la noche. La sal de tipo carbonato formada se filtró y se secó en un horno al vacío durante toda la noche. El sólido se lavó con varias porciones de DCM, se secó y se utilizó como tal en el paso siguiente (52.3%) . MS (ES+) m/z 246.2 (M+H)+ Ejemplo 43b 3- (2 -Fenilacetil) dihidro-2ff-piran-4 (3ff) -ona Se sintetizó 3- (2-fenilacetil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (0.538 g, 49.4%) a partir de tetrahidro-4H-piran-4 -ona (0.923 mL, 9.99 mmol) y cloruro de fenilacetilo (0.660 mL, 4.99 mmol) mediante el procedimiento general para la preparación de cetonas .
MS (ES+) m/z 219.2 (M+H) + Ejemplo 44 6-Óxido de 4- (4-fluorobencil) -N- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol- 1-il) fenil] -7 , 8 -dihidro-5ff- tiopirano [4,3-d] irimidin-2 -amina Se suspendieron 4- (4-fluorobencil) -N- (3-metoxi-4- (4-metil -IH- imidazol -1- il) fenil) -7 , 8-dihidro-5H-tiopirano [4,3-d] pirimidin-2-amina (254 mg, 0.55 mmol) y ácido raeta-cloroperbenzoico (95 mg, 0.55 mmol) en DCM (4 mL) . Se añadieron NaHC03 saturado y agua a la mezcla de reacción, se separó la fase orgánica y se evaporó el disolvente. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 6-óxido de 4- (4-fluorobencil) -N- [3-metoxi-4- (4-metil-lfí- imidazol -1-il) fenil] -7 , 8 -dihidro-5H-tiopirano [4,3-d] pirimidin-2-amina (49.0 mg, 18%) .
MS (ES+) m/z 478.1 (M+H) + Mezcla de rotámeros : H RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2.31 (s) , 2.92 -3.00 (m) , 3.06 (dt) , 3.24 - 3.31 (m) , 3.56 (ddd) , 3.71 (d) , 3.82 (s) , 3.91 (dd) , 4.03 (s) , 6.88 (s) , 7.02 (t) , 7.08 (dd) , 7.14 - 7.17 (m) , 7.19 (dd) , 7.36 (s), 7.66 (s) , 7.69 (d) .
N.° total de protones en el espectro: 24 Proporción de mayoritario ¡minoritario : 1:1 Ejemplo 44a 4- (4-Fluorobencil) -N- (3-metoxi-4- (4 -metil- 1H- imidazol- 1-il) fenil) -7 , 8 -dihidro-5H- tiopirano [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina ¡pendieron 3- (2- (4-fluorofenil) acetil) dihidro-2H- tiopiran-4 (3H) -ona (200 mg, 0.79 mmol) , 1- (3-metoxi-4- (4-metil- lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (194 mg, 0.79 mmol) y carbonato de potasio (200 mg, 1.45 mmol) en EtOH (5 mL) y se calentaron hasta 60 °C durante 16 h. Se añadieron DCM y agua a la mezcla de reacción enfriada. Se separó la fase orgánica, se secó con g2S04 y a continuación se evaporó el disolvente. El producto crudo se utilizó como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 462.2 (M+H) + Ejemplo 44b 3- (2- (4 -Fluorofenil) acetil) dihidro-2ff- iopiran-4 (3H) -ona Se obtuvo 3- (2- (4-fluorofenil) acetil) dihidro-2H- tiopiran-4 (3H) -ona (508 mg, 78%) a partir de tetrahidrotiopiran-4 -ona y cloruro de 4-fluorofenilacetil mediante el procedimiento general para la preparación de dicetonas. MS (ES+) m/z 253.1 (M+H) + Ejemplo 45 4-Bencil-iV- (4- (2 -metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -7,8- dihidro-5H-pirano [4 , 3 - d] pirimidin-2 - amina Se obtuvo 4 -benci 1 -N- ( 4 - ( 2 -met il - 1H- imidazol - 1 - il) fenil) -7, 8 -dihidro- 5fí-p i rano [4 , 3 - d] irimidin- 2 -amina (42.0 mg, 11.5%) a partir de 1 - ( 4 - ( 2 -met i 1 - 1H- imidazol - 1 - il ) fenil ) guanidina y 3 - ( 2 - fenilacet i 1 ) dihidro- 2H-piran- 4 (3H) -ona mediante el procedimiento general para la preparación de pirimidinas. El producto crudo se purificó dos veces mediante HPLC preparativa. Se purificó utilizando un tampón de acetato de amonio y a continuación se purificó utilizando 0.1% de TFA. MS (ES+) m/z 398.1 (M+H) + ? RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2.66 (s, 3 H) , 3.07 (t, 2 H) , 4.02 - 4.05 (m, 2 H) , 4.05 (s, 2 H) , 4.73 (s, 2 H) , 7.14 (s, 1 H) , 7.21 (d, 2 H) , 7.25 (d, 2 H) , 7.35 - 7.42 (m, 3 H) , 7.43 (s, 1 H) , 7.83 (d, 2 H) , 11.78 (S a, 1 H) .
Ejemplo 45a 3- (2 -Fenilacetil) dihidro-2H-piran-4 (3Jí) -ona Se obtuvo 3 -( 2 - fenilacetil ) dihidro- 2H-piran-4 ( 3H) -ona (0.855 g, 61%) a partir de tetrahidro-4H-piran-4 -ona y cloruro de fenilacetilo utilizando el procedimiento general para la preparación de dicetonas. MS (ES+) m/z 219.1 (M+H) + Ejemplo 46 N- (4- (2-Metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4 -il)metil) -7 , 8-dihidro-5H-tiopirano [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina Se sintetizó N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -7 , 8-dihidro-5H-tiopirano [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina a partir de 3- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetil) dihidro-2H-tiopiran-4 (3H) -ona de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de pirimidinas. MS (ES+) m/z 422.1 (M+H) + XH RMN (400 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1.41 - 1.53 (m, 2 H) , 1.68 (dd, 2 H) , 2.18 (ddd, 1 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.65 (d, 2 H) , 2.97 (t, 2 H) , 3.12 (t, 2 H) , 3.42 (td, 2 H) , 3.72 (s, 2 H) , 4.00 (dd, 2 H) , 7.04 (d, 2 H) , 7.25 (m, 2 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.81 (m, 2 H) .
Ejemplo 46a 3- (2- (Tetrahidro-2ff-piran-4-il) acetil) dihidro-2H-tiopiran-4 (3H) -ona Se sintetizó 3- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4 -il) acetil) dihidro-2fí-tiopiran-4 (3H) -ona (0.300 g, 83%) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de dicetonas .
Ejemplo 47 2- (4- (2-Ciclohexiletil) -2- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5H) -il) etanol Se sintetizó 2- (4- (2 -ciclohexilethyl ) -2- (4- (2 -metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol a partir de 4- (2-ciclohexiletil) -N- (4- (2-metil-lH- imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 -amina (Ejemplo 47a) y glicolaldehído de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva.
XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 0.87-1.0 (m, 2 H) , 1.10 -1.27 (m, 4 H) , 1.32 (m, 1 H) , 1.53 - 1.65 (m, 2 H) , 1.65 -1.73 (m, 2 H) , 1.73-1.82 (m, 2H) , 2.25 (s, 3 H) , 2.55-2.60 (m, 2 H) , 2.62 (t, 2 H) , 2.77 (m, 4 H) , 3.53 (s, 2 H) , 3.60 (c, 2 H) , 4.49 (t, 1 H) , 6.87 (d, 1 H) , 7.20 (d, 1 H) , 7.28 (m, 2 H) , 7.93 (m, 2 H) , 9.58 (s, 1 H) .
Ejemplo 47a 4- (2-Ciclohexiletil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina Se preparó 4- (2-ciclohexiletil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-2-amina (655 mg, 99%) de acuerdo con el procedimiento general para la desprotección del boc en aminas. MS (ES+) m/z 417.3 (M+H) + Ejemplo 47b 4- (2-Ciclohexiletil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin- 6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 4- (2-ciclohexiletil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropi ido [4 , 3-d] irimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (393 mg, 45%) a partir de 3- (3-ciclohexilpropanoil) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo y 1- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina {Ejemplo 41c) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de pirimidinas. MS (ES+) m/z 517.1 (M+H) + Ejemplo 47c 3- (3 -Ciclohexilpropanoil) -4-oxopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 3- (3-ciclohexilpropanoil) -4-oxopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo (570 mg, 99%) a partir de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo y cloruro de 2- (3-metoxifenil) acetilo de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas. MS (ES-) m/z 337 (M-H) - Ejemplo 48 2- (2- (4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (4-metilbencil) -7 , 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5ff) -il) etanol Se sintetizó 2- (2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (4 -metilbencil ) -7 , 8-dihidropirido [4,3- d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva.
XH RM (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.25 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.58 (t, 2 H) , 2.75 (dd, 4 H) , 3.53 (s, 2 H) , 3.57 (c, 2 H) , 3.91 (s, 2 H) , 4.47 (t, 1 H) , 6.87 (d, 1 H) , 7.15 (m, 4 H) , 7.18 - 7.24 (m, 3 H) , 7.83 (d, 2 H) , 9.64 (s, 1 H) .
Ejemplo 48a N- (4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (4-metilbencil) -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina Se sintetizó 4- (2-ciclohexiletil) -N- (4- (2-metil-l.H-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 -amina de acuerdo con el procedimiento general para la desprotección del boc en aminas.
Ejemplo 48b 2- (4- (2-Metil-lff-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (4-metilbencil) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 2- (4- (2-metil-Lfí-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (4-rtetilbencil) -7,8-dihidropirido[4,3-d]pirim de tert-butilo (236 mg, 44%) a partir de 4-oxo-3- (2-p-tolilacetil)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo y 1- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil)guanidÍna (Ejemplo 41c) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de pirimidinas. S (ES+) m/z 511.1 (M+H) + Ejenplo 48c 4-0x0-3- (2-p-tolilacetil)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 4-oxo-3- (2-p-tolilacetil)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo a partir de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo y cloruro de 2-p-tolilacetilo de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas.
Ejemplo 49 2- (4- (3-Fluorofenetil) -2- (4- (2-itietil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7,8-dihidropirido[4,3-<3 irimidin-6 (5fT) -il)etanol Se sinteti zó 2- (4- ( 3 -f luorof enetil ) -2 - (4- (2-rae t i 1 - 1H- imidazol - 1 - i 1 ) fenilamino) - 7 , 8 -dihidro irido[4,3-d]pirimidin-6 (5H) -il)etanol de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 (s, 3 H) , 2.60 (t, 2 H) , 2.71 - 2.80 (m, 4 H) , 2.89 (t, 2 H) , 3.07 (t, 2 H) , 3.49 (s, 2 H) , 3.59 (c, 2 H) , 4.47 (t, 1 H) , 6.87 (S, 1 H) , 7.01 (t, 1 H) , 7.08 - 7.16 (m, 2 H) , 7.20 (s, 1 H) , 7.27 - 7.35 (m, 3 H) , 7.90 (d, 2 H) , 9.62 (s, 1 H) .
Ejemplo 49a 4- (3-Fl orof enetil) -N- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina Se desprotegió 4- (3-fluorofenetil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin-6 (SH) -carboxilato de tert-butilo (295 mg, 55%) de acuerdo con el procedimiento general para la desprotección del boc en aminas. S (ES+) m/z 429.3 ( +H) + Ejemplo 49b 4- (3-Fluorofenetil) -2- (4- (2 -metil-lH-imidazol-1-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -carboxilato de tert-b tilo Se sintetizó 4- (3-fluorofenetil ) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol - 1- il ) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (430 mg, 67%) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de pirimidinas . MS (ES+) m/z 528.0 (M+H) + Ejemplo 49c 3- (3- (3 -Fluorofenil) ropanoil) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 3- (3- (3-fluorofenil ) ropanoil ) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (285 mg, 48%) a partir de 4 - oxopiper idin- 1 - carboxi 1 at o de tert-butilo y cloruro de 3 - ( 3 - f luorof eni 1 ) propanoi lo de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas. MS ( ES + ) m/z 250 (M+H) + Ejemplo 50 6- Me til- jV- (4- (2 -metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (4-metilbencil) -5,6,7,8- t e t rahidropi r ido [4,3-d] pirimidin- 2 - amina Se sintetizó 6 -me t i 1 - N- ( 4 - ( 2 -me t i 1 - 1H- imidazol - 1 -il) fenil) -4- (4 -me t i lbenc i 1 ) -5,6,7,8-tet rahidropi r ido [4 , 3 - d] pi rimidin- 2 - amina (3.5 mg , 3.5%, Ejemplo 48a) de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva. MS (ES+) m/z 425.3 (M+H) + *H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.25 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.60 - 2.68 (m, 2 H) , 2.75 - 2.82 (m, 2 H) , 3.42 (s, 2 H) , 3.91 (s, 2 H) , 6.87 (s, 1 H) , 7.11 - 7.18 (m, 4 H) , 7.18 - 7.26 (m, 3 H) , 7.83 (d, 2 H) , 9.65 (s, 1 H) .
Ejemplo 51 4- (3 -Fluorofenetil) - 6 -metil-W- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidro irido[4,3-d] irimidin-2- amina Se sintetizó 4- (3-f luorofenetil) -6-raetil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-t et rahidropi rido [4 , 3 - d] pir imidin- 2 - amina (5.92 mg, 4.7%, Ejemplo 49a) a partir de 4 - ( 3 - f luorof enet il ) -N- (4 - (2-metil-lH- imidazol - l-il)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2- amina y formaldehído de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva. S (ES+) m/ z 443.3 (M+H) + XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.26 (s, 3 H) , 2.37 (s, 3 H ) , 2.60 - 2.67 (m, 2 H) , 2.75 - 2.81 (m, 2 H) , 2.89 (t, 2 H) , 3.07 (t, 2 H) , 3.40 (s, 2 H) , 6.87 (d, 1 H) , 7.02 (d, 1 H) , 7.08 - 7.15 (m, 2 H) , 7.20 (d, 1 H) , 7.27 - 7.35 (m, 3 H) , 7.90 (d, 2 H) , 9.63 (s, 1 H) .
Ejemplo 52 4- (2 -Fluorobencil) - 6 -metil-iV- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina Se sintetizó 4- (2-fluorobencil) -6-metil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-2 -amina (3.8 mg, 4%) a partir de 4- (2-fluorobencil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina y formaldehído de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva. MS (ES+) m/z 429.3 (M+H) + XH R N (500 MHz, DMS0-ds) d ppm 2.22 (s, 3 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.68 (t, 2 H) , 2.80 (t, 2 H) , 3.50 (s, 2 H) , 4.01 (s, 2 H) , 6.86 (s, 1 H) , 7.08 (m, 2 H) , 7.16 (d, 1 H) , 7.18 - 7.26 (m, 2 H) , 7.29 - 7.40 (m, 2 H) , 7.60 (m, 2 H) , 9.60 (s, 1 H) .
Ejemplo 52a 4- (2 -Fluorobencil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] irimidin-2 -amina Se desprotegió 4- (2-fluorobencil) -2- (4- (2-metil-líí-imidazol-l-il) fenilamino) -7,8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (186 mg, 53%) de acuerdo con el procedimiento para la desprotección del boc en aminas. MS (ES+) m/z 414.7 (M+H)+ Ejemplo 52b 4- (2-Fluorobencil) -2- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-di dropirido[4,3-d] piriiiüdiJi-6(5H) -carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 3- (2- (2-fluorofenil) acetil) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (292 mg, 65%) a partir de 3- (2- (2-fluorofeniDacetil) -4-oxopiperidin-1-carboxilato de tert-butilo y l-(4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (Ejemplo 41c) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de pirimidinas. MS (ES-) m/z 513.1 (M-H) - Ejemplo 52c 3- (2- (2-Fluorofenil) acetil) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 3 - ( 2 - ( 2 - f luorof eni 1 ) acet i 1 ) - 4 -oxo iper idin - 1 - carboxi 1 ato de terfc-butilo (295 mg , 52%) a partir de 4 - oxop ipe i din- 1 - carboxi 1 ato de tert-butilo y cloruro de 2 -( 2 - f luorof eni 1 ) acet i lo de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas . MS (ES-) m/ z 334.1 ( M -H ) - Ejemplo 53 4- (3 -Metoxibencil) - 6 -me ti 1 -N- (4- ( 2 -me ti 1 - 1H-imidazol-l-il) f eni 1 ) -5,6,7,8- te trahidropi r ido [4,3-d] pirimidin- 2 - amina Se sintetizó 4 - ( 3 -me toxibenc i 1 ) - 6 -me t i 1 -N- ( 4 - ( 2 -metil-lH-imidazol-l-il)fenil)-5,6,7,8-tet rahidropirido [4 , 3 - d] pirimidin- 2 - amina (14.3 mg , 10.4%) a partir de 4- ( 3 -me toxibenc i 1 ) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5, 6, 7 , 8-tetrahidropirido [4, 3 -d] pi r imidin- 2 - amina y formaldehído de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva. MS (ES+) m/z 441.3 (M+H) + XH RMN (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.24 (s, 3 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.61 - 2.69 (m, 2 H) , 2.79 (t, 2 H) , 3.44 (S, 2 H) , 3.71 (s, 3 H) , 3.94 (s, 2 H) , 6.80 - 6.85 (m, 2 H) , 6.87 (s, 2 H) , 7.16 - 7.28 (m, 4 H) , 7.83 (d, 2 H ) , 9.67 ( s , 1 H) .
Ejemplo 53a 4- (3-Metoxibencil) -N- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] irimidin-2 -amina Se preparó 4- (3-metoxibencil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol 1-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina (268 mg, 54%) de acuerdo con el procedimiento general para la desprotección del boc en aminas. MS (ES+) m/ z 426.9 (M+H) + Ejemplo 53b 4- (3-Metoxibencil) - 2 - (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4, 3-d] irimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 4- (3-metoxibencil) -2- (4- (2-metil-lH imidazol- 1- il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (373 mg, 62%) a partir de 3 (2- (3-metoxifenil) acetil) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo y 1- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil) guanidina {Ejemplo 41c) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de pirimidinas. MS (ES+) m/z 527.1 (M+H) + Ejemplo 53c 3- (2- (3 -Metoxifenil) acetil) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 3 - (2 - (3 -metoxifenil ) acetil ) -4 -oxopiperidin rboxilato de tert-butilo (388 mg, 66%) a partir de 4 oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo y cloruro de 2- (3-metoxifenil) acetilo de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas. MS (ES-) m/z 346.1 (M-H) - Ejemplo 54 4- (2-Ciclohexiletil) -6-metil-W- (4- (2-metil-lH-imidazol- 1- il) fenil) -5,6,7, 8 - tetrahidropirido [4 , 3 - d] irimidin-2 -amina Se sintetizó 4 - ( 2 - c i c lohexi le t i 1 ) - 6 -me t i 1 - N- ( 4 -(2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-tet rahidropir ido [4 , 3 - d] irimidin- 2 -amina (20.0 mg , 10.4%) a partir de 4 - ( 2 - c i c 1 ohexi 1 e t i 1 ) - N- ( 4 - ( 2 -metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina y formaldehído de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva. MS (ES+) m/ z 431.4 (M+H) + 1K RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 - 0.99 (m, 2 H) , 1.11 - 1.26 (m, 4 H) , 1.31 (m, 1 H) ,. 1.53 - 1.64 (ra, 2 H) , 1.67 (s a, 2 H) , 1.77 (d, 2 H) , 2.25 (s, 3 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.54 - 2.60 (m, 2 H) , 2.60 - 2.69 (m, 2 H) , 2.78 (t, 2 H) , 3.42 (s, 2 H) , 6.87 (d, 1 H) , 7.20 (d, 1 H) , 7.28 (m, 2 H) , 7.94 (m, 2 H) , 9.59 (s, 1 H) .
E j emplo 55 4- (Ciclopentilmetil) -6-metil-N- (4- ( 2 -me ti 1 - lff-imidazol - 1 - i 1 ) f eni 1 ) -5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d] pirimidin- 2 - amina Se sintetizó 4 - ( c ic lopent i lmet i 1 ) - 6 -me t i 1 - N- ( 4 -(2-metil-lH-imidazol-l-il)fenil)-5,6,7,8-tet rahidropirido [4 , 3 - d] pi rimidin- 2 - amina (5.7 mg , 6%) a partir de 4 - ( c i c 1 opent i lme til)- N- (4 - (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) - 5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina y formaldehído de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva. MS (ES+) m/z 403.4 (M+H) + 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 - 1.28 (m, 2 H) , 1.52 (dd, 2 H) , 1.63 (m, 2 H) , 1.74 (m, 2 H) , 2.25 (s, 3 H) , 2.32 - 2.38 (m, 1 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.58 (d, 2 H) , 2.62 - 2.69 (m, 2 H) , 2.79 (t, 2 H) , 3.42 (s, 2 H) , 6.87 (d, 1 H) , 7.20 (d, 1 H) , 7.29 (m, 2 H) , 7.94 (m, 2 H) , 9.58 (s, 1 H) .
Ejemplo 55a 4- (Ciclopentilmetil) - N- (4- ( 2 -met i 1 - 1H- imidazol - 1 -11) fenil) -5,6,7,8- tetrahidro irido [4,3-d]pirimidin-2-amina Se preparó 4 - ( ciclopent ilmet il ) -IV- (4 - ( 2 -met il - 1H-imidazol-l-il) fenil) -5, 6, 7, 8 - 1 et rahidrop irido [4,3-d] pi rimidin- 2 - amina (187 mg , 51%) de acuerdo con el procedimiento general para la desprotección del boc en aminas. MS (ES+) m/z 389.3 (M+H)+ Ejemplo 55b 4- (Ciclopentilmetil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 4- (ciclopentilmetil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (199 mg, 39%) a partir de 3- (2-ciclopentilacetil) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo y 1- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (Ejemplo 41c) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de pirimidinas. MS (ES+) m/z 489.1 (M+H) + Ejemplo 55c 3- (2 -Ciclopentilacetil) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 3 - ( 2 -ciclopentilacetil ) -4 -oxopiperidin- 1-carboxilato de tert-butilo (311 mg, 59%) a partir de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo y cloruro de 2-ciclopentilacetilo de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas. MS (ES-) m/z 308.1 (M-H) - E emplo 56 2- (4- (2-Fluorobencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5H) -il) etanol Se sintetizó 2- (4- (2-fluorobencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (SH) -il) etanol (4.7 mg, 4.5%) a partir de 4- (2-fluorobencil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina (Ejemplo 52a) y glicolaldehído de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva. MS (ES+) m/z 459.3 (M+H) + ¾ MN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.22 (s, 3 H) , 2.60 -2.67 (m, 2 H) , 2.79 (s, 4 H) , 3.58 - 3.64 (m, 4 H) , 4.01 (s, 2 H) , 4.50 (t, 1 H) , 6.86 (s, 1 H) , 7.08 (m, 2 H) , 7.16 (s, 1 H) , 7.18 - 7.26 (m, 2 H) , 7.29 - 7.40 (m, 2 H) , 7.60 (m, 2 H) , 9.59 (s, 1 H) .
E emplo 57 2- (4- (3-Metoxibencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidrqpirido [4, 3-cfl irimidin-6 (5H) -il) etanol Se sintetizó 2- (4- (3-metoxibencil) -2- (4- (2-metil-Lfí-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol (19.6 mg, 13%) a partir de 4- (3-metoxibencil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-1-il)fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina {Ejemplo 53a) y glicolaldehído de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva. MS (ES+) m/z 471.3 (M+H) + ¾ R N (500 MHz, DMS0-c¾) d ppm 2.24 (s, 3 H) , 2.60 (t, 2 H) , 2.72 - 2.81 (m, 4 H), 3.52 - 3.62 (m, 4 H) , 3.71 (s, 3 H) , 3.93 (s, 2 H) , 4.48 (t, 1 H) , 6.80 - 6.86 (m, 2 H) , 6.87 (sf 2 H) , 7.16 - 7.28 (m, 4 H) , 7.83 (d, 2 H), 9.66 (s, 1 H) .
Ejemplo 58 1- (4- (2-Ciclohexiletil) -2- (4- (2-nietil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-cflpirimidin-6 (5J3) -il) etanona Se sintetizó 1- (4- ( 2 -ciclohexiletil ) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (51 mg, 26%) a partir de 4- (2-ciclohexiletil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina (Ejemplo 54a) y anhídrido acético de acuerdo con el procedimiento general para la N-acetilación . MS (ES+) m/z 459.4 (M+H) + Mezcla de rotámeros: XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 0.87 - 1.01 (m) , 1.12 -1.28 (m) , 1.31 - 1.40 (m) , 1.55 - 1.64 (m) , 1.68 (dd) , 1.78 (d) , 2.08 - 2.15 (m) , 2.25 (s) , 2.57 - 2.68 (m) , 2.71 (t) , 2.85 (t) , 3.74 (m) , 4.50 - 4.59 (m) , 6.87 (s) , 7.20 (d) , 7.30 (d) , 7.94 (d) , 9.68 (s) .
N.° total de protones en el espectro: 34 Proporción de mayoritario : minoritario : 1.7:1 Ejemplo 59 1- (2- (4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (4-metilbencil) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5H) -il) etanona Se sintetizó 1- (2- (4- ( 2 -metil - 1H- imidazol - 1 -il) fenilamino) -4- (4 -metilbencil ) -7, 8-dihidropirido [4,3- d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (11.3 mg, 10.6%) a partir de N-(4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (4 -metilbencil ) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina [Ejemplo 50a) y anhídrido acético de acuerdo con el procedimiento general para la N-acetilación. MS (ES+) m/z 453.2 (M+H) + XH RMN (500 Hz, DMS0-d6) d ppm 1.93 (d) , 2.02 (s) , 2.23 - 2.29 (m) , 2.77 - 2.90 (m) , 3.72 (m) , 3.96 (d) , 4.54 (s) , 4.62 (d) , 6.87 (d) , 7.07 (d) , 7.11 - 7.25 (m) , 7.83 (dd) , 9.74 (d) .
Ejemplo 60 1- (4- (3-Fluorofenetil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona Se sintetizó 1- (4- (3-fluorofenetil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol- 1- il ) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (15.8 mg, 12%) a partir de 4- (3-fluorofenetil) -N- (4- (2-metil-lfí-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [ , 3-d] irimidin-2 -amina (Ejemplo 51a) y anhídrido acético de acuerdo con el procedimiento general para la N-acetilación. MS (ES+ ) m/z 471.3 (M+H) + Mezcla de rotámeros : XH RM (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.10 (d) , 2.26 (s) , 2.34 - 2.38 (m) , 2.62 - 2.66 (m) , 2.69 - 2.74 (m) , 2.86 (t) , 2.92 - 3.01 (m) , 3.09 (d) , 3.71 (c) , 4.50 (d) , 6.87 (d) , 7.02 (s a), 7.10 - 7.19 (m) , 7.21 (d) , 7.28 - 7.36 (m) , 7.90 (dd) , 9.72 (d) .
N.° total de protones en el espectro: 27 Proporción de mayoritario ¡minoritario : 1.5:1 Ejemplo 61 6-Metil-W- (4- (2 -metil-lff- imidazol- 1-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2ff-piran-4-il)metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-2-amina Se sintetizó 6 -met i 1 - N- ( 4 - ( 2 -me t i 1 - 1H- imidazol - 1 -il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2- amina ( 8 mg, 5%) a partir de N- ( 4 - ( 2 -me t i 1 - 1H- imidazol - 1 -il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina y formaldehído de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva. MS (ES + ) m/ z 419.2 (M+H)+ 1U RMN (400 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 1.39 - 1.52 (m, 2 H ) , 1.67 (dd, 2 H) , 2.13 - 2.26 (m, 4 H) , 2.36 (s a, 2 H) , 2.55 (s, 3 H) , 2.81 (t, 2 H) , 2.95 (t, 2 H) , 3.42 (td, 2 H ) , 3.53 (s, 2 H) , 3.99 (dd, 2 H) , 7.10 (s a, 1 H ) , 7.23 (m, 2 H ) , 7.85 (m, 2 H) , 8.51 (s, 1 H) .
Ejemplo 61a N- (4- (2-Metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -4-( ( tetrahidro-2H-piran-4 - il ) metil) -5,6,7,8-te rahidro irido [4,3-d]pirimidin-2- amina Se preparó N- ( 4 - ( 2 -met i 1 - 1H- imidazol - 1 - i 1 ) f enil ) - 4 - ( ( tetrahidro- 2H-piran-4 -il)metil) -5,6,7,8-t e rahidropi r i do [ 4 , 3 - d] p i r imidin - 2 - amina (480 mg , 80%) a partir de 2 - ( 4 - ( 2 -rae t i 1 - 1H- imidazol - 1 -il) fenil amino) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 ( 5H) - carboxi la to de üert-butilo de acuerdo con el procedimien o para la desprotección del boc en aminas. MS (ES+) m/z 405.0 (M+H)+ Ejemplo 61b 2- (4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4-( (tetrahidro-2ff-piran-4-il)metil) -7, 8 -dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -7 , 8 -dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (745 mg, 86%) a partir de 4-oxo-3- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetil) iperidin-l-carboxilato de tert-butilo y l-(4-(2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina {Ejemplo 41c) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de pirimidinas. MS (ES-) ra/z 503.3 (M-H) - Ejemplo 61c 4-0x0-3- (2- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) acetil) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo sintetizó 4-???-3- (2- ( tetrahidro-2Jí-piran-il) acetil) piperidin- 1-carboxilato de terfc-butilo (510 mg, 78%) a partir de cloruro de tetrahidropiranacetilo de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas. MS (ES-) m/z 324.2 (M-H) - Ejemplo 62 2- (2- (4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4-( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -7 , 8 -dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanol Se sintetizó 2- (2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- ( (tetrahidro-2Jí-piran-4 - il) metil ) -7,8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol (20.00 mg, 11.3%) a partir de N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2tf-piran-4-il) metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-amina (Ejemplo 61a) y glicolaldehído de acuerdo con el procedimiento general para la aminación reductiva.
MS (ES+) m/z 449.2 (M+H)+ K RMN (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1.38 - 1.53 (m, 2 H) , 1.68 (dd, 2 H) , 2.14 - 2.27 (m, 4 H) , 2.37 (s a, 3 H) , 2.54 (d, 2 H) , 2.83 (s a, 1 H) , 2.93 (s a, 3 H) , 3.42 (td, 2 H) , 3.66 (s a, 2 H) , 3.80 (s a, 2 H) , 3.99 (dd, 2 H) , 7.10 (s a, 1 H) , 7.23 (d, 2 H) , 7.85 (d, 2 H) , 8.49 (s, 1 H) .
Ejemplo 63 1- (2- (4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4-( ( tetrahidro-2ff-piran-4-il) metil) -7 , 8 -dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona Se sintetizó 1- (2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4 - ( ( tetrahidro-2H-piran-4 - il) metil) -7,8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (27.0 mg, 15.3%) a partir de N- (4- (2-metil-líí-imidazol-l-il) fenil) -4- ( ( tetrahidro-2íí-piran-4-il) metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina (Ejemplo 62a) y anhídrido acético de acuerdo con el procedimiento general para la N-acetilación . MS (ES+) m/z 447.2 (M+H) + Ejemplo 64 6-Óxido de 4 - (4 - fluorobencil) -N- [4- (2 -metil- lff- imidazol-1-il) fenil] -7 , 8-dihidro-5H- tiopirano [4, 3-d] pirimidin-2 -amina Se disolvió 4- (4-fluorobencil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-tiopirano [4, 3-d] irimidin-2-amina (103 mg, 0.24 mmol) en DCM (3 mL) . Se añadió mCPBA (61.8 mg, 0.36 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. Se añadió agua y se obtuvo el producto separando la fase orgánica y evaporando el disolvente. El producto crudo se purificó utilizando HPLC preparativa para proporcionar 6-óxido de 4- (4-fluorobencil) -N- [4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -7, 8-dihidro-5íí-tiopirano [4,3-d]pirimidin-2-amina (21.0 mg, 18.9%). MS (ES+) m/z 448.1 (M+H) + Mezcla de rotámeros: XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.39 (s) , 2.92 - 3.02 (m) , 3.08 (dt) , 3.25 - 3.35 (m) , 3.58 (ddd) , 3.74 (d) , 3.94 (dd) , 4.04 (d) , 6.99 - 7.09 (m) , 7.17 - 7.24 (m) , 7.54 (s) , 7.66 - 7.69 (m) , 7.69 - 7.72 (m) .
N. ° total de protones en el espectro: 22 Proporción de mayoritario:minoritario: 1.25:1 Ejemplo 64a 4- (4-Fluorobencil) -N- (4- (2 -metil-lff-imidazol-1-il) fenil) -7 , 8 -dihidro-5H- tiopirano [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina Se sintetizó 4- (4-fluorobencil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-tiopirano [4, 3-d] irimidin-2-amina (103 mg, 78%) a partir de 3- (2- (4-fluorofenil) acetil) dihidro-2H- tiopiran-4 (3H) -ona y l-(4-(2-metil- 1H- imidazol-l-il) fenil) guanidina (Ejemplo 41c) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de pirimidinas. MS (ES+ ) m/z 432.2 (M+H) + Ejemplo 64b 3- (2- (4-Fluorofenil) acetil) dihidro-2H-tiopiran-4 (3H) -ona Se sintetizó 3- (2- (4-fluorofenil) acetil) dihidro-2H-tiopiran-4(3Jí)-ona (77 mg, 61%) a partir de cloruro de 4-fluorofenilacetilo de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas. MS (ES+) m/z 253.1 (M+H) + Ejemplo 65 4- (Metoxi (fenil)metil) -N- (4- (2-metil-lff- imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina Se suspendieron 3- (2-metoxi-2-fenilacetil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (100 mg, 0.40 mmol) , 1- (4- (2-metil-lH-imidazol - 1 - il ) fenil ) guanidina (Ejemplo 41c) (87 mg, 0.40 mmol) y carbonato de potasio (55.7 mg, 0.40 mmol) en EtOH (4 mL) y se calentaron hasta 50 °C durante 15 h. Se añadió DCM y agua. La fase orgánica se separó, se secó con MgS04 , se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4 - (metoxi ( fenil ) metil ) -W-(4- (2-metil-lH- imidazol -1-il) fenil) -7, 8 -dihidro- 5H-pirano [4 , 3-d] pirimidin- 2 - amina (10.0 mg, 5.7%) . MS (ES+) m/z 428.1 (M+H) + XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2.43 (s, 3 H) , 2.89 - 2.94 (m, 2 H) , 3.48 (s, 3 H) , 3.98 - 4.05 (m, 2 H) , 4.75 (d, 2 H) , 5.27 (s, 1 H) , 7.02 (s, 1 H) , 7.09 (s a, 1 H) , 7.21 (m, 2 H) , 7.32 - 7.46 (m, 6 H) , 7.72 (m, 2 H) .
Ejemplo 65a 3- (2 -Metoxi -2 -fenilacetil) dihidro- 2H-piran- 4 (3H) -ona Se sintetizó 3 -( 2 -metoxi - 2 - fenilacet il ) dihidro- 2H-piran-4 ( 3H) -ona (54 mg, 14.5%) a partir de cloruro de 2-metoxi-2 -fenilacetilo y dihidro- 2H-piran-4 ( 3H) -ona de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas. MS (ES-) m/z 247.1 (M-H) - Ejemplo 66 6,6-Dióxido de 4- [metoxi ( fenil) metil] -N- [4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -7 , 8 -dihidro-5H- tiopirano [4,3-d] irimidin-2 -amina Se disolvió 4 - (metoxi ( fenil ) me il ) -N- ( 4 - ( 2 -met il - 1H-imidazol-l-il) fenil) -7 , 8-dihidro-5H-tio irano [4,3-d] pirimidin-2 -amina (105 mg, 0.24 mmol) en DCM (4 mL) . Se añadió mCPBA (230 mg, 1.33 mmol) en porciones, 2 eq cada vez. Se extrajo el mCPBA utilizando NaHC03 sat y la fase orgánica se redujo mediante evaporación. El producto crudo se purificó utilizando HPLC preparativa para proporcionar 6,6-dióxido de 4 - [metoxi ( fenil ) metil] -N- [4 - (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] - 7 , 8 -dihidro- 5H-t iopirano [4 , 3 - d] pirimidin- 2 - amina (12.0 mg, 10.7%) . MS (ES+) m/z 476.1 (M+H) + XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2.39 (s, 3 H) , 3.31 - 3.37 (m, 2 H) , 3.44 - 3.49 (m, 2 H) , 3.50 (s, 3 H) , 4.07 (d, 1 H) , 4.55 (d, 1 H) , 5.39 (s, 1 H) , 7.02 (s a, 1 H) , 7.07 (s a, 1 H) , 7.23 (m, 2 H) , 7.32 - 7.39 (m, 2 H) , 7.40 (m, 2 H) , 7.41 (s, 1 H) , 7.58 (s, 1 H) , 7.71 (m, 2 H) .
Ejemplo 66a 4- (Metoxi (fenil)metil) -N- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -7 , 8 -dihidro-5ff- tiopirano [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina Se sintetizó 4 - (metoxi ( feni 1 ) met i 1 ) -N- ( 4 - ( 2 -met il -lH-imidazol-l-il) fenil) -7,8 - dihidro- 5H- 1 io irano [4,3-d] irimidin- 2 -amina (31.5 mg , 11%) a partir de 3- (2-metoxi - 2 - feni lacet i 1 ) dihidro - 2H- t iopiran-4 ( 3H) - ona y 1-( 4 - ( 2 -meti 1 -1H- imidazol - 1 - i 1 ) fenil) guanídina ( Ejemplo 41c) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de pirimidinas. S ( ES + ) m/z 444.0 (M+H) + Ejemplo 66b 3 - ( 2 -Metoxi -2-fenilacetil) dihidro -2 H- tio iran-4 (3ff) -ona Se sintetizó 3 - ( 2 -me toxi - 2 - fenilacet i 1 ) dihidro - 2H-piran- 4 ( 3H) -ona (54 mg, 14.5%) a partir de cloruro de 2 -metoxi -2 - Eenilacet ilo y dihidro-2H-t iopiran-4 ( 3Jí) -ona de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas. MS (ES-) m/z 263.1 (M-H) - Ejemplo 67 N- (4- (2-Metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -7 , 8-dihidro-5ff-pirano [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina Se suspendieron 3 - ( 2 - ( tetrahidro- 2Jí-piran-4 -il) acetil) dihidro-2H-piran-4 (3fí) -ona (200 mg, 0.88 mmol) , 1 - ( 4 - ( 2 -met il - 1H- imidazol - 1 - il ) fenil ) guanidina (190 mg, 0.88 mmol, Ejemplo 41c) y carbonato de potasio (122 mg, 0.88 mmol) en EtOH (4 mL) y se calentaron hasta 50 °C durante 15 h. Se añadió DCM y agua. La fase orgánica se separó, se secó con MgS04 y se evaporó el disolvente. El producto crudo se purificó utilizando HPLC preparativa para proporcionar N- ( 4 -( 2 -met il - 1H- imidazol - 1 - il ) fenil ) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -7, 8 -dihidro- 5H-pirano [4 , 3 - d] pirimidin- 2 -amina (15.0 mg, 4.0%) . MS (ES+) m/z 406.2 (M+H) + 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1.37 - 1.50 (m, 2 H) , 1.66 (dd, 2 H) , 2.17 (ddd, 1 H) , 2.38 (s, 3 H) , 2.45 (d, 2 H) , 2.89 (t, 2 H) , 3.41 (td, 2 H) , 3.98 (dd, 2 H) , 4.04 (t, 2 H) , 4.71 (s, 2 H) , 7.00 (s, 1 H) , 7.04 (s, 1 H) , 7.24 (m, 2 H) , 7.42 (s, 1 H) , 7.79 (m, 2 H) .
Ejemplo 67a 3- (2-Tetrahidro-2JJ-piran-4-il) acetil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona Se sintetizó 3 - ( 2 - ( tetrahidro-2H-piran-4 - il ) acetil ) dihidro 2H-piran-4 (3H) -ona (170 mg, 50%) a partir de cloruro de 2 (tetrahidro-2Jí-piran-4-il) acetilo y dihidro-2H-piran-4 (3H) ona de acuerdo con el procedimiento general para 1 preparación de dicetonas.
MS (ES+) m/z 227.1 (M+H) + Ejemplo 68 4-Bencil-iV- ( 3 -metoxi - 4 - (4-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) 6-metil-5 , 6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina Se disolvió 4 -bencil-N- (3-metoxi-4- (4 -metil - 1H- imidazol -1-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-2 -amina (400 mg, 0.94 mmol , Ejemplo 106) en metanol (5 mL) . Se añadió ácido acético (0.054 mL, 0.94 mmol) y a continuación formaldehído (0.070 mL, 0.94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió cianoborohidruro de sodio (58.9 mg, 0.94 mmol). El análisis de LCMS mostró una conversión completa después de 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, el crudo se volvió a disolver en metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4-bencil-N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -6-metil-5 , 6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina (74.0 mg, 17.60%) . MS (ES+) m/z 441.3 (M+H) + XH RM (600 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.32 (s, 3 H) , 2.50 (s, 3 H) , 2.76 (t, 2 H) , 2.93 (t, 2 H) , 3.50 (s, 2 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.98 (s, 2 H) , 6.87 (s, 1 H) , 7.00 (dd, 1 H) , 7.11 (d, 1 H) , 7.24 (d, 3 H) , 7.31 (t, 2 H) , 7.67 (s, 1 H) , 7.77 (d, 1 H) .
Ejemplo 69 N4-Ciclohexil-6-metil-.N2- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 , 3-d] irimidin-2 , 4-diamina Se disolvió N4 -ciclohexil -ÍV2 - (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil ) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4 -diamina (93 mg, 0.23 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (0.013 mL, 0.23 mmol) y a continuación formaldehído (0.017 mL, 0.23 mmol) y cianoborohidruro de sodio (14.48 mg, 0.23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó el disolvente a presión reducida. El material crudo se disolvió en unas gotas de metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (sistema acídico) para proporcionar N4-ciclohexil-6-metil-N2-(4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4 -diamina (15.00 mg, 15.59%) . MS (ES+) m/z 418.2 (M+H) + LH RM (600 MHz, MeOD) d ppm 1.22 - 1.31 (m, 1 H) , 1.36 - 1.44 (m, 4 H) , 1.72 (d, 1 H) , 1.87 (d, 2 H) , 2.05 (d, 2 H) , 2.59 (s, 3 H) , 3.09 (d, 5 H) , 3.61 (s a, 2 H) , 4.04 - 4.17 (m, 3 H) , 7.52 - 7.58 (m, 2 H) , 7.60 (d, 1 H) , 7.65 - 7.68 (m, 1 H) , 7.97 (d, 2 H) .
Ejemplo 69a W4-Ciclohexil-lV2- (4- (2 -metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [ , 3 -d] pirimidin-2 , 4 -diamina Se disolvió 4- (ciclohexilamino) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (124 mg, 0.25 mmol) en metanol (2 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (7.48 µ??, 0.25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 1 h.
Se evaporó el disolvente a presión reducida y se utilizó la N4-ciclohexil-iV2- (4- (2-metil-lfí-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4 -diamina (93 mg, 94%) cruda como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 404.3 (M+H) + Ejemplo 69b 4- (Ciclohexilamino) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de fcert-butilo Se disolvió 2- (4- (2-metil-lfí-imidazol-l-il) fenilamino) -4 - ( trifluorometilsulfoniloxi) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (250 mg, 0.45 mmol) en DMF (2 mL) . Se añadió ciclohexanamina (44.7 mg, 0.45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante toda la noche. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía flash utilizando diclorometano y metanol como eluyente para proporcionar 4- (ciclohexilamino) -2- (4- (2-metil-lfí-imidazol-l-il ) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 ( 5fí) -carboxilato de tert-butilo (124 mg, 54.6%) . MS (ES+) m/z 504.4 (M+H)+ ? RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .40 - 1. 45 (m, 4 H) , 1 .52 (s, 9 H) , 1.82 (dd, 4 H) , 2.10 (d, 3 H) , 2 .39 (s, 3 H) , 2 .72 (t, 2 H) , 3.70 (t, 2 H) , 4 .02 (s a, 1 H) , 4 .13 (c, 1 H) , 4 .20 (s a, 2 H) , 7.01 (d, 1 H) , 7.06 (d, 1 H) , 7 .21 (d, 2 H) , 7 .77 (d, 2 H) .
Ejemplo 69c 2- (4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4-( trifluorometilsulfoniloxi) -7 , 8 -dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5ff) -carboxilato de tert-butilo Se disolvió 4 - hidroxi - 2 - ( 4 - ( 2 -met i 1 - 1H- imidazol -1 - i 1 ) feni lamino ) - 7 , 8 - dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 ( 5H) - carboxilato de tert-butilo (1.97 g, 4.66 tnmol) en diclorometano (10 mL) . Se añadió 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec - 7 -eno (0.697 mL , 4.66 mmol) y a continuación N-f eni 1 t r i f luorome t anosul f onimida (1.666 g, 4.66 mmol) y 4 -dimet ilaminopiridina (0.570 mg , 4.66 raol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando diclorometano y metanol como eluyente proporcionó 2- (4- ( 2 -met il - 1H- imidazol - 1 -il) fenilamino) -4- ( t r i f luoromet i 1 sul foni loxi ) -7,8-dihidrop ir ido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) - carboxi 1 at o de tert-butilo (2.56 g, 99%) . MS ( ES+ ) m/z 555.0 (M+H) + Ejemplo 69d 4-Hidroxi-2- (4- (2 -metil-lH- imidazol- 1-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] irimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo En un vial de vidrio grueso, se introdujeron l-(4- ( 2 -met i 1 - 1H- imidazol - 1 - il ) feni 1 ) guanidina (1.8 g, 8.36 mmol, Ejemplo 9e) , 4 -oxopiperidin- 1 , 3 -dicarboxilato de 1-tert-butilo y 3-metilo (2.151 g, 8.36 mmol) y etóxido de sodio (0.569 g, 8.36 mmol) en etanol (10 mL) , el vial se selló y se calentó con irradiación de microondas a 110 °C durante 2 h. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con MgS04 y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-hidroxi-2- (4- ( 2 -met il - 1H- imidazol - 1 -i 1 ) fenilamino ) - 7 , 8-dihidro i ido [4,3-d]pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (1.970 g, 55.8%) . El producto se utilizó como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 423.3 (M+H)+ Ejemplo 69 e 4 - Oxopiper idin- 1 , 3 - dicarboxi lato de 1- ert-butilo y 3-metilo Se disolvió clorhidrato de 4-oxo-3-piperidinocarboxi lato de metilo (5 g, 25.82 mmol) en di c lorometano (50 mL) y trietilamina (3.60 tnL, 25.82 mmol) . Se añadió dicarbonato de di - t ert - but i lo (5.9,3 mL , 25.82 mmol) cuidadosamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con HC1 2 M (ac.) y salmuera. La fase orgánica se secó con MgS04 y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-oxop ipe r idin - 1 , 3 - di carboxi 1 ato de 1 - tert -but i lo y 3-metilo (6.55 g, 99%) . MS (ES+) m/z 256.1 (M-H)- XH RMN (400 MHz , CLOROFORMO - d) d ppm 1.48 (s, 9 H) , 1.49 (s, 3 H) , 2.38 (t, 2 H), 3.57 (t, 2 H) , 3.77 (s, 1 H) , 3.78 (s, 3 H) , 4.06 (s a, 2 H) 11.98 (s, 1 H) .
Ejemplo 70 6-Metil-W- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (1-feniletil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d] piriniidin-2-amina a = configuración absoluta desconocida ISÓMERO 1 La separación quiral proporcionó el isómero 1 (Pl) = rotación óptica (-) (Detector quiral PDR) XH RMN (600 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 1.66 (d, 3 H) , 2.35 (s, 3 H) , 2.45 (s, 3 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H) , 2.73 (dt, 1 H) , 2.82 - 2.95 (m, 2 H) , 3.27 (d, 1 H) , 3.58 (d, 1 H) , 4.14 (c, 1 H) , 6.98 (s, 1 H) , 7.01 (s, 1 H) , 7.19 (d, 4 H) , 7.28 (d, 3 H) , 7.76 (d, 2 H) .
MS (ES+) m/z 425.3 (M+H) + Ejemplo 71 6- etil-iV- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (1-feniletil) -5,6,7, 8 - tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina a = configuración absoluta desconocida ISÓMERO 2 La separación quiral proporcionó el isómero 2 (P2) = rotación óptica (+) (Detector quiral PDR) XH RMN (600 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1.66 (d, 3 H) , 2.35 (s, 3 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.59 - 2.68 (m, 1 H) , 2.73 (dt, 1 H) , 2.81 - 2.96 (m, 2 H) , 3.27 (d, 1 H) , 3.58 (d, 1 H) , 4.14 (c, 1 H) , 6.99 (d, 2 H) , 7.14 - 7.23 (m, 4 H) , 7.28 (s a, 3 H) , 7.76 (d, 2 H) .
MS (ES+) m/z 425.2 (M+H) + Ejemplo 71a N- (4- (2-Metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -4- (1-feniletil) -5,6,7,8 - tetrahidropirido [4 , 3 - d] irimidin- 2 -amina Se disolvió 2 - ( 4 - ( 2 -met il - 1H- imidazol - 1 -il) feni lamino) -4- (1-feniletil) -7, 8 -dihidro irido [4,3-d] pirimidin-6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo (612 mg, 1.20 mmol) en metanol (10 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (0.098 mL, 1.20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se utilizó la N- ( 4 - ( 2 -met il - 1H-imidazol -1- il ) fenil) -4- (1-feniletil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina (490 mg, 100%) cruda como tal en el paso siguiente. MS (ES+ ) m/z 411 (M+H) + Ejemplo 71b 2- (4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (1-feniletil) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin- 6 (5ff) -carboxilato de tert-butilo En un reactor de microondas, se calentaron l-(4-( 2 -me t i 1 - lfí- imidazol - 1 - i 1 ) feni 1 ) guanidina (700 mg , 3.25 mmol , Ejemplo 9e) , 4-oxo-3-(2-f eni lpropano i 1 ) p ipe idin - 1 - carboxi 1 ato de tert-butilo ( 1293 mg, 3.90 mmol) y etóxido de sodio (221 mg , 3.25 mmol) en etanol (6 mL) hasta 110 °C durante 4 h. Se evaporó el disolvente y el crudo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con MgS04 y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante cromatografía flash utilizando diclorometano y metanol (0-10%) como eluyente proporcionó 2 - ( 4 - ( 2 -me t il - 1H- imidazol - 1 -il) fenilamino) -4- (1-feniletil) -7,8-dihidropirido[4,3-d] pi rimidin- 6 ( 5H) - carboxi 1 ato de tert-butilo (612 mg, 36.9%) . MS ( ES + ) m/z 511 (M+H) + Ejemplo 71c 4-0x0-3- (2-fenilpropanoil)piperidin-l-carboxilato de terfc-butilo Se disolvió 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (2.363 g, 11.86 mmol) en tolueno (7 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió LHMDS (12.45 mL, 12.45 mmol) en THF. Después de 2 min, se añadió cloruro de 2-fenilpropanoilo (0.855 mL, 5.93 mmol) . Después de 2 min, se retiró el baño refrigerante y, después de 5 min, se añadió ácido acético:agua 1:1 (3 mi) . Tras agitar vigorosamente, la fase acuosa se separó, la fase orgánica se secó con MgS0 y se evaporó el disolvente. La purificación mediante cromatografía flash en columna (0-25% de EtOAc en heptano) proporcionó 4-oxo-3- (2-fenilpropanoil)piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.319 g, 67.1%). MS (ES-) m/z 330.1 (M-H) - Ejemplo 72 (S) - (1- (6-Metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-di pirimidin-4-il) indolin-2-il)metanol Quiral Se disolvió ( S) - ( 1 - ( 2 - ( 4 - ( 2 -met i 1 - 1H- imidazol - 1 -il ) feni lamino) -5,6,7,8 - tetrahidropirido [4,3-d]pirimidin-4-il) indolin-2-il) metanol (49 mg, 0.11 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (6.18 µ]1?, 0.11 mmol) y a continuación formaldehído (0.016 mL, 0.22 mmol) . Se permitió que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió cianoborohidruro de sodio (13.58 mg, 0.22 mmol) . Después de 1 h, se evaporó el disolvente y el crudo se disolvió en unas gotas de metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (S)-(l-(6-metil-2- (metil (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) amino) -5,6,7, 8 - tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-il) indolin-2-il) metanol (14.80 mg, 26.2%) y ( S) - ( 1 - ( 6 -met i 1 - 2 - (4 - ( 2 -metil - 1H- imidazol - 1 - il ) feni lamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 - d] irimidin- -il) indol in- 2 -il) metanol (4.60 mg, 8.07%), que se obtuvieron como la sal de tipo acetato.
MS (ES+) m/z 482.2 (M+H) + XH RMN (600 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2.38 (s, 3 H) , 2.50 (s, 3 H) , 2.78 (d, 2 H) , 2.85 - 2.92 (m, 6 H) , 3.26 (dd, 1 H) , 3.33 (s, 2 H) , 3.82 - 3.90 (m, 1 H) , 4.56 -4.62 (m, 2 H) , 6.48 (d, 1 H) , 6.70 (t, 1 H) , 6.99 (s, 1 H) , 7.05 (d, 1 H) , 7.08 (d, 1 H) , 7.11 (t, 1 H) , 7.22 (m, 2 H) , 7.75 (m, 2 H) .
Ejemplo 72a (S) - (1- (2- (4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) indolin-2-iUmetanol Se disolvió (S) -4- (2- (hidroximetil ) indolin-l-il) -2- (4-(2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (65.3 mg, 0.12 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (9.69 µ???, 0.12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se utilizó como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/ z 454.3 (M+H)+ Ejemplo 72b (S) -4- (2- (Hidroximetil) indolin-l-il) -2- (4- (2 -metil-lff-imidazol- 1-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo disolvió 2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) 4 - ( t r i f luorome t i 1 sul fon i loxi ) - 7 , 8 - dihidrop ir ido [4,3-d] i rimidin- 6 ( 5H) - carboxi lato de tert-butilo (250 mg , 0.45 mmol, Ejemplo 69c) en DMF (2 mL) . Se añadió (S) -indol in- 2 - i lme tanol (67.3 mg , 0.45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante toda la noche. Se permitió que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna utilizando diclorometano y metanol como eluyente para proporcionar (S) -4- (2- ( h i droxime til) indolin-l-il) -2- (4- (2 -me til-lH-imidazol- 1-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d]pirimidin- 6 ( 5H) - carboxilato de tert-butilo (65.3 mg , 26.2%) . MS (ES+ ) m/z 554.4 (M+H) + Ejemplo 73 (S) -6-Metil-N2- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -ÍV4- ( ( tetrahidrofuran-2 -il)metil) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 , -diamina Se disolvió (S) -N2- (4- (2-metil-lfí-imidazol-l-il) fenil) -N4- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina (55 mg, 0.14 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (7.76 µ??, 0.14 mmol) y a continuación formaldehído (10.10 µ???, 0.14 mmol) y cianoborohidruro de sodio (8.52 mg, 0.14 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (S) -6-metil-iV2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4- ( ( tetrahidrofuran-2 -il ) metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-2 , 4-diamina (19.30 mg, 33.9%). MS (ES+) m/z 417.8 (M-H) - XH RMN (600 MHz , MeOD) d ppm 1.64 - 1.71 (m, 1 H) , 1.89 - 1.97 (m, 2 H) , 2.01 - 2.08 (m, 1 H) , 2.60 (s, 3 H) , 3.12 (s, 3 H) , 3.15 (t, 2 H) , 3.61 - 3.69 (m, 4 H) , 3.73 - 3.78 (m, 1 H) , 3.85 - 3.89 (m, 1 H) , 4.13 - 4.24 (m, 3 H) , 7.59 (s, 1 H) , 7.60 (d, 2 H) , 7.68 (d, 1 H) , 7.96 (d, 2 H) .
Ejemplo 73a (S) -N2- (4- (2-Metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -Í74- ( ( tetrahidrofuran-2 -il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 , 4-diamina Se disolvió (S) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenilamino) -4 - ( (tetrahidrofuran-2 - il ) metilamino) -7,8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (75 mg, 0.15 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (4.51 pL, 0.15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se utilizó la (S) -N2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -NA- ( ( tetrahidrofuran-2 - il ) metil ) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4 -diamina (55.0 mg, 91%) cruda como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 406.3 (M+H) + Ejemplo 73b (3) -2- (4- (2-Metil-lff-imidazol-l-il) fenilamino) -4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metilamino) -7, 8-dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se disolvió 2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (trifluorometilsulfoniloxi) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (250 mg, 0.45 mmol, Ejemplo 69c) en DMF (2 mL) . Se añadió (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metanamina (45.6 mg, 0.45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante toda la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna utilizando dielorómetaño y metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto del título se combinaron conjuntamente y se evaporó el disolvente para proporcionar (S) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (50.0 mg, 21.94%) . MS (ES+) m/z 506.4 (M+H)+ Ejemplo 74 (J¾) -6-Metil-W2- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -ÍV4-( ( tetrahidrofuran-2 -il)metil) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 , 4 -diamina Se disolvió {R) -N2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -NA- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina (56 mg, 0.14 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (7.91 µ??, 0.14 mmol) y a continuación formaldehído (10.28 µ??, 0.14 mmol) y cianoborohidruro de sodio (8.68 mg, 0.14 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar {R) -6-metil-W2- (4- (2-metil-lfí-imidazol-l-il) fenil) -iV4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2, 4 -diamina (18.70 mg, 32.3%).
MS (ES+) m/z 419.9 (M+H) + XH RMN (600 MHz, MeOD) d ppm 1.63 - 1.72 (m, 1 H) , 1.89 -1.98 (m, 2 H) , 2.01 - 2.07 (m, 1 H) , 2.60 (s, 3 H) , 3.12 (s, 3 H) , 3.14 (t, 2 H) , 3.61 - 3.69 (m, 4 H) , 3.73 - 3.77 (m, 1 H) , 3.84 - 3.90 (m, 1 H) , 4.15 - 4.22 (m, 3 H) , 7.59 (d, 2 H) , 7.60 (d, 1 H) , 7.67 (d, 1 H) , 7.96 (d, 2 H) .
Ejemplo 74a (R) -N2- (4- (2-Metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -N4-( ( tetrahidrofuran-2 -il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 , 4 -diamina Se disolvió (R) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- ( (tetrahidrofuran-2 - il) metílamino) -7,8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (75 mg, 0.15 mmol) en metanol (2 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (4.51 L, 0.15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se utilizó la (R) -N2- ( - (2 -metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4- ( ( tetrahidrofuran- 2 - il ) metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4 -diamina (56.0 mg, 93%) cruda como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m 406.3 (M+H Ejemplo 74b {R) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4-( ( tetrahidrofuran-2-il)metilamino) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5ff) -carboxilato de tert-butilo Se disolvió 2 - ( 4 - ( 2 - raet i 1 - 1 H- imida zol - 1 -i 1 ) f en i 1 amino ) - 4 - ( t r i f luorome t i lsulfoniloxi) -7,8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (250 mg , 0.45 mmol, Ejemplo 69c) en DMF (2 mL) . Se añadió ( R ) - ( te t rahidrofuran - 2 -i 1 ) me tanamina (45.6 mg , 0.45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 85 °C. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna utilizando diclorometano y metanol como eluyente para proporcionar (i?) - 2- (4 - (2- me til-lH- imida zol-1-i 1 ) f en i 1 amino ) -4- ( (tetrahidrof uran-2-il) metilaraino) -7,8-dihidrop i r ido [4, 3-d] irimidin-6 (5H) - carboxi lato de tert-butilo (75 mg , 33%) . MS ( ES+ ) m/z 506.4 (M+H) + Ejemplo 75 2- (4-Bencil-2- (3 -metoxi-4 - (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -il) etanol Se disolvió 4-bencil-N- (3 -metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-1- il ) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina (400 mg, 0.94 mmol , Ejemplo 106) en metanol (10 mL) . Se añadió ácido acético (0.054 mL, 0.94 mmol) y a continuación glicolaldehído (56.3 mg, 0.94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió cianoborohidruro de sodio (58.9 mg, 0.94 mmol) . Después de 1 h, se evaporó el disolvente y el crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- (4-bencil-2- (3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol (112 mg, 25.2%). MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+ ? RMN (600 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2.31 (s, 3 H) , 2.75 (t, 2 H) , 2.83 - 2.89 (ra, 2 H) , 2.89 - 2.93 (m, 2 H) , 3.59 (s, 2 H) , 3.70 (t, 2 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.97 (s, 2 H) , 6.86 (s, 1 H) , 7.01 (dd, 1 H) , 7.11 (d, 1 H) , 7.22 - 7.25 (m, 3 H) , 7.29 - 7.34 (m, 2 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.76 (d, 1 H) .
Ejemplo 76 2- (Bencil (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) amino) etanol Se disolvió 2 - (benc i 1 ( 2 - ( 4 - ( 2 -met i 1 - 1H- imidazol -1-il) fenilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d]pirimidin-4-il) amino) etanol (95 mg , 0.21 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (0.012 mL, 0.21 mmol) y a continuación formaldehído (0.016 mL , 0.21 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió cianoborohidruro de sodio (13.10 mg , 0.21 mmol) . Se evaporó el disolvente después de 1 h y el crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2 - (benc i 1 (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-i 1 ) feni 1 amino ) -5,6,7,8- t e t rahidrop irido[4,3-d] i rimidin- 4 - i 1 ) amino ) etanol (8.60 mg , 7.8%) como la sal de tipo acetato. MS ( ES+ ) m/z 470.3 (M+H)+ JH RMN (600 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 2.10 (s, 3 H) , 2.42 (d, 6 H) , 2.79 - 2.85 (m, 2 H) , 2.96 (t, 2 H ) , 3.56 (s a, 2 H ) , 3.69 (t, 2 H ) , 3.86 (t, 2 H ) , 4.76 (s, 2 H ) , 7.00 (s, 1 H) , 7.09 (d, 1 H ) , 7.17 (m, 2 H) , 7.31 (t, 2 H) , 7.38 (t, 3 H) , 7.67 (m, 2 H) .
Ejemplo 76a 2 - (Bencil (2- (4- (2-me il- lff- imidazol - 1 -il) feni lamino) -5,6,7,8- tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-il) amino ) e tanol Se disolvió 4 - ( benc i 1 ( 2 - hidroxi e t i 1 ) amino ) - 2 - ( 4 - (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil amino) -7, 8 -dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6 {5H) - carboxi lato de tert-butilo (121 mg , 0.22 mmol) en metanol (2 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (0.018 mL, 0.22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se utilizó la 2- (bencil(2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil amino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3 -d] i r imidin- 4 - i 1 ) amino ) e t anol (95 mg , 96%) cruda en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+ Ejemplo 76b 4 - (Bencil (2-hidroxietil) amino) -2 - (4- (2 -metil- 1H-imidazol - 1 - i 1) f eni lamino ) - 7 , 8-dihidropirido [4,3-d] irimidin- 6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo Se disolvió 2 - ( 4 - ( 2 - me t il - 1H- imidazol - 1 -i 1 ) f eni lamino ) - 4 - ( t ri f luoromet i lsulfoniloxi) -7,8-dihi dro ir ido [4,3-d]pirimidin-6 (5H) - carboxi lato de tert-butilo (250 mg, 0.45 mmol, Ejemplo 69c) en DMF (2 mL) . Se añadió 2- (bencilamino) etanol (68.2 mg , 0.45 mmol) y la reacción se agitó a 85 °C durante toda la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna utilizando dicloromet ano y metanol como eluyente para proporcionar 4- (bencil (2-hidroxietil) amino ) - 2 - ( 4 - ( 2 -metil-lH-imidazol-l-il) fenil amino ) -7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H) - carboxi lato de tert-butilo (121 mg , 48.3%) . MS (ES-) m/z 554 (M-H) - Ejemplo 77 2- (4- (Etil ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) amino) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5ff) -il) etanol Se disolvió I\7 -etil -ÍV2 - (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [ , 3 -d] pirimidin-2 , 4 -diamina (95 mg, 0.22 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (0.013 mL, 0.22 mmol) y a continuación glicolaldehído (13.16 mg, 0.22 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió cianoborohidruro de sodio (13.77 mg, 0.22 mmol) . La reacción se agitó durante 1 h, se evaporó el disolvente a presión reducida, el crudo se volvió a disolver en metanol, se filtró y se purificó dos veces mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- (4- (etil ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) amino) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 - d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanol (7.10 mg, 6.6%) . MS (ES+) m/z 478.3 (M+H) + ? RM (600 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1.23 (t, 3 H) , 1.48 -1.57 (m, 1 H) , 1.81 - 1.96 (m, 2 H) , 1.96 - 2.04 (m, 1 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.73 - 2.79 (m, 2 H) , 2.83 - 2.92 (m, 4 H) , 3.44 (dd, 1 H) , 3.48 - 3.63 (m, 4 H) , 3.68 - 3.77 (m, 4 H) , 3.85 - 3.90 (m, 1 H) , 4.15 - 4.20 (m, 1 H) , 6.99 (S, 1 H) , 7.03 (s, 1 H) , 7.20 (d, 2 H) , 7.71 (d, 2 H) .
Ejemplo 77a N4-Etil-N2- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -W4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] irimidin-2 , 4 -diamina Se disolvió 4 - (etil ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) amino) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-i 1 ) f en i lamino ) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d]pirimidin-6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo (253 mg , 0.47 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (0.017 mL, 0.47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente y se utilizó la N4 - e t i 1 -N2 - ( 4 - ( 2 -me t i 1 - 1H- imida zol - 1 -il) fenil) -N4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7,8-t e rahidropi r ido [4 , 3 - d] pi r imidin- 2 , 4 - diamina (190 mg , 92%) cruda como tal en el paso siguiente. MS (ES + ) m/z 434.3 (M+H)+ Ejemplo 77b 4 - (Etil ( (tetrahidrofuran-2-il) me til ) amino) - 2 -(2-metil-lH-imidazol-l-il) feni lamino) -7,8-dihidro ir ido [4,3-d]pirimidin-6 (5H) - carboxi lato tert-butilo Se disolvió 2 - ( - ( 2 -me t i 1 - 1H- imida zol - 1 -i 1 ) f en 1 amino ) - 4 - ( t ri f luo omet i 1 sul f oni loxi ) - 7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) - carboxi lat o de tert-butilo (250 mg, 0.45 mmol, Ejemplo 69c) en DMF (2 mL) . Se añadió N- ( (tetrahidrofuran- 2 -i 1 ) met i 1 ) e tanamina (58.2 mg , 0.45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante toda la noche. Se permitió que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se utilizó como tal en el paso siguiente.
MS (ES+) m/z 534.4 (M+H)+ Ejemplo 78 3- (Ciclopropil (6-metil-2- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-il) amino) propanonitrilo Se disolvió 3- (ciclopropil (2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) amino) propanonitrilo (94 mg, 0.23 mmol) en metanol (2 mL) . Se añadió ácido acético (0.013 mL, 0.23 mmol) y a continuación formaldehído (0.017 mL, 0.23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió cianoborohidruro de sodio (14.25 mg, 0.23 mmol) . La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (sistema acídico) para proporcionar 3- (ciclopropil (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4 - il ) amino) propanonitrilo (3.50 mg, 3.16%) como la sal de tipo acetato.
MS (ES+) m/z 429.3 (M+H) + XH RMN (600 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 0.68 - 0.74 (m, 2 H) , 0.88 - 0.95 (m, 2 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.49 (s, 3 H) , 2.71 (t, 2 H) , 2.75 - 2.81 (m, 2 H) , 2.89 (t, 2 H) , 3.05 - 3.14 (m, 1 H) , 3.64 (s, 2 H) , 3.91 (t, 2 H) , 6.98 (d, 1 H) , 7.03 (d, 1 H) , 7.21 (m, 2 H) , 7.67 (m, 2 H) .
Ejemplo 78a 3- (Ciclopropil (2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) amino) propanonitrilo Se disolvió 4- ( (2- c ianoe t i 1) (ciclo ropil) amino ) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil amino) -7,8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 ( 5H) - carbo i lato de tert-butilo (240 rag , 0.47 mmol) en metanol (5 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (0.014 mL, 0.47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se utilizó el 3 - ( c i clopropi 1 (2 - (4 - (2-metil-lJí-imidazol-l-il) fenil amino) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3 -d] pi imidin- 4 - i 1 ) amino ) propanoni t r i 1 o (189 mg , 98%) crudo como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 415.0 (M+H)+ XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 0.68 - 0.75 (m, 2 H ) , 0.91 - 0.97 (m, 2 H ) , 2.39 (s, 3 H) , 2.75 (t, 2 H) , 2.91 (t, 2 H) , 3.11 (d, 1 H) , 3.29 - 3.35 (m, 2 H ) , 3.92 (t, 2 H ) , 4.20 (s, 2 H) , 6.99 (d, 1 H ) , 7.05 (d, 1 H ) , 7.19 - 7.24 (m, 2 H) , 7.64 - 7.69 (m, 2 H) .
Ejemplo 78b 4- ( (2 -Cianoetil) (ciclopropil) amino) -2- (4- (2-metil-HT-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8 -dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin-6 (5ff) -carboxilato de tert-butilo Se disolvió 2 - ( 4 - ( 2 -met i 1 - 1H- imi da zol - 1 -i 1 ) f eni lamino) - 4 - ( t ri f luoromet i 1 sul f oni loxi ) - 7 , 8 -dihidro irido [4, 3-d]pirimidin-6 (5H) - carboxi lato de tert-butilo (250 mg , 0.45 mmol, Ejemplo 69c) en DMF (2 mL) . Se añadió 3 - ( c i c loprop i 1 amino ) propanoni t ri 1 o (49.7 mg, 0.45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante toda la noche. Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se utilizó el 4- ( ( 2 - c ianoe t i 1 ) ( c ic lo ropil ) amino) - 2- (4 - (2-metil-lH-imidazol-l-il) feni lamino ) - 7 , 8 - dihidrop i r ido [4,3- d] pirimidin- 6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo (241 mg , 104%) crudo como tal en el paso siguiente.
Ejemplo 79 6-Metil-N2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -274-( (tetrahidro-2ff-piran-4-il)metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] irimidin-2 , 4-diamina Se disolvió N2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina (49 mg, 0.12 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (6.69 µ??, 0.12 mmol) y a continuación formaldehído (8.70 ]ih, 0.12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió cianoborohidruro de sodio (7.34 mg, 0.12 mmol) . Después de 1 h, se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se purificó dos veces mediante HPLC preparativa (sistema acídico) para proporcionar 6 -metil -N2 - (4- (2-metil-líí-imidazol-l-il) fenil) -N4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , -diamina (16.40 mg, 32.4%) . MS (ES+) m/z 434.3 (M+H) + XH RMN (600 MHz, Acetona) d ppm 1.26 - 1.34 (m, 3 H) , 1.72 (d, 2 H) , 2.07 - 2.09 (m, 1 H) , 2.67 (s, 3 H) , 3.02 (s, 3 H) , 3.13 (t, 2 H) , 3.23 - 3.31 (m, 2 H) , 3.52 - 3.62 (m, 4 H) , 3.84 (dd, 2 H) , 4.20 (s a, 2 H) , 7.57 (s, 1 H) , 7.66 (s, 1 H) , 7.70 (m, 2 H) , 8.06 (m, 2 H) .
Ejemplo 79a N2- (4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 , 4 -diamina Se disolvió 2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4 - ( ( tetrahidro-2H-piran-4 - il) metilamino) -7,8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo (62 mg, 0.12 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (3.63 ]ih, 0.12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se utilizó la N2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4- ( (tetrahidro-2íí-piran-4-il) metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina (49.0 mg, 98%) cruda como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 420.3 (M+H) + Ejemplo 79b 2- (4- (2-Metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4-( (tetrahidro-2ff-piran-4-il)metilamino) -7 , 8 -dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5íí) -carboxilato de tert-butilo Se disolvió 2- (4- (2-metil-líí-imidazol-l-il) fenilamino) -4- ( trifluorometilsulfonildxi) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (250 mg, 0.45 mmol, Ejemplo 69c) en DMF (2 mL) . Se añadió 4-aminometiltetrahidropirano (51.9 mg, 0.45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante toda la noche. Se permitió que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna utilizando diclorometano y metanol como eluyente para proporcionar 2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- ( ( tetrahidro-2fí-piran-4 -il) metilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (62.0 mg, 26.5%). MS (ES+) m/z 520.4 (M+H)+ XH R N (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.52 (s, 9 H) , 2.40 (S, 3 H) , 2.74 (t, 2 H) , 3.23 (t, 2 H) , 3.36 - 3.42 (m, 4 H) , 3.69 - 3.73 (m, 2 H) , 3.97 - 4.04 (m, 5 H) , 4.22 (s a, 2 H) , 7.01 (d, 1 H) , 7.06 (d, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) , 7.22 (s, 1 H) , 7.77 (d, 2 H) , 8.23 (d, 1 H) .
Ejemplo 80 (R) -2- (2- (4- (Oxazol-5-il) fenilamino) -4-( ( tetrahidrofuran-2 -il)metilamino) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 {5H) -il) etanol Se disolvió (R) -N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4- ( ( tetrahidrofuran-2 -il) metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-2 , 4-diamina (135 mg, 0.34 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (0.020 mL, 0.34 mmol) y a continuación (R) -N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4- ( (tetrahidrofuran-2 - il ) metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 , 4-diamina (135 mg, 0.34 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (21.62 mg, 0.34 mmol) (CNBH3 MP) y la reacción se agitó durante toda la noche. El crudo se filtró, se concentró a presión reducida, se disolvió en metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar ( R ) - 2 - ( 2 - ( 4 - ( oxa zol - 5 -i 1 ) f en i lamino ) - 4 - ( (tetrahidrofuran-2-il) meti lamino ) -7 , 8 - dihidrop i r ido [4, 3-d]pirimidin-6 (5H) -il) etanol (31.0 mg, 18.15%) como la sal de tipo acetato. MS (ES+) m/z 437.3 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz , CLOROFORMO - d) d ppm 1.59 - 1.69 (m, 1 H) , 1.90 - 2.02 (m, 2 H) , 2.03 - 2.10 (m, 1 H) , 2.13 (s, 3 H) , 2.74 - 2.87 (m, 6 H) , 3.36 (ra, 2 H) , 3.38 - 3.47 (m, 1 H) , 3.71 - 3.77 (m, 2 H) , 3.78 -3.95 (m, 3 H) , 4.10 - 4.20 (m, 1 H) , 5.12 (t, 1 H) , 7.55 - 7.61 (m, 2 H) , 7.72 - 7.79 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 9.77 ( s a, 1 H) .
Ejemplo 80a (R) -N2- (4- (Oxazol-5-il) fenil) -N4-( ( t e trahidro furan -2-il)metil) -5, 6,7, 8 -t e trahidro i r ido [4, 3-d] irimidin-2 , 4 - di amina Se disolvió ( J?) - 2 - ( 4 - ( oxazol - 5 - il ) f eni lamino ) trahidrofuran-2-il) metil amino ) - 7 , 8 -dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H) - carboxi 1 a t o de tert-butilo (323 mg , 0.66 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (0.020 mL, 0.66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se utilizó como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 393.3 (M+H)+ Ejemplo 80b (J¾) -2- (4- (oxazol-5-il) f en i lamino ) - 4 - ( ( t e trahidro furan- 2 - i 1 ) me ti lami o ) -7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H) - carboxi la to de tert-butilo Se disolvió 2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( t r i f luorome t i 1 sul foni loxi ) - 7 , 8 - dihidro i r ido [4,3-d] p i rimidin- 6 ( 5Jí) - carboxi 1 ato de tert-butilo (350 mg, 0.65 mmol, Ejemplo Ib) en DMF (2 mL) . Se añadió (R) - (-)- tetrahidrof rfuri lamina (0.067 mL , 0.65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 6 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se utilizó como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 493.3 (M+H) + Ejemplo 81 2- (4- (Etil ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) amino) -2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol Se disolvió N4-etil-N2- (4- ( oxazol - 5 - il ) fenil) ( ( tetrahidrofuran- 2 - il ) met il ) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4,3-d]pirimidin-2,4 -diamina (125 mg, 0.30 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (0.017 mL, 0.30 mmol) y a continuación gl icolaldehído (17.85 mg, 0.30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro de sodio (18.68 mg, 0.30 mmol) (CNBH3 MP) . La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se filtró el CNBH3 MP, se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- (4- ( et il ( (tetrahidrofuran-2 - il ) met il ) amino) - 2 - ( 4 - (oxazol - 5 -il ) fenilamino) -7,8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol (54.0 mg, 34.6%) como la sal de tipo acetato. MS (ES+) m/z 465.3 (M+H) + ? RMN (400 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1.25 (t, 3 H) , 1.46 - 1.61 (m, 1 H ) , 1.80 - 1.97 (m, 2 H ) , 1.98 - 2.08 (m, 1 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.69 - 2.79 (m, 2 H ) , 2.82 - 2.94 (ra, 4 H) , 3.38 (dd, 1 H) , 3.50 - 3.79 (m, 7 H ) , 5 3.79 - 3.92 (m, 2 H) , 4.13 - 4.25 (m, 1 H) , 7.27 (s, 1 H) , 7.57 (m, 2 H ) , 7.71 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H ) , 10.19 (s a, 1 H) .
Ejemplo 81a W4-Etil-lV2- (4 - (oxazol-5-il) f enil) -JW4-i o ( ( tetrahidrofuran-2 - il ) me til) -5, 6,7,8- t e t ahí dropi r i do [4,3-d]pirimidin-2,4- di amina Se disolvió 4 - ( e t i 1 ( ( t et rahidrofuran - 2 - i 1 ) meti 1 ) amino ) -2 - (4 - (oxazol-5-il) f en i lamino ) - 7 , 8 - dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo (320 mg , 0.61 mmol) en metanol (5 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (0.019 mL, 0.61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se utilizó como tal en el paso siguiente. MS (ES + ) m/z 421.0 ( +H) + Ejemplo 81b 4- (Etil ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d]pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se disolvió 2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- (trifluorometilsulfoniloxi) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (350 mg, 0.65 mmol, Ejemplo Ib) en DMF (2 mL) . Se añadió N- ( (tetrahidrofuran-2-iDmetil) etanamina (84 mg, 0.65 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante toda la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se utilizó como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 521.1 (M+H) + Ejemplo 82 iV4-Etil-6-metil-W2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4- ( ( tetrahidrofuran-2 -il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] irimidin- 2 , 4 -diamina Se disolvió N - e t 1 - N2 - ( 4 - ( oxa zo 1 - 5 - i 1 ) f eni 1 ) -NA- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7,8-tet rahidropi rido [4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (125 mg , 0.30 mmol , Ejemplo 81a) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (0.017 mL , 0.30 mmol) y a continuación f ormaldehí do (0.022 mL , 0.30 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió c i anoborohidruro de sodio (18.7 mg , 0.30 mmol) (CNBH3 MP) . La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se filtró el CNBH3 MP, se evaporó el disolvente a presión reducida, el crudo se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N4 - e t i 1 - 6 -met i 1 - N2 - (4- (oxazol-5-il) fenil) -NA- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) -5,6, 7, 8 -tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina (29.8 mg, 21.04%) como la sal de tipo acetato. MS (ES+) m/z 435.2 (M+H)+ XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 1.24 (t, 3 H) , 1.46 - 1.61 (m, 1 H) , 1.80 - 1.97 (m, 2 H) , 1.97 - 2.08 (m, 1 H) , 2.11 (s, 3 H) , 2.49 (s, 3 H) , 2.66 - 2.80 (m, 2 H) , 2.88 (t, 2 H) , 3.35 - 3.50 (m, 3 H) , 3.59 (tt, 2 H) , 3.71 - 3.94 (m, 3 H) , 4.11 -4.24 (m, 1 H) , 7.28 (s, 1 H) , 7.58 (m, 2 H) , 7.71 (m, 2 H) , 7.90 (s, 1 H) , 9.51 (s a, 1 H) .
Ejemplo 83 (S) -6- etil-W2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -iV4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-2 , -diamina Quiral Se disolvió (S) -N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-2 , 4 -diamina (120 mg, 0.31 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (0.018 mL, 0.31 mmol) y a continuación formaldehído (0.023 mL, 0.31 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió cianoborohidruro de sodio (19.22 mg, 0.31 mmol) CNBH3 MP . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtró el CNBH3 MP y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación mediante HPLC proporcionó (S) -6-metil-iV2 - (4- (oxazol-5-il) fenil) -iV4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina (67.0 mg, 48%) . MS (ES+) m/z 407.2 (M+H) + ?? RMN (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1.58 - 1.71 (m, 1 H) , 1.90 - 2.08 (m, 2 H) , 2.52 (s, 3 H) , 2.72 - 2.86 (m, 4 H) , 3.27 (s, 2 H) , 3.45 (ddd, 1 H) , 3.76 - 3.97 (m, 3 H) , 4.15 (cd, 1 H ) , 5.19 (t, 1 H ) , 7.27 (s, 1 H ) , 7.58 (m, 2 H) , 7.77 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 10.59 (s a, 1 H) .
Ejemplo 83a (S) -N2- (4- (Oxazol-5-il) f enil) -N4-( (tetrahidro furan -2-il)metil) -5, 6,7, 8 -tetrahidro irido [4, 3-d]pirimidin-2, -di amina Se disolvió ( S) - 2 - (4 - (oxazol - 5 - il ) f enilamino) -4 - ( (tetrahidrofuran-2-il) metilamino) -7,8-dihidropirido [4 , 3-d]pirimidin-6 (5H) - carbo i 1 a t o de tert-butilo en metanol (3 mL) . Se añadió ácido clorhídrico y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se utilizó como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 393.2 ( M+H ) + 1K RMN (400 MHz , CLOROFORMO - d) d ppm 1.58 - 1.70 (m, 1 H) , 1.96 (cd, 2 H) , 2.02 - 2.10 (m, 2 H) , 2.11 (s, 3 H) , 2.69 (t, 2 H) ( 3.15 (t, 2 H) , 3.46 (ddd, 1 H) , 3.67 (d, 2 H) , 3.77 - 3.95 (m, 4 H) , 4.14 (cd, 2 H) , 5.04 (t, 1 H) , 7.59 (m, 2 H) , 7.77 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 9.89 (s a, 1 H) .
Ejemplo 83b [S) - 2 - (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( ( tetrahidrofuran-2 -il)metilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se disolvió 2- (4- (oxazol - 5 - il ) fenilamino) -4- ( trifluorometilsulfoniloxi ) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (350 mg, 0.65 mmol, Ejemplo Ib) en D F (2 mL) . Se añadió (S) -(tetrahidrofuran-2-il) metanamina y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se utilizó en el paso siguiente sin purificación. MS (ES+) m/z 493.3 (M+H) + Ejemplo 84 (J?) -6-Metil-W2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7, 8 - tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 , -diamina Quiral disolvió {R) -N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-2,4-diamina (135 mg, 0.34 mmol, Ejemplo 80a) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (0.020 mL, 0.34 mmol) y a continuación formaldehído (0.026 mL, 0.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió cianoborohidruro de sodio (21.62 mg, 0.34 mmol) CNE3H3 MP. La reacción se agitó durante toda la noche, se filtró el CNBH3 MP y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC para proporcionar (R) -6-metil-iV2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -IV4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-2, 4-diamina (46.0 mg, 30.3%). MS (ES+) m/z 407.2 (M+H)+ ¾ RM (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.65 (de, 1 H) , 1.91 - 2.00 (m, 2 H) , 2.02 - 2.10 (m, 1 H) , 2.52 (s, 3 H) , 2.73 - 2.80 (m, 3 H) , 3.25 (d, 2 H) , 3.45 (ddd, 1 H) , 3.77 - 3.95 (m, 4 H) , 4.10 - 4.18 (m, 1 H) , 5.01 (t, 1 H) , 7.27 (s, 1 H) , 7.56 - 7.61 (m, 2 H) , 7.73 - 7.77 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 9.40 (s a, 1 H) .
Ejemplo 85 6- etil-N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -JV4- ( ( tetrahidro-2ff-piran-4-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4 -diamina Se disolvió N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-iDmetil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d]pirimidin-2 , 4-diamina (134 mg, 0.33 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (0.019 mL, 0.33 mmol) y a continuación formaldehído (0.025 mL, 0.33 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió C BH3 MP. La reacción se agitó durante toda la noche. Se filtró el CNBH3 MP y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC para proporcionar 6-metil-_V2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -m- ( (tetrahidro-2fí-piran-4-il)metil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-2, 4-diamina (23.00 mg, 15.8%).
MS (ES+) m/z 421.2 (M+H) + ¾ RM (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.33 - 1.46 (m, 2 H) , 1.70 (dd, 2 H) , 1.93 - 2.03 (m, 1 H) , 2.52 (s, 3 H) , 2.76 (dd, 4 H) , 3.23 (s, 2 H) , 3.39 (td, 2 H) , 3.47 (t, 2 H) , 4.02 (dd, 2 H) , 4.59 (t, 1 H) , 7.26 (s, 1 H) , 7.57 (m, 2 H) , 7.75 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 8.41 (s a, 1 H) .
Ejemplo 85a N2- (4- (Oxazol-5-il) fenil) -Ni- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d] irimidin-2, 4-diamina Se disolvió 2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metilamino) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5?) -carboxilato de tert-butilo (330 mg, 0.65 mmol) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (0.020 mL, 0.65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente y el crudo se utilizó como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 407.2 (M+H) + Ejemplo 85b 2- (4- (Oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il) me ilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5ff) -carboxilato de fcert-butilo Se disolvió 2 - ( 4 - (oxazol - 5 - il ) feni lamino) - 4 - (trifluorometilsulfoniloxi) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] irimidin- 6 ( 5H) - carboxi lato de tert-butilo (350 mg, 0.65 mmol, Ejemplo Ib) en D F (2 mL) . Se añadió 4-aminometiltetrahidropirano (74.4 mg, 0.65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 6 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se utilizó como tal en el paso siguiente. MS (ES+) m/z 507.3 (M+H) + Ejemplo 86 2- (2- (4- (Oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( ( tetrahidro-2ff-piran-4-il)metilamino) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -il) etanol Se disolvió N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4- ( (tetrahidro-2H-piran-4- il ) metil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro irido [4,3-d] irimidin-2 , 4 -diamina (134 mg, 0.33 mmol , Ejemplo 85a) en metanol (3 mL) . Se añadió ácido acético (0.019 inL, 0.33 mmol) y a continuación glicolaldehído (19.80 mg, 0.33 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió CNBH3 MP. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, se filtró el CNBH3 MP, se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se purificó dos veces mediante HPLC para proporcionar 2- (2- (4- (oxazol-5-il ) fenilamino) -4 - ( ( tetrahidro-2fí-piran-4 - il) metilamino) - 7,8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5Jí) - il) etanol (38.0 mg, 22.58%) como la sal de tipo acetato. MS (ES+) m/z 451.3 (M+H) + XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1.31 - 1.47 (m, 2 H) , 1.69 (dd, 2 H) , 1.94 - 2.05 (m, 1 H) , 2.11 (s, 3 H) , 2.73 - 2.83 (m, 4 H) , 2.83 - 2.91 (m, 2 H) , 3.30 - 3.44 (m, 4 H) , 3.47 (t, 2 H) , 3.70 - 3.81 (m, 2 H) , 4.02 (dd, 2 H) , 4.77 (t, 1 H) , 7.57 (m, 2 H) , 7.79 (m, 2 H) , 7.89 (s, 1 H) , 9.80 (s a, 1 H) .
Ejemplo 87 4-Metil-W- (4- (2-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -6- (1-feniletil) pirimidin-2 -amina En un reactor de microondas, se calentaron l-(4-( 2 -me t il - 1H- imidazol - 1 - i 1 ) fenil ) guanidina (953 mg, 4.43 mmol, Ejemplo Se) , 5 - f eni lhexan- 2 , 4 - diona (842 mg, 4.43 mmol) y etóxido de sodio (301 mg , 4.43 mmol) en etanol (5 mL) a 100 °C durante 15 minutos. Se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y el crudo se purificó mediante HPLC para proporcionar 4 -me t i 1 -N- ( 4 - (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) - 6 - ( 1 -feniletil) pi rimidin- 2 - amina (23.00 mg , 1.313%) . MS (ES+) m/z 370.2 (M+H)+ K RMN (400 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 1.64 (d, 3 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.32 (s, 3 H) , 4.04 (c, 1 H), 6.45 (s, 1 H) , 6.96 (dd, 2 H) , 7.09 - 7.24 (m, 4 H) , 7.28 - 7.32 (m, 2 H) , 7.70 - 7.78 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H) .
Procedimiento general para la sustitución de tosilato por amina en pirimidinas Se añadió una amina (1 eq) al trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2-(4- (oxazol-5-il ) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-ilo (1 eq) en DMSO (1 mL) y se agitó durante toda la noche a 80 °C, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa.
Ejemplo 88 1- (4- (Ciclohexil (metil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona Se preparó 1 -( 4 -( ciclohexil (metil ) amino) -2 -( 4 - (oxazol- 5-il ) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5H) -il) etanona (12.6 mg, 17%) a partir de N-metilciclohexanamina y trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4- (oxazol-5-il ) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 - ilo de acuerdo con el procedimiento general para la sustitución de tosilato por amina en pirimidinas.
Mezcla de rotámeros : ?? RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.09 - 1.22 (m) , 1.31 -1.46 (m) , 1.56 - 1.70 (m) , 1.70 - 1.87 (m) , 2.02 - 2.10 (m) , 2.78 (t) , 2.83 - 2.95 (m) , 3.66 - 3.76 (m) , 4.42 - 4.54 (m) , 7.46 - 7.55 (m) , 7.58 (m) , 7.86 (m) , 8.36 (s) , 9.36 (s a) .
N.° total de protones en el espectro: 29 Proporción de mayoritario ¡minoritario : 3:1.4 Ejemplo 88a Trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -ilo Se disolvió 1- (4 -hidroxi-2 - (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) - il ) etanona (1.4 g, 3.98 mmol) en diclorometano (40 mL) y 1/8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.595 mL, 3.98 mmol) . Se añadió 1,1, 1- trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil ) metanosulfonamida (1.566 g, 4.38 mmol) en pequeñas porciones y a continuación se añadió 4-dimetilaminopiridina (0.487 mg, 3.98 µ???) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El crudo se impregnó en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía flash en columna utilizando diclorometano y metanol (0-10%) como eluyente para proporcionar trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4- (oxazol-5-il ) fenilamino) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -ilo (1.340 g, 69.6%) . MS (ES+) m/z 484.2 (M+H) + LH RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 2.13 (s a, 3 H) , 3.34 (s a, 2 H) , 3.79 (s a, 2 H) , 4.52 (s a, 2 H)", 7.61 (s a, 1 H) , 7.67 (s a, 3 H) , 7.79 (s a, 2 H) , 8.40 (s a, 1 H) , 10.37 (s a, 1 H) .
Ejemplo 88b 1- (4-Hidroxi-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7,8-dihidropirido [ , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -il) etanona En un recipiente de vidrio de pared gruesa, se introdujeron 1 -( 4 - (oxazol - 5 - il ) feni 1 ) guanidina (2 g, 9.89 mmol, Ejemplo le), 1 -acet i 1 -4 -oxopiperidin- 3 - carboxilato de metilo (1.970 g, 9.89 mmol) y etóxido de sodio (0.673 g, 9.89 mmol) en etanol; el recipiente se selló y se calentó a 100 °C con irradiación de microondas . Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se añadió agua hasta que se obtuvo un sólido. El sólido se filtró y se secó en un horno al vacío a 40 °C durante toda la noche para proporcionar 1- ( 4 -hidroxi - 2 - (4- ( oxazol - 5 - il ) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3 - d] pirimidin- 6 ( 5Jí) - il ) etanona (1.400 g, 40.3%) . MS (ES+) m/z 352.2 (M+H) + XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.10 (s, 4 H) , 2.61 - 2.67 (m, 2 H) , 3.61 - 3.71 (m, 3 H) , 4.26 (d, 2 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.64 (dd, 3 H) , 7.93 (d, 2 H) , 8.38 (s, 1 H) .
E emplo 89 1- (4- ( (4-Fluorofenil) (metil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona Se preparó 1- (4- ( (4-fluorofenil) (metil) amino ) - 2 -(4- (oxazol-5-il) fenil amino ) -7,8- dihidropi r ido [4,3-d] pi r imidin- 6 ( SH) - i 1 ) et anona (15 mg , 18%) a partir de 4 - f luoro-N-met ilanilina y trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2 - (4 - ( oxazol - 5 - i 1 ) feni lamino ) -5,6,7,8-tetrahidropir ido [4 , 3 - d] pirimidin-4 - ilo (Ejemplo 88a) de acuerdo con el procedimiento general para la sustitución de tosilato por amina en pirimidinas.
MS (ES+) m/z 459.3 (M+H) + K RMN (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.68 (s, 1 H) , 1.97 (s, 2 H) , 2.60 - 2.67 (m, 1 H) , 2.77 (t, 1 H) , 3.42 (s, 3 H) , 3.52 - 3.60 (m, 4 H) , 7.18 - 7.36 (m, 4 H) , 7.51 (s, 1 H) , 7.62 (m, 2 H) , 7.91 (m, 2 H) , 8.35 (s, 1 H) , 9.52 - 9.59 (m, 1 H) .
Ejemplo 90 1- (4- (Indolin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7,8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona Se preparó 1- (4- (indolin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il ) fenilamino) - 7 , 8-dihidropirido [4, 3-d]pirimidin-6 ( SH) - il ) etanona (14.3 mg , 19.1%) a partir de indolina y t ri f luoromet anosul f onato de 6 - ace t i 1 - 2 - ( 4 -(oxazol-5-il) f eni lamino ) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 - d] pirimidin-4 - ilo (Ejemplo 88a) de acuerdo con el procedimiento general para la sustitución de tosilato por amina en pirimidinas. MS (ES+) m/z 453.3 (M+H)+ Mezcla de rotámeros : 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.03 (s) , 2.08 (s) , 2.76 (s) , 2.90 (t) , 3.15 (t) , 3.74 - 3.86 (m) , 4.06 - 4.23 (m) , 4.39 - 4.51 (m) , 6.89 - 6.98 (m) , 7.05 (d) , 7.10 - 7.23 (m) , 7.28 (d), 7.51 (s) , 7.52 -7.59 (m) , 7.79 - 7.91 (m) , 8.36 (s) , 9.61 (s) .
N.° total de protones en el espectro: 24 Proporción de mayor itario : minoritario : 1.7:0.7 Ejemplo 91 1- (4 - ( (2 - (Hidroximetil) bencil) (metil) amino) -2 - (4 -(oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona Se preparó l-(4-((2- ( hidroxime til) bencil) (metil) amino ) -2- (4- (oxazol-5-i 1 ) f eni lamino ) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d]pirimidin-6 ( SH) - il ) etanona (12.3 mg , 15.3%) a partir de (2-( (me t i 1 amino ) met i 1 ) feni 1 ) met anol y t r i f luorome t anosul fonato de 6 - acet i 1 - 2 - ( 4 - ( oxazol - 5 -i 1 ) f eni 1 amino ) -5,6,7,8- t et rahidrop irido[4,3-d] i r imidin- 4 - i lo (Ejemplo 88a) de acuerdo con el procedimiento general para la sustitución de tosilato por amina en pirimidinas .
MS ( ES + ) m/z 485.3 (M+H) + XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.67 (s, 2 H) , 2.05 (s, 2 H) , 2.62 - 2.70 (m, 1 H) , 2.80 (t, 1 H) , 3.03 (s, 2 H) , 3.11 (s, 2 H) , 3.65 (t, 1 H) , 3.72 (t, 1 H) , 4.39 (s, 1 H) , 4.51 - 4.58 (m, 4 H) , 4.71 (d, 2 H) , 5.18 (dt, 1 H) , 7.21 - 7.32 (m, 3 H) , 7.45 - 7.49 (m, 3 H ) , 7.53 (d, 1 H ) , 7.72 (d, 1 H) , 7.80 (d, 1 H) , 8.34 (d, 1 H) , 9.33 (s , 1 H) .
Ejemplo 92 1- (4- (Metil (piridin-2-ilmetil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin- 6 (5H) -il) etanona Se preparó 1- (4- (metil (piridin-2-ilmetil) amino) -2- (4- (oxazol -5-il ) fenilamino) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (8.8 mg, 12%) a partir de N-metil-1- (piridin-2-il) metanamina y trifluorometanosulfonato de 6-acetil -2 - (4 - (oxazol-5- il ) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 - ilo (Ejemplo 88a) de acuerdo con el procedimiento general para la sustitución de tosilato por amina en pirimidinas.
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+ ? RMN (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.35 (s, 1 H) , 1.89 (s, 1 H) , 2.06 (s, 2 H) , 2.66 (t, 1 H) , 2.80 (t, 1 H) , 3.12 - 3.17 (m, 3 H) , 3.66 - 3.75 (m, 2 H) , 4.55 - 4.62 (m, 2 H) , 4.73 -4.79 (m, 2 H) , 7.26 - 7.34 (m, 2 H) , 7.43 - 7.51 (m, 3 H) , 7.65 - 7.75 (m, 2 H) , 7.75 - 7.83 (m, 1 H) , 8.32 - 8.35 (m, 1 H) , 8.55 - 8.61 (m, 1 H) .
Ejemplo 93 1- (4- (3- (Hidroximetil) piperidin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5ff) -il) etanona Se preparó 1- (4- (3-hidroximetil) iperidin-l-il) -2- (4- (oxazol-5- il ) fenilamino) - 7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (25.7 mg, 34.6%) a partir de piperidin-3-ilmetanol y trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8 - tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-4 - ilo (Ejemplo 88a) de acuerdo con el procedimiento general para la sustitución de tosilato por amina en pirimidinas.
MS (ES+) m/z 449.3 (M+H)+ Mezcla de rotámeros : XH RMN (500 MHz , CDCl3) d ppm 1.28 - 1.42 (m) , 1.60 -2.06 (m) , 2.16 (s, 3 H) , 2.79 - 2.95 (m) , 3.05 - 3.15 (m) , 3.20 - 3.30 (m) , 3.52 - 3.95 (m) , 4.36 - 4.46 (m) , 7.25 (s, 1 H) , 7.56 - 7.73 (m) , 7.87 (s, 1 H) .
N.° total de protones en el espectro: 27 Proporción de mayoritario : minoritario : 1:0.4 Ejemplo 94 1- (4- (2- (Hidroximetil) piperidin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5ff) -il) etanona Se preparó 1- (4- (2- (hidroximetil) piperidin-l-il) -2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (18.3 mg, 56.4%) a partir de piperidin-2-ilmetanol y trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2- (4-(oxazol-5-il ) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-4-ilo (Ejemplo 88a) de acuerdo con el procedimiento general para la sustitución de tosilato por amina en pirimidinas.
MS (ES+) m/z 449.3 (M+H) + Mezcla de rotámeros : XH RM (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.16 - 1.27 (m) , 1.50 - 1.63 (m) , 1.68 - 1.84 (m) , 2.01 - 2.11 (m) , 2.52 - 2.73 (m) , 2.80 - 3.00 (m) , 3.65 - 3.89 (m) , 4.33 - 4.52 (m) , 4.59 - 4.64 (m) , 7.50 (s) , 7.55 - 7.63 (m) , 7.89 (d) , 8.36 (s), 9.38 - 9.48 (m) .
N.° total de protones en el espectro: 27 Proporción de mayoritario : minoritario : 3:1 Ejemplo 95 N- (3-Metoxi-4- (4-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -4- (3-metoxibencil) -6 -metil-5, 6,7, 8- tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 -amina Se añadió formaldehído (3.15 il¡, 0.04 mmol) a una solución de N- (3-metoxi-4- (4 -met il - 1H- imidazol - 1 -il) fenil) -4- ( 3 -metoxibencil ) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 - d] irimidin- 2 - amina (13.70 mg, 0.03 mmol) en metanol (1.5 mL) . Se añadieron cianoborohidruro de sodio (0.943 mg, 0.02 mmol) y ácido acético (1.030 µ???, 0.02 mmol) , la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a t.a. y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título.
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H) + XH RMN (600 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 2.31 (s, 3 H) , 2.49 (s, 3 H) , 2.76 (s, 2 H) , 2.92 (s, 2 H) , 3.50 (s, 2 H) , 3.77 (d, 6 H) , 3.95 (s, 2 H) , 6.79 (s, 3 H) , 6.86 (s, 1 H) , 7.02 - 7.06 (m, 1 H) , 7.09 - 7.13 (m, 1 H) , 7.20 -7.25 (m, 1 H) , 7.67 (s, 1 H) , 7.72 - 7.76 (m, 1 H) , 7.78 (d, 1 H) .
Ejemplo 95a N- (3-Metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (3-metoxibencil ) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina añadió ácido trifluoroacético (2 mL, 26.05 mmol) en diclorometano (2 mL) a 2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (3-metoxibencil) -7 , 8 -dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (14 mg, 0.03 mmol) y se agitó a t.a. durante 1 hora. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y el producto se utilizó sin purificación adicional.
MS (ES+) m/z 457.3 (M+H) + Ejemplo 95b 2- (3-Metoxi-4- (4-metil-lff-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (3 -metoxibencil) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo En un reactor de microondas, se calentaron 3- (2- (3-metoxi feni 1 ) acet i 1 ) - 4 - oxo iperidin - 1 - carboxi la to de tert-butilo (320 mg , 0.92 mmol) , dinitrato de l-(3-metoxi -4 - (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (342 mg , 0.92 mmol, Ejemplo 43a) y carbonato de potasio (382 mg, 2.76 mmol) en etanol (4 mL) hasta 130 °C durante 3 horas. Se añadieron DCM y agua y la fase orgánica se separó, se secó con MgS04 , se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2 - ( 3 -me toxi - 4 - ( 4 -met i 1 - 1H- imidazol -l-il)fenilamino) -4- (3-metoxibencil) -7,8-dihidro ir ido [4,3-d]pirimidin-6(5H) -carboxilato de tert-butilo (15.00 mg , 3%) .
MS (ES+) m/z 557.4 (M+H)+ Ejemplo 95c 3 - ( 2 - (3 -Me toxi fenil ) acetil) - 4 - oxo iperidin - 1 -carboxilato de tert-butilo Se preparó 3- (2- (3 -metoxifenil) acetil) -4-oxopiper idin- 1 - carboxi lato de tert-butilo (323 mg , 74%) a partir de cloruro de 2 - ( 3 -me toxi f eni 1 ) acet i 1 o de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas .
MS (ES+ ) m/z 346.2 (M+H) + Ejemplo 96 1- (2- (3-Metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (3-metoxibencil) -7 , 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona Se disolvió N- (3 -metoxi-4- (4 -metil-lH- imidazol- 1-il ) fenil ) -4 - ( 3 -metoxibencil ) -5,6,7, 8 -tet ahidropirido [4,3-d] pirimidin-2 -amina (137 mg, 0.3 mmol , Ejemplo 95a) en DCM (3 mL) y se añadió anhídrido acético (0.028 mL, 0.30 mmol). El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 1- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) fenilamino) -4 - (3-metoxibencil ) -7,8 -dihidropi ido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (25.00 mg, 16.7%).
MS (ES+) m/z 499.3 (M+H)+ Mezcla de rotámeros : XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.98 (s) , 2.08 (s) , 2.20 (s) , 2.31 (s), 2.85 (t) , 2.91 (t), 3.74 (t), 3.78 (s) , 3.80 (s) , 3.82 (s), 3.87 (t) , 3.97 - 4.03 (m) , 4.43 (s) , 4.66 (s) , 6.76 - 6.89 (m) , 7.04 - 7.09 (m) , 7.12 - 7.17 (m) , 7.23 (t) , 7.28 (s a), 7.64 (d) , 7.72 (d) .
N.0 total de protones en el espectro: 30 Proporción de mayoritario : minoritario : 2:1 Ejemplo 97 1- (4- (3-Metoxibencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5ff) -il) etanona Se preparó 1 - ( 4 - ( 3 -metoxibencil ) - 2 - (4 - ( 2 -met il - 1H-imidazol-l-il) feni lamino) - , 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 ( 5H) - il ) etanona (18.2 rag, 12.5%) a partir de 4- (3 -metoxibencil) -N- (4- ( 2 -meti 1 - 1H- imidazol - 1 - il ) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropir do [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina (Ejemplo 53a) de acuerdo con el procedimiento general para la N-acet ilación .
MS (ES+) m/z 469.4 (M+H) + Mezcla de rotámeros : XH RMN (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 2.03 (s) , 2.11 (s) , 2.25 (s), 2.72 (t) , 2.86 (t) , 3.72 (m) , 3.98 (s) , 4.03 (s) , 4.57 (s) , 6.78 - 6.94 (m) , 7.17 - 7.29 (m) , 7.83 (dd) , 9.72 - 9.79 (m) .
N. ° total de protones en el espectro: 28 Proporción de mayoritario : minoritario : 1.5:1 Ejemplo 98 1- (4- (2-Fl orobeiicil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona Se preparó 1- (4 - (2-fluorobencil) -2- (4- (2-metil-lfí-imidazol-l-il)fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] irimidin- 6 ( 5H) - i 1 ) etanona (12 mg, 12%) a partir de 4- (2-fluorobencil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il)fenil) -5,6,7,8 - tet rahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2-amina y anhídrido acético de acuerdo con el procedimiento general para la N- acetilación .
MS ( ES+ ) m/z 457 (M+H) + Mezcla de rotámeros : XH RMN (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.95 (d) , 2.10 -2.15 (m) , 2.23 (s) , 2.74 (t) , 2.87 (t) , 3.76 (t) , 4.05 (s) , 4.11 (s) , 4.62 (s) , 4.65 (s) , 6.87 (s) , 7.06 - 7.15 (m) , 7.17 (s) , 7.23 (dd) , 7.37 (d) , 7.58 (m) , 9.68 (d) .
N.° total de protones en el espectro: 25 Proporción de mayor itario : minoritario : 1.3:1 Ejemplo 98a 4- (2-Fluorobencil) -ÍV- (4- (2-metil-lH-imidazol-l- ) fenil) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 Se disolvió 4- (2-fluorobencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol- 1- il ) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo en DCM (5 mL) . Se añadió TFA (10 eq) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla se neutralizó con NaHC03 sat y se separaron las fases. La fase orgánica se secó con MgS04 y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 4- (2-fluorobencil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5, 6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] irimidin-2 -amina (186 mg, 53%) .
MS (ES+) m/z 414.7 (M+H) + Ejemplo 98b 4- (2-Pluorobencil) -2- (4- (2 -metil-lH-imidazol-1-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo Se suspendió 3 - ( 2 - ( 2 - f luorofenil ) acet il ) -4 -oxopiperidin- 1-carboxilato de tert-butilo (0.88 mmol) junto con 1 eq de 1- (4- ( 2 -met i 1 - 1H- imidazol - 1 -il ) fenil ) guanidina y 2 eq de carbonato de potasio en 4 mL de EtOH. La reacción se calentó en el horno de microondas hasta 130 °C durante 3 h. Se añadieron DCM y agua y la fase orgánica se separó, se secó con MgS04 y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar 4- ( 2 - f luorobencil ) -2- (4- ( 2 -met il - 1H-imidazol-l-il) feni lamino) -7,8 -dihidropi ido [4,3-d] pirimidin- 6 ( 5H) - carboxi lato de tert-butilo (292 mg, 65%) .
MS (ES+) m/z 515.0 (M+H) + Ejemplo 98c 3- (2- (2 -Fluorofenil) ácetil) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo Se preparó 3- (2- (2-fluorofenil) acetil) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (295 mg, 52%) a partir de cloruro de 2- (2-fluorofenil) acetil de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas . o MS (ES- ) m/z 334.1 (M-H) - Ejemplo 98d Cloruro de 2 - (2 - fluorofenil) acetilo Se disolvió ácido 2- ( 2 -fluorofenil ) acético (1.7 mmol) en cloruro de tionilo (0.372 mL, 5.10 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. Se enfrió la reacción y se evaporó el exceso de cloruro de tionilo. El residuo se disolvió instantáneamente en THF anhidro y se refrigeró hasta ser utilizado. No se llevó a cabo ningún análisis de pureza ni se determinó el peso.
Ejemplo 99 4- (4-Fluorobencil) -N- (4- ( 2 -metil -lií- imidazol -1- il) fenil) -6 - ( trifluorometil) -5,6,7, 8 - tetrahidroquinazolin-2 - amina En un vial de microondas, se añadieron 2-(2-(4- fluorofenil) acetil) -4- (trifluorometil) ciclohexanona (75 mg, 0.25 mmol), 1- (4 -( 2 -metil- 1H- imidazol- 1- il) fenil ) guanidina 25 (53.4 mg, 0.25 mmol) y carbonato de potasio (68.6 mg, 0.50 mmol) . Se añadió EtOH (3 mL) y la mezcla se calentó hasta 130 °C durante 2 h. Se añadieron DCM (3 mL) y agua (3mL) . Se separó la fase orgánica y se evaporó el disolvente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4 - (4 - f luorobencil ) -N-(4- (2-metil-lH-im dazol-l-il) fenil) - 6 - ( t r i f luorome t i 1 ) -5,6,7,8 - 1 e t rahidroquina zol in - 2 - amina (30.0 mg, 25.1%) .
MS (ES+) m/z 482.1 ( +H)+ lH RMN (500 MHz, CLOROFORMO - d6 ) d ppm 1.72 - 1.84 (m, 1 H) , 2.22 - 2.30 (m, 1 H) , 2.43 (s a, 3 H) , 2.47 - 2.54 (m, 1 H) , 2.61 (dd, 1 H) , 2.80 - 2.89 (m, 1 H) , 2.92 - 3.00 (m, 2 H) , 4.01 (s, 2 H) , 7.04 (t, 3 H) , 7.14 - 7.19 (m, 3 H) , 7.23 (dd, 2 H) , 7.67 (d, 2 H) .
Example 99a 2- (2- (4-Fluorofenil) acetil) -4- (trifluorometil) ciclohexanona Se preparó 2- (2- (4-f luorof enil) acetil) -4- ( t r i f luorome t i 1 ) c i c lohexanona (75 mg , 50%) a partir de cloruro de 4-f luorofenilacetilo de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de di ce tonas .
MS (ES+) m/z 303.1 (M+H) + Ejemplo 100 N- (3-Metoxi-4- (4-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -4 toxlbencll) -7 , 8 -dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] pirimidin-2 Se calentaron 1- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (85 mg, 0.35 mmol) , 3-(2-(3-metoxifenil ) acetil ) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (86 mg, 0.35 mmol) y carbonato de potasio (47.9 mg, 0.35 mmol) en etanol (2 mL) hasta 60 °C durante toda la noche. Se añadieron DCM y agua, se separó la fase orgánica y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto crudo se purificó utilizando HPLC preparativa para proporcionar N- (3-metoxi-4- (4 -metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (3-metoxibencil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina (10.00 mg, 6%).
MS (ES+) m/z 458.2 (M+H) + XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 2.33 (s, 3 H) , 2.88 (t, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.81 (s, 3 H) , 3.89 (s, 2 H) , 4.02 (t, 2 H) , 4.68 (s, 2 H) , 6.79 - 6.82 (m, 2 H) , 6.84 (d, 2 H) , 6.89 (s, 1 H) , 7.06 (dd, 1 H) , 7.16 (d, 1 H) , 7.23 (s, 1 H) , 7.66 (s a, 1 H) , 7.80 (d, 1 H) .
Ejemplo 100a 3 - (2 - (3 -Metoxifenil) acetil) dihidro-2ff-piran-4 (3H) -ona Se disolvió tetrahidro-4H-piran-4 -ona (0.138 mL, 1.50 mmol) en tolueno (1 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió LHMDS (1.573 mL, 1.57 mmol). Después de 2 minutos, se añadió cloruro de 3-metoxifenilacetilo (0.117 mL, 0.75 mmol). Después de 5 minutos, se añadieron ácido acético (0.129 mL, 2.25 mmol) y agua. Se separó la fase orgánica y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (0 40% de EtOAc en heptano) para proporcionar 3-(2-(3-metoxifenil) acetil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (86 mg, 46%).
MS (ES-) m/z 247 (M-H) - Ejemplo 101 <* 4- (Metoxi (fenil)metil) -N- (3-metoxi-4- (4 -metil- 1H-imidazol-l-il) fenil) -7 , 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] irimidin-2 -amina Se agitó una mezcla de reacción de 1- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (0.300 g, 0.81 mmol) y carbonato de potasio (0.337 g, 2.44 mmol) en etanol (5 mL) a 50 °C durante 5 minutos. Se añadió 3- (2-metoxi-2-fenilacetil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (0.161 g, 0.65 mmol) en etanol (0.5 mL) gota a gota a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre agua y diclorometano . La fase .acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó con MgS04, se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4 - (metoxi ( fenil ) metil ) -N- (3-metoxi-4- (4-metil-lfí-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5Jf-pirano [4 , 3-d] pirimidin-2-amina (8.00 mg, 2%). 4í RM (500 MHz , DMSO-dg) d ppm 9.86 (s, 1 H) , 8.11 (d, 1 H) , 7.65 (d, 1 H) , 7.40 - 7.45 (m, 2 H) , 7.37 (t, 3 H) , 7.31 (d, 1 H) , 7.24 - 7.30 (m, 2 H) , 7.18 (d, 1 H) , 7.03 (s, 1 H) , 5.36 (s, 1 H) , 4.67 - 4.73 (ra, 1 H) , 4.57 (d, 1 H) , 3.95 (dt, 5.62 Hz, 1 H) , 3.82 - 3.90 (m, 1 H) , 3.79 (s, 3 H) , 3.35 (s, 4 H) , 2.80 -2.89 (m, 1 H) , 2.72 - 2.79 (m, 1 H) , 2.12 - 2.17 (m, 3 H) .
MS (ES+) m/z 458 (M+H) + Ejemplo 101a 1- (lH-Imidazol-l-il) -2-metoxi-2-feniletanona Se añadió di- (lH-imidazol-l-il) metanona (1.073 g, 6.62 mmol) en porciones pequeñas a una solución agitada de ácido 2-metoxi-2-fenilacético (1.047 g, 6.30 mmol) en diclorometano (3 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó dos veces con agua, se secó con MgS04 y se concentró para proporcionar 1- (lH-imidazol-1-il) -2-metoxi-2-feniletanona (1.118 g, 82%) .
XH R N (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.52 - 8.56 (ra, 1 H) , 7.76 (t, 1 H) , 7.47 - 7.53 (m, 2 H) , 7.36 - 7.44 (m, 3 H) , 7.06 (dd, 1 H) , 5.86 (s, 1 H) , 3.38 (s, 3 H) ; (No se registró la MS correspondiente) .
Ejemplo 101b 3- (2-Metoxi-2-fenilacetil) dihidro-2ff-piran-4 (3ff) -ona Se añadió bis (trimetilsilil) amida de litio (2.024 mL, 10.78 mmol) a una solución agitada de tetrahidro-4H-piran-4 -ona (0.948 mL, 10.27 mmol) en tolueno (3 mL) a 0 °C. Después de 2 minutos, se añadió 1- (líí-imidazol-l-il) -2-metoxi-2-feniletanona (1.110 g, 5.13 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos. La reacción se detuvo con ácido acético (0.882 mL, 15.40 mmol) en 5 mL de agua. La fase orgánica se separó y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice utilizando acetato de etilo (de 0 a 40%) en heptano para proporcionar 3- (2-metoxi-2-fenilacetil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (0.245 g, 19%).
MS (ES-) m/z 247 (M-H) - Ejemplo 102 N- (3-Metoxi-4- (4-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -4- (2-( tetrahidrofuran-2 -il) etil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4,3-d] irimidin-2 -amina Se agitó una mezcla de reacción de 1- (3-metoxi-4- (4-metil-lJí-imidazol-l-il) fenil) guanidina (0.305 g, 0.83 mmol, Ejemplo 7c) y carbonato de potasio (0.343 g, 2.48 mmol) en etanol (3 mL) a 50 °C durante 20 minutos en atmósfera de argón. Se añadió 3 - (3 - (tetrahidrofuran-2 -il) propanoil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (0.187 g, 0.83 mmol) (pura) gota a gota durante 2 horas y se agitó a 50 °C durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre agua y diclorometano . La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó con MgS04, se filtró y se concentró. Se purificó una cuarta parte del crudo mediante HPLC preparativa y se concentró. El residuo se repartió entre NaHC03 (ac) y diclorometano y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclororaetano, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar 4 mg del producto.
MS (ES+) m/z 436 (M+H) + Ejemplo 102a 1- (lH-Imidazol-l-il) -3- (tetrahidrofuran-2-il)propan-l-ona Se añadió di- (lH-imidazol-l-il) metanona (0.554 g, 3.42 mmol) en porciones pequeñas a una solución agitada de ácido 3- (tetrahidrofuran-2-il) propanoico (0.469 g, 3.25 mmol) en diclorometano (3 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó dos veces con agua, se secó con MgS04 y se concentró para proporcionar 1- (lfí-imidazol- 1- il ) -3 - (tetrahidrofuran-2 - il) propan-l-ona (632 mg, 100%) con un rendimiento cuantitativo.
XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.43 (s, 1 H) , 7.71 (t, 1 H) , 7.06 (d, 1 H) , 3.76 - 3.85 (m, 1 H) , 3.72 (td, 6.15 Hz , 1 H) , 3.58 (td, 6.38 Hz, 1 H) , 3.06 (td, 3.78 Hz, 2 H) , 1.95 (dddd, 8.45, 6.50, 5.28 H , 1 H) , 1.75 - 1.89 (m, 4 H) , 1.41 - 1.51 (m, 1 H) .
MS (ES-) m/z 194 (M-H) - Ejemplo 102b 3- (3- (Tetrahidrofuran-2-il) propanoil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona Se añadió b i s ( t r ime t i 1 s i 1 i 1 ) amida de litio (1.283 mL , 6.83 mmol) a una solución agitada de tetrahidro-4H-piran-4 -ona (0.601 mL, 6.51 mmol) en tolueno (3 mL) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 2 minutos. Se añadió 1 - ( 1H- imidazol - 1 - i 1 ) - 3 - ( tetrahidrofuran- 2 - il ) ropan- 1 -ona (0.632 g, 3.25 mmol) en tolueno (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de detenerla con ácido acético (0.559 mL, 9.76 mmol) en agua (4 mL) . La fase orgánica se separó y se purificó mediante cromatografía flash en columna (de 0 a 40% de acetato de etilo en heptano) para proporcionar 3- (3- (tetrahidrofuran-2-il) propanoi 1) dihidro-2íí-piran-4 (3H) -ona (117 mg , 16%) .
? RMN (500 HZ, DMSO-d6) d ppm 4.31 - 4.38 (m, 1 H) , 3.94 - 4.06 (m, 1 H) , 3.74 - 3.78 (m, 2 H) , 3.68 - 3.74 (m, 2 H) , 3.56 (td, 6.31 Hz, 1 H) , 2.54 - 2.62 (m, 1 H) , 2.34 - 2.45 (m, 3 H) , 1.85 - 1.96 (m, 1 H) , 1.73 - 1.85 (m, 2 H) , 1.58 - 1.71 (m, 2 H) , 1.33 - 1.45 (m, 1 H) .
MS (ES- ) ra/z 225 (M-H) - Ejemplo 103 2- (2- (3-Metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidro-5ff-pirano [4, 3-d] pirimidin-4-il)propan-2 -ol Se añadió bromuro de met i lmagne s i o (0.769 mL , 0.77 mmol) a 0 °C a una solución de 2 - ( 3 -metoxi -4 - ( -metil-lH-imidazol-l-il) fenil amino ) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] pirimidin- -carboxilato de etilo (150 mg, 0.37 mmol) en THF anhidro (5 mL ) . Se añadieron 4 eq más de bromuro de met ilmagnesio durante 2 h. El producto crudo se repartió entre DCM y agua. Se separó la fase orgánica y se evaporó el disolvente. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2 - ( 2 - ( 3 -metoxi -4 - ( 4 -me t i 1 - 1H- imidazol-l-il) fenil amino ) -7, 8-dihidro-5H-pi rano [ 4 , 3 - d] p i r imidin- 4 - i 1 ) propan- 2 - ol (11.00 mg, 7.59%) . MS (ES+) m/z 396.2 (M+H)+ XH RM (400 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1.56 (s, 6 H) , 2.31 (s, 3 H) , 2.96 (t, 2 H) , 3.87 (s, 3 H) , 4.05 (t, 2 H) , 4.91 (s, 2 H) , 6.88 (s, 1 H) , 7.04 (dd, 1 H) , 7.18 (d, 1 H) , 7.66 (d, 2 H) .
Ejemplo 103a 2 - (3 -Metoxi-4- (4 -metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7,8-dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] irimidin-4 -carboxilato de etilo Se agitaron 1- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (418 mg, 1.36 mmol) y carbonato de potasio (469 mg, 3.40 mmol) en EtOH (8mL) durante 10 min a 50 °C. Se añadió 2-oxo-2- (4-oxotetrahidro-2H-piran-3-il) acetato de etilo (272 mg, 1.36 mmol) lentamente y la reacción se agitó a 50 °C durante toda la noche. El producto crudo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó, se evaporó el disolvente y se utilizó como tal en el paso siguiente.
S (ES+) m/z 410.0 (M+H)+ XH RMN (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.44 (t, 3 H) , 2.33 (s, 3 H) , 2.99 (t, 2 H) , 3.91 (s, 3 H) , 4.06 (t, 2 H) , 4.46 (c, 2 H) , 5.02 (s, 2 H) , 6.89 (s, 1 H) , 7.02 (dd, 1 H) , 7.18 (d, 1 H) , 7.37 (S, 1 H) , 7.73 (s, 1 H) , 7.96 (d, 1 H) .
Ejemplo 103b 2-OXO-2- (4-oxotetrahidro-2H-piran-3 -il) acetato de etilo Se sintetizó 2-oxo-2- (4-oxotetrahidro-2H-piran-3-il) acetato de etilo (272 mg, 19%) a partir de tetrahidro-4.fi-piran-4-ona (1 mL, 10.83 mmol) y 2 -cloro-2 -oxoacetato de etilo (0.808 mL, 7.22 mmol) mediante el procedimiento general para la preparación de dicetonas.
MS (ES-) m/z 199.1 (M-H) - ?? RMN (400 MHz, CDCL3) d ppm 1.39 (t, 3 H) , 2.65 (t, 2 H) , 3.95 (t, 2 H) , 4.36 (c, 2 H) , 4.70 (s, 2 H) , 15.44 (s, 1 H) .
El compuesto existe en la forma tautomérica de enol.
Ejemplo 104 4- (1- (3,5-Dimetil-lH-pirazol-l-il) etil) -N- (3-metoxi-4- (4-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4,3-d] pirimidin-2 -amina Se calentaron 1- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (86 mg, 0.28 mmol) y carbonato de potasio (77 mg, 0.56 mmol) en EtOH (7 mL) hasta 60 °C durante 10 min y a continuación se añadió 3- (2- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) propanoil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (70 mg, 0.28 mmol). La reacción se agitó durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y el producto crudo se disolvió en DC y se lavó con agua. El producto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 4- (1- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) etil) -N-(3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7 , 8-dihidro-5H-pirano [ , 3-d] irimidin-2 -amina (5.00 mg, 3.89%).
MS (ES+) m/z 460.2 (M+H) + Mezcla de rotámeros : XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.87 (d) , 2.15 (s) , 2.22 (s) , 2.31 (s) , 2.79 - 2.86 (m) , 2.88 - 2.97 (m) , 3.83 -3.90 (m) , 3.94 (d) , 4.02 (m) , 4.39 (d) , 5.32 (c) , 5.84 (s) , 6.88 (s), 7.08 (dd) , 7.16 (d) , 7.34 (s) , 7.65 (s) , 7.76 (d) .
N.° total de protones en el espectro: 29 Proporción de mayoritario :minoritario : 2:1 Ejemplo 104a 3- (2- (3, 5-Dimetil-lH-pirazol-l-il)propanoil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona Se sintetizó 3- (2- (3 , 5-dimetil-lJí-pirazol-l-il) propanoil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona a partir de cloruro de 2- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) propanoilo (0.5 g, 2.97 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4 -ona (0.549 mL, 5.95 mmol) mediante el procedimiento general para la preparación de dicetonas .
(ES+) m/z 251.1 (M+H) Ejemplo 104b Cloruro de 2- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) ropanoilo Se sintetizó cloruro de 2- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) propanoilo a partir de ácido 2- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il ) ropanoico (0.5 g, 2.97 mmol) utilizando unas condiciones de reacción similares a las del procedimiento descrito en el Ejemplo 98a.
Ejemplo 105 2- (4-Bencil-2- (3 -metoxi-4 - (4-metil-lJí-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) acetonitrilo Se añadió bromoacetonitrilo (0.031 mL, 0.45 mmol) a una solución de 4-bencil-N- (3-metoxi-4- (4-metil-lJí-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] irimidin-2-amina (175 mg, 0.41 mmol, Ejemplo 106) y TEA (0.063 mL, 0.45 mmol) en THF (3 mL) . La solución resultante se agitó a t.a. durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 2- (4-bencil-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) acetonitrilo (72.0 mg, 37.7%) .
MS (ES+) m/z 466.3 (M+H) + XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.30 (s, 3 H) , 2.89 - 2.98 (ra, 4 H) , 3.68 (s, 2 H) , 3.73 (s, 2 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.97 (s, 2 H) , 6.86 (s, 1 H) , 7.00 - 7.05 (m, 1 H) , 7.09 -7.13 (ra, 1 H) , 7.22 - 7.26 (m, 3 H) , 7.29 - 7.38 (m, 3 H) , 7.63 (d, 1 H) , 7.72 (d, 1 H) .
Ejemplo 106 4-Bencil-iV- (3-metoxi-4- (4-metil-lír-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8- etrahidropirido [4 , 3 -d] irimidin-2 -amina Se disolvió 4-bencil-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (1.0 g, 1.90 mmol) en metanol (10 mL) . Se añadió ácido clorhídrico (0.156 mL, 1.90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el crudo se utilizó como tal en el paso siguiente.
MS (ES+) m/z 427.0 (M+H) + XH RMN (500 MHz , MeOD) d ppm 2.42 (s, 3 H) , 3.10 (t, 2 H) , 3.56 (t, 2 H) , 3.85 (s, 3 H) , 4.09 (s, 2 H) , 4.27 (s, 2 H) , 7.23 - 7.38 (m, 6 H) , 7.42 - 7.46 (m, 1 H) , 7.50 (s, 1 H) , 7.92 (d, 1 H) , 9.04 (d, 1 H) .
Ejemplo 106a 4-Bencil-2- ( 3 -metoxi - 4 - (4-metil-lff-iinidazol-l-il) fenilamino) -7, 8 -dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin- 6 (5H) -carboxilato de fcert-butilo En un reactor de microondas, se calentaron 1- ( 3 -metoxi -4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (300 mg, 1.22 mmol, Ejemplo 43a), 4-oxo-3- (2 - fenilacetil ) piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (466 mg, 1.47 mmol, Ejemplo 41d) y etóxido de sodio (83 mg, 1.22 mmol) en etanol (4 mL) a 100 °C durante 20 minutos. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica con MgS04 y se evaporó el disolvente a presión reducida para proporcionar 4-bencil-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (590 mg, 92%) , que se utilizó como tal en el paso siguiente .
MS (ES+) m/z 527.3 (M+H) + Ejemplo 107 1- (4-Bencil-2- (3 -metoxi-4 - (4-metil-lH-iniidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5ff) -il) etanona Se añadió anhídrido acético (0.039 mL, 0.41 mmol) a una solución de 4-bencil-N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina (175 mg, 0.41 mmol, Ejemplo 109) en THF (3 mL) y se agitó durante una hora. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 1- (4-bencil-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (64.0 mg, 33.3%).
MS (ES+) m/z 469.1 (M+H) + Mezcla de rotámeros: XH RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.95 (s) , 2.21 (s) , 2.26 (s) , 2.38 (s) , 2.85 (t) , 2.92 (t) , 3.71 - 3.77 (m) , 3.79 (s) , 3.82 (s) , 3.87 (t) , 4.02 - 4.06 (m) , 4.43 (s), 4.66 (s) , 6.90 (s) , 7.03 - 7.18 (m) , 7.25 (d) , 7.28 - 7.37 (m) , 7.76 (s) , 7.83 (s) , 7.87 (s a) .
N.° total de protones en el espectro: 23 Proporción de mayoritario : minoritario : 1:1 Ejemplo 108 1- (4- (1- (3, 5-Dimetil-lH-pirazol-l-il) etil) -2- (3-metoxi-4- (4-metil-lff-imidazol-l-il) fenilamino) -7,8-dihidroplrido [4, 3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanona Se añadió anhídrido acético (0.016 mL, 0.17 mmol) a una solución de 4- (1- (3 , 5-dimetil-lfí-pirazol-l-il) etil) -N- (3-metoxi -4 - (4 -metil -lH-imidazol-1- il ) fenil ) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina en DCM (1 mL) y se agitó durante una hora. Se evaporó el disolvente y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 1- (4- (1- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) etil) -2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 ( 5H) - il) etanona (14.00 mg, 16.03%) .
MS (ES+) m/z 501.2 (M+H) + Mezcla de rotámeros : XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1.86 (d) , 1.93 (d) , 1.96 (s) , 2.10 (s) , 2.14 (s), 2.17 (s) , 2.19 (s) , 2.22 (s) , 2.29 - 2.33 (m) , 2.83 - 2.88 (m) , 2.88 - 2.94 (m) , 3.54 -3.61 (m) , 3.61 - 3.68 (m) , 3.81 - 3.86 (m) , 3.87 (d) , 3.95 -4.01 (m) , 4.12 (d) , 5.41 - 5.49 (m) , 5.86 (d) , 6.88 (d) , 7.07 - 7.13 (m) , 7.13 - 7.20 (m) , 7.44 (s) , 7.68 (s) , 7.71 - 7.77 (m) .
N. ° total de protones en el espectro: 32 Proporción de mayoritario ¡minoritario : 1:1 Ejemplo 108a 4- (1- (3 , 5-Dimetil-lH-pirazol-l-il) etil) -N- (3-metoxi-4-(4-metil-lfí-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 - d] irimidin-2 -amina Se agitó una solución de 4 - ( 1 - ( 3 , 5 - dimet i 1 - 1H-pirazol-l-il)etil) -2- (3 -metoxi - 4 - ( 4 -met i 1 - 1H-imidazol-l-il) f eni lamino ) - 7 , 8 - dihidropi r ido [4,3-d] pi r imidin- 6 ( 5H) - carboxi 1 at o de tert-butilo (397 mg , 0.71 mmol) y TFA (0.547 mL, 7.10 mmol) en DCM durante una hora a 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió NaHC03 sat ac hasta que se neutralizó la mezcla. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se lavó varias veces con DCM para proporcionar 4-(l- (3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)etil) - N- (3-metoxi-4- ( 4 -metil-lfí-imidazol-1-il) fenil) -5, 6, 7, 8 -te trahidropi r ido [4 , 3 - d] ir imidin- 2 - amina ( 250 mg , 77%) .
MS (ES+) m/z 459.1 (M+H)+ Ejemplo 108b 4- (1- (3, 5-Dimetil-lH-pirazol-l-il) etil) - 2- (3-me to i -4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) f eni lamino ) -7,8-dihidropirido [4,3-d]pirimidin-6 (5H) - carbox i lato de tert-butilo Se calentaron 1 - ( 3 -me toxi - - ( 4 -met i 1 - 1H- imidazol -1 - i 1 ) f eni 1 ) guanidina (175 mg, 0.57 mmol) y carbonato de potasio (196 mg , 1.42 mmol) en EtOH (7 mL) hasta 50 °C y se añadió 3 - ( 2 - ( 3 , 5 - dimet i 1 - 1H- i ra zol - 1 -i 1 ) propanoi 1 )- 4 - oxopiper idin- 1 - carboxi lato de tert-butilo (248 mg , 0.71 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se evaporó el disolvente y se añadió DCM. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El producto crudo se utilizó como tal en el paso siguiente (450 mg , 113%) .
MS (ES+) m/z 559.2 (M+H) + Ejemplo 108c - (3 , 5-Dimetil-lH-pirazol-l-il) ropanoil) oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo Se sintetizó 3- (2- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) propanoil) -4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (0.248 g, rendimiento del 23.87%) a partir de cloruro de 2- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il)propanoilo (0.5 g, 2.97 mmol, Ejemplo 104b) y 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.185 g, 5.95 mmol) mediante el procedimiento general para la preparación de dicetonas .
MS (ES- ) m/z 348.7 (M-H) - Ejemplo 109 4- (Ciclopentiloximetil) -N- (3-metoxi-4- (4 -metil- 1H-imidazol-l-il) fenil) -7 , 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina alentaron 3- (2- (ciclopentiloxi) acetil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (280 mg, 1.24 mmol) , 1- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (1 eq) y carbonato de potasio (2 eq) hasta 50 °C durante toda la noche en EtOH (5 mL) . El producto crudo se extrajo con DCM, se recogió la fase orgánica y se evaporó el disolvente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0-100% de EtOAc en heptano) . La pureza no resultó satisfactoria, por lo tanto, se llevó a cabo una purificación adicional mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (83 mg, rendimiento del 16%) .
MS (ES+) m/z 436.3 (M+H) + XH RMN (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1.53 - 1.62 (m, 2 H) , 1.70 - 1.80 (m, 6 H) , 2.32 (s, 3 H) , 2.91 (t, 2 H) , 3.87 (s, 3 H) , 4.01 (dt, 1 H) , 4.05 (t, 2 H) , 4.41 (s, 2 H) , 4.80 (s, 2 H) , 6.88 (s, 1 H) , 7.06 (dd, 1 H) , 7.14 (s, 1 H) , 7.17 (d, 1 H) , 7.68 (S, 1 H) , 7.80 (d, 1 H) .
Ejemplo 109a 3 - (2 - (Ciclopentiloxi) acetil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona Se calentó ácido 2- (ciclopentiloxi) acético (476 mg, 3.3 mmol) hasta reflujo en cloruro de tionilo (0.365 mL, 5.00 mmol) . Después de 30 min, se evaporó el exceso de cloruro de tionilo para proporcionar cloruro de (2- (ciclopentiloxi) acetilo (3.3 mmol), que se utilizó directamente en el paso siguiente.
Se sintetizó 3- (2- (ciclopentiloxi) acetil) dihidro-2íí-piran-4 (3H) -ona (280 mg, 21.5%) a partir de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0.462 mL, 5.00 mmol) y cloruro de (2- (ciclopentiloxi) acetilo (3.3 mmol) mediante el procedimiento general para la preparación de dicetonas.
MS (ES-) m/z 225.1 (M-H) - Ejemplo 110 1- (2- (2- (3-Metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8 -dihidro-5ff-pirano [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) etil) irrolidin-2-ona Se calentaron 1- (3-oxo-3- (4-oxotetrahidro-2íí-piran-3 -il) propil) pirrolidin-2-ona (202 mg, 0.84 mmol) , l-(3-metoxi-4- (4-metil-lJí-imidazol-l-il) fenil) guanidina (1 eq) y carbonato de potasio (2 eq) hasta 50 °C durante toda la noche en EtOH (5 mL) . El producto crudo se extrajo con DCM y se evaporó el disolvente. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (0-100% de EtOAc en heptano) y a continuación mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título.
MS (ES+) m/z 449.1 (M+H) + XH RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.97 - 2.04 (m, 2 H) , 2.12 (s, 3 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.36 (t, 2 H) , 2.73 - 2.78 (m, 2 H) , 2.87 (t, 2 H) , 3.37 - 3.42 (m, 2 H) , 3.73 (t, 2 H) , 3.88 (s, 3 H) , 4.03 (t, 2 H) , 4.72 (s, 2 H) , 6.87 (s, 1 H) , 7.12 - 7.16 (m, 1 H) , 7.16 - 7.19 (m, 1 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.74 (d, 1 H) , 7.94 (s a, 1 H) .
Ejemplo 110a 1- (3-OXO-3- (4-oxotetrahidro-2H-piran-3-il) ropil) irrolidin-2 -ona Se calentó ácido 3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoico (519 mg, 3.3 mmol) hasta reflujo en cloruro de tionilo (0.365 mL, 5.00 mmol) durante 30 min. Se evaporó el exceso de cloruro de tionilo y se utilizó el producto, cloruro de (3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoilo (3.3 mmol), como tal en el paso siguiente. Se sintetizó 1- (3-oxo-3- (4 -oxotetrahidro-2Jf-piran-3 - il ) propil ) pirrolidin-2 -ona (202 mg, 1B%) a partir de dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (0.462 mL, 5.00 mmol) y cloruro de 3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoilo (3.3 mmol) mediante el procedimiento general para la preparación de dicetonas .
MS (ES-) m/z 238.1 (M-H) - Ejemplo 111 1- (2- (3-Metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4 - (2 - ( etrahidrofuran-2 -il) etil) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanona Se añadió anhídrido acético (0.027 mL, 0.29 mmol) a t.a. a una solución de N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (2- (tetrahidrofuran-2-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina (0.114 g, 0.26 mmol) en diclorometano (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos . Se concentró el disolvente, el residuo se suspendió en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones se combinaron y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en una mezcla de agua/acetonitrilo (50:50) y se liofilizó para proporcionar 1- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (2- ( tetrahidrofuran-2 - il) etil) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona (0.062 g, 49.6%) .
¾ RMN (400 MHz , D SO-d6) d ppm 9.69 (s, 1 H) , 7.99 -8.08 (m, 1 H) , 7.65 (s, 1 H) , 7.24 - 7.34 (m, 1 H) , 7.15 -7.24 (m, 1 H) , 7.02 (s, 1 H) , 4.50 - 4.59 (m, 2 H) , 3.81 -3.85 (m, 1 H) , 3.79 - 3.81 (m, 3 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.57 -3.65 (m, 1 H) , 2.82 - 2.89 (m, 1 H) , 2.68 - 2.76 (m, 2 H) , 2.13 - 2.15 (m, 3 H) , 2.10 - 2.13 (m, 3 H) , 1.86 - 2.04 (m, 4 H) , 1.74 - 1.86 (m, 2 H) , 1.38 - 1.51 (m, 1 H) .
MS (ES+) m/z 477 (M+H) + Ejemplo Illa N- (3-Metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (2-( tetrahidrofuran-2-il) etil) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4, 3-d] irimidin-2 -amina Se añadió ácido trifluoroacético (0.238 mL, 3.09 mmol) gota a gota a una solución agitada de 2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (2- (tetrahidrofuran-2 -il ) etil ) -7, 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 ( 5H) -carboxilato de tert-butilo (0.330 g, 0.62 mmol) en DCM (3 mL) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 h. Se añadieron cinco equivalentes de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente. Se lavó la mezcla orgánica con carbonato de potasio (ac) y la fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar 0.247 g (92%) de N- (3-metoxi-4- (4-metil-lJí-imidazol-l-il) fenil) -8-fenil-5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina .
^ RMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.54 (s, 1 H) , 8.04 (s, 1 H) , 7.62 (s, 1 H) , 7.24 - 7.26 (m, 1 H) , 7.15 - 7.17 (m, 1 H) , 7.0 (s, 1 H) , 3.72 - 3.80 (m, 7 H) , 3.57 - 3.60 (m, 1 H) , 2.95 - 2.97 (m, 2 H) , 2.63 - 2.65 (m, 2 H) , 2.51 - 2.63 (m, 2 H) , 1.90 - 1.99 (m, 1 H) , 1.83 - 1.90 (m, 2 H) , 1.74 - 1.83 (m, 2 H) , 1.50 - 1.53 (m, 1 H) , 1.36 - 1.46 (m, 1 H) , 1.19 -1.27 (m, 1 H) , 0.77 - 0.87 (m, 1 H) .
MS (ES+) m/z 435 (M+H) + Ejemplo 111b 2- (3-Metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (2- ( tetrahidrofuran-2-il) etil) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5ff) -carboxilato de tert-butilo agitó una mezcla de reacción de 1- ( 3 -metoxi -4 metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (0.800 g, 2.17 mmol) , 4 -oxo-3 - ( 3 - (tet ahidrofuran-2- il ) ropanoil ) piperidin- 1-carboxilato de tert-butilo (0.705 g, 2.17 mmol) y carbonato de potasio (0.599 g, 4.33 mmol) en etanol (6 mL) a 60 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se transfirió a un vial de microondas (20 mL) y se trató en un microondas a 120 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con diclorometano . Se concentró el filtrado y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice utilizando un gradiente de metanol en diclorometano (de 0 a 4%) para proporcionar como producto 2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol - 1- il ) fenilamino) -4- (2- (tetrahidrofuran-2-il) etil) -7, 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de tert-butilo (0.335 g, 28.9%) . 1H RM (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 9.68 (s, 1 H) , 8.03 (s, 1 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.27 - 7.29 (m, 1 H) , 7.19 - 7.21 (m, 1 H) , 7.02 (s, 1 H) , 4.44 (s a, 2 H) , 4.05 - 4.01 (m, 1 H) , 3.81 - 3.84 (m, 1 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.74 - 3.79 (m, 1 H) , 3.59 - 3.65 (m, 3 H) , 2.75 - 2.77 (m, 2 H) , 2.66 - 2.72 (m, 1 H) , 2.58 - 2.62 (m, 1 H) , 2.14 (s, 3 H) , 1.86 - 1.92 (m, 2 H) , 1.78 - 1.86 (m, 2 H) , 1.44 (s, 9 H) , 1.16 - 1.19 (m, 1 H) .
MS (ES+) m/z 535 (M+H) + Ejemplo lile 4-0x0-3- (3- ( tetrahidrofuran-2 -il) propanoil) piperidin- arboxilato de tert-butilo Se añadió bis (trimetilsilil) amida de litio (2.291 mL, 11.88 mmol) a una solución agitada de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.127 g, 5.66 mmol) en tolueno (3 mL) a O °C y la mezcla resultante se agitó durante 2 minutos.
Se añadió 1- (lH-imidazol-l-il) -3- (tetrahidrofuran-2-il) propan-l-ona (1.099 g, 5.66 mmol) en tolueno (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de detenerla con ácido acético (0.972 mL, 16.97 mmol) en agua (4 mL) . La fase orgánica se separó y se purificó mediante cromatografía flash en sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en heptano (de 0 a 40%) para proporcionar como producto 4-oxo-3- (3- (tetrahidrofuran-2-il) ropanoil) piperidin- 1-carboxilato de tert-butilo (0.717 g, 38.9%) .
XH RMN (400 Hz, DMS0-d6) d ppm 4.12 (s, 1 H) , 3.81 (s a, 1 H) , 3.68 - 3.77 (m, 2 H) , 3.56 - 3.64 (m, 5 H) , 3.44 - 3.51 (m, 1 H) , 2.37 - 2.43 (m, 1 H) , 2.33 - 2.36 (m, 4 H) , 1.85 -1.98 (m, 2 H) , 1.74 - 1.85 (m, 3 H) , 1.59 - 1.74 (m, 2 H) , 1.47 - 1.59 (m, 1 H) , 1.42 (s, 9 H) , 1.41 (s, 7 H) , 1.40 (s, 2 H) , 1.20 - 1.28 (m, 2 H) , 0.81 - 0.90 (ra, 2 H) .
MS (ES-) m/z 324 (M-H) - Ejemplo llld 1- (lH-Imidazol-l-il) -3- (tetrahidrofuran-2-il) ropan-1-ona Se añadió di - ( 1 H- imidazol - 1 - i 1 ) me t anona (1.196 g, 7.38 mmol ) en porciones pequeñas a una solución agitada de ácido 3 - ( tetrahidrofuran- 2 - i 1 ) propanoico (1.013 g, 7.03 mmol) en di c lorome t ano (3 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó dos veces con agua, se secó con MgS04 y se concentró para proporcionar como producto 1- ( 1H- imidazol - 1 - i 1 ) -3- ( tetrahidrofuran- 2 -il) propan-l-ona (1.099 g, 81%) .
XH RMN (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.34 - 8.51 (m, 1 H) , 7.64 - 7.79 (m, 1 H) , 6.98 - 7.17 (m, 1 H) , 3.76 - 3.85 (m, 1 H) , 3.66 - 3.76 (m, 1 H) , 3.55 - 3.60 (m, 1 H) , 3.03 - 3.10 (m, 2 H) , 1.90 - 2.00 (m, 1 H) , 1.73 - 1.90 (m, 4 H) , 1.39 -1.53 (m, 1 H) .
MS (ES-) m/z 194 (M-H) - Ejemplo 112 N- (3-Metoxi-4- (4-metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -6-metil-4- (2- (tetrahidrofuran-2-il) etil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -amina Se agitaron N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (2- (tetrahidrofuran-2-il) etil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] irimidin-2 -amina (0.133 g, 0.31 mmol, Ejemplo 114a), formaldehído (8.43 µ??, 0.31 mmol) y ácido acético (8.76 µ??, 0.15 mmol) en metanol (4 mL) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió cianoborohidruro con soporte polimérico (0.46 g, 0.92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtró el cianoborohidruro con soporte polimérico y el filtrado se purificó mediante cromatografía preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en una mezcla de agua/acetonitrilo (50:50) y se liofilizó para proporcionar N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -6-metil-4- (2- (tetrahidrofuran-2-il) etil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2-amina (0.055 g, 40.1%).
XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.60 (s, 1 H) , 8.06 (s, 1 H) , 7.64 (s, 1 H) , 7.22 - 7.30 (m, 1 H) , 7.14 - 7.22 (m, 1 H) , 7.02 (s, 1 H) , 3.72 - 3.82 (m, 5 H) , 3.57 - 3.63 (m, 1 H) , 3.41 - 3.43 (m, 2 H) , 2.77 - 2.80 (m, 2 H) , 2.63 - 2.67 (m, 3 H) , 2.62 - 2.57 (m, 1 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.10 - 2.16 (m, 3 H) , 1.92 - 2.01 (m, 2 H) , 1.74 - 1.89 (m, 3 H) , 1.34 -1.52 (m, 1 H) .
MS (ES+) m/z 449 (M+H)+ Ejemplo 113 4- ( (1, 3-Difluoropropan-2-iloxi)metil) -N- (3 -metoxi-4 - (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4,3-d] irimidin-2 -amina Se añadió carbonato de potasio (222 mg, 1.61 mmol) a 1- (3 -metoxi-4- ^-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (149 mg, 0.40 mmol) en DMF (1 mL) y se generó una atmósfera de N2 . Se añadió la solución de 3- (2 - (1 , 3 -difluoropropan-2-iloxi) acetil) dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (95 mg, 0.40 mmol) en DMF (1 mL) gota a gota a la mezcla de reacción y se agitó durante 16 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Se concentró el filtrado y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice utilizando un gradiente de metanol en diclorometano (de 0 a 4%) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, rendimiento del 67%) .
MS (ES+) ra/z 446 [M+l] XH RMN (400 MHz , CDCl3) d ppm 7.81 (d, 2 H) , 7.14 - 7.23 (m, 2 H) , 7.09 (dd, 1 H) , 6.91 (s, 1 H) , 4.82 (s, 2 H) , 4.66 (s, 2 H) , 4.58 - 4.65 (m, 2 H) , 4.45 - 4.57 (m, 2 H) , 4.06 (t, 2 H) , 3.90 - 4.05 (m, 1 H) , 3.88 (s, 3 H) ( 2.84 - 3.01 (m, 2 H) , 2.36 (s, 3 H) .
Ejemplo 113a 3- (2- (1, 3-Difluoropropan-2-iloxi) acetil) dihidro-2H-piran-4 (3ff) -ona Se trató ácido 2- (1, 3-difluoropropan-2 - iloxi ) acético (0.382 g, 2.48 ramol) en 1 , 2 -dicloroetano (8 mL) con cloruro de tionilo (0.542 mL, 7.44 mmol) y se generó una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 45 °C y a continuación se concentró al vacío. El aceite crudo se utilizó en el paso siguiente sin más purificación.
Se trató la solución de tetrahidro-4íí-piran-4 -ona (0.344 mL, 3.72 mmol) en tolueno (5 mL) a 0 °C con una solución 1 M de LiHMDS en THF (3.97 mL, 3.97 mmol) en atmósfera de N2. Después de 2 minutos, se añadió cloruro de 2- (1,3-difluoropropan-2-iloxi) acetilo (428 mg, 2.48 mmol) en tolueno (1 mL) . Después de 5 minutos, se añadieron ácido acético (0.270 mL, 4.71 mmol) y 10 mL de agua. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se eliminó el disolvente al vacío y el aceite residual se purificó mediante cromatografía flash en sílice (gradiente de EtOAc/heptano) para proporcionar el producto del título (0.095 g, rendimiento del 16%) .
MS (ES+) m/z 237 [M+l] Ejemplo 113b Ácido 2- (1, 3-Difluoropropan-2 -iloxi) acético Se disolvió 2- (1, 3-difluoropropan-2-iloxi) acetato de bencilo (0.91 g, 3.73 mmol) en una mezcla de THF (14 mL) /agua (7 mL) , se trató con hidróxido de litio monohidratado (0.469 g, 11.18 mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se trató con HC1 2 M y NaCl y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3x) . La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto del título (0.388 g, rendimiento del 67%) .
XH RMN (400 MHz , CDCl3) d (ppm) 4.63 - 4.70 (m, 2 H) , 4.50 - 4.59 (m, 2 H) , 4.38 (s, 2 H) , 3.90 - 4.06 (m, 1 H) .
Ejemplo 113c 2- (1, 3 -Difluoropropan-2-iloxi) acetato de bencilo Se enfrió tert-butóxido de sodio (0.923 g, 9.60 mmol) en una mezcla de DMF (20 mL) /THF (12 mL) hasta 0 °C y se generó una atmósfera de N2. Se añadió 1 , 3 -difluoropropan-2 -ol (0.717 mL, 9.25 mmol) con una jeringa y se agitó durante 40 min, a continuación se añadió 2 -bromoacetato de bencilo (1.373 mL, 8.73 mmol) gota a gota con una jeringa y la mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. Se añadieron acetato de etilo y una solución saturada de NaHC03 y se separaron las fases . Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.91 g, rendimiento del 43%) .
MS (ES+) m/z 245 [M+l] ?? RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.30 - 7.46 (m, 5 H) , 5.21 (s, 2 H) , 4.66 (d, 2 H) , 4.54 (d, 2 H) , 4.35 (s, 2 H) , 3.84 -4.07 (m, 1 H) .
Ejemplo 114 6 -Óxido de 4-bencil-N- [4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -7 , 8-dihidro-5H-tiopirano [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina Se disolvieron 4-bencil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-tiopirano [4, 3 -d] pirimidin-2 -amina (90 mg, 0.22 mmol) y mCPBA (56.3 mg, 0.33 mmol) en DCM (4 mL) . La reacción finalizó después de 2 h. Se evaporó el disolvente y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 6-óxido de 4-bencil-N- [4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -7 , 8-dihidro-5H-tiopirano [4,3-d] pirimidin-2 -amina (13.0 mg, 13.0%).
MS (ES+) m/z 430.0 (M+H) + Mezcla de rotámeros : ?? RMN (400 MHz, CL0R0F0RM0-d) d pm 2.38 (s) , 2.92 -3.01 (m) , 3.04 (t), 3.09 (t), 3.25 - 3.33 (m) , 3.58 (ddd) , 3.72 - 3.81 (m) , 3.91 - 3.98 (m) , 4.02 - 4.13 (m) , 7.00 (s) , 7.06 (s) , 7.17 - 7.41 (m) , 7.69 - 7.75 (m) , 7.83 (s).
N.° total de protones en el espectro: 23 Proporción de mayoritario : minoritario : 1:1 Ejemplo 114a. 4-Bencil-W- (4- (2 -metil-lff-imidazol-l-il) fenil) -7,8-dihidro-5H- tiopirano [4, 3-d] pirimidin-2-amina Se sintetizó 4 -benc il -N- ( 4 - ( 2 -met i 1 - 1H- imidazol - 1 -il) fenil) - 7 , 8 -dihidro - 5H- t io i rano [4,3-d]piriraidin-2-amina (74 mg , 28%) a partir de 3-(2-fenilacetil) dihidro- 2H-tiopiran-4 (3H) -ona y l-(4-(2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) guanidina (Ejemplo 41c) de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de pirimidinas.
MS (ES+) m/z 414.2 (M+H) + Ejemplo 114b 3- (2 -Fenilacetil) dihidro-2.H- tiopiran-4 (3H) -ona Se sintetizó 3- (2-fenilacetil) dihidro-2H-tiopiran-4 (3H) -ona (291 mg, 83%) a partir de cloruro de 2-fenilacetilo y dihidro-2H-tiopiran-4 (3H) -ona de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de dicetonas.
MS (ES-) m/z 233 (M-H) - Eneayoa Se evaluó el nivel de actividad de los compuestos para la liberación de ?ß utilizando el siguiente método: Los compuestos se diluyeron en 100% de DMSO y se almacenaron a 20 °C antes de ser utilizados. Se cultivaron líneas celulares de riñon embrionario humano (HEK) o neuroblastoma humano (SH-SY5Y) que expresaban establemente la APP con la mutación sueca (APPswe) , utilizando el medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 4500 g/1 de glucosa, piruvato de Na y GlutaMAX con 10% de FBS y 100 U/ml de penicilina-estreptomicina (PEST) respectivamente, lx aminoácidos no esenciales (NEAA) , Hepes 10 µ , 100 ug/ml de Zeocina. Las células con una confluencia de aproximadamente el 80% se lavaron con PBS, se despegaron de los matraces de cultivo utilizando lxTripsina/EDTA diluida en PBS, se volvieron a suspender en el medio celular y se colocaron en placas de cultivo celular de 384 pocilios recubiertas con poli-d-lisina a razón de aproximadamente 10000-15000 células/pocilio, en 25 yL de medio celular. Opcionalmente , se descongelaron células conservadas criogénicamente (congeladas y almacenadas a -140 °C en 90% de medio celular y 10% de DMSO) , se lavaron y colocaron en placas como se indicó anteriormente. Posteriormente, las células se incubaron durante 15-24 h a 37 °C con un 5% de C02 y a continuación se cambió el medio celular. Se añadió a las células medio recién preparado que contenía el compuesto de prueba diluido x200 a partir de la placa preparada del compuesto, antes de incubar adicionalmente durante 4-6 horas a 37 °C con un 5% de C02. Después de la incubación con el compuesto de prueba, se analizó la cantidad de péptidos ?ß, incluidos los ?ß42, ?ß40, ?ß39, ?ß38 y ?ß37, secretados al medio celular, utilizando la tecnología de ensayo de electroquimioluminiscencia de Meso Scale Discovery Technology, combinada con los anticuerpos específicos generados contra los diferentes péptidos ? . Los posibles efectos citotóxicos de los compuestos se evaluaron generalmente midiendo el contenido de ATP (ViaLight) del lisado celular.
Resultados Los valores habituales de CI5o de la liberación de ?ß42 para los compuestos de la presente invención se encuentran en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 16000 nM. En la Tabla 1 a continuación se muestran los datos biológicos de los compuestos finales.
TABLA 1 Número pCI50 Número pCI50 Número pCI50 Número pCI50 de de de de e emplo ej emplo ej emplo ej emplo 1 6.0 30 6.0 60 6.3 89 6.2 2 6.4 31 6.1 61 5.0 90 6.2 3 6.0 32 6.1 62 5.0 91 5.6 4 6.5 33 5.9 63 4.3 92 5.3 Número pCI50 Núme o pCI50 Número pCI50 Número pCI50 de de de de ejemplo ejemplo ejemplo ejemplo 5 6.0 34 5.5 64 6.0 93 5.2 6 5.9 35 5.5 65 6.5 94 5.3 7 7.0 36 5.3 66 5.9 95 7.4 8 7.1 37 5.0 67 5.0 96 7.2 9 5.8 38 6.4 68 7.7 97 6.2 10 6.3 39 6.8 69 6.4 98 6.1 11 6.4 41 6.7 70 6.2 99 6.5 12 5.4 42 6.4 71 6.6 100 7.0 13 5.5 43 7.2 72 6.2 101 7.3 14 6.9 44 7.1 73 6.1 102 6.9 15 6.4 45 6.2 74 6.0 103 7.0 16 6.2 46 5.8 75 7.6 104 6.7 17 5.8 47 7.1 76 6.3 105 7.8 18 5.6 48 6.7 77 6.2 106 7.2 19 6.1 49 6.6 78 6.0 107 7.6 20 6.0 50 6.6 79 5.9 108 6.3 21 5.9 51 6.6 80 6.8 109 7.7 22 6.4 52 6.5 81 6.6 110 5.6 23 5.2 53 6.5 82 6.5 111 6.6 24 6.6 54 6.5 83 6.8 112 6.9 25 6.1 55 6.5 84 6.8 113 26 6.9 56 6.4 85 6.6 114 5.8 27 6.5 57 6.4 86 6.3 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención corno antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) (I) caracterizado porque E es , donde X y V se seleccionan independientemente entre nitrógeno o CH y donde al menos uno de X o V es nitrógeno; W es -C(R6)2-, -0- o -N(R6)-; R6 es hidrógeno, alquilo Ci_4 o alcoxi Ci-4, donde el alquilo Ci-4 está sustituido con halógeno, ciano, hidroxi , amino, NHalquilo Ci-4, N (alquilo C1- )2, heterociclilo, NC(0) (alquilo Ci-4) , C(0) (alcoxi Ci-4) o S02alquilo Ci-6; Y es -C(R12) (R13) -, -N (R8) - u -0- ; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, (alquil Ci-6) O (alquilo C1-6) , carbociclilo, heterociclilo y alcoxi C1-s, donde el alquilo Ci-6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , carbociclilo, heterociclilo o alcoxi Ci-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, heterociclilo, N(alquilo C0.^)2, NC(O) (alquilo C1-4) ; o R12 y R13 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o saturado, donde el sistema anular puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y donde, si el sistema anular contiene un átomo de nitrógeno, este nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo Ci-6 y C(0) (alquilo C1-6) y donde el anillo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi; o R12 y R7 pueden formar conjuntamente un sistema anular bicíclico saturado, parcialmente insaturado o saturado, donde el sistema anular bicíclico puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y donde el sistema anular bicíclico está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi Ci-6, amino, NHalquilo Ci-4, N (alquilo Ci-6)2 NC (0) (alquilo Ci-6) , S02alquilo Ci-6 y heterociclilo, y donde, si el sistema anular bicíclico contiene un átomo de nitrógeno, este nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo C1-6 y C (O) (alquilo d-6) ; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, (alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , C(O) (alquilo Ci-6) , C (O) cicloalquilo, heterociclilo, carbociclilo, C (O) heterociclilo o S02alquilo Ci-6( donde el alquilo Ci-6, heterociclilo, carbociclilo o (alquil Ci-6) O (alquilo C1-6) está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo Ci-4, N (alquilo C1-6)2, NC (O) (alquilo Ci-6) , C(0)(alcoxi Ci-6) , S02alquilo Ci_6 y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil C1-4) arilo, (alquil Ci-4 ) heteroarilo , (alquil C1-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4 ) carbocicl ilo , (alquil Ci-4 ) heterocicli lo , (alquil Ci_ 4) arilo, carbociclilo o (alquil Ci-4) heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo Ci-6/ alcoxi Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, CF3, OCF3, Oalquilo Ci_6, C(O) (alquilo C1-6), (alquil Ci-6)0(alquilo Ci-6) , S02alquilo Ci-6, S02NHalquilo C1-6, S02N(alquilo C1-6)2, S02N-heteroc icl i lo , C(0)NH2, C (O) H (alquilo Ci-6) , C ( 0 ) N ( alqui lo C1. )2l C(0)N-heterociclilo, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 , donde el alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6) 0 (alquilo C1-6) , heterocicl i lo , carboc icl ilo , alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está sustituido opcionalmente con ciano, hidroxi, metoxi, halógeno, S02alquilo Ci-4, amino, NHalquilo Ci- , N(alquilo Ci-4)2, heterociclilo o arilo; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, (alquil Ci-4)0 (alquilo Ci-4) y alquilo Ci-4, donde el (alquil Ci-4)0 (alquilo Ci-4) o alquilo Ci-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-e , alquinilo C2-6, carbociclilo , heterociclilo, C(0)R9, C(0)N(R9)2, C (O) CH2N (R9) 2 , C (0) heterociclilo, C (0) carbociclilo, C(0)0R9, S02R9, S02heterociclilo, S02carbociclilo y S02N(R9)2, donde el alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, C(0)0R9, NHalquilo C1-6, NHalcoxi Ci_ 6, N(alquilo C1-6)2, N(alcoxi Ci-6)2, Salquilo C1-6, SOalquilo Ci-6, S02alquilo Ci-6, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, heterociclilo y carbociclilo; R9 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o metoxi ; R4 , R5 , R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, halógeno, OCH3, OCF3, 0CF2H, OCFH2 e hidroxi; A es un heteroarilo de 5 a 7 miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con uno o más sust ituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo Ci-4, SR10, NR10R11 , OR10, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 y donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi Ci-4; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-4, CF3, CF2H y CFH2 ; B es un anillo no aromático de 5 a 7 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -N (R1) - , -C(R9)-, -S(0)n. u -0- y los otros átomos que forman el anillo son carbono, donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0) - y donde el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres sust ituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4, NHalquilo Ci-6, NH(alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , N(alquilo Ci-6)2, N(alquil Ci-6) 0 (alquilo C1-e) ]2l carbociclilo y heterociclilo , donde el alquilo C1.i, alcoxi Ci-4, NHalquilo C1-6, NH(alquil Ci-6)0(alquilo Ci-S) , N(alquilo Ci-6)2, N[(alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) ] 2# carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi o ciano; n se selecciona entre 0, 1, 2; E y B formarán conj ntamente un sistema anular bicíclico ; siempre que se excluyan los siguientes compuestos: un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , donde V y X son N, Y es NR8, B contiene un resto -N (R1) - , R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y R7 es arilalquilo, sustituido opcionalmente con un grupo que contiene un conector seleccionado entre O o S; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
2. Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) (I) caracterizado porque E es , donde X y V se seleccionan independientemente entre nitrógeno o CH y donde al menos uno de X o V es nitrógeno; W es -C(R6)2-, -O- o -N (R6) - ; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-4 o alcoxi Ci- , donde el alquilo Ci-4 está sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo Ci-4( N (alquilo Ci-4)2, heterociclilo, NC (O) (alquilo Ci-4) , C(O) (alcoxi C1-4) o S02alquilo Ci_6; Y es -C(R12) (R13 ) - , -N(R8)- u -O-; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, (alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , carbociclilo, heterociclilo y alcoxi Ci_6, donde el alquilo Ci_ 6, (alquil Ci-6) O (alquilo C1-6) , carbociclilo, heterociclilo o alcoxi Ci-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, heterociclilo, N(alquilo C0- )2/ NC (0) (alquilo C1-4) ; o R12 y R13 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o saturado, donde el sistema anular puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, y donde, si el sistema anular contiene un resto de -NH-, este nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo Ci-6 y C(0) (alquilo Ci-6) y donde el anillo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi; o R12 y R7 pueden formar conjuntamente un sistema anular bicíclico saturado, parcialmente insaturado o saturado, donde el sistema anular bicíclico puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, y donde el sistema anular bicíclico está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi Ci-6, amino, NHalquilo Ci-4, N (alquilo C1-6)2/ NC(O) (alquilo Ci-6) , S02alquilo Ci-6 y heterociclilo, y donde, si el sistema anular bicíclico contiene un resto de -NH-, este nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre alquilo Ci-6 y C(O) (alquilo C1-6) ; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, (alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , C(0) (alquilo Ci-6) , C (O) cicloalquilo, heteroc clilo, carbociclilo, C (0) heterociclilo o S02alquilo Ci-6, donde el alquilo Ci-6, heterociclilo, carbociclilo o (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo Ci-4, N(alquilo Ci-6)2; NC (0) (alquilo Ci_6) , C(0) (alcoxi Ci-6) , S02alquilo C1-6 y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil C1-4) arilo, (alquil C1-4) heteroarilo, (alquil Cn-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil Ci- ) heterociclilo, (alquil Ci-4) arilo, carbociclilo o (alquil Ci-4) heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, CF3, OCF3, Oalquilo Ci-6, C(0) (alquilo Ci-6) , (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , S02alquilo Ci-6, S02NHalquilo Ci-6, S02N(alquilo Ci-6)2, S02N-heterociclilo, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo C1-6) , C (0) N (alquilo Ci-6)2, C(0)N-heterociclilo, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, donde el alquilo Ci-6í alcoxi Ci-6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , heterociclilo, carbociclilo, alquenilo C2_6 o alquinilo C2-6 está sustituido opcionalmente con ciano, hidroxi, metoxi, halógeno, S02alquilo Ci-4/ amino, NHalquilo Ci-4, N (alquilo Ci-4)2, heterociclilo o arilo; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente , cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, (alquil Ci. 4) O (alquilo Ci-4) y alquilo Ci-4, donde el (alquil Ci-4) O (alquilo Ci-4) o alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, C(0)R9, C(0)N(R9)2, C(0)CH2N(R9)2, C (O) heterociclilo, C (O) carbociclilo, C(0)OR9, S02R9, S02heterociclilo, S02carbociclilo y S02N(R9)2, donde el alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquenilo C2.6l alquinilo C2.6, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, C(0)0R9, NHalquilo C1-s, NHalcoxi Ci-6, N(alquilo Ci-6)2, N(alcoxi Ci-5)2, Salquilo Ci-6, SOalquilo C1-6, S02alquilo Ci-6, alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, heterociclilo y carbociclilo; R9 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o metoxi ; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, ciano, alquilo C1- , alcoxi Ci-4, halógeno, OCH3, 0CF3, OCF2H, 0CFH2 e hidroxi; A es un heteroarilo de 5 a 7 miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo Ci-4, SR10, NR10R"U , 0R10, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 y donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi C1-4; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-4, CF3, CF2H y CFH2; B es un anillo no aromático de 5 a 7 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -N (R1) - , -C(R9)-, -S(0)n. u -O- y los otros átomos que forman el anillo son carbono, donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(O)- y donde el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, NHalquilo Ci-6, NH(alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , N (alquilo Ci-6)2, N[ (alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6)]2, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, NHalquilo Ci-6, NH(alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , N(alquilo C1.6)2l N[ (alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6)]2, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes 5 seleccionados entre halógeno, hidroxi o ciano; n se selecciona entre 0, 1, 2; E y B formarán conjuntamente un sistema anular bicíclico; siempre que se excluyan los siguientes compuestos: io un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , donde V y X son N; Y es NR8; R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y R7 es arilalquilo, sustituido opcionalmente con un grupo que contiene un conector seleccionado entre 0 o S y B contiene un resto de -N (R1) - y i5 un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , donde V y X son N; Y es NR8 ; R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y R7 es arilalquilo y donde R7 y R8 formarán un anillo conjuntamente, el anillo es piperidilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituido opcionalmente con hidroxi, oxo 20 o un grupo que contiene -C(O) y B contiene un resto de - N(RX) - ; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 25 la reivindicación 2, caracterizado porque X y V son nitrógeno .
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es NR6.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Y es -N (R8) - .
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R8 y R7 formarán, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, (alquil C1-4) O (alquilo Ci_4) y alquilo Ci-4, donde el (alquil Ci_4) O (alquilo Ci-4) o alquilo Ci-4 está opcionalmente sustituido con hidroxi.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 y R4 son hidrógeno .
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 se selecciona entre hidrógeno, ciano, alquilo C1-4( halógeno y alcoxi Ci-4.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R5 se selecciona entre hidrógeno, ciano, alquilo Ci-4, halógeno y alcoxi Ci-4.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque A se selecciona entre oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrilo, tiazolilo, triazolilo y tiadiazolilo .
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo es NÍR1) y cinco de los átomos que forman el anillo son carbono.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo es O y cinco de los átomos que forman el anillo son carbono.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo es C(R9) y cinco de los átomos que forman el anillo son carbono, y donde R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4, donde el alquilo Ci-4 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno .
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el sistema anular formado por E y B se selecciona entre: 5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidina; 5,6,7, 8-tetrahidropirido [3 , 4-d] pirimidina; 6.7-dihidro-5H-pirrolo [3 , 4-d] pirimidina; 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4, 5-d] azepina; 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [4 , 5-c] azepina ; 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido [5 , 4-c] azepina; 5,6,7, 8 -tetrahidropirido [2 , 3 -d] pirimidina ; 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolina; 6-óxido de 7 , 8 -dihidro-5H- tiopirano [4 , 3-d] pirimidina; 7.8-dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] irimidina; y 6 , -dihidro-5H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina .
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es -N(R6) -; R6 es hidrógeno; Y es -C (R12) (R13) - , -N (R8) - u -0-; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-G, (alquil Ci_6) O (alquilo Ci-6) , carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo C1-6, (alquil Ci-s) 0 (alquilo C1-6) , carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con' uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, heterociclilo, N(alquilo C0-4)2, NC(O) (alquilo Ci-4) ; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, (alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) , C(0) (alquilo Ci-6) , C (0) cicloalquilo, heterociclilo, carbociclilo y C (0) heterociclilo, donde el alquilo Ci-6( heterociclilo, carbociclilo o (alquil Ci-6) O (alquilo Ci-6) está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, NHalquilo Ci- , N(alquilo Ci-6)2, NC (O) (alquilo Ci-6) , C(0) (alcoxi Ci-6) , S02alquilo C1-6 y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4) arilo, (alquil Ci-4) heteroarilo, (alquil Ci- ) carbociclilo, (alquil Ci- ) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, heteroarilo, (alquil C1-4) carbociclilo, (alquil C1-4) heterociclilo, (alquil Ci-4) arilo, carbociclilo o (alquil Ci-4) heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, CF3, 0CF3, Oalquilo C1-6, C(0) (alquilo Ci-6) , (alquil Ci-6) 0 (alquilo d-6) , S02alquilo C1-6, S02NHalquilo C1-6, S02N(alquilo CX-6)2, S02N-heterociclilo, C(0)NH2, C (O) NH (alquilo Ci-6) , C (O) N (alquilo C1-6)2, C(0)N-heterociclilo, alquenilo C2-6 y alquinilo C2 - 6 , donde el alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci_6) , heterociclilo, carbociclilo, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está sustituido opcionalmente con ciano, hidroxi, metoxi, halógeno, S02alquilo Ci-4, amino, NHalquilo Ci-4, N(alquilo Ci-4)2, heterociclilo o arilo; R8 y R7 pueden formar opcionalmente , cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, (alquil Ci. 4 ) O (alquilo Ci-4) y alquilo C1-4, donde el (alquil Ci. 4)0 (alquilo Ci-4) o alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, ciano, hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, carbociclilo, heterociclilo, C(0)R9, C(0)N(R9)2, C (0) CH2N(R9) 2, C(0)heterociclilo, C (0) carbociclilo, C(0)0R9, S02R9, donde el alquilo Ci-S, alcoxi Ci-6, carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, C(0)0R9, NHalquilo C1-6, NHalcoxi C1-6, N(alquilo C1-5)2, N(alcoxi C1.6 ) 2 , Salquilo Ci-6, SOalquilo Ci-6, S02alquilo Ci-6, alquilo Ci-g, alcoxi Ci-6, heterociclilo y carbociclilo; R9 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o metoxi ; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^, alcoxi Ci_4, halógeno e hidroxi; A es un heteroarilo de cinco miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo Ci-4 y donde el alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi C1-4; B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -NÍR1)- u -0- y los otros átomos que forman el anillo son carbono, donde el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, NHalquilo Ci-6, NH(alquil C1-6) 0 (alquilo Ci-6) , N(alquilo Ci-6)2, N[ (alquil Ci-6)0(alquilo C1.6)]2, carbociclilo y heterociclilo .
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque E es donde X y V son nitrógeno; W es -0- o - (R ) - ; R6 es hidrógeno; Y es -C (R ) (R ) - , - (R ) - u -0-; 12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-6, (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , donde el alquilo C1-6 o (alquil C1-6) O (alquilo Ci-6) está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, heterociclilo, N(alquilo C0-4) 2# NC (O) (alquilo C1-4) ; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6 y carbociclilo, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre ciano, hidroxi y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, (alquil Ci-4)arilo, (alquil Ci-4) heteroarilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, (alquil C1-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo, (alquil Ci-4) arilo, carbociclilo o (alquil Ci-4) heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo Ci-6, C(0) (alquilo Ci-6) , donde el alquilo Ci-S está sustituido opcionalmente con hidroxi; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre (alquil C1-4) 0 (alquilo Ci-4) y alquilo Ci-4, donde el (alquil Ci-4) O (alquilo Ci- ) o alquilo C^está opcionalmente sustituido con hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, C(0)R9, C(0)N(R9)2, C (0) CH2N(R9) 2, C(0)0R9 y S02R9, donde el alquilo d-6 está sustituido opcionalmente con un hidroxi o heterociclilo; R9 se selecciona entre alquilo Ci-6 y carbociclilo, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi o metoxi ; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alcoxi Ci-4; A es un heteroarilo de 5 miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo Ci-4, SR10, NR10R1:L, OR10, alquenilo C2-4 y alquinilo C2-4 y donde el alquilo Ci-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 está sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi Ci-4; B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -NÍR1)-, -C(R9)-, -S(0)n. u -O- y los otros átomos que forman el anillo son carbono, donde un grupo -CH2- se puede reemplazar opcionalmente por un -C(0)- y donde el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, NHalquilo Ci-6, NH(alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , N(alquilo Ci-5)2, N[ (alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6)]2, carbociclilo y heterociclilo, donde el alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4, NHalquilo Ci-6, NH(alquil Ci-6) 0 (alquilo Ci-6) , N(alquilo C1-6)2, N[ (alquil C1-6) O (alquilo Ci-6)]2/ carbociclilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi y ciano; y n es 1.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque E es , donde X y V son nitrógeno; es -0- o -N(R6) -; R6 es hidrógeno; Y es -C(R12) (R13) -, -N (R8) - u -0-; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo Ci-4 y (alquil Ci-4) alcoxi; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6 y carbociclilo, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre ciano, hidroxi y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, (alquil Ci-4)arilo, (alquil Ci-4) heteroarilo, (alquil Ci-4) carbociclilo, (alquil C1-4) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, (alquil Cx-4) carbociclilo, (alquil Ci-4) heterociclilo, (alquil Ci-4) arilo, carbociclilo o (alquil Ci-4) heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, alquilo Ci_6, C (O) (alquilo Ci-6) , donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con hidroxi; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre (alquil Ci-4) O (alquilo Ci-4) y alquilo Ci_4, donde el (alquil C1-4) 0 (alquilo Ci-4) o alquilo Ci-4está opcionalmente sustituido con hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, C(0)R9, C(0)N(R9)2, C(0) CH2N(R9)2, C(0)OR9 y S02R9, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con un hidroxi o heterociclilo; R9 se selecciona entre alquilo C1.6 y carbociclilo, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi o metoxi; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alcoxi C1-4; R14 es hidrógeno o alquilo C1-4, donde el alquilo C1- está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno; A es un heteroarilo de 5 miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con un alquilo Ci-4; B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -N (R1) - , -O-, -S(O)-, -C(R14)- y los otros átomos que forman el anillo son carbono, y donde el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque E es , donde X y V son nitrógeno; W es -O- o -N(R6) - ; R6 es hidrógeno; Y es -C (R12) (R13) - , -N(R8)- u -O- ; R12 y R13 son hidrógeno ,- R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo 0?-d y carbociclilo, donde el alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre ciano, hidroxi y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, (alquil Ci-4)arilo, (alquil Ci-4) heteroarilo, (alquil C1-4) heterociclilo y carbociclilo, donde el arilo, (alquil C1-4) arilo o carbociclilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alquilo C1-6 y C(0) (alquilo Ci-6) , donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con hidroxi ; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados entre alquilo Ci-4, donde el alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, C(0)R9, C(0)N(R9)2, C(0)CH2N(R9)2, C(0)OR9 y S02R9, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con un hidroxi o heterociclilo; R9 es alquilo Ci-6 o carbociclilo, donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi o metoxi; R4, R5, R3 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alcoxi Ci- ; A es un heteroarilo de 5 miembros, donde al menos uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre nitrógeno y los átomos restantes que forman el anillo se seleccionan entre carbono, nitrógeno y oxígeno, y donde el A está sustituido opcionalmente con un alquilo Ci-4; B es un anillo no aromático de 6 miembros, donde uno de los átomos que forman el anillo se selecciona entre -0- o -NÍR1)- y los otros átomos que forman el anillo son carbono.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula (la) caracterizado porque R1 se selecciona entre fenilo sustituido en la posición para con un grupo heteroarilo y donde el grupo fenilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcional e independientemente con de uno a tres grupos R' ; R2 es Y-R7; Y es -C (R12 ) (R13) - , -N(R8)- , -O- , -C (R12) (R13) -N (RB) - , -N(R8)-C(R12) (R13)-, -C(R12) (R13) -0- o -0-C (R12 ) (R13 ) - ; R' se selecciona entre halógeno, alquilo Ci-6, alquilo Ci_ 6 halogenado, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6 halogenado; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo Ci- 6 halogenado y carbociclilo C3_6, donde el alquilo 01 - 6 está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre ciano, hidroxi y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil Ci-4 ) arilo, (alquil Ci-4 ) heteroarilo, (alquil Ci-4) heterociclilo, alquilo Ci-6 halogenado, alquilo Ci-6 y carbociclilo C3 - 6 , donde el arilo, heteroarilo, alquilo Ci- 6 o carbociclilo está sustituido opcional e independientemente con de uno a tres grupos R' , fluoro, hidroxi, alkoxi, ciano, hidroxialquilo o C (0) (alquilo Ci- 6 ) , donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con hidroxi; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8, junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcional e independientemente con de uno a tres grupos R' ; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-4, alquilo Ci-4 halogenado, alcoxi 1-4, alcoxi Ci-4 halogenado; Z se selecciona entre CH- (R3a) , N- (R3b) , 0 , S, S (O) y S( 0) 2 ; R3a se selecciona entre alquilo Ci- 6 y alquilo Ci- 6 halogenado; y R3b se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci- 6 , alquilo C1 -6 sustituido con ciano, alquilo Ci- 6 halogenado, alcanoilo Ci-6, alcanoilo Ci-6 sustituido con hidroxi, alcanoilo Ci-6 sustituido con dialquilamino, alcanoilo Ci-6 sustituido con alcoxi Ci-6, (carbociclil C3-6) carbonilo, (alquil Ci-s) 2carbamoilo, (alquil Ci-6) sulfonilo, (alcoxi Ci-6) carbonilo; siempre que se excluyan los siguientes compuestos: un compuesto de acuerdo con la fórmula (la) , donde Y es NR8, Z es N- (R3b) , R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y R7 es arilalquilo.
20. Un compuesto o una sal de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque R1 se selecciona entre fenilo sustituido en la posición para con un grupo heteroarilo y donde el grupo fenilo y el grupo heteroarilo están sustituidos opcional e independientemente con de uno a tres grupos R' ; R2 es Y-R7; Y es -C (R12) (R13) - , -N (R8 ) - , -C(R12) (R13) -N (R8) - , -N(R8) -C (R12 ) (R13 ) - , -C(R12) (R13) -O- o -0-C (R12 ) (R13 ) - ; R' se selecciona entre halógeno, alquilo Ci-6, alquilo Ci_ 6 halogenado, alcoxi Ci-5, alcoxi Ci-6 halogenado; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alquilo Ci-5 halogenado y carbociclilo C3-6, donde el alquilo Ci-S está sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre ciano, hidroxi y heterociclilo; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil Ci- ) arilo, (alquil Ci-4) heteroarilo, (alquil Ci- ) heterociclilo, alquilo Ci- 6 , alquilo Ci- 6 halogenado y carbociclilo C3-6 , donde el arilo, heteroarilo, alquilo Ci- 6 o carbociclilo está sustituido opcional e independientemente con de uno a tres grupos R ' , fluoro, hidroxi, alkoxi, ciano, hidroxialquilo o C(0) (alquilo Ci- 6 ) , donde el alquilo Ci- S está sustituido opcionalmente con hidroxi; o R8 y R7 pueden formar opcionalmente, cuando Y sea NR8 , junto con el átomo de nitrógeno, un sistema anular saturado, parcialmente saturado o insaturado, donde el sistema anular está sustituido opcional e independientemente con de uno a tres grupos R ' ; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre alquilo Ci-4, alquilo Ci-4 halogenado, alcoxi Ci-4 , alcoxi Ci-4 halogenado; Z se selecciona entre CH- (R3a) , N- ( R3b) , 0, S, S (0) y S(0)2; R3a se selecciona entre alquilo Ci-6 y alquilo Ci-6 halogenado; y R3b se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci- 6 , alquilo Ci-6 sustituido con ciano, alcanoilo Ci- 6 , alcanoilo C1 -6 sustituido con hidroxi, alcanoilo C1-6 sustituido con amino, alcanoilo Ci- 6 sustituido con alcoxi Ci_6 , (carbociclil C3 - 6)carbonilo, (alquil Ci- 6 ) 2carbamoilo, (alquil Ci- 6 ) sulfonilo y (alcoxi C1-6) carbonilo; siempre que se excluyan los siguientes compuestos: un compuesto de acuerdo con la fórmula (la) , donde Y es NR8, Z es N- (R3 ) , R8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y R7 es arilalquilo.
21. Un compuesto o una sal de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque R1 se selecciona entre fenilo sustituido en la posición para con un grupo heteroarilo y donde el grupo fenilo está además sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi Ci-4 o un grupo alcoxi Ci-4 halogenado y el grupo heteroarilo está sustituido opcionalmente con un grupo alquilo Ci-4 o un grupo alquilo Ci-4 halogenado; R2 es Y-R7; Y es -C(R12) (R13) - o C(R12) (R13)-0-; R7 se selecciona entre hidrógeno, arilo, heteroarilo, (alquil Ci) arilo, (alquil Ci) heteroarilo, (alquil Ci) heterociclilo, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 halogenado y carbociclilo C3-6, donde el arilo, heteroarilo, (alquil Ci. 4) arilo, alquilo Ci_6/ alquilo Ci_e halogenado o carbociclilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, alkoxi, ciano, alquilo Ci-6, alquilo C1-6 halogenado y C(0) (alquilo Ci-6) , donde el alquilo Ci-6 está sustituido opcionalmente con hidroxi; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre alquilo Ci-4, alquilo Ci-4 halogenado, alcoxi Ci-4, alcoxi Ci-4 halogenado; Z se selecciona entre CH- (R3a) , N- (R3b) y 0; R3a se selecciona entre alquilo Ci-6 y alquilo Ci-6 halogenado; y R3b se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alquilo C1-6 sustituido con ciano, alcanoilo Ci-6, alcanoilo Ci-6 sustituido con hidroxi, alcanoilo Ci-6 sustituido con amino, alcanoilo Ci-6 sustituido con alcoxi Ci-6, (carbociclil C3- 6)carbonilo, (alquil Ci-6) 2carbamoilo, (alquil C1-6) sulfonilo y (alcoxi Ci-6) carbonilo .
22. Un compuesto o una sal de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque R1 se selecciona entre 3-metoxi-4- (4-metilimidazol-l-il) fenilo, 4-(l-metilpirazol-4-il) fenilo, 4- (2-metilimidazol-l-il) fenilo o 4-oxazol-5-ilfenilo; R2 se selecciona entre [2-fluoro-l- (fluorometil) etoxi] metilo, (2 -fluorofenil ) metilo, (2-hidroxi-2-feniletil)metilamino, (2R) -2- (hidroximetil) indolin-l-ilo, (2S) -2- (hidroximetil) indolin-l-ilo, (3-acetilfenil) amino, (3-metoxifenil)metilo, (4 - fluorofenil ) metilo , (4-fluorofenil)metilamino, [ (2i?) -norbornan-2 - il] amino, [ (2R) -tetrahidrofuran-2-il] metilamino, [ (2S) -tetrahidrofuran-2-il] metilamino, [1- (hidroximetil) ciclopentil] amino, [2- (hidroximetil) fenil] metilmetilamino, [3- (hidroximetil) fenil] amino, 1- (3 , 5-dimetilpirazol-l-il) etilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 1-feniletilo, 2- (2 -oxopirrolidin-1-il)etilo, 2- (3 -fluorofenil) etilo, 2- (hidroximetil) -1-piperidilo, 2 -cianoetilciclopropilamino, 2-ciclohexiletilo, 2 -hidroxietilfenilamino, 2-tetrahidrofuran-2-iletilo, 3-(hidroximetil) -1-piperidilo, 4, -difluoro-l-piperidilo, bencilo, bencil (2-hidroxietil) amino, bencilamino, benciloxi, ciclo exilamino, ciclohexilmetilamino, ciclopentoximetilo, ciclopentilmetilo, etil (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino, indolin-l-ilo, metoxifenilmetilo, metil ( 2 -piridilmetil ) amino, metil (3-piridilmetil) amino, p-tolilmetilo, tetrahidropiran-4 -ilmetil y tetrahidropiran-4 -ilmetilamino; Z se selecciona entre CH- (R3a) , N- (R3b) y O; R3a es trifluorometilo ; y R3b se selecciona entre hidrógeno, (2S)-2-hidroxipropanoilo, 2 -dimetilaminoacetilo, 2-hidroxiacetilo, 2-hidroxietilo, 2 -metoxiacetilo, acetilo, cianometilo, ciclopropanocarbonilo, dimetilcarbamoilo, etoxicarbonilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, metilo, metilsulfonilo, propanoilo y propilo.
23. Un compuesto o una sal de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque R1 se selecciona entre 3-metoxi-4- (4-metilimidazol-l-il) fenilo, 4- (1-metilpirazol-4-il) fenilo, 4- (2-metilimidazol-l-il) fenilo o 4-oxazol-5-ilfenilo; R2 se selecciona entre [2-fluoro-l- (fluorometil) etoxi] metilo, (2 - fluorofenil ) metilo, (2-hidroxi-2-feniletil)metilamino, {2R) -2- (hidroximetil) indolin-l-ilo, (2S) -2- (hidroximetil) indolin-l-ilo, (3-acetilfenil) amino, (3-metoxifenil ) metilo, (4-fluorofenil) metilo, (4-fluorofenil) metilamino, [ (2R) -norbornan-2-il] amino, [ (2R) -tetrahidrofuran-2-il] metilamino, [ (2S) -tetrahidrofuran-2 -il] metilamino, [1- (hidroximetil) ciclopentil] amino, [2- (hidroximetil ) fenil] metilmetilamino, [3- (hidroximetil) fenil] amino, 1- (3 , 5-dimetilpirazol-l-il) etilo, 1-hidroxi-l-metiletilo, 1-feniletilo, 2- (2-oxopirrolidin-l-il) etilo, 2- (3-fluorofenil) etilo, 2- (hidroximetil) -1-piperidilo, 2-cianoetilciclopropilamino, 2-ciclohexiletilo, 2 -hidroxiet ilfenilamino, 2-tetrahidrofuran-2-iletilo, 3- (hidroximetil) -1-piperidilo, 4 , 4-difluoro-l-piperidilo, bencilo, bencil (2-hidroxietil) amino, bencilamino, benciloxi, ciclohexilamino, ciclohexilmetilamino, ciclopentoximetilo, ciclopentilmetilo, etil (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino, indolin-l-ilo, metoxifenilmetilo, metil ( 2 -piridilmet il ) amino, metil (3-piridilmetil) amino, p-tolilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo y tetrahidropiran-4-ilmetilamino; Z se selecciona entre CH-R3a, N-R3b, O y S; R3a es trifluorometilo; y R3b se selecciona entre hidrógeno, (2S) -2-hidroxipropanoilo, 2 -dimetilaminoacetilo, 2-hidroxiacetilo, 2-hidroxietilo, 2 -metoxiacetilo . acetilo, cianometilo ciclopropanocarbonilo, dimetilcarbamoilo, etoxicarbonilo , etilsulfonilo, metoxicarbonilo, metilo, metilsulfonilo, propanoilo y propilo.
24. Un compuesto caracterizado porque se selecciona entre : 2- ( (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol; 2- ( (6-metil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) (fenil) amino) etanol ; N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4-fenil-5 , 6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4-diamina ; 6-metil-N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4-fenil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] irimidin-2 , 4-diamina N4-bencil-N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [3 , 4 -d] pirimidin-2 , 4-diamina; 2V4-bencil-2V2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3 -d] pirimidin-2 , 4 -diamina ; N2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4-fenil-5 ,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 , 4-diamina; 2- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4 - ( fenilamino) -7 , 8 -dihidro irido [4 , 3 -d] irimidin-6 (5H) -il) etanol ; (S) - (1- (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il) indolin-2-il) metanol ; NA- ( (2R) -biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -6-metil-N2- (4- (2-metil-lfí-imidazol-l-il) fenil) -5,6, 7 , 8-tetrahidropirido [4, 3 d] pirimidin-2 , 4 -diamina ; N4-ciclohexil-N4 , 6-dimetil-N2- (4- (2-metil-lH-imidazol il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina ; 4- (benciloxi) -N- (4- (oxazol-5-il) fenil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [ , 3-d]pirimidin-2-amina; (R) - (1- (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-il ) indolin-2 - il ) metanol ; 2- ( (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -6-propil-5, 6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) (fenil) amino) etanol ; 1- (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) propan-l-ona,- ciclopropil (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin 6 (5Jí) - il) metanona; 2- (dimetilamino) -1- (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2 (4 - (oxazol-5 - il) fenilamino) - 7 , 8-dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanona; 1- (4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) - il) metoxietanona ; 2-hidroxi-l- (4- ( ( 2 -hidroxietil ) (fenil) amino) -2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; (S) -2-hidroxi-l- (4- ( (2 -hidroxietil) ( fenil ) amino) -2- (4-(oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) propan-l-ona; 2- ( (6- (raetilsulfonil) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8- tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) (fenil) amino) etanol ; 2- ( (6- (etilsulfonil) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -il) ( fenil ) amino) etanol ; 4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-6 (5H) -carboxilato de metilo; 4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxilato de etilo; 4- ( (2-hidroxietil) (fenil) amino) -N, .V-dimetil-2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -carboxamida; 1- (4- (ciclohexilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) - il) etanona; (S) -1- (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metilamino) -7 , 8-dihidropirido [4,3- d] irimidin-6 (5H) -il) etanona; 1- (4- ( (2-hidroxietil) ( fenil ) amino) -2- (4- (oxazol -5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 1- (4- (3- (hidroximetil) fenilamino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (SH) -il) etanona; (S) -1- (4- (2- (hidroximetil) indolin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 3 - ( (6-acetil-2 - (4 - (oxazol -5-il ) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) (ciclopropil) amino) propanonitrilo; 1- (4- (bencil (2-hidroxietil) amino) -2- (4- (oxazol -5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (SH) -il) etanona; 1- (3- (6-acetil-2- (4- (oxazol -5-il) fenilamino) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 - ilamino) fenil) etanona; 1- (4- ( (2-hidroxi-2-feniletil) (metil) amino) -2- (4- ( oxazol -5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropi ido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 1- (4- (1- (hidroximetil) ciclopenti lamino) -2- (4- (oxazol -5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 1- (4- (metil (piridin-3 - lmetil ) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; (R) -1- (4- (2- (hidroximetil) indolin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) - 7 , 8-dihidropirido [ , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 2- ( (6-metil-2- (4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -il) (fenil) amino) etanol ; 2- ( (2- (4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenilamino) -6-propil-5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin- -il) ( fenil ) amino) etanol ; 2- (4-bencil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 ( 5H) - il ) etanol ; 4-bencil-6-metil-iV- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina; 4-bencil-iV- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7 , 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina ; 6-óxido de 4- (4 - fluorobencil ) -N- [3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -7 , 8-dihidro-5H- tiopirano [4,3-d] pirimidin-2 -amina; 4-bencil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3-d] pirimidin-2-amina; N- (4- (2-metil-lJí-imidazol-l-il) fenil) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -7, 8-dihidro-5H-tiopirano [4, 3-d] pirimidin-2-amina; 2- (4- (2-ciclohexiletil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-6 (5H) -il ) etanol ; 2- (2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (4-metilbencil) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanol ; 2- (4- (3-fluorofenetil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanol ; 6-metil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (4-metilbencil ) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina; 4- (3-fluorofenetil) -6-metil-iV- (4- (2-metil-lH-imidazol-l il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-2 -amina ; 4- (2-fluorobencil) -6-metil-iV- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil ) -5,6,7, 8 -tet ahidropirido [4 , 3 -d] irimidin- 2 -amina ; 4- (3-metoxibencil) -6-metil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -amina ; 4- (2-ciclohexiletil) -6-metil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-1-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3 -d] pirimidin-2 -amina 4- (ciclopentilmetil) -6-metil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-1-il) fenil) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin- 2 -amina 2- (4- (2-fluorobencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5fí) -il ) etanol ; 2- (4- (3-metoxibencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanol ; 1- (4- (2-ciclohexiletil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona ,- 1- (2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- (4-metilbencil) -7 , 8 -dihidropirido [ , 3-d] irimidin-6 (5H) -il ) etanona; 1- (4- (3-fluorofenetil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 6-metil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 , 3-d]pirimidin-2-amina; 2- (2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -7, 8 -dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanol ; 1- (2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -7, 8-dihidropirido [4, 3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanona; 6-óxido de 4- (4-fluorobencil) -N- [4- (2-metil-lH-imidazol 1-il) fenil] -7, 8-dihidro-5íí-tiopirano [4, 3 -d] pirimidin-2 -amina 4- (metoxi (fenil) metil) -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4, 3 -d] irimidin-2 -amina ; 6,6-dióxido de 4- [metoxi (fenil) metil] -N- [4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -7, 8-dihidro-5H-tiopirano [4,3-d] pirimidin-2-amina; N- (4- (2-metil-ltf-imidazol-l-il) fenil) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4-il)metil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4, 3-d] irimidin-2 -amina ; 4-bencil-N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -6 -metil -5 , 6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina ; N4-ciclohexil-6-metil--V2- (4- (2-metil- lfí-imidazol-1-il) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4 -diamina; 6-metil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (1-feniletil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-amina; 6-metil-N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (1-feniletil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2-amina; (S) - (1- (6-metil-2- (metil (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il ) fenil) amino) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-4-il) indolin-2-il) metanol ; (S) -6-metil-iV2- (4- (2-metil-lfí-imidazol-l-il) fenil) -N4- ( ( tetrahidrofuran-2 - il) metil ) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] i imidin- 2 , 4 -diamina ; (R) -6-metil-iV2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4- ( ( tetrahidrofuran-2 -il) metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidin-2 , 4-diamina; 2- (4-bencil-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l- il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 - d] pirimidin-6 ( SH) -il) etanol ; 2- (bencil (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) feni lamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -il ) amino) etanol ; 2- (4- (etil ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) amino) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (SH) -il) etanol ; 3- (ciclopropil (6-metil-2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -il ) amino) ropanonitrilo ; 6-metil-iV2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina; (R) - 2 - (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( (tetrahidrofuran-2 -il) meti lamino) -7 , 8-dihidropirido [4,3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanol ; 2- (4- (etil ( ( tetrahidrofuran-2 -il) metil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4, 3 -d] pirimidin-6 (SH) - il) etanol; iV4-etil-6-metil-iV2- (4- (oxazol - 5 - il ) fenil) -N4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-2 , 4-diamina; (S) -6-metil-iV2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-2 , 4 -diamina ; (R) -6-metil--V2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4-( (tetrahidrofuran-2-il)metil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] irimidin-2 , 4-diamina; 6-metil-N2- (4- (oxazol-5-il) fenil) -N4- ( (tetrahidro-2H-piran- -il) metil) -5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin-2 , 4 -diamina ; 2- (2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -4- ( ( tetrahidro-2H-piran-4 - il) metilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) - il) etanol; 4 -metil -N- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -6- (1-feniletil) pirimidin-2-amina; 1- (4- (ciclohexil (metil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 1- (4- ( (4 -fluorofenil) (metil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 1- (4- (indolin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7, 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 ( 5H) - il) etanona ; 1- (4- ( (2- (hidroximetil) bencil) (metil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 ( 5H) - il ) etanona ; 1- (4- (metil (piridin-2-ilmetil) amino) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 1- (4- (3- (hidroximetil) piperidin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) feni lamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 1- (4- (2- (hidroximetil)piperidin-l-il) -2- (4- (oxazol-5-il) fenilamino) -7 , 8 -dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (3-metoxibencil) -6-metil-5 , 6,7, 8 - tetrahidropirido [4,3-d] irimidin-2 -amina ; 1- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) 4- (3-metoxibencil) -7, 8 -dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 1- (4- (3-metoxibencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il ) etanona; 1- (4- (2-fluorobencil) -2- (4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] irimidin-6 (5H) -il) etanona; 4- (4-fluorobencil) -N- (4- (2-metil-li:í-imidazol-l-il ) fenil ) -6 - ( trifluorometil) -5,6,7, 8 - tetrahidroquinazolin-2 amina; N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (3-metoxibencil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3-d] pirimidin-2 -amina 4- (metoxi (fenil) metil) -N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH- imidazol-l-il) fenil) -7 , 8 -dihidro- 5H-pirano [4 , 3-d] irimidin-2 amina; N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -4- (2-(tetrahidrofuran-2-il) etil) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4,3-d] pirimidin-2-amina; 2- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirano [4, 3 -d] irimidin-4 - il ) propan-2-ol ; 4- (1- (3 , 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) etil) -N- (3-metoxi-4-(4-metil-lfí-imidazol-l-il) fenil) -7, 8 -dihidro-5H-pirano [4, 3-d] pirimidin-2-amina; 2- (4-bencil-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH- imidazol-l-il ) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-6 (5H) -il) acetonitrilo; 4-bencil-iV- (3-metoxi-4- (4-metil-líí-imidazol-l-il) fenil) 5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4 , 3 -d] pirimidin-2 -amina ; 1- (4-bencil-2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH- imidazol-l-il) fenilamino) -7 , 8-dihidropirido [4 , 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 1- (4- (1- (3, 5-dimetil-lH-pirazol-l-il) etil) -2- (3-metoxi-4 - (4 -metil- 1H- imidazol-l-il ) fenilamino) -7,8-dihidropirido [4, 3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; 4- (ciclopentiloximetil) -N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol- 1- il ) fenil ) -7 , 8 -dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] pirimidin-2 amina; 1- (2- (2- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l- il) fenilamino) -7 , 8-dihidro-5H-pirano [4 , 3 -d] pirimidin-4 -il) etil)pirrolidin-2-ona; 1- (2- (3 -metoxi-4 - (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenilamino) -4 - (2 - ( tetrahidrofuran-2-il) etil) -7 , 8 -dihidropirido [4,3-d] pirimidin-6 (5H) -il) etanona; N- (3-metoxi-4- (4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -6-metil-4- (2- ( tetrahidrofuran-2 - il ) etil) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4 ( 3-d] irimidin-2-amina; .4- ( (1, 3-difluoropropan-2-iloxi)metil) -N- (3-metoxi-4- (4-metil-l.H-imidazol-1-il) fenil) -7, 8-dihidro-5fí-pirano [4, 3-d] irimidin-2-amina; y 6-óxido de 4-bencil-N- [4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenil] -7 , 8-dihidro-5H-tiopirano [4 , 3-d] pirimidin-2-amina; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
25. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con excipientes, portadores o diluyentes f rmacéuticamente aceptables .
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizados porque son para uso como un medicamento.
27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizados porque son para uso en el tratamiento o la prevención de una patología relacionada con ?ß.
28. Un método de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar del paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el definido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
29. Un método de tratamiento o prevención de una patología relacionada con ?ß en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar del paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el definido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y al menos un agente potenciador de la cognición, un agente potenciador de la memoria, un inhibidor de la acetilcolinaesterasa, agentes antiinflamatorios o agentes antipsicóticos atípicos.
30. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 ó 29, caracterizado porque la patología relacionada con ?ß es el síndrome de Down, una angiopatía ß-amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con el deterioro cognitivo, DCL ("deterioro cognitivo leve"), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración corticobasal. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula I y a sales terapéuticamente aceptables de estos, a sus composiciones farmacéuticas, a procesos para prepararlos y a su uso en métodos terapéuticos para el tratamiento y/o la prevención de distintas enfermedades. En particular, la invención se refiere a compuestos que inhiben la producción de ?ß40 y ?ß42, aumentan la producción de ?ß37 y ?ß38 y mantienen la señalización de Notch y se utilizarán para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con ?ß , tales como la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down y la angiopatía ß-amiloide, tal como, sin carácter limitante, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, trastornos asociados con el deterioro cognitivo, tal como, sin carácter limitante, DCL ("deterioro cognitivo leve") , enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit atencional asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegenerac ión asociada con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer o la demencia, incluida la demencia de origen vascular mixto y degenerativo, demencia presenil, demencia senil y demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva o degeneración cort icobasal . (I)
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